JPH051033A - ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法 - Google Patents

ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法

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JPH051033A
JPH051033A JP3245286A JP24528691A JPH051033A JP H051033 A JPH051033 A JP H051033A JP 3245286 A JP3245286 A JP 3245286A JP 24528691 A JP24528691 A JP 24528691A JP H051033 A JPH051033 A JP H051033A
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nitrogen
tetrahydro
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JP3245286A
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Masakatsu Ozeki
正勝 大関
Kousuke Yasuda
公助 安田
Masamichi Morimoto
政道 森本
Toru Ishizuka
徹 石塚
Kunio Nosaka
邦雄 野坂
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 〔但し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基、Ｒ２はフェニル基、置換フ
ェニル基または含硫、含酸素もしくは含窒素複素単環式
基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端で結合し、隣接する窒素
原子と共に含窒素複素単環式基を形成する。〕で表され
るベンゾシクロヘプテン誘導体。 【効果】 この化合物は優れた排尿収縮抑制効果を示す
ため、頻尿予防・治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ベンゾシクロヘプテ
ン誘導体及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一昼夜の排尿回数が健康人のそれよりも
多い頻尿患者の治療には、膀胱の反射性の排尿収縮を抑
制することが有用である。従来、反射性排尿収縮抑制作
用を有する頻尿治療剤としては、例えばフラボキセート
〔Ｆｌａｖｏｘａｔｅ；化学名：３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カル
ボン酸２−ピペリジノエチルエステル〕・塩酸塩が知ら
れている〔基礎と臨床、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．６、１２
１−１２７（１９８４）〕。一方、抗うつ剤の合成中間
体として６，７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル
−７−メチルアミノ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オール及びその７−ジメチルアミノ体が知られている
が（特開昭５２−１７４５５号及び米国特許４，０９
１，１１５）、その薬理作用は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、排尿収縮力
抑制効果を奏し、優れた頻尿予防・治療作用を有する新
規ベンゾシクロヘプテン誘導体を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化５】
【０００６】（但し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基または低級アルコキシ基、Ｒ２はフェニ
ル基、置換フェニル基または含硫、含酸素もしくは含窒
素複素単環式基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端で結合し、
隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基を形成す
る。）で示されるベンゾシクロヘプテン誘導体またはそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕の具体例としては、
Ｒ２が例えば、低級アルキル基、トリハロゲノメチル基
及びハロゲン原子から選ばれる１〜２個の基で置換され
ていてもよいフェニル基であるか、または例えば、チエ
ニル基、フリル基、ピリジル基等の含硫、含酸素もしく
は含窒素複素単環式基であり、Ｒ３及びＲ４が互いに末
端で結合し、隣接する窒素原子と共にピペリジニル基、
ピロリジニル基、モルホリニル基またはパーヒドロアゼ
ピニル基等の含窒素複素単環式基を形成する化合物があ
げられる。この内、好ましい目的物〔Ｉ〕は、Ｒ１がベ
ンゾシクロヘプテン環の３位に置換し、Ｒ２がフェニル
基、低級アルキルフェニル基、トリハロゲノメチルフェ
ニル基、モノもしくはジハロゲノフェニル基、チエニル
基、フリル基またはピリジル基である化合物である。よ
り好ましい目的物〔Ｉ〕は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ
２はフェニル基、チエニル基、フリル基またはピリジル
基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端で結合し、隣接する窒素
原子と共にピペリジニル基またはピロリジニル基を形成
する化合物であり、とりわけシス体の化合物が好まし
い。
【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕において、低級アル
キル基及び低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６、
とりわけ、炭素数１〜４のアルキル基及びアルコキシ基
があげられる。本発明の目的物〔Ｉ〕は、不斉炭素原子
に基づく、２種の立体異性体もしくは４種の光学異性体
及びそれらの混合物をいずれも含むものである。本発明
によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【０００９】
【化６】
【００１０】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボニル化合物またはその塩と一般
式〔ＩＩＩ〕
【００１１】
【化７】
【００１２】（但し、Ｍはアルカリ金属または金属ハラ
イドを表し、Ｒ２は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物とを反応させて製造することができる。本反
応はルイス酸の存在もしくは非存在下、溶媒中で実施す
ることができる。アルカリ金属としては、リチウム等
が、金属ハライドとしては、マグネシウムブロミド等が
あげられ、ルイス酸としては、塩化第一スズ、塩化第二
スズ等があげられる。溶媒としては、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、トルエンまたはこれら溶媒の混液を好適
に用いることができる。原料化合物〔ＩＩ〕は、そのま
ま、またはその塩のいずれの形でも使用することがで
き、塩としては例えば有機酸付加塩、無機酸付加塩のい
ずれも用いることができる。本反応は、冷却下〜室温、
例えば−７０℃〜３０℃で好適に進行する。また上記反
応において、ルイス酸の存在下ではシス体が、ルイス酸
の非存在下ではトランス体が、それぞれ優先的に得られ
る。
【００１３】また、目的物〔Ｉ〕は、所望により、光学
分割して各々の光学活性体に分割することができる。分
割剤としては、それ自体公知のもの、例えば光学活性マ
ンデル酸等の光学分割剤を使用できる。例えば、（±）
−シス−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピ
ペリジニル）−５−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オールの光学分割は、該化合物と
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸とを反応させ、析出物をろ
取後、塩基性として（−）−体を、析出物をろ取後の母
液を塩基性としたのち、（Ｒ）−（−）−マンデル酸で
同様に処理して（＋）−体を、それぞれ得ることができ
る。
【００１４】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離の形でもま
たその薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いる
ことができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸付加塩及
び酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩があげられる。本発明の目的物
〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非
経口的にも投与することができ、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤の如き医薬製剤として、適宜使用す
ることができる。本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理
的に許容しうる塩の投与量は、患者の年齢・体重・状態
あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの
投与量は、経口投与の場合には、０．０１〜１ｍｇ／ｋ
ｇ、非経口投与の場合には、０．００１〜０．１ｍｇ／
ｋｇであるのが好ましい。なお、原料化合物〔ＩＩ〕
は、例えば一般式〔ＩＶ〕
【００１５】
【化８】
【００１６】（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物から特開昭５２−１７４５５号
記載の方法に準じて製造することができる。
【００１７】
【作用】実験例 （生理食塩水負荷による律動性収縮抑制作用）ウレタン
麻酔した雌性ラットの外尿道口から膀胱カテーテルを挿
入し、カテーテルの他端に圧トランスデュサーを接続し
た。膀胱に適当な量の生理食塩水を負荷して、反射性の
排尿収縮が起きることを確認したのち、生理食塩水また
は５％グルコース水溶液に溶解した検体（１ｍｇ／ｋ
ｇ）を静脈内投与した。投与前後の最大収縮時膀胱内圧
を圧トランスデューサーを用いて測定し、１０％以上抑
制された場合を有効（＋）とした。結果は下記第１表記
載の通りである。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【実施例】
実施例１ ２．０Ｍのフェニルリチウム溶液（溶媒；シクロヘキサ
ン：エーテル＝７：３）６．７ｍｌ及びエーテル２５ｍ
ｌの混合物を氷冷し、６，７，８，９−テトラヒドロ−
７−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン−５−オン２．０５ｇのエーテル２０ｍｌ溶液を滴下
後、室温で一晩かくはんする。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、エーテル抽出し、エーテル層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール
＝２０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付し、先に
溶出する分画からシス−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５−フェニル−７−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−５−オール０．４７ｇを結晶とし
て得る。 収率：１７％ Ｍ．Ｐ．１２５−１２６℃ シュウ酸塩：Ｍ．Ｐ．１９３−１９４℃（分解）（メタ
ノール−エーテル混液から再結晶） 後に溶出する分画からトランス−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５−フェニル−７−（１−ピロリジニル）−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール１．９０ｇを
カラメルとして得る。 収率：６９％ シュウ酸塩：Ｍ．Ｐ．１０５−１０７℃（分解）（メタ
ノールから再結晶）
【００２０】実施例２〜８ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第２表
記載化合物を得る。
【００２１】
【表２】
【００２２】実施例９ １．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン）９．８ｍｌ及びエーテル２０ｍｌの混合物を−２０
〜−３０℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、フラン１．１
２ｇのエーテル１０ｍｌ溶液を滴下する。室温まで昇温
させた後、４．５時間加熱還流する。反応液を氷冷して
６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニ
ル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン２．０ｇ
のエーテル２０ｍｌ溶液を滴下し、同温度で１時間かく
はん後、室温で一晩かくはんする。反応液に食塩水を加
え、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１、
濃アンモニア水を少量添加）に付し、先に溶出する分画
からシス−５−（２−フリル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オール０．５１ｇを油状物として得
る。 収率：２０％ フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１１８．５−１２０℃（分解）
（エタノール−エーテル混液から再結晶） 後に溶出する分画からトランス−５−（２−フリル）−
６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニ
ル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール１．３
８ｇを結晶として得る。 収率：５４％ Ｍ．Ｐ．１３２．５−１３３．５℃（イソプロピルエー
テル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶） シュウ酸塩：Ｍ．Ｐ．９５−９７℃（分解）（エタノー
ル−エーテル混液から再結晶）
【００２３】実施例１０ ６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニ
ル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンとチオフ
ェンとを実施例９と同様に処理してトランス−６，７，
８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５
−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５
−オールを得る。 フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１６６−１６７℃（エタノール−
エーテル混液から再結晶）
【００２４】実施例１１ １．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン）９．７ｍｌ及びエーテル２０ｍｌの混合物を−６０
℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、３−ブロモピリジン
２．５８ｇのエーテル１０ｍｌ溶液を滴下する。同温度
で４０分間かくはんし、６，７，８，９−テトラヒドロ
−７−（１−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オン１．９８ｇのエーテル２０ｍｌ溶液を滴
下し、同温度で１．５時間かくはん後、室温で１２時間
かくはんする。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１、
濃アンモニア水を少量添加）に付し、先に溶出する分画
からシス−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−
ピペリジニル）−５−（３−ピリジル）−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−５−オール０．１８ｇをカラメルとし
て得る。 収率：７％ フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１４３−１４６℃（分解）（エタ
ノール−エーテル混液から再結晶） 後に溶出する分画からトランス−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５−（３−ピリ
ジル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール１．
２８ｇをカラメルとして得る。 収率：４９％ フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１１０−１１３℃（分解）（エタ
ノール−エーテル混液から再結晶）
【００２５】実施例１２〜１８ 対応原料化合物を実施例１１と同様に処理して下記第３
表記載の化合物を得る。（但し、目的物は、実施例１６
でシス体と明示したもの以外、トランス体である。）
【００２６】
【表３】
【００２７】実施例１９ 塩化第一スズ１７．９ｇのトルエン２００ｍｌ溶液を−
６５℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、６，７，８，９−
テトラヒドロ−７−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オン１５．０ｇのトルエン３０
０ｍｌ溶液を加え、同温度で１．５時間かくはんする。
反応液にトルエン２００ｍｌを追加し、２．０Ｍのフェ
ニルリチウム溶液（溶媒；シクロヘキサン：エーテル＝
７：３）５９ｍｌを−６５℃で滴下する。同温度で１時
間かくはん後、約１時間で０℃まで昇温させ、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液５００ｍｌに注ぐ。メタノール３
００ｍｌを加えてかくはん後、不溶物をろ去し、酢酸エ
チル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去し、残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
してシス−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニ
ル−７−（１−ピロリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オール１６．１ｇを結晶として得る。 収率：８０％ 本品の融点は実施例１のそれと一致した。
【００２８】実施例２０〜２４ 対応原料化合物を実施例１９と同様に処理して下記第４
表記載化合物を得る。（但し、目的物は全てシス体の１
／２フマル酸塩である。）
【００２９】
【表４】
【００３０】実施例２５ ２．０Ｍのフェニルマグネシウムブロミド溶液（溶媒；
エーテル）０．６２ｍｌからエーテルを留去し、トルエ
ン３ｍｌに懸濁する。−７８℃で６，７，８，９−テト
ラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オン０．１０ｇのトルエン１．５ｍ
ｌ溶液を加え、同温度で３０分かくはん後、徐々に昇温
し、室温で１時間かくはんする。反応液に炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１、濃アンモニア水を少量添加）に付し、
先に溶出する分画からシス−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５−フェニル−７−（１−ピペリジニル）−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−５−オール４３ｍｇをカラメ
ルとして得る。 収率：３３％ シュウ酸塩：粉末 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋） ＩＲＮｕｊｏｌνｍａｘ（ｃｍ−１）：３３６０，１７
１５，１６２５ 後に溶出する分画からトランス−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５−フェニル−７−（１−ピペリジニル）−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール６４ｍｇをカ
ラメルとして得る。 収率：４８％ シュウ酸塩：Ｍ．Ｐ．１４６−１４８℃（分解）（メタ
ノールから再結晶）
【００３１】実施例２６ ４−メチルフェニルマグネシウムブロミドと６，７，
８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンとを実施例２５と
同様に処理してトランス−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５−（４−メチルフェニル）−７−（１−ピペリジ
ニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールを得
る。 シュウ酸塩：Ｍ．Ｐ．１６６．５−１６７．５℃（分
解）（エタノール−アセトン混液から再結晶）
【００３２】実施例２７ （１）（±）−シス−６，７，８，９−テトラヒドロ−
７−（１−ピペリジニル）−５−（２−チエニル）−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール３．８９ｇのエ
タノール溶液に（Ｓ）−（＋）−マンデル酸１．８１ｇ
を加えて加熱溶解し、析出物をろ取して（−）−シス−
６，７，８，９−テトラヒドロ，７−（１−ピペリジニ
ル）−５−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オールの（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．
６９ｇを得る（Ｍ．Ｐ．１７１．５−１７３℃）。本品
に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、（−）−
シス−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペ
リジニル）−５−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン−５−オール１．１６ｇをカラメルとして得
る。 〔α〕Ｄ：−６９．８°（Ｃ＝１．０，クロロホルム，
２０℃） フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１７１．５−１７２．５℃（分
解）（エタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ：−５１．９°（Ｃ＝１．０，メタノール，２
０℃）
【００３３】（２）（−）−シス−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−７−（１−ピペリジニル）−５−（２−チ
エニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オールの
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩を得た後の母液に炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、（Ｒ）−
（−）−マンデル酸で同様に処理して（＋）−シス−
６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピペリジニ
ル）−５−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプ
テン−５−オール１．１６ｇをカラメルとして得る。 〔α〕Ｄ：＋６９．５°（Ｃ＝１．０，クロロホルム，
２０℃） フマル酸塩：Ｍ．Ｐ．１７１．５−１７２．５℃（分
解）（エタノール−エーテル混液から再結晶） 〔α〕Ｄ：−５１．５°（Ｃ＝１．０，メタノール，２
０℃）
【００３４】〔原料化合物の調製〕 参考例１ （１）６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メチル−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１．０１ｇのエー
テル１０ｍｌ溶液を氷冷し、臭素０．９９ｇを加える。
同温度で３０分かくはん後、水に注ぎ、酢酸エチル抽出
する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、
６−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メチ
ル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン１．５１ｇ
を油状物として得る。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２５４，２５２（Ｍ＋） １Ｒｎｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６８５
【００３５】（２）本品１．４７ｇ、臭化リチウム１．
５２ｇ、炭酸リチウム１．５１ｇ及びジメチルホルムア
ミド１５ｍｌの混合物を１１０℃で１時間かくはんす
る。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。酢酸エチ
ル層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、８，９−ジヒド
ロ−３−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オ
ン１．０１ｇを油状物として得る。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋） ＩＲＮｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６４５
【００３６】（３）本品１．０ｇ及びピペリジン１．２
ｍｌのエタノール１０ｍｌ溶液を室温で３時間かくはん
する。溶媒を留去し、残査にエーテルを加えて１０％塩
酸で抽出する。水層を炭酸カリウムでアルカリ性とし、
酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去して、６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メ
チル−７−（１−ピペリジニル）−５Ｈ−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オン１．１１ｇを油状物として得る。 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋） ＩＲＮｅａｔνｍａｘ（ｃｍ−１）：１６７５
【００３７】参考例２〜７ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載化合物を得る。
【００３８】
【表５】
【００３９】
【発明の効果】かくして得られた本発明の目的物〔Ｉ〕
またはその薬理的に許容しうる塩は、上述の如く、反射
性の排尿収縮を抑制し、優れた排尿収縮力抑制効果を奏
するため、下部尿路系（膀胱並びに尿道）の排尿機能に
関する疾患、例えば、頻尿、夜尿症、神経因性膀胱、尿
失禁等の治療・予防に使用することができる。さらに、
本発明の目的物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩
は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、マウス
にシス−６，７，８，９−テトラヒドロ−７−（１−ピ
ペリジニル）−５−（２−チエニル）−５Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−５−オール・１／２フマル酸塩５００ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与した場合、２日間経過しても死亡例
は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 7252−4Ｃ 31/535 7252−4Ｃ 31/55 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 6701−4Ｃ 307/14 7729−4Ｃ 333/20 7729−4Ｃ (72)発明者 野坂 邦雄 埼玉県春日部市道口蛭田124番地２ルネ春 日部５−104

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基または低級アルコキシ基、Ｒ２はフェニル基、置換フ
    ェニル基または含硫、含酸素もしくは含窒素複素単環式
    基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端で結合し、隣接する窒素
    原子と共に含窒素複素単環式基を形成する。）で示され
    るベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容
    しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がベンゾシクロヘプテン環の３位に
    置換しており、Ｒ２がフェニル基、低級アルキルフェニ
    ル基、トリハロゲノメチルフェニル基、モノもしくはジ
    ハロゲノフェニル基、チエニル基、フリル基またはピリ
    ジル基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端で結合し、隣接する
    窒素原子と共にピペリジニル基、ピロリジニル基、モル
    ホリニル基またはパーヒドロアゼピニル基を形成する請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２はフェニル
    基、チエニル基、フリル基またはピリジル基、Ｒ３及び
    Ｒ４は互いに末端で結合し、隣接する窒素原子と共にピ
    ペリジニル基またはピロリジニル基を形成する請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 シス体である請求項１〜３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （但し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基または低級アルコキシ基、Ｒ３及びＲ４は互いに末端
    で結合し、隣接する窒素原子と共に含窒素複素単環式基
    を形成する。）で示されるカルボニル化合物またはその
    塩と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （但し、Ｒ２はフェニル基、置換フェニル基または含
    硫、含酸素もしくは含窒素複素単環式基、Ｍはアルカリ
    金属または金属ハライドを表す。）で示される化合物と
    を反応させ、所望により、生成物を薬理的に許容しうる
    塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    ベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬理的に許容し
    うる塩の製法。
  6. 【請求項６】 ルイス酸の存在下に行うことを特徴とす
    る請求項５記載の製法。
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