JPS61194067A - ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）。

Ｃ式中Ｒ１及びＲ２ば、それぞれカルボキシ低級アルキ
ル基又は非置換或いは低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低
級アルキル基、Ｎ−七ノー若しくはＮ、Ｎ−ジ−低級ア
ルキルアミノ低級アルキル基、それぞれ４〜８員の、場
合により、低級アルコキシカルボニル基及びオキソ基若
しくはヒドロキシ基で（アルキレンアミノ基上で）置換
されたＮ、Ｎ−アルキレンアミノ低級アルキル基或いは
場合により、低級アルコキシカルボニル基及び場合によ
り、付加的にヒドロキシ基で（アルケニレンアミノ基で
）置換されたＮ、Ｎ−アルケニレンアミノ低級アルキル
基又はＮ、Ｎ−（アザ−１Ｎ′−低級アルキルアザル若
しくはＮｏ−低級アルカノイルアザ−、オキサ−若しく
はチア）アルキレンアミノ低級アルキル基、カルバモイ
ル低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルバモイル低級アルキル基、３〜８員の、シ
クロアルキル基、ジシクロアルキル基又はトリシクロア
ルキル基又は非置換又はフェニル部分が低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はトリフルオロ
メチル基で置換されたフェニル低級アルキル基でＮ−モ
ノ−若しくはＮ。

Ｎ−ジ置換されたカルバモイル低級アルキル基又はそれ
ぞれ３〜７員の、場合により、低級アルコキシカルボニ
ル基及びオキソ基若しくはヒドロキシ基で置換されたア
ルキレン基又は場合により、低級アルコキシカルボニル
基及び場合により、付加的にヒドロキシ基で置換された
アルケニレン基又はアザ−１Ｎ′−低級アルキルアザー
或いはＮｏ−低級アルカノイルアザ−、オキサ−若しく
はチア−アルキレン基でジ置換されたカルバモイル低級
アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ，はそれぞ
れ水素又は低級アルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４及
び／又はＲ５とＲ６は一緒に４〜８員のアルキレン基を
表し、Ｒ７、Ｒａ、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素を表
すか、又はＲ７はＲ８と一緒に、及び／又はＲ９はＲ１
０と一緒にそれぞれ付加的結合を表す〕の新規置換テト
ラヒドロ−、ヘキサヒドロ−又はオクタヒドロ−〔３゜
４ｇ−ビー２Ｈ−ピロール）−２，２”−ジオン及びそ
の塩、特に薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、例えば、Ｒ２及びＲ２がそれぞれカルボキシ
低級アルキル基又は非置換又は低級アルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミン低級アルキル基、Ｎ−モノ
−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基、４〜８員のＮ。

Ｎ−アルキレンアミノ−若しくはＮ、Ｎ−（アザ−、オ
キサ−若しくはチア）アルキレンアミノ低級アルキル基
、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、３
〜８員のシクロアルキル基、非置換フェニル低級アルキ
ル基或いはフェニル部分が低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチル基で置
換されたフェニル低級アルキル基でＮ−モノ−若しくは
Ｎ、Ｎ−ジ置換されたカルバモイル低級アルキル基、又
は３〜７員のアルキレン基或いはアザ−、オキサ−若し
くはチア−アルキレン基でジ置換されたカルバモイル低
級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれ
ぞれ水素又は低級アルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４
及び／又はＲ５とＲ６が一緒に４〜８員のアルキレン基
を表し、Ｒ７がＲ８と一緒に、及びＲ９がＲ１０と一緒
にそれぞれ付加的結合を表す一般式（Ｉ）の１゜１“、
５，５°−テトラヒドロ−〔３，４“−ビー　２　Ｈ−
ピロール）−２，２°−ジオン及びその塩に関する。

以上及び以下において、低級の基とは、例えば７個以下
、特に４（［１ｉ１１以下の炭素原子を有する基を表す
。

低級アルキル基は、例えば炭素原子数１〜４のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ、−ブ
チル基であるが、炭素原子数４〜７のアルキル基、例え
ばペンチル基、ヘキシル基又はヘプチル基であってもよ
い。

カルボキシ低級アルキル基は、例えばカルボキシ−Ｃ，
−Ｃ，−アルキル基であり、例えばカルボキシメチル基
、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基
又は４−カルボキシブチル基を表すが、２−カルボキシ
プロピル基、２−カルボキシ−２−メチルプロピル基又
は１−力ルポキシエチル基であってもよい。

カルバモイル低級アルキル基は、例えばカルバモイル−
ｃ、−Ｃ４−アルキル基であり、例えばカルバモイルメ
チル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイル
プロピル基又は４−カルバモイルブチル基であるが、２
−カルバモイルプロピル基、２−カルバモイル−２−メ
チル−プロピル基又は１−カルバモイルエチル基であっ
てもよい。

ヒドロキシ低級アルキル基は、特にα−位より高位にヒ
ドロキシ基を有し、例えば対応するヒドロキシ−Ｃ２−
Ｃ４−アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基、３
−若しくは２−ヒドロキシプロピル基又は４−ヒドロキ
シブチル基を表す。

ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル低
級アルキル基は、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）
カルバモイルメチル基である。

低級アルコキシ低級アルキル基は、特にα−位より高位
に低級アルコキシ基を有し、例えばＣ１〜Ｃ４−アルコ
キシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル基、例えば２−メトキシエ
チル基、３−メトキシプロピル基、更に２−エトキシエ
チル基ヲ表ス。

アミノ低級アルキル基又はＮ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基は、特にα−位よ
り高位にアミノ基又はＮ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ基を有し、例えばアミノ−Ｃ２−Ｃ４
−アルキル基、Ｃ，−０７−アルキルアミノ−Ｃ２−Ｃ
４−アルキル基又はジ−Ｃ＋　　　Ｃ４−アルキルアミ
ノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル基、例えば２−アミノエチル
基、３−アミノプロピル基、２−（Ｎ−イソプロピルア
ミノ）エチル基、２　　　（Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ）エチル基、ｌ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチ
ル基、２−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基又は
特に２−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル基で
ある。

４〜８員のＮ、Ｎ−アルキレン−若しくはＮ。

Ｎ−アルケニレン−又はＮ、　Ｎ−（アザ−、オキサ−
若しくはチア）アルキレンアミノ低級アルキル基は、特
にα−位より高位にＮ、Ｎ−ジ置換アミノ基を有し、例
えば、場合により低級アルコキシカルボニル基、例えば
ｃ、−Ｃ，−アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
−若しくはエトキシカルボニル基、及びオキソ基又はヒ
ドロキシ基で置換された４〜６員のＮ、Ｎ−アルキレン
−アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル基又は場合により低級
アルコキシカルボニル基、例えばＣ，−Ｃ，−アルコキ
シカルボニル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシカ
ルボニル基、及び場合により付加的にヒドロキシ基で置
換されたＮ、Ｎ−アルケニレンアミノ−Ｃ２−Ｃ４−ア
ルキル基又は非置換Ｎ、Ｎ−（３−アザ）−１Ｎ、Ｎ−
（３−オキサ）−若しくはＮ、Ｎ−（３−チア）−アル
キレンアミ／’　　Ｃ２Ｃ４−アルキル基、例えば２−
　（３゜３−ジメチルアミノジノ）エチル基、２−ピロ
リジノエチル基、２−ピペリジノエチル基、２−（３−
エトキシカルボニル−４−オキソービベリジノ）エチル
基、２−（３−メトキシカルボニル−４−オキソ−ピペ
リジノ）エチル基、２−（３−ニトキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−ピペリジノ）エチル基、２−　（３−メ
トキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジノ）エチ
ルｉ、１−（３−メトキシカルボニル−１，２，５，６
−チトラヒドロビリジノ）エチル基、２−　（２，６−
シメチルビリジノ）エチル基、２−モルホリノエチル基
、２−（４−メチルピペラジノ）エチル基又は２−（４
−アセチルピペラジノ）エチル基である。

Ｎ−モノ−又はＮ、　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
低級アルキル基は、例えばＮ　　ＣＩ　　　Ｃ７〜アル
キルカルバモイル−若しくはＮ、Ｎ−ジ−Ｃ，−Ｃ４−
アルキルカルバモイル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル基、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル
カルバモイルメチル基、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバ
モイルメチル基、２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エチル基又は２−　（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカル
バモイル）エチル基である。

３〜８員のシクロアルキル基、ジシクロアルキル基又は
トリシクロアルキル基は、例えば、炭素原子数３〜８の
単環式シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
、更にシクロヘプチル基又はシクロオクチル基、炭素原
子数７〜９の双環式シクロアルキル基、例えばビシクロ
−〔２゜２．２〕−オクチル基、又は炭素原子数８〜１
．２の三環式シクロアルキル基、例えばアダマンチル基
である。

低級アルコキシ基は、例えば、炭素原子数１〜４のアル
コキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
５ｅｃ−ブトキシ基又はｔｅｒｔ　−ブトキシ基である
が、炭素原子数５〜７のアルコキシ基、例えばペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基又はヘプチルオキシ基であ
ってもよい。

ハロゲンは、例えば原子番号３５以下のハロゲン、例え
ば弗素、塩素又は臭素である。

フェニル低級アルキル基は、例えばフェニル−Ｃ＋　　
Ｃ４−アルキル基、例えばベンジル基、２−フェニルエ
チル基、２−　＜３．４−ジメトキシフェニル）エチル
基、又は３−フェニルプロピル基である。

３〜７員のアルキレン基は、例えば、場合により低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばＣＩ　−０４−アルコキ
シカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基若しくは
エトキシカルボニル基、及びオキソ基又はヒドロキシ基
で置換された３〜７員のアルキレン基、例えば１．３−
プロピレン基、１．３−　（２，２−ジメチル）プロピ
レン基、１゜４−ブチレン基、１．５−ペンチレン基、
１，５−（２−メトキシ−若しくはエトキシカルボニル
−３−オキソ）ベンチレン基、１．５−（２−メトキシ
−若しくは２−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ）
−ベンチレン基又は１．６−ヘプチレン基を表す。３〜
７員のアルキレン基で置換されたカルバモイル低級アル
キル基は、従って、例えばピペリジノカルボニル低級ア
ルキル基又は（３−メトキシカルボニル−４−オキソ−
ピペリジノカルボニル）メチル基を表すが、ピロリジノ
カルボニルメチル基であってもよい。

３〜７員のアルケニレン基は、例えば、１，５−（２−
低６Ａアルコキシカルボニル）−ベンｌ−−゛２−エニ
レン基又は１．５−　（２−低級アルコキシ力ルボニル
〜３−ヒドロキシ）ベント−２−エニレン基、対応して
置換されたカルバモイル低級アルキル基、例えば３　　
Ｃ，Ｃ４−アルコキシカルホニ／Ｌ／−１ｉＪｌえば３
−メトキシカルボニル−１，２，５，６−チトラヒドロ
ーピリジノカルポニルメチル基、又は３−Ｃ１−０４−
アルコキシカルボニル−１例えば３−メトキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−チトラヒドロー
ピリジノカルポニルメチル基を表す。

３〜７員のアザ−、オキサ−又はチアアルキレン基は、
特に５〜６個の連鎖質を有し、例えば、１．５−（３−
アザ）ペンチレン基、■、５−（３−メチル−３−アザ
）ベンチレン基、１．　５＝（３−オキサ）ペンチレン
基又は１．５−（３−チア）ペンチレン基を表す。３〜
７員のアザ−、オキサ−又はチアアルキレン基で置換さ
れたカルバモイル低級アルキル基は、例えばモルホリノ
−１（４−メチル）ピペラジノ−５（４−アセチル）ピ
ペラジノ−又は（シス−２，６−ジメチル）ピペラジノ
カルボニルメチル基を表す。

一般式（１）の化合物は、不整炭素原子の数に応じて、
光学的対字体又はジアステレオマーのような立体異性体
、又は光学的対字体混合物、ジアステレオマー混合物、
ラセミ化合物又はラセミ混合物のような立体異性体混合
物として存在することができる。これらはすべて一般式
（Ｉ）に対応し、従って、本発明に含まれる。

一般式（１）の化合物の塩は、例えば、塩基との薬学的
に許容しうる塩、同様に分子内塩及びＲ１及び／又はＲ
２が塩基性を有する、即ち、カルバモイル基が塩基性基
、例えばアミノ低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又はＮ、Ｎ
−アルキレン−若しくはＮ、Ｎ−（アザ−、オキサ−若
しくはチア）アルキレンアミノ低級アルキル基で置換さ
れている一般式（１）の化合物の薬学的許容しうる酸付
加塩である。

一般式（Ｉ）の化合物と塩基との薬学的に許容しうる塩
は、例えば金属塩又はアンモニウム塩、例えばアルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、更
にアンモニア若しくは適当な有機アミンとのアンモニウ
ム塩、例えば低級アルキル基及び／又はヒドロキシ低級
アルキル基を有する脂肪族アミン、例えばＮ−ヒドロキ
シ低級アルキルアミン、例えばエタノールアミン、Ｎ−
ヒドロキシ低級アルキル−Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）
−アミン、例えば２，２−ジメチルアミノエタノール、
Ｎ、Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、例えば
ジェタノールアミン、又はＮ、Ｎ、Ｎ−）リ　（ヒドロ
キシ低級アルキル）アミン、例えばトリエタノールアミ
ンとの塩、同様にＮ−トリ　（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミンとの塩、更にカルボン酸の塩基性脂肪族エス
テルとの塩、例えば４−アミノ安息香酸−２−ジエチル
アミノエチルエステルとの塩、低級アルキレンアミン、
例えばｌ−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、
例えばジシクロヘキシルアミン又はベンジルアミン、例
えばＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジ
ルアミン又はＮ−ベンジル−β−フェニルエチルアミン
との塩である。

薬学的に許容しうる酸付加塩は、例えば適当な鉱酸、例
えばハロゲン水素酸、硫酸若しくは燐酸との塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩若しくは燐
酸塩、又は適当な有機カルボン酸若しくはスルホン酸、
例えば場合によりヒドロキシル化された脂肪族モノ−若
しくはジカルボン酸との塩、例えば酢酸塩、蓚酸塩、フ
マール酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩若しくは
クエン酸塩、脂肪族又は芳香族スルホン酸又はＮ−置換
スルファミン酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ヘ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ
−シクロへキシルスルファミン酸塩である。

単離又は精製のためには、薬学的に不適当な塩を使用す
ることもできる。治療のためには、薬学的に許容しうる
無毒性塩だけを使用するので、これが好ましい。

一般式（１）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は
、有用な薬理作用、特に向精神作用を有する。これらの
化合物は、マウスに腹腔内又は経口投与で約０．１■／
ｋｇ以上の投与量で、電気ショックの記憶喪失作用を、
ビラセタムの向精神有効量（１００■／ｋｇ、腹腔内）
を投与した後と少なくとも同程度に低減する。向精神作
用を証明するには、例えば、ツウ−コンパートメント−
テストを利用することができる。

この種の薬理モデルに関する文献としては、例えば下記
のものが挙げられる：ニス・ジエイ・サラ（Ｓ、　Ｊ、
　５ａｒａ）及びディ・レフエブレ（Ｄ。

Ｌｅｆｅｖｒｅ　）　、サイコツアルマコロギア（Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　）　２５巻、３
２〜４０頁（１９７２）、１回の学習における低酸素症
性記憶喪失及びピラセタムによる薬学的保護。ボッギャ
ン（Ｂｏｇｇａｎ、凱０．　＞及びシュレジンジャー（
Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ、　Ｋ、　）　、ビハビオラー
ル・バイオロジイ（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ）　　１２巻、１２７〜１３４頁（１９７４）。

更に、一般式（１）の化合物は、モンダトリ（Ｍｏｎｄ
ａｄｏｒｉ　）及びバッサ−（Ｗａｓｓｅｒ）によるス
テップ−ダウン・受動的回避テスト〔サイコファルマコ
ロジ−（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ　）
　６３巻、２９７〜３００頁（１９７９）　）において
強い記憶改善作用を示す。これらの物質は、学習試験の
３０分前に腹腔内投与（有効量０．１．１．０．１０■
／ｋｇ）すると、有効である。学習試験の６０分前に経
口投与（有効量０．１．１．１０■／ｋｇ）及び学習試
験直後に腹腔内投与（有効量０．１．１．１０ｍｇ　／
　ｋｇ　）する際にも、明瞭な作用が確認された。

一般式（１）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は
、従って、向精神剤として、例えば中枢機能不全、特に
種々の原因による記憶障害、例えば老人痴呆又はアルツ
ハイマー型痴呆、更に、脳損傷及び卒中の後遺症の治療
に使用することができる。

本発明は、特に、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立にカルポ
ギシ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ
−七ノー若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル
低級アルキル基、カルバモイル基の窒素原子に対してα
−位より高位にヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
、アルキレン基、アルケニレン基若しくはアザ−、オキ
サ−若しくはチアアルキレンアミノ基を有するＮ−七ノ
ー若しくはＮ、Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）カル
バモイル低級アルキル基、Ｎ−（低級アルコキシ低級ア
ルキル）カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−モノ−若し
くはＮ、Ｎ−ジ（アミノ低級アルキル）カルバモイル低
級アルキル基、Ｎ−（低級アルキルアミノ低級アルキル
）−若しくはＮ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル
）カルバモイル低級アルキル基、それぞれ４〜８員の、
場合により低級アルコキシカルボニル基及びオキソ基若
しくはヒドロキシ基で置換されたＮ−（アルキレンアミ
ノ低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基又は場合
により低級アルコキシカルボニル基及び場合により付加
的にヒドロキシ基で置換されたＮ−（アルケニレンアミ
ノ低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基、場合に
より低級アルキル基でＣ−及び／又はＮｏ−置換された
か又は低級アルカノイル基でＮｏ−置換されたＮ−〔（
アザ）アルキレンアミノ低級アルキル〕カルバモイル低
級アルキル基、Ｎ−（（オキサ）アルキレンアミノ低級
アルキル〕カルバモイル低級アルキル基又はＮ−〔（チ
ア）アルキレンアミノ低級アルキレンカルバモイル低級
アルキル基、Ｎ−（カルバモイル低級アルキル）カルバ
モイル低級アルキル基、Ｎ−（Ｎ’−モノ−若しくはＮ
ｏ、Ｎ“−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル）
カルバモイル低級アルキル基、３〜８員の単環式Ｎ−七
ノー若しくはＮ、Ｎ−ジシクロアルキルカルバモイル低
級アルキル基、Ｎ−ビシクロアルキルカルバモイル低級
アルキル基、Ｎ−）ジシクロアルキルカルバモイル低級
アルキル基、非置換又はフェニル部分が低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はトリシルオロ
メチル基で置換されたＮ−七ノー若しくはＮ、　Ｎ−ジ
（フェニル低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基
又はそれぞれ４〜８員の、場合により低級アルコキシカ
ルボニル基及びオキソ基又はヒドロキシ基で置換された
Ｎ、Ｎ−アルキレンカルバモイル低級アルキル基、場合
により低級アルコキシカルボニル基及び場合により付加
的にヒドロキシ基で置換されたＮ、Ｎ−アルケニレンカ
ルバモイル低級アルキル基、場合により低級アルキル基
でＣ−及び／又はＮｏ−置換されたか又は低級アルカノ
イル基でＮ“−置換されたＮ、Ｎ−（アザ）アルキレン
カルバモイル低級アルキル基又はＮ、Ｎ−（オキサ−若
しくはチア）アルキレンカルバモイル低級アルキル基を
表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ水素又は低
級アルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４及び／又はＲ５
とＲ６が一緒に４〜８員のアルキレン基を表し、Ｒ，、
Ｒ８，、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素を表すか又はＲ
７がＲ８と一緒に及び／又はＲ９がＲ１０と一緒にそれ
ぞれ付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ
１及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が
水素を表し、及び／又はＲワとＲ８及びＲ９とＲＩＤが
一緒にそれぞれ付加的結合を表す化合物及びその塩、特
に薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は（ｆｌｌえば特に、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独
立にカルボキシ低級アルキル基、カルバモイル低級アル
キル基、Ｎ−七ノー若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル低級アルキル基、カルバモイル基の窒素原子
に対してα−位より高位にヒドロキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルキ
レン基、若しくはアザ−、オキサ−若しくはチアアルキ
レンアミノ基を有するＮ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ（
ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基
、Ｎ−七ノー若しくはＮ、　　Ｎ−ジ（アミノ低級アル
キル）カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−（低級アルキ
ルアミノ低級アルキル）−若しくはＮ−（ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基、
それぞれ４〜８員のＮ−（アルキレンアミノ低級アルキ
ル）カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−〔（アザ）アル
キレンアミノ低級アルキル〕カルバモイル低級アルキル
基、Ｎ−（（オキサ）アルキレンアミノ低級アルキル〕
カルバモイル低級アルキル基又はＮ−〔（チア）アルキ
レンアミノ低級アルキレンカルバモイル低級アルキル基
、Ｎ−（カルバモイル低級アルキル）カルバモイル低級
アルキル基、Ｎ−（Ｎ’−モノ−若しくはＮ’、Ｎ”−
ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル）カルバモイ
ル低級アルキル基、３〜８員の単環式Ｎ−モノ−若しく
はＮ。

Ｎ−ジシクロアルキルカルバモイル低級アルキル基、非
置換又はフェニル部分が低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチル基で置換
されたＮ−モノ−若しくはＮ。

Ｎ−ジ（フェニル低級アルキル）カルバモイル低級アル
キル基又はそれぞれ４〜８員のＮ、Ｎ−アルキレンカル
バモイル低級アルキル基、Ｎ、Ｎ−（アザ−、オキサ−
若しくはチア）アルキレンカルバモイル低級アルキル基
を表し、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ３及びＲ６がそれぞれ水素又は
低級アルキル基を表すか、又はＲ３とＲ４及び／又はＲ
５とＲ６が一緒に４〜８員のアルキレン基を表し、ＲＴ
がＲｅと一緒に及び／又はＲ９がＲ１０と一緒にそれぞ
れ付加的結合を表す一般式（１）の化合物、特に、Ｒ１
及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水
素を表す化合物及びその塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に合計炭
素原子数５以下のカルボキシ低級アルキル基、例えばカ
ルボキシメチル基若しくは２−力ルボキシエチル基、合
計炭素原子数５以下のカルバモイル低級アルキル基、例
えばカルバモイルメチル基若しくは２−カルバモイルエ
チル基、それぞれ各アルキル部分に４個以下の炭素原子
を有するＮ−モノ−若しくはＮ、　Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル低級アルキル基、例えばＮ−モノ−若しく
はＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基或いはＮ−モ
ノ−若しくはＮ、　Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメ
チル基、ヒドロキシアルキル部分及びアルキル部分に４
個以下の炭素原子を有するＮ−モノ−若しくはＮ、　Ｎ
−ジ（ω−ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイル低級
アルキル基、例えばＮ−七ノー若しくはＮ、　Ｎ−ジ（
２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル基、又はア
ミノ低級アルキル部分及びアルキル部分に４個以下の炭
素原子を有するＮ−（ω−アミノ低級アルキル）カルバ
モイル低級アルキル基、例えばＮ−（２−アミノエチル
）カルバモイルメチル基、各アルキル部分に４個以下の
炭素原子を有するＮ−（ω−（Ｎ’、Ｎ’−ジ低級アル
キルアミノ）低級アルキレンカルバモイル低級アルキル
基、例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモ
イルメチル基若しくはＮ−（２−ジイソプロピルエチル
）カルバモイルメチル基、４〜７個の環成員及び各、ア
ルキル部分に４個以下の炭素原子を有するＮ〜（ω−ア
ルキレンアミノ低級アルキル）カルバモイル低級アルキ
ル基、例えばＮ−Ｃ２−（３，３−ジメチルアゼチジノ
）エチル〕カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−ピロリジ
ノエチル）カルバモイルメチル基、Ｎ−（２−ピペリジ
ノエチル）カルバモイルメチル基若しくはＮ−Ｃ２−（
２，６−シメチルビペリジノ）エチル〕カルバモイルメ
チル基、４〜７個の環成員及び各アルキル部分に４個以
下の炭素原子を有するＮ−［ω−（３−アザアルキレン
アミノ）低級アルキル〕カルバモイル低級アルキル基、
例えばＮ−（２〜ピペラジノエチル）カルバモイルメチ
ル基若しくハＮ−［２−（４−メチルピペラジノ）エチ
ル〕カルバモイルメチル基、４〜７個の環成員及び各ア
ルキル部分に４個以下の炭素原子を有するＮ−（ω−（
３−オキサアルキレンアミノ）低級アルキル〕カルバモ
イル低級アルキル基、例えばＮ−（２−モルホリノエチ
ル）カルバモイルメチル基、各アルキル部分に４個以下
の炭素原子を有するＮ−・（フェニル低級アルキル）カ
ルバモイル低級アルキル基（フェニル部分は炭素原子数
４以下の低級アルキル基、例えばメチル基、炭素原子数
４以下の低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、原子番
号３５以下のハロゲン、例えば塩素、及び／又はトリフ
ルオロメチル基で七ノー又はジ置換されていてもよい）
、例えばＮ−（２−フェニルエチル）−若しくはＮ−Ｃ
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕カルバモ
イルメチル基、各アルキル部分に４１［１ｉ１以下の炭
素原子を有するＮ−（α−カルバモイル低級アルキル）
カルバモイル低級アルキル基、例えばＮ−（カルバモイ
ルメチル）カルバモイルメチル基、４〜７個の環成員及
び各アルキル部分に４個以下の炭素原子を有するＮ、Ｎ
−アルキレンカルバモイル低級アルキル基、例えば（３
゜３−ジメチルアゼチジノ）カルボニルエチル基、ピロ
リジノカルボニルメチル基、ピペリジノカルボニルメチ
ル基若しくは（２，６−シメチルビペリジノ）カルボニ
ルメチル基、４〜７個の環成員及び各アルキル部分に４
個以下の炭素原子を有するＮ、Ｎ−（アザアルキレン）
カルバモイル低級アルキル基、例えばピペラジノカルボ
ニルメチル基Ｍしくは（４−メチルピペラジノ）カルボ
ニルメチル基、４〜７個の環成員及び各アルキル部分に
４個以下の炭素原子を有するＮ、Ｎ−（３−オキサアル
キレン）カルバモイル低級アルキル基、例えばモルホリ
ノカルボニルメチル基、又は４〜７個の環成員及び各ア
ルキル部分に４（ｌｌｉｌ以下の炭素原子を有するＮ、
Ｎ−（３−チアアルキレン）カルバモイル低級アルキル
基、例えばチオモルホリノカルボニルメチル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｓが水素を表すか、又はＲ３と
Ｒ５が炭素原子数４以下の同一の低級アルキル基、例え
ばメチル基を表し、Ｒ４とＲ６が水素又は炭素原子数４
以下の同一の低級アルキル基、例えばメチル基を表すか
又はＲ３とＲ４及びＲ５とＲ６が一緒に炭素原子＠２〜
６の同一の低級アルキレン基、例えばエチレン基、１．
３−プロピレン基、１゜４−ブチレン基、１．５−ペン
チレン基若しくは１．３−　（２，２−ジメチル）−プ
ロピレン基を表し、Ｒ７がＲ８と一緒に及び／又はＲ９
がＲ１０と一緒にそれぞれ付加的結合を表す一般式（１
）の化合物、特にＲ１及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５及びＲ６が水素を表す化合物及びその塩、特に
薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、好ましくは、Ｒ２及びＲ２が同一であり、カ
ルボキシ−Ｃ，−Ｃ４−アルキル基、例えばカルボキシ
メチル基若しくは２−カルボキシエチル基、カルバモイ
ル−ｃ、−〇４−アルキル基、例えばカルバモイルメチ
ル基若しくは２−カルバモイルエチル基、Ｎ−モノ−Ｃ
Ｉ　−ＣＦ　　！しくはＮ、Ｎ−ジ−Ｃ，−Ｃ４−アル
キルカルバモイル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル基、例えばＮ
−エチル−１Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−若し
くはＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ
−（ω−ジ−ＣＩ　−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２Ｃ４
−アルキル）カルバモイル−０１−ｃ４−アルキル基、
例えばＮ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバ
モイルメチル基、Ｎ−（ω−ヒドロキシ−Ｃ２−ｃ４−
アルキル）カルバモイル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基、例
エバＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル
基、Ｎ〜（ω−ジ−Ｃ＋　　Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−
Ｃ，−アルキル）カルバモイル−ＣＩ　−Ｃ４−アルキ
ル基、例えばＮ−（３−メトキシプロピル）カルバモイ
ルメチル基、５若しくは６員の又は５若しくは６員環か
ら構成されたＮ−シクロアルキル−１Ｎ−ビシクロアル
キル−若しくはＮ−１リシクロアルキル力ルバモイル−
ＣＩ　　−０４−アルキル基、例えばＮ−シクロへキシ
ル−１Ｎ−ビシクロ（２，２，２）オクチル−若しくは
アダマンチルカルバモイルメチル基、５若しくは６員の
、場合により炭素原子数５以下のＣＩ　−０４−アルコ
キシカルボニル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシ
カルボニル基で３位が置換され、オキソ基若しくはヒド
ロキシ基で４位が置換されたＮ、Ｎ−アルキレンアミノ
カルボニル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル基、例えばピペラジ
ノカルボニルメチル基、３−メトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−ピペラジノカルボニルメチル基、３−エト
キシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニ
ルメチル基、３−エトキシカルボニル−４−オキソ−ピ
ペリジノカルボニルメチル若しくは３−メトキシカルボ
ニル−４−オキソ−ピペリジノカルボニルメチル基、５
若しくは６員の、場合によりＣＩ　　Ｃ４−アルコキシ
カルボニル基、例えばメトキシ−若しくはエトキシカル
ボニル基で３位が置換され、場合により付加的にヒドロ
キシ基で４位が置換されたアルケニレンアミノカルボニ
ル−ＣＩ　　Ｃ４−アルキル基、例えばＮ−（３−メト
キシカルボニル−１．２，５．６−チトラヒドロビリジ
ノ）−若しくはＮ−　（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
カルボニル−１．２。

５、６−チトラヒドロビリジノ）カルボニルメチル基、
５若しくは６員の、場合によりＣＩ　　　Ｃａ−アルキ
ル基若しくはＣＩ　　Ｃａ−アルカノイル基でＮｏ−位
が置換されたＮ，　Ｎ−　（アザ）アルキレンアミノカ
ルボニル−ＣＩ−Ｃａ−アルキル基、例えば（Ｎ’−メ
チル）ピペラジノ−若しくは（Ｎ’−アセチル）ピペラ
ジノカルボニルメチル基、５若しくは６員のＮ，Ｎ−　
（オキサ）アルキレンアミノカルボニル−ＣＩ−Ｃ４−
アルキル基、例えばモルホリノカルボニルメチル基、又
はフェニル部分が場合によりＣ．−Ｃ．−アルコキシ基
、例えばメトキシ基で七ノー若しくはジ置換されたＮ−
フェニル−ｃ，−Ｃ．−アルキルカルバモイル−Ｃ，−
Ｃ，−アルキル基、例えばＮ−（２−フェニルエチル）
カルバモイルメチル基若しくはＮ−　（２−　（３．４
−ジメトキシフェニル）エチル〕カルバモイルメチル基
を表し、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳ及びＲ６が水素を表し、Ｒ．
、Ｒ．、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素を表すか、又は
特にＲ７がＲ８と一緒に及びＲ９がＲ１０と一緒にそれ
ぞれ１個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物、特
に、Ｒ，及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及び
Ｒ６が水素を表す化合物及びその塩、特に薬学的に許容
しうる塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ，及びＲ２が同一のカルボキシ−Ｃ
，−Ｃ．−アルキル基若しくはカルバモイル−Ｃ，−Ｃ
，−アルキル基、例えばカルボキシメチル基若しくはカ
ルバモイルメチル基、又はωーＮ，Ｎージ−Ｃｌ　　−
Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ．−Ｃ．−アルキル基、例え
ば２−ジイソプロピルアミノエチル基若しくはカルバモ
イルメチル基でＮ−七ノー置換されたカルバモイルメチ
ル基、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル基、例え
ば２−ヒドロキシエチル基でＮ−モノ−若しくは′Ｎ，
Ｎージ置換されたカルバモイルメチル基又は４〜６員の
（３−ｃｉ−Ｃ４−アルキル−３−アザ）アルキレン基
＜ＣＩ−Ｃ４−アルキル基は例えばメチル基を表す）で
Ｎ，Ｎ−ジ置換されたカルバモイルメチル基を表し、Ｒ
　３　、Ｒ　４　、Ｒ　５及びＲ６が水素を表し、Ｒ７
がＲ８と一緒に、及びＲ９がＲ１０と一緒にそれぞれ１
個の付加的結合を表す一般式（ｒ）の化合物及びその塩
、特に薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１及びＲ２が同一のカルボキシ−Ｃ
．−Ｃ４−アルキル基又はカルバモイル−Ｃ，−Ｃ４−
アルキル基、例えばカルボキシメチル基又はカルバモイ
ルメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ．及びＲ６が水素を
表し、Ｒ７がＲ８と一緒に、及びＲ９がＲ１０と一緒に
それぞれ１個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物
及びその塩、特に薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、好ましくは薬学的に許容しうるアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニア若しくは薬学的
に許容しうる低級アルキル基及び／又はヒドロキシ低級
アルキル基を有する脂肪族アミンとのアンモニウム塩、
好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩
、ジエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩、トリス（２−ヒドロキシエチル）
アンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチル−
アンモニウム塩又はＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）アンモニウム塩の形の一般式（１）の化
合物に関する。

本発明は、殊に実施例に挙げた一般式（１）の化合物及
びその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物及びその塩を製
造する、それ自体公知の方法に基づく方法に関する。本
発明方法は、 ａ）一般式（■）： 〔式中Ｘは場合により、エステル化又はエーテル化され
たヒドロキシ基を表す〕の化合物又はその塩を閉環させ
るか、又は ｂ）一般式（■）： 〔式中Ｒ’＋　は基Ｒ１に変化しうる基を表し、Ｒ’２
は基Ｒ２又はこの基に変化しうる基を表す〕の化合物又
はその塩において、Ｒ’＋を基Ｒ１に変え、かつ場合に
よりＲ２に変化しうる基Ｒ’２を基Ｒ２に変えるか、又
は Ｃ）一般式（■）； 〔式中Ｒ″１は水素を表し、Ｒ′″２は水素又は基Ｒ２
を表す〕の化合物又はその塩において、水素原子Ｒ゛′
１を基Ｒ１で置換し、及び場合により水素原子Ｒ″２を
基Ｒ２で置換するか、又はｄ）一般式（■）： 曙 。ン の化合物又はその互変異性体及び／又はその塩を一般式
（■）： ン の化合物又はその互変異性体と縮合させ、必要に応じ、
得られた化合物を一般式（１）の他の化合物に変え、得
られた異性体混合物を異性体に分離し、及び／又は得ら
れた遊離化合物を塩に変えるか、又は得られた塩を遊離
化合物若しくは他の塩に変えることを特徴とする。

前記方法による反応の実施及び新規出発原料又は中間体
の製造は、公知の出発原料又は中間体の反応方法及び形
成方法と同様にして行う。以下の記載で、特に断らない
場合には、その都度常用の助剤、例えば触媒、縮合剤及
び加溶媒分解剤及び／又は溶剤又は希釈剤並びに反応条
件、例えば温度条件及び圧力条件並びに場合により保護
ガスを使用する。

ＩＬ！ｌによる閉環のための一般式（ＩＩ）の出全原料
において、エステル化ヒドロキシ基又は、例えば、ハロ
ゲン水素酸、例えば塩化水素酸又は低級アルカン酸でエ
ステル化されたものであり、ニーチル化ヒドロキシ基は
、例えば低級アルカノール又は場合により、例えば低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニ
トロ基で置換されたフェノールでエーテル化されたもの
である。従って、Ｘは、例えばヒドロキシ基、ハロゲ／
、例えば塩素、低級アルカノイルオキシ基、例えばアセ
トキシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しく
はエトキシ基、フェノキン基又はｐ−ニトロフェノキシ
基を表す。

一般式（１１）の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩
、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、又はその分
子内塩である。

分子内縮合は、Ｘがヒドロキシ基を表す一般式（ＩＩ）
の化合物から出発して常法で、例えば脱水する、卯ち、
例えば水結合剤、例えば五酸化燐又は有機カルボジイミ
ド、例えばジシクロへキシルカルボジイミドを用いて、
生成する反応水を除去するか、又はＸがエステル化され
たヒドロキシ基を表す一般式（ｎ）の化合物から出発し
て、例えば塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、又は第三級有機
アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、若しくはピリジンの存在で蒸溜、特に共沸
蒸溜するか、又はＸがエーテル化されたヒドロキシ基を
表す一般式（ｎ）の化合物から出発して、場合により生
成するアルコールを除去しながら、例えば蒸溜又は共沸
蒸溜によって行う。

一般式（ＩＩ）の出発原料をその場で製造し、例えば、
一般式（■）： の化合物を塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水
素化物、アミド又はアルコキシド、例えば水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド又はナトリウム低級アルコキシド若しくはカリウム低
級アルコキシド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、
一般式（■）：ＣＲ３−Ｃ（＝　Ｏ）　　Ｘ＋　　　　
　　　（■）〔式中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基
、例えば低級アルコキシ基を表す〕の化合物と縮合させ
ることによって、単離することなく閉環させるのが好ま
しい。

Ｒ９とＲ１０が一緒に付加的結合を表す一般式（ＩＩ）
の得られた化合物において、必要に応じて二重結合を例
えばパラジウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒
の存在で水素を用いて単結合に飽和することができる。

一般式（■）の中間体自体は、例えば、一般式（ＩＸｂ
）： Ｒ２ＮＨＣ（Ｒｓ　）（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｃ
（＝Ｏ）　　Ｘ＋　　　　　　　（ＩＸｂ）〔式中Ｘ１
は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ
基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、例えばアル
カリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例えば水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若しくは
カリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメトキシド
の存在で、一般式（Ｘａ）： Ｒ＋　　ＮＨＣ（Ｒ３）（Ｒ４）　　Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘ
（Ｘａ） Ｃ式中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化された
ヒドロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基又は場合に
より置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェノ
キシ基を表す〕の化合物と反応させ、Ｒ７とＲ８が一緒
に付加的結合を表す一般式（■）の反応生成物において
、必要に応じて二重結合を例えばパラジウム付き活性炭
又は他の適当な水素添加触媒の存在で水素を用いて単結
合に飽和することによって製造することができる。

更に、一般式（■）の化合物は、一般式：〔式中Ｒ’３
及びＲ’　４は水素とは異なるものを表し、Ｘ゛はエト
キシカルボニル基を表す〕の化合物又は、一般式（Ｘｌ
ａ）又は（Ｘｌｂ）の化合物の互変異性体、例えばそれ
ぞれΔ３４−エノールを塩基、特に金属塩基、例えばア
ルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若しく
はカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメトキシ
ドの存在で、一般式（Ｘｂ）： Ｒ２ＮＨ−Ｃ（Ｒｓ　）　　（Ｒｅ　）　　Ｃ（＝Ｏ）
　−Ｘ（Ｘｂ） の化合物と反応させ、一般式（ＸＩａ）又は（ＸＩ　ｂ
　）の化合物から出発して得られた、ＲりとＲ８が一緒
に付加的結合を表す一般式（■）の化合物において、必
要に応じて二重結合を例えばパラジウム付き活性炭又は
他の適当な水素添加触媒の存在で水素を用いて単結合に
飽和することによって製造することができる。

方ｍ−により基Ｒ１及び／又はＲ２に変化しうる基Ｒ’
　＋又はＲ’２は、例えば、場合により置換されたカル
バモイル低級アルキル基Ｒ１又はＲ２とは異なる、官能
基で変形されたカルボキシ低級アルキル基、例えばエス
テル化若しくは無水物化されたカルボキシ低級アルキル
基、更にシアノ低級アルキル基である。エステル化カル
ボキシ低級アルキル基は、例えば脂肪族又は芳香族エス
テル化カルボキシ低級アルキル基、例えば低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基又は、例えば低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基で
置換されたフェノキシカルボニル低級アルキル基、例え
ばフェノキシ−１ｐ−ニトロフェノキシ−若しくは２，
４−ジニトロフェノキシカルボニル低級アルキル基であ
る。無水物化されたカルボキシ低級アルキル基は、例え
ばハロゲン−１特にクロロカルボニル低級アルキル基で
ある。基Ｒ゛１及びＲ’２の両方が同一の基Ｒ１及びＲ
２に変化しうる同一の基であるか、又は基Ｒ’２がＲ２
を表し、Ｒ’　＋が基Ｒ１に変化しうる基を表すのが好
ましい。

官能基で変形されたカルボキシ低級ア゛ルキル基Ｒ°、
及び／又はＲ’２をカルボキシ低級アルキル基Ｒ１及び
／又はＲ２に変える反応は、例えば加水分解分解によっ
て行われ、エステル化又は無水物化されたカルボキシ低
級アルキル基を場合により置換されたカルバモイル低級
アルキル基Ｒ１又はＲ２に変える反応は、例えばアンモ
ニア又は対応するアミン、例えばモノ−若しくはジ低級
アルキルアミン、モノ−若しくはジ−（ヒドロキシ低級
アルキル）アミン、それぞれ４〜８員の、場合により低
級アルコキシカルボニル基及びオキソ基又はヒドロキシ
基で置換されたＮ−（アルキレンアミノ低級アルキル）
アミン又は場合により低級アルコキシカルボニル基及び
場合により更にヒドロキシ基で置換されたＮ−（アルケ
ニレンアミノ低級アルキル）アミン、場合により低級ア
ルキル基でＣ−及び／又はＮｏ−置換されたか又は低級
アルカノイル基でＮ“−置換されたＮ−〔（アザ）−ア
ルキレンアミノ低級アルキル〕アミン、又はＮ−（（オ
キサ−若しくはチア）−アルキレンアミノ低級アルキル
〕アミン、それぞれ３〜８員のモノ−若しくはジ−（シ
クロアルキルアミノ低級アルキル）アミン、（ビシクロ
アルキルアミノ低級アルキル）アミン、（トリシクロア
ルキルアミノ低級アルキル）アミン、場合によりフェニ
ル部分が低級アルコキシカルボニル基及びヒドロキシ基
又はオキソ基で置換されたアルキレンアミン、場合によ
り低級アルコキシカルボニル基及び場合により更にヒド
ロキシ基で置換されたアルケニレンアミン、場合により
低級アルキル基及び／又は（Ｉｎアルカノイル基で置換
されたアザアルキレンアミン又はオキサ−若しくはチア
アルキレンアミンと反応させることによって行われる。

加水分解は常法で、例えば酸性又はアルカリ性試薬の存
在で行う。エーテル化又は無水物化されたカルボキシ低
級アルキル基とアンモニアとの反応は、必要に応じて最
初に形成されるアンモニウム塩を例えば加熱、水結合剤
、例えば五酸化燐若しくは有機カルボジイミド、例えば
ジシクロへキシルカルボジイミド、又は酸結合剤、例え
ば第三級有機窒素塩基、例えばピリジン若しくはトリ低
級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンで処理する
ことによって脱水するか、又は生成するアルコールを蒸
溜又は共沸蒸溜によって除去しながら行う。

Ｒ゛１及び／又はＲ’２がエステル化カルボキシ低級ア
ルキル基を表す一般式（Ｉ［）の化合物から出発して、
必要に応じて、生成するアルコールを蒸溜又は共沸蒸溜
により反応系から除去する。Ｒ’　＋及び／又はＲ’２
が無水物化されたカルボキシ低級アルキル基を表す一般
式（Ｉ［）の化合物から出発して、塩基、例えばアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例
えば水酸化すｌ−ＩＪウム、水酸化カリウム又は炭酸カ
リウム、第三級有機アミン、例えばトリ低級アルキルア
ミン、例えばトリエチルアミン、又はピリジンの存在で
操作するのが好ましい。シアノ低級アルキル基Ｒ’　＋
及び／又はＲ’２をカルボキシ低級アルキル基又はカル
バモイル低級アルキル基に加水分解するか又は酸性試薬
と反応させ、次いで第−級若しくは第二級の前記アハン
と反応させて、まずアミジノ基に変え、これを次に加水
分解して、対応するＮ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ置換
カルバモイル低級アルキル基にすることができる。

加水分解は、両方の場合に酸性試薬の存在で、最初に挙
げた方法の場合には塩基性試薬の存在で過酸化水素の存
在で実施することができる。適当な酸性試薬は、例えば
鉱酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸若しく
は臭化水素酸、又は硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫
酸、燐酸若しくはポリ燐酸である。塩基性試薬は、例え
ばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭
酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム又は炭酸カリウムである。

一般式（Ｉ［Ｉ）の出発原料は、例えば、一般式（ＩＸ
ｃ）： Ｒ’２　　ＮＨＣ（Ｒ５）　　（Ｒ６）　　Ｃ（＝Ｏ）
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）　　ＸＩ　　　　　　　（ＩＸＣ）
〔式中Ｘ、はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若
しくはカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメト
キシドの存在で、一般式（Ｘｂ）： Ｒ’１−ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）　　（Ｒ４）　　　Ｃ（＝Ｏ
）　　　Ｘ（Ｘｂ） 〔式中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化された
ヒドロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基−又は場合
により置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェ
ノキシ基を表す〕の化合物と反応させ、一般式（■ａ）
： 〔式中Ｒ７及びＲ８は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物において、必要に応じて二重結合を例えばパラジ
ウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水
素を用いて単結合に飽和し、一般式（■ａ）の化合物を
塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水素化物、ア
ミド又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はナト
リラム低級アルコキシド若しくはカリウム低級アルコキ
シド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、一般式（■
）： ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘｔ　　　　　　　（■）〔式中
Ｘ、は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコ
キシ基を表す〕の化合物と縮合させ、一般式（Ｉ［ａ）
： 〔式中Ｒ９及びＲ１０は一緒に付加的結合を表す〕の反
応生成物を常法で、例えば方法ａ）に記載したようにし
て閉環させ、必要に応じて予め又はその後にＲ９及びＲ
１０によって一緒に表される二重結合を、例えばパラジ
ウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水
素を用いて、単結合に水素添加することによって製造す
ることができる。

Ｒ１１及びＲ’２が同一であり、例えば低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、特にメトキシカルボニル低
級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ５及びＲ６が水素
を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する特に好適な
方法は、一般式（ＸＩＩ）　　：ＯＨ 〔式中ＧＯＯＲは低級アルコキシカルボニル基、特にメ
トキシカルボニル基を表す〕の化合物又はその互変異性
体、例えば対応するΔ３４−エノールを含水アセトニト
リル中で約５０〜８２℃に加熱し、その際ＲＯＯＣ−基
を脱離しながら、一般式（Ｉ［’）： ＯＨｕ の対応する化合物に二量体化することにあり、本発明方
法の特に好ましい実施態様では、この化合物をアンモニ
ア又は適当なアミンと反応させて一般式（１’）： の対応する化合物の対応するアンモニウム塩にアミツリ
シスすることができ、これを次に酸で処理することによ
って一般式（Ｉ′）の遊離化合物を遊離させることがで
きる。

ｋによる基Ｒ１及び／又はＲ２による水素の置換は、例
えば一般式（ＸＩＩＩａ）：Ｒ＋　　Ｘ　　　　　　　
　　　（ＸＤＩａ＞及び／又は（ＸＩ［Ｉｂ）： Ｒ２−Ｘ　　　　　　　　　　　（ＸＩ［Ｉｂ）〔式中
Ｘはそれぞれ反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばハ
ロゲン水素酸又はスルホン酸でエステル化されたヒドロ
キシ基、例えば塩素、臭素若しくは沃素又はアルカン−
若しくは場合により置換されたベンゼンスルホニルオキ
シ基、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−５ｐ−）
ルエンー若Ｌ＜はｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ
基を表す〕の化合物との反応によって行う。この場合に
も、Ｒパ１及びＲ２の両方が水素を表すか、又はＲ″２
が基Ｒ２を表し、Ｒ″１が水素を表すのが好ましい。

反応は、常法で、好ましくは塩基性縮合剤、例えば金属
塩基又は第四級アンモニウム塩基又は第三級アミン、例
えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物
、炭酸塩、アルコキシド、アミド或いは水素化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
若しくは水素化ナトリウム、第四級アンモニウムヒドロ
キシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシド
若しくはベンジルートリメチルアンモニウムヒドロキシ
ド又はトリ低級アルキルアミン若しくは第三級へテロ芳
香族塩基、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンの
存在で行う。

一般式（ＩＶ）の出発原料は、例えば、一般式（ＩＸｄ
）： Ｒ”２　　ＮＨＣ（Ｒ５）（Ｒｓ）　　Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘ＋　　　　　　　（ＩＸｄ）ｃ式
中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキ
シ基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、例えばア
ルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例えば
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソ
プロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若しく
はカリウム、　低級アルコキシド、殊にナトリウムメト
キシドの存在で、一般式（ＸＣ）： Ｒ”＋　　ＮＨＣ（Ｒ３）　　（Ｒ４）　−〇　（＝Ｏ
）−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘｂ）〔式
中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化されたヒド
ロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基又は場合により
置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェノキシ
基を表す〕の化合物と反応させ、一般式（■ｂ）： 〔式中Ｒ７及びＲ８は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物において、必要に応じて二重結合を例えばパラジ
ウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水
素を用いて単結合に飽和し、一般式（■ｂ）の化合物を
塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水素化物、ア
ミド又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はナト
リウム低級アルコキシド若しくはカリウム低級アルコキ
シド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、一般式（■
）： ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘｔ　　　　　　　（■）〔式
中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物と縮合させ、一般式（ＩＩｂ
）： 〔式中Ｒ９及びＲ１０は一緒に付加的結合を表す〕の反
応生成物を常法で、例えば方法ａ）に記載したようにし
て閉環させ、必要に応じて予め又はその後にＲ９及びＲ
１０によって一緒に表される二重結合を単結合に水素添
加することによって製造することができる。

Ｒ”ｌ　、Ｒ”２　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素
を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、更に、場合によりｐ
−位が低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン
で置換されたベンゾイルアジドを高圧水銀蒸気ランプで
照射しながらジケテンと反応させ、一般式（ＸＩＶ）　
　： Ｈ 〔式中Ｂｚは場合によりｐ−位が低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はハロゲンで置換されたベンゾイル基を
表す〕の反応生成物を塩基、特にアルカリ金属又はアル
カリ土類金属の水酸化物で処理することによって製造す
ることができる。

Ｒ″監及びＲ′°２が水素を表し、Ｒ５及びＲ６がＲ３
及びＲ４と同じものを表す一般式（Ｖ）の化合物は、更
に、一般式（ＸＶ）： Ｘ＋　　Ｃ（＝Ｏ）　　Ｃ（Ｒ３）　　（Ｒ４）　−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）　　ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘｉ　　　（
ＸＶ）〔式中Ｘ、はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低
級アルコキシ基を表す〕の化合物を金属塩基、例えばナ
トリウムメトキシド若しくはエトキシドと反応させ、得
られた一般式（ＸＶＩ）　　：の化合物を塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、例えば水中の水酸化ナトリウム
で処理することによって製造することができる。

五法工［による一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物の縮
合は、一般に自然に行われるが、加熱及び塩基、例えば
アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化
バリウム、又は酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化
水素酸、硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫酸若しくは
有機カルボン酸、例えば酢酸の存在によって促進される
。

特にＲ１及びＲ２が同一であり、Ｒ５及びＲ６がＲ３及
びＲ４と同じものを表す一般式（Ｉ）の化合物を製造す
るため適当な、方法ｄ）の実施態様では、出発原料を例
えばその場で製造し、単離することなく自動縮合に付す
ことができる。この場合、一般式（Ｘ■）： 〔式中Ｘ“は脱離可能な基、例えばアシル基、特に有機
カルボン酸又は炭酸半エステルから誘導されたアシル基
、例えば低級アルカノイル基、例えばアセチル基、又は
場合により例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基及
び／又はハロゲンで置換されたベンゾイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基を
表す〕の化合物から出発し、加熱及び／又は酸の作用に
よリアシル基Ｘ°を脱離させ、その際中間に生成する一
般式（ＶＩ）の化合物を所望の方法で自動縮合させて一
般式（１”）？ の対応する化合物にするのが好ましい。

Ｘ”が炭酸半エステルから誘導されたアシル基を表す一
般式（Ｘ■）の中間体は、例えば、一般式（ＸＶＩａ）
　： Ｈ２Ｎ　　Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）　　Ｃ（＝Ｏ）　　ＸＩ
及び一般式（ＸＩＸａ）： １−Ｙ ｃ式中Ｘはエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコ
キシ基を表し、Ｙはハロゲン、特に塩素又は臭素を表す
〕の化合物の反応によって得られた一般式（Ｘａ）： Ｒ＋　ＮＨＣ（Ｒ３）（Ｒ４）　　Ｃ（＝Ｏ）−ＸＩ（
Ｘａ） の化合物を一般式（ＸＸ）： Ｘ２　　Ｃ（＝Ｏ）　　ＣＨ２−Ｘ　’　　　　　（Ｘ
Ｘ）〔式中Ｘ２は場合によりエステル化されたヒドロキ
シ基、特にヒドロキシ基又は塩素を表す〕の化合物と反
応させ、一般式（ＸＸＩ）： Ｘ　”　−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）　　Ｎ　（Ｒ＋　）−Ｃ（
Ｒ３）（Ｒ４）　　Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘ　　（ＸＸＩ）の
縮合生成物を閉環させることによって製造される。一般
式（ＸＶＩａ）の化合物と一般式（ＸＩＸａ）の化合物
及び一般式（Ｘａ）の化合物と一般式（ＸＸ；Ｘ＝塩素
）の化合物の反応は、例えば塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム又はトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミンの存在で行われ、一般式（Ｘａ）の化合物と一般式
（ＸＸｉＸ＝ヒドロキシ基）の化合物の反応は、例えば
水結合剤、例えばＮ、Ｎ”−ジアルキル−若しくはＮ、
Ｎ’−ジシクロアルキルルボジイミド、例えばＮ、Ｎ’
−ジイソプロピル−若しくはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在で行われる。

しかし、例えば前記の反応サイクルと同様な、一般式（
Ｘ　Ｖｌ　ａ　）の化合物とＲ’ｓ　　Ｙ　（ＸＸ　Ｉ
　；Ｙ＝ハロゲン）を反応させて一般式（ＸＸｎ）：Ｒ
’＋　　ＮＨＣ（Ｒ３）（Ｒ４）　　Ｃ（＝Ｏ）　　Ｘ
Ｉ（ＸＸｎ） の化合物にする反応、この化合物と一般式（ＸＸ）の化
合物との縮合及び縮合生成物の閉環によって良好に得ら
れる、一般式（Ｘｌｌ）： 〔式中Ｃ０ＯＲは低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基を表し、Ｒ’　、は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基、例えばメトキシカルボニ
ル低級アルキル基を表す〕の化合物において、基Ｒ’　
＋を常法で、例えば方法Ｃ）に記載したのと同様にして
、特にアンモニア又は対応するアミンで処理することに
よって基Ｒ１に変えることもできる。

Ｘ゛がアセチル基を表す一般式（Ｘ■）の化合物は、例
えば、対応する一般式（Ｘａ）の化合物を塩基、例えば
エタノール中のナトリウムエトキシドの存在でジケテン
と反応させることによって好適に得ることができる。

方法ｄ）の他の好ましい実施態様では、Ｒ１とＲ２、Ｒ
３とＲ５及び／又はＲ４とＲ６が異なる一般式（１）の
化合物を製造することもでき、一般式（ＸＸＩＩ［ａ）
： Ｒ１ 及び一般式（ＸＸＩ［［ｂ）： 〔式中Ｒ０はヒドロキシ基に変化しうる同−又は異なる
基を表す〕の化合物のほぼ等モルの混合物から一般式（
Ｖ）及び（Ｖｌ）の対応する中間体を遊離させ、これら
をその生成条件下に相互に縮合させる。Ｒ７とＲ２、Ｒ
３とＲ５及び／又はＲ４とＲＧが異なる場合、一般式（
１）の非対称化合物（Ｒａ　≠Ｒ２、Ｒ３≠Ｒ５及び／
又はＲ４≠Ｒｅ）の他に一般式（１）の対称化合物、例
えば一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）： 又は の化合物も得られ、望ましくない場合には、これを反応
混合物から分離しなければならない。

一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の反応成分の遊離、即ち、Ｒ
ｏをヒドロキシ基に変える反応は、常法で、例えば酸処
理によって行う。一般式（ＸＸＩ［［ａ）又は（ＸＸＩ
［ｂ）の化合物は、例えば、一般式％式％）： 又は一般式（ＸＸＩＶｂ）： Ｒｓ　　ＣＨ（Ｒｅ　）−Ｃ（＝Ｏ）　　ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）　　Ｘｔ　　　　　　　　　　（ＸＸＩＶｂ）〔
式中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコ
キシ基を表す〕の化合物を一般式（ＸＸＶ）： Ｒｏ　　Ｈ（ＸＸＶ） のアルコールの反応性エステル、例えばハロゲン水素酸
エステルとアルカリ金属水素化物の存在で反応させるこ
とによって一般式（ＸＸｖＴａ）：Ｒａ　　ＣＨ（Ｒａ
　）　　Ｃ（Ｒｏ　）　＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ　　　
　　　　　　　　（ＸＸＶＩａ）又は一般式（ＸＸＶＩ
ｂ）： Ｒ５ＣＨ（ＲＧ）　　　Ｃ（Ｒｏ）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｘ’　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＶＩｂ）のエ
ノールエーテルに変え、これを、例えばＮ−ブロモスク
シンイミドを用いてハロゲン化し、一般式（ＸＸＶＩ［
ａ）： 又は 一般式（ＸＸ■ｂ）： 〔式中Ｈａｌはハロゲン、例えば臭素を表す〕の反応生
成物を一般式（ＸＸＶＩａ）： Ｈ２Ｎ　　Ｒｔ　　　　　　　　　　　（ＸＸＶＩａ）
又は一般式（ＸＸＶＩｂ）： Ｈ２Ｎ　　Ｒ２（ＸＸＭ［ｂ） の対応するアミノ化合物と反応させることによって製造
される。

本発明により得られる化合物の二最式」上り例の　八　
への・　　・、としては、特に、基ＲＩ及びＲ２のとこ
ろでの導入、変換及び脱離反応並びにＲ７とＲ８及び／
又はＲ９とＲ１０によって一緒に表される二重結合の飽
和が挙げられる。

例えば、本発明方法により得られる、Ｒ７がＲ，と−緒
に及び／又はＲ９がＲ１０と一緒に１１固又は場合によ
り２個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物におい
て、例えば水素添加触媒、例えばパラジウム付き活性炭
の存在で水素を用いて、二重結合を単結合に飽和するこ
とができる。

更に、非置換カルバモイル低級アルキル基Ｒ１及び／又
はＲ２を低級アルカノール、低級アルカンジオール、Ｎ
−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノアルカ
ノール、Ｎ、Ｎ−アルキレンアミノ−若しくはＮ、Ｎ−
（アザ−、オキサ−若しくはチア）アルキレンアミノ低
級アルカノール、シクロアルカノール、又は場合により
置換されたフェニル低級アルカノールの反応性エステル
、例えばハロゲン水素酸エステル、例えば塩化水素酸エ
ステル、臭化水素酸エステル若しくは沃化水素酸エステ
ル、又はスルホン酸エステル、例えばｐ−ｔ−ルエンス
ルホン酸エステルと反応させることによって、低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキ
ル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、４〜８員のＮ、Ｎ−アルキレンアミ
ノ−若しくはＮ、Ｎ−（アザ−、オキサ−若しくはチア
）アルキレンアミノ低級アルキル基、カルバモイル低級
アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル低級アルキル基、３〜８員のシクロアル
キル基、非置換又はフェニル部分が低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はトリフルオロメチ
ル基で置換されたフェニル低級アルキル基でＮ−モノ−
又はＮ、　Ｎ−ジ置換することができる。同様の方法で
、前記の基の一つでＮ−モノ置換されたカルバモイル低
級アルキル基でＮ、Ｎ−ジ置換されたか又は非置換のカ
ルバモイル低級アルキル基をアルカンジオール又は（ア
ザ−、オキサ−若しくはチア）アルカンジオールの反応
性ジエステルと反応させることによって、３〜７員アル
キレン基又はアザ−、オキサ−若しくはチア−アルキレ
ン基でＮ、Ｎ−ジ置換された対応するカルバモイル低級
アルキル基に変えることもできる。

更に、場合により置換されたカルバモイル低級アルキル
基Ｒ１及び／又はＲ２を常法で、例えば酸性又は塩基性
試薬の存在で、カルボキシ低級アルキル基に加水分解す
ることができる。適当な酸性試薬は、例えば鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸若しくは臭化水素
酸、又は硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫酸、燐酸若
しくはホリ燐酸である。塩基性試薬は、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
又は炭酸カリウムである。

逆に、遊離カルボキシ低級アルキル基Ｒ１及び／又はＲ
２を、例えばアンモニア又は対応するアミン、即ち、モ
ノ−若しくはジ低級アルキルアミン、モノ−若しくはジ
−（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、４〜８員のモノ
−若しくはジ−（Ｎ“、Ｎ“−アルキレンアミノ低級ア
ルキル）−１七ノー若しくはジ−（Ｎ’、Ｎ’−（アザ
−、オキサ−若しくはチア）−アルキレンアミノ低級ア
ルキレンアミン、３〜８員のモノ−若しくはジ−（シク
ロアルキルアミノ低級アルキル）アミン、場合によりフ
ェニル部分が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン及び／又はトリフルオロメチル基で置換されたモノ
−若しくはジ−（フェニル低級アルキル）アミン又は４
〜８員のアルキレンアミン又はアザ−、オキサ−若しく
はチアアルキレンアミンと、必要に応じて、最初に生成
するアンモニウム塩を、例えば加熱、水結合剤、例えば
五酸化燐又は有機カルボジイミド、例えばジシクロへキ
シルカルボジイミドでの処理によって脱水しながら、又
は生成する水を蒸溜若しくは共沸蒸溜によって除去しな
がら反応させることにより場合により置換されたカルバ
モイル低級アルキル基に変えることができる。

本発明により得られる　　　２Ａ　の　　又は異性体混
合物からの所望成分の単離には、特に下記の点に注意す
る。

少なくとも１個の不整炭素原子を有する一般式（Ｉ）の
化合物は、その数に応じて立体異性体、例えば光学的対
掌体、ジアステレオマー又はエピマーを形成することが
でき、純粋な立体異性体又は立体異性体混合物の形で生
ずる。

ジアステレオマー混合物は、物理的性質の相違に基づい
て、常用の化学的及び物理化学的分離方法、例えば分別
結晶、蒸溜、クロマトグラフィー及び他の相分記法によ
り分離することができる。

光学的対掌体混合物は、通常のラセミ分割法、例えば光
学活性溶剤からの結晶、光学活性固定相若しくは移動相
でのクロマトグラフィー、又は光学活性カルボン酸若し
くはスルホン酸、例えばＤ−若しくはＬ−形の酒石酸、
ジ−ｏ−）ルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ
酸若しくは樟脳スルホン酸を用いるジアステレオマー補
助化合物、例えばジアステレオマー酸付加塩の中間形成
、ジアステレオマーの分離及び一般式（１）の光学的対
掌体化合物の遊離により分離することができる。その都
度、有効な光学的対掌体を単離するのが好ましい。

゛　　Ａ　　びその声の　　・　は、例えば、遊離化合
物を酸と反応させるか、又は塩を塩基若しくは他の酸の
塩と反応させる°ことによって行う。

本発明方法によって得られる化合物を塩に変え、これを
精製するか、又はジアステレオマーに分離し、塩から再
び遊離化合物を遊離させ、必要に応じて他の塩に変える
ことによって、新規化合物の塩をその精製のため、及び
前記のように光学的対掌体の分離のために使用すること
もできる。

得られる遊離化合物をそれ自体公知の方法で、例えば適
当な溶剤又は溶剤混合物中の遊離化合物の溶液を前記の
塩若しくはその溶液、又は適当なアニオン交換体と反応
させることによって、塩基との塩に変えることができる
。

得られた塩基との塩をそれ自体公知の方法で、例えば酸
、例えば鉱酸、例えは塩化水素酸又は硫酸で処理するこ
とによって遊離化合物に変えることができる。

一般式（Ｉ）の塩基性化合物の両性塩を、酸で処理して
酸付加塩に、また、塩基で処理して塩基性塩に変えるこ
とができる。同様に酸付加塩又は塩基との塩から塩基又
は酸で処理することにより両性塩基性化合物を遊離させ
ることができる。

その塩を含めて新規化合物を水和物の形で得るか、又は
結晶のために使用した溶剤を含めることもできる。

新規化合物の遊離の形のものとその塩の形のものとは、
密接な関係を有するので、以上及び以下の記載において
、遊離化合物又はその塩とは、意味及び目的に応じて、
場合により対応する塩又は遊離化合物をも意味するもの
とする。

本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は反応条件下に出発原料を生成させるか、又はそ
の誘導体、場合により塩の形で使用する、前記方法の実
施態様に関する。

本発明方法において、始めに特に有用であると記載した
化合物を生ずる出発原料を使用するのが好ましい。新規
出発原料及びその製造方法は、同様に本発明の対象であ
る。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む医薬製剤に関する。この製剤は、有効成
分を単独で、又は医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含み
、温血動物に腸管内、例えば経口若しくは直腸内投与、
又は腸管外投与する製剤である。有効成分の投与量は、
温血動物の種、年齢及び個体の状態、並びに投与方法に
左右される。

通常、体重約７５ｋｇの温血動物に対して経口投与で、
１日当たりのおよその投与量は約１０〜１００■である
が、これを数回の同量の投与量に分割するのが好ましい
。

新規医薬製剤は、例えば有効成分を約１０％〜約８０％
、好ましくは約２０％〜約６０％含む。

本発明により、腸管内又は腸管外投与用の医薬製剤は、
例えば投与単位形製剤、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル
剤又は坐剤、更にアンプル剤である。

これらはそれ自体公知の方法で、例えば常用の混合、造
粒、打錠、糖衣掛け、溶解及び凍結乾燥法によって製造
される。有効成分を固体賦形剤と混合し、得られた混合
物を場合により造粒し、混合物又は顆粒を必要に応じて
、適当な助剤を添加した後、錠剤又は糖衣錠核に加工す
ることによって経口投与用の医薬製剤を得ることもでき
る。

適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース製
剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウム
若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えばト
ウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくはバレイショ
澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチル
セルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び／又
は必要に応じて崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカルボ
キシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム
である。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例えば
珪酸、タルク、ステアリン、酸若しくはその塩、例えば
ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム
、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コ
アに適当な、場合により耐胃液性皮膜を施すことができ
、その際殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は
二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤又
は溶剤混合物に熔かしたラッカー溶液、又は耐胃液性皮
膜を製造するために、適当なセルロース製剤、例えばア
セチルセルロースフタレート若しくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。例え
ば活性物質の異なる投与量を示すため、錠剤または糖衣
錠の皮膜に色素又は顔料を添加することができる。

他の経口投与に使用しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプ
セル及びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カ
プセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は湯沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤を含むことができる。軟質カプセルにおいては
有効成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又
は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁しておく
のが好ましく、その際同様に安定剤を添加してもよい。

直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば、有効成
分を坐剤基剤と組み合わせて含む坐剤が該当する。坐剤
基剤としては、例えば天然又は合成のトリグリセリド、
パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高
級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤と
の混合物を含むゼラチン−直腸カプセルを使用すること
もできる。

基剤としては、例えば液体トリグリセリン、ポリエチレ
ングリコール又はパラフィン系炭化水素が該当する。

腸管外投与には、特に水溶性有効成分、例えば水溶性塩
の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応する油性
注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば
脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用する
）又は水性注射用懸濁液（粘度上昇性物質、例えばすｌ
−ＩＪウムカルボキシメチルセルロース、ソルビット及
び／又はデキストラン及び場合により安定剤を含む）が
適当である。

同様に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成作
用を有する該化合物の塩の、好ましくは脳機能不全の治
療のための用途に関する。・下記の実施例は、前記の本
発明を説明するものであるが、決してその範囲に国定す
べきものではない。温度は摂氏で、圧力はｍｂａｒで示
す。

実施例１ １．１’、５．５”−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
］−１．１’−ジ酢酸ジメチルエステル９．７ｇ（０，
０３モル）ヲ濃アンモニア水溶？＆１００ｍ１に溶かし
、室温で１２時間攪拌する。

次いで、赤褐色残渣を水２００ｍ１に取り、強い酸性反
応を呈するまで、塩化水素酸の濃水溶液を加える。沈澱
した無色の沈澱を戸別し、水及びアセトンで洗浄し、高
度真空中で５０℃で乾燥する。

１．１“、５，５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２“−ジオキソ−〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジアミドが融点２９８〜３００℃
（分解）の微細な白色結晶の形で得られる。

出発原料として使用した１、１°、５．５’−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２“−ジオキソ−（３，４
′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１゜１′−ジ酢酸ジメチル
エステルは、例えば下記のようにして製造することがで
きる： ａ）イミノジ酢酸ジメチルエステル塩酸塩１９７．６ｇ
　（１モル）をクロロホルム１０１００Ｏ中に懸濁し、
Ｑ　’Ｃに冷却する。この温度でまず１０分以内にトリ
エチルアミン２２２．６　ｇ　（２，２モル）、次に９
０分以内にクロロホルム１２０ｍ１中のマロン酸モノメ
チルエステルクロリド１５０．２ｇ（１，１モル）の溶
液を滴加する。次いで、反応混合物を室温で４時間攪拌
し、次に水５００ｍ１を加える。

有機相を分離し、それぞれ５００ｍ１の２Ｎ塩酸、水、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、−過し、真空中で蒸発乾個
する。攪拌しながらヘキサン４００ｍ１を添加すること
により油性残渣を結晶させる。−過し、少量のヘキサン
で洗浄し、真空中で乾燥した後、Ｎ−（２−メトキシカ
ルボニル−アセチル）−イミノジ酢酸ジメチルエステル
の融点６１〜６２℃の無色の結晶が得られる。

ｂ）メタノール９００ｍ１中のナトリウム１７．１　ｇ
（０，７５モル）の溶液にメタノール２００ｍ１に溶か
したＮ−（２−メトキシカルボニルアセチル）−イミノ
ジ酢酸ジメチルエステル１９６．５ｇ（０，７５モル）
を滴加する。次いで、反応混合物を１２時間加熱還流し
、室温に冷却し、水流ポンプの真空中で蒸発乾個する。

帯黄色残渣を水５００ｍ１に熔かし、珪藻土の層により
一過し、１：１の含水塩化水素酸１６０ｍ１を加える。

更に１時間攪拌した後、生じた結晶を戸別し、アセトン
で洗浄し、乾燥する。融点１９２℃（分解）の２゜５−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−オキソ−ＩＨ−ピロール−１−酢酸メチルエステル
が得られる。

Ｃ）前記のピロール誘導体７５．５　ｇ　（０，１６５
モル）を水７５ｍ１及びアセトニトリル７５０ｍ１中に
懸濁する。攪拌下に６５〜７０℃に加熱すると、二酸化
炭素の脱離が開始し、形成した澄明な溶液を３０分後に
水流ポンプの真空中で蒸発により濃縮する。油性残渣を
水５００ｍ１に取り、９０〜９５℃に加熱する。沈澱し
た生成物を戸別し、水で洗浄し、高度真空中で乾燥する
。１，１°。

５．５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２゜２１−
ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１
“−ジ酢酸ジメチルエステルが融点２２８℃（分解）の
無色の結晶の形で得られる。

実施例２ １．１’、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジメチルエーステルロ、５ｇ（０
，０２モル）を２−フェニルエチルアミン３０ｍ１中で
１１０℃で１２時間攪拌する。

次いで、徐々に形成した懸濁液を室温に冷却し、水２５
０ｍ１上に注ぎ、製塩化水素水溶液で強酸性に調節し、
吸引−過する。メソチェ上の残渣を数回水で洗浄し、ア
セトン１５０ｍ１中で沸点で短時間攪拌し、冷却し、濾
過し、高度真空中で乾燥する。１．１′，５，５′−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔
３，４“−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸ジ
−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミドが融点２５０℃
（分解）の微細な白色結晶の形で得られる。

実施例３ １．１’、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−（３，４”−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１°−ジ酢酸ジメチルエステル６．５ｇ（０，
０２モル）を水１００ｍ１及び濃苛性ソーダ水溶液２０
ｍ１中で９０℃で１２時間攪拌する。次いで、溶液を氷
水浴で冷却しながら製塩化水素酸水溶液で強酸性に調節
する。形成した懸濁液を更に２時間攪拌し、−過し、水
及びアセトンで洗浄し、高度真空中で乾燥する。１，１
“。

５．５′〜テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２゜２“−
ジオキソ−（３，４”−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１
°−ジ酢酸が融点２６８℃（分解）の微細な白色結晶の
形で得られる。

実施例４ １．１’、５，５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２１−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
）−１，１“−ジ酢酸ジメチルエステル４．９　ｇ　（
０，０１５モル）を２−ジイソプロピルアミノエチルア
ミン３０ｍ１中で１０５℃に１２時間加熱する。反応混
合物を冷却し、水流ポンプの真空中で濃縮する。油性残
渣をジエチルエーテル１５０ｍ１に取り、過剰の塩化水
素酸のエーテル性溶液（約４Ｎ）で強酸性に調節する。

樹脂錠沈澱が形成している溶液を再び水流ポンプの真空
中で濃縮する。吸湿性残渣を水１００ｍ１に熔かし、溶
液を２Ｎ苛性ソーダでアルカリ性に調節し、ジエチルエ
ーテル１００ｍ１を加える。水相を分離した後、エーテ
ル層中で白色結晶が析出する。この結晶をｔ別し、真空
中で乾燥する。１．１’、’５．５゛−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−２゜２′−ジオキソ−［３，４′−ビ
−２Ｈ−ピロール）−１，１“−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−
ジイソプロピルアミノエチル）アミドの２−ジイソプロ
ピルアミノエチルアンモニウム塩が融点１６３〜１６４
℃の無色の結晶の形で得られる。

実施例５ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１°、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２’−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）　−１，１’
−ジ酢酸ジメチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モ
ル）及びピペリジン２５ｍＮから１．１’、５．５’−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−
〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸
ジピペリジドが融点１５０〜１５５℃（分解）の微細な
淡黄色結晶の形で得られる。

実施例６ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１’、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２’−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジメチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モル
）及びシクロヘキシルアミン２５ｍ１から１．１’、５
．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジ
オキソ−〔３゜４１−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’
−ジ酢酸ジ−Ｎ−シクロヘキシルアミドが融点２５７℃
（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例７ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１’、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２°−ジオ
キソ−〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジメチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モル
）及びモルホリン２５ｍ１から１，１°、５．５’−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（
３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１“−ジ酢酸ジ
モルホリンが融点２５０°Ｃ（分解）の淡黄色結晶の形
で得られる。

実施例８ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１“、５，
５°−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２”−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジメチルエステル６．４ｇ（０，０２モル）及び
７０％エチルアミン水溶液５０ｍ１から、室温で４８時
間攪拌した後１゜１’、５．５’−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−２，２’−ジオキソ−（３，４′−ビ−２
Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸ジ−Ｎ−エチルアミ
ドが融点１９０℃（分解）の淡黄色結晶の形で得られる
。

実施例９ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１“、５，
５°−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２”−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジメチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モル
）及び２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチルア
ミン２０ｍ１から１゜１’、５．５“−テトラヒドロ−
４−ヒドロキシ−２，２’−ジオキソ−（３，４′−ビ
−２８−ピロール）−１，１°−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコアミドが融点
１９９℃（分解）の微細な白色結晶の形で得られる。

実施例１０ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１’、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２’−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジエチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モル
）及び２．２−ジメチルプロピルアミン１２ｍ１から、
１．１’、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２１−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
〕−１゜１°−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロ
ピル）アミドが融点２４２℃（分解）の微細な白色結晶
の形で得られる。

実施例１１ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１’、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２“−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ酢酸ジエチルエステル４．８　ｇ　（０，０１５モル
）及び７０％３−メトキシプロピルアミン水溶液４０ｍ
１から、室温で４８時間攪拌した後１，１’、５．５’
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２ｇ−ジオキソ
−〔３゜４°−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１“−ジ酢
酸ジ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）アミドが融点２１
４℃（分解）の微細な淡黄色結晶の形で得られる。

実施例１２ 実施例２に記載した方法と同様にして、１゜１“、５，
５°−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２”−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ヒｏ−ル）　−１＋　　
１　’−ジ酢酸ジメチルエステル４．９　ｇ　（０，０
２＋ル）を７０％２　　（Ｎ　　）チルアミノ）エタノ
ール水溶液４０ｍ１中で、室温で４８時間攪拌する。反
応混合物を高度真空中で蒸発により濃縮し、油性残渣を
メタノール２０ｍ１に取り、３０％ナトリウムメトキシ
ド溶液５ｍｌを加える。アセトン２００ｍ１を添加する
ことによって１．１°、５．５°−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（３，４′−ビ−２
Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸ジ−Ｎ−メチルーＮ
−２−ヒドロキシエチル）アミドのナトリウム塩を結晶
させる。を過し、洗浄し、高度真空中で乾燥した後、該
化合物が融点１５８℃（分解）の微細な淡黄色結晶の形
で得られる。

実施例１３ １．１’、５，５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジアミド２．９ｇ（０，０１モル
）を水５０ｍ１中に懸濁し、室温で濃アンモニア水溶液
２ｍｌを加える。生成した帯黄色溶液を水流ポンプの真
空中で蒸発乾個し、無定形残渣をアセトン３０ｍ１に取
り、−過し、メツチェ上の残渣をアセトンで洗浄し、高
度真空中で乾燥する。１．１°、５．５’−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２ｆ−ジオキソ−〔３゜４′
−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸ジアミドの
アンモニウム塩が融点１３３℃（分解）の淡黄色粉末の
形で得られる。

実施例１４ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１゜１′，５
，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２“−ジ
オキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１“
−ジ酢酸アミド２．９ｇ（０，０１モル）及び０．　Ｉ
　Ｎ苛性ソーダ水溶液（ｐ（１６，４まで添加）から１
．１”、５．５”−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２
，２′−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）
−１，１”−ジ酢酸ジアミドのナトリウム塩が融点１５
０℃（分解）の白色粉末の形で得られる。

実施例１５ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１゜１’、５
．５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２”−ジ
オキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’
−ジ酢酸アミド２．９ｇ（０，０１モル）及びジェタノ
ールアミン水溶液（ｐＨ６，５まで添加）から１，１“
、５．５°−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２９
−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，
１’−ジ酢酸ジアミドのジェタノールアミン塩が融点１
３０℃（分解）の白色粉末の形で得られる。

実施例１６ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１゜１’、５
．５”−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２°−ジ
オキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール］−１，１“
−ジ酢酸アミド２．９ｇ（０，０１モル）及び２−ジメ
チルアミノエタノール５ｍｌから、１．　１”、　　５
．　５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２°−
ジオキソ−〔３゜４°−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１
“−ジ酢酸ジアミドのＮ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−エタノー
ル−アンモニウム塩が融点１７０℃（分解）の白色粉末
の形で得られる。

実施例１７ １．１’、５．５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２９−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸２．１ｇ（０，００７モル）をメ
タノール３０ｍ１中に懸濁し、メタノール中の３０％ナ
トリウムメトキシド溶液６ｍｌを室温で加える。３時間
攪拌した後、少量の不溶性物質をｒ別し、を液にジエチ
ルエーテル５０ｍ１を加える。沈澱した結晶をｔ別し、
エーテルとメタノールとの混合物（２：１）で短時間洗
浄し、真空中で乾燥する。１．１“、５．５°−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２１−ジオキソ−（３，
４”−ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜ｌ“−ジ酢酸のトリ
ナトリウム塩が融点３００℃以上（分解）の微細な白色
結晶の形で得られる。

実施例１８ 実施例１に記載した方法と同様にして、３−エトキシカ
ルボニル−２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２
′−ジオキソ−ＩＨ−ピロール−１−酢酸エチルエステ
ル２５．７ｇ（０，１モル）から水及びアセトニトリル
中で処理して１，１“。

５．５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２゜２１−
ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１
’−ジ酢酸ジエチルエステルが融点１９２〜１９４℃の
淡黄色結晶の形で得られる。

これを実施例１に記載したのと同様の方法で融点２９８
〜３００℃（分解）の１．ｌ”、５゜５９−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（３，４′
−ビ−２Ｈ−ピロールツー１．１’−ジ酢酸ジアミドに
変えるか、又は実施例３に記載したのと同様の方法で融
点２６８°Ｃ（分解）の１．１“、５．５”−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（３゜４
′−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸に変える
ことができる。

実施例１９ 実施例１に記載した方法と同様にして、１゜１’、５．
５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２”−ジオ
キソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステル７．７　ｇ　
（０，０２２モル）から濃アンモニア水溶液７０ｍ１中
で処理して１．１’。

５．５１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２゜２９−
ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１
’−ジ（３−プロピオン酸）アミドが融点２３０℃（分
解）の白色結晶の形で得られる。

出発原料として使用する１、１“、５，５“−テトラヒ
ドロー４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（３，４
”−ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜１′−ジ（３−プロピ
オン酸）ジメチルエステルは、同様に実施例１の操作法
と同様にして、下記のようにして製造することができる
： ａ）Ｎ−（２−シアノエチル）グリシン９８．２　ｇ（
０，７７モル）をメタノール５５０ｍ１中に懸濁し、氷
／水−浴中で５℃に冷却する。この温度で冷却しながら
３時間塩化水素流を導入する。次いで、反応混合物を室
温で１２時間攪拌し、更に１時間加熱還流する。無色の
懸濁液を約２／３に濃縮し、−過し、残渣を少量の冷メ
タノールで洗浄し、を液を重炭酸ナトリウムで中和し、
蒸発乾個する。

油性残渣をクロロホルム２５０ＩＩＩＨに取り、水で振
出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
個し、得られた残渣を強い減圧で蒸溜する。

Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−β−アミノ−プロ
ピオン酸メチルエステルが沸点７３〜７５’Ｃ（０，０
０５ｍｍ１ｇ＝６．２５　Ｘ　１０−”　ｂａｒ　）の
無色油として得られる。

ｂ）実施例１ａ）に記載した操作法と同様にしてＮ−（
メトキシカルボニルメチル）−β−アミノ−プロピオン
酸メチルエステル３５．０ｇ（０，２モル）、トリエチ
ルアミン３３ｍｌ　（０，２４モル）及びマロン酸モノ
メチルエステルクロリド３６．２　ｇ（０，２４モル）
から塩化メチレン６０ｍ１中で、Ｎ−メトキシカルボニ
ルアセチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル−β−アミ
ノプロピオン酸メチルエステルが帯黄色油として得られ
る。

Ｃ）実施例１ｂ）に記載した操作法と同様にしてメタノ
ール５５ｍ１中のＮ−メトキシカルボニルアセチル−Ｎ
−メトキシカルボニルメチル−β−アミノプロピオン酸
メチルエステル５３．２　ｇ（０，１９モル）及びメタ
ノール２４０ｍ１中のナトリウム４．４ｇから、融点１
７０〜１７１℃の３−（２，５−ジヒドロ−４−ヒドロ
キシ−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−ＩＨ−ピ
ロール〕−プロビオン酸メチルエステルが得られる。

ｄ）実施例１ｃ）に記載した操作法と同様にして水２４
ｍ１及びアセトニトリル２４０ｍ１中の前記ビロール誘
導体２４．３ｇ（０，１モル）から、１゜１°、５．５
“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２’−ジオキ
ソ−（３，４”−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ
（３−プロピオン酸）ジメチルエステルが融点１８３〜
１８４℃の白色結晶の形で得られる。

実施例２０ 実施例３に記載した方法と同様にして水１００ｍ１中の
１．１’、５．５’−テトラヒドロ−４＝ヒドロキシ−
２，２１−ジオキソ−〔３，４°−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエステ
ル７．８　ｇ　（０，０２２％ル）及び濃苛性ソーダ水
溶液２０ｍ１から、１゜１’、５．５’−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２’−ジオキソ−（３，４′−
ビ−　２Ｈ−ピロール）−１，１“−ジ（３−プロピオ
ン酸）が融点２２７℃（分解）の無色結晶の形で得られ
る。

実施例２１ １．１′、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２“−ジオキソ−〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１°−ジ酢酸４．４ｇ（０，０１５モル）をグ
リシンアミド塩酸塩３．３ｇ（０，０３０モル）と−緒
にジメチルホルムアミド８０ｍ１中に懸濁する。次いで
、室温でまずトリエチルアミン６、８ｍｌ　（０，０５
モル）、次にトリフェニルホスファイト８．１ｍ１（０
，０３モル）を潤油する。生ずる淡黄色希薄懸濁液を８
５〜９０℃で３時間攪拌する。生じた褐色溶液を５°Ｃ
に冷却し、ジエチルエーテル１６０ｍ１を加える。形成
した沈澱をｒ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、エタノ
ール８０ｍ１中に懸濁し、ジエチルエーテル中の約４Ｎ
塩化水素溶液の過剰で酸性にする。十分攪拌した後、再
び一過し、メツチェ上の残渣を室温で１２時開俵９０ｍ
１及び４Ｎ塩酸９ｍｌと共に攪拌する。懸濁液を濾過し
、ｒ過残渣を水及びアセトンで洗浄し、高度真空中で６
０℃で乾燥する。■。

Ｊ・、５．５゛−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２°−ジオキソ−〔３，４”−ビー２Ｈ−ピロール）−
１，１’−ジ酢酸ジ−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミ
ドが融点２１５℃（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２２ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ｍ１中の１．１’、５．５“−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４°
−ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜１°−ジ酢酸４．４　ｇ
　（０，０１５モル）、１，２゜５．６−テトラヒドロ
−ビリジン−３〜カルボン酸メチルエステル臭化水素酸
塩６．６ｇ（０，０３モル）、トリエチルアミン６．８
ｍｌ及びトリフェニルホスファイト９．３ｇから、１．
１’、５．５”−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２ｖ−ジオキソ−［３，４”−ビー２Ｈ−ピロール〕−
１゜１“−ジ酢酸ジ−Ｎ、Ｎ−（１，５−（２−メトキ
シカルボニル）−ペント−２−エニレン〕アミドが融点
２０８℃（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２３ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ｍ１中の１，１°、５．５’−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２９−ジオキソ−〔３，４“
−ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜１′−ジ酢酸３．３　ｇ
　（０，０１１モル）、アダマンチルアミン塩酸塩４．
１　ｇ　（０，０２２モル）、トリエチルアミン５．１
ｍｌ及びトリフェニルホスファイト６．８ｇから、１．
ｌ”、５．５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２ｇ−ジオキソ−［３゜４１−ビー２Ｈ−ビローノー）
−１，１“−ジ酢酸ジ−Ｎ−アダマンチルアミドが融点
２２０℃（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２４ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ｍ１中の１．１’、５．５’−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２９−ジオキソ−（３，４’
〜ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜１°−ジ酢酸３．８　ｇ
　（０，０１３モル）、Ｎ−アセチルピペラジン３．３
　ｇ　（０，０２６モル）、トリエチルアミン１．８ｍ
ｌ及びトリフェニルホスファイト、　８．１　ｇから、
１．１’、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３゜４°−ビー２　Ｈ−ピロー
ル）−１，１’−ジ酢酸ジ（４−アセチル）ピペラジド
が融点２２０℃（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２５ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルボル
ムアミド８０ｍ１中の１，１′，５，５′−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−（３，４′
−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１゜１′−ジ酢酸４．５　ｇ
　（０，０１５モル）、Ｎ−メチルピペラジン５．０ｇ
（０，０５モル）及びトリフェニルホスファイト９．３
ｇから、１．１’、５゜５”−テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２，２“−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−
ピロール〕−１．１’−ジ酢酸ジ（４−メチル）ピベラ
ジドージ塩酸塩が融点２６３℃（分解）の白色結晶の形
で得られる。

実施例２６ １．１“、５，５“−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２“−ジオキソ−（３，４”−ビー２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジアミド３．０　ｇ　（０，０１
０モル）をメタノール７０ｍ１中に懸濁し、トリス（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン２．４ｇを加え、室温
で１２時間攪拌する。その際、遊離酸は溶解し、再び塩
として沈澱する。

生成した沈澱をｒ別し、冷メタノールで洗浄し、強い減
圧下に６０℃で乾燥する。１．１’、５゜５′−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２１−ジオキソ−（３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１”−ジ酢酸ジアミ
ドのトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩
が融点２０３℃（分解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２７ １．１″、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２１−ジオキソ−〔３，４°−ビル２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジメチルエステル４．９　ｇ　（
０，０１５モル）を２−ジイソプロピルアミノエチルア
ミンの７０％水溶液４０ｍ１中で室温で３日間攪拌する
。高度真空中で蒸発により濃縮した後に得られる油性残
渣をアセトン１００ｍ１中に熔かし、メタノール中のナ
トリウムメトキシドの３０％溶液６ｍｌを加える。沈澱
した生成物を戸別し、アセトンで洗浄し、強い減圧下に
７０℃で乾燥する。■、１°、５．５’−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２１−ジオキソ−（３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２
−ジ−イソプロピルアミノエチル）アミドのナトリウム
塩が融点２１５℃（分解）の淡黄褐色粉末の形で得られ
る。

実施例２８ ２．５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−ＩＨ−ピロール−１−アセトアミ
ド４．３ｇをア七ト二トリル５０ｍ１及び水３０ｍ１中
にｆｉ、４］する。７５℃に加熱すると、二酸化炭素の
脱離が始まる。反応混合物をこの温度で１２時間攪拌す
る。冷却した後、沈澱した生成物を戸別し、水及びアセ
トンで洗浄し、減圧下に乾燥する。１．１’、５．５°
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ
−〔３゜４′−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１’−ジ酢
酸ジアミドが融点３００℃（分解）の白色結晶の形で得
られる。生成物は実施例１に記載したものと同一である
。

出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： 実施例１に記載した２、５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−ＩＨ−ピロー
ル−１−酢酸メチルエステル２３ｇ（０，１モル）を濃
アンモニア水溶液２００ｍ１に溶かし、室温で１２時間
攪拌する。次いで、帯黄色溶液を水流ポンプの真空中で
蒸発乾個する。得られた固体残渣を水２００ｍ１に溶か
し、強酸性反応を呈するまで、製塩化水素酸水溶液を加
える。

沈澱した無色の沈澱物を戸別し、水及びアセトンで洗浄
し、減圧下に５０℃で乾燥する。２．５−ジヒドロ−４
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−
ＩＨ−ピロール−１−アセトアミドが融点２０２℃（分
解）の白色結晶の形で得られる。

実施例２９ １、ｌ’、５．５”−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール
）−１，１’−ジ酢酸ジアミド３．２ｇ（０，０１モル
）をメタノール６０ｍ１中で酸化白金０．３ｇの存在で
室温、常圧で水素添加する。

理論量の水素の吸収が停止するまで水素添加した反応混
合物から触媒を戸別し、蒸発乾個し、得られる残渣をエ
タノール４０ｍ１中で短時間煮沸し、？液を再び蒸発乾
個する。オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２１−ジ
オキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−ジ酢酸ジ
アミドが融点約１２０℃以上（分解）の無色の無定形粉
末の形で得られる。

実施例３０ 実施例２９に記載した操作方法と同様にして、１．１’
、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′
−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）−１，
１’−ジ酢酸６ｇ（０，０２モル）からオクタヒドロ−
４−ヒドロキシ−２゜２１−ジオキソ−（３，４”−ビ
ー２Ｈ−ピロール）−１，１°−ジ酢酸が無色の無定形
粉末の形で得られる。

実施例３１ 実施例１〜２８に記載したのと同様の方法で、更に、■
、１°、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２
，２１−ジオキソ−（３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール）
−１，１′−ジ酢酸ジ（シス−２，６−ジメチル）ピペ
リジド、１．１“。

５．５°−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２゜２′−
ジオキソ−〔３，４“−ビー２Ｈ−ピロール）−１，１
’−ジ酢酸ジ（２−テトラメチレン）ピペリジド、１．
１’、５．５’−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３゜４１−ビー２Ｈ−ピロール）−
１，１’−ジ酢酸ジ（３−メトキシカルボニル−４−オ
キソ）ビペ、リジド及び１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−５，５′−ジ（テトラメチレン
）＝２，２“−ジオキソ−Ｃ３，４”−ビー２Ｈ−ビロ
ール）−１，１“−ジ酢酸ジアミドを製造することがで
きる。

実施例３２ ２５Ｑ？の有効成分、例えば１．１’、５．５’−テト
ラヒド口−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３
，４°−ビー２Ｈ−ビロール〕＝１．１“−ジ酢酸ジア
ミド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下
記のようにして製造することができる。

Ｕｆ！ｉ（錠剤１０００個当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０　ｇ乳
１唐　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００．７ｇ小麦澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　７．５ｇポリエチレングリコール６０
００　　　　　　５．　Ｏｇタルク　　　　　　　　　
　　　　　　　５．０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１゜８ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　
　　通量１逍： すべての固体成分をまず０．６　＋ｎのメツシュ幅の篩
で篩過する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半
量の澱粉を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１０
０ｍ１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し
、混合物を必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を
３５°Ｃで一夜乾燥し、メツシュ幅１．２龍の篩で篩過
し、両面が湾曲した直径約６１１Ｉの錠剤に加工する。

実施例３３ １０■の有効成分、例えば１．１°、５．５“−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２°−ジオキソ−（３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１“−ジ酢酸ジアミ
ド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる。

一虞立（錠剤１０００個当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　１０．０　ｇ乳
１ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．７　
ｇ小麦澱粉　　　　　　　　　　　　　　　７．５ｇポ
リエチレングリコール６０００　　　　　　５．　Ｏｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１．８ｇ脱イオン
水　　　　　　　　　　　　　　　　　適量■： すべての固体成分をまず０．６鶴のメソシュ幅の篩で篩
過する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半量の
澱粉を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１００ｍ
１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混
合物を必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を３５
°Ｃで一夜乾燥し、メツシュ幅１．２　ｍｍの篩で篩過
し、両面が湾曲した直径約６１１の錠剤に加工する。

実施例３４ ５龍ｗの有効成分、例えば１，１“、５．５“−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２°−ジオキソ−〔３，
４°−ビー２Ｈ−ピロール〕−１゜１°−ジ酢酸ジアミ
ド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる。

−底豆（錠剤１０００個当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．７ｇ小麦澱
粉　　　　　　　　　　　　　　２７．５　ｇポリエチ
レングリコール６０００　　　　　　５．　Ｏｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　１．８ｇ脱イオン水　　
　　　　　　　　　　　　適量Ｍ３１Ｌ： すべての固体成分をまず０．６　＋ｎのメソシュ幅の篩
で篩過する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半
量の澱粉を水４０ｍ１中に懸濁し、この懸濁液を水１０
０ｍ１中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し
、混合物を必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を
３５℃で一夜乾燥し、メツシュ幅１．２ｍｌの篩で篩過
し、両面が湾曲した直径約６ｍｌの錠剤に加工する。

実施例３５ 実施例３２〜３４に記載したのと同様の方法で、実施例
１〜３１による一般式（１）の他の化合物又はその塩を
含む医薬製剤を製造することもできる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれカルボキシ低級ア
   ルキル基又は非置換或いは低級アルキル基、ヒドロキシ
   低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミ
   ノ低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−低
   級アルキルアミノ低級アルキル基、それぞれ４〜８員の
   、場合により、低級アルコキシカルボニル基及びオキソ
   基若しくはヒドロキシ基で（アルキレンアミノ基上で）
   置換されたＮ，Ｎ−アルキレンアミノ低級アルキル基或
   いは場合により、低級アルコキシカルボニル基及び場合
   により付加的にヒドロキシ基で（アルケニレンアミノ基
   上で）置換されたＮ，Ｎ−アルケニレンアミノ低級アル
   キル基又はＮ，Ｎ−（アザ−、Ｎ′一低級アルキルアザ
   −若しくはＮ′−低級アルカノイルアザ−、オキサ−若
   しくはチア）アルキレンアミノ低級アルキル基、カルバ
   モイル低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ
   低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、３〜８員の
   シクロアルキル基、ジシクロアルキル基又はトリシクロ
   アルキル基又は非置換又はフェニル部分が低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はトリフルオ
   ロメチル基で置換されたフェニル低級アルキル基でＮ−
   モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換されたカルバモイル低級
   アルキル基又はそれぞれ３〜７員の、場合により、低級
   アルコキシカルボニル基及びオキソ基若しくはヒドロキ
   シ基で置換されたアルキレン基又は場合により、低級ア
   ルコキシカルボニル基及び場合により、付加的にヒドロ
   キシ基で置換されたアルケニレン基又はアザ−、Ｎ′−
   低級アルキルアザ−若しくはＮ′−低級アルカノイルア
   ザ−、オキサ−若しくはチア−アルキレン基でジ置換さ
   れたカルバモイル低級アルキル基を表し、Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４、Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ水素又は低級アルキル
   基を表すか、又はＲ＿３とＲ＿４及び／又はＲ＿５とＲ
   ＿６は一緒に４〜８員のアルキレン基を表し、Ｒ＿７、
   Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０はそれぞれ水素を表すか
   、又はＲ＿７はＲ＿８と一緒に及び／又はＲ＿９はＲ＿
   １＿０と一緒にそれぞれ付加的結合を表す〕の新規置換
   テトラヒドロ−、ヘキサヒドロ−又はオクタヒドロ−〔
   ３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−２，２′−ジオン及
   びその塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立にカルボキシ低
   級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−モノ
   −若しくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低級ア
   ルキル基、カルバモイル基の窒素原子に対してα−位よ
   り高位にヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、
   低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アル
   キレン基、アルケニレン基若しくはアザ−、オキサ−若
   しくはチアアルキレンアミノ基を有するＮ−モノ−若し
   くはＮ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）カルバモイ
   ル低級アルキル基、Ｎ−（低級アルコキシ低級アルキル
   ）カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ
   ，Ｎ−ジ（アミノ低級アルキル）カルバモイル低級アル
   キル基、Ｎ−（低級アルキルアミノ低級アルキル）−若
   しくはＮ−（ジ低級アルキルアミノ低級アルキル）カル
   バモイル低級アルキル基、それぞれ４〜８員の、場合に
   より、低級アルコキシカルボニル基及びオキソ基若しく
   はヒドロキシ基で置換されたＮ−（アルキレンアミノ低
   級アルキル）カルバモイル低級アルキル基又は場合によ
   り、低級アルコキシカルボニル基及び場合により、付加
   的にヒドロキシ基で置換されたＮ−（アルケニレンアミ
   ノ低級アルキル）カルバモイル低級アルキル基、場合に
   より、低級アルキル基でＣ−及び／又はＮ′−置換され
   たか及は低級アルカノイル基でＮ′−置換されたＮ−〔
   （アザ）アルキレンアミノ低級アルキル〕カルバモイル
   低級アルキル基、Ｎ−〔（オキサ）アルキレンアミノ低
   級アルキル〕カルバモイル低級アルキル基又はＮ−〔（
   チア）アルキレンアミノ低級アルキル〕−カルバモイル
   低級アルキル基、Ｎ−（カルバモイル低級アルキル）カ
   ルバモイル低級アルキル基、Ｎ−（Ｎ′−モノ−若しく
   はＮ′，Ｎ′−ジ低級アルキルカルバモイル低級アルキ
   ル）カルバモイル低級アルキル基、３〜８員の単環式Ｎ
   −モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジシクロアルキルカルバモイ
   ル低級アルキル基、Ｎ−ビシクロアルキルカルバモイル
   低級アルキル基、Ｎ−トリシクロアルキルカルバモイル
   低級アルキル基、非置換又はフェニル部分が低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はトリフル
   オロメチル基で置換されたＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−
   ジ（フェニル低級アルキル）カルバモイル低級アルキル
   基又はそれぞれ４〜８員の、場合により、低級アルコキ
   シカルボニル基及びオキソ基又はヒドロキシ基で置換さ
   れたＮ，Ｎ−アルキレンカルバモイル基、場合により、
   低級アルコキシカルボニル基及び場合により、付加的に
   ヒドロキシ基で置換されたＮ，Ｎ−アルケニレンカルバ
   モイル低級アルキル基、場合により、低級アルキル基で
   Ｃ−及び／又はＮ′−置換されたか又は低級アルカノイ
   ル基でＮ′−置換されたＮ，Ｎ−（アザ）アルキレンカ
   ルバモイル低級アルキル基又はＮ，Ｎ−（オキサ−若し
   くはチア）アルキレンカルバモイル低級アルキル基を表
   し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がそれぞれ水素
   又は低級アルキル基を表すか、又はＲ＿３とＲ＿４及び
   ／又はＲ＿５とＲ＿６が一緒に４〜８員のアルキレン基
   を表し、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９及びＲ＿１＿０がそれ
   ぞれ水素を表すか又はＲ＿７がＲ＿８と一緒に及び／又
   はＲ＿９がＲ＿１＿０と一緒にそれぞれ付加的結合を表
   す特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物
   及びその塩、特に薬学的に許容しうる塩。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２が同一であり、カルボキシ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、カルバモイル−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４−アルキル基、Ｎ−モノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７−若しく
   はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルバモイル
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｎ−（ω−ジ−Ｃ＿４
   −Ｃ＿４−アルキルアミノ−Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルキル
   ）カルバモイル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｎ−（
   ω−ヒドロキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルキル）カルバモ
   イル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｎ−（ω−ジ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ−Ｃ＿２−Ｃ＿４−アルキル
   ）カルバモイル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、５若し
   くは６員又は５若しくは６員環から構成されたＮ−シク
   ロアルキル−、Ｎ−ビシクロアルキル−若しくはＮ−ト
   リシクロアルキルカルバモイル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル基、５若しくは６員の、場合により、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルコキシカルボニル基で３位が置換され、オキソ
   基若しくはヒドロキシ基で４位が置換されたＮ，Ｎ−ア
   ルキレンアミノカルボニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   基、５若しくは６員の、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシカ
   ルボニル基で３位が置換され、場合により、付加的にヒ
   ドロキシ基で４位が置換されたアルケニレンアミノカル
   ボニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、５若しくは６員
   の、場合により、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基若しくは
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルカノイル基でＮ′−位が置換され
   たＮ，Ｎ−（アザ）アルキレンアミノカルボニル−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル基、５若しくは６員のＮ，Ｎ−（
   オキサ）アルキレンアミノカルボニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４
   −アルキル基又はフェニル部分が場合により、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルコキシ基でモノ−若しくはジ置換されたＮ
   −フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルバモイル−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基を表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、
   Ｒ＿５及びＲ＿６が水素を表し、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿
   ９及びＲ＿１＿０がそれぞれ水素を表すか、又はＲ＿７
   がＲ＿８と一緒に及びＲ＿９がＲ＿１＿０と一緒にそれ
   ぞれ１個の付加的結合を表す特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（ I ）の化合物及びその塩。
4. （４）Ｒ＿１及びＲ＿２が同一のカルボキシ−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル基、カルバモイル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−
   アルキル基又はω−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キルアミノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基でＮ−モノ−
   置換されたカルバモイルメチル基、ω−ヒドロキシ−Ｃ
   ＿２−Ｃ＿４−アルキル基でＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ
   −ジ置換されたカルバモイルメチル基又は４〜６員の（
   ３−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル−３−アザ）アルキレン
   基でＮ，Ｎ−ジ置換されたカルバモイルメチル基を表し
   、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素を表す特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びそ
   の塩。
5. （５）Ｒ＿１及びＲ＿２が同一であり、Ｒ＿３、Ｒ＿４
   、Ｒ＿５及びＲ＿６が水素を表し、Ｒ＿７がＲ＿８と一
   緒に及びＲ＿９がＲ＿１＿０と一緒にそれぞれ１個の付
   加的結合を表す特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
   化合物。
6. （６）１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロ
   キシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピ
   ロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミド又はその塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロ
   キシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピ
   ロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−フェニルエ
   チル）アミド又はその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
8. （８）特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に
   記載の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ
   ム塩、ジエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシ
   エチル）アンモニウム塩、トリス（２−ヒドロキシエチ
   ル）アンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチ
   ル−アンモニウム塩又はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−
   ヒドロキシエチル）アンモニウム塩。
9. （９）常用の医薬助剤の他に、特許請求の範囲第１項〜
   第８項のいずれか１項による化合物を遊離の形又は薬学
   的に許容しうる塩の形で含む医薬製剤。
10. （１０）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれカルボキシ低級ア
    ルキル基又は非置換或いは低級アルキル基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミ
    ノ低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ−低
    級アルキルアミノ低級アルキル基、それぞれ４〜８員の
    、場合により、低級アルコキシカルボニル基及びオキソ
    基若しくはヒドロキシ基で（アルキレンアミノ基上で）
    置換されたＮ，Ｎ−アルキレンアミノ低級アルキル基或
    いは場合により、低級アルコキシカルボニル基及び場合
    により、付加的にヒドロキシ基で置換されたＮ，Ｎ−ア
    ルケニレンアミノ低級アルキル基又はＮ，Ｎ−（アザ−
    、Ｎ′−低級アルキルアザ−若しくはＮ′−低級アルカ
    ノイルアザ−、オキサ−若しくはチア）アルキレンアミ
    ノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、Ｎ−
    モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル低
    級アルキル基、３〜８員のシクロアルキル基、ジシクロ
    アルキル基又はトリシクロアルキル基又は非置換又はフ
    ェニル部分が低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
    ゲン及び／又はトリフルオロメチル基で置換されたフェ
    ニル低級アルキル基でＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置
    換されたカルバモイル低級アルキル基又はそれぞれ３〜
    ７員の、場合により、低級アルコキシカルボニル基及び
    オキソ基又はヒドロキシ基で置換されたアルキレン基又
    は場合により、低級アルコキシカルボニル基及び場合に
    より、付加的にヒドロキシ基で置換されたアルケニレン
    基又はアザ−、Ｎ′−低級アルキルアザ−若しくはＮ′
    −低級アルカノイルアザ−、オキサ−若しくはチア−ア
    ルキレン基でジ置換されたカルバモイル低級アルキル基
    を表し、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ
    水素又は低級アルキル基を表すか、又はＲ＿３とＲ＿４
    及び／又はＲ＿５とＲ＿６は一緒に４〜８員のアルキレ
    ン基を表し、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿３及びＲ＿１＿０は
    それぞれ水素を表すか、又はＲ＿７はＲ＿８と一緒に及
    び／又はＲ＿９はＲ＿１＿０と一緒にそれぞれ付加的結
    合を表す〕の新規テトラヒドロ−、ヘキサヒドロ−又は
    オクタヒドロ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−２
    ，２′−ジオン及びその塩を製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘは場合により、エステル化又はエーテル化され
    たヒドロキシ基を表す〕の化合物又はその塩を閉環させ
    るか、又は ｂ）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ′＿１　は基Ｒ＿１に変化しうる基を表し、Ｒ
    ′＿２は基Ｒ＿２又はこの基に変化しうる基を表す〕の
    化合物又はその塩において、Ｒ′＿１を基Ｒ＿１に変え
    、かつ場合により、Ｒ＿２に変化しうる基Ｒ′＿２を基
    Ｒ＿２に変えるか、又は ｃ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ″＿１は水素を表し、Ｒ″＿２は水素又は基Ｒ
    ＿２を表す〕の化合物又はその塩において、水素原子Ｒ
    ″＿１を基Ｒ＿１で置換し、及び場合により、水素原子
    Ｒ″＿２を基Ｒ＿２で置換するか、又はｄ）一般式（Ｖ
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物又はその互変異性体及び／又はその塩を一般式
    （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物又はその互変異性体と縮合させ、必要に応じ、
    得られた化合物を一般式（ I ）の他の化合物に変え、
    得られた異性体混合物を異性体に分離し、及び／又は得
    られた遊離化合物を塩に変えるか又は得られた塩を遊離
    化合物若しくは他の塩に変えることを特徴とするビ−２
    Ｈ−ピロリ（ジ）ンジオンの製造方法。