JPH0352857A - １―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体 - Google Patents

１―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体

Info

Publication number
JPH0352857A
JPH0352857A JP2187326A JP18732690A JPH0352857A JP H0352857 A JPH0352857 A JP H0352857A JP 2187326 A JP2187326 A JP 2187326A JP 18732690 A JP18732690 A JP 18732690A JP H0352857 A JPH0352857 A JP H0352857A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
compounds
methylene chloride
pyrrolidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2187326A
Other languages
English (en)
Inventor
Eugene J Trybulski
ユージン・ジエイ・トリブルスキ
Richard H Kramss
リチヤード・エイチ・クラムス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH0352857A publication Critical patent/JPH0352857A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規（３−アミノーｌ−プロビニル）ビロリジ
ン化合物、該化合物を含む薬剤組或物および中枢コリン
作動機能不全症の治療に該化合物を使用する方法に関す
る。
これを要約するれば本発明は式 （Ｒ） の化合物、該化合物を含む薬剤組成物および中枢コリン
作動機能不全症の治療に該化合物を使用する方法に関す
る。
アルツハイマー型の老年性痴呆症（ＳＤＡＴ）は進行性
記憶障害を賓す脳の退化症の病気でである。ＳＤＡＴの
患者を死後解剖して得られた脳組織にはコリン作動性ニ
ューロンが著しく減少していることが示される。これら
の観察を総合したものが記憶喪失に対するコリン作動仮
説の基礎となっている。
この退化性の病気の症状を改善するための選択的なコリ
ン作動薬を発見するために一連の化学合戊プロジェクト
が老人問題のプログラムとして開始された。
この点に関しコリン作動薬、即ちオキソトレモリンの多
数の誘導体が合成されている。ヨーロッピアン・ジャー
ナル・オヴ・メディカル・ケミストリ−（Ｅｕｒ．　Ｊ
．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．）誌ｌ７巻（１９８２手）３
ｌ７頁のビー・レザル（Ｂ．　Ｒｅｓｕｌ）および共同
研究者の論文には、Ｎ−メチルーＮ−（１−メチル−４
−ピロリジン−２−ブチニル）アセトアミドの合或法が
報告されている。このものはＢＭ−５と呼ばれ、若干の
ムスカリン部位における作用薬として作用するが、同時
に大部分の他の部位における作用薬ともなっている。こ
の種の化合物はアルツハイマー型の痴呆症の治療に有用
であることが示唆されている。ジャーナル・オヴ・メデ
ィカル・ケミストリ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　ＣｈｅＩＩ１．
）誌３２巻（１９８９午）８６３　〜８６９頁のジエー
・アール・エム・ランドゥクヴイスト（Ｊ．Ｒ．　Ｍ．
　Ｌｕｎｄｋｖｉｓｔ）等の論文には、ＢＭ−５の一連
のコンフォーメーション同族体の合戊法が記載されてい
るが、これらの化合物は本発明の化合物とは構造が異な
っている。
本発明は式 上！（Ｒ）　　　　　　　上土（Ｓ） 但し式中Ａは水素、（Ｃ＋〜ＣＳ）一アシル、（Ｃ＋〜
Ｃ．）一アルコキシカルボニル、トリハロアセチルまた
は（ｃ＋”ｃｓ）一アルキルスル７オニルから戊る群か
ら選ばれ；ＮＲ〜はＮＲ’またはＮＲ“と等し＜　；　
ＮＲ’はピロリジノ、ビペリジノ、アミノ、（Ｃ，〜Ｃ
Ｓ）一アルキルアミノまたは（Ｃｌ　””ｃａ）一ジア
ルキルアミノであり：ＮＲ“は（Ｃ＋〜Ｃ．）−　１−
リアルキルアミノであるが、ＮＲ’がピロリジノまたは
ジメチルアミノの場合またはＮＲ“がトリメチルアミノ
の場合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から成る群から選ばれることを特徴とす
る化合物に関する。本発明はまた啼乳類動物の中枢神経
系の病気の治療に該新規化合物を使用する方法、該化合
物を含む薬剤調合物、並びに該化合物の製造法に関する
。
本発明の新規化合物は下記反応式■に従って合戊するこ
とができるが、ここでＡが水素、（ｃ＋”ｃｇ）一アシ
ル、（Ｃ１〜Ｃ．）一アルコキシ力ルポニル、トリハロ
アセチルまたは（Ｃ１〜Ｃ．）一アルキルスルフォニル
から戒る群から選ばれ．　ＮＲ”はＮＲ’またはＮＲ“
と等し＜　．　ＮＲ’はビロリジノ、ピベリジノ、アミ
ノ、（ｃ＋””ｃｓ）一アルキルアミノまたは（Ｃｔ〜
ｃｍ）一ジアルキルアミノであり；　ＮＲ”は（Ｃ＋〜
ＣＳ）一トリアルキルアミノであるが、ＮＲ’がピロリ
ジノまたはジメチルアミノである場合またはＮＲ“がト
リアルキルアミノの場合にはＡはアセチルではない。
反応式！は（Ｒ）絶対配置をもつ誘導体の合戊法を示し
ている。
反応式Ｉ ５ａ ６ａ ７ａ ８ａ ９ａ １０ａ ｌａ　　＝　　８ａ　　＋９ａ　　＋　　ｌｏａ（ｈ） ＢＨ，．ＳＭｅ，．ＴＨＦ ＦＣＣ，　４人シーヴ、ＨＯＡｃ，　ＣＨ．Ｃ１．ＣＢ
ｒ＊、ＰｈｓＰｓ　　ＣＨ２ＣＩ！ｓｅｃ−ＢｕＬｉ （ＣＩ，０）．、ビロリジン、ＨｏＡｃ１ＣｕＣ１２Ｎ
−ＨＣＩ、ＥｔＯＨ トリハロアセチル無水物または塩化物、（ＣＩ”Ｃ．）
一アシル無水物または塩化物、（Ｃ，〜Ｃ．）一アルキ
ルスル７ォニル塩化物またはＨＣＯＯＨ （Ｃｌ〜ＣＳ）一アルキルハライド 上記反応式ｌに従えば、 Ｎ−σ−ｔ　−　ＢＯＣ　−　Ｄ−グ ロリン２ａをエーテル溶媒、例えばテトラヒド口フラン
中において温度−２℃〜溶媒の還流温度で１０モルのポ
ランー硫化メチル錯体と反応させ、（Ｒ）−２−（ヒド
ロキシメチル）−１−ビロリジンカルポン酸１．１−ジ
メチルエチルエステル３ａをつくる。化合物ハを塩素化
炭化水素、例えば塩化メチレン中において酸化剤、例え
ばビリジニウムクロロクロメ−ト、４人モレキュラーシ
ーヴおよび氷酢酸で処理し、（Ｒ）−２−フォルミルー
ｌ−ビロリジンカルポン酸１．１−ジメチルエチルエス
テル４ａにする。
化合物４ａを塩化メチレン中においてトリフェニルフォ
スフィンの塩化メチレン溶液および四臭化炭素で処理し
て（Ｒ）　−　２　−　（２．２−ジブロモメチル）−
１ピロリジンカルボン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル塾をつくる。このジブロモ化合物九をエーテル溶媒、
例えばテトラヒドロフラン中において−７８℃でアルキ
ルリチウム試薬、例えばｓｅｃ−プチルリチウムと反応
させ、（Ｒ）−２−エチニル−１−ビロリシンカルポン
酸１．１・・ジメチルエチルエステル６ａにする。
一般式ハの化合物をバラフォルムアルデヒド、酢酸、塩
化鋼（０または（ＩＩ）および２級アミン、例えばビロ
リジンとジオキサンのようなエーテル溶媒中において不
活性雰囲気下で溶媒の還流温度において反応させ、塩基
性にして一般式ハの化合物にする。一般式７ａの化合物
を２Ｎ＊ｊｌｍのような強酸の溶液とアルコール溶媒中
で室温またはほぼ室温において反応させ一般式ハの化合
物、例えば（Ｒ）−１−［３−（２−ビロリジニル）−
２−プロピニル］ビロリジンをつくる。
一般式８ａの化合物を塩化メチレン中においてトリハロ
アセチル無水物または塩化物、（Ｃ，−Ｃ，）−アシル
無水物または塩化物、（ＣＩ−Ｃ．）一アルキルクロロ
フォーメート、（Ｃ．〜Ｃ．）一アルキルスル７才ニル
クロリドのいずれか、或いは混合７才ルミルアシル無水
物で処理して一般弐ハの化合物、例えば（Ｒ）−　２−
　［３−　（１−ビロリジニル）−１−プロビニル］−
１−（｝リ７ルオロアセチル）ビロリジン塩酸塩をつく
る。
反応式（Ｉ！）は（Ｓ）絶対配置誘導体の合戊経路を示
す。
反応式（ｎ） Ｈ ・ＭＣＩ ｌ ｌ ｂ １２ａ ３ｂ ２ｂ （ａ）Ｂｕｓ　　−　　ＳＭｅｓ　　．ＴＨＦ（ｂ）　
ＦＣＣ，　４人シーヴ、ＨＯＡｃ，　ＣＨ．ＣＩ２（Ｃ
）　ＣＢｒ，，　Ｐｈ，Ｐ，　ＣＨ．ＣＩ，（ｄ）ｓｅ
ｃ−ＢｕＬｉ （ｅ）　（ＣＨｚＯ）−、ピロリジン、ＨｏＡｃＳＣｕ
Ｃ１（ｆ）２Ｎ−ＨＣＩ，ＥｔＯＨ （ｇ）トリハロアセチル無水物または塩化物、（ｃｔ　
””ｃｓ）一アシル無水物または塩化物、（Ｃ１〜Ｃ，
）一アルキルスル７オニル塩化物またはＨＣＯＯＨ （ｈ）　（Ｃｌ〜ＣＳ）一アルキルハライド（ｉ）　（
ｔ−ＢｕＯＣＯ）ｚＯ、Ｅｔ．Ｎ（ｊ）　ＮａＢＨａ，
　ＬｉＣｌ 反応式（Ｉ１）に従えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｏｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ）誌２４巻（．１９８６午）１０４５
頁のビー・ディー・ハリス（Ｂ．　Ｄ．　Ｈａｒｒｉｓ
）、ケイ・エル・パート（Ｋ．Ｌ．　Ｂｈａｔ）および
エム・エム・スーリー（Ｍ．　Ｍ．　Ｓｏｕ１　ｉｅ）
の論文記載の方法を用い、プロリンメチルエステル塩酸
塩１ｌｂを塩化メチレン中においてジーｔ−ブチノレジ
カーポネートとトリメチノレアミンを存在させて処理し
，　（ｓ）−１−（１．１−ジメチルエチル）−１．２
−ピロリジンカルボン酸２−メチルエステル士をつくる
。上記文献記載の方法に従い、化合物士をテトラヒド口
フラン中において塩化リチウムおよび硼水素化ナトリウ
ムのエタノール溶液と反応させ、（Ｓ）−２−（ヒドロ
キシメチル）一ｌ−ピロリジンカルポン酸１．１−ジメ
チノレエチノレエステル独にする。他の（Ｓ）化合物は
反応式（１）の（ｂ）．（ｃ），（ｄ）．（ｅ）．（ｆ
）および（ｇ）の方法でつくる。
別法として反応式（＋）記載の方法で原料としてＮ一α
一ｔ　−　ＢＯＣ　−　Ｌ−プロリンを使用し、一般式
ｂと同様な方法で反応式（ＩＩ）に従い一般弐１ｂの化
合物をつくる。
本発明の新規化合物はコリン作動剤として有用である。
中枢コリン作動機能の慢性欠乏症は種々の神経学的また
は精神医学的不全に関連付けられており、この中にはア
ルツハイマー型の老羊性痴呆症（ＳＤＡＴ）、ターダイ
ヴ・ダイスキネシア（ｔａｒｄｉｖｅ　ｄｙｓｋｉｎｅ
ｓｉａ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）
およびハンチントン氏舞踏病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’
ｓ　ｃｈｏｒｅａ）が含まれる。死亡したＳＤＡＴの患
者の神経化学的研究によれば、海馬体および大脳新皮質
のアセチルコリン利用ニューロンに対する前シナプス・
マーカーが減少していることが示されている。［ピー・
デイヴイス（Ｐ．Ｄａｖｉｓ）および１−・ジェー・ア
ール・マロ二一（Ａ．　Ｊ．　Ｒ．　Ｍａｌｏｎｅｙ）
、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）誌１９７６−ＩＬ　１４
０３（１９７６）；　イー・ケー・ペリー（Ｅ．　Ｋ．
　Ｐｅｒｒｙ）、ジー・ブレスト（Ｇ．　Ｂｌｅｓｓａ
ｄ）、ビー・イー・トムリンソン（Ｂ．　Ｅ．　Ｔｏｍ
ｌｉｎｓｏｎ）、ジャーナル●オヴ●ニューロロジカル
●サイエンス（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．　Ｓｃｉ．）誌３
４巻２４７頁（１９７６年）参照］。
このコリン作動異常の原因は明確ではないが、メイナー
ト（ｌＪ６ｙｎｅｒｔ）のニューロン・バサリスにおけ
るコリン作動ニューロンがＳＤＡＴでは選択的に退化す
るという証拠が示唆されている。［ジェー・ティー・コ
イノレ（Ｊ．丁．　Ｃｏｙｌｅ）、ディー・ジェー・プ
ライス（Ｄ．　Ｊ．　Ｐｒｉｃｅ）、エム・アール９ド
ウロング（Ｍ．　Ｒ．　ＤｕＬｏｎｇ）、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）誌２１９巻１１８４頁（１９８３午）
］。この退化がこの病気の症状に重要な役割を果すとす
れば、可能な治療戦略は海馬体および大脳新皮質に対す
るコリン作動剤の分泌の損失を補償することであろう。
ＳＤＡＴの症状を模して設計された熟年の猿を使っＩ；
動物試験においては、ムスカリン作用薬のアレコリン［
アール・テー・バータス（Ｒ．　７．　８ａｒｔｕｓ）
、アール・エル・ディーン（Ｒ．　ｌ．　Ｄｅａｎ）、
ビー・ベア−（Ｂ．　Ｂｅｅｒ）、ニューロバイオロジ
ー・オヴ・エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏ
ｆ　Ａｇｉｎｇ）誌ｌ巻１４５頁（１９８０午）］およ
びオキソトレモリン［アール・テー・バータス、アール
・エル・ディーン　ビー・ベア、サイコファーマコロジ
ー・パルチン（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）誌ｌ９巻１６８頁（１９８３年）
１は猿の挙動に著しい改善を与える。熟午の猿に対する
これらの結果はアレコリンでＳＤＡＴ患者に対し確かめ
られた。この場合アレコリンは抗コリンエステラーゼ阻
害剤である７イソスティグミンと比べ一貫した改善を齋
した。［ジエー・二一・クリスティ−（ｊ．　Ａ．　Ｃ
ｈｒｉｓｔｉｅ）、工一・シャーリング（Ａ．Ｓｈａｒ
ｉｎｇ）、ジエーｌｌ７アーガソン（Ｊ．　Ｆｅｒｇｕ
ｓｏｎ）、工一・エム・グレン（Ａ．　Ｍ　Ｇｌｅｎ）
、７”リティッシ・ジャーナル・オヴ・サイキアトリ−
（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈ
ｉａｔｒｙ）誌１３８巻４６頁（１９８１午）］。
これ・らの動物の挙動および臨床的な結果は、海馬体お
よび大脳新皮質におけるコリン作動剤の不足を選択的に
補償するムスカリン作動薬の研究で精力的に研究されて
来た。しかしこのような研究は体内での他のコリン作動
機能に著しい影響を与ず、従って厄介な副作用をもたな
い作動薬を探求する方向に進められなければならない。
ムスカリンのレセプターがすべて同じではなく、種々の
レセプターが種々の割合で存在するという最近の文献［
テー・アイ・ポナー（Ｔ．　Ｉ．　Ｂａｎｎｅｒ）　、
エヌ・ジェー・バックレー（Ｎ．　Ｊ．　Ｂｕｃｋｌｅ
ｙ）　、工一・シー・ヤング（Ａ．　Ｃ．　Ｙｏｕｎｇ
）エム・アール・ブラ７　（Ｍ．　Ｒ．　Ｂｒａｎｎ）
　、サイエンス誌２３７巻５２７頁（１９８７年）］は
選択的なムスカリン作動薬発見の可能性を裏付けるもの
である。
本発明の化合物のコリン作動活性を下記の方法で試験し
た。
［３Ｈ］キニクリジニルベンジレート結合試験この試験
は３Ｈ−シスーメチルジオキソラン結合試験と共に行い
、ＣＮＳコリン作動剤の作動薬としての評価および高親
和性作動薬結合性の評価を行うものである。方法はエム
・ワトソン（Ｍ．　Ｗａｔｓｏｎ）、エイチ・アイ・ヤ
マムラ（Ｈ．　Ｉ．　Ｙａｍａｍｕｒａ）　、ダヴリュ
ー・アール・レスケ（Ｗ．　Ｒ．　Ｒｏｅｓｋｅ）　、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．誌２３７
巻４１１〜４１８頁（１９８６年）、およびエム・７ト
ソン、ダヴリュー・アール・レスケ、エイチ・エム・ヤ
マムラ、同誌２３７巻４１９〜４２７頁（１９８６年）
記載の方法を用いた。
組織の調製 ラットの首を切り落として脳を取り出し氷の上に置く。
冷たい台の上で大脳新皮質を切り出し、秤量し、ｐＨ７
−４の氷冷した燐酸ナトリウムカリウム緩衝液１０ミリ
モル（ＮａｌＨＰＯ４８．１ミリモル、ＫＨ，ＰＯ４ｔ
．’ｌｌミルモル）５０容（湿った重量／容積）の中で
均質化する［ポリストロン（Ｐｏｌｙｓｔｒｏｎ）　、
ＰＴ−１０鋸歯状波発生器を５．５に設定して１５秒間
］。均質化した材料を３０秒間水浴の中に入れ、再び上
記方法で均質化する。この方法をもう一度繰り返し、全
部で３回均質化を行う。得られた均質化物を氷冷したＮ
ａＫＰＢでｌ：３０００　（元の湿った重量／容積）に
希釈して試験に使用する。調製した混合物２．ＯｍＱ中
の最終的な蛋白質含量はＯ．ｌｍｇであった。
化合物の希釈 ０．２ミルモルのアトロピン保存溶液をつくり、非選択
的な結合を定義する（最終濃度１μモル）。
試験化合物は緩衝液（水溶性の場合）または無水エタノ
ールーＩＮ　ＨＣＩ　（１：ｌ，　ｖ／ｖ）中で４０ミ
リモル（最終濃度１ミリモル）で調製し、順次所望の濃
度に希釈した。一般に１ミリモルないし１ピコモルの範
囲で投与一応答関係を調べた。
３Ｈ−ＱＮＢの調製 ”Ｈ−ＱＮＢ　（ＮＥＷ％ＮＥＴ−６５６　；比活性−
３０．ＯＣｉ／ミリモル）をＮａＰＢで５ノナモルに希
釈したく最終濃度・０．２５ノナモル、計数効率５５％
で活性約１８．０００ｃｐｍ）。
’｝Ｉ−ＱＮＢ結合試験 典型的な手順を下記に示す。
＊ ０（Ｎ　　　　寸 Ｃり　　　Ｃ’ＪＣ％） １ ０）　一ｃｑ 一Ｎ〜 戊分は下記順序で加えた。試験化合物、放射性をもった
りガンド、緩衝液または組織の順序で最終容積が２．０
ｍＩ２になるようにする。組織を均質化した材料を加え
た後、試験管を十分に混合し、２５゜Ｃで１２０分間保
温する。１２０分後２４個試料の細胞培養器［プランデ
ル（Ｂｒａｎｄｅｌ）　］　を用いＣＦ／Ｂガラス繊維
フィルタ−［ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　ｉ　を使
用して１５ｍｍＨｇの真空下で濾過した。試験管を５×
３ｍＱの氷冷したＮａＫＰＢで洗滌する。次にフィルタ
ーをｌＯ−シンチレーション溶液［ベツクマン（　Ｂｅ
ｃｋｍａｎ）　ＨＰまたはＨＰ／Ｂ］　と共にシンチレ
ーション管の中に入れ、一晩放置して振盪した後計数を
行う。
比結合性は全体一ＮＢ（非選択性結合）として計算する
。次に選択的結合の阻害率を計算し、競合的結合に対す
るＬＩＧＡＮＤまたはＬＵＮＤＯＮソフトウエア・パッ
ケージを用いてＩＣ，。値を計算する。本発明の代表的
化合物に対するこの試験の結果を第１表に示す。
［３Ｈ］一シスーメチルジオキソラン（３Ｈ−ＣＤ）結
合試験（高親和性） この試験は”Ｈ−ＱＮＢ結合試験と共に行い、ＣＮＳコ
リン作動剤の作動薬としての評価および高親和性作動薬
結合性の評価を行うものである。方法はテー・ダヴリュ
ー・ヴイックロイ（７　．Ｗ．　ＶｉｃｋｒｏＹ）、ダ
ヴリュー・アール・レスケ、エイチ・アイ・ヤマムラ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．誌２２９
巻７４５〜７５５頁（１９８４６年）記載の方法を用い
た。これはムスカリン作動薬レセグターの高親和性作用
薬コンフォーメーションだけに標識を付ける迅速濾過試
験である。
組織の調製 ラットの首を切り落として脳を取り出し氷の上に置く。
冷たい台の上で大脳新皮質を切り出し、秤量し、ｐＨ７
．４の氷冷した燐酸ナトリウムカリウム緩衝液ｌＯミリ
モル（ＮａＪＰＯ４８−１ミリモル、ＫＨ．ＰＯ４１．
９ミルモル）　５０容（湿った重量／容積）の中で均質
化する［ポリストロン（Ｐｏｌｙｓｔｒｏｎ）　、ＰＴ
−１０鋸歯状波発生器を５．５に設定して１５秒間］。
均質化した材料を３０秒間水浴の中に入れ、再び上記方
法で均質化する。この方法をもう一度繰り返し、全部で
３回均質化を行う。得られた均質化物を氷冷したＮａＫ
ＰＢでｌ：３００　（元の湿った重量／容積）に希釈し
て試験に使用する。調製した混合物２．０ｍ（１中の最
終的な蛋白質含量は０．７５ｍｇであった。
化合物の希釈 ０．２ミルモルのアトロピン保存溶液をつくり、非選択
的な結合を定義する（最終濃度１μモル）。
試験化合物は緩衝液（水溶性の場合）または無水エタノ
ール−ＩＮ　ＨＣＩ　（１：Ｌ　ｖ／ｖ）中で４０ミリ
モル（最終濃度１ミリモル）で調製し、順次所望の濃度
に希釈した。一般に１ミリモルないし１ピコモルの範囲
で投与一応答関係を調べた。
”Ｈ−ＣＤの調製 ’Ｈ−　ＣＤ　（ＮＥＮ，　ＮＥＴ−　６４７；比活性
・５５．５Ｃｉ／ミリモル）をＮａＰＢで２０ノナモル
に希釈した（最終濃度−１．０ノナモル、計数効率５５
％で活性約７５．０００ｃｐｓ）　ａ 技術上の注意 ３■一ＣＤは容易にガラスおよびプラスチックス表面の
両方に粘着する。この問題（および結果にミスが導入さ
れる機会）を避けるためには、保存容器、ピペットおよ
びすべてのガラス製試験管を常にシリコーン被覆剤のプ
ロシル（Ｐｒｏｓｉｌ）　−８で処理し、試験に使用す
る前に乾燥器で乾燥する。
さらにＧＦ／Ｂガラス繊維を使用前に前以てボリエチレ
ンイミン（ＰＥＩ）水溶液（０．１％、ｐＨ７．０）で
ソーキングする。
阻害曲線のすべての点（全部結合した点および非選択的
結合点を含む）は常に単一のＰＥＩ処理したフィルター
片で測定し、フィルターによる変動を最低限度に抑えな
ければならない。［濾過レセブター試験にＰＥＩ処理し
たフィルターを使用する方法についてはアール・エフ・
ブランス（Ｒ．　Ａ．Ｂｒｕｎｓ）　等、アンナーレン
・デル・ビオヘミー（Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．）
誌１３２巻７４〜８１頁（１９８４年）参照］。
’Ｈ−ＣＤは試験に使用する直前に緩衝液中で新しくつ
くり、分解する可能性を防ぐ。緩衝液中で希釈した後に
は水浴上に保持しなければならない。
３Ｈ−ＣＤ結合試験 典型的な手順を下記に示す。
＊ 戊分は下記順序で加えた。試験化合物、放射性をもった
リガンド、緩衝液または組織の順序で最終容積が２．０
＋＋＋Ｑになるようにする。組織を均質化した材料を加
えた後、試験管を十分に混合し、２５°Ｃで１２０分間
保温する。１２０分後２４個試料の細胞培養器（プラン
デル）を用いＣＦ／Ｂガラス繊維フィルター（ワットマ
ン）を使用して１５ｍｍＨｇの真空下で濾過した。試験
管を５Ｘ３ｍｄの氷冷したＮａＫＰＢで洗滌する。次に
フィルターを１０−シンチレーシａ冫溶液［ベックマン
（Ｂｅｃｋｍａｎ）　ＨＰまたはＨＰ／Ｂ］　と共にシ
ンチレーション管の中に入れ、一晩放置して振盪した後
計数を行う。比結合性は全体−ＮＢ（非選択性結合）と
して計算する。次に選択的結合の阻害率を計算し、競合
的結合に対するＬＩＧＡＮＤまたはＬ．ｌＪＮＤＯＮソ
フトウエア・パッケージを用いてＩＣｓｏ値を計算する
。本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果を第１
表に示す。
”Ｈ−ＣＤ　Ｉｃｅ．値が１０００ノナモルより小さい
かおよび／または３Ｈ−ＱＮＢ　ＩＣｓ。値が１０００
μモルより小さい化合物はかなりの活性をもっている。
この基準で活性が弱いか不活性な置換体は活性の大きい
置換体に対する予備薬と考えられる。
本発明の薬剤組成物には例えば活性化合物約０．５％以
上最高約９０％の他に、通常５〜６０重量％の担体が組
み合わされている。
使用する活性戊分の有効投与量は使用する特定の化合物
、投与形態および治療する症状の重度によって変動する
。しかし一般に本発明の化合物を毎日患者の体重１ｋｇ
当たり約０−０２ｍｇ〜約１００ａｇで役与し、好まし
くは毎日２〜４回に分けて与えるか遅延放出形態で投与
した場合に満足すべき結果が得られる。大部分の患者に
対しては１日の全投与量は約１〜５　．　０００ｍｇ，
好ましくは約１〜２０■ｇである。
内服に適した投与形態は活性或分約０．２５〜５．０ｍ
ｇを薬物学的に許容された液体または固体の担体と緊密
に混合したものである。この投与基準は最適の治療効果
が得られるように調節することができる。例えば１日数
回に分けて投与することができ、または治療状態に従っ
て減少させることもできる．実用上の明確な利点は本発
明の活性化合物が経口投与ばかりでなく必要に応じ静脈
注射、筋肉注射または皮下注射により非経口投与が可能
なことである。固体の担体には澱粉、ラクトース、燐酸
二カルシウム、微結晶セルロース、蔗糖およびカオリン
が含まれ、液体担体には滅菌した水、ポリエチレングリ
コール、非イオン性表面活性剤、および食用油、例えば
トウモロコシ油、落花生油、ゴマ油等、活性或分の性質
および特定の所望の投与形態にに適合したものが含まれ
る。薬剤組成物に通常用いられる助剤、例えば香料、着
色剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ１アスコル
ビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含ませることも有利であ
る。
調製および投与が容易な点で好適な薬剤組成物は固体組
虞物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセル
である。本発明の化合物は経口投与することがことが好
ましい。
本発明の活性化合物はまた非経口的投与にまたは腹腔内
投与を行うことができる。これらの活性化合物の遊離塩
基または薬物学的に許容されるその塩の溶液または懸濁
液は、水をヒドロキシルプロビルセルロースのような表
面活性剤と適当に混合してつくることができる。分散液
もグリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびこ
れらを油中で混合させた混合物を用いてつくること力ｆ
できる。通常の貯蔵および使用条件においては、これら
の調合物は微生物の繁殖を防ぐ防腐剤を含んでいる。
注射に使用するのに適した薬剤形態には、滅曹した水溶
液または分散物、および滅菌した注射可能溶液または分
散物の即席調製に適した滅曹した粉末が含まれる。すべ
ての場合この形態は滅曹したものであり、容易に注入で
きる程度の流動性をもっていなければならない。また製
造および貯蔵条件下で安定であり、微生物、例えばバク
テリアおよび黴の汚染を防ぐように保存されなければな
らない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例
えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリ
エチレングリコール）、これらの適当な混合物および植
物油を含む溶媒または分散媒質であることができる。
本明細書において「薬物学的に許容される担体」は任意
のすべての溶媒、分散媒質、被膜、バクテリア防止剤お
よび黴防止剤、等張剤および吸収遅延剤を含むものとす
る．薬物学的に活性な物質に対しこのような媒質および
試薬を使用することは当業界に公知である。通常の媒質
まＩ；は試薬が活性或分と相容性をもっていない場合を
除いてこれらは治療組或物の中で意図的に使用される。
下記実施例により本発明の代表的化合物の化学合成法を
詳細に説明する。下記の方法は例示のためであり、本発
明は下記の化学反応により限定されるものではない。下
記の反応において収率を最適化する試みは行わなかった
。反応時間、温度、溶媒Ｓよび／または試薬を変化させ
ることにより収率を増加させ得ることは、当業界の専門
家には明らかであろう。
実施例　ｌ （１？）−２−　（ヒドロキシメチル）−１−ビロリジ
ンカルボンｍｌ，１−ジメチルエチルエステルテトラヒ
ドロ７ラン２５０ｍｆｆ中に２５．０ｇのＮ一σ一Ｌ−
　ＢＯＣ　−　Ｄ−プロリンを含む溶液をＯ℃に冷却し
、ｌＯモルのポランー硫化メチル錯体ｌ５ｌ１１２を滴
下する。
添加中反応温度を約−２０℃に保った後室温に温め、次
いで１時間ゆっくりと還流させる。混合物をＯ℃に冷却
し、注意して２５０ｍｌ２のメタノールを加え、真空中
で蒸発させて２３．３ｇの無色の油を得た。これは放置
すると結晶化して無色の固体になる。融点５０〜５３℃
、［ａ　］”−　＋４７°±１（Ｃ＝１．１６２％、塩
化メＤ チレン）。
実施例　２ （Ｒ）　−　２−７オノレミノレーｌ−ピロリジンカノ
レポンｒｌｌｌ．１−　’；メチルエチルエステル乾燥
塩化メチレン２５０ａＱ中に１０．０ｇの（Ｒ）−２−
　（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１
．１ージメチルエチルエステルを含む溶液を水冷し（２
５°Ｃ）、これに１６．０ｇのビリジニウムクロロクロ
メート、３６．０ｇの乾燥し粉砕した４人モレキュラー
・シーヴおよび４　．　５ｍｆｆの氷酢酸を加える。得
られた混合物を２５゜Ｃで１時間撹拌する。２５ｇの珪
藻土および５００ｍＱのジエチルエーテルを加え、珪藻
土のパッドを通して懸濁液を濾過し、真空中で濾液を濃
縮する。残渣をジェチルエーテルに溶解し、溶出液とし
てジエチルエーテルを使用しシリカゲルの短いカラムを
通す。最初の二つの５００一の分画部分は所望のアルデ
ヒドを含んでいる。溶媒を真空濃縮し所望の生戊物１０
．ｌｇを得た。
実施例３ （Ｒ）−２−　（２．２−ジブロモエチル）−１−ビロ
リジンカルボン酸１．１−ジメチルエチルエステルトリ
フェニルフォスフィン４０．０ｇおよび四塩化炭素２６
．０ｇを７００ｍ１２の乾燥塩化メチレン中に含む溶液
をＯ℃に冷却し、これに１０．１ｇの（Ｒ）−２−７オ
ルミルーｌ−ビロリジンカルボン酸１．１−ジメチルエ
チルエステルの２０ｍ＜２乾燥塩化メチレン溶液を滴下
する。反応混合物を３０分間撹拌し、重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液を加え、相を分離する。有機相を濾過し、
真空中で濃縮する。シリカゲルを吸着剤として残渣をク
ロマトグラフにかけ、１０−Ｏｇの生戊物を無色の結晶
として得た。融点５５〜６０℃。
［，ｙ］：−−２２°±ｌ　（Ｃ＝ｌ．１４９％、塩化
メチレン）。
実施例　４ （Ｒ）−２−エチニル−１−ビロ ｌ−ジメチルエチルエステル （Ｒ）　−　２　−　（２．２−ジプロモエチル）−１
−ビロリジンカルポン酸１．１−ジメチルエチルエステ
ル７．０ｇを乾燥テトラヒドロフラン中に含む溶液をア
ルゴン雰囲気中で−７８℃に冷却し，　３３．１−のＳ
ｆ５０−プチルリチウムで４５分に互って処理する。得
られた溶液を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物を
１０〇一の塩化アンモニウム飽和溶液で処理し、室温に
温め、３００−のジエチルエーテルで希釈し、相分離を
行う。有機相を１５０ｆｆＩ１２の飽和塩化ナトリウム
で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮する。
生戒物の一部０．７２ｇを吸着剤としてシリカゲルを用
いてクロマトグラ７にかけ、生成物０．５５ｇを無色の
油として得た。［ａｐ＠＝＋３４＠±１（Ｃ−１．０４
９Ｄ リジンカルポン酸ｌ． ％、塩化メチレン）。
実施例　５ （Ｒ）−２−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロピ
ニル］−１−ピロリジンカルポン＃ｌ．ｌ−ジメチルエ
チルエステル （Ｒ）　−　２−エチニル−１−ピロリジンカルボン酸
ｌ，ｌ−ジメチルエチルエステル３．５ｇｓ　７５ｍＱ
の乾燥ジオキサン、３．０ＩＩＩ２のビロリジン、１．
４３ｇのバラ７才ルムアルデヒド，　７．Ｏｗｒ（１．
の氷酢酸および５０ＩＩＩｇの塩化第一銅の混合物を室
温で１５分間撹拌し、次いで２時間還流させる。残渣を
水と塩化メチレンとに分け、混合物のｐＨを水酸化アン
モニウムでｐＨｌｌに調節する。この塩基性にした反応
混合物を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾
燥する。
塩化メチレ溶液を水和した珪酸マグネシウム上で乾燥し
、真空濃縮して５．６５ｇの暗黄色の油を得た。
不活性化したアルミナを吸着剤として使用して生戊物を
クロマトグラフにかけ０．５５ｇの生或物を淡黄色の油
を得た。［σ］”−＋１００’±０．８（Ｃ・１．２２
％、Ｄ 塩化メチレン）。
実施例　６ （Ｒ）−１−［３−（２−ピロリジニル）−１−プロビ
ニル］ピロリジンニ塩酸塩 Ｒ）−２−［３−（１−ビロリジニル）−１−プロビニ
ルー−１−ピロリジンカルボン酸１．１−ジメチルエチ
ルエステル７−Ｏｇｓエタノール６１ｍｌ２および２Ｎ
の塩酸６ｌ一の混合物を１時間８０℃に加熱する。反応
混金物を真空濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出する。
水性相を真空濃縮し、ＩＯＮの水酸化ナトリウムで塩基
性にし塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して真空濃縮する。残渣
をメタノールに溶解し、過剰のメタノール性塩化水素で
処理し、ジエチルエーテルを加えて沈澱させる。この二
塩酸塩を高温のメタノールから再結晶して純粋な生戊物
を得た。
融点１９８〜２００℃、分解。［α］”一４２１’±ｌ
（Ｃ−１．０１２Ｄ ％、メタノール）。
実施例　７ （Ｒ）−２−［３−（２−ビロリジニル）−１−プロビ
ニル］−１−０り７ルオロアセチル）ピロリジン塩酸（
Ｒ）−１−［３−（２−ピロリジニル）−１−プロビニ
ル］ピロリジンニ塩酸塩０．６３ｇをｌＯｍＩ２の塩化
メチレン中に含む溶液を０℃に冷却し、２．０ｍｆｆの
トリフルオロ酢酸無水物を加える。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、５−のメタノールで処理し、重炭酸ナト
リウムで洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相
を水利した珪酸マグネシウムの薄いパッド上で乾燥し、
真空濃縮する。残渣を過剰のメタノール性塩化水素で処
理し、エーテルを加えて沈澱させ生或物を無色に結晶と
して得た。融点１５６〜１５７℃。Ｅｒｒ　１”−　＋
１０３°土１（Ｃ−１．１６０％、メタノ′Ｄ 一ル）。
実施例　８ （Ｒ）−１−アセチルー２−［３−（１−ビロリジニル
）−１−プロビニル］一ピロリジン塩酸塩実施例７に従
い（Ｒ）−１−［３−（２−ビロリジニル）一ｌ−プロ
ビニル］ビロリジンニ塩酸塩０．６３ｇを１０ｍ（ｌの
塩化メチレン中に含む溶液を１．３３ｍ１２の酢酸無水
物で処理した。生威物の塩酸塩は黄色の油として得られ
た。［ａ］”−　＋８５°±ｌ（Ｃ−１．１３７％、メ
タノＤ 一ル）。
実施例　９ （Ｒ）−１−（メチルスル７オニル）−２−［３−（１
−ピロリジニル）−１−プロピニル〕−ビロリジン塩酸
塩 実施例７に従い（Ｒ）−１−［３−（２−ピロリジニル
）−２−プロピニル】ビロリジン０．６５ｇを５＋＋＋
ｆｆの塩化メチレン中に含む溶液を０．３１ｔｒｒ（ｌ
の塩化メタンスル７オニルで処理した。不活性化したア
ルミナを吸着剤として使用し生或物をクロマトグラフに
かけて精製し、生或物を無色の結晶として得た。この生
或物の塩酸塩は無色の結晶として得られる。融点１９８
〜１９９℃（分解）。［ｒｒ　］”−　＋７８９＊ｌ（
Ｃ−１．０２０％、Ｄ メタノール）。
実施例　ｌＯ （Ｒ）−２−［３−（１−ビロリジニル）−１−プロビ
ニル１−１−ピロリジンカノレボキシアノレデヒド（Ｒ
）−１−［３−（２−ビロリジニル）−２−プロビニル
１ピロリジン０．５８ｇを６．９ｍ＋２の蟻酸中に含む
溶液に、２　．　３ｍＱの酢酸無水物を室温において滴
下する。
反応混．金物を３０分間撹拌し、ｌ〇一の氷水を加える
。
得られた混合物を真空濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム
飽和溶液で処理する。水性相を塩化メチレンで抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して黄色の油を得
た。不活性化したアルミナを吸着剤として使用し生戒物
をクロマトグラ７にかけて精製し、０−６５ｇの明黄色
の油を得た。［σ］２＠Ｄ −　＋９９’±１（Ｃ−１．００８％、塩化メチレ〉・
）。
実施例　１ｌ （Ｓ）−　１−　（１．１−ジメチルエチル）−１．２
−ピロリジンカルポン酸２−メチルエステル ヘテロサイクルズ誌２４巻（１９８６午）　１０４５頁
記載のビー・ディー・ハリス、ケイ・エル・バートおよ
びエム・エム・スーリーの方法に従い、３６．９ｇのＬ
−プロリンメチルエステル塩酸塩、６２ｍｆｆのトリエ
チルアミン、６１−のジーｔ−プチルジカーボネートお
よび２５０−の塩化メチレンを反応させ所望の生放物を
油として得た。［α］”−−５８’±ｌ（Ｃ・Ｄ １．１２５％、クロロフォルム）。文献値［σ］”−−
５４°±Ｄ １（Ｃ・３．６７％、クロロ７ォルム）。
実施例　ｌ２ （Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ビロリジンカ
ルポン酸１．１−ジメチルエチルエステルヘテロサイク
ルズ誌２４巻（１９８６羊）　１０４５頁記載のビー・
ディー・ハリス、ケイ・エル・バートおよびエム・エム
・スーリーの方法に従い、６−８３ｇの塩化リチウム、
６．０９ｇの硼水素化ナトリウム（ペレット）、ｌｌ５
ｍ＋２もエタノールおよび１８．４ｇの（Ｓ）一１−（
１．１−ジメチルエチル）−１．２−ビロリジンヵルボ
ン酸２−メチルエステルの８０ｒａＱテトラヒドロフラ
ン溶液を反応させ、所望の生戊物１４．Ｏｇを無色の結
晶として得た。融点５８〜５９℃。［，　］！＠一Ｄ −５０’±１　（Ｃ＝１．０５％、クロロフォルム）。
文献値［σ］”−−４８°±１（Ｃ＝１．２％、クロロ
７オルム）。
Ｄ 実施例　ｌ３ （Ｓ）−２−７才ルミル−１−ビロリジンカルボンｍｌ
，ｌ−ジメチルエチルエステル 実施例２の方法に従い、１６．０ｇのビリジニウムクロ
ロクロメート、ｌＯ．ｏｇの（Ｓ）−２−（ヒドロキシ
メチル）−１−ピロリジンカルポン酸ｌ，ｌ−ジメチル
エチルエステル、３６．０ｇの粉砕した４六モルキュラ
ー・シーヴおよび４．５１ｎＱの氷酢酸を塩化メチレン
２５０ｍα中に含む溶液を反応させ、６．８ｇの生戊物
を黄色の油として得た。
実施例　ｌ４ （Ｓ）　−　２−　（２．２−ジプロモエテニル−１−
ピロリジンカルポンＭｌ，ｌ−ジメチルエチルエステル
実施例３の方法に従い、６．８ｇの（Ｓ）　−　２−フ
ォルミノレ−ｌ−ビロリジンカノレボン酸１．１−ジメ
チノレエチルエステルの２０ｍＱ塩化メチレン溶液を４
０．０ｇのトリフエニルフォスフィン、２６ｇの四臭化
炭素の７００＋ｎＱ塩化メチレン溶液を反応させ、５．
８ｇの所望の生威物を無色の固体として得た。融点５８
〜５９゜Ｃ０［σ］”−　＋２４ｃ′ｆｌ（Ｃ＝１．０
４８％、塩化メチレン）。
Ｄ 実施例　ｌ５ （Ｓ）−２−エチニル−１−ビロリジンカルポンＭｌ．
ｌ−ジメチルエチルエステル 実施例４の方法に従い、１０．０ｇの（Ｓ）　−　２　
−　（２．２　−シフロモエテニル−１−ピロリジンカ
ルポン酸１．１一ジメチルエチルエステルの１５０ｍＱ
乾燥テトラヒドロ７ラン溶液を４５．５０のｓｅｃ−ブ
チルリチウムと反応させ、３．０ｇの所望の生威物を黄
色の油として得た．　［ａ］”＝−８１’±ｌ（Ｃ＝０
．９７４％、塩化メチレン）．Ｄ 実施例　１６ （Ｓ）−２−［３−（１−ピロリジニル）−１−グロピ
ニルー−１−ピロリジンカルボン酸１．１−ジメチルエ
チルエステル 実施例５の方法に従い、５．３０ｇの（Ｓ）−２−エチ
ニルーｌ−ピロリジンカノレボン酸１．１−ジメチノレ
エチルエステル、４．５０ｍ１２のビロリジン、２．２
０ｇのバラフォルムアルデヒド、１０．０ｍ（ｌの氷酢
酸、０．１０ｇの塩化第一銅および８０ｍｆｆのジオキ
サンの混合物を加熱し、６．６２ｇの生或物を黄色の油
として得た。
Ｅａ　］”　−−１００’±１（Ｃ＝１．０４７％、塩
化メチレン）。
Ｄ 実施例　１７ （Ｓ）−１−［３−（２−ビロリジニル）−２−プロピ
ニル］−１−ビロリジンニ塩酸塩 実施例６の方法に従い、６．６２ｇの（Ｓ）−　２−　
［３−　（１一ビロリジニル）−１−プロビニル］一１
−ビロリジンカルポン酸１．ｔ−シメチルエチルエステ
ル、５９．４０の２Ｎ塩酸および６０ｍｌ２のエタノー
ルの混合物を反応させ、２．５０ｇの生或物を無色の固
体として得た。融点１９６〜１９７℃（分解）。［σ］
”−−２０°±ｌ（ＣＤ −１．０４７％、メタノール）。
実施例　ｌ８ （ｓ）　−　２−　［３−　（１−ビロリジニル）−１
−プロピニル］一１−トリフルオロアセチル）ビロリジ
ン二塩酸塩 実施例７の方法に従い、０．７１ｇの（Ｓ）−　１−［
３−　（２一ビロリジニル）−２−プロビニル］−１−
ビロリジンニ塩酸塩、２．２５ｕ＋（！のトリプルオロ
酢酸および１　２ｍＱの塩化メチレンの混合物を反応さ
せ、０．８１ｇの生戊物を淡い黄色の油として得た。Ｅ
ａ］Ｌ一一一１２５°±ｌ（Ｃ＝１．０９８％、塩化メ
チレン）。生或物の一部０．３０ｇを過剰のメタノール
性塩酸で処理する。得られた塩をメタノール／エーテル
から再結晶し０．２０ｇの無色の結晶を得た。融点１５
６〜１５７℃。
［σ］”−−１０２°±ｌ（Ｃ＝１．０３０％、メタノ
ール）。
Ｄ 実施例　ｌ９ （Ｓ）−１−アセチルー２−［３−（１−ビロリジニル
）−１−７’ロピニル］−ビロリジンニ塩酸塩実施例７
の方法に従い、０．７１ｇの（Ｓ）−　１−　［３−　
（２一ビロリジニル）−２−プロビニル］一ビロリジン
の２０ｉ（２塩化メチレン溶液を、ｌ−５０ｍｆｆの酢
酸無水物で処理し、黄色の油として生戊物を得た。［σ
Ｐ“Ｄ −−１１７°±１（Ｃ＝１　．０３１％、塩化メチレン
）。この生威物の塩酸塩は無色の結晶として得られる。
［．　］”Ｄ −　−１０３°±ｌ（Ｃ−１　．０６０％、メタノール
）。
実施例　２０ （Ｓ）−１−（メチルスルフォニル）−２−［３−（１
−ピロリジニル）−１−プロビニル］一ピロリジンニ塩
酸塩 実施例７の方法に従い、０．５８ｇの（Ｓ）−　１−　
［３−　（２一ビロリジニル）−２−プロビニル】−ビ
ロリジンの２０ｍ４塩化メチレン溶液を，　０−２８＋
＋＋（２の塩化メタンスルフォニルで処理し、淡黄色の
油として生成物ヲ％　ｆ；．　［　ａ　］　”　＝−８
１’ｆｌ（Ｃ＝１．１３６％、塩化メチレＤ ン）。この生戊物の塩酸塩は無色の結晶として得られる
。融点１９８〜１９９℃。［α］　”　＠−−８５°±
ｌ　（Ｃ＝Ｄ １．１２９％、メタノール）。
実施例　２ｌ （Ｓ）−２−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロビ
ニル］−１−ピロリジン力ルボキシアルデヒドニ塩酸塩 実施例７の方法に従い、１．３０ｇの（：Ｓ）−　１−
　［３−　（２一ビロリジニル）−２−プロビニル］一
ビロリジンの１５．５ｍｌ２塩化メチレン溶液を、５．
２ｍｆ２の酢酸無水物で処理し、淡黄色の油として生成
物を得た。
［σ］”−−１２６°±１（Ｃ＝１．７１％、塩化メチ
レン）。このＤ 生或物の塩酸塩は黄色の油として得られる。
［σ］”−−１０４°±１（Ｃ＝１．１１３％、メタノ
ール）。
Ｄ 実施例　２２ （Ｒ）−２−［３−（１−ビロリジニル）−１−グロビ
ニル１−１−ビロリジンカルポン酸メチルエステル０．
６０ｇの（Ｒ）−１−［３−（２−ビロリジニル）−２
−プロビニル】−ビロリジンのｌＯｍ４エーテル溶液を
撹拌し、これに０．３５ｇのメチルクロロ７オーメート
の５ｍｍエーテル溶液および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を滴下する。反応混合物をＯ℃において３０分間撹拌し
エーテルで希釈する。有機相を分離し、水性相を塩化メ
チレンで抽出する。一緒にした塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して粗製物０．６５
ｇを淡黄色の油として得た。不活性化したアルミナを吸
着剤としてカラム・クロマトグラ７にかけて残渣を精製
し、０．５５ｇの生成物を淡黄色の油として得た。Ｅｒ
ｒ　］”−　＋ｌｌ２’Ｄ ±１（Ｃ＝１．０１１％、塩化メチレン）。
実施例　２３ （Ｓ）−２−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロビ
ニル］−１−ピロリジンカルポン酸メチルエステル実施
例２２の方法に従い、０．５ｇの（Ｓ）−　１−　［３
−　（２一ビロリジニル）−２−７’ロビニル］一ビロ
リジン、０．２９ｇのメチルクロロ７オーメートおよび
０．６０＋ｎｌ２の５Ｎ水酸化ナトリウムの１５ｍｆｆ
エーテル溶液の混合物を反応させ、０．５０ｇの生或物
を淡黄色の油として生戊物を得た。［σ］”−−１３１
’±１（Ｃ・１．０３７％、塩Ｄ 化メチレン）。
実施例　２４ （Ｒ）−２−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロビ
ニル］一１−ビロリジンカルボン酸エチルエステル実施
例２２の方法に従い、０．６０ｇの（Ｒ）−　１　−　
［３−　（２ーピロリジニル）−２−プロビニル】−ビ
ロリジン、０．４０ｇのエチルクロロ７ｔ−メートおよ
び０　−　７５ｒｒｒＱの５Ｎ水酸化ナトリウムの１　
５ｍｌ２エーテル溶液の混合物を反応させ、０．６２ｇ
の生戊物を淡黄色の油として生我物を得た。［ａ　］”
−−１０９’ｔｈｌ（Ｃ＝１．０７２％、塩Ｄ 化メチレン）． 実施例　２５ （ｓ）−　２−　［３−　（１−ピロリジニル）−１−
プロビニル］−１−ビロリジンカルポン酸エチルエステ
ル実施例２２の方法に従い、０．５ｇの（Ｓ）−　１−
　［３−　（２一ピロリジニル）−２−プロビニル１−
ピロリジン、０．３３ｇのエチルクロロフォーメートお
よび０．６ｄの５Ｎ水酸化ナトリウムの１５ｍαエーテ
ル溶液の混合物を反応させ、０．５ｇの生或物を淡黄色
の油として生戊物を得た。Ｅｒｒ　］”−−１２３６＊
１（Ｃ−１．ｌｌｌ％、塩化メＤ チレン）。
本発明の主な特徴及び態様は次の通りである。
ｌ，式 （Ｒ） （Ｓ） 但し式中人は水素、（Ｃ＋〜ＣＳ）一アシル、（Ｃ＋〜
Ｃ．）一アルコキシカルポニル、トリハロアセチルまた
は（ＣＩ−Ｃｓ）一アルキルスルフオニルから或る群か
ら選ばれ．　ＮＲ〜はＮＲ’またはＮＲ″と等し＜　；
ＮＲ’はピロリジノ、ピペリジノ、アミノ，　（Ｃ＋＝
Ｃｓ）一アルキルアミノまたは（Ｃ．−Ｃ番）一ジアル
キルアミノであり．　ＮＲ“は（Ｃ＋〜Ｃｌ）−｝リア
ルキルアミノであるが、ＮＲ’がビロリジノまたはジメ
チルアミノの場合またはＮＲ”がトリメチルアミノの場
合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から戒る群から選ばれる化合物。
２，式 （Ｒ） 但し式中人は水素、（Ｃ＋〜ＣＩ）一アシル、（Ｃ＋〜
Ｃ．）一アルコキシカルボニル、トリハロアセチルまた
は（Ｃ．〜Ｃ．）一アルキルスル７オニルから或る群か
ら選ばれ．　ＮＲ”’はＮＲ’またはＮＲ“と等し＜　
．　ＮＲ’はピロリジノ、ビペリジノ、アミノ、（Ｃ，
〜ｃｍ）一アルキルアミノまたは（ｃ．　”’ｃｍ）一
ジアルキルアミノであり．　ＮＲ“は（ｃ＋　””ｃｉ
）一トリアルキルアミノであるが、ＮＲ’がピロリジノ
またはジメチルアミノの場合またはＮＲ＃がトリメチル
アミノの場合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から或る群から選ばれる化合物。
３，式 （Ｓ） 但し式中人は水素、（Ｃ．〜ＣＳ）一アシル、（Ｃ＋〜
Ｃ．）一アルコキシカルポニル、トリハロアセチルまた
は（ｃ＋−ｃｍ）一アルキルスル７オニルから或る群か
ら選ばれ．　ＮＲ〜はＮＲ’またはＮＲ“と等し＜　；
ＮＲ’はビロリジノ、ビペリジノ、アミノ、（Ｃ，〜Ｃ
ａ）一アルキルアミノまたは（ＣＩ＝ＣＩ）一ジアルキ
ルアミノであり．　ＮＲ“は（Ｃｔ〜ｃｓ）−トリアル
キルアミノであるが、ＮＲ’がピロリジノまたはジメチ
ルアミノの場合またはＮＲ＃がトリメチルアミノの場合
にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から虞る群から選ばれる化合物。
４．Ａは（Ｃ＋〜ｃｍ）一アシルから或る群から選ばれ
．　ＮＲ”はＮＲ’またはびＮＲ“と等し＜　．　ＮＲ
’はピロリジノ、ピペリジノ、アミノ、（Ｃ，〜ｃｍ）
一アルキルアミノまたは（Ｃｔ〜ＣＳ）一ジアルキルア
ミノであり；　ＮＲ”は（ＣＩ’−ＣＩ）−　トリアル
キルアミノであるが、ＮＲ’がビロリジノまたはジメチ
ルアミノの場合またはＮＲ“がトリメチルアミノの場合
にはＡはアセチルではない上記第１項記載の化合物。
５．式 但し式中Ａは（Ｃ＋〜ｃｍ）一力ルバモイルである、の
化合物。
６．式 Ａ Ｂｒ 但し式中Ａは（Ｃ＋〜ｃｇ）一力ルバモイルである、の
化合物。
７．式 Ａ 但し式中Ａは（Ｃ＋〜ｃｍ）一力ルバモイルである、の
化合物。
８．式 Ａ 但し式中人は（　ｃ　ｌ””　ｃ　ｓ　）一力ルバモイ
ルである、の化合物。
９．有効量の上記第ｌ項記載の化合物から或る群から選
ばれる化合物を啼乳類動物に投与する中枢コリン作動機
能不全症の治療法。
１０．上記第１項記載の化合物から或る群から選ばれる
化合物約１〜約５００＋ｎｇおよび薬物学的に許容され
る担体から或る薬剤組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （Ｒ）（Ｓ） 但し式中Ａは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、トリハロアセ
    チルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフォニル
    から成る群から選ばれ；ＮＲ′″はＮＲ′またはＮＲ″
    と等しく；ＮＲ′はピロリジノ、ピペリジノ、アミノ、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルアミノまたは（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６）−ジアルキルアミノであり；ＮＲ″は（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−トリアルキルアミノであるが、ＮＲ′がピ
    ロリジノまたはジメチルアミノの場合またはＮＲ″がト
    リメチルアミノの場合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から成る群から選ばれることを特徴とす
    る化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ） 但し式中Ａは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、トリハロアセ
    チルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフォニル
    から成る群から選ばれ：ＮＲ′″はＮＲ′またはＮＲ″
    と等しく；ＮＲ′はピロリジノ、ピペリジノ、アミノ、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルアミノまたは（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６）−ジアルキルアミノであり；ＮＲ″は（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−トリアルキルアミノであるが、ＮＲ′がピ
    ロリジノまたはジメチルアミノの場合またはＮＲ″がト
    リメチルアミノの場合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から成る群から選ばれることを特徴とす
    る化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｓ） 但し式中Ａは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシル、（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル、トリハロアセ
    チルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルフォニル
    から成る群から選ばれ；ＮＲ′″はＮＲ′またはＮＲ″
    と等しく；ＮＲ′はピロリジノ、ピペリジノ、アミノ、
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルアミノまたは（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿６）−ジアルキルアミノであり；ＮＲ″は（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿６）−トリアルキルアミノであるが、ＮＲ′がピ
    ロリジノまたはジメチルアミノの場合またはＮＲ″がト
    リメチルアミノの場合にはＡはアセチルではない、 を有する化合物から成る群から選ばれることを特徴とす
    る化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−カルバモイルである
    、をもつことを特徴とする化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−カルバモイルである
    、をもつことを特徴とするの化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−カルバモイルである
    、をもつことを特徴とするの化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−カルバモイルである
    、をもつことを特徴とするの化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の化合物から成る群から
    選ばれる化合物の有効量を哺乳類動物に投与することを
    特徴とする中枢コリン作動機能不全症の治療法。 ９、特許請求の範囲第１項記載の化合物から成る群から
    選ばれる化合物約１〜約５００ｍｇおよび薬物学的に許
    容される担体から成ることを特徴とする薬剤組成物。
JP2187326A 1989-07-19 1990-07-17 １―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体 Pending JPH0352857A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US382813 1989-07-19
US07/382,813 US5001142A (en) 1989-07-19 1989-07-19 1-substituted-2-(3-amino-1-propynyl)pyrrolidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0352857A true JPH0352857A (ja) 1991-03-07

Family

ID=23510511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2187326A Pending JPH0352857A (ja) 1989-07-19 1990-07-17 １―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5001142A (ja)
EP (1) EP0408879A3 (ja)
JP (1) JPH0352857A (ja)
KR (1) KR910002792A (ja)
AU (1) AU630724B2 (ja)
CA (1) CA2021377A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137905A (en) * 1988-10-27 1992-08-11 The Upjohn Company Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
US5225567A (en) * 1988-10-27 1993-07-06 The Upjohn Company Heterocyclic acetylenic amines having central nervous system activity
US5128483A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 American Cyanamid Company Dibromovinyl and acetylene-1-pyrrolidinecarboxylic acid intermediates
US5346910A (en) * 1992-06-03 1994-09-13 American Cyanamid Company Maleimide derivatives of oxotremorine
US5338739A (en) * 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2017932B3 (es) * 1985-12-23 1991-03-16 Dr Lo Zambeletti S P A Compuestos azaciclicos, procedimientos de su preparacion y su uso como farmacos.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0408879A2 (en) 1991-01-23
AU5913790A (en) 1991-01-24
CA2021377A1 (en) 1991-01-20
EP0408879A3 (en) 1991-05-15
US5001142A (en) 1991-03-19
KR910002792A (ko) 1991-02-26
AU630724B2 (en) 1992-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69433802T2 (de) Therapeutisch wirksame linksdrehende und rechtsdrehende 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl) Piperazine
US5538982A (en) Medical use for tachykinin antagonists
DE69416869T2 (de) Diazabicyclische neurokinin antagonisten
DE68927875T2 (de) N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren
DE69832688T2 (de) Hochselektive butyrylcholinesterase inhibitoren zur behandlung und zur diagnose von demenz und alzheimers krankheit
JPH03173867A (ja) 環状アミン化合物
DE4341403A1 (de) N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DD202549A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridazin-aminverbindungen
EP0058975A1 (de) Substituierte N-(4-Indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
CH673652A5 (ja)
JPH0352857A (ja) １―置換―２―（３―アミノ―１―プロピニル）ピロリジン誘導体
EP0288048B1 (de) Benzo- und Thieno-3,4-dihydro-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD202539A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3-hydroxy-4-methoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrolidinon
DE69420345T2 (de) Benzothiazolsulfonamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungen
US5128483A (en) Dibromovinyl and acetylene-1-pyrrolidinecarboxylic acid intermediates
DE3025436A1 (de) Neue alpha -phenyl-2-pyrrolidinmethanol-derivate und ihre salze, ihr herstellungsverfahren, ihre verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden zusammensetzungen
US4182895A (en) 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles
US4990520A (en) 2-,4- or 5-substituted thiazole derivatives
DE2416491C3 (de) 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.)
US5240943A (en) Benzopyran class iii antiarrhythmic agents
US3978227A (en) 5-furoyl-2,2,4-trimethyl-1,4-dihydro-1h-1,5-benzodiazepine as an anti-inflammatory agent
AU1635499A (en) Pyrrolidine and piperidine derivatives
DE2548053A1 (de) Azazyklische verbindungen
DE69627355T2 (de) Durch strahlung aktivierte cytotoxin therapie
DE69812599T2 (de) Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis