AT500332B1

AT500332B1 - Neue derivate des (4as,8as)-d5,6-4a,5,9,10,11,12- hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro(3a,3,2- f)(2)benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Info

Publication number: AT500332B1
Application number: AT9042005A
Authority: AT
Inventors: Beate Dr Kaelz; Ulrich Dr Jordis; Johannes Dipl Ing Dr Froehlich; Werner J Dr Frantsits; Laszlo Dr Czollner; Stefan Dr Welzig
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2005-05-25
Publication date: 2008-09-15
Also published as: AT500332A2; AT500332A3

Description

2 AT 500 332 B1

Die Erfindung betrifft neue Derivate des (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Zu dem eingangs genannten Verbindungstyp zählen unter anderem auch Galanthaminderivate.

Galanthamin ist ein tetracyclisches Alkaloid, welches zur Gruppe der reversibel wirkenden Cholinesterasehemmstoffe gehört und auch als Wirkstoff in der Alzheimertherapie - siehe Neu-rologist 9, 235, 2003; Clinical Geriatrics 9(11), 55, 2001 - Anwendung findet. Es ist weiters aus der Literatur bekannt, dass Strukturanaloga des natürlich vorkommenden Galanthamin unterschiedliche chemische Eigenschaften aufweisen - siehe Proc. Chem. Soc. 357, 1964. Somit führt eine Veränderung der räumlichen Anordnung von Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom zu einer signifikanten Änderung der pharmakologischen Eigenschaften -siehe Farmakol. Alkaloidov Serdech. Glikozidov 96, 1971, Russ. Hinsichtlich pharmakologischer Eigenschaften ist insbesondere die räumliche Anordnung am Kohlenstoff 6 des Galanthamin-Grundkörpers maßgeblich.

Verschiedene Analoga von Galanthamin wurden in den oben genannten Arbeiten beschrieben. Nicht geoffenbart wurden aber Derivate von (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro [3a,3,2-ef][2]benzazepin, weil die Bildung des Ringsystems dieser Verbindungen zum Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung nicht bekannt war.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Beitrag für die Bereitstellung von (4aS, 8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin zu liefern, welcher auch eine effiziente Verwendung im Industriemaßstab ermöglichen soll. Es handelt sich um Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

i und deren Salze, worin • X gleich H oder Br, • Z2 gleich H, geradkettiges oder verzweigtes (CrC6) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkinyl und • Y3 gleich geradkettiges oder verzweigtes (CtC6) alkyl, phenyl, geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C6) alkylphenyl, nitrophenyl, chlorphenyl, bromphenyl, aminophenyl, hydroxyphenyl ist.

Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I sind insofern von Bedeutung als auch diese eine pharmakologische Wirkung zeigen, was aus folgender Übersichtstabelle zu ersehen ist, worin „AchE“ - Acetylcholinesterase, „BchE“ - Butyriylcholinesterase und IC50 jene Konzentration bedeutet, bei der eine 50 %ige Hemmung eintritt. 3 AT 500 332 B1

Beispiel Nr STRUCTURE Stereo Acetyl-choli-nesterase IC-50 (μΜ) Butyryl-choli-nesterase IC-50 (μΜ) Name 1 k (-) 52 25 (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-6-phenyl-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin 2 k (-) 80 200 (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6,11 -dimethyl-3-methoxy-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin 3 in, (-) >100 9 (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-(isopropyl)-11-methyl-3-methoxy-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin

Anhand der IC50 - Werte lässt sich die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen I nachweisen.

Demgemäß betrifft die Erfindung ebenso Arzneimittel, welche eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen I als pharmazeutischen Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzzustände, nämlich der Pick'schen Krankheit, der Lewy Body-Demenz, der präsenilen Demenz sowie von Mischformen dieser Erkankungen mit vaskulärer, arteriosklerotischer Demenz, für die Behandlung der Parkinson’schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit (Chorea), für die Behandlung von Multipler Sklerose oder amyotropher Lateralsklerose, für die Behandlung von Epilepsie, für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigungen und des apoptotischen Zelltodes nach ischämischem oder hemorrhagischem Schlaganfall oder für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung und des apoptotischen Zelltodes nach Schädel-Hirn-Trauma, für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung und des apoptotischen Zelltodes nach diffusem Sauerstoffmangel im Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxiet Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, nach einer Narkose sowie nach Komplikationen bei schweren Geburten am Säugling beobachtet werden, für die prophylaktische Behandlung apoptotischer Degeneration in Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden.

Die Erfindung betrifft weiters die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der bakteriellen Meningitis, für die Behandlung von des apoptotischen Zelltodes, besonders im Gefolge von Amyloidose, insbesondere einer solchen des Gehirns, der Leber oder der Bauchspeicheldrüse und deren Inselzellen sowie für die Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere, wenn die Krankheit mit Amyloiddegeneration der Inselzellen einhergeht.

Weiters betrifft die Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner 4 AT 500 332 B1

Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung oder präventive Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir.

Die folgenden Beispiele zeigen mögliche Synthesewege zur Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I:

Beispiel 1 (4aS,8aS)-A5'6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11 -methyl-3-methoxy-6-phenyl-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine (I, Y3=Phenyl, X=H, Z2= CH3)

Zu einer Mischung von 1,16 g Magnesium in 15 ml Tetrahydrofuran werden 3,35 ml Brombenzol getropft. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine Stunde intensiv gerührt, mit einer Lösung von 3,0 g (-) Narwedin, hergestellt gemäß EP-A-0787115, in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und weiter gerührt. Nach 2 Stunden werden 60 ml Wasser und 40 ml 2N HCl zur Reaktionsmischung getropft und die entstandene Suspension wird bei 60 °C gerührt. Nach 50 min wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit Ammoniak-Lösung auf 9 eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=99:1) gereinigt.

Ausbeute: 1,8 g (49 % d. Th), farbloser Schaum Rf: 0,35 (Chloroform:MeOH=99:1) 1H-NMR (CDCI3): δ 7.50 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 6.65 (b, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.51 (t, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13-(dt, 1H), 1.79 (dd, 1H); 13C-NMR (CDCI3): δ 148.2 (s), 144.3 (s), 139.8 (s), 139.5 (s), 131.6 (s), 131.2 (d), 130.0 (s), 129.0 (2d), 128.6 (d), 126.6 (2d), 123.2 (d), 122.2 (d), 116.1 (d), 110.7 (d), 86.5 (d), 60.8 (t), 56.2 (q), 54.5 (t), 48.7 (t), 42.2 (q), 35.4 (t);

Beispiel 2 (4aS,8aS)-A56-4a, 5, 9, 10, 11, 12-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-methoxy-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine (I, Y3=CH3, X=H, Z2=CH3)

Eine Lösung von 2,04 g (-) Narwedin, hergestellt gemäß EP-A-0787115, in 60 ml Tetrahydrofuran wird mit 10,0 ml Methylmagnesiumbromid in Diethylether tropfenweise versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 45 min werden 60 ml Wasser und 20 ml 2N HCl zur Reaktionsmischung getropft, und die entstandene Suspension wird bei 60 °C gerührt. Nach 50 min wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert mit Ammoniak-Lösung auf 9 eingestellt und mit 3x100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wird säu-!snchromatographisch (Chloroform:MeOH=98:2) gereinigt

Ausbeute: 2,18 g (72 % d. Th), farbloser Schaum Rf: 0,5 (Chloroform:MeOH=99:1) 1H-NMR (CDCI3): δ 6.57 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.34 (t, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (dt, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.71 (dd, 1H); 13C-NMR (CDCI3): δ 148.2 (s), 144.2 (s), 136.6 (s), 131.8 (s), 130.2 (s), 130.0 (d), 125.2 (d), 121.9 (d), 115.3 (d), 110.5 (d), 88.9 (d), 60.8 (t), 56.2 (q), 54.6 (t), 48.5 (t), 42.4 (q), 35.4 (t), 22.2 (q);

Claims

5 5 5 AT 500 332 B1 Beispiel 3 (4aS,8aS)-A5’6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-6-(isopropyl)-11-methyl-3-methoxy-6H-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine (I, Y3=lsopropyl, X=H, Z2= CH3) Zu 220 mg Magnesiumspäne in 1.5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 0.66 ml 2-Brompropan zugetropft. 15 Minuten nach dem Start der Grignardreaktion wird unter Eiskühlung eine Lösung von 500 mg Narwedin, hergestellt gemäß EP-A-787115, in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird io das Reaktionsgemisch unter Eis-Kühlung mit 30 ml Wasser hydrolysiert, mit 2 N Salzsäure angesäuert und bei 60°C 30 min gerührt. Anschließend wird die Lösung mit konzentrierter, wässriger Ammoniak-Lösung basisch eingestellt und dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft. Das Pro-15 dukt wird säulenchromatographisch (Chloroform:MeOH=97:3) gereinigt. Ausbeute: 399 mg (69 % d. Th), ölige Substanz Rf: 0,55 (Chloroform:MeOH=97:3) 20 1H-NMR (CDCI3) : δ 1,76-1,81 (m, 6H), 1,64 (ddd, 1H), 2,13 (ddd, 1H), 1,97 (ddd, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 3,06 (ddd, 1H), 3,31 (ddd, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,62 (b, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,61 (d, 1H) 13C-NMR (CDCI3): δ 19,8 (q), 20,7 (q), 26,3 (t), 34,8 (t), 48,1 (s), 53,9 (t), 41,9 (q), 55,6 (q), 60,6 (t), 128,8 (s), 89,0 (d), 122,9 (d), 110,6 (d), 121,1 (d), 121,4 (s), 124,4 (d), 130,8 (s), 133,6 (s), 25 143,7 (s), 146,3 (s), Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich die neuen Derivate des (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin mit den allgemeinen Formel I nicht nur in effizienter Weise mit der gewünschten optischen Reinheit im 30 Industriemaßstab hersteilen lassen, sondern dass sich diese aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung auch für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung verschiedenster Krankheitsbilder, insbesondere von Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) eignen. 35 Patentansprüche: 1. Neue Derivate des (4aS,8aS)-D5,6-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-11-methyl-3-methoxy-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin mit der allgemeinen Formel I

i 50 und deren Salze, worin • X gleich H oder Br, • Z2 gleich H, geradkettiges oder verzweigtes (CrC6) alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C7) alkinyl und • Y3 gleich geradkettiges oder verzweigtes (CrC6) alkyl, phenyl, geradkettiges oder ver- 55 zweigtes (CrCö) alkylphenyl, nitrophenyl, chlorphenyl, bromphenyl, aminophenyl, 6 AT 500 332 B1 hydroxyphenyl ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Alkylierungs- oder Acylierungsreaktionen in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Acetonitril, Ethanol, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid oder Chloroform durchgeführt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass durch Alkylierung in einer mehrstufigen Grignard-Reaktion die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden (-)Narwedin-Bausteinen hergestellt werden.
4. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen I als pharmazeutischen Wirkstoff.
5. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzzustände, nämlich der Pick'schen Krankheit, der Lewy Body-Demenz, der präsenilen Demenz sowie Mischformen dieser Erkrankungen mit vaskulärer, arteriosklerotischer Demenz.
6. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
7. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Huntington'schen Krankheit (Chorea).
8. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Multipler Sklerose.
9. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose.
10. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Epilepsie.
11. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigungen und des apoptotischen Zelltodes nach ischämischem oder hemorrhagischem Schlaganfall.
12. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung und des apoptotischen Zelltodes nach Schä-del-Hirn-Trauma.
13. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der kognitiven Beeinträchtigungen und des apoptotischen Zelltodes nach diffusem Sauerstoffmangel im Gehirn, wie sie nach Hypoxie, Anoxie, Asphyxie, Herzstillstand, Vergiftungen, nach einer Narkose sowie nach Komplikationen bei schweren Gebur- 7 AT 500 332 B1 ten am Säugling beobachtet werden.
14. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die prophylaktische Behandlung apoptotischer Degeneration in Neuronen, die durch lokale Radio- oder Chemotherapie von Gehirntumoren geschädigt wurden bzw. werden.
15. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der bakteriellen Meningitis.
16. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung des apoptotischen Zelltodes, besonders im Gefolge von Amyloidose, insbesondere einer solchen des Gehirns, der Leber oder der Bauchspeicheldrüche und der Inselzellen.
17. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes mellitus, insbesondere, wenn die Krankheit mit Amyloiddegeneration der Inselzellen einhergeht.
18. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir.
19. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen I in reiner Form oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die präventive Behandlung von postoperativem Delir und/oder subsyndronalem postoperativem Delir. Keine Zeichnung