DE3819829C2 - Substituierte quartäre 4-(N-Heterocyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Substituierte quartäre 4-(N-Heterocyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende therapeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft substituierte quartäre 4-(N-Hetero­ cyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan-Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.
Die Erfindung stellt substituierte quartäre 4-(N-Hetero­ cyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan-Salze der allgemeinen Formel I bereit
worin
R₁ für eine gegebenenfalls durch Methoxy-Reste substi­ tuierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CmH₂m+1, worin m eine ganze Zahl von 9 bis 25 ist, steht,
R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CnH₂n+1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, steht,
p eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist,
für eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, nämlich Pyridinium, 3-Thiazolinium, Chinolinium, Isochinolinium, Imidazolium oder Pyrazinium, steht, und
X⊖ das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, ein Halogenion, wie Chlor, Brom, Jod, oder Anionen von Benzoesäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Anti-PAF-Mittel (PAF bedeutet Platelets Activating Factor) mit einer entsprechenden Wirksamkeit als Anti-Anaphylactica, Antithrombotica, Blutplättchenaggregationshemmer, Anti-Bronchokonstriktoren, Mittel zur Normalisierung des Blutdrucks und gegen Blutleere, Immunodepressoren von Interesse und zeigen ferner Wirksamkeit bei Immunveränderungen der Nieren, gegen verschiedenartige Schockzustände, gegen Hautallergien und beispielsweise durch Endoxine verursachte Darmgeschwüre.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der Formel I bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung eines leichten stöchiometrischen Überschusses eines Aldehyds oder Ketons der Formel R₁COR₂, worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit Glycerin in einem nicht polaren Lösungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Rückflußbedingungen, Reagieren des resultierenden 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolanderivats mit einem ω-Halogenalkanoylchlorid der Formel ClCO(CH₂)pX, worin p und X wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, und Reagieren der resultierenden Verbindung der Formel
bei 50 bis 80°C in einem Stickstoffstrom mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Formel
umfaßt. Sie wurden als nicht getrennte Mischung von Diastereoisomeren erhalten, die aber nach üblichen Verfahren getrennt werden kann.
Das Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert.
Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 gibt eine umfassende Beschreibung; in den nachstehenden Beispielen werden nur Merkmale und Eigenschaften der Substituenten und der resultierenden Verbindungen angegeben. (Sofern nicht anders angegeben, wurde die Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Kieselgelplatten durchgeführt.)
Beispiel 1 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[4′-(N-pyridinium)butyryloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Chlorid
Schritt a: Herstellung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan. a
11,1 g (40 mmol) 2-Nonadecanon, 6 g - was einen Überschuß gegenüber den stöchiometrischen Mengen darstellt - doppelt destilliertes Glycerin und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 120 ml trockenem Toluol, wurden in einen geeigneten Reaktor gegossen. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 12 h am Rückflußkühler erhitzt und das resultierende Wasser unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasser-Abscheiders eliminiert. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase mit 30 ml 5gew.-%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung gewaschen und dann dreimal mit einer geringen Menge Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt. Nacheinander wurden eluiert die Fraktion des nicht umgesetzten Ketons (Petrolether/Diethylether 95 : 5 nach Volumen) und dann das Dioxolan a (Petrolether/Diethylether 85 : 15 nach Volumen). Das Dioxolan ist ein viskoses, teilweise kristallisiertes Produkt.
Ausbeute: 11 g (78%)
rf: 0,18 (Petrolether/Diethylether 70 : 30 nach Volumen)
IR: 3500 cm-1 (OH); 1100-1060 cm-1 (C-O-).
Schritt b: 2-Heptadecyl-2-methyl-4-(4′-chlorobutyryloxymethyl)- 1,3-dioxolan. b
Eine Mischung von 6,4 g (18 mMol) 2-Heptadecyl-2-methyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, hergestellt wie in Schritt (a) oben beschrieben, und 6 ml (45 mMol) Triethylamin in 15 ml trockenem Chloroform wurden tropfenweise zu einer Lösung von 6,25 g (22 mMol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 10 ml trockenem Chloroform bei 0°C zugefügt. Die Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Chloroform wurde die Mischung mit 1 N wäßriger Natriumhyroxidlösung und danach mit Wasser bis zu einem pH von 7 gewaschen. Die Eliminierung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der mit Petrolether/Diethylether als Elutionsmittel, nacheinander 95 : 5, danach 90 : 10 und schließlich 80 : 20 nach Volumen, chromatographiert wurde. So wurden 7,6 g (82%) eines öligen Produkts erhalten, das kristallisierte. Der Schmelzpunkt war 39 bis 40°C. Dieses Produkt ist eine Mischung der beiden cis- und trans-Isomeren (die Trennung derselben ist unangenehm).
rf: 0,45 bis 0,37 (Petrolether/Diethylether 80 : 20 nach Volumen)
IR: 1740 cm-1 (C=O); 1180-1160 cm-1 (C-O-C-Ether und -ester)
NMR, 60 MHz, CDCl₃(TMS)
δ: 0,9 (t, 3H, Ketten-CH₃); 1,3 (m, 35H, 32H + CH₃); 2,1 (m, 2H, CO-CH₂-CH₂); 2,5 (t, 2H, CO-CH₂); 3,6 (m, 4H, CH₂-O und CH₂Cl); 4,2 (m, 3H, CH₂OCO und CH-O).
Schritt c: 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[4′-(N-pyridinium)-butyryloxymethyl]-1,3-dio-xolan, Chlorid. I
5 g der im vorstehenden Schritt (b) erhaltenen Verbindung wurden, in 30 ml Pyridin gelöst, 24 h unter Stickstoff bei 80°C gerührt. Überschüssiges Pyridin wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Elution mit Chloroform (zur Gewinnung des nicht an der Reaktion beteiligten Ausgangsmaterials) und danach mit Chloroform/Methanol, zuerst 90 : 10, danach 80 : 20 nach Volumen, ergab 3,80 g der Titelverbindung. Dieses Produkt ist eine Mischung der beiden cis- und trans-Isomeren (unangenehme Trennung derselben), Ausbeute insgesamt 40% (65% für diesen Schritt). Schmelzpunkt 84-85°C.
rf: 0,28 (CHCl₃/MeOH 70 : 30, nach Volumen)
IR (Nujol): 1740 cm-1; 1630 cm-1 (Pyridin); 1200, 1180 cm-1 (C-O-C)
NMR, 250 MHz, CDCl₃, δ: 0,9 (t, 3H, CH₃); 1,2 (großes s, 30H);
(die beiden CH₃-Gruppen der beiden Diastereoisomeren)
2,35 (m, 2H, CO-CH₂-CH₂); 2,6 (t, 2H, CO-CH₂); 3,9 (m, 1H, CH-O); 4 (m, 2H, CH₂O-CO); 4,2-3,6 (2 m, 2H, CH₂O) (der beiden Diastereoisomeren); 5,10 (m, 2H, CH₂N⁺);
Massenspektrum:
Beispiel 2 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[4′(N-Chinolinium)butyryloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Chlorid
Schritt c:
5 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (Schritt b) wurden in einer Mischung aus 20 ml Chinolin und 20 ml DMSO gelöst und 4 Tage unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Chinolin und DMSO wurden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel nacheinander CHCl₃, dann CHCl₃/MeOH 95 : 5). 2,5 g des erwünschten Produkts wurden als eine Mischung der beiden Diastereomeren erhalten.
rf: 0,58 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
IR: ν 1650, 1630 und 1600 cm-1 (Chinolin)
Massenspektrum:
NMR (Chinolinium anstelle von Pyridinium) δ ppm: 7,90-8,10 (4H); 8,70 (1H); 8,90 (1H); 10,90 (1Hα).
Beispiel 3 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[4′-(N-thiazolinium)butyryloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Chlorid
Schritt c:
850 mg des in Beispiel 1 (Schritt b) erhaltenen Produkts wurden in Mischung mit Thiazol (4 ml) und DMSO (6 ml) 24 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule mit CHCl₃/MeOH 50 : 50 als Elutionsmittel unter Erhalt eines viskosen Produkts chromatographiert.
rf: 0,34 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
NMR (Thiazolinium anstelle von Pyridinium) δ ppm: 8,19 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 10,90 (s, 1H)
Massenspektrum: M-Cl: 510 m/z
Beispiel 4 2-Heptadecyl-4-[4′-(N-pyridinium)butyryloxymethyl]-1,3- dioxolan, Chlorid
2 b rf: 0,17 (Petrolether/Diethylether 30 : 70 nach Volumen)
3 b rf: 0,37 (Petrolether/Diethylether 70 : 30 nach Volumen)
Ib rf: 0,16 (Chloroform/Methanol 70 : 30 nach Volumen)
Ib NMR
2 bei 4,9 ppm zentrierte Multiplets
Massenspektrum: M-Cl: 490 m/z.
Beispiel 5 2-Heptadecyl-4-[4′-(N-chinolinium)-butyryloxymethyl]-1,3- dioxolan, Chlorid
rf: 0,48 (Chloroform/Methanol 70 : 30 nach Volumen).
Beispiel 6 2-Heptadecyl-2-(n-propyl)-4-[4′-(N-pyridinium)butyryloxymethyl]-1,3--dioxolan, Chlorid
2 c rf: 0,23 (Petrolether/Diethylether 70 : 30 nach Volumen)
3 c rf: 0,38 (Petrolether/Diethylether 80 : 20 nach Volumen)
Ic rf: 0,20 (Chloroform/Methanol 70 : 30 nach Volumen)
Ic NMR (anstelle von CH₃ bei 1,4)
1,2 (32H); 0,9 (t, 6H, 2CH₃).
Massenspektrum: M-Cl: 532 m/z.
Beispiel 7 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[5′-(N-pyridinium)pentanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Chlorid
rf: 0,23 (Chloroform/Methanol 70 :30).
Beispiel 8 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methyl-4-[4′-(N-pyridinium)- butyryloxymethyl]-1,3-dioxolan, Chlorid
2 d rf: 0,32 (Chloroform/Methanol 98 : 2 nach Volumen)
3 d rf: 0,61 (Chloroform/Methanol 98 : 2 nach Volumen)
Id rf: 0,34 (Chloroform/Methanol 60 : 40 nach Volumen)
IR: 1735 (C=O); 1610 (Pyridin); 1590 (Benzol); 2740 (OCH₃).
Id NMR (anstelle der Kette R₁)
3,7 (s, 9H, OCH₃); 6,8 (2H, arom.).
Massenspektrum: M-Cl: 432 m/z.
Beispiel 9 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
Schritt b: 2-Heptadecyl-2-methyl-4-(6′-bromhexanoyloxymethyl)- 1,3-dioxolan, Bromid
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die erwünschte Verbindung unter Verwendung von 6-Bromhexanoylchlorid als viskoses Produkt (82% Ausbeute) erhalten.
rf: 0,57 (Petrolether/Ether 80 : 20).
Schritt c:
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde die erwünschte Verbindung als viskoses Produkt (70% Ausbeute) erhalten.
rf: 0,36 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
IR: 3450 cm-1 (Rest Wasser); νCO 1740; νC-O-C 1180; νPyridin1640 cm-1
NMR, 500 MHz, CDCl₃, δ (TMS): 0,85 (t, 3H, CH₃); 1,25 (großes s, 30H);
2,1 (m, 2H, COCH₂CH₂); 2,35 (m, 2H, COCH₂); 3,70 und 4,35 (m, 2H, CH₂O, Z + E); 4 (m, 3H, CH₂OCO und H-C-O); 5,05 (t, 2H, CH₂N⊕).
Pyridinium 8,1 (t, 2H, Hβ); 8,6 (t, 1H, Hγ); 9,5 (d, 2H, Hα).
UV (Ethanol), log ε 3,65, λ 258,8 nm.
Massenspektrum:
Beispiel 10 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
rf: 0,60 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
IR (Chinolinium): 1650, 1630, 1600 cm -1
UV (Ethanol): log ε 4,53, λ 235,4 nm; 2,18, λ 316,5 nm
NMR (Chinolinium anstelle von Pyridinium) δ: 5,5 (2H, CH₂N⊕); 7,90-8,40 (5H); 9,10 (1H); 10,70 (1H, Hα).
Massenspektrum:
Beispiel 11 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-isochinolinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
Schritt c:
Verwendung von Isochinolin anstelle von Chinolin.
rf: 0,55 (CHCl₃/MeOH 73 : 30)
IR (Isochinolin): 1650, 1610, 1590 cm-1.
NMR (Isochinolinium anstelle von Chinolinium) δ: 5,15 (t, 2H, CH₂N⊕); 7,95-8,40 (4H); 8,80 (2H); 11,05 (1H).
Massenspektrum: M-Br: 582 m/z.
Beispiel 12 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[11′-(N-pyridinium)undecanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
Schritt b: 2-Heptadecyl-2-methyl-4-(11′-bromundecanoyloxymethyl)-1,3-dioxolan
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde das erwünschte Produkt unter Verwendung von 11-Bromundecanoylchlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 52°C (60% Ausbeute)
rf: 0,26 (Petrolether/Ether 85 : 15).
Schritt c:
Schmelzpunkt: 92°C
rf: 0,45 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
Massenspektrum: M-Br: 602 m/z.
Beispiel 13 2-Heptadecyl-2-(n-propyl)-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoylmethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
rf: 0,44 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
Schmelzpunkt: 76C
Massenspektrum: M-Br: 560 m/z.
Beispiel 14 2-Nonyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan, Bromid
Schritt b:
rf: 0,50 (Petrolether/Ether 80 : 20)
Schritt c:
rf: 0,30 (CHCl₃/MeOH 70 : 30)
Massenspektrum: M-Br: 420 m/z.
Toxikologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung des akuten LD₅₀ an Mäuse verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen Verbindungen lag der LD₅₀ oberhalb von 300 mg/kg (IP oder SC) und 600 mg/kg (PO).
Pharmakologie
Ein Nachweis des pharmazeutischen Interesses der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit den nachstehenden pharmazeutischen Versuchen erbracht:
1. Hemmung der Blutplättchenaggregation in neuseeländischen Kaninchen
Der Versuch wurde mit dem Plasma neuseeländischer Kaninchen an Blutplättchen duchgeführt.
Blutproben wurden einer Ohrarterie entnommen und in Citratpuffer gegeben (3,8%; pH 7,4); Blut wurde ferner 15 min bei 1200 Upm zentrifugiert.
Die Testprobe wurde in DMSO bereitet, dann für 1 min auf plättchenreiches Plasma gegossen, danach mit einer Dosis von 2,5 nM PAF versetzt.
Die Bestimmung wurde mit einem Cronolog-Coultronics- Gerät vorgenommen, das die prozentuale Transmission entsprechend der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation bestimmt.
Die prozentuale Variation der Hemmung hinsichtlich der prozentualen Transmission wird berechnet (Kontrolle: reines DMSO).
Dieses Verfahren wird detailliert in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, Nr. 3, S. 275, 1979, von Jean-Pierre Cazenave, Jacques Benveniste und J. Fraser Mustard, "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is Independent of theRelease Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs", beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen die durch 2,5 nM PAF induzierte Aggregation inhibieren. Fünf an fünf verschiedenen Kaninchen vorgenommenen Tests erlauben es, den IC₅₀ der verschiedenen Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests zu berechnen.
Inhibierung der PAF-induzierten Plättchenaggregation in plättchenreichem Plasma von Kaninchen.
Beispiel Nr.
IC₅₀ PRP (M)
Nr. 1|2,2 · 10-6
Nr. 2 1,2 · 10-6
Nr. 3 2,15 · 10-5
Nr. 4 7 · 10-6
Nr. 5 3,1 · 10-6
Nr. 6 3,04 · 10-6
Nr. 7 5 · 10-6
Nr. 8 1,13 · 10-5
Nr. 9 4,04 · 10-7
Nr. 10 3,03 · 10-7
Nr. 12 3,12 · 10-5
Nr. 13 1,73 · 10-6
Nr. 14 1,46 · 10-6
2. Bindung Material und Methoden
Das verwandte synthetische tritiierte [³H]-PAF befand sich in ethanolischer Lösung und hatte eine spezifische Aktivität von 59,5 ci/mMol. Unmarkiertes PAF und lyse-PAF wurden in ethanolische Lösung gebracht und bei -80°C aufbewahrt. Die Verbindungen wurden in DMSO löslich gemacht.
Blutplättchenmembranzubereitungen
Kaninchenvollblut (6 Volumina) wurde über die zentrale Ohrarterie entommen und in 1 Volumen ACD-Lösung (1,4 g Citronensäure, 2,5 g Natriumcitrat, 2,5 g Dextrose pro 100 ml H₂O) gegeben und bei 150 g 15 Min. zentrifugiert. Das plättchenreiche Plasma (PRP) wurde sorgfältig entfernt und 15 Min. bei 1000 g zentrifugiert. Das Plättchenpellet wurde dann dreimal gewaschen: zweimal in Tris-HCl-Puffer, 10 mM, pH 7,4, der 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 2 mM EDTA enthielt, und zuletzt im gleichen, jedoch natriumfreien Puffer.
Das Plättchenpellet wurde in dem letztgenannten Puffer erneut suspendiert, in flüssigem Stickstoff schnell eingefroren und wenigstens dreimal langsam bei Raumtemperatur aufgetaut, wie von T. Y. Shen et al., beschrieben. Die lysierten Plättchen wurden bei 100 000 g 30 Min. in einer Ultrazentrifuge vom Typ BECKMAN L8,55 (Rotor 50.2 Ti) zentrifugiert. Das Plättchenmembranhomogenisat wurde bei -80°C aufbewahrt und innerhalb von 2 Wochen ohne wahrnehmbare Veränderungen hinsichtlich der PAF-Acether-Bindungseigenschaften verwandt.
Der Proteingehalt wurde nach dem Lowry-Verfahren unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt.
Bindungsanalyse
60 bis 100 µg Membranproteine wurden zu einem Endvolumen von 1 ml in Plastikröhrchen gegeben, die 1 nM [³H]-PAF in 0,025% Rinderserumalbumin enthaltenden 10 mM Tris-HCl-Puffer von pH 7 gegeben und mit oder ohne unmarkiertes PAF oder PAF- Antagonisten inkubiert. Die Inkubation erfolgte über 1 h 30 Min. bei 0°C. Das gebundene [³H]-PAF wurde von dem freien [³H]-PAF durch sofortige Filtration durch Whatman-GF/C-Glasfaserfilter unter Vakuum (Brandel-System) abgetrennt. Die Reaktion und die Filter wurden dreimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Filter wurden dann in mit 10 ml flüssiger Scintillationsflüssigkeit gefüllte Polyethylenphiolen gegeben und die Radioaktivität durch einen LKB-β-Zähler mit 45% Wirkungsgrad gemessen.
Die nicht spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10-6 M unmarkiertem PAF bestimmt. Die spezifische Bindung wurde durch Abziehen der nicht spezifischen Bindung von der Gesamtbindung berechnet. Die Inhibierung der Verbindungen auf die spezifische [³H]-PAF-Bindung wurde als prozentuale Inhibierung nach der Gleichung ermittelt:
Beispiel Nr.
IC₅₀
Nr. 1|4,5 · 10-7
Nr. 9 3,5 · 10-8
Nr. 10 3,5 · 10-8
Nr. 14 6,1 · 10-7
3. PAF-Induzierte Bronchokonstriktion, Leukopenie und Thrombocytopenie im Meerschweinchen Materialien und Methoden
Männliche Meerschweinchen (400 bis 500 g) wurden mit Urethan 1,5 g/kg; IP) anästhisiert, bevor sie tracheotomiert und mit einer Beatmungspumpe (UGO BASILE) beatmet wurden (70 bis 80 Atemzüge/Min., 1 ml Luft/100 g/Atemzug); zur Unterbindung der spontanen Atmung wurde ein Pneumothorax herbeigeführt. Der Beatmungswiderstand wurde mit einem Druckwandler (UGO BASILE) gegen einen Anfangsdruck von 10 cm H₂O nach Konzett und Rossler gemessen. Die Tiere wurden Gruppen zugeteilt und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (0,05, 0,1, 0,5, 1 und 5 mg/kg) behandelt, oder nicht. Die Produkte wurden 1 h vor der PAF-Exposition intravenös (IV) verabreicht.
Die Tiere wurden verschiedenen intravenös verabreichten PAF-Dosen (30 bis 100 n/kg) ausgesetzt und die Variation im Beatmungswiderstand aufgezeichnet.
Vor, 1,5 und 10 Min. nach der PAF-Exposition wurden Blutproben entnommen. 40 µl Blut wurden in 10 ml isoton verdünnt (Coultronics, France); die Erythrozyten wurden vor der Zählung in einem Coulter-Zähler mit Zapoglobin (France) lysiert. Zur Bestimmung der Plättchenzahl wurden 40 µl Blut in 2 ml isoton verdünnt und bei 100 Upm 30 s zentrifugiert, 100 µl der überstehenden Flüssigkeit gesammelt und schließlich vor dem Zählen in einen Coulter-Zähler in 10 ml isoton verdünnt.
Tabelle Nr. 1: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierte Bronchokonstriktion.
Tabelle Nr. 2: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N- pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierten Leukozytenmangel
Tabelle Nr. 3: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierten Thrombozytenmangel
Tabelle Nr. 4: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-Chinolinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierte Bronchokonstriktion
Tabelle Nr. 5: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierten Leukozytenmangel
Tabelle Nr. 6: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan, Bromid auf PAF-induzierten Thrombozytenmangel
Ergebnisse
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan-bromid (0,5, 1 und 5 mg/kg IV) und 2-Heptadecyl- 2-methyl-4-[6′-(N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolanbromid (0,5 und 1 mg/kg IV) inhibieren die PAF-induzierte Bronchokonstriktion und PAF-induzierten Thrombozytenmangel im Meerschweinchen.
4. Antigen-induzierte Bronchokonstriktion, Leukozytenmangel und Thrombozytenmangel in passiv mit heterologem Serum sensibilisierten Meerschweinchen
Intravenöse Injektion von Eialbumin in passiv mit Kaninchen- Anti-Eialbuminantiserum sensibilisierten Meerschweinchen induziert eine mit Leukozytenmangel und Thrombozytenmangel verbundene Bronchokonstriktion. Diese anaphylaktische Reaktion scheint auf der Freisetzung von Histamin und der Bildung von Arachidonsäuremetaboliten (Prostaglandinen, Thromboxan A₂ und Leukotrienen) zu beruhen. Im Meerschweinchen wird die Freisetzung dieser Autocoide in erster Linie durch Immunoglobuline der IgG-Klasse vermittelt.
Methode
  • - Tiere:
    männliche Hartley-Meerschweinchen, Charles River (450 bis 550 g).
  • - Immunisierungsverfahren:
    intravenöse Injektion von 0,5 ml/kg einer 1/2-Verdünnung von Kaninchen-Anti-Eialbuminantiserum 18 h vor der Antigenexposition.
  • - Exposition:
    Eialbumin, 0,75 mg/kg, intravenöse Injektion des Antigens in einem Endvolumen von 1 ml/kg, 0,15 M NaCl als Träger.
Die Verbindungen werden oral in einem Volumen von 2,5 ml/kg 1 h vor der Antigenexposition verabreicht. Danach Anästhesierung durch intraperetoneale Injektion von Ethylcarbamat (1,5 g/kg) in einem Volumen von 10 ml/kg. Beobachtete Parameter und Angabe der Daten:
a) Bronchokonstriktion
Antigen-induzierte Bronchokonstriktion in mm (A),
maximale Bronchokonstriktion in mm (B)
Die prozentuale Bronchokonstriktion wird wie folgt berechnet:
Die Neutrophil- und Blutplättchenzählung wurde 1 Min. vor und 1,5 und 10 Min. nach der Exposition durchgeführt. Die Veränderungen wurden in Prozent ausgedrückt und gegenüber den 1 Min. vor der Exposition erhaltenen Werten berechnet.
Die nachstehende Ausrüstung wurde verwandt:
  • - Ugo Basile, Comerio ITALIEN,
    Nagetier-Beatmer Ref. 7025
    Bronchospam-Wandler Ref. 7020
    Zweikanalaufzeichner "GEMINI" Ref. 7070
  • - Coultronics, FRANKREICH,
    Coulters-Zähler Z B I
Tabelle Nr. 7: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-Pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid auf Antigen-induzierte Bronchokonstriktion
Tabelle Nr. 8: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′- (N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid auf Antigen-induzierten Leukozytenmangel
Tabelle Nr. 9: Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N- pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid auf Antigen-induzierten Thrombozytenmangel
Ergebnisse
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dio-xolan-bromid (5 mg/kg IV) antagonisiert Antigen-induzierten Leukozytenmangel und Thrombozytenmangel ohne die Antigen-induzierte Bronchokonstriktion nennenswert zu vermindern.
5. Wirkung von PAF-induzierter Hypotension in anästhesierten Ratten Materialien und Methoden
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Zuchtstation Charles River) (250 bis 300 g) wurden mit Ethylcarbamat in einer Dosis von 1,2 g/kg IP anästhesiert.
Intravenöse Injektion von PAF provoziert eine Dosis-abhängige Hypotension. Die Wirkung von 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N- pyridinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid und 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-chinoliniumhexanoyloxyme­ thyl]-1,3- dioxolan-bromid gegen PAF-induzierte Hypotension in Heilbehandlungen wurde untersucht. Hypotension wurde durch eine PAF-Einzeldosis (1 µg/kg) durch intravenöse Injektion direkt in die Penisvene in einem Volumen von 0,1 ml/100 g provoziert. Die Drogen wurden im Maximum der Hypotension, d. h. 3 Minuten nach der PAF-Injektion, verabreicht.
  • - Gemessene Parameter und Angabe der Ergebnisse:
    Der systolische und diastolische Arteriendruck (mm Hg) wurden gemessen. Die Werte wurden als Mittelwerte +/- SEM in den nachstehenden Kurven ausgedrückt:
  • - Meßgeräte:
    Gould P₅₀-Wandler zur Messung des Arteriendrucks,
    Braun-Perfuser,
    Gould 8000 S-Polygraph.
6. Antagonismus zu PAF-induzierter Aggregation polymorpher nuklearer Leukozyten
Polymorphonukleare Leukozyten (PMNs) wurden erhalten, wie von A. W. Ford-Hutchinson & al. (Br. J. Pharmacol. 76, 367-371, 1982) beschrieben. Zellsuspensionen (90% PMNs) wurden aus Bauchöhlenexudaten hergestellt, die nach der intraperitonealen Injektion von 12% (w/v) Natriumkaseinat an männliche Wistar-Ratten von 300 g Körpergewicht erhalten worden waren. Nach der Zentrifugierung wurden die Zellen mit Hanks- Medium gewaschen und in 30 mM MEM/Hepes-Medium (PM = 7,4) in einer Konzentration von 10⁷ Zellen/ml erneut suspendiert. Cytochalasin B (5 µg/ml) wurde 10 Min. vor der Auslösung der Aggregation zur Verstärkung der PMNs-Aggregation zugegeben. Die Lichttransmission durch die Zellsuspension (400 µl) wurde unter 900 Upm magnetischem Rühren mit einem Zweistrahlaggregometer (Chronolog. Corp. Coultronics) gemessen.
Die Kontrollcuvette enthielt eine Zellsuspension, die mit MEM auf 20% der Zellzahl verdünnt war, wobei die Differenz 100% Transmission darstellte. Die Veränderung der Transmission, die bei der Zugabe von PAF auftritt, wurde kontinuierlich aufgezeichnet.
Die in MEM/Hepes löslich gemachten Drogen wurden 2 Min. vor der PAF-Zugabe zur PMNs-Suspension hinzugefügt (4 µl).
Ergebnisse
10-8 M PAF induzierte eine 55- bis 70%ige Aggregation dieser PMNs-Suspension.
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan-bromid und 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-chinolinium) hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid inhibierten die Aggregation in Abhängigkeit von der Dosis mit dem jeweiligen IC₅₀:
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan-bromid: 5×10-7 M
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan-bromid: 5×10-6 M
7.) Inhibierung der PAF-induzierten intracytosolen Mobilisierung von freiem Calcium in gewaschenen Kaninchen-Blutplättchen
Der Ohrarterie des Kaninchens wurde Blut entnommen, auf die Citronensäure/Natriumcitrat/Dextrose und Antikoagulans gegeben und die gewaschenen Plättchen gemäß Ardlie et al., Brit. J. Pharmacology, 19, 7-17, 1970, präpariert. Zur Vermeidung von Thromboxan-induzierter Aggregation wurden sie mit Acetylsalicylsäuresalz (100 µM, 30 Min.) inkubiert. Sie wurden dann mit dem fluoreszierenden Calcium-Indikatorfarbstoff quin 2 durch Inkubation mit quin 2-Acetomethylester (15 µM in DMSO, 20 Min. bei Raumtemperatur) beladen, welcher die Zellmembran durchdringt und nach der Hydrolyse in den Plättchen gefangen ist. Die Drogen wurden mit den Plättchen 15 Min. präinkubiert, simultan mit einer CP/CPK-Mischung, die sekretiertes ADP zerstört.
Die Fluoreszenzmessung wurde dann nach der PAF-Zugabe zur Plättchensuspension durchgeführt (Anregung λ = 339 nm, Emission λ = 492 nm). Die Fluoreszenzintensität ist proportional zum cytosolen Gehalt an freiem Calcium [Ca2+]i, der quantifiziert werden kann, wie von Tsien et al., J. Cell Biol., 94, 325-334, 1982, beschrieben.
Ergebnisse
Die von 2×10-9 M induzierte Plättchenstimulation erhöhte den [Ca2+]i-Spiegel von etwa 150 nM im Ruhezustand auf 400 bis 600 nM.
2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridinium)hexanoyloxymethyl]- 1,3-dioxolan-bromid und 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-chinolinium) hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan-bromid inhibieren die PAF-induzierte [Ca2+]i-Mobilisierung bei 5×10-7 M vollständig. Bei 5×10-8 M beträgt die Inhibierung der PAF-Wirkung durch 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6′-(N-pyridiniumhexanoyloxymethyl]-1,3-diox-olan-bromid 44% und durch 2-Heptadecyl-2- methyl-4-[6′-(N-chinolinium)hexanoyloxymethyl]-1,3-dioxolan- bromid 75%.
Posologie
In der menschlichen Therapie betragen bei oraler Verabreichung die täglichen Dosen 0,1 bis 0,5 mg in Tabletten oder Kapseln mit einer enteralen Beschichtung; über den intravenösen Weg betragen die entsprechenden täglichen Dosen 0,01 bis 0,05 mg. Die Behandlung dauert im allgemeinen 2 bis 6 Wochen.

Claims (5)

1. Substituierte quartäre 4-(N-Heterocyclylalkanoyloxymethyl)- 1,3-dioxolan-Salze der allgemeinen Formel I worinR₁ für eine gegebenenfalls durch Methoxy-Reste substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CmH₂m+1, worin m eine ganze Zahl von 9 bis 25 ist, steht,
R₂ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel CnH₂n+1, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, steht,
p eine ganze Zahl von 3 bis 10 ist, für eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, nämlich Pyridinium, 3-Thiazolinium, Chinolinium, Isochinolinium, Imidazolium oder Pyrazinium, steht, und
X⊖ das Anion einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure, ein Halogenion oder Anionen von Benzoesäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, in Form der getrennten Isomere oder einer Mischung derselben bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei denen X- Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung eines leichten, stöchiometrischen Überschusses eines Aldehyds oder Ketons der Formel R₁COR₂, worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit Glycerin in einem unpolaren Lösungsmittel in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Rückflußbedingungen, die Reaktion des resultierenden 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolanderivats mit einem ω-Halogenalkanoylchlorid der Formel ClCO(CH₂)pX, worin p und X wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer organischen Base und die Reaktion der resultierenden Verbindung der Formel bei 50 bis 80°C in einem Stickstoffstrom mit einer stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindung der Formel
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Triethylamin verwendet wird.
5. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, enthält.
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