AT396236B - N-(n-heterocyclylalkanoyloxymethyl)-1,3dioxolansalze - Google Patents
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Description
AT 396 236 B
DieErfindung betrifft Aminoacylate von 1,3-Dioxolanen, ein Herstellungsverfahren für diese Verbindungen und therapeutische Zusammensetzung»!, die solche Verbindungen enthalten.
Die Erfindung liefert n-(N-Heterocyclylalkanoyloxymethyl)-1,3-dioxolansalze der allgemein»! Formel I CH,-0 R, 2 \/ 1 C /\ ch2-0 r2 Θ.
I CH2-0-CO(CH2)p-N^j Θ wobei
Rj für eine substitui»te Phenylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel CmH2rn+l* wobei m eine ganze Zahl zwischen 9 und 25 ist, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel CqH^i, wobei n eine ganze Zahl zwischen 1 und 10 ist, p für eine ganze Zahl zwischen 3 und 10, _N^ ] für eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe, wie Pyridinium, 3-Thiazolinium, Chinolinium, \/
Isochinolinium, Imidazolium und Pyrazinium und X Θ für das Anion ein» pharmazeutisch akzeptierbaren, anorganischen oder organischen Säure, ein Halogenion, wie Chlor, Brom, Jod oder Anionen der Benzoesäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure steht.
DieerfindungsgemäßenVerbindungen sind als anti-PAF-Mittel (PAF bedeutet Plättchenaktivierungsfaktor) mit entsprechender Wirksamkeit als anti-Anaphylaktika, Antithrombotika, als Mittel zur Verhinderung des Plätlchenzusammenballens, der Bronchien Verengung, als Spannungsnormalisierende und gefäßerweiternde Mittel, als Immunodepiessoren, ebenfalls wirksam gegen Immunveränderungen d» Nieren gegen verschiedene Schocks, gegen Hautall»gien und Eingeweidegeschwüre, die beispielsweise durch Endotoxine hervorgerufen w»den.
Die Erfindung liefert weiters ein Verfahren zur Herstellung d» oben •definierten Verbindung I, wobei das Verfahr»i, das Reagieren eines leichten stöchiometrischen Überschusses eines Aldehyds oder Ketons der Formel RjCOR2> wobei R j und R2 die oben definierte Bedeutung haben, mit Glyzerin in ein»n unpolaren Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure bei Bedingungen am Rückfluß umfaßt, wobei bei Raumtemperatur das erhaltene4-Hydroxymethyl-13-dioxolanderivatmiteinemm-HaloalkanoylchloridderFormelClCO(CH2)pX,wobei p und X die oben defini»le Bedeutung haben, in Gegenwart ein» organischen Base, wie Triäthylamin zur Reaktion gebracht wird und wobei bei 50 - 80 °C unter Stickstoffspülung die »haltene Verbindung der Formel r0 R-
X
*~OCO(CH«) -X & P mit ein» stickstoffhaltigen heterozyklischen Verbindung der Formel <) zur Reaktion bringt. Sie werden als unseparierte Mischung von Diastereoisomeren »halt»!, können aber durch übliche Methoden getrennt werden. -2-
AT 396 236 B
Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema illustriert.
Schritt Γθν Λ r1-c-r2 + ch2oh-choh-ch2oh 0
+ CI C0(CH2)p X N Et. CHC1
X
-0 R -OH r°vRi-o^r2 -OCO(CH2)p X 3
+ N \ ) rVR' l-O^Ro © -0C0(CH2)p-
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, in Verbindung mit pharmazeutisch akzeptierbaren Trägem oder Verdünnungsmittel enthält
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert Dabei wird Beispiel 1 vollständig besprochen; bei den folgenden Beispielen werden nur die Kennzeichen der Substituienten der erhaltenen Verbindungen angegeben (soweit es nicht anders angegeben ist, wird TLC auf Silikagelplatten durchgeführt).
Die Ergebnisse eines Blutdruck normalisierenden Versuches sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt
Beispiel 1 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r4'-lN-pvridiniumVbutvrvloxv-methvll-1.3-dioxolanchlorid θ^\
RpCi7H35,R2=CH3, -iX y =Pyndinyl, X=C1, p=3.
Schritt a:
Herstellung des 2-Heptadecvl-2-methvl-4-hvdroxvmethvl-1.3-dioxolan. a
In einem passenden Reaktor wurden 11,1 g (40 mMol) des 2-Nonadecanones, 6 g - was einen leichten Überschuß bezüglich des stöchiometrischen Verhältnisses bedeutet - von zweifach destilliertem Glyzerin und 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml trockenem Toluol gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Umrühren für 12 h am Rückfluß gehalten und erhaltenes Wasser wurde unter Verwendung eines Dean Stark Apparates entfernt Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase mit 30 ml einer 5 Gew.-%-igen wässerigen Lösung von Kaliumhydroxid gewaschen und dann dreimal mit einer minimalen Menge Wassers. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfatwurde das Lösungsmittel beireduziertem Druck entfernt DerRückstandwurdedurch Chromatographie in einer Silikagelsäule gereinigt. Es wurden der Reihe nach die Fraktion des nicht an der Reaktion beteiligten Ketons (Petroläther/Diäthyläther, 95:5 volumetrisch), dann das Dioxolan a (Petroläther/Diäthyläther 85:15 volumetrisch) ausgespült. Das Dioxolan ist ein teilweise kristallisiertes, viskoses Produkt
Ausbeute: 11 g (78 %) rf: 0,18 (Petroläther/Diäthyläther 70:30 volumetrisch) IR 3500 cm'1 (OH), 1100-1060 cm*1 (C-0-). -3-
AT 396 236 B
Schrittk 2-Hepadecvl-2-methvl-4-(4,-chlorobutvrvloxvmethvl)-1.3-dioxolan.b
Eine Mischung von 6,4 g (18 mMol) des 2-Heptadecyl-2-methyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan, hergesteilt wie im Schrittaobenbeschriebenund6ml(45mMol)Triäthy]amin in 15ml trockenem Chloroform wurden tropfenweise ein«' Lösung von 6,25 g (22 mMol) 4-Chlorobutyrylchlorid in 10 ml trockenem Chloroform bei 0 °C zugefügt. Die Mischung wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Chloroform wurde die Mischung mit IN wässeriger Lösung Natriumhydroxyds und anschließend mit Wasser bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der in einer Silikagelkolonne mit einer Petroläther/Diäthyläther-Mischung als Eluent aufeinanderfolgend im Volumsverhältnis95:5,90:10und schließlich 80:20 Chromatographien wurde. Es wurden so 7,6 g (Ausbeute 82 %) eines öligen Produktes, das kristallisierte, mit einem Schmelzpunkt von 39 - 40 °C erhalten. Dieses Produkt ist eine Mischung zweier cis- und trans-isomere (Trennung derselben ist nicht leicht). rf: 0,45 und 0,37 (Petroläther/Diäthyläther 80:20 volumetrisch) IR 1740 cm"1 (C=0), 1180 -1160 cm*1 (C-O-C Äther und Ester) NMR 60 MHz, CDC13, (TMS.) δ: 0,9 (Triplett, 3H, CH3 der Kette), U (Multiplett, 35H, 32H + CH3), 2,1 (Multiple«, 2H, CO-CH2-£H2). 2,5 (Triplett, 2H, CO-CE^, 3,6 (Multiplett, 4H, CH2-0 und CH2C1), 4,2 (Multiplett, 3H, CH2OCO und CE-O).
Schritte: 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r4’-(N-pvridiniumVbutvrvloxvmethvl1-1.3-dioxolanchlorid.I 5 g der im vorhergehenden Schritt b erhaltenen Verbindung, gelöst in 30 ml Pyridin wurden unter Stickstoff während 24 hbei 80 °C gerührt. Überschüssiges Pyridin wurde unter reduziertem Druck eliminiert und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt Ausspülen mit Chloroform (zur Rückgewinnung des nicht reagierten Ausgangsmaterials) und mit Chloroform/Methanol, zuerst 90:10,80:20, volumetrisch gab 3,8 g der im Titel angegebenen Verbindung. Diese ist eine Mischung zweier cis- und trans-isomere (Trennung derselben ist schwer) Ausbeute insgesamt 40 % (Schritt c 65 %).
Schmelzpunkt 84-85 °C. rf: 0,28 (CHCiyMeOH 70:30, volumetrisch) IR (Nujol) 1740 cm*1,1630 cm*1 (Pyridin), 1200,1180 cm*1 (C-O-C) 2x NMR, 250 MHz, CDC13 δ: 0,9 (Triplett, 3H,CH3) 1.2 (Singulett, breites 30H) CH3)(die2CH3 oX“2 ) 1,4 (Düblett, 3H, -0 der beiden Diastereoisomere) 1,55 (Multiplett, 2H, 2,35 (Mulitplett, 2H, CO CH2-£H2) 2,6 (Triplett, 2H, CO 0¾) 3.9 (Multiplett, 1H.CH-0) 4 (Multiplett, 2H, CH20 CO) 4.2 - 3,6 (2 Multiplett, 2H, CH20) (der beiden Diastereisomere) Θ 5.10 (Multiplett, 2H,CH2N) (8 (Multiplett, 2H, Hß)
Pyridinium (8,4 (Multiplett, 1H, Ηγ) (9,6 (Dublett, 2Ha)
Massenspektrum: M - CI m/z : 504
co2H : 166 -4-
AT396236B
Beispiel 2 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r4'-fN-chinoliniumVbutvrvl-oxvmethvll-1.3-dioxolanchlorid
Schritte; 5 g der in Beispiel 1 (Schritt b) erhaltenen Verbindung wurde in einer Mischung von 20 ml Chinolin und 20 ml DMSO gelöst und unter Stickstoff während 4 Tage auf 80 °C erwärmt. Das Chinolin und DMSO wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, de- Rückstand wurde in eine* Silikagelsäule Chromatographien. (Eluent aufeinanderfolgend CHCI3, dann CHClg/MeOH 95:5). 2,5 g des erwünschten Produktes wurden als Mischung zweier Diastereoisomere erhalten, rf: 0,58 (CHCl3/MeOH, 70:30) IR v Chinolin 1650,1630 und 1600 cm"*
Massenspektrum: M - CI m/z : 554
NMR Chinolinium statt Pyridinium. δ ppm: 7,90-8,10 (4H), 8,70 (1H), 8,90 (1H), 10,90 (1Ηα)
Beispiel 3 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r4'-(N-thiazoHniumVhütvrvloxvmethvll-1.3-dioxolanchlorid
Schrittet 850 mg des in Beispiel 1 (Schritt b) erhaltenen Produkts in einer Mischung von Thiazol (4 ml) und DMSO (6 ml) wurde während 24 h auf 80 °C erwärmt Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand auf einer Silikagelsäule chromatographiert, Eluent CHClj/MeOH 50:50, ergab ein viskoses Produkt rf: 034 (CHCiyMeOH 70:30) NMR Thiazolinium statt Pyridinium. 5 ppm: 8,19 (d: 1H), 8,4 (d: 1H), 10,90 (Singulett 1H)
Massenspektrum: M - CI: 510 m/z.
Beispiel 4 2-Hentadecvl4-r4'-(N-PvridiniumVbutvrvloxvmethvl1-1.3-dioxolanchlorid
= Pyridinyl, X = CI, p = 3.
Rl = C17H35, R2 = H, 2 brf: 0,17 (Petrol-/Diäthyläther 30:70 volumetrisch) 3 brf: 0,37 (Petrol-/Diäthyläther 70:30 volumetrisch) Ij, rf: 0,16 (Chloroform/Methanol 70:30 volumetrisch) XCH3) XH) -o %
NMR an Stelle von CH3 bei 1,4 ( -O
-O 2 Multiplets zentriert bei 4,9 ppm (-0
Massenspektrum: M - CI: 490 m/z.
Beispiel 5 2.Hftntadecvl-4-r4'-fN-Chinoliniuml-butvrvl-oxv-methvn-1.3-dioxolanchlorid Rl = C17H35, R2=H, -N^ J = Chinolinium, X = CI, p = 3. -5-
AT 396 236 B if: 0,48 (Chloroform/Methanol 70:30 volumetrisch).
Beispiel 6 2-Hentadecvl-2-('n-propvlt4-f4,-fN-pvridiniumVbutvrvloxv-methvn-1.3-dioxolanchlorid
Rl = C17H35, R2 = n-Propyl, -N^ J = Pyridinyl, X = CI, p = 3. 2 c rf: 0,23 (Petrol-/Diäthyläther 70:30 volumetrisch) 3crf: 038 (Petrol-/Diäthyläther 80:20 volumetrisch) 1(. rf: 0,20 (Chloroform/Methanol 70:30 volumetrisch) Ις NMR an Stelle von CH3 bei 1,4. -0\^CH2* 1,55 (Multiplen 4H -O^^CH2-) 1,2 (32H) 0,9 (Triplett, 6H,2CH3)
Massenspektrum: M - CI: 532 m/z.
Beispiel 7 2-HePtadecvl-2-methvl4-r5'-fN-PvridiniumVpentanovl-oxvmethvll-1.3-dioxolanchlorid.
Rl = CjyH^j, R2 = CH3, — = Pyridinyl, X = CI, p = 4. rf: 033 (Chloroform/Methanol 70:30).
Beispiel 8 2-(3.4.5-Trimethoxv-Dhenvl)-2-methvl-4-f4'-(n-pvridiniumVbutvrvloxvmethvn-1.3-dioxolanehlorid R, y_C0CH3 -/q\. OCHj , R2=CH3, -N^) = Pyridinyl, X=C1, p = 3 'OCH, 2 drf: 0,32 (Chloroform/Methanol 98:2 volumetrisch) 3 drf: 0,61 (Chloroform/Methanol 98:2 volumetrisch) I(j rf: 034 (Chloroform/Methanol 60:40 volumetrisch) IR 1735 (C=0), 1610 (Pyridin), 1590 (Benzol), 2740 (OCH3) Id NMR statt der Kette Rj 13 ppm (m, 3H, -0-^^0¾) für R2 3.7 (Singulett, 9H, OCH3) 6.8 (2H aromatisch)
Massenspektrum: M - CI: 432 m/z.
Beispiel 9 2-Hentadecvl-2-methvl-4-r6l-fN-pvridinium,>-hexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromid Rj = C17H35, R2 = CH3, -N^ J = Pyridinyl, X = Br, p = 5. -6-
AT 396 236 B
Schritt b: 2-Heptadecyl-2-methvl-4-(6'-brom-hexanovloxvmeth vl)- 1.3-dioxolanhmmid.
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde bei Verwendung von 6-Brom-hexanoylchlorid das gewünschte Produkt als viskoses Produkt erhalten. (Ausbeute 82 %). rf: 0,57 (Petroläther/Äther 80:20).
Schritt £
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde das gewünschte Produkt als viskoses Produkt erhalten. (Ausbeute 70%). rf: 036 (CHCl3/MeOH 70:30) IR 3450 cm*1 (restliches Wasser), v^q 1740, v^o-C1 180, vPyridin1640 c®"1 NMR 500 MHz CDCI3, δ (TMS), 0,85 (Triplett, 3H, CH3); 135 (Singulett, breites 30H); 135 (d 3H, -O CH3, Z + E); 1,45 (Multiplett, 2H, CH^; 2,1 (Multiple«, 2H, COCH^^I 235 (Multiple«, 2H, COCH2); 3,70 und 4,35 (Multiplett, 2H, CH20, Z+E; 4 (Multiplett, 3 H, CH2OCO und H-C-O); ® 5,05 (Triplett, 2H, CH2N). 8,1 (Triplett, 2HHr) Pyridinium 8,6 (Triplett, 1H, iL) 9,5 (d: 2H, Hß). U. V. (Äthanol) log ε 3,65 λ 258,8 nm. 532
Massenspektrum: M - Br m/z
N-(CH2)3-C02H 194.
Beispiel 10 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r6l-fN-ChinoliniumVhexanovloxvmethvll-1.3.dioxolanbromid rf: 0,60 (CHCl3/MeOH 70:30) IR Chinolinium 1650,1630,1600 cm'1 U. V. (Äthanol) log ε 4,53 λ 235,4 nm 2,18 λ 316,5 nm NMR Chinolinium an Stelle von Pyridinium. & 53 (2H, CH2®), 7,90-8,40 (5H), 9,10 (1H), 10,70 (1H, Ha).
Massenspektrum: M - Br m/z : 582
: 244;
Beispiel 11 2-HeDtadecvl-2-methvl-4-16,-(N-isochinoliniumVhexanovloxv-methvll-1.3-dioxolanbromid
Ssteitt.c;
Isochinolin an Stelle von Chinolin, rf: 035 (CHCl3/MeOH 73:30) IR Isochinolin 1650,1610,1590 cm*1. NMR Isochinolinium an Stelle von Chinolinium. -7-
AT 396 236 B Θ & 5,15 (Triplett, 2H, C%N); 7,95 - 8,40 (4H); 8,80 (2H); 11,05 (1H).
Massaispektrum: M - Br: 582 m/z.
Bsispfel 12 2-Heptadecyl-2-methvl-4-nr-fN-pvridinium-undecanovloxvmethvW-1.3-dioxolanbromid
Rj = C17H35, R2=CH3, = Pyridinyl, X = Br, p = 10
Schritt b: 2-Heptadecvl-2-methvl4-a l'-brom-undecanovloxvmethvlV 1 .3-dioxolan
Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde unter Verwendung von 11-Bromundecanoylchlorid die obige Verbindung erhalten.
Schmelzpunkt* 52 °C (Ausbeute 60 %) rf: 0,26 (Petroleumäther/äther 85:15).
Schritte:
Schmelzpunkt: 92 °C rf: 0,45 (CHC^eOH 70:30)
Massenspektrum: M - Br: 602 m/z.
Beispiel 13 2-Hentariecvl-2-fn-nronvll4-r6'-fN-nvridiniumVhexanovImethvri-1.3-dioxolanbtomid
Rl = C17H35, Rj=n-Propyl, J = Pyridinyl, X = Br, p = 5 rf: 0,44 (CHC^eOH 70:30) Schmelzpunkt: 76 °C Massenspektrum: M - Br: 560 m/z.
Beispiel 14 2-Nonvl-2-methvl-4-r6'-/N-nvridiniiimVhexanovloxvmethvn-1.3-dioxolanbromid
Rj = C9H19, R2 = CH3, j = Pyridinyl, X = Br, p = 5.
Schritt b: rf: 0,50 (Petroleumäther/Äther 80:20)
Schritte: rf: 030 (CHCl3/MeOH 70:30)
Massenspektrum: M - Br: 420 m/z.
Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen zur Bestimmung des akuten LD5Q-Wertes verabreicht Für alle erfindungsgemäßen Veibindungen lag der LD5Q-Wert über 300 mg/kg (IP oder SC) und 600 mg/kg (PO).
Pharmazeutik
Ein Beweis der pharmazeutischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Veibindungen wurde durch die folgenden Experimente geführt 1. Verhinderung der Plättchenzusammenballung bei Neuseeland-Kaninchen Die Experimente wurden an Plättchen mit Plasma von Neuseeland-Kaninchen durchgefuhrt Blutproben wurden von der Auriculararterie entnommen und in einen Zitratpuffer eingebracht (3,8 %; pH 7,4); das Blut wurde für 15 min bei 1200 U/min zentrifugiert. -8-
AT 396 236 B
Die getesteten Proben wurden in DMSO präpariert, dann auf plättchenreiches Plasma für 1 min geleert, dann wurde eine Dosis von 2,5 nMol PAF zugefügt
Dte Bestimmung wurde mit einem Cronolog Coultronics Apparat durchgeführt, der den Übergangsprozentsatz entsprechend der maximalen Spitzenhöhe vor der Zersetzung bestimmt
Der Prozentsatz der Veränderung der Verhinderung bezüglich des Übergangsprozentsatzes wird berechnet (Kontrolle: reine DMSO).
Dieses Verfahren wurde detailliert in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p.275,1979, JEANPIERRE CAZE-NAVE, DR. med., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor Is Independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and Inhibited by Membrane-Active Drugs". Die Resultate zeigen, daß die Verbindungen die Zusammenballung, die durch 2,5 nMol PAF induziert wird, verhindern. Fünf Tests an 5 verschiedenen Kaninchen erlaubten die Berechnung des IC50 verschiedener Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests.
Verhinderung von PAF-induzierter Plättchenzusammenballung in plättchenreichem Kaninchenolasma
Beispiel Nr. IC50PRP(M) 1 2,2 . . io*6 2 1,2 . , IO*6 3 2,15 . , IO'5 4 7 . IO*6 5 3,1 . . 10-6 6 3,04 , , IO*6 7 5 , IO*6 8 1,13 , , IO*5 9 4,04 . . 10*7 10 3,03 . . io*7 12 3,12 . . 10*5 13 1,73 . . IO*6 14 1,46 , . 10*6 2, Bindung
Verfahren und Materialien
Synthetisch zerriebenes PHJ-PAF wurde, in Äthanol gelöst, mit einer spezifischen Aktivität von 59,5 ci/Mol verwendet. Unmarkierter PAF und lyso-PAF wurden in Äthanollösung löslich gemacht und bei -80 °C gelagert. Die Verbindungen wurden in DMSO löslich gemacht.
Vorbereitung der Plättchenmembranen
Vollständiges Kaninchenblut (6 Volumina) wurde von der zentralen Ohrarterie gezogen und in 1 Volumen ACD-Lösung (1,4 g Zitronensäure, 2,5 g Natriumcitxat, 2 g Dextrose auf 100 ml %0) eingebracht und bei 150 g für 15 min zentrifugiert. Das plättchenreiche Plasma (PRP) wurde sorgfältig entnommen und für 15 min bei 1000 g zentrifugiert. Das Plättchenpellet wurde 3 mal gewaschen: zweimal in Tris-HCl-Puffer 10 mMol, pH 7,4 mit 150 mMol NaCl, 5 mMol MgCl2 und 2mMol EDTA, das letztemal im gleichen Puffer, der jedoch natriumfrei war.
Das Plättchenpellet wurde im letzten Puffer wieder gelöst, wie bei T.Y. Shen etal. beschrieben, zumindest dreimal in flüßigem Stickstoff schnellgefroren und bei Raumtemperatur langsam aufgetaut. Die aufgelösten Plättchen wurden bei 100 000 g für 30 min in einer BECKMAN Model L8.55 Ultrazentrifuge (Rotor 50.2 Ti) zentrifugiert. Das Plättehenmembranhomogenat wurde bei -80 °C gelagert und innerhalb zweier Wochen ohne merkliche Änderungen der PAF-Acether Bindungscharakteristika verwendet
Der Proteingehalt wurde durch die Lowry-Methode unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt. -9-
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Bindung 60 bis 100 pg des Membraneproteins wurde einem Endvolumen von 1 ml, enthaltend 1 nMol PHJ-PAF in 10 nMol Tris-HCl pH 7 Puffer enthaltend 0,025 % Rinderserumalbumin und inkubiert mit oder ohne unmaikiertem PAF oder PAF-Antagonisten.
Die Inkubation wurde für 1 h 30 min bei 0 °C durchgeführt Das gebundene [3H]-PAF wurde vom freien [3H]-PAF durch unmittelbare Filterung durch Whatman GF/C Glasfaserfilter unter Vakuum (System Brandei) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch und die Filter wurden dreimal mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Filter wurden dann in Polyäthylenphiolen eingebracht, die mit 10 ml flüssigem Scintillationsfluid gefüllt waren und die Radioaktivität wurde mit einem LKB ß-Zähler mit 45 % Wirksamkeit bestimmt.
Die nicht spezifischen Bindungen wurden in Gegenwart 10*6 Mol unmarkiertem PAF bestimmt. Die spezifischen Bindungen wurden durch Subtrahieren der nicht spezifischen Bindungen von den totalen Bindungen bestimmt Die Verhinderung der spezifischen [3H]-PAF B indungen durch die Verbindungen wurde als Prozentsatz der Unterdrückung durch die folgende Gleichung ( %-PAF ) ( 3H-PAFgebun- ) ( total ) - ( den in Gegen- ) ( gebunden) ( wart v. Verb. ) % Verhinderung =--x 100 (3H-PAF spezifisch gebunden) bestimmt
Beispiel Nr. IC50 1 4,5 . IO*7 9 3,5 . 10*8 10 3,5 . 10*8 14 6,1 . IO*7 3. Durch PAF hervorgerufene Bronchienverengung· Leukonenie und Thromhonenie hei Meerschweinchen
Verfahren und Materialien Männliche Meerschweinchen (400 - 500 g), die mit Urethan (1,5 g/kg, IP) anästhesiert waren, wurden miteinem Luftröhrenschnitt versehen und mit einer Beatmungspumpe (LJGO BASILE) (70 - 80 Atmungen/min, 1 ml Luft/100 g/Atem) beatmet um spontane Atmung zu verhindern wurde ein Pneumothorax bewirkt Der Widerstand gegen die Füllung wurde mit einem Druckaufnehmer gegen einen Ausgangsdruck von 10 cm H2O gemäß Konzett und Rossler gemessen. Die Tiere wurden in Gruppen eingeteilt und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt oder nicht (0,05; 0,1; 0,5; 1 und 5 mg/kg). Die Verbindungen wurden IV1 h vor Verabreichung des PAF gegeben.
Den Tieren wurden verschiedene Dosen PAF (30-100 n/kg) intravenös verabreicht und die Veränderungen des Inflationswiderstandes wurden gemessen.
Blutproben wurden vor, 1,5 und 10 min nach der PAF-Verabreichung genommen. 40 μΐ Blut wurden in 10 ml Isoton (Coultronics, France) verdünnt; Erythrocyten wurden mit Zapoglobin (France) gelöst zuvor wurden Leukozyten in einem Coulter-Zähler gezählt Um die Plättchenanzahl zu bestimmen, wurden 40 μΐ Blut in 2 ml Isoton verdünnt und bei 100 U/min für 30 sek zentrifugiert 100 μΐ der aufschwimmenden Flüssigkeit wurden gesammelt und in 10 ml Isoton weiter verdünnt bevor in einem Coulter-Zähler gezählt wurde.
Abkürzungen für alle Tabellen: NS: keine Signifikanz *: p < 0,05 **: p < 0,01 ***: p< 0,001 -10-
AT 396 236 B
Tabelle 1
Einwirkung des 2-HeDtadecvl-2-methvl-4-r6'.fN-DvridiniumVhexanovtoxvmethvll-1.3-dioxolanbromids auf PAF-induzierte Bronchoconstriktion
Dosis mg/kglV n % Bronchoconstriktion % Variation Kontrolle - 8 79,8 +/- 3,22 - Veibin- 5 3 3,5 +/- 1,53 -95,6 *** düng 1 4 19,1 +/- 10,51 -76,1 *** Bsp. 03 6 23,6 +/- 7,15 -70,4 *** Nr. 9 0,1 6 43,8 +/- 14,77 -45,1 ** 0,05 3 79,0 +/- 9,27 -1,0 NS
Tabelle 2
Einwirkung des 2-HeDtadecvl-2-methvl-4-r6'-(N-pvridiniumVhexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromids auf PAF induzierte Leukonenie
Dosis mg/kglV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation 8 1 40,8 +/- 7,18 Kontrolle - 8 5 29,2 +/- 10,89 - 8 10 33,5 +/- 5,04 - 3 1 16,5 +/- 2,42 - 59,6 * 5 3 5 15,9 +/- 0,99 - 453 NS Verbin- 3 10 18,7 +/- 5,08 - 443 NS düng 4 1 3,5 +/- 12,60 - 91,4 ** Bei- 1 4 5 2,9 +/- 10,51 - 90,1 * spiel 4 10 1,0 +/- 22,62 - 97,0 ** Nr. 9 6 1 34,6 +/- 6,35 - 153 NS 0,5 6 5 19,0 +/- 6,42 - 343 NS 6 10 14,6 +/- 536 - 56,4 NS 6 1 41,8 +/- 6,50 + 23 NS 0,1 6 5 31,9 +/- 4,88 - 93 NS 6 10 33,5 +/- 4,65 0,0 NS 3 1 45,3 +/- 5,70 + 11,0 NS 0,05 3 5 21,6 +/- 3,42 - 26,0 NS 3 10 14,2 +/- 1730 - 57,6 NS -11-
AT 396 236 B
TatelfcS
Einwiikungdes2-Heptadecvl-2-methvl-4-r6'-(N-pvridinium)-hexanovloxvmcthvm3-dioxolaibroiwidS3uf PAF induzierte Thrombocvtopenie
Dosis mg/kglV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation 8 1 68,6 +/- 6,79 . Kontrolle - 8 5 42,4 +/- 2,71 - 8 10 42,5 +/- 3,14 - 3 1 4,2 +/- 2,35 - 93,9 *** 5 3 5 5,6 +/- 1,84 - 86,8 *** 3 10 1,1 +/- 1,15 - 97,4 *** 4 1 11,5 +/- 6,21 - 83,2 *** 1 4 5 22,5 +/- 3,27 - 46,9 * 4 10 21,0 +/- 3,87 - 50,6 * Veibin- 6 1 19,3 +/- 10,19 - 71,9 *** düng 0,5 6 5 9,6 +/· 12,15 - 77,4 *** Bei- 6 10 10,9 +/- 9,94 - 74,4 *** spiel 6 1 30,1 +/- 13,72 - 56,1 ** Nr. 9 0,1 6 5 34,7 +/- 3,60 - 18,2 NS 6 10 42,3 +/- 4,79 - 0,5 NS 3 1 45,2 +/- 1,20 - 34,1 NS 0,5 3 5 43,0 +/- 4,80 + 1,4 NS 3 10 36,1 +/- 2,41 - 15,1 NS
Tabelle 4
Einwilkung des 2-Heptad&cvl-2-methvl-4-r6'-(N-ChinoliniumVhexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromide auf PAF induzierte Bronchoconstriktion
Dosis mg/kglV n % Bronchoconstriktion % Variation Kontrolle - 6 90,8 +/- 0,95 - Verbindung 1 5 8,1 +/- 2,91 - 91,1 *** Beispiel 0,5 5 25,1 +/- 6,53 - 72,4 *** Nr. 10 0,1 5 80,4 +/- 13,78 - 114 NS -12-
AT 396 236 B
MsIhl
Einwirkung des 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r6,-(N-ChinoIiniumVhexanovloxvmethvl1-13-dioxolanbromids auf PAF induzierte Leukopenie
Dosis mg/kglV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation 6 1 41,4 +/- 8,0 Kontrolle - 6 5 28,7 +/- 6,9 - 6 10 26,9 +/- 10,1 Veibin- 5 1 24,1 +/- 6,8 - 41,0 NS düng 1 5 5 93 +/- 9,4 - 67,6** Beispiel 5 10 8,9 +/- 133 - 66,9** Nr. 10 5 1 17,0 +/- 12,9 - 58,9* 0,5 5 5 9,0 +/- 11,8 - 68,6** 5 10 -7,6 +/- 173 + 128,3 NS 5 1 38,8 +/- 63 + 6,3 NS 0,1 5 5 38,9 +/- 5,7 + 353 NS 5 10 413 +/- 63 + 533 NS
Tabelle 6
Einwirkung des 2-HeDtadecvl-2-methvl-4-r6l-(N-ChinoliniumVhexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromids auf PAF induzierte Thrombocvtonenie
Dosis mg/kglV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation 6 1 653 +/- 83 Kontrolle - 6 5 49,1 +/- 4,8 - 6 10 48,5 +/- 0,5 Verbin- 5 1 19,3 +/- 1,4 - 583 *** düng 1 5 5 22,1 +/- 23 - 55,0 ** Beispiel 5 10 19,4 +/- 3,6 - 60,0 ** Nr. 10 5 1 263 +/- 6,3 - 59,9 ** 03 5 5 29,8 +/- 1,7 - 393 * 5 10 32,1 +/- 5,8 - 33,8 * 5 1 51,1 +/- 12,1 - 21,7 NS 0,1 5 5 49,1 +/- 8,8 0 NS 5 10 45,0 +/- 9,7 - 73 NS -13-
AT 396 236 B
Resultats 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid (0,5; 1 und 5 mg/kg IV)und2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-Chinolinium)-hexanoyloxymethyl]-13-dioxolanbiomid(015 und 1 mg/kg IV) voliindem die PAF-induzierte Bronchoconstriktion und die PAF-induzierte Thrombocytopenie bei Meerschweinchen. 4. Antigen-mduzierteBronchoconstriktton.LeukopenieundThrombocvtopenie in Meerschweinchen, die passiv mit heteroloeem Serum sensitiviert waren.
Intravenöse Injektion von Ovalbumin in Meerschweinchen, die passiv mit Kaninchenanti-Ovalbumin Antiserum sensitivisiert waren, führte Bronchconstriktion gemeinsam mit Leukopenie und Thrombocytopenie herbei. Diese anaphylaktische Reaktion scheint die Folge des Freisetzens von Histaminen und der Bildung von Arachidonsäuremetaboliten (Prostaglandine, Thromboxane A2 und Leukotriene) zu sein. Bei Meerschweinchen wird die Freisetzung dieser Autacoide hauptsächlich durch Immunoglobuline der IgG-Klasse vermittelt.
Methode - Tiere: • Männliche Hartley-Meerschweinchen, Charles River (450 - 550 g) - Immunisationsverfahren: • Intravenöse Injektion 18 h vor der Verabreichung des Antigens von 0,5 ml/kg einer 1/2 Verdünnung des Kaninchenanti-Ovalbumin Antiserums. - Verabreichung von: • Ovalbumin, 0,75 mg/kg, • Intravenöse Injektion des Antigens in einem Endvolumen von 1 ml/kg, • Träger 0,15 MNaCl. - Verbindungen wurden oral in einem Volumen von 2,5 ml/kg 1 h vor da Gabe des Antigens verabreicht. Nach
Anästhesie durch intraperitoneale Injektion von Äthylcarbamat (1,5 g/kg) in einem Volumen von 10 ml/kg.
Beobachtete Parameter und Erläuterung der Daten: a - Bronchoconstriktion
Antigeninduzierte Bronchoconstriktion in mm (A), • Maximale Bronchoconstriktion in mm (B)
Der Prozentsatz der Bronchoconstriktion wird folgendermaßen berechnet: (A x 100) / B Zählungen der Neutrophilen und Plättchen wurden 1 min vor und 13 und 10 min nach Verabreichung durchgeführt. Die Veränderungen wurden in Prozenten angegeben, die auf die Werte bezogen wurden, die man 1 min vor Verabreichung erhält.
Tabelle 7
Auswirkung des 2-Hentadecvl-2-methvl4-r6'-(N-pvridinium1-hexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromids auf antigeninduzierte Bronchoconstriktion
Dosis mg/kg IV n % Bronchoconstriktion % Variation Kontrolle - 6 71,9 +/- 14,2 - Verb. Bsp. 9 5 8 51,3 +/- 14,2 -28,7 NS -14-
AT 396 236 B
TateiM
Auswirkung des 2-HeDtadecvl-2-methvl-4-r6’-fN-pvridiniumVhexanovloxvtnethvll-1.3-dioxolanbroinids auf antigeninduzierte Leukopenie
Dosis mg/kg IV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation Kontrolle . 6 1 -11,8 +/- 5,1 . Kontrolle - 6 5 -39,6 +/- 9,5 - Kontrolle - 6 10 -53,9 +/- 7,1 - Verb, des 5 8 1 -15,6 +/- 6,6 + 32,0 NS Bspls. 5 8 5 - 8,7 +/- 10,7 - 78,0 * Nr. 9 5 8 10 -123 +/- 14,1 - 77,2 *
Tabelle 9
Auswirkung des 2-Heptadecvl-2-methvl-4-r6’-(N-pvridiniumVhexanovloxvmethvll-1.3-dioxolanbromids auf antigeninduzierte Thromhocvtnnhenie
Dosis mg/kg IV n Zeit min Prozentsatz Leukozytenreduktion Prozentsatz Variation Kontrolle 6 1 - 6,8 +/- 2,7 m Kontrolle - 6 5 -39,7 +/- 12,5 - Kontrolle - 6 10 -26,1 +/- 8,1 - Verb, des 5 8 1 + 0,3 +/- 7,9 - 104,4 NS Bspls. 5 8 5 - 3,5 +/- 3,1 - 913 ** Nr. 9 5 8 10 -15,7 +/- 63 - 39,8 NS
Resultate 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid (5 mg/kg IV) verhindert Antigen-induzierte Leukopenie und Thrombocy topenie ohne Antigen-induzierte Bronchoconstriktion signifikant zu reduzieren. 5. Wiikung auf PAF-induzierte Hvnotension anästhesierter Ratten
Verfahren und Materialien: Männliche Sprague Dawley Ratten (Charles River Züchtung) (250 - 300 g) wurden mit 13g/kg Äthylcarbamat IP anästhesiert
Intravenöse PAF-Injektion bewirkt eine dosisabhängige Hypotension. Die Effekte des 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromids und des 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-chinolinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromids gegen PAF-induzierte Hypotension wurden in Kur-behandlungen untersucht. Hypotension wurde durch eine einzige Gabe von PAF (1 pg/kg) durch intravenöse -15-
AT 396 236 B
Injektion direkt in die Penisvene in einem Volumen von 0,1 ml/100 g verursacht. Bei maximal» Hypotension, d. i. 3 min nach der PAF-Injektion wurden die Verbindungen verabreicht. - Gemessene Parameter und Erläuterung der Ergebnisse:
Die systolischen und diastolischen Arteriendrücke (mmHg) wurden gemessen. Die Wme wurden als Mittelwert +/- SEM in Fig. 1 und Fig. 2 dargestellt. 6. Verhinderung der Dolvmorphonuklearen Leukozvtenzusammenballung. die durch PAF induziert wird.
Polymoiphonukleare Leukozyten (PMNs) wurden wie bei A.W. Ford-Hutchinson & al (Br - J. Pharmacol. 76, 367 - 371,1982) beschrieben, »halten. Zellsuspensionen (< 90 % PMNs) wurden von peritonealen Absonderungen hergestellt, die nach ein» 5 ml IP Injektion von Natriumcaseinat 12 % (w/v) an männliche Wistar-Ratten mit 300 g Gewicht »halten wurden.
Nach dem Zentrifugi»en wurden die Zellen mit Hanks gewaschen und in MEM/Hepes 30 mMol Medium (PM=7,4) wieder suspendiert mit einer Konzentration von 10' Zellen/ml. Cytochalasin B (5 pg/ml) wurde 10 min vor Auslösen d» Zusammenballung zugegeben, um die PMNs Aggiegation zu verstärken. Die Lichtdurchlässigkeit durch die Zellsuspension (400 pl) wurde während 900 U/min Magnetrühren mit einem Zweistrahlaggregometer (Chronolog Coip. Coultronics) gemessen.
Die Kontrollküvette enthält die Zellsuspension, verdünnt auf 20 % der Zeilenzahl mittels MEM und der Unterschied stellt 100 % Durchgang dar. Veränderungen im Durchgang, die auftreten, wenn PAF zugefügt wird, weiden kontinui»lich gemessen.
In MEM/Hepes gelöste Verbindungen (4 μΐ) wurden zu den PMNs-Suspensionen 2 min vor der PAF-Zugabe zugegeben.
Resultate PAF 10’° Mol bewirkt 55 bis 70 % Aggregation dieser PMNs-Suspension. 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyl-oxymethyl]-l,3-dioxolanbromidsund2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-chinolinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromids verhindern dosisabhängig diese Aggregation mit den folgenden IC50 Werten: • 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyl-oxymethyl]-l,3-dioxolanbromid: 5 x 10*7 Mol • 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-chmolinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid: 10"** Md 7. Verhinderung der PAF-induzierten intracvtosolischen freien Kalziummobilisierung in gewaschenen Kanin- chenblutolättchen
Blut wurde von der Auriculararterie des Kaninchens auf Zitronensäure/Natriumcitrat/Dextrose und Anticoagulierungsmittel genommen unddiegewaschenenPlättchen wurden gemäß Ardlie&aL,BritJ.Phaimacology, 19,7-17,1970präpariert Sie wurden mit Acetylsalicylsalz (100 pMol, 30 min) ihkubi»t um Thromboxan-induzi»te Aggregation zu verhindern. Sie wurden dann mit Kalziumfluoreszenzindikatorfalbe quin 2 durch Inkubation mit quin 2 Aceto-methylest» (15 μΜοΙ in DMSO, 20 min bei Raumtemperatur) beladen, die die Zellmembran durchdringt und nach d» Hydrolyse im Plättchen gefangen ist Die Plättchen wurden zuvor mit den V»bindungen während 15 min simultan mit der CP/CPK-Mischung, die v»decktes ADP zerstört, inkubiert
Anschließende Fluoreszenzmessungen (Excitation λ=339 nm, Emission λ=492 nm) nach Zugabe des PAF zur Plättchensuspension wurden durchgeführt. Die Floureszenzintensität ist proportional dem cytosolischem freien Kalziumgehalt [Ca^+]i der, wie bei Tsien & al; J. Cell Biol., 94,325 - 334,1982beschrieben, bestimmt w»den kann.
Resultate
Plättchenstimmulation, die durch 2 x 10"9 Mol PAF induziert worden ist, »höht das [Ca+^]i Niveau von etwa 150 nMol Ausgangszustand auf400 - 600 nMol. 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid und 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6’-(N-chinolinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid verhindern bei 5 x 10’' Mol die PAF-induzierte [Ca^+]i Mobilisi»ung vollständig. Bei 5 x 10"^ Mol. ist die Verhinderung des PAF-Effektes 44 % für 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-pyridinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid bzw. 75 % für 2-Heptadecyl-2-methyl-4-[6'-(N-chinolinium)-hexanoyloxymethyl]-l,3-dioxolanbromid.
Yerabreiehung
In der Humantheraphie liegen bei oraler Verabreichung die täglichen Dosen zwischen 0,1 und 0,5 mg in Tabletten od» Kapseln mit darmlöslicher Beschichtung; bei IV-V erabreichung liegen entsprechende tägliche Dosen zwischen 0,01 und 0,05 mg. Die Behandlung dauert im allgemeinen zwischen 2 und 6 Wochen. -16-
Claims (3)
- AT 396 236 B PATENTANSPRÜCHE 1. Neue n-(N-Hetaocyclylalkanoyloxymethyl)-l,3-dioxolansalze da allgemeinen Formel I CH--0 R, I 2 \ / 1 c I i \ I ch2-0 r2 CH2-0-C0(CH2)p-H^) Θ X wobei Rj für eine substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe mit der Formel CmH2m+i, wobei m eine ganze 7-ahl zwischen 9 und 25 ist, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe odereine Gruppe mit der Formel C„H2n+i, wobei n eine ganzeZahl zwischen 1 und 10 ist, p für eine ganze Zahl zwischen 3 und 10,für eine stickstoffhaltige heterozyklische Gruppe, wie Pyridinium, 3-Thiazolinium, Chinolinium, Isochinolinium, Imidazolium und Pyrazinium und X © für das Anion einer pharmazeutisch akzeptierbaren, anorganischen oder organischen Säure, ein Halogenion, wie Chlor, Brom, Jod oder Anionen der Benzoesäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure steht, in Form da separierten Isomere oder einer Mischung derselben.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, umfassend das Reagieren eines leichten stöchiometrischen Überschusses eines Aldehyds oder Ketons der Formel RjCOR2> wobei Rj und R2 die oben definierte Bedeutung haben, mitGlyzerin in einem unpolaren Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure bei Bedingungen am Rückfluß, wobei bei Raumtemperatur das erhaltene 4-Hydroxymethyl-l ,3-dioxolanderivat mit einem **-Haloalkanoylchlorid der Formel ClCO(CH2)pX, wobei p und X die oben definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin zur Reaktion gebracht wird und wobei bei 50 - 80 °C unter Stickstoffspülung die ahaltene Verbindung der FormelO R O R *-OCO( CH«) -X δ p mit eina stickstoffhaltigen heterozyklischen Verbindung der Formelzur Reaktion gebracht wird. -17- AT 396 236 B
- 3. Therapeutisch wirksame Verbindung, die als aktiven Wirkstoff eine wirksame Menge zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem passenden Träger oder Verdünnungsmittel enthält Hiezu 1 Blatt Zeichnung -18-
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