NL8902441A - Chemische verbinding. - Google Patents

Chemische verbinding. Download PDF

Info

Publication number
NL8902441A
NL8902441A NL8902441A NL8902441A NL8902441A NL 8902441 A NL8902441 A NL 8902441A NL 8902441 A NL8902441 A NL 8902441A NL 8902441 A NL8902441 A NL 8902441A NL 8902441 A NL8902441 A NL 8902441A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
fluorophenyl
group
methyl
compound
Prior art date
Application number
NL8902441A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888823191A external-priority patent/GB8823191D0/en
Priority claimed from GB888823192A external-priority patent/GB8823192D0/en
Priority claimed from GB898902847A external-priority patent/GB8902847D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8902441A publication Critical patent/NL8902441A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chemische verbinding
De uitvinding heeft betrekking op imida-zoolderivaten met hypocholesterolemische en hypolipide-mische activiteit, op werkwijzen voor de bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun toepassing in de geneeskunde, in het bijzonder bij de behandeling en/of preventie van atherosclerose en coronaire hartziekten.
Hoge cholesterol- en lipidespiegels in het bloed zijn voorwaarden voor het begin van vaatziekten. 3-Hy-droxy-3-methylglutary1-coenzym A (HMG-CoA)-reductase is het snelheidsbepalende enzym bij de biosynthese van cholesterol, en het is algemeen bekend dat remmers van dit enzym doeltreffend zijn bij het verlagen van de cholesterolspiegel in bloedplasma, in het bijzonder de spiegel van lage dichtheid lipoproteinecholesterol (LDL-C). Vastgesteld is inmiddels dat het verlagen van LDL-C-spiegels bescherming geeft tegen coronaire hartaandoeningen.
Het is bekend dat derivaten van mevalonzuur en de overeenkomstige lactonen HMG-CoA-reductase remmen. Door Monaghan c.s. (Amerikaans octrooischrift 4.231.938) is bijvoorbeeld melding gemaakt van de vorming van het mevalo-nolacton-analogon mevinoline (thans bekend als lovastatine) door het kweken van een microfungus van het genus Aspergillus ; dit produkt bleek een krachtige remmer van de biosynthese van cholesterol te zijn.
De PCT-aanvrage WO 8607054 van meer recente datum beschrijft C-gesubstitueerde imidazoolderivaten die bruikbaar zijn voor de behandeling van hyperlipoproteinemie en atherosclerose , en die de formule 23 van bijgaand formuleblad hebben, waarin X' een C,_3 verzadigde of onverzadigde alkyleenketen voorstelt; Z' onder andere (a) een groep met formule -CH(OH)-CH2-C(r'13) (OH)-CH2-C02r'14 of (b) een groep met formule 24 voorstelt, waarbij R'13 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is en R'14 een waterstofatoom, een estergroep of een kation is; en R1,, R'2 en R'3 onder andere een alkylgroep met 1-6 kool-stofatomen of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep voorstellen.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.647.576 beschrijft N-gesubstitueerde pyrrolen die bruikbaar zijn als hypolipidemische en hypocholesterolemische middelen , en die de formule 25 hebben alsmede de overeenkomstige dihydroxyzuren daarvan, waarin X" -CH2-, -CH2CH2- of -CHCHj-CHjj voorstelt; R”1 onder andere een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep of een pyr idylring of N-oxyde daarvan voor stelt; R"2 en R"3 o.a. waterstof, CF3, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of een fenylring voorstellen; en R"4 o.a. een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen of CF3 voorstelt.
Evenzo beschrijft EP-0221025 onder andere C-gesubstitueerde pyrrolen die gebruikt kunnen worden als hypolipoproteinemische en anti-atherosclerotische middelen en die de formule 26 of 27 hebben , waarin R* ·',, RM,2 , R'1'3 en/of Rf,\ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zonder een asymmetrisch koolstofatoom, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen of een ring met formule 28 voorstellen, en R'1 '3 en R'' \ bovendien nog waterstof kunnen voorstellen; R'1 *5, Rf,,6 en/of R'''7 o.a. waterstof- of halogeenatomen, alkyl-, alkoxy- of trifluormethylgroepen voorstellen; X»'' (0¾)^ of (CH2)qCH=CH(CH2)q is, m 0, 1 , 2 of 3 is, en beide q's 0 zijn of één daarvan 0 is en de andere 1 is; OH Rp·" I r Z1'1 -CH-CH2-C-CH2C02H is , waarbij R,lf9 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, in vrije zuurvorm of desgewenst in de vorm van een ester, lacton of zout.
Gevonden zijn nu bepaalde nieuwe gesubstitueerde N-vinylimidazoolderivaten die krachtige remmers zijn van de biosynthese van cholesterol door hun vermogen het enzym HMG-CoA-reductase te remmen.
De uitvinding voorziet derhalve in verbindingen met de algemene formule 1, waarin één van de groepen R1 of R2 een alkylgroep met 1-6 koolstof- atomen , eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen, voorstelt, en de andere groep een fenyl- of pyridyl-ring of N-oxyde daarvan , eventueel gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen of trifluormethylgroepen, voorstelt; R3 een fenyl- of pyridylring of N-oxyde daarvan, eventueel gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen of trifluormethylgroepen , voorstelt, met dien verstande dat slechts één van de groepen R1, R2 of R3 een eventueel gesubstitueerde pyridylring voorstelt; X -CH=CH- voorstelt; en Z ëen groep met de formule a of een groep met de formule b voorstelt, waarbij R4 een waterstofatoom, een carboxyl-beschermende groep of een fysiologisch aanvaardbaar kation voorstelt; en R5 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt; en solvaten daarvan.
Het zal duidelijk zijn dat zouten die gevormd zijn met andere kationen dan de bovengenoemde fysiologisch aanvaardbare kationen gebruikt kunnen worden , bijvoorbeeld bij de bereiding van verbindingen met formule 1 en de fysiologisch aanvaardbare solvaten daarvan, en dergelijke zouten maken eveneens deel uit van de uitvinding.
De verbindingen met formule 1, behalve die waarin R4 een kation voorstelt, kunnen worden omgezet in fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten. Dergelijke zuuradditiezouten vallen binnen het kader van de uitvinding.
Het zal duidelijk zijn, dat verbindingen met formule 1 tenminste twee asymmetrische koolstofatomen hebben , namelijk de twee koolstofatomen (3 en 5 genummerd) die de hydroxygroepen dragen in formule a , en het koolstof atoom (4 genummerd) dat de groep R5 draagt en het koolstof atoom (6 genummerd) dat gebonden is aan X in formule b.
Bovendien kan X in de verbindingen met formule 1 zijn, d.v.z. in de Z-configuratie, of
Figure NL8902441AD00051
dat wil zeggen in de E-configuratie.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten derhalve alle stereoisomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van de racematen.
In de verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule a voorstelt worden de twee diastereoiso-mere paren die het gevolg zijn van de twee asymmetrische centra hierna aangegeven als de threo- en erythro-isome-ren, waarbij threo en erythro verwijzen naar de relatieve configuratie van de twee hydroxygroepen op de 3- en 5-posities.
In de verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule b voorstelt worden de twee diastereoiso-mere paren die het gevolg zijn van de twee asymmetrische centra hierna aangegeven als de cis- en trans-isomeren , waarbij cis en trans verwijzen naar de relatieve configuratie van het waterstofatoom en de groep R5 op respectievelijk de 6- en 4-positie.
In de threo- en cis-isomeren van de verbindingen volgens de uitvinding hebben de twee asymmetrische koolstof atomen elk dezelfde absolute configuratie, en de uitdrukking threo en/of cis omvat derhalve de R,R en S,S-enantiomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van de racematen.
In de erythro- en trans-isomeren van de verbindingen volgens de uitvinding hebben de twee asymmetrische koolstofatomen verschillende absolute configuraties, en de uitdrukking erythro en/of trans omvat derhalve de R,S- en S,R-enantiomeren en mengsels daarvan, met inbegrip van de racematen.
In de algemene formule 1 kunnen de groepen R1, R2 en R3 een fenylgroep of een pyridylring of N-oxyde daarvan voorstellen. Wanneer R1, R2 of R3 een pyridylring of N-oxyde daarvan voorsteltfkan deze groep aan de twee-, 3-of 4-positie vastzitten aan de rest van het molecuul. De fenyl- en pyridylgroepen die voorgesteld worden door R1# R2 en R kunnen bijvoorbeeld één of meer substituenten bevatten, die op elke lege positie op de fenyl- of pyridylring aanwezig kan (kunnen) zijn. Voorbeelden van geschikte fenyl- en pyridylsubstituenten zijn fluor, chloor, broom of jood of methyl , ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, trifluormethyl of hydroxy. Wanneer hierna gewag wordt gemaakt van "alkyl" en "alkoxy" als geschikte substituenten binnen de definities van R1, R2 en R3 worden respectievelijk alkylgroepen met 1-3 koolstof-atomen en alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen bedoeld.
Wanneer R1, R2 of R3 derhalve bijvoorbeeld een monogesubstitueerde fenylgroep voorstelt, kan deze een 2-halogeen-, een 3-halogeen-(bijvoorbeeld 3-broom- of 3-chloor-), een 4-halogeen-(bijv. 4-chloor- of 4-fluor-), een 2-alkyl-, een 3-alkyl-, een 4-alkyl-(bijv. 4-methyl-), een 2-alkoxy-, een 3-alkoxy-(bijv. 3-methoxy-), een 4-alkoxy-(bijv. 4-methoxy-), een trifluormethyl- zoals een 3-tri-fluormethyl- of 4-trifluormethyl-, of een hydroxy- zoals een 3-hydroxy- of 4-hydroxy-gesubstitueerde fenylgroep zijn.
Wanneer R , R of R een digesubstitueerde fenylgroep voorstelt, kan deze bijvoorbeeld een dihalogeen-zoals een 2,3-dihalogeen-, een 2,4-dihalogeen-, een 2,5-dihalogeen-, een 2,6-dihalogeen-, een 3,4-dihalogeen- of een 3,5-dihalogeen- (bijv. 3,5-dibroom- of 3,5-dichloor-), een dialkyl- zoals een 2,3-dialkyl-, een 2,4-dialkyl-, een 2,5-dialkyl-, een 3,4-dialkyl-, een 3,5-dialkyl-(bijv. 3,5-dimethyl-), of een alkylhalogeen- zoals een methylfluor-(bijv. 4-fluor-2-methyl-) of methylchloor- (bijv. 5-chloor-2-methyl-) gesubstitueerde fenylgroep zijn.
Wanneer R1, R2 of R3 een trigesubstitueerde fenylgroep voorstelt kan deze bijvoorbeeld een dialkyl-halogeen- zoals een dimethylhalogeen- (bijv. 4-chloor-3,5-dimethyl- of 3,5-dimethyl-4-fluor-) of diethylhalogeen-(bijv. 3,5-diethyl-4-fluor-) gesubstitueerde fenylgroep zijn.
In de verbindingen met formule 1 kunnen R1 of R2 een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen zoals een methyl-, ethyl- , n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobu-tyl-, tert-butyl-, n-pentyl- of n-hexylgroep . R1 of R2 kunnen ook een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen zoals hierboven gedefinieerd, eventueel gesubstitueerd door één, 2 of 3 fluor-, chloor-, broom- of joodatomen. R1 of R2 kunnen bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl of in het bijzonder een vertakte alkylgroep met 3-4 koolstofatomen) of een trifluor-methylgroep voorstellen.
In de verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule a voorstelt en R4 een fysiologisch aanvaardbaar kation voorstelt, kan dit kation bijvoorbeeld een alkalimetaalkation (bijv. natrium of kalium) of een aard-alkalimetaalkation (bijv. calcium of magnesium) zijn.
Tot de geschikte fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule 1 behoren zouten die gevormd zijn met anorganische of organische zuren (bijv. hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten , p-tolueensulfonaten en, methaansul-fonaten ).
Wanneer R4 een carboxylbeschermende groep voorstelt kan deze bijvoorbeeld de rest van een estervormende alifatische of aralifatische alkohol zijn. Dergelijke esters kunnen worden gebruikt bij de bereiding van andere verbindingen met formule 1 . Bovendien kunnen verbindingen waarin R4 een optisch actieve estergroep voorstelt, worden gebruikt bij de scheiding van enantiomere mengsels.
Wanneer een verbinding met de algemene formule 1 moet worden gebruikt in geneesmiddelen en R4 een carboxylbeschermende estergroep voorstelt, moet deze groep fysiologisch aanvaardbaar en metabolisch labiel zijn. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn lage alkylgroepen zoals alkyl-groepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl) en aralkylgroepen (bijv. benzyl).
R5 in de algemene formule 1 kan een waterstofa toom of een methyl-, ethyl-, n-propyl- of isopropylgroep voorstellen.
Zoals hierboven is aangegeven zijn de verbindingen volgens de uitvinding werkzame remmers van het enzym HMG-CoA-reductase en/of bruikbaar als tussenprodukten voor de bereiding van andere werkzame verbindingen. Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden gebruikt als tussenprodukten zal de groep R4 in het algemeen vaak een carboxylbeschermende groep zijn. Verbindingen waarin R4 een fysiologisch aanvaardbare estergroep voorstelt kunnen zowel als tussenprodukten of als werkzame verbindingen dienen.
Een groep verbindingen met formule 1 waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn die waarin R5 een methylgroep of in het bijzonder een waterstofatoom voorstelt.
Wanneer in de verbindingen met formule l Z de groep a voorstelt, bevindt deze zich bij voorkeur in de erythro-configuratie zoals hierboven gedefinieerd, en wanneer Z de groep b voor stelt bevindt deze zich bij voorkeur in de trans-configuratie zoals hierboven gedefinieerd.
Een bij voorkeur toegepaste groep verbindingen met formule 1 waarin Z een groep a voorstelt, zijn de erythro-enantiomeren met de 3R,5S-configuraties en mengsels die deze enantiomeren bevatten, met inbegrip van de racema-ten.
Een bij voorkeur toegepaste groep verbindingen met formule 1 waarin Z een groep b voorstelt, zijn de trans-enantiomeren met de 4R,6S-configuratie en mengsels die deze enantiomeren bevatten, met inbegrip van de racematen.
Een met bijzondere voorkeur toegepaste groep verbindingen met formule 1 zijn de 3R,5S-enantiomeren waarin Z een groep met formule a voorstelt, nagenoeg zonder de overeenkomstige 3S,5R-enantiomeren , en de 4R,6S-enan-tiomeren waarin Z een groep met formule b voorstelt, nagenoeg zonder de overeenkomstige 4S,6R-enantiomeren.
Verbindingen met formule 1 waarin X de hierboven gedefinieerde E-configuratie heeft verdienen de voorkeur.
Een bij voorkeur toegepaste groep verbindingen met formule 1 zijn die verbindingen waarin R1 een alkyl-groep met 1-6 koolstof atomen , eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenatomen , voor stelt, bijvoorbeeld een trifluormethylgroep of een alkylgroep met 1-4 koolstofato-men, in het bijzonder een vertakte alkylgroep met 3-4 koolstof atomen. Binnen deze groep verbindingen wordt de voorkeur gegeven aan die verbindingen waarin R2 een eventueel gesubstitueerde fenylgroep is en R3 een pyridylgroep of N-oxyde daarvan of een eventueel gesubstitueerde fenylgroep .
Wanneer R3 en/of R2 een gesubstitueerde fenylgroep voorstellen, bevatten deze bij voorkeur 1 tot 3 substituenten. Voorbeelden van geschikte substituenten zijn halogeenatomen zoals fluor, broom, chloor , en methoxy-, methyl-,ethyl-, hydroxy- of trifluormethylgroepen.
Gesubstitueerde fenylgroepen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn halogeenfenylgroepen zoals 4-fluor-fenyl, 4-chloorfenyl, 3-chloorfenyl, 3-broomfenyl, 3,5-dibroomfenyl, 3,5-dichloorfenyl, alkyl-halogeenfenyl, zoals 5-chloor-2-methylfenyl, 4-fluor-2-methylfenyl, 3,5-di-methyl-4-fluorfenyl en 4-chloor-3,5-dimethylfenyl en 3,5-diethyl-4-fluorfenyl, alkylfenyl zoals 4-methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, hydroxyfenyl, methoxyfenyl of trifluor-methylfenyl.
Een groep verbindingen waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven zijn die verbindingen waarin R1 een trifluormethylgroep, t-butylgroep of in het bijzonder een isopropylgroep voorstelt, R2 een fenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-fluor-2-methylfenyl of 3,5-dimethyl-4-fluorfenyl voorstelt, en R3 een fenyl, 3-chloorfenyl, 3-broomfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 3,5-dibroomfenyl, 3,5-dichloorfenyl, 5-chloor-2-methylfenyl, 4-fluor-2-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-fluorfenyl, 4-chloor-3,5-dimethyl, 4-methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 3-hydroxy-fenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-pyridinyl of 4-pyridinyl voorstelt, en R5 een waterstofatoom voorstelt.
Binnen deze groep verbindingen waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven , verdienen die verbin- dingen waarin R2 een 4-fluorfenylgroep voorstelt in het bijzonder de voorkeur.
Verbindingen volgens de uitvinding waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven, zijn (±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur , in het bijzonder het 3Rf5S-enantiomeer, en fysiologisch aanvaardbare zouten en esters en solvaten, met name het natriumzout, daarvan en (±) -trans- (E) -6-[2-[4,5-bis (4-f luorf enyl) -2- (l-methyl-ethyl) -lH-imidazol-l-yl] ethenyl] -4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on in het bijzonder het 4R,6S-enantiomeer, en fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten en solvaten daarvan.
Andere verbindingen volgens de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn (±)-erythro-(E)-7-[4-(3-chloorfenyl) -5- (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl-lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-7-[4-(3-broomfenyl) -5- (4-f luorf enyl-2) - (1-methylethy 1) -lH-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7-[4~ (3,5-dibroomfenyl) -5-(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hepteen-zuur; (±) -erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyIfeny1)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±) -erythro(E) -3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyl-4-fluor-fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazol-1-yl]-6-hepteenzuur; (±) -erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5- (4-f luorfenyl-4- (3-methoxyfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -4- (3-pyridinyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hepteen-zuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dichloorfenyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-2-(l-„ methylethyl) -4- (4-methylfenyl) -lH-imidazol-1-yll -6-hepteen- zuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-4-(3-hydroxyfenyl) -2-(l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-6-hep-teenzuur; (±) -erythro- (E) -3 r 5-dihydroxy-7- [4- (4-chloor-3,5-dimethyl-f enyl) -5- (4-f luorf enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-y1]-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -4- (4-pyridinyl) -lH-imidazol-l-yl) -6-hepteen-zuur; (±) -erythro-(E)-7-[4-(3,5-diethyl-4-fluorfenyl)-5-(4-f luorf enyl) -2- (l-methylethyl) lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihy-droxy-6-hepteenzuur ; (±) -erythro-(E) -3,5-dihydroxy-7-[4-(5-chloor-2-methyl-f enyl) -5- (4-f luorf enyl) -2 - (l-methylethyl) -IH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-hydroxyf enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hep-teenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-f luor-2-methylf enyl) - 5— (4-fluorfenyl)—2—(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7-[4-(4-chloorfenyl) -5-(4-f luorf enyl) -2-(l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hepteenzuur; (+)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-methoxyf enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hep-teenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [ 5- (4-f luor-2-methylfenyl) -4-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3-broomfenyl)-5-(3,5-dimethyl-4-f luorf enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-ylJ- 6- hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[4-(3,5-dimethyl-4-fluor-fenyl) -5-fenyl-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7-[5-(4-chloorfenyl) -4- (4-f luorfenyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-6-hepteen- zuur; (±) -erythro-(E) -3,5-dihydroxy-7- [ 5- (4-fluorfenyl) -4-fenyl-2-(trifluormethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl>-4- (3-trif luormethylfenyl) -lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur; (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7-[5-(3-chloorfenyl) -4-(4-f luorf enyl) -2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -6-hepteenzuur; (±) -erythro-(E) -7-[4,5-bis( 4-f luorf enyl) -2-(1, l-dimethyl-ethyl) -lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur; (+)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-4-fenyl-lH-imidazol-l-yl]-6-hepteenzuur en de overeenkomstige lactonen en fysiologisch aanvaardbare zouten en esters en solvaten, met name de natriumzouten, daarvan.
Behalve dat ze het hiervoor en hierna vermelde nut hebben, zijn alle verbindingen met formule 1 bruikbaar als tussenprodukt bij de synthese van één of meer andere verbindingen met formule 1 onder toepassing van werkwijze (D) welke hierna wordt beschreven.
De verbindingen met formule 1 en fysiologisch aanvaardbare solvaten daarvan zijn remmers van het enzym HMG-CoA-reductase zoals is aangetoond door hun gedrag bij in de techniek bekende standaard in vitro-proeven.
De verbindingen met formule 1 en de fysiologisch aanvaardbare solvaten daarvan remmen derhalve de biosyn-these van cholesterol en zijn bruikbaar voor het verlagen van de cholesterolspiegel in bloedplasma bij dieren, bijvoorbeeld zoogdieren, in het bijzonder grotere primaten, met name mensen, en de verbindingen met formule 1 kunnen dan ook worden gebruikt voor de behandeling en/of preventie van ziekten die verbonden zijn met hyper-cholesterolemie en hyperlipoproteinemie, in het bijzonder atherosclerose en coronaire hartziekten.
Het is algemeen bekend dat vele N-vinylverbin-dingen een geringe chemische stabiliteit hebben, en het is verrassend dat de verbindingen volgens de uitvinding een grote chemische stabiliteit blijken te hebben.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte wijze tot preparaat worden verwerkt voor toepassing in de humane of veterinaire geneeskunde, en binnen het kader van de uitvinding vallen derhalve farmaceutische preparaten die een verbinding volgens de uitvinding omvatten en die geschikt zijn voor toepassing in de humane of veterinaire geneeskunde. Dergelijke preparaten kunnen op een conventionele wijze voor toepassing worden aangeboden met behulp van één of meer geschikte dragers of excipiënten. De preparaten volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder geformuleerd zijn voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening of toediening door implantatie of voor toediening door inademing of inblazing. De voorkeur wordt gegeven aan orale toediening.
Tabletten en capsules voor orale toediening kunnen conventionele excipienten bevatten, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld siroop, arabische gom, gelatine, sorbitol, dragantgom, zetmeel- of polyvinylpyrrolidongom; vulstoffen, bijvoorbeeld lactose, suiker, microkristallijne cellulose, maïszetmeel, calciumfosfaat of sorbitol; glijmiddelen ,bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur, talk, polyethyleenglycol of siliciumdioxyde; middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycolaat; of bevochtigingsmiddelen zoals natriumlaurylsulfaat. De tabletten kunnen van een deklaag worden voorzien volgens in de techniek bekende methoden. Orale vloeibare preparaten kunnen in de vorm verkeren van bijvoorbeeld waterige of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers, of kunnen als een droog produkt worden aangeboden dat vlak voor gebruik met water of een andere geschikte drager moet worden samengesteld. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen conventionele toevoegstoffen bevatten, zoals suspendeermiddelen, bijvoorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose, glucose/suikersi-roop, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcel-lulose, aluminiumstearaatgel of gehydrogeneerde eetbare vetten, emulgeermiddelen, bijvoorbeeld lecithine, sorbitan-monooleaat of arabische gom; niet-waterige dragers (met inbegrip van eetbare oliën), bijvoorbeeld amandelolie, gefractioneerde kokosnootolie, olieachtige esters, propy-leenglycol of ethylalkohol; en verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbinezuur. De preparaten kunnen ook worden geformuleerd als zetpillen, bijvoorbeeld met conventionele zetpilbases zoals cacaoboter of andere glyceriden.
Voor buccale toediening kan het preparaat verkeren in de vorm van tabletten of tabletjes die op conventionele wijze zijn geformuleerd.
Het preparaat volgens de uitvinding kan worden geformuleerd voor parenterale toediening door injectie of continue infusie. Preparaten voor injectiedoeleinden kunnen in eenheidsdoseringsvorm worden aangeboden in ampullen of in houders voor meerdere doseringen met een toegevoegd verduurzamingsmiddel. De preparaten kunnen verkeren in de vorm van bijvoorbeeld suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, en kunnen for-muleringsmiddelen bevatten, zoals suspendeermiddelen, stabiliseermiddelen en/of dispergeermiddelen. Ook kan het werkzame bestanddeel verkeren in poedervorm welke vlak voor gebruik met een geschikte drager, zoals steriel, pyrogeen-vrij water, kan worden samengesteld.
Voor toediening door inhaleren worden de preparaten volgens de uitvinding doelmatig geleverd in de vorm van een aerosol-spray uit onder druk gezette verpakkingen met behulp van een geschikt drijfmiddel, bijvoorbeeld dichloor-difluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloor-tetrafluorethaan, kooldioxyde of een ander geschikt gas, of uit een stuif sproeier. In het geval van een onder druk gezette aerosolverpakking kan de doseringseenheid worden bepaald door een ventiel aan te brengen zodat een gedoseerde hoeveelheid wordt geleverd.
Ook kunnen de preparaten volgens de uitvinding voor toediening door inhaleren verkeren in de vorm van een droog poederpreparaat, bijvoorbeeld een poedermengsel van de verbinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel. Het poederpreparaat kan worden aangeboden in eenheidsdoseringsvorm in bijvoorbeeld -capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of blisterverpakkingen waaruit het poeder kan worden toegediend met behulp van een inhaleer- of inblaasinrichting.
Het preparaat volgens de uitvinding kan ook worden geformuleerd als een depot-preparaat. Dergelijke langwerkende preparaten kunnen worden toegediend door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of intramusculair) of door intramusculaire injectie. Zo kunnen de verbindingen volgens de uitvinding bijvoorbeeld worden geformuleerd met geschikte polymere of hydrofobe stoffen (bijvoorbeeld als een emulsie in een aanvaardbare olie) of ionenuitwisselende harsen, of als matig oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een matig oplosbaar zout.
Wanneer de preparaten bestaan uit doseringseen-heden zal elke eenheid bij voorkeur 0,1 tot 500 mg bevatten, en wanneer de verbindingen oraal moeten worden toegediend zal elke eenheid in het bijzonder 1 tot 400 mg van de werkzame verbinding bevatten. De dagelijkse dosering voor een volwassene zal bij voorkeur variëren van 0,1 tot 2000 mg en in het bijzonder van 1 tot 200 mg , die in 1 tot 4 doses kan worden toegediend, bijvoorbeeld afhankelijk van de toedieningsroute en van de toestand van de patient.
Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan in combinatie met andere therapeutische middelen worden toegediend.
Verbindingen met de algemene formule 1 en zouten en solvaten daarvan kunnen worden bereid met de algemene methoden die hierna worden uiteengezet . In de volgende beschrijving hebben de groepen R1-R5 en X en Z de voor de verbindingen met de algemene formule 1 gedefinieerde betekenis, tenzij anders is vermeld.
Volgens een eerste algemene werkwijze (Ά) kunnen verbindingen met de algemene formule 1 , waarin Z een groep met formule a is en R5 een waterstofatoom is, worden bereid door reductie van verbindingen met formule 2, waarin R4 de in formule 1 gedefinieerde betekenis heeft (bijv. een lage alkylgroep), met een geschikt reductiemiddel, desgewenst gevolgd door het verwijderen van de beschermende groep indien men een verbinding met formule 1 wil hebben waarin R4 een waterstofatoom of een kation is. Geschikte reduc- tiemiddelen zijn bijvoorbeeld metaalhydriden zoals natrium-boorhydride .
De reductie met natriumboorhydride kan eventueel worden uitgevoerd na voorafgaande in situ complexvorming van de verbindingen met formule 2 met een trialkylboraan (bijv. triethylboraan of tributylboraan) of een alkoxydial-kylboraan (bijvoorbeeld methoxydiethylboraan),
De reductie heeft doelmatig plaats in een pro-tisch oplosmiddel zoals een alkohol (bijv. methanol of ethanol) en bij voorkeur in aanwezigheid van een mede-oplosmiddel zoals een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) bij een temperatuur van -80 tot 30°C (bij voorkeur -80 tot -40°C).
Verbindingen met formule 2 kunnen worden bereid door reactie van de aldehyden met formule 3 met diketeen of een verbinding met formule 4, waarin M+ en M.,+ metaalkat-ionen zijn (bijv. natrium- en lithiumkationen) welke verbinding doelmatig in situ wordt bereid door de reactie van i? 4 CH3CCH2C02R met een base zoals een hydride (bijv. natrium-hydride) gevolgd door behandeling met een sterke base zoals n-butyllithium of lithiumdiisopropylamide of eventueel door behandeling met twee equivalenten van een sterke base, doelmatig in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran) of een koolwaterstof (bijv. hexaan) of een mengsel daarvan bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur (bijv. -10 tot +20°C).
De reactie met diketeen kan plaats hebben in aanwezigheid van een Lewis-zuur (bijv. titaan-tetrachloride), doelmatig in een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. dichloormethaan) bij een temperatuur van -80 tot -50°C gevolgd door toevoeging van een alkohol R40H bij een temperatuur van -30 tot -10°C.
Verbindingen met formule 3 kunnen worden bereid door de reductie van een verbinding met formule 5 waarin R6 een groep CsN of een carboxylestergroep voorstelt.
De reductie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een metaalhydride als reductiemiddel, zoals een dial-kylaluminiumhydride, bijvoorbeeld diisobutylaluminium-hydride, doelmatig in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. dichloor-methaan) of een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) bij een temperatuur van -80 tot +30°C.
Wanneer de groep R6 in de verbindingen met formule 5 een carboxylester voorstelt kan de reductie onder de bovengenoemde omstandigheden de overeenkomstige alkoho-len geven , welke dan kunnen worden geoxydeerd tot de aldehyden met formule 3 onder toepassing van een geschikt oxydatiemiddel, zoals geactiveerd mangaandioxyde, pyridini-umchloorchromaat of pyridiniumdichromaat in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld dichloormethaan) bij omgevingstemperatuur .
Verbindingen met formule 5 kunnen worden bereid door reactie van het overeenkomstige imidazool met formule 6 met een verbinding met formule 7 waarin R6 de in formule 5 gedefinieerde betekenis heeft.
De reactie kan eventueel plaats hebben in aanwezigheid van een base zoals een tertiair amine (bijvoorbeeld triethylamine) of kalium-bis(trimethylsilyl) amide en al dan niet in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran) bij een temperatuur van 0°C tot terugvloeitemperatuur.
Verbindingen met formule 5 kunnen ook worden bereid door reactie van het overeenkomstige imidazool met formule 6 met een verbinding met formule 8a of 8b , waarin R6 de in formule 5 gedefinieerde betekenis heeft en R7 en R8, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk geschikte vertrekkende groepen kunnen voorstellen, zoals halogeen-atomen (bijv. chloor, broom of jood), acyloxygroepen zoals sulfonyloxygroepen (bijvoorbeeld trifluormethaansul-fonyloxy, p-tolueensulfonyloxy of methaansulfonyloxy).
De reactie kan plaats hebben in aanwezigheid van een base (bijv. natriumhydride of triethylamine en/of kaliumcarbonaat), doelmatig in een geschikt oplosmiddel zoals een amide (bijvoorbeeld dimethylformamide).
Λ n . , m Pe verbindingen met formule 3 kunnen ook worden bereid door reactie van de imidazolen met formule 6 met propiolaldehyde. De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofu-ran) bij verhoogde temperatuur.
Wanneer men aldehyden met formule 3 wil bereiden waarin X de (E)-configuratie heeft, kunnen deze verbindingen doelmatig fotochemisch worden bereid uit verbindingen met formule 3 waarin X de (Z)-configuratie heeft of mengsels van geometrische isomeren. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule 3 met een mengsel van (E)- en (Z)-isomeren of met het (Z)-isomeer alleen worden omgezet in verbindingen met de (E)-configuratie door bestraling met bijvoorbeeld een wolfraamlamp. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. koolstof-tetrachloride ) en in aanwezigheid van jood bij een verhoogde temperatuur.
Verbindingen met de formules 7 en 8 zijn ofwel bekende verbindingen ofwel kunnen met conventionele methoden uit bekende verbindingen worden bereid.
Het zal duidelijk zijn, dat de imidazolen met formule 6 tautomeer zijn met overeenkomstige verbindingen waarin de =N- en -NH-groepen omgekeerd zijn, en dat bijgevolg de reactie van een verbinding met formule 6 met een verbinding met formule 7, 8 of propiolaldehyde een mengsel van produkten kan geven waarin de groepen R2 en R3 omgekeerd zijn. Dergelijke mengsels kunnen echter gemakkelijk in elk geschikt stadium in het reactieschema worden gescheiden bijvoorbeeld door chromatografie zoals preparatieve HPLC.
Wanneer men verbindingen volgens de uitvinding bereidt waarin één van de imidazoolsubstituenten R1, R2 of R3 een pyridylring voorstelt, kan het voor sommige reac-tiestappen gewenst zijn de pyridylgroep om te zetten in het overeenkomstige N-oxyde daarvan.
Wanneer men bijvoorbeeld een imidazool met formule 6 laat reageren met een verbinding met formule 7 of 8 of propiolaldehyde, kan het wenselijk zijn om de eventueel aanwezige pyridylgroepen in de N-oxydevorm te hebben.
De pyridyl-N-oxyden kunnen worden bereid door oxydatie van de betreffende pyridylverbinding met een geschikt oxydatiemiddel zoals m-chloorperbenzoezuur. De oxydatie heeft doelmatig plaats in een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. chloroform) bij omgevingstemperatuur.
De reductie van de N-oxyden kan worden uitgevoerd met een geschikt reductiemiddel zoals een metaalhydride (bijvoorbeeld diisobutylaluminiumhydride). Zo kunnen de N-oxyden worden gereduceerd onder de omstandigheden die hierboven zijn beschreven voor de omzetting van verbindingen met formule 5 in verbindingen met formule 3.
De imidazolen met formule 6 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door de reactie van een α-diketon met formule 9 met een aldehyde met formule 10 of een beschermd derivaat daarvan (bijvoorbeeld een hemiacetaal) in aanwezigheid van ammoniumacetaat, doelmatig in een geschikt oplosmiddel zoals azijnzuur of azijnzuur/azijnzuuranhydride en doelmatig bij een temperatuur van 20-150°C.
De imidazolen met formule 6 kunnen ook worden bereid door de reactie van een a-halogeencarbonylverbinding met formule 11, waarin hal een halogeen- (bijv. broom) atoom voorstelt, met een verbinding met formule 12, eventueel in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof of een alkohol of een mengsel daarvan bij een temperatuur van 20-150°C (bijv. 60°C).
De als tussenprodukt toegepaste imidazolen met formule 6 zijn nieuwe verbindingen en vormen derhalve een verder aspect van de uitvinding.
Wanneer men een specifiek stereoisomeer van een verbinding met formule 1 wil bereiden , kan dit bijvoorbeeld worden gedaan door splitsing van het betreffende enantiomere mengsel van de verbindingen met formule 1 onder toepassing van conventionele methoden (zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Carbon Compounds" door E.L. Eliel (McGraw Hill 1962)). Wanneer men derhalve afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met formule 1 wil bereiden, kunnen deze worden verkregen uit de enantiomere mengsels van verbindingen met formule 1 door chromatogra-fie met een chirale kolom. Ook kunnen enantiomere mengsels van verbindingen met formule 1 waarin R4 een optisch actieve groep is worden gescheiden met bijvoorbeeld gefrac-tioneerde kristallisatie of chromatografie.
Enantiomere mengsels van verbindingen met formule 1 waarin R4 een waterstofatoom of een carboxylbeschermende groep is, kunnen worden gescheiden door een zuuradditiezout te vormen met een geschikt chiraal zuur (bijv. (IR)-7,7-dimethyl-2-oxabicyclo [2.2.1] -heptaan-l-methaansulfonzuur).
Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met formule 1 kunnen ook door selectieve enzymatische hydrolyse uit de enantiomere mengsels worden verkregen.
Zo kan een verbinding waarin de groep -C02R4 een voor enzymatische hydrolyse gevoelige groep is, worden gebruikt ter verkrijging van een enantiomeer van de verbinding met formule 1 als het vrije zuur en het andere enantiomeer als de niet-gehydrolyseerde verbinding.
Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met formule 1 kunnen ook worden verkregen uit tus-senprodukten met de vereiste chiraliteit. Dergelijke tus-senprodukten kunnen worden verkregen na splitsing van de racemische mengsels daarvan waarbij de betreffende tus-senprodukten een geschikt chiraal centrum bevatten. De tussenprodukten kunnen bijvoorbeeld een chirale beschermende groep bevatten. Ook kunnen afzonderlijke enantiomeren door stereoselectieve synthese worden verkregen.
Zo kunnen met de algemene werkwijze (A) verbindingen met de algemene formule 1, waarin Z een groep met formule a is en R5 een waterstofatoom is, worden bereid met een specifieke configuratie van de 3- en 5-posities, bijvoorbeeld 3R,5S, in welk geval de laatste reductiestap wordt uitgevoerd op een chiraal tussenprodukt met formule 2a waarin R4 de in formule 1 gedefinieerde betekenis heeft (bijv. een lage alkylgroep) onder toepassing van een stereoselectief reductiemiddel.Geschikte stereoselectieve reductiemiddelen zijn bijvoorbeeld metaalhydriden zoals natriumboorhydride.
De reductie met natriumboorhydride kan eventueel worden uitgevoerd na voorafgaande in situ complexvorming van de verbindingen met formule 2 met een trialkylboraan (bijv. triethylboraan of tributylboraan) of een alkoxydial-kylboraan (bijv. methoxydiethylboraan).
De reductie heeft doelmatig plaats in een pro-tisch oplosmiddel zoals een alkohol (bijv. methanol of ethanol), bij voorkeur in aanwezigheid van een mede-oplos-middel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran) bij een temperatuur van -80 tot 30°C (bij voorkeur -80 tot -40°C).
De als tussenprodukt toegepaste enantiomeren met formule 2a waarin R4 een carboxylbeschermende groep voorstelt (bijv. een lage alkylgroep) kunnen worden bereid door verwijdering van een beschermende groep uit een verbinding met formule 13, waarin R4 een carboxylbeschermende groep (bijv. een lage alkylgroep) voorstelt en R9 een chirale hydroxylbeschermende groep voorstelt, bijvoorbeeld een chirale, eventueel gesubstitueerde alkylgroep zoals een chirale alkanol (bijv. (R)-3-methylpropan-l-ol).
Het verwijderen van de hydroxylbeschermende groep kan worden teweeg gebracht volgens in de techniek bekende methoden, maar het zal duidelijk zijn dat zodanige omstandigheden worden gekozen dat geen racemisatie op het C-5 koolstofatoom wordt verkregen. Zo kan bijvoorbeeld, wanneer R9 een chirale alkanol voorstelt zoals de groep CH, I 3 HOCH2CH2CH- , de beschermende groep worden verwijderd (R) door oxydatie tot het overeenkomstige aldehyde gevolgd door selectieve jS-eliminatie .
Geschikte oxydatiemiddelen voor de bovengenoemde stap zijn onder meer perjodinanen zoals Dess-Martin per-jodinaan (1,1,1-tri(acetyloxy)-1,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3 (1H)on) .Selectieve jS-eliminatie kan plaats hebben in aanwezigheid van een geschikte base, bijvoorbeeld diben-zylamine of een zout daarvan zoals het trifluoracetaatzout, doelmatig in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een halogeenkoolwaterstof (bijv. dichloormethaan).
Verbindingen met formule 13 waarin R9 een groep met formule
Figure NL8902441AD00221
voorstelt, kunnen worden bereid door reactie van een acetaal met formule 14 met diketeen of een verbinding met formule 15, waarin R10 en R11 , die gelijk of verschillend kunnen zijn, geschikte enol-stabiliserende groepen voorstellen, en R4 een carboxylbeschermende groep (bijvoorbeeld een lage alkylgroep) voorstelt, gevolgd door verwijdering van de enol-stabiliserende groepen.
De bovengenoemde reactie is zeer diastereoselec-tief en heeft op doelmatige wijze plaats in aanwezigheid van een pyridine (bijv. 2,6-di-t-butylpyridine ) en een Lewis-zuur (bijv. titaantetrachloride) als katalysatoren in een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. dichloormethaan) bij een temperatuur van -70 tot -80eC . Wanneer diketeen als reactant wordt toegepast, wordt na de reactie een alkohol R4OH toegevoegd bij een temperatuur van -30 tot -10eC.
Geschikte enol-stabiliserende groepen die worden voorgesteld door R10 en R11 zijn onder meer alkyl-silylgroepen zoals trimethylsilylgroepen. Dergelijke groepen kunnen onder zure hydrolytische omstandigheden worden verwijderd, bijvoorbeeld onder toepassing van tetrabutylammoniumfluoride en azijnzuur in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) en doelmatig bij kamertemperatuur.
Verbindingen met formule 14 kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 3 met (R)-(-)-butaan-l,3-diol in aanwezigheid van een zure katalysator zoals p-tolueensulfonzuur. De reactie heeft doelmatig plaats in aanwezigheid van een geschikte koolwaterstof als oplosmiddel (bijv. tolueen) bij verhoogde temperatuur zoals het kookpunt van het oplosmiddel.
Ook kunnen de chirale tussenprodukten met formule 2a worden bereid door een Claisen-condensatie van een verbinding met formule 16 (waarin R12 een lage alkylgroep voorstelt zoals de methylgroep) met een verbinding met formule 17, waarin R4 een carboxylbeschermende groep is zoals een lage alkylgroep (bijv. de t-butylgroep).
De reactie heeft plaats in aanwezigheid van een sterke base zoals een amide (bijv. lithiumdiisopropylamide) doelmatig in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran ) of een cycloalkaan (bijv. cyclohexaan) of mengsels daarvan bij een temperatuur van -40 tot 5°C.
Verbindingen met formule 16 waarin R12 een lage alkylgroep (bijvoorbeeld de methylgroep ) voorstelt, kunnen door omestering worden bereid uit verbindingen met formule 16 waarin R12 een chirale carboxylbeschermende groep voorstelt.
Zo kunnen verbindingen met formule 16 waarin R12 de chirale groep met formule 29 voorstelt, tot reactie worden gebracht met een alkanolaat zoals een alkalimetaal-alkanolaat (bijvoorbeeld natriummethanolaat) in aanwezigheid van de geschikte alkohol (bijvoorbeeld methanol) als oplosmiddel.
Verbindingen met formule 16 waarin R12 een chirale carboxylbeschermende groep voorstelt, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 3 met een enolaat met formule 18 waarin R12 een chirale carboxylbeschermende groep voorstelt (bijvoorbeeld de groep met formule 29 die derhalve in anionogene vorm verkeert ), M een metaalkation (of kationen) (bijv, lithium of magnesium) voorstelt en n een geheel getal (bijv. 1 of 2) voorstelt afhankelijk van de aard van R12 en M , doelmatig in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) bij een temperatuur van -110 tot 5°C. Het enolaat kan op doelmatige wijze in situ worden bereid door behandeling van een verbinding CH3C(0)0R12 met een sterke base zoals lithiumdiisopropylamide of lithium-dicyclohexylamide ( in welk geval M lithium voorstelt ), doelmatig in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran) bij een temperatuur van -80 tot 0eC. Het aldus gevormde enolaat kan eventueel transmetallering van ondergaan ter vervanging van M. Zo kan M bijvoorbeeld worden vervangen (bijv. door een magnesium-kation) door behandeling van een verbinding met formule 18 waarin M bijvoorbeeld 2 lithiumkationen voorstelt ,mèt een metaalhalogenide (bijv. magnesiumbromide ) in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetra-hydrofuran) bij een temperatuur van -70 tot -80eC.
Verbindingen met de formules 15, 17 en 18 zijn ofwel bekende verbindingen ofwel kunnen worden bereid volgens methoden die gebruikt worden voor de bereiding van bekende verbindingen.
Volgens een andere algemene werkwijze (B) kunnen verbindingen met de algemene formule 1, waarin Z een groep met formule a of b voorstelt en R5 een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, worden bereid door nucleofiele additie van een alkylacetaatanion aan een verbinding met formule 19.
Het alkylacetaatanion wordt op doelmatige wijze in situ bereid door reactie van een base zoals een metaal-amide (bijv. lithium-bis(trimethylsilyl)amide) met het overeenkomstige alkylacetaat (bijv. methylacetaat).
De reactie heeft op geschikte wijze plaats in een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydro-furan) bij een temperatuur van -80 tot -30°c (bijv. -78°C).
Verbindingen met formule 19 kunnen worden bereid door reactie van de aldehyden met formule 3 met een methyl-keton (bijv. aceton) in aanwezigheid van een base zoals een metaalamide (bijv. lithium-bis(trimethylsilyl)amide). De reactie heeft op geschikte wijze plaats in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydro-furan) bij een temperatuur van -80 tot -30°C (bijv. -78°G).
Volgens een andere algemene werkwijze (C) kunnen verbindingen met formule 1 , waarin Z een groep met formule a voorstelt en R5 een waterstofatoom voorstelt, worden bereid door reducerende splitsing van verbindingen met formule 20, gevolgd door hydrolyse van de verkregen imi-noverbinding.
De reducerende splitsing kan onder conventionele omstandigheden plaats hebben, bijvoorbeeld onder toepassing van waterstof in aanwezigheid van een overgangsmetaal als katalysator (bijv. Raney-nikkel). De hydrolyse kan onder zure omstandigheden plaats hebben, bijvoorbeeld onder toepassing van een anorganisch zuur (bijv. zoutzuur of boorzuur) of een organisch zuur (bijv. azijnzuur) of een mengsel daarvan.
De reactie heeft op doelmatige wijze plaats in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een waterige alkohol (bijv. waterige methanol) bij omgevingstemperatuur.
Wanneer verbindingen met formule 20 waarin R4 waterstof voorstelt worden gebruikt bij de bovenstaande reactie, kunnen verbindingen met formule 1 als amiden worden verkregen. Deze kunnen in de overeenkomstige zuren worden omgezet volgens conventionele methoden.
Verbindingen met formule 20, waarin R4 een car-boxylbeschermende zoals een lage alkylgroep (bijv. de methylgroep) voorstelt, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 21 , waarin hal een halo-geenatoom (bijv. broom) voorstelt, met een alkanolaat. Geschikte alkanolaten zijn onder meer alkalimetaalalkanola-ten zoals lithiumalkanolaten (bijv. lithiummethanolaat).
De reactie heeft op doelmatige wijze plaats in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals een alkohol (bijv. methanol) bij verhoogde temperatuur zoals de terugvloeitem-peratuur van het oplosmiddel.
Verbindingen met formule 20 waarin R4 waterstof of een kation voorstelt, kunnen volgens conventionele methoden worden bereid uit verbindingen met formule 21, bijvoorbeeld in het geval dat R4 waterstof is, door behandeling met trimethylsilyljodide in een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. dichloor-methaan) bij een temperatuur van -78 °C tot omgevingstemperatuur .
Verbindingen met formule 20 waarin R4 een car-boxylbeschermende groep is, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 22 met een dihalo-geenformaldoxim (bijvoorbeeld dibroomformaldoxim).
De reactie heeft op doelmatige wijze plaats in aanwezigheid van een base (bijv. natriumbicarbonaat) en in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ester (bijv. ethyla-cetaat) gemengd met water, bij omgevingstemperatuur. Verbindingen met formule 22 kunnen worden bereid door allylering van aldehyden met formule 3. De allylering kan worden teweeg gebracht onder toepassing van een allyl-metaal, bijvoorbeeld een allyl-Grignardreagens zoals allylmagnesiumchloride. De reactie heeft op doelmatige wijze plaats in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahydrofuran) bij een temperatuur van 0°C tot omgevingstemperatuur.
De tussenprodukten met formules 2, 2a, 3, 5, 13, 14, 16, 19, 20, 21 en 22 zijn nieuwe verbindingen en vormen nog een aspect van de uitvinding.
Volgens nog een andere algemene werkwijze (D) kan een verbinding met formule 1 onder toepassing van conventionele methoden worden omgezet in een andere verbinding met formule 1. Tot dergelijke conventionele methoden behoren het aanbrengen en verwijderen van beschermende groepen, lactonvorming of door base gekatalyseerde splitsing, oxydatie en hydrolyse, alsmede splitsing van optische isomeren zoals hierboven besproken.
Lactonvorming volgens de algemene werkwijze (D) kan worden gebruikt om een verbinding met de algemene formule 1 waarin Z een groep met formule a is, om te zetten in een verbinding met de algemene formule 1 waarin Z een groep met formule b is (waarbij de formules a en b de eerder bij formule 1 gedefinieerde betekenis hebben).
Zo kunnen verbindingen met de algemene formule 1 waarin Z een groep met formule b is, worden bereid door lactonvorming van een verbinding met formule 1 waarin Z een groep met formule a is en R4 waterstof of een kat ion is, eventueel in aanwezigheid van een zuur (bijv. p-tolueensul-fonzuur ) en doelmatig in een geschikt inert oplosmiddel zoals een koolwaterstof (bijv. tolueen) of een halogeen-koolwaterstof (bijv. dichloormethaan) ofwel bij kamertemperatuur in aanwezigheid van een carbodiimide (bijvoorbeeld l-cyclohexyl-3- (2-morf olinoethyl) carbodiimide-metho-p-tolueensulfonaat) ofwel bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld vanaf 50 °c tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel.
Het zal duidelijk zijn dat bij toepassing van racemische verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule a is bij de bovengenoemde lactonvorming race-mische verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule b is zullen worden gevormd. Evenzo zal bij toepassing van een enkel enantiomeer van een verbinding met formule 1 bij de lactonvorming een enkel enantiomeer met formule 1 waarin Z een groep met formule b is , worden gevormd. Zo zal een racemische erythroverbinding met formule 1 waarin Z een groep met formule a is, een race-misch trans-lacton geven, en omgekeerd zal een racemische threoverbinding met formule 1 waarin' Z een groep met formule a is , een racemisch cis-lacton geven. En voorts zal bijvoorbeeld een enkel erythro-enantiomeer, bijvoorbeeld een 3R,5S-enantiomeer, van een verbinding met formule 1 waarin Z een groep met formule a voorstelt, een enkel trans-lactonenantiomeer ,bijvoorbeeld een 4R,6S-enan-tiomeer, geven.
De door base gekatalyseerde splitsing volgens de algemene werwijze (D) kan worden gebruikt om een verbinding met de algemene formule 1 waarin Z een groep met formule b is, om te zetten in een verbinding met de algemene formule 1 waarin Z een groep met de formule a is.
Zo kunnen verbindingen met de algemene formule 1 waarin Z een groep met formule a is en R4 een kation is, worden bereid door base-gekatalyseerde splitsing van verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule b is . Tot de geschikte basen behoren hydroxyden zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde of ammoniumhydroxyde. Ook kunnen verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule a is en R4 een carboxylbeschermende groep zoals een estergroep voorstelt, worden bereid door base-gekatalyseerde splitsing van verbindingen met formule 1 waarin Z een groep met formule b is in aanwezigheid van een alkanolaat (bijv. natriummethanolaat). De reactie kan eventueel plaats hebben in een oplosmiddel zoals een ether (bijv. tetrahy-drofuran) of een alkohol R4OH of een mengsel daarvan, bij kamertemperatuur.
Zoals hierboven vermeld is voor de lactonvorming, zal ook de door base gekatalyseerde splitsing van racemische uitgangsstoffen racemische produkten geven en zal de door base gekatalyseerde splitsing van enkele enantiomeren produkten als enkele enantiomeren geven. Zo zal bij wijze van voorbeeld de door base gekatalyseerde splitsing van een 4R,6S-trans-lactonenantiomeer een verbinding met formule 1 waarin Z een groep met formule a is , als een enkel enantiomeer in de 3R, 5S-erythrocon-figuratie geven.
Het verwijderen van beschermende groepen volgens de algemene werkwijze (D) kan worden gebruikt om verbindingen met formule 1 waarin de groep R4 een beschermende groep is , om te zetten in verbindingen met formule 1 waarin de groep R4 geen beschermende groep is (d.w.z. waarin R4 een waterstofatoom of een kation voorstelt ).
Beschermende groepen kunnen worden verwijderd onder toepassing van conventionele methoden zoals die welke zijn beschreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W.Green (John Wiley and Sons, 1981).
Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule 1 waarin R4 een kation voorstelt, worden bereid door base-gekatalyseerde hydrolyse van verbindingen met formule 1 waarin R4 een carboxylbeschermende groep voorstelt, zoals een alkylgroep, onder toepassing van een metaalhydroxyde (bijv. waterig natriumhydroxyde).De reactie kan plaats hebben in aanwezigheid van een mede-oplosmiddel zoals een ether (bijv.tetrahydrofuran) en doelmatig bij kamertemperatuur .
De overeenkomstige vrije zuren van de aldus gevormde zouten kunnen worden bereid door behandeling van het zout met verdund waterig anorganisch zuur (bijv. zoutzuur) bij een geschikte pH-waarde.
Fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door behandeling van de overeenkomstige vrije base met een geschikt zuur onder toepassing van conventionele methoden. Een in het algemeen geschikte methode voor het vormen van de zuuradditiezouten is bijvoorbeeld het mengen van geschikte hoeveelheden van de vrije base en het zuur in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld -een nitril zoals aceto-nitril.
Oxydatie volgens de algemene werkwijze (D) kan worden gebruikt om een verbinding met de algemene formule 1, waarin R1, R2 of R3 een pyridylring voor stelt , om te zetten in de overeenkomstige N-oxydeverbinding.
Zo kunnen verbindingen met de formule l waarin R1, R2 of R3 een pyridyl-N-oxydegroep voorstelt, worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige pyridylverbindingen volgens de hierboven beschreven methoden.
Hydrolyse volgens de algemene werkwijze (D) kan worden gebruikt om verbindingen met de formule 1 waarin R1, R2 of R3 een alkoxy-gesubstitueerde fenylring voorstelt, om te zetten in een hydroxy-gesubstitueerde fenylring.
De hydrolyse kan volgens conventionele methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een Lewis-zuur zoals een boriumtrihalogenide (bijvoorbeeld boriumtribromide) en in aanwe z ighe id van een geschikt oplosmiddel zoals een gehalogeneerde koolwaterstof (bijv. dichloormethaan) bij een temperatuur van -78 °C tot omgevingstemperatuur, gevolgd door splitsing van het gevormde complex door toevoeging van alkohol (bijv. methanol), eventueel in aanwezigheid van een base (bijv. natriumbicarbonaat) .
De bovenstaande reactie-reeksen omvatten een aantal alternatieve routes vanaf het imidazool met formule 6 zoals hierboven gedefinieerd. Volgens nog een aspect van de uitvinding wordt dan ook voorzien in een algemene werkwijze (E) voor de bereiding van verbindingen met de formule 1, waarbij een verbinding met formule 6 zoals hierboven gedefinieerd in een of meer trappen tot reactie wordt gebracht met reagentia die de aan N gebonden waterstof vervangen door een groep -X-Z.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Temperaturen zijn uitgedrukt in °C. ’’Gedroogd" verwijst naar drogen met behulp van magnesiumsulfaat. Dunne-laagchromatografie (tic) werd uitgevoerd op silicaplaten. Kolomchromatografie (CC) werd uitgevoerd op silica (Merck 7734) en snel uitgevoerde (flash) kolomchromatografie (FCC) werd uitgevoerd op silica (Merck 9385). Hoge-druk-vloeistofchromatografie (HPLC) werd uitgevoerd op een
Zorbax NH2-kolom tenzij anders is vermeld. De volgende oplosmiddelsystemen werden als loopvloeistoffen gebruikt: Systeem A-ethylaeetaat:cyclohexaan; Systeem B - ethylace-taat:hexaan . De volgende afkortingen worden gebruikt: THF-tetrahydrofuran; DMSO- dimethylsulfoxyde; ether-diethyl-ether; DMF- dimethylformamide.
Tussenorodukt 1 5-(4-FluorfenvH-4-fenvl-2-trifluormethvl-lH-imidazool
Een mengsel dat onzuiver 2-broom-2-(4-fluor-fenyl)-1-fenylethanon (13,07 g) en trif luoraceetamidine (5,00 g) bevat, werd 19 uur onder stikstof en onder roeren bij 60° verwarmd. Meer trif luoraceetamidine (2,00 g) werd toegevoegd en na nog eens 3 uur liet men het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen. Vervolgens werd het mengsel opgelost in chloroform/methanol en gezuiverd door FCC met Systeem A (1:9) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (4,60 g) als een lichtgele vaste stof. δ (DMS0-d6 ) 7,16 en 7,2-7,6 (t, J 9 Hz en m, aromatische protonen), 13,90 (bs, NH).
Tussenprodukt 2 4.5-Bis(4-fluorfenvlV-2-trifluormethvl-lH—imidazool
Een mengsel van l,2-bis(4-fluorfenyl)ethaan-l,2-dion (10,13 g), trifluoraceetaldehydeethylacetaal (17,5 g) en watervrij ammoniumacetaat (32 g) in ijsazijn (200 ml) werd 70 uur onder terugvloeiing verhit. De afgekoelde oplossing werd ingedampt en het residu werd tussen ethyl-acetaat (1 1) en verzadigd waterig natriumwaterstofcar-bonaat voorzichtig verdeeld ter vermijding van overmatig schuimen. De organische oplossing werd gewassen met verzadigd waterig waterstofcarbonaat tot de waterige oplossing neutraal tot basisch was, vervolgens gedroogd en gefiltreerd. Door indampen in een roterende filmverdamper werd een licht oranje vaste stof (15,91 g) verkregen die werd gezuiverd door CC met cyclohexaan -*· systeem B (3:7) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (10,78 g) als een witte vaste «tof. λ mx (EtOH) 252,4 112.830), 256,6 (13.120) en 264,4 nm ( ¢12.085).
Tussenprodukt 3 (a) f El-3-Γ5U)-(4-Fluorfenvl1-4(51-fenvl-2-trifluormethvl-lH-imidazol-l-vl1-2-propeennitril
Triethylamine (gedroogd, 0,58 ml) werd bij kamertemperatuur onder stikstof toegevoegd aan een mengsel van 5- (4-fluorfenyl) -4-fenyl-2-trifluormethyl-lH-imidazool (576 mg), 2,3-dibroompropionitril (524 mg) en watervrij kaliumcarbonaat (260 mg) in DMF (4 ml). De verkregen oplossing werd 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigd waterig natriumchloride (50 ml), geextraheerd met dichloormethaan (5 x) en gedroogd. Door verwijdering van het oplosmiddel werd een bruine vloeistof (2,228 g) verkregen die werd gezuiverd door FCC met Systeem A (1:9) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbindingen (287 mg) als een witte vaste stof.
(CHBr3) 2230 cm'1 (C*N).
(b) fEl-3-Γ4.5-Bis(4-fluorfenvl)-2-trifluormethyl-lH- imidazol-l-vll-2-propeennitril
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 3(a) werd gevolgd , uitgaande van 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-trifluor-methyl-lH-imidazool (3,045 g), 2,3-dibroompropionitril (5,33 g), watervrij kaliumcarbonaat ( 3,1 g) en triethylamine (5,2 ml) in droog DMF (19 ml). Een donkerbruin residu werd verkregen dat werd gezuiverd door FCC onder toepassing van gradiëntelutie met Systeem A (5-15% met een toeneming van 5% ethylacetaat per 500 ml loopvloeistof) onder verkrijging van de titelverbinding (1,449 g) als een witte vaste stof. (CHBr3) 2229 cm*1 (C^N).
Tussenprodukt 4 (a) (El-3-Γ5 Ml-(4-Fluorfenvl)-4 f 5)-fenvl-2-trifluor- methvl-lH-imidazol-l-vl1-2-propenal .
Diisobutylaluminiumhydride ( 1M in dichloormethaan , 0,7 ml) werd bij -78° onder stikstof toegevoegd aan een oplossing van (E)-3-[5(4)-(4-fluorfenyl)-4(5)-fenyl-2-trif luormethyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propeennitril (201 mg) in dichloormethaan (5 ml) . Het verkregen mengsel werd 1,5 uur bij -78° geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride, geëxtraheerd met dichloormethaan ( 4xJ en gedroogd. Door indampen in een roterende filmverdamper werd een geel residu ( 207 mg) verkregen dat werd gezuiverd door FCC met Systeem A (1:9) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbindingen (185 mg) als een lichtbruine vaste stof. <a®r3) 2740 en 2850 (C-H van aldehyde) en 1700 cm"1 (C=°); (b) (E) -3- Γ 4.5-Bis (4-f luorf envl) -2-trifluormethvl-lH- imidazol-l-vll-2-propenal
De werkwijze voor de bereiding van tussehprodukt 4(a) werd gevolgd, uitgaande van (E)-3-[4,5-bis(4-fluor-fenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propeennitril (484 mg) en diisobutylaluminiumhydride (2,2 ml) in droog THF (15 ml) .Een bruine gom (0,53 g) werd verkregen die werd gezuiverd door FCC met Systeem A (1:4) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (263 mg) als een gele vaste stof. (Nujol) 1692 cm"1 (C=0) .
Tussenorodukt 5 5-(4-Fluorfenvlï-2-(1-methvlethyl)-4-fenvl-lH-imidazool
Aan een oplossing van 1-(4-fluorfenyl)-2-fenyl-ethaan-l,2-dion (1,0 g) in azijnzuur (25 ml) en azijnzuur-anhydride (3 ml) met ammoniumacetaat (5,0 g) werd onder roeren isobutyraldehyde (0,5 g) toegevoegd, en het reactiemengsel werd 2 uur tot 110° verwarmd. Het mengsel werd uitgegoten in waterig ammoniumhydroxyde bij 0° en de afgezette vaste stof werd door filtratie verzameld, achtereenvolgens met ether en water gewassen en daarna onder vacuum gedroogd ter verkrijging van de titelverbin-ding (1,09 g) , Λ (EtOH) 252 (9550) en 287,8 nm (e 11.870).
Tussenorodukt 6 4-. 5—Bis f 4—f luorf envll -2- (1-methylethvl) -lH-imidazool
Aan een oplossing van l,2-bis(4-fluor-fenyl)ethaan-l,2-dion (10,99 g) in azijnzuur ( 200 ml) met ammoniumacetaat (24,08 g) werd onder roeren isobutyral-dehyde ( 4,22 g) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur bij 100® geroerd , daarna 60 uur bij kamertemperatuur en tenslotte nog eens 3 uur bij 100°. Het mengsel werd droog-gedampt en de verkregen vaste stof werd opgelost in ethyl-acetaat (400 ml) . De oplossing werd gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (2x400 ml), met water (300 ml) en daarna gedroogd en ingedampt onder verkrijging van de titelverbinding (10,64 g), \ mx (EtOH) 250,0 (9397) en 284,4 nm ( e 11.516).
Tussenorodukt 7 ( aï Methvl-fEi-3-Γ5Γ4)-(4-fluorfenvlï-2-(1-methvlethvl)- 4 f5ï-fenyl-lH-imidazol-l-yll-2-propenoaat
Aan een oplossing van onzuiver 5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-4-fenyl-lH-imidazool (1,31 g) in droog THF (25 ml) werd methylpropiolaat (2,00 ml) toegevoegd , en het verkregen mengsel werd 65 uur onder stikstof en onder roeren bij terugvloeitemperatuur verhit. Men liet het reactiemengsel vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen en zuiverde het met CC met Systeem A (1:6) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,95 g), \)mx (CHBr3) 1714 cm'1 (.00).
fbY Methvl-(E)-3-Γ4.5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methvlethvl)-lH-imidazol-l-vl1-2-propenoaat.
De werkwijze voor de bereiding van tus-senprodukt 7(a) werd gevolgd, uitgaande van 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazool (2,00 g) en methylpropiolaat (2,55 g). Een oranje vaste stof werd verkregen die werd gezuiverd met FCC met Systeem A (3:17) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (1,194 g) als een witte vaste stof. Λ «ax (Me0H) 248,4 (22.180) en 300 (inf) nm ( e9410).
Tussenprodukt 8 fa) fE) —3—Γ5Ύ4)-f4-Fluorfettvl)-2-f1-methvlethvl)-4 f5)- fenvl-lH-imidazol-1-vl1-2-propenol.
Aan een oplossing van methyl-(E)-3-[5(4)-(4-f luorfenyl) -2-(1-methylethyl) -4(5) -fenyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propenoaat (0,93 g) in droge dichloormethaan (25 ml) bij -78° onder stikstof werd diisobutylaluminiumhydride (IN oplossing in dichloormethaan, 3,18 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij -78ö geroerd, waarna men het liet opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd opnieuw af gekoeld tot -78® , waarna meer diisobutylaluminiumhydride (3,18 ml) onder roeren werd toegevoegd. Na 0,75 uur liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen, schrikte het af met verzadigd waterig am-moniumchloride en extraheerde met dichloormethaan. De extracten werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een gele vaste stof die werd gezuiverd door CC met Systeem A (2:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,78 g) als een vuilwitte kristal-lijne vaste stof, γ) ^ (CHBr3) 3600 en 3670 cm'1 (0-H rek).
(b) fE)-3-Γ4.5-Bisf4-fluorfenvl)-2-f1-methvlethvl)-1H- imidazol-l-yl)-2-propenol.
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 8(a) werd gevolgd, uitgaande van methyl-(E)-3-[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-yl] -2-propenoaat (1,150 g) en diisobutylaluminiumhydride (1M in dichloormethaan, 6,62 ml). Een witte vaste stof werd verkregen die werd gezuiverd door FCC met Systeem A (2:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,866 g) als een witte vaste stof, Λ mi( (96868, EtOH) 255,2 (12.050) en 243,2 (inf) nm (e 10.915).
Tussenprodukt 9 (a) fE)-3-Γ5f4)-(4-Fluorfenyl)-2-f1-methvlethvl)-4(5)- fenvl-lH-imidazol-l-vn-2-propenal.
Aan een oplossing van (E)-3-[5(4)-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-fenyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propenol (0,77 g) in dichloormethaan (80 ml) werd onder roeren mangaan(IV)oxyde (11,38 g) toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd, waarna het verbruikte mangaan (IV)oxyde achtereenvolgens werd gewassen met Systeem A (1:1) en ethylacetaat. Het filtraat werd ingedampt onder verkrijging van de titelverbinding (0,55 g) als een vuilwitte kristallijne vaste stof, ^ (CHBr3) 1682 cm*1 (C*0).
(b) (Ε1-3-Γ4.5-Bisf4-fluorfenvl)-2-(1-methylethyl)-1H- imidazol-l-vll-2-propenal.
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 9(a) werd gevolgd, uitgaande van (E)-3-[4,5-bis(4-fluor-f enyl) -2- (l-methylethyl) -IH-imidazol-l-yl] -2-propenol (0,301 g) en mangaan(IV)oxyde (2,101 g) . Een gele vaste stof werd verkregen die werd gezuiverd door FCC met Systeem A (2:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titel-verbinding (0,225 g) als een witte vaste stof , > (EtOH) 260,0 (20.050) en 289,2 (inf) nm (el0.890).
Tussenprodukt 10 (a) Methvl-f iï-m-7-Γ5(4)-(4-fluorfenvl)-2-f1-methvl- ethvl) -4 (5) -fenvl-lH-imidazol-1-νΠ -5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoaat
Aan een natriumhydride-brij (60%-ige dispersie in olie, 0,18 g, gewassen met droog THF (2x10 ml)), in THF (2 ml) bij -3° onder stikstof werd methylacetoacetaat (0,21 ml) toegevoegd. Ha 5 min werd n-butyllithium (1,6 M in hexaan ; 1,31 ml ) toegevoegd, waarna de verkregen oplossing 10 min bij -3° werd geroerd. (E) -3-[5 (4) -(4-fluor-fenyl) -2-(l-methylethyl) -4 (5) -fenyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (0,54 g) in THF (9 ml) werd met een canule toegevoegd aan de methylacetoacetaat-dianion-oplossing bij -3°. Na 0,5 uur bij -3° werd het koelbad verwijderd en na nog eens 10 min werd het mengsel opnieuw af gekoeld tot 0° en daarna afgeschrikt met verzadigd waterig am-moniumchloride (50 ml) .De oplossing werd geextraheerd met dichloormethaan ( 4 x50 ml) en de extracten werden gecombineerd , gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een bruine olie. Dit materiaal werd gezuiverd door CC met Systeem A (2:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,47 g) als een lichtgele kristallijne vaste stof . λ mK (EtOH) 245 (inf) (15.270), 257 (inf) (13.470), 265 (inf) ran (e 12.704).
(b) Methvl- (+ï - < Ei -7-Γ4.5-bis (4-f luorf enyl) -2-(1-methyl-ethyl) -lH-imidazol-l-yl·! -5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoaat.
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 10(a) werd gevolgd , uitgaande van (E)-3-[4,5-bis(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (0,100 g), methylacetoacetaat (0,028 ml), natriumhydride (0,031 g, gewassen met droog THF (3x3 ml)) en n-butyl-lithium (1,4 M in hexaan, 0,26 ml). Een donker oranje olie werd verkregen die werd gezuiverd door FCC met Systeem A (2:3, 1:1) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,054 g) als een oranje vaste stof, Rf (systeem A 2:3) 0,18.
(c) Methvl- (ii-(Ei -7-Γ5 (4) - (4-fluorfenvli -4(5) -fenvl-2-trifluormethvl-lH-imidazol-1-νΠ-5-hvdroxv-3-oxo-6-hep-tenoaat
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 10(a) werd gevolgd, uitgaande van (E)-3~[5(4)-(4-fluor-fenyl)-4(5)-fenyl-2-trifluormethyl-lH-imidazol—lyl) -2-propenal (0,17 g). Een bruin residu (237 mg) werd verkregen dat gezuiverd werd door FCC onder toepassing van gradiëntelutie (30-35% Systeem A met een verhoging van 1% ethylacetaat per 500 ml loopvloeistof) onder verkrijging van methyl- (±) - (E) -7- [5- (4-f luorf enyl) -4-fenyl-2-trifluor-methyl-lH-imidazol-l-yl] -5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat (81,7 mg) als een lichtgele gom, (CHBr3) 3586 (OH), 1742 (ester C=0) en 1713 cm*1 (keton C=0).
Uit latere fracties werd methyl-(±)-(E)-7-[4-(4-f luorf enyl) -5-f enyl-2-trif luormethyl-lH-imidazol-l-yl] -5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat (87,7 mg) als een lichtbruine vaste stof verkregen, (CHBr3) 3568 (OH), 1742 (ester C=0) en 1713 cm*1 (keton C=0).
(d) Methvl-(±)-(E)-7-Γ4,5-bis(4-fluorfenvl)-2-trifluor-methvl-lH-imidazol-l-vll-5-hvdroxv-3-oxo-6-heptenoaat.
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 10(a) werd gevolgd , uitgaande van (E)-3-[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (0,253 g). Een bruin residu (0,363 g) werd verkregen dat gezuiverd werd door FCC met Systeem A (30 -*· 40%) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (212,4 mg) als een strokleurige vaste stof. ^ mx (CHBr3) 3585 (OH), 1742 (C=Q van ester) en 1713 cm*1 (C=0 van keton).
Tussenprodukt 11 (a) 3—Γ4.5-Bis f4-f luorfenvl) -2-(1-roethvlethyl\ -lH-imidazol-1-vl)-2-propenal
Aan een oplossing van 4,5-bis(4-£luorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazool (492 mg) in droog THF onder stikstof werd propiolaldehyde (0,79 ml) toegevoegd , waarna het reactiemengsel tot terugvloeitemperatuur werd verhit. Verdere porties propiolaldehyde (3x1,1 g) werden gedurende achtereenvolgende perioden van 2 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het dieprode residu werd gezuiverd door FCC met Systeem A (1:4) als loopvloeistof onder verkrijging van het titelprodukt (398 mg) als een vuilwitte vaste stof en als een 1:1 mengsel van geometrische isomeren.
$(CDC13) 9,48 (d,lH, J 7,5 Hz,cis CHO), 9,40 (d, 1H, J 7,5 Hz, trans CHO), 7,5 (d,lH, J 15 Hz, trans CH=CHCH0), 7,45-6,85 (m, 17H, aromatische protonen en cis CBNCHCHO), 5,98 (t, 1H, J 7,5 Hz, Cis CH- CHCH0), 5,63 (dd,lH, J 15 en 7,5 H], trans CH= CHCHO), 3,25 (septet, 1H, J 7Hz, CH(CH3)2 van transisomeer ), 3,05 (septet, 1H, J 7 Hz, CH(CH3)2 van cis-isomeer).
(b) (E)-3-Γ4.5-Bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methvlethyl)-1H- imidazol-l-vll-2-prooenal
Een oplossing van 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazool (200 mg) en propiolaldehyde (75%-ige oplossing in tolueen, 0,15 ml ) in droog THF (15 ml) werd 24 uur onder terugvloeiing en onder stikstof verhit. Het residu werd in aceton opgelost en geabsorbeerd op silicagel, waarna het werd gezuiverd door cc met petroleumether (kpt. 40-60°) / ethylacetaat (2:1) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (84 mg) als een lichtgele vaste stof , 6 (CDC13), 1,49 (d,J=7 Hz, Me2CH), 3,25 (septet, J=7HZ, Me2CH), 5,67 (dd,J=15Hz, 7Hz, CH=CH.CH0), 6,95 en 7,10-7,60 (t, J=9Hz en m, CH=CH.CHO en aromatische protonen), 9,40 (d, J=7Hz, CH=CH.CH0).
Tussenprodukt 12 (EÏ-3-f4.5-Bis(4-fluorfenvl)-2-(l-methylethyl)-1H-imidazool-1-νΠ-2-propenal
Aan een oplossing van 3-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (390 mg) als een E:Z (1:1) mengsel in koolstoftetrachloride ( 150 ml) werd jood (0,1 g) toegevoegd, waarna het reactiemengsel 18 uur onder terugvloeiiing werd verhit onder toepassing van een 200 W wolfraamlamp. Vervolgens werd actieve koolstof (6 g) toegevoegd en werd nog eens 1 uur verder verhit. Het mengsel werd gefiltreerd en de verkregen lichtgele oplossing werd ingedampt onder verkrijging van de titelverbinding (384 mg) als een matwitte vaste stof waarvan de spectroscopische eigenschappen overeenkwamen met die van tussenprodukt 11(a).
Tussenprodukt 13 (a) (S)-1-Hvdroxv-l,1.2-trifenvleth-2-vl-(3S.E)-5-Γ4.5- bis (4-f luorf env 1) -2- f 1-methvlethvl) -lH-imidazol-l-vll -3-hvdroxv-4-pentenoaat
Een magnesiumbromide-oplossing werd bereid door een suspensie van magnesiumkrullen ( 58 mg) in droog THF ( 8 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur te behandelen met 1,2-dibroomethaan (0,21 ml). De reactiekolf werd vervolgens in een ultrasoon bad geplaatst tot het magnesium opgelost was. Droge ether (16 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd tot -75° af gekoeld. Een oplossing van droog diisopropylamine (0,42 ml) in droog THF (1,05 ml) onder stikstof bij 3° werd behandeld met een oplossing van n-butyllithium (1,5 M in hexanen , 2,0 ml). Na 10 min werd de oplossing onder stikstof bij -75° via een inleid- buisje toegevoegd aan een suspensie van (S)-1-hydroxy-1,1,2-trifenyleth-2-ylacetaat ( 400 mg) in droog THF (4 ml). Men liet het mengsel vervolgens opwarmen tot 3° onder verkrijging van een oranje oplossing. De oplossing werd tot -75° af gekoeld en via een inleidbuisje toegevoegd aan het boven beschreven magnesiumbromidemengsel. Na nog eens 1,5 uur werd het mengsel tot -110° af gekoeld , waarna een oplossing van (E)-3-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl- ethyl)-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (423 mg) in droog THF (6 ml) werd toegedruppeld. Na nog eens 2 uur werd verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 1 ml) toegevoegd, waarna men het mengsel tot -75° liet opwarmen, nadat meer ammoniumchloride oplossing ( 5 ml) was toegevoegd· Toen de temperatuur op 15° was gekomen werd het mengsel verdund met nog meer ammoniumchloride oplossing (30 ml) en daarna geextraheerd met ethylacetaat ( 3 x 30 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (30 ml) , gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een strokleurig schuim (898 mg) . Door zuivering met FCC met Systeem A (1:2) als loopvloeistof werd de titelverbinding (725 mg) als een witte vaste stof verkregen, v^x (CHBr3) 2972 (OH), 1727 cm'1 (C=0) (SS:SR = 97:7, zoals bepaald met proton-nmr- en HPLC-analyse).
(b) f S)-1-Hvdroxv-l.1.2-trifenvleth-2-vl-(3S.El-5-Γ4.5- bis(4-fluorfenvH -2-fl-methvlethvli -lH-imidazol-l-vll-3-hvdroxv-4-pentenoaat
Een oplossing van droog dicyclohexylamine ( 2,49 ml) in droog THF (30 ml) onder stikstof bij 3° werd druppelsgewijze behandeld met een oplossing van n-butyllithium (1,55 M in hexanen , 8,06 ml). Na 25 min werd de oplossing onder roeren via een druppeltrechter toegedruppeld aan een suspensie van (S)-1-hydroxy-l,1,2-trifenyleth-2-ylacetaat (1,828 g) in droog THF (60 ml) onder stikstof bij -40° , plus wassingen (10 ml) . Nadat de toevoeging voltooid was werd het mengsel opgewarmd tot 3°. Na 20 min werd de oplossing af gekoeld tot -40° en bij 3° druppelsgewijze behandeld met een oplossing van (E)-3-[4,5-bis(4-fluor-f eny 1 )-2-( 1-methy lethy 1) - 1H- imidaz ol- 1-yl ] -2 -propenal (1,762 g) in droog THF (35 ml) en wassingen (5 ml). Na 4 uur werd het reactiemengsel behandeld met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 20 ml) , waarna men het liet opwarmen. Water ( 200 ml) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd met ethylacetaat (3x100 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en gezuiverd met FCC met Systeem A (7:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (3,234 g) als een lichtbruin schuim , ^^(CHBrj) 2971 (OH), 1729 cm*1 (C=0) (SS:SR=93:7 , zoals bepaald met pmr).
Tussenorodukt 14
Methvl-(3S.EÏ.-5-Γ4.5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methvlethvl)-lH-imidazol-l-vl1-3-hvdroxv-4-pentenoaat
Een suspensie van (S)-l-hydroxy-l,l,2-tri-f enyleth-2-yl- (3S,E) -5-[4,5-bis (4-f luorfenyl) -2- (1-methyl-ethyl)-lH-imidazol-l-yl]-3-hydroxy-4-pentenoaat (3,11 g) in methanol ( 30 ml) werd onder roeren behandeld met een oplossing van natrium (110 mg) in methanol (20 ml) plus methanol-wassingen ( 2x5 ml) . De verkregen oranje oplossing werd 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel werd geconcentreerd. Dit werd opgelost in dichloormethaan (150 ml) , en de verkregen oplossing werd gewassen met water ( 50 ml) en zoutoplossing ( 2 x 50 ml). De gecombineerde wassingen werden geextraheerd met dichloormethaan (50 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd en ingedampt tot een licht-bruingele vaste stof (3,13 g) . Deze vaste stof werd gezuiverd door CC met Systeem A (1:1) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (1,588 g) als een witte kristallijne vaste stof , 0^ (nujol) 1738 cm'1 (C=0).
Tussenorodukt 15 1.1.-Dimethvleth-l-vl-(5S.E)-7-\4.5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(1-methvlethyl) -lH-imidazol-l-vl) -5-hydroxv-3-oxo-6-hep-tenoaat
Een oplossing van droog diisopropylamine ( 0,77 ml) in droog cyclohexaan (15,6 ml) bij 3° onder stikstof werd druppelsgewijs behandeld met n-butyllithium-oplossing (1,55 M in hexanen, 3,54 ml). Na 15 min werd t-butylace-taat (0,74 ml) toegedruppeld . Na 30 min werd het mengsel bij 3® onder stikstof in de loop van 15 min via een inleid-buisje toegevoegd aan een oplossing van methyl-(3S,E)-5-?[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2-(l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-3-hydroxy-4-pentenoaat (334 mg) in droog THF (7,8 ml). Na 1 uur werd het mengsel afgeschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing (3,5 ml) en daarna verdund met water . Het mengsel werd vervolgens met water verdund en met ethylacetaat ( 3x 20 ml) geextraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt tot een gomachtige vaste stof (518 mg) welke werd behandeld met ether ( 4 ml) en daarna met cyclohexaan ( 4 ml) en afgekoeld in een ijsbad. De vaste stof werd verzameld, gewassen en gedroogd onder verkrijging van de titelverbin-ding (239 mg) als een wit poeder? δ (CDC13 1,41 (d, J7,5Hz, 6H, CH(CH3)2), 1,46 (s,9H, C(CH3)3), 2,59 (d, J7,5Hz, 2H, C(0H)CH2C0), 3,02 (bs, 1H, OH), 3,14 (septet, J7,5Hz, 1H,-CH(CH3)2), 3,35 (s,2H, CB^GC^R) , 4,63 (m,lH, CHOH), 5,39 (dd, J14 en 7Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,70 (d,J14Hz, 1H, N-CH=CH-C), 6,90 en 7,10 (2t, J9Hz, elk 2H, C-3 en C-5 protonen van 4- fluorfenyl), 7,17-7,47 (m,4H, C-2 en C-6 protonen van 4-fluorfenylen). Ook was een spoor van de enol-vorm aanwezig, 5- waarden onder meer 1,52 (s, -C(CH3)3), 4,51 (m, CHOH), 4,89 (s, C(0H)=CHC02), 5,38 (dd, J14 en 7Hz, -N-CH=CH), 6,64 (d, Jl4Hz, NCH=CH). Met chirale hplc werd het andere enantiomeer niet gedetecteerd. Een tweede opbrengst van de titelverbinding (56 mg) werd ook verkregen.
Tussenorodukt 16 (2S. 4R. E) -4.5-Bis (4— f luorf envli -1-Γ (4-methvl-l. 3-dioxan-2-yl)-ethenvll-2-(1-methvlethvl)-lH-imidazool.
Een mengsel van (E)-3-(4,5-bis(4-fluorfenyl)-2- (l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (2,01 g), p-tolueensulfonzuurmonohydraat (0,316 g) en (R)-(-)-butaan-1,3-diol (98%, 1,37 g) in tolueen (130 ml) werd 20 uur onder terugvloeiing met een Dean-Stark-val verhit. Het mengsel werd tot ongeveer 30 ml geconcentreerd en gezuiverd door FCC met Systeem A (1:4) als loopvloeistof onder verkrijging van het titelprodukt (1,78 g) als een witte vaste Stof. S (CDC13) 1,23 (d, J 6 Hz, 3H, CH3CH-0), 1,42 (d, J 7 Hz, 6H, (CHjJgCH), 1,55-1,8 (m, 2H, 0CH(CH3)CH2CH20) , 3,20 (septet, J 7Hz, 1H, (CH3)2CH), 3,7-3,9 (m, 2H, CHjO), 4,05-4,16 (m, 1H, 0-CH(CH3)), 4,95 (d, J 5 Hz, 1H, CH=CHCH-(0)2), 5,32 (dd, J 15 en 5 Hz, 1H, NCH^CH), 6,76 (dd, J 15 en 1 Hz, 1H, NCH=CH), 6,89 (t, J 9 Hz, 2H, C-3 en C-5 (protonen van 4-(4-fluorfenyl)), 7,11 (t, J 9 Hz, 2H, C-3 en C-5 protonen van 5-(4-fluorfenyl)), 7,39 en 7,27 (2 dd, J 9 en 6 Hz, 4H, C-2 en C-6 protonen van beide 4-fluor-fenylgroepen).
Tussenorodukt 17
Methvl-r5S.l»R. mi-7-r4.5-bis(4-fluorfenvH-2-(1-methvl-ethvli-lH-imidazol-l-vll-5-f3-hvdroxv-l-methvlpropoxv)-3-oxo-6-heptenoaat
Aan een mengsel van (2S,4R,E)-4,5-bis(4-fluor-fenyl) -1- [ (4-methyl-l, 3-dioxan-2-yl) ethenyl] -2-(l-methyl-ethyl)-lH-imidazool (1,841 g), 2,6-di-t-butylpyridine (97%, 1,03 g) en l,3-bis(trimethylsiloxy)-l-methoxybuta-l,3-dieen (6,77 g) in droog dichloormethaan (70 ml) bij -78ö onder stikstof werd snel titaantetrachloride ( IN in dichloormethaan, 17,8 ml) toegedruppeld. Na 1 uur roeren werd methanol (10 ml) toegevoegd, waarna het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride van -78°. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd de organische oplossing afgescheiden en gewassen met verzadigd waterig natriumwaterstofcarbonaat. De gecombineerde waterige oplossing werd basisch gemaakt met verzadigd waterig natriumcarbonaat en geextraheerd met dichloormethaan (4x) . De gecombineerde dichloormethaanoplossingen werden gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een bruine vloeistof (3,367 g) . Door zuivering met FCC met Systeem A (1:1) als loopvloéistof werd het titelprodukt verkregen (413,3 mg), t.l.c. (Systeem A 1:1) Rf 0,17, en een olie ( 2,546 g) t.l.c. (Systeem A 1:1) Rf 0,66 die werd opgelost in THF (20 ml). Een mengsel van tetrabutylammoniumfluoride ( 1M in J?HF, 16a6jal) en azijnzuur (998 mg) in THF (10 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 30 min werd het reac-tiemengsel basisch gemaakt met verzadigd waterig natrium-waterstofcarbonaat. Door extractie met ethylacetaat ( 4 x) werd , na drogen , een bruine gom (2,43 g) verkregen. Door zuivering met FCC met Systeem A (ls.l) als loopvloeistof werd de titelverbinding (1,396 g) als een bruine vaste stof verkregen, [ajp20 (c 1,22, EtOAc) -18®. ^ (CHBr3) 3620 en 3530 (OH), 1742 (ester-carbonyl) en 1712 cm'1 (keto-car-bonyl). Λ «ex (MeOH) 244,4 nm ( e 14.526).
Tussenorodukt 18
Methyl-(5S.E^-7-Γ4.5-bis(4-fluorfenvll -2-(l-methvlethvl)-lH-imidazol-l-vl)-5-hydroxv-3-oxo-6-heptenoaat Aan een mengsel van methyl-[5S,1'R, (E) ]-7-[4,5-bis(4fluor-f enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -5-(3-hydroxy-l-methylpropoxy)-3-oxo-6-heptenoaat (50,6 mg) en natrium-water stof carbonaat (watervrij, 381 mg) in droge dichloor-methaan (1,5 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd gepoederd l,l,l-tri(acetyloxy)-l,l-dihydro-l,2-benzjo-doxol-3(lH)-on (87 mg) toegevoegd. Na 2 uur roeren werd het mengsel verdund met ether (20 ml) en afgeschrikt met verzadigd waterig natriumthiosulfaat. De organische oplossing werd afgescheiden en de waterige oplossing werd geextraheerd met ether ( 3 x). De gecombineerde oplossing in ether werd gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een gom ( 54,3 mg) .Door filtratie over silicagel onder toepassing van Systeem A (1:1) als loopvloeistof werd een gele gom (37,6 mg) verkregen. Dit ruwe produkt werd opgelost in droge dichloormethaan ( 1,5 ml) en tot 0° onder stikstof afgekoeld. Poedervormig dibenzylammoniumtriflu- oracetaat (22 mg) werd toegevoegd en 90 min geroerd. Het mengsel werd verdund met water (20 ml) en ether (30 ml) , waarna de organische oplossing werd afgescheiden, gewassen met water (3 x 30 ml) en gedroogd. Door verwijdering van oplosmiddel werd een lichtbruine gom verkregen (43,6 mg).
Preparatieve tic (Whatman PK6F) met Systeem A (1:1) als loopvloeistof gaf het titelprodukt (11,5 mg) als een lichtbruine gom, tic (Systeem A, 1:1) Hf 0,22; [a]D20 (c 1,13, EtOAc) -5,3®; (S:R = 95:5 bepaald met chirale HPLC).
Tussenorodukt 19 fa) 5-(4-Fluorfenvlï-2-(1-methvlethvl1-4-(4-ovridinvl)-1H-imidazool. 11-oxvde
Aan een oplossing van 5-(4-fluorfeny1)-2-(1-methylethyl)-4-pyridinyl)-lH-imidazool (0,28 g) in chloroform (2 ml) bij 20° werd m-chloorperbenzoezuur (50%; 0,17 g) in porties in de loop van 15 min toegevoegd. Daarna werd nog 3 uur bij 20° geroerd. Het mengsel werd verdund met ether, gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat, gedroogd en drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door CC met een mengsel van chloroform en methanol (10:1) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding, (0,12 g) δ (CDC13) 10,30 (S,1H),NH), 7,92 (d,2H, J8Hz, C-2 en C-6 protonen van pyridine), 7,46 (d,2H, J8Hz, C-3 en C-5 protonen van pyridine), 7,40 (dd,2H, J9 en 6Hz, C-2 en C-6 protonen van p-fluorfenyl), 7,10 (t,2H, J9 Hz, C-3 en C-5 protonen van p-fluorfenyl), 3,11 (septet, 1H, J7Hz, CH(CH3)2) , 1,41 (d, 6H, J7Hz, CH(CH3)2;).
(b) 5- f 4-Fluorfenyl) -2- (1-methylethvl) -4-(3-ovridinvlï -1H- imidazool.11-oxvde
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 19 (a) werd gevolgd, uitgaande van 5-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazool (2,8 g) onder verkrijging van de titelverbinding (1,2 g), δ(CDC13) 10,51 (s,ΙΗ,ΝΗ), 8,22 (S,1H, C-2 proton van pyridine),7,95 (m,lH, C-6 proton van pyridine) , 7,50 (m, 1H, C-3 proton van pyridine), 7,12 (m,2H, C-2 en C-6 protonen van p-fluor-fenyl), 6,98 (t,2H, J9Hz, C-3 en C-5 protonen van p-fluor-fenyl) , 3,10 (septet, 1H, J7Hz, CH(CH3)2), 1,39 (d,6H, J7HZ, CH(CS3) 2) .
Tussenorodukt 20 (a) Methyl-(E)-3-Γ5-(4-fluorfenvl)-2-(1-methy1ethy1)-4-(4-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yll-2-proDenoaat. l'-oxyde, (A) en methvl - -3-Γ4-(4-f luorfenvlï -2-(l-methvlethvl)-5-M- pvridinvlV-lH-imidazol-l-vll-2-orooenoaat. 1'-oxvde. (B)
Aan een suspensie in droog THF (20 ml) van 5-(4-fluor-fenyl) -2-(l-methylethyl) -4-(4-pyridinyl) -lH-imidazool, 1'-oxyde (0,68 g) bij -20° onder stikstof werd kalium-bis(trimethyIsilyl)amide (0,5 M in tolueen; 5,8 ml ) toegevoegd. Na 0,5 uur roeren bij -20® werd de oplossing tot 0® verwarmd, waarna methylpropiolaat (2 ml) werd toegevoegd. Hen liet het mengsel opwarmen tot 20® en hield het vervolgens 2 uur op deze temperatuur. Daarna werd het mengsel gezuiverd door CC met een mengsel van ethylacetaat, petroleumether (kpt. 40-60°) en methanol (5:5:1) als loopvloeistof. Uit beginfracties werd de titelverbinding (B) verkregen (0,12 g), δ (CDC13), 8,25 (d,2H, J6Hz, C-2 en C-6 protonen van pyridine), 7,81 (d,lH, J15Hz, NCH=CH), 7,00 (t,2H, J9Hz, c-3 en C-5 protonen van p-fluorfenyl), 5,48 (d,lH, J15H], NCH=CH), 3,75 (S,2H, C02CH3), 3,22 (septet, 1H, J7HZ, CH(CH3)2), 1,45 (d,6H, J7HZ, CH(CKj)2, en uit latere fracties werd de titelverbinding (A) verkregen (0,30 g), S (CDC13), 8,02 (d,2H,J6Hz, C-2 en C-6 protonen van pyridine), 7,74 (d,lH,J15Hz, NCH=CH), 5,32 (d,lH, J15HZ, NCH—CH) , 3,71 (s,3H, C02CH3) , 3,23 (septet, 1H, J7HZ, CH(CH3)2), 1,45 (d,6H, J7Hz, CH(CH3)2).
(b) Methyl-YE)-3-f5-fluorfenvl)-2-(1-methylethyl)-4-Y3-pvridinyl)-lH-imidazol-l-vll-2-propenoaat. 11-oxvde. (A\ en methvl-(Ei -3-T4-f4-f luorfenvl) -2-f 1-methvlethvl) -5-f 3-pvridinvl)-IH-imidazol-l-vl1-2-propenoaat. 1«-oxyde. fB).
De werkwijze voor de bereiding van tussenprodukt 20(a) werd nagewerkt, uitgaande van 5-(4-fluorfenyl)-2-(i-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazool, 1'-oxyde (0,8 g) onder verkrijging van de titelverbinding (B) uit beginfracties (0,2 g), 6 (CDC13) 8,27 (m,lH, C-6 proton van pyridine), 8,15 (m,lH, C-2 proton van pyridine ), 7,79 (d,lH, J15H], NCH=CH), 6,98 (t,2H, J9Hz, C-3 en C-5 protonen van 4-fluorfenyl), 5,42 (d,lH, J15Hz, NCH=CH), 3,75 (s,3H, C02CH3), 3,22 (septet, 1H, J7Hz, CH(CH3)2), 1,46 (d,6H, J7H],CH(CH5)2). Uit latere fracties werd de titelverbinding A verkregen (0,22 g), S (CDC13) 8,45 (m,lH, C-2 proton van pyridine), 8,02 (m,lH, C-6 proton van pyridine), 7,73* (d,lH, J15HZ,NCH=CH), 5,31 (d,lH, J15H], NCH=CH), 3,73 (s, 3H, COgCHj), 3,22 (septet, 1H, J7H2, CH(CH3)2), 1,44 (d,6H, J7HZ, CH(CH3)2.
Tussenprodukt 21 t Eï-3-Γ5-(4-Fluorfenvlï-2-(1-methvlethvli-4-(4-Pvridinvl)-lH-imidazol-l-vll-2-propenol.
Een suspensie in tolueen van methyl-(E)-3-[5-(4-f luorfenyl) -2- (1-methylethyl) -4- (4-pyridinyl) -lH-imidazol-l-yl]-2-pi:openoaat, l'-oxyde (0,22 g) , bij -78° onder stikstof werd onder roeren behandeld met diisobutylalumi-niumhydride (1,5 M in tolueen; 0,8 ml). Het mengsel werd 1 uur bij -40° geroerd, waarna men het liet opwarmen tot 0°. Vervolgens werden water (1 ml) en ethylacetaat (20 ml) toegevoegd. Na 0,5 uur roeren werd de organische laag afgescheiden, gewassen met zoutoplossing , gedroogd en drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door CC met een mengsel van ethylacetaat, petroleumether ( kpt. 40-60°) en methanol (5:5:2) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,05 g), S (CDC13) 8,39 (m,2H, C-2 en C-6 protonen van pyridine), 6,60 (d,lH,J15Hz, NCH=CH), 5,58 (dd,lH, J15 en 6Hz, NCH=CH), 4,18 (m,2H, CH2OH) , 3,17 (septet, 1H, J7Hz, CH(CH3)2), 1,42 (d,6H, J7Hz, CH(CH3)2).
Tussenprodukt 22 (E) -3- Γ 5- (4-Fluor f enyl) -2- (1-methvlethvl) -4-(3-pvridinvll -lH-imidazol-l-vn-2-propenol
Methyl-(E) -3-[5-(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]-2-propenoaat, 1'-oxyde (0,18 g) in dichloormethaan (3 ml) bij 3° onder stikstof werd behandeld met diisobutylaluminiumhydride (1,5 M in tolueen; 0,94 ml). Het mengsel werd 1 uur bij 0° geroerd en daarna af geschrikt met water (1 ml) en geextraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met zoutoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door CC met een mengsel van ethylacetaat, petroleumether (kpt. 40-60°) en methanol (10:10:3) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (0,05 g) , δ (CDC13) 8,60 (m,lH, C-2 proton van pyridine), 8,48 (m,lH, C-6 proton van pyridine), 7,81 (m,lH, C-3 proton van pyridine), 6,63 (d,lH, J15HZ, NCH=CH), 5,56 (dd,lH, J15 en 6Hz, NCH=CH), 4,18 (m,2H, CH20H), 3,17 (septet, 1H, J7HZ,CH(CH3)2), 1,42 (d,6H, J7Hz, CH(CH3)2).
Tussenorodukt 23
Methvlester van CE) en_(Z)-3-Γ4.5-bis f3-chloorfenvl)-2- trifluormethyl-lH-imidazol-l-vll-2-oropeenzuur
Aan een natriumhydride-brij (60%-ige dispersie in olie, 0,145 g, gewassen met droog cyclohexaan (3x5 ml)), in droog DMF (5 ml) bij 3° onder stikstof werd 4,5-bis(3-chloorfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazool (0,998 g) toegevoegd. Na 10 min werd de methylester van 3-chloor-2-propeenzuur (80% in tolueen, 2,044 g) in droog DMF (4 ml) toegevoegd, waarna de verkregen oplossing 20 uur tot 100® werd verwarmd. Men liet het reactiemengsel af koelen tot kamertemperatuur, schrikte het af met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 10 ml) en extraheerde met ether (3 x 30 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een lichtbruine vaste stof (1,43 g) die gezuiverd werd door CC met Systeem A (3:17) als loopvloeistof onder verkrijging van de methylester van (E)-3-[4,5-bis(3-chloorfenyl)-2-trifluor-methyl-lH-imidazol-l-yl]-2-propeenzuur, Rf 0,38 (Systeem A 3:17); S (CDC13) onder meer 3,75 (s, CO-Me). 5,66 (d, J 15Hz, NCH=CH), 7,73 (d, J 15Hz, NCH=CH), en de methylester van (Z)-3-[4,5-bis(3-chloorfenyl)-2-trifluormethyl-lH- imidazol-l-ylJ-2-propeenzuur, Rf 0,32 (Systeem A 3:17); δ (CDC13 ) onder meer 3,61 (s, CO-Jfe) , 6,13 (d, J 7Hz, NCH=CH), 6,89 (d, J 7Hz, NCH=CH) als een 2:1 mengsel (1,041 g) als een lichtgele vaste stof.
Tussenprodukt 24 f ±1 - (E) -1- Γ4.5—Bis f 4-f luorf envl·^ -2- (1-methvlethvlÏ -1H-imidazol-l-vll-1.5-hexadien-3-ol
Aan een oplossing van (E)-3-[4,5-bis(4-fluor-fenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-2-propenal (430 mg) in droog THF (7 ml) bij 0° onder stikstof werd allyl-magnesiumchloride (2 M in THF, 0,86 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2,5 uur bij 0° geroerd en daarna af geschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride. Door extractie met ether (4 x) werd, na drogen en indampen op een roterende filmverdamper, het ruwe produkt (466 mg) verkregen. Door FCC met 20% en daarna 30% Systeem A als loopvloeistof werd het titelprodukt verkregen (331,9 mg) als een witte vaste stof. Rf 0,41 (Systeem A 1:1)?^,^ (CHBr3) 3587 cm*1 (OH).
Tussenorodukt 25 (iï -Ervthro/Threo- (E) -1- (3-broom-4.5-dihvdro-5-isoxazolvlï -4- Γ 4.5-bis(4-fluorfenvlï-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-1-vll-3-buten-2-ol
Aan een mengsel van (±)-(E)-l-[4,5-bis(4-fluor-f enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -1,5-hexadien-3-ol (187,3 mg) en natriumwaterstofcarbonaat (440 mg) in ethylacetaat (10 ml) dat water bevatte (0,5 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd dibroomformaldoxim (145 mg) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. De organische oplossing werd afgescheiden en in een roterende filmverdamper ingedampt onder verkrijging van een geel schuim (308 mg). Door FCC met achtereenvolgens 30%, 40% en 60% Systeem A als loopvloeistof werden de titelverbindingen verkregen (208 mg) als een gele vaste stof in een diastereomeer-verhouding van l:l. Rf 0,25 (Systeem A 1:1); (CHBr3) 3587 (OH), 1667 cm’1 (imidazool I-band).
Tussenorodukt 26 ΐi)-Ervthro/threo-(E)-1-Γ4,5-bis(4-fluorfenvl)-2-fmethyl-ethvlï -lH-imidazol-l-vn-4-(4.5-dihvdro-3~methoxv-5-isoxa-zolvli-l-buten-3-ol
Een mengsel van (±)-erythro/threo-(E)-l-(3-broom-4,5-dihydro-5-isoxazolyl)-4-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-3-buten-2-ol (51,6 mg) en lithiummethanolaat (24 mg) in methanol ( 2 ml) werd 2,5 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met water ( 20 ml), geextraheerd met ether ( 4x) en gedroogd, waarna oplosmiddel werd verwijderd onder verkrijging van een witte vaste stof ( 44,3 mg) .Door preparatieve tic met Systeem A (1:1) als loopvloeistof werd een 1:1 diastereomeer mengsel van de titelverbindingen (41,2 mg) als een heldere gom verkregen, welke een witte vaste stof werd bij staan bij kamertemperatuur, Rf 0,16 (Systeem A 1:1) .
Tussenorodukt 27 (t) - f Ei -1-f 4.5-Bis (4-f luorfenvll -2- (1-methvlethvlΐ -1H-imidazol-l-vl1-3-hvdroxv-l-hexen-5-on.
Aan een oplossing van lithium-bis(trimethyl-silyl)amide (4,1 ml, 1M oplossing in THF )in droog THF (20 ml) bij -78® onder stikstof werd droog aceton (275 μΐ) toegevoegd. Na 25 min werd een oplossing van (E) -3-[4,5-bis (4-fluorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -2-propenal (881 mg) in droog THF (15 ml) in de loop van 10 min toegedruppeld. Er werd nog 25 min bij -78° geroerd, waarna het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 25 ml). Vervolgens liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2x50 ml) .De gecombineerde éxtracten werden gedroogd en ingedampt tot een witte vaste stof (1,09 g). Door FCC met Systeem A (1:1) als loopvloeistof werden de titelverbindingen als een witte vaste stof verkregen (709,6 mg). (CDC13) 7,35-7,45 en 7,20-7,29 (2m,4-H,C—2 en C-6 protonen van 4-f luorf enyl), 7,10 en 6,90 (2t,4H, C—3 en C-5 protonen van 4-fluorfenyl, J=9Hz), 6,70 (d,lH, NCS=CHCH, J=13,7Hz), 5,26 (dd, 1H, NCH=CHCH, J =13, 7Hz, 6,3 Hz), 4,58 (m, 1H, NCH= CHCH), 3,15 (m,2H, CH(CH3)2 en OH), 2,50 (m, 2H, CH(OH) CHgCiO)), 2,15 (s,3H, CH2C(0)Cfl3), 1,40 (d,6H,CH(CH3)2, J“ 7,5 Hz) .
Voorbeeld I
Methvl- (i) -ervthro- (El -3,5-dihvdroxy-7- Γ5- (4-fluorfenyl) -2-(1-methvlethvl)-4-fenvl-lH-imldazol-l-vl1-6-heptenoaat en methyl- (i) -ervthro- ίΕΐ -3.5-dihvdroxy-7- Γ 4— f 4-fluorfenyl) -2-(1-methvlethvl)-S-fenvl-lH-imidazol-l-vll-6-heotenoaat.
Aan een oplossing van triethylboraan (1M in THF, 0,14 ml ) in THF (0,7 ml) bij kamertemperatuur onder stikstof werd droge methanol (0,26 ml) toegevoegd , waarna het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd en daarna afgekoeld tot -78°. Methyl-(±)-(E)-7-[5(4)-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-4(5)-fenyl-lH-imidazol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat (0,050 g) in THF ( 6 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. Natriumboorhydride ( 0,005 g ) werd toegevoegd en na 5 uur roeren bij -78° werd het reactiemengsel afgschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride ( 5 ml) , waarna men het verkregen mengsel liet opwarmen tot kamertempertuur gedurende de nacht. Het mengsel werd verdund met water ( 20 ml) en geextraheerd met ethylacetaat ( 5 x 20 ml) . De extracten werden gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een kleurloze film welke 4 keer azeotropisch werd gedestilleerd vanaf methanol (30 ml) onder verkrijging van de titelverbindingen ( 0,058 g) als een kleurloze film , Rf (Systeem A 2:1) 0,32; δ (CDC13), 1,3-1,6 (m, CH(0H)CH2CH-(OH)), 1,38 (d, J=7HZ, (CH3)2CH), 2,37-2,47 (m, CH2G02CH3) , 3,13 (septet, J=7Hz, (CH3)2CH), 3,71 (s, C^CO^Hj), 4,03-4,20 (m, CH2CH(0H)CH2C02CH3) 4,30-4,43 (m, CH=CHCH) , 5,23-5,36 (m, CH=CHCH), 6,62 (d, J=14 Hz,CH=CHCH), 6,88, 7,06 en 7,11-7,46 (2t, J=9Hz, en m, aromatische protonen).
Voorbeeld 2
Natrium- (iV-ervthro- fEÏ -3.5-dihvdroxv-7-f 5- (4-fluorfenvlï -2-(1-methvlethvl)-4-fenvl-lH-imidazol-l-yl)-6-heotenoaat en natrium- (±) -ervthro- (Eï -3.5-dihydroxy-7- f 4- (4-fluorfenyl) -2- (1-methvlethyl) -5-f envl-lH-imidazol-l-vl 1 -6-heptenoaat
Aan een oplossing van methyl-(i)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5(4)-(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-4(5)-fenyl-lH-imidazol-l-yl]-6-heptenoaat (0,0137 g) in THF ( 1 ml) werd onder roeren en onder stikstof waterig natri-umhydroxyde (0,1 M , 0,29 ml) toegevoegd. Na 0,5 uur werd het mengsel verdund met water ( 20 ml) , waarna de verkregen oplossing werd geextraheerd met ether ( 2x20 ml). De waterige fase werd gefiltreerd en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbindingen (0,014 g) als een bruine vaste stof, δ (D20) 1,2-1,8 (m, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,35 (d, J=7Hz, (CH3CH), 2,17-2,30 (m, CTgCOgNa) , 3,27 (septet, J=7Hz, (CH3)2CH), 3,49-3,75 (m, CHCHgCO^a), 4,26-4,41 (m, CH=CHCH), 5,43-5,58 (m, CH=CHCH), 6,74 (d, J=14Hz, CH=CHCH), 6,98, 7,14 en 7,16-7,47 (2t, J=9Hz, en m , aromatische protonen).
Voorbeeld 3
Methvl-f ίï-ervthro-fEi-7-r4,5-bisf4-fluorfenvlï-2-(1-methvlethvlï-lH-imidazol-l-vll-3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat.
Aan een oplossing van triethylboraan (1M in THF, 0,36 ml) in THF (1,7 ml) bij kamertemperatuur onder stikstof werd methanol (gedroogd, 0,35 ml) toegevoegd, waarna het mengsel 1 uur werd geroerd. De oplossing werd vervolgens tot -78° af gekoeld, waarna methyl-(±)-(E)-7-[4,5- bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat (0,052 g) in THF ( 4 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd, waarna natrium-boorhydride (0,005 g) werd toegevoegd. Na 6 uur roeren bij -78° werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (10 ml) en af geschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing (10 ml) bij -78°. Men liet het mengsel gedurende de nacht opwarmen tot kamertemperatuur, extraheerde vervolgens met ethylacetaat (5x20 ml) en droogde. Door indampen in een roterende filmverdamper werd een residu verkregen dat azeotropisch werd gedestilleerd met methanol ( 4 x 30 ml) onder verkrijging van het ruwe produkt als een oranje film. Door zuivering met FCC met Systeem A (2:1) als loopvloeistof werd de titelverbinding (0,046 g) als een heldere , kleurloze film verkregen, Rf (Systeem A 2:1) 0,20; 6 (CDClj) 1,3-1,8 (m, CH(OH)CHzCH(0H), 1,40 (d, J=7Hz, (CBj)2CH) 2,44 (d, J=5Hz, CH2C0^), 3,13 (septet, J=7Hz, (CH3)2CH), 3,73 (s,C0^M§), 3,8-4,0 (bs, CH(OH)CH2CH(OH)), 4,10-4,21 (m, CH(OH)CHgCOjMe), 4,37-4,46 (m, CH=CHCH(0H)), 5,31 (dd, J=15 en 5Hz, NCH=CHCH(OH), 6,66 (dd, J=15 en 2Hz, NCH=CHCH(OH)), 6,90 en 7,09 (2t, J=9Hz, C-3 en C-5 protonen van 4—fluorfenylen), 7,03-7,12 en 7,35-7,44 (2m, C-2 en C-6 protonen van 4-fluorfenylen).
Voorbeeld IV
Natrium- (i i -ervthro- (El -7 - Γ4.5-bis (4-f luorf envlï -2-(1-methvlethvlï -lH-imidazol-l-vll-3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat.
Aan een oplossing van methyl-(±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7- [4,5-bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -1H-imidazol-l-yl]-6-heptenoaat (0,044 g) in THF (0,5 ml) werd onder roeren en onder stikstof waterig natriumhydroxyde (0,1 M, 0,84 ml) toegevoegd. Na 0,6 uur werd de oplossing in een roterende filmverdamper ingedampt om al het organische oplosmiddel te verwijderen. De achtergebleven waterige oplossing werd met water (10 ml) verdund en met ether (4 x 20 ml) geextraheerd. De waterige fase werd gefiltreerd, geconcentreerd (ca. 5 ml) en gedurende de nacht gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbin-ding als een beige vaste stof (0,037 g), λ mx (pH6 buffer) (249,8 nm (ell.950); δ (DMS0-dó) 1,0-1,50 (m, CH(OH)CH2CH(OH)) , 1,30 (d, J=7Hz, (CH3)2CH), 1,70-1,82 en 1,94-2,03 (2m, CH2C02Na) , 3,16 (septet, J=7Hz, (CH3)2CH), 3,47-3,60 (m,CH(OH)CH2C02Na) , 4,13-4,23 (m, CH=CHCH(0H)), 5,15-5,28 (bs, OH), 5,48 (dd, J=15 en 5Hz, NCH=CHCH(OH) , 6,55 (d, J=15Hz, NCH-CH(OH), 7,06 en 7,22-7,42 (t, J=9Hz en m, aromatische protonen).
Voorbeeld V
1.1-Dimethyleth-l-vl-(3R.5S.E)-7-Γ 4,5-bis(4-fluorfenvl)-2-(1-methvlethvl) -lH-imidazol-l-vl 1 -3.5-dihvdroxv-6-hep-tenoaat
Een oplossing van droog THF (16 ml) en droge methanol (4 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd behandeld met een oplossing van triethylboraan (1,0 H in THF, 2,32 ml). Na 1 uur werd het mengsel afgekoeld tot -78° en behandeld met een oplossing van 1,1-dimethyleth-l-yl-(5S,E) -7-[4,5-bis-(4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -1H-imidazol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxö-6-heptenoaat (1,075 g) in THF (4:1) (15 ml) plus wassingen (5 ml). Na nog eens 1 uur bij -75° werd het mengsel behandeld met natriumboorhydride ( 88 mg) . Na 2\ uur werd het mengsel af geschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 2 ml), waarna men het mengsel liet opwarmen. Het mengsel werd vervolgens verdund met water (100 ml) en geextraheerd met ethylacetaat ( 3 x 70 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en het residu werd azeotro-pisch gedestilleerd met methanol (3 x 30 ml). Hierdoor werd een lichtgele vaste stof verkregen (1,076 g) die gekristalliseerd werd uit ether-cyclohexaan onder verkrijging van de titelverbinding (739 mg) als witte , pluizige kristallen, S (CDClj) 1,3-1,65 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 1,40 (d, J7HZ, 6H,-CH(CH3)2), 1,46 (S, 9H) , -σ(ςΗ3)3) , 2,35 (d, J7Hz, 2H, CHjjCO^), 3,15 (septet, J7Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,77, 3,81 (2s, 2H, CH(0H)CH2CH(0H) , 4,12 (m, 1H) ,CH(OH)CH2C02) , 4,42 (m, 1H, =CHCH(0H)CH2-), 5,30 (dd, J14 en 7Hz, 1H, N-CH=CH-)/ 6,67 (d, J14HZ, 1H, N-CH=CH-), 6,90 en 7,09 (2t, J9HZ elk 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-fluorfenylen), 7,2-7,43 (m, 4H, C—2 en C-6 protonen van 4-fluorfenylen).
Voorbeeld VI
Natrium-f3R.5S.Eï-7-Γ 4.5-bis(4-fluorfenvl)-2-(1-methvl-ethvl)-lH-imidazol-l-vl1-3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat
Een oplossing van 1,1-dimethyleth-l-yl (3R,5S,E)-7-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoaat (51 mg) in ethanol (5 ml) werd behandeld met waterige natriumhydroxydeoplossing (0,1 M, 1 ml) en de heldere oplossing werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 18 uur werd de oplossing geconcentreerd tot circa 1 ml en daarna verdund met water (20 ml), waarna de verkregen oplossing werd gewassen met ether (2 x7 ml). De oplossing werd kort ingedampt en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (52 mg) als een witte, pluizige vaste stof, [a],,20 + 19,5° (c 0,41, H20); S (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,82 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(0H)) , 1,34 (d, J7 HZ, 6H, CH(CH3)2), 2,26 (d, J 7 Hz, 2H, CH^O^a), 3,28 (septet, J 7 HZ, 1H, -CH(C%)2), 3,67 (m, 1H, = CHCH(0H)CH2-CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,61 (dd, J 14 en 7 HZ, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J 14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J 9 Hz, 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-f luorf enyl), 6,91-7,41 (m, 6H, aromatisch).
(RS:SR = 93:7, zoals bepaald met chirale HPLC).
Voorbeeld VII
Methyl-(3R.5S.E) -7-Γ4.5-bis (4-fluorfenvl) -2- (1-methvl-ethvl) -lH-iiaidazol-l-vll -3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat
Een mengsel van droog THF (4 ml) en droge methanol (1 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd behandeld met een oplossing van triethylboraan (1,0 M in THF, 0,6 ml). Na 1 uur werd het mengsel af gekoeld tot -78®, waarna een portie van deze diethylmethoxyboraanoplossing (1,93 ml) onder magnetisch roeren werd toegevoegd aan methyl-(5S,E)-7-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat (73,8 mg). De homogene oplossing werd 1 uur geroerd en daarna behandeld met poedervormig natriumboorhydride (98%, 6,4 mg) bij -78®. Na 4,5 uur werd het react iemengsel verdund met ethylacetaat en afgeschrikt met verzadigde waterige ammo-niumchlorideoplossing. Vervolgens liet men het mengsel gedurende de nacht tot kamertemperatuur opwarmen. De organische oplossing werd afgescheiden en de waterige oplossing werd met ether gewassen (3x). De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd en ingedampt. Het residu werd azeotropisch gedestilleerd met methanol (3x) onder verkrijging van een bruine gom. Deze gom werd onderworpen aan preparatieve tic met Systeem A (3:2) als loop-vloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (36,1 mg) als een bruine gom, [a]D20 + 5,38° (c 1,86, ethylacetaat), δ (CDClj) 1,40 (d, J 7 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 1,4-1,8 (m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 2,44 (d, J 5Hz, 2H, CH2C02CH3), 3,13 (septet, J 7 Hz, 1H, -CH(CH3)2), 3,73 (s, 3H, 0¾), 3,85 (breed s, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)), 4,15 (m, 1H, CH(OH)CH2-C02CH3), 4,42 (m, 1H, =CHCH(0H)CH2), 5,31 (dd, J 15 en 5 Hz, 1H, NCH=CH-), 6,66 (dd, J 15 en 2 Hz, 1H, NCH - CH-), 6,90 (t, J 9 Hz, 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-(4-fluorfenyl)), 7,09 (t, J 9 Hz; 2H, C-3 en C-5 protonen van 5-(4-fluor-fenyl)), 7,23 en 7,39 (2 dd, J 9 en 6 Hz, 4H, C-2 en C-6 protonen van 4-fluorfenyl).
Voorbeeld VIII
Natrium-(3R»5S.EV-7-Γ4.5-bis M-fluorfenyl)-2-(1-methvl-ethvlï-IH-imidazol-l-vll-3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat
Een oplossing van methyl- (3R, 5S,E) -7-[4,5-bis (4-fluorfenyl) -2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihy-droxy-6-heptenoaat (34,4 mg) in droog THF (2 ml) werd behandeld met waterige natriumhydroxydeoplossing (0,1 M, 0,660 ml). Na 5 minuten werd de oplossing geconcentreerd, en werd het waterige residu verdund met water (9 ml). De verkregen oplossing werd gewassen met ethylacetaat (4x). De oplossing werd kort ingedampt en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (29,2 mg) als een witte, pluizige vaste stof, [a]20 + 16,7° (c 0,4, H20); 6(D20) 1,20-1,55, 1,55-1,85 (m, 2H, CH(0H)CH2CH(0H)), 1,34 (d, J 7 Hz, 6H, CH(CHj)2), 2,26 (d, J7 Hz, 2H, CH^O^a) , 3,30 (septet, J 7 HZ, 1H, CH(CH3)2), 3,67 (m, 1H, =CHCH(OH)CH2CH(OH)), 4,35 (m, 1H, CH—CHCH(OH)), 5,61 (dd, J 14 en 7 Hz, 1H, NCH=CH), 6,75 (d, J 14 Hz, 1H, NCH=CH), 7,01 (t, J ) Hz, 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-(4-fluorfenyl)), 7,1-7,4 (m, 6H, aromatisch).
Voorbeeld IX
f±) -Ervthro-(E) -7-Γ4.5-bis f 4-f luorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-vlΓ-3.5-dihvdroxv-6-hepteenzuur
Aan een oplossing van onzuiver methyl(±)-erythro-(E) -7- [ 4,5-bis (4-f luorf enyl )-2-( 1-methylethyl) -iH-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoaat (3,10 g) in droog THF (180 ml) werd onder roeren waterig natriumhydröxyde (0,1 M, 66 ml) toegevoegd. De verkregen oplossing werd 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna tot ongeveer 1/3 van het oorspronkelijke volume geconcentreerd. Deze oplossing werd verdund met water (300 ml) en daarna ingesteld op een pH 4 met zoutzuur (2 M). Ammoniumsulfaat werd toegevoegd en de verkregen donkere oplossing werd geextraheerd met ethylacetaat (7x100 ml). De extracten werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van het titelprodukt (3,13 g) als een gele vaste stof. λ^χ (CH3CN) 273,Onm (ell.595); δ (CDC13) 1,42 (d, J 7 Hz, 6H, (CH3)2CH), 2,51 (d, J 6 Hz, 2H, qkCOjjH), 3,16 (septet, J 7 Hz, 1H, (CH3)2CH), 4,05-4,26 (m, 1H, CH(GH)CH^OgMe) , 4,40-4,51 (m, 1H, CH=CHCH(OH)) , 5,32 (dd, J 15 en 5 HZ, 1H, NCH-CHCH(OH)), 6,68 (dd, J 15 en 2 Hz, 1H, NCH=CHCH(OH)), 6,90 en 7,09 (2t, J 9 Hz, elk 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-fluorfenyl), 7,18-7,32 en 7,32-7,45 (2m, elk 2H, C-2 en C-6 protonen van 4-fluorfenyl) .
Voorbeeld X
Trans- (E) -6- [2- [4.5-bis(4-fluorfenvl) -2-(1-methvlethvl) -1H-imidazol-l-vl 1 -ethenvll -4-hvdroxv-tetrahvdro-2H-pvran-2-on Een suspensie van onzuiver (±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur (3,13 g) in droog dichloor-methaan (130 ml) werd onder roeren behandeld met 1-cyclohe-xyl-3- (2-morf olinoethyl) carbodiimide-metho-p-tolueensul-fonaat (5,59 g). Na 20 uur werd het reactiemengsel uitgegoten op verzadigde zoutoplossing (200 ml), waarna de waterige fase werd afgescheiden en geextraheerd met dichloor-methaan (2x100 ml) . De organische fasen werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van het ruwe produkt als een bruin schuim. Door zuivering met FCC met Systeem A (2:1) als loopvloeistof werd het titelprodukt (1,49 g) als een vuilwitte, kristallijne vaste stof verkre-gen/Amax CH3CN) 274,4 nm (613.373);. S (CDC13) 1,59 (m,2H, CHCH2CH(0H)) , 1,41 (d, J7Hz, 2H, CHiCHj)^ , 2,08 (bs,lH,0H) , 2,56-2,78 (m,2H, CH2C(=0) , 3,13 (septet, J7Hz,lH, CH(CH3)2), 4,33 (mm, 1H, CH2CH(OH)), 5,13-5,28(m, 1H,0CHCH2) , 5,27 (dd,J14 en 7Hz, 1H, CH=CHN), 6,75 (d,J14H]z, 1H, CH=CHN), 6,90 en 7,11 (2t,J9Hz, elk 2H, C-3 en C-5 protonen van 4-fluorfenylen), 7,18-7,45 (m,4H, C-2 en C-6 protonen van 4- fluorfenylen.
Voorbeeld XI
(4R.6S.E) -6- Γ2-Γ4.5-Bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methvlethvl) -1H-imidazol-l-vll -ethenvll -4-hvdroxv-tetrahvdro-2H-pvran-2-on Een oplossing van 1,1-dimethyleth-l-yl- (3R, 5S,E) -7-[4,5-bis (4-f luorf enyl) -2-(1-methylethyl) -1H-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoaat (25,6 mg) in herdestilleerd THF (1,4 ml) werd behandeld met waterige natriumhydroxyde oplossing ( 0,1 M, 0,5 ml), waarna de verkregen heldere kleurloze oplossing bij kamertemperatuur werd geroerd. Na 3,5 uur werd het reactiemengsel tot ca.
0,5 ml geconcentreerd. Het residu werd verdund met water (3 ml) en aangezuurd tot pH 4 met zoutzuur (2M ). Ammonium-sulfaat werd toegevoegd en het verkregen mengsel werd geextraheerd met ethylacetaat (4x3 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt tot een witte, gomachtige vaste stof ( 25 mg). Deze stof werd opgelost in droog dichloormethaan (1,4 ml) en daarna behandeld met 1-cyclohexyl-3 - (2-morfolinoethyl) carbodiimidemetho-p-tolueen-sulfonaat (42,4 mg). De verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 18,5 uur werd het reac-tiemengsel verdund met water (5 ml) en daarna geextraheerd met dichloormethaan (3x5 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met zoutoplossing ( 5 ml), gedroogd en ingedampt tot een crèmekleurige vaste stof (23 mg). De vaste stof werd gefiltreerd door een korte silicium-dioxydekolom met een maaswijdte van 70-230 mesh welke werd ontwikkeld en geelueerd met Systeem A (3:1) onder verkrijging van de titelverbinding als een crèmekleurige vaste stof (18 mg) , λ) ^ (CHBr3) 1735 cm'1 (lacton), δ (CDC13-waarden gelijk aan die van het in Voorbeeld X verkregen racemaat.
Voorbeeld XII
Methvl- (±\ -erythro- (E) -3.5-dihvdroxv-7- Γ 5- (4-fluorfenvlï -2-(1-methvlethyl) -4- (3-pyridinvl) -lH-iroidazol-1-γΠ -6-hen-tenoaat.11-oxvde
Methyl- (±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [ 5- (4-fluorfenyl) -2-(l-methyl) -4- (3-pyridinyl) -IH-imidazol-l-yl [- 6-heptenoaat ( 4 mg) in chloroform (0,1 mg) werd bij 3° behandeld met m-chloorperbenzoezuur ( 50%; 3 mg). Men liet het mengsel opwarmen tot 20° en roerde het 2 uur bij deze temperatuur. Het mengsel werd vervolgens onderworpen aan CC met een mengsel van ethylacetaat, petroleumether (kpt. 40-60®) en methanol (5:5:2) als loopvloeistof onder verkrijging van de titelverbinding (2,5 mg), δ (CDC13) 8,40 (s, 1H, C—2 proton van pyridine ), 7,99 (d,lH, J6Hz, c-6 protonen van pyridine), 6,64 (d,lH, Jl5Hz, NCH=CH), 5,35 (dd,lH, J15 en 6Hz, NCH=CH), 4,53 (m,lH, = CHCHOH) , 4,16 (m,lH, CHOHCHjjCO^e), 3,12 (septet, 1H, CH (CH3)2), 2,45 (m, 2H, CHgCOjMe), 1,38 (d,6H, J7Hz, CH(CH3)2).
Voorbeeld XIII
(3R.5S.E) -7-Γ4.5-Bis(4-fluorfenylï -2-(1-methvlethvlï -1H-imidazol-l-vl1-3.5-dihvdroxv-6-hepteenzuur Een oplossing van 1,l-dimethyleth-l-yl-(3R,5S,E)-7-(4,5-bis (4-fluorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoaat (726 mg) in herdestilleerd THF (40 ml) werd behandeld met 0,1 M waterige natriumhydroxyde oplossing ( 14,5 ml) .Na een half uur werd het mengsel geconcentreerd tot ca. 10 ml en daarna verdund met water (50 ml) .Het mengsel werd met 2N zoutzuur aangezuurd tot een pH 2 en daarna teruggebracht tot een pH 4 met waterige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing . Ammoniumsulfaat werd toegevoegd en het verkregen mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en geconcentreerd tot ca. 4 ml waarna een vaste stof kristalliseerde. De kristallen werden verzameld en gedroogd onder verkrijging van de titelver-binding (500 mg) , smpt. 172-3°C, [a]D + 15,7° (c 1,02, DMSO), (RS:SR = 99,5:0,5).
Voorbeeld XIV
Natrium- (3R, 5S, E) -7- Γ4,5-bis- (4-fluorfenvH -2- (1-methvl-ethvl)-lH-imidazol-1-νΠ-3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat
Een suspensie van (3R,5S,E)-7-[4,5-bis-(4- f luorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihy-droxy-6-hepteenzuur ( 200 mg) in natriumwaterstofcarbonaat ( 36,8 mg) in water ( 80 ml) werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 19 uur werd ethanol ( 20 ml ) toegevoegd, waarna de verkregen heldere oplossing bij kamertemperatuur werd geroerd. Na 15 min werd het mengsel drooggedampt. Het residu werd in water ( 50 ml) opgelost, gefiltreerd en daarna gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbin-ding (219 mg) als een witte, pluizige vaste stof, [a]D +22,6° (C 0,53, H20),δ (D20) 1,20-1,55, 1,55-1,78 (m,2H, CH(0H)CH2CH(0H)) , 1,33 (d, J7Hz, 6H, CH(Qg3)2) , 2,26 (d,J7Hz,2H, CH2C02Na), 3,28 (septet, J7HZ, 1H, -CH(CH3)2, 3,67 (m,lH, =CHCH(0H)CH2CH(0H) ), 4,35 (m, 1H, CH=CHCH(OH)), 5,49 (dd, J14HZ, en 7Hz, 1H, NCH=CH), 6,72 (d, J14HZ, 1H, NCH=CH), 6,97 (t, 9Hz, 2H, C-3 en C- 5 protonen van 4-fluorfenyl), 6,90-7,40 (m,6H, aromatisch).
Voorbeeld XV
Methyl- (±) -ervthro /threo- (Ε)-7-Γ4,5-bis (4-fluorfenvl) -2-fl-methvlethvl) -lH-imidazol-1-νΠ -3.5-dihvdroxv-6-heptenoaat (±) -Erythro/threo-(E)-l-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(methylethyl) -lH-imidazol-l-yl )-4-(4,5-dihydro-3-methoxy-5-isoxazolyl)-l-buten-3-ol (37,7 mg ) in methanol-water (5:1, 2 ml) werd toegevoegd aan een mengsel dat Raney-nikkel (50%-ige brij in water , 304 mg), azijnzuur ( 1 druppel) en boorzuur (25 mg) in methanol-water (5:1, 2 ml) bevatte. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur onder een waterstof atmosfeer geroerd, daarna verdund met water ( 20 ml), geextraheerd met ether ( 4 xlO ml) , gedroogd en gefiltreerd. Door verwijdering van oplosmiddel werd een residu (36 mg) verkregen. Door preparatieve tic met 2 maal elutie met Systeem A (60%) werden de titelverbindingen (12,6 mg) als een heldere gom verkregen in de diastereoisomeer-verhouding 3:2. Rf 0,25 (Systeem A 70%); \) ^ (CHBr3) 3587 en 3490 (OH), 1719 (C02CH3), 1224 cm'1 (C-F).
Voorbeeld XVI
f3R.5S. fE) V -7- Γ 4.5-Bis (4-f luorf envl) -2- (1-methvlethvl) -1H-imidazol-l-yl1-3.5-dihydroxy-6-hepteenzuur. (IR)-7,7- dimethvl-2-oxobicyclo Γ 2.2.Πheptaan-l-methaansulfonzure zout
Aan een oplossing van (±)-erythro-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur (2,5 g) in hete acetonitril ( 500 ml) werd (IR)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1)heptaan-l-methaansulf onzuur (636 mg) toegevoegd. De oplossing werd gefiltreerd, waarna men het filtraat drie dagen liet staan bij 21° in aanwezigheid van een paar kristallen van het titelzout. Na nog een dag bij 2° werden de bruine kristallen afgefiltreerd, gemalen in een stamper en mortier en gedroogd onder verkrijging van het titelzout (1,11 g) als een lichtbruine vaste stof die ca. 17% van het over eenkomstige zout van het (3S,5R)-zuur bevatte volgens chirale HPLC-analyse. 0 ^ (Nujol) 1750 en 1725 (C=0), 845 cm'1 (aromatisch CH); 6 (d6-DMS0) onder meer 0f76 (s,CH3), 1,08 (s,CH3), 1,46 (d,J8Hz, (CH3)2CH) , 3,48 (septet, J6Hz, (CH3)2CH), 3,80 (m,CH(OH)CH2C02H) , 4,20 (m,CH=CHCH(OH) , 6,10 (dd,J6 en 14z, NCH=CH), 6,66 (d,J14H], NCH=CH), 7,2-7,6 (m, aromatische protonen).
Voorbeeld XVII
(±\-Cis-& trans-(E)-6-Γ 2-Γ 4.5-bis M-f luorf envlï-2-(1-methylethvlï -lH-imidazol-l-vll ethenyll -4-hvdroxv-tetrahv-dro-2H-pyran-2-on
Aan een oplossing van de methylester van (±)-erythro- (E) -7- [ 4,5-bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -1H-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur, die ca. 10% van de methylester van (±)-threo-(E)-7-[4,5-bis(4-fluor-fenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur bevatte (0,50 g) in gedestilleerd THF (90 ml) werd 0,1 N waterig natriumhydroxyde (10,60 ml) toegevoegd. Na 0,5 uur werd het mengsel drooggedampt, waarna het residu werd opgelost in water (100 ml) . De verkregen oplossing werd met 2N zoutzuur ingesteld op pH 4 , waarna een lichtgeel neerslag zich vormde dat werd geextraheerd in ethyla-cetaat (4x100 ml). De extracten werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een lichtgeel schuim. Dichloormethaan (100 ml) gevolgd door 1-cyclo-hexyl-3- (2-morf olinoethyl) carbodiimide-metho-p-tolueensul-fonaat (0,63 g) werden toegevoegd onder roeren. Na 3,5 uur werd het mengsel uitgegoten op verzadigde zoutoplossing (100 ml) , waarna de lagen werden geschud. De waterfase werd afgescheiden en geextraheerd met dichloormethaan (100 ml).De organische fasen werden gecombineerd,gedroogd en ingedampt onder verkrijging van een geel schuim dat werd gezuiverd door CC met Systeem A (2:1) als loopvloeistof. Vroege fracties werden gecombineerd en ingedampt onder verkrijging van (±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] ethenyl] -4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on ( 0,27 g) als een vuilwitte, kristallijne vaste stof ( spectroscopische details als die van Voorbeeld X).
Latere fracties werden gecombineerd en ingedampt onder verkrijging van een vuilwitte, kristallijne vaste stof ( 0,060 g) welke werd gezuiverd door preparatieve tic waarbij 3 keer werd geelueerd met Systeem A (3:1). De onderste van de twee banden werd van de plaat verwijderd en de silicagel werd uitgewassen met chloroform en het oplosmiddel werd ingedampt onder verkrijging van een l:l-mengsel (0,020 g) (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl-lH-imidazol-l-yl] ethenyl] -4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on, Rf 0,32 (Systeem A 3:1) en de ethylester van (±) -threo- (E) -7- [4,5-bis (4-f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur, Rf 0,54 (Systeem A 3:1), δ (CDC13) onder meer, 1,29 (t, J8Hz, C02CH2CÏÏ3), 1,41 (d,J6Hz, (CHj)2CH) , 2,30-2,56 (m^HgCO^t en CH2C02CH), 3,14 en 3,15 (septetten, J6Hz, (CH3)2CH), 3,96-4,10, 4,12-4,32, 4,41-4,54 en 4,63-4,73 (4m,CH=CHCH(OH) , CH(OH)CH2C02Et, CHOCO en CH(0H)CH2C02CH) , 4,21 (q,J8Hz,C02CH2CH3), 5,33 en 5,39 (2dd, J14HZ & 7Hz,NCH=CH), 6,71 en 6,74 (2d,J14HZ, NCH=CH), 6,89, 6,90, 7,10, 7,18-7,31 en 7,32-7,44 (t, J9HZ, t, J9HZ, q, J9Hz, m,m, aromatische protonen).
Voorbeeld XVIII
Natriumzout van (±)-threo-fE)-7-Γ4.5-bis(4-fluorfenvl)-2-(1-methvlethvli -IH-imidazol-l-vll -3.5-dihydroxv-6-hepteen-zuur
Aan een oplossing van een 1:1 mengsel van (±)-cis-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-1H-imidazol-l-yl ] -ethenyl] -4-hydroxy-tetrahydro-2H-pyran-2-on en de ethylester van (±)-threo-(E)-7-[4,5-bis(4-fluor-fenyl) -2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-6-hepteenzuur (0,008 g) werd onder roeren 0,1 N waterig natriumhydroxyde ( 0,16 ml) toegevoegd. Na 0,5 uur werd het mengsel drooggedampt en werd het residu verdeeld tussen water ( 10 ml) en ether (10 ml). De waterfase werd afgescheiden, gefiltreerd en tenslotte gevriesdroogd onder verkrijging van het titelprodukt ( 0,006 g) als een licht-aele vaste stof, δ (D2Ö)-waarden onder meer 1,28 (d,J7Hz, CH3CH), 2,24 (d, JöHz^HjCOgNa), 3,21 (septet, J7Hz, (CH3)2CH) , 3,86-4,00 (m,CH(OH)CH2C02Na) , 4,42-4,38 (m,NCH=CHCH) , 6,69 (d,J14Hz, NCH=CH), 6,96, 7,11 en 7,16-7,36 (t,J9Hz, m, aromatische protonen).
Voorbeeld XIX
(±Ï-Cis en trans-(E)-6-Γ2-Γ4.5-bis(4-fluorfenvlï-2-(1-methvlethvlï -IH-imidazol-l-vllethenvll-4-hvdroxv-4-methvl-tetrahydro-2H-pvran-2-on en methvl (-ervthro/threo-(Eï-7-Γ4.5-bis(4-fluorfenvl)-2-(1-methvlethvlï -lH-imidazol-l-vll -3.5-dihvdroxv-3-methvl-6-heotenoaat
Aan een oplossing van lithium-bis(trimethylsi-lyl)amide (5,6 ml, 1M oplossing in THF) in droog THF (20 ml) bij -78° onder stikstof werd in de loop van 5 min droog methylacetaat (410 μΐ ) toegedruppeld. Na 20 min werd een oplossing van (±)-(E)-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-3-hydroxy-l-hexen-5-on ( 706 mg) in droog THF (25 ml) in 20 min toegedruppeld. Daarna werd nog 50 min bij -78° geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 25 ml). Vervolgens liet men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur, waarna men het verdunde met ethylacetaat ( 50 ml) en 50%-ig verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing ( 50 ml). De lagen werden gescheiden en de waterfase werd geextraheerd met ethylacetaat (2x50 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt tot een gele gom (803 mg). Door FCC met Systeem A (1:1) als loopvloeistof werd methyl-(±)-erythro/threo-(E) -7-[4,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-ethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-3-methyl-6-hep-tenoaat (0,298 g) verkregen als een gele vaste stof S (CDClj)-waarden onder meer 6,90 en 7,0-7,4 (t,J9Hz, en m, aromatische protonen), 6,68 (d, J14Hz, NCH=CH), 5,20-5,32 (m, NCH=CH) , 4,4-4,62 (m, NCH=CH.CH), 3,72 (S,C02CH3) , 3,0-3,2 (m,CH(CH3)2 ), 1,39 (d,J6Hz, CH(CH3)2), 1,28 (s,CH3). Latere fracties gaven (±) trans-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluor-fenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-ethenyl]-4-hydroxy-4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on als een geel glas (59 mg). 6(CDClj) 7,30-7,45 en 7,2-7,3 (2m,4H, 02 en 06 protonen van 4-fluorfenyl), 6,90 en 7,11 (2t,4H,03 en 05 protonen van 4-fluorfenyl,J=9Hz), 6,75 (d,1H,NCH=CH, J=i4,3 HZ), 5,29 (dd,lH, NCH=CH,J=14,3Hz, 6,8HZ), 5,15 (M,lh, 06 proton van pyranon), 3,14 (septet, 1H,CH(CH3)2, J=6,3 Hz), 2,66 (dd,lH, equatoriaal 03 proton van pyranon, J=17, 5Hz, 2,5Hz), 2,45 (d,lH, axiaal 03 proton van pyranon, J=17,5 Hz), 1,78 (2m,lH, 05 proton van pyranon), 1,50 (2m,lH, 05 proton van pyranon), 1,41 (d,6H,CH(CH3)2, J=6,3 Hz), 1,40 (s,3H, protonen van 04 methyl van pyranon). Latere fracties gaven (±) cis-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl)ethenyl] -4 -hydroxy-4 -methyl-tetrahydro-2H-pyran-2-on als een geel glas (33 mg), δ (CDClj), onder meer 7,30-7,45 en 7,2-7,30 (2m,4H,02 en 06 protonen van 4-f luorfenyl), 6,90 en 7,11 (2t,4H, 03 en 05 protonen van 4-fluorfenyl, J=9Hz), 6,72 (d,lH, NCH=CH, J=14HZ), 5,40 (dd,lH, NCH=CH, J=14Hz, 7,5Hz), 4,74 (m,lH, 06 proton van pyranon), 3,14 (septet, 1H,cg(CH3)2,J=6,3 Hz), 2,59 (s,2H, 03 protonen van pyranon), 1,93 (dd,lH, één 05 proton van pyranon, J-14, 7Hz, 5Hz), 1,52 (dd,lH, één 05 proton van pyranon, J=14,7Hz, 10 Hz).
Voorbeeld XX
Natrium- f ±) -erythro- (El -7- [4,5-bis (4-f luorfenyl) -2-(1-methvlethvlï -IH-imidazol-l-vll -3.5-dihvdroxv-3-methvl-6-heptenoaat
Aan een oplossing van (±)-trans-(E)-6-[2-[4,5-bis (4-f luorfenyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]ethe-nyl] -4-hydroxy-4-methyl-l-tetrahydro-2H-pyran-2-on (57,4 mg) in ethanol ( 5 ml) werd IN waterige natriumhydroxyde oplossing ( 121 μΐ} toegevoegd. Na 2,5 uur werd het reac-tiemengsel drooggedampt, opnieuw opgelost in water ( 20 ml) en gewassen met ether (6x5 ml). De waterfase werd gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (49 mg) als een wit poeder. [MH] + 493,7, S (D20) 7,10-6,93 (m,8H, aromatisch), 6,65 (d,2H, NCH=CHCH,J=16,3 Hz), 5,49 (dd,lH, NCH=CHCH, J=16,3Hz, 7,5 Hz), 4,38 (m,lH, NCH=CHCH), 3,21 (septet, 1H, CH(CH3)2, J=6,3Hz), 2,28-2,38 (m, 2H, CHjCOgNa), 1,8-1,17 (m, 2H, CH(OH)CH2) 1,27 (d,6H, J=6,3
Hz) , 1,13 (S,3H, CH3) .
Voorbeeld XXI
Natrium-(3R.5S.E\-7-Γ 4.5-bis(4-fluorfenvll-2-(l-methvl-ethvl)-lH-imidazol-l-vn-3.5-dihvdroxv-6-hePtenoaat en natrium -- (3S.5R.EÏ -7-Γ 4.5-bis (4-f luorf envl )-2-( 1-methyl-ethyl) -lH-imidazol-l-yl)-3.5-dihydroxv-6-heptenoaat
De splitsing van natrium-(±)-erythro-(E)-[4,5-bis(4-fluorfenyl) -2- (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoaat werd uitgevoerd onder toepassing van het hieronder beschreven protocol:
Kolom: 4,0x100 mm Enantiopac patroon (LKB Co)
dat a-glycoproteine (AGP) bevat; mobiele fase: 0,02 M
natriumdiwaterstof fosfaat en 0,1 M natriumchloride in gedeioniseerd water, ingesteld op pH 4,0 met fosforzuur en met 3,0 volume% isopropanol; stroomsnelheid: 0,3 ml. min'1; conditionering van de kolom: naast de door de fabrikant gespecificeerde conditionering werd de kolom geequilibreerd door doorstroming van mobiele fase ( 0,3 ml.min'1) gedurende tenminste 12 uur; instrument: Hewlett Packard Model 109OM; monsterbereiding; natrium-(±)-erythro-(E) - [ 4,5-bis(4- f luorf enyl) -2- (1-methylethyl) -IH-imidazol-l-yl] -3,5-dihy-droxy-6-heptenoaat (0,78 mg) werd opgelost in mobiele fase ( 1 ml); monsterinjectie: 10 μΐ via Rheodyne-ventiel; detectie: UV, 254 nm (Diode Array Detector); verzamelen van monster: eluens dat uit de detector kwam werd desvereist geleid in monsterbuizen van 3,5 ml die met mobiele fase waren gewassen.
Natrium- (±) -erythro- (E) -7-[4,5-bis (4-f luorf enyl) -2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoaat (3x10 μΐ monsters van een 0,78 mg/ml oplossing) werd onderworpen aan het hierboven beschreven protocol. Relevante bijeengevoegde fracties met een totaal volume van 2,51 ml en 1,01 ml werden opgevangen tijdens de elutie van de twee belangrijkste pieken die gemiddelde retentietijd-maxima van respectievelijk 9,6 en 11,2 min hadden. Monsters ( 50 μΐ) van de bijeengevoegde fracties werden gebracht in schone, met glas gevoerde polypropyleenflesjes van 100 μΐ en monsters van 10 μΐ werden geanalyseerd met hplc zoals hierboven is beschreven. De fracties met de kortste retentietijd gaven natrium-(3R,5S,E)-7-[4,5-bis(4-fluor-fenyl) -2-(l-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl ] -3,5-dihydroxy-6-heptenoaat ( 5 pg, 85-90% optisch zuiver) (zoals vastgesteld door het monster te combineren met het in Voorbeeld VIII verkregen produkt), en de fracties met de langste retentietijd gaven natrium-(3S,5R,E)-7-[4,5-bis(4-fluor-f enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-imidazol-1-yl] -3,5 -dihy dr oxy- 6 -heptenoaat (1,7 μgl > 90% optisch zuiver).
Voorbeeld XXII
Methvl- (iï -erythro- f E) -3.5-dihvdroxv-7 - Γ 5- (4-fluorfenvli -4-(4-hvdroxyfenyl)-2-f1-methvlethvll-lH-imidazol-1-νΠ-6-heotenoaat
Methyl-(±) -erythro- (E) -3,5-dihydroxy-7- [ 5- (4-f luorf enyl) -4- (4-methoxyfenyl) -2- (l-methylethyl) -lH-i-midazol-l-yl]-6-heptenoaat ( 200 mg) werd opgelost in dichloormethaan en af gekoeld tot -78° onder stikstof. Boortribromide ( 2,4 ml, 1M oplossing in dichloormethaan) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 20 min bij -78° geroerd. De stikstof stroom werd vergroot en men liet het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur waardoor het droogdampte. Ammonia (1 ml ,dichtheid 0,88 , in 9 ml water) werd toegevoegd gevolgd door methanol ( 15 ml) . Het reactiemengsel werd 10 min bij kamertemperatuur geroerd en geextraheerd met dichloormethaan onder verkrijging van een ruw produkt ( 108 mg) .Het produkt werd gezuiverd door preparatieve tic met ethylacetaat als loopvloeistof , waardoor de titelverbinding (38 mg) werd verkregen, S(CDC13) onder meer 1,4 (d,J=7Hz, CH(CH3)2), 2,4 (m, CH2co2)Me), 3,11 (m, CH(CH3)2), 3,71 (s,C02CH3) , 4,2 (m,CH0H), 4,42 (m, CHOH), 5,3 (dd,NCH=CH), 6,5 (d,J=14Hz, NCH=CH), 6,7-7,3 (m,aromatische protonen).
Voorbeeld XXIII
Methvl-(iï-ervthro-(El-3.5-dihvdroxv-7-Γ5-(4-fluorfenvlï-4-f3-hvdroxvfenvl\-2-(1-methvlethvH-lH-imidazol-l-vn-6-heptenoaat
Methyl-(±) -erythro-(E) -3,5-dihydroxy-7-[5-(4-i luorf enyl) -4- (3-methoxyf enyl) -2- (l-methylethyl) -lH-i- midazol-l-yl]-6-heptenoaat (120 mg) werd opgelost in dichloormethaan ( 10 ml, gedroogd) en af gekoeld tot - 78° onder stikstof. Boortribromide ( 1 ml, 1 M in dichloormethaan) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 uur onder stikstof bij -78° geroerd. Natriumbicarbonaat ( 420 mg) werd toegevoegd en men liet de oplossing opwarmen tot -5°. Methanol ( 5 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 5 min geroerd.
Dichloormethaan ( 100 ml) werd toegevoegd en het extract werd gewassen met water, gedroogd en drooggedampt onder verkrijging van een ruw produkt ( 90 mg). Het produkt werd gezuiverd door preparatieve tic met ethylacetaat al sloopvloeistof waarbij de titelverbinding ( 12 mg) werd verkregen. δ (CDC13) onder meer 1,4 (d,J=7Hz, (CH3)2CH), 2,45 (m,CH2C02. Me), 3,16 (m,CH(CH3)2), 3,75 (s,C02CH3) , 4,15 (m, CHOH), 4,43 (m, CHOH), 5,35 (dd,NCH=CH), 6,6-7,3 (m,NCH=CH, aromatische protonen).
Als een verdere toelichting van de uitvinding werden de volgende verbindingen bereid volgens de algemene methoden die zijn weergegeven in reactieschema A , waarbij "imidazool" een groep met formule 30. voorstelt.
Reactieomstandiaheden i. Een mengsel van het betreffende dion ( 1 equiv.), ammoniumacetaat ( 7 equiv.) en het betreffende aldehyde (1,3 equiv.) in azijnzuur werd onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd opgewerkt door het bijvoorbeeld in te dampen en het residu op te lossen in ethylacetaat en te wassen met water, natriumbicarbonaat ( waterig) en zoutoplossing en daarna te drogen en in te dampen. Verdere zuivering door kolomchromatografie of kristallisatie was soms noodzakelijk.
ii. Een oplossing van Tussenprodukt A in THF en methylpropiolaat (overmaat) werd onder terugvloeiing en onder stikstof verhit, zo nodig met verdere toevoegingen van methylpropiolaat. Het reactiemengsel werd gezuiverd door CC.
iii. Diisobutylaluminiumhydride (2,2 equiv. , 1M
oplossing in dichloormethaan ) werd onder stikstof bij -70 tot -78° toegevoegd aan een oplossing van Tussenprodukt B in dichloormethaan. Het mengsel werd bij deze temperatuur geroerd, zo nodig onder toevoeging van verder diisobutyla-luminiumhydride . Het mengsel werd op kamertemperatuur gebracht en afgeschrikt met verzadigde waterige am-moniumchloride oplossing. Water en dichloormethaan werden toegevoegd en het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en daarna gefiltreerd, waarna de organische fase werd afgescheiden. De organische fase werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt onder verkrijging van het produkt.
iv. Een oplossing van Tussenprodukt A en propiol-aldehyde (een overmaat van 75% (gew/vol) oplossing in tolueen) in THF werd onder terugvloeiing verhit, zo nodig met verdere toevoegingen van propiolaldehyde. Het mengsel werd ingedampt en gezuiverd door CC.
va. Mangaan(IV)oxyde (ca. 30 equiv.) werd toegevoegd aan een oplossing van Tussenprodukt C in dichloormethaan en het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verkrijging van het produkt.
vb. Een oplossing van Tussenprodukt D in koolstof tetrachloride werd bestraald met een 200 W wolfraamlamp in aanwezigheid van jodium. Het mengsel werd gefiltreerd en ingedampt. Verdere zuivering door CC was soms noodzakelijk.
vi. Methylacetoacetaat ( 1,2 equiv.) werd toegevoegd aan natriumhydride ( 60%-ige dispersie in olie, 2,9 equiv.) in THF bij -3° onder stikstof. Na 5 min werd n-butyllithium ( 1,6 M in hexanen , 1,35 equiv.) toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel 10 min bij -3° geroerd en daarna werd Tussenprodukt E (1 equiv.) in THF toegedruppeld. Het reactiemengsel werd bij -3° geroerd en daarna afgeschrikt met verzadigd waterig ammoniumchloride. De waterige oplossing werd geextraheerd (bijv. dichloormethaan of ethylacetaat ) en het residu werd gezuiverd met CC.
vii. Droge methanol werd toegevoegd aan een oplossing van triethylboraan (1,1 tot 1,5 equiv., bijvoorbeeld 1,27 equiv.) in droog THF . Het verkregen mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna afgekoeld tot -70 tot -78*C. Tussenprodukt F (1 equiv.) in droog THF werd langzaam toegevoegd en de oplossing werd 1 uur onder stikstof geroerd. Natriumboorhydride ( 1 tot 1,38 equiv., bijv. 1,2 equiv.) werd toegevoegd en het reac-tiemengsel werd bij -70 tot-78° geroerd en vervolgens afgeschrikt met verzadigde waterige ammoniumchloride oplossing. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur , verdunde het met water en extraheerde met ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt en vier keer met methanol azeotropisch gedestilleerd. Het residu werd gezuiverd met CC of FCC.
viii. Waterige natriumhydroxyde oplossing ( 0,1 N) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van Voorbeeld A in THF, waarna het verkregen mengsel 5 min tot 1,5 uur (bijvoorbeeld 30 min) werd geroerd. De oplossing werd verdund met water en gewassen met ether. Vervolgens werd de waterlaag gevriesdroogd onder verkrijging van het produkt.
TABEL 1
Tussenprodukfa A
0
Figure NL8902441AD00691
3 > ) 3 % » ki
Figure NL8902441AD00701
*f , < j>
Figure NL8902441AD00711
• * » 1. tezamen met tautomere vorm * hemiacetaal(3 X 1^2 equiv-1 gebruikt i.p.v. aldehyde ** 5;2 equiv. aldehyde gebruikt i 0 é TABteL 2
T-^Senprodukfe B
Figure NL8902441AD00721
i f
Figure NL8902441AD00731
Figure NL8902441AD00741
* Z-iaomëer ** E-iaomeer *** Mengsel van E- en Z-isomeren noot - B26a en B26b bereid uit 4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl)- lH-imidazol- i-yi] -2-propenoaat (Tussenprodukt 6) met scheiding door cc.
ΤΑΕΕΙ» 3
Tussenpr.odukt C
Figure NL8902441AD00751
Figure NL8902441AD00761
Figure NL8902441AD00771
Noot- B19 bereid uit (E)- en (Z)-3-/4,5-bis(3-chloorfenyl)-2-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl7-2-propeenzuür, methyl-ester (tussenprodukt 23).
i & Z-isomeer 5 TABEL 4
Tussenprodukt D *'
Figure NL8902441AD00781
i » * Alléén E-ièomeer TABEL 5 'EussenproduktE - route Va
Figure NL8902441AD00791
·* » i
Figure NL8902441AD00801
Figure NL8902441AD00811
Noot - El bereid uit . (E)-3-[5-(4-fluor fenyl )-2-(l-methylethyl)-4-(4-pyridinyl)-lH~imidazol-l-yl]-2-propenol - 1 ’ co • Tussenprodukt 21 0 E2 bereid uit (E)-3-[5-(4-fluor.fenyl )-2-(l-methylethyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-imidazol-l-yl]**2-propenol - . Tussenprodukt S.2.
* Z· - isomeer TABEL 6 T^ussenprodulft E - route Vb »·
Figure NL8902441AD00821
ï > t , TABÊL 7
Tjussenproduk^ F
Figure NL8902441AD00831
c t )
Figure NL8902441AD00841
C
l
Figure NL8902441AD00851
Figure NL8902441AD00861
i * Z-isomeer TABel 8
Figure NL8902441AD00871
* m 3 * n k <*.·
Figure NL8902441AD00881
Figure NL8902441AD00891
ff,
JM
Figure NL8902441AD00901
Noten bii Tabel 8 1. Reactiemengsel gezuiverd door CC onder verkrijging van een mengsel van Voorbeeld A 4a+4b ( 228 mg) . Een gedeelte (100 mg) daarvan werd verder gezuiverd door preparatieve HPLC onder verkrijging van de afzonderlijke isomeren.
2. Als voor noot 1, een gedeelte ( 100 mg) van het mengsel van isomeren (304 mg) werd gezuiverd door hplc.
3. Als voor noot 1; een gedeelte ( 100 mg) van het mengsel van isomeren (175 mg) werd gezuiverd door hplc.
4. Als voor noot 1; een gedeelte (100 mg) van het mengsel van isomeren (240 mg) werd gezuiverd door hplc.
5. Als voor noot 1, een gedeelte ( 100 mg) van het mengsel van isomeren (374 mg) werd gezuiverd door hplc.
6. Reactie werd herhaald aangezien het eerste ruwe produkt een grote hoeveelheid onomgezette uitgangsstof bevatte.
7. Mengsel van erythro- en threo-isomeren (78:22) werd verkregen.
8. Mengsel van erythro- en threo-isomeren (3:1) werd verkregen.
9. Als voor noot 1; een gedeelte ( 80 mg) van het mengsel van isomeren (601 mg) werd gezuiverd door hplc.
10. Een mengsel van 23a en 23b (112 mg) werd verkregen; een gedeelte daarvan werd gescheiden door HPLC.
11. Z-isomeer.
12. Bereid uit methyl- (±) -(E) -7-[5 (4)- (4-fluorfenyl)-4(5) -fenyl-2-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat - Tussenprodukt 10c.
13. Bereid uit methyl-(±)-(E)-7-[4,5-bis(4-fluor fenyl) -2-trifluormethyl-lH-imidazol-l-yl]-5-hydroxy-3-oxo-6-heptenoaat - Tussenprodukt lOd.
karakterisering voor de voorbeelden A
Voorbeeld A Ó(CDC13) 1. 1,42(d), 2,45(m), 3,16(septet), 3,75(s), 4,18(m), 4,45(m), 5,35(dd), 6,66(d), e^^AOCm) 2. 1,42(d), 2,45(ra), 3,17(septet), 4,18(m), 5,34(dd), 6,70(d), 7,32(m), 8,36(m), 8,60(m) .
3b 1,3-1,65(m), l,4(d), 2,2(s), 2,45(m), 3,15(septet), 3,7(s), 4,15(m), 4,42(m), :/5,29.(dd), 6,68 d), 6,8(m), 7,05-7,30(m) 4a 1,40(d), 1,45-1,60(ro), 2,43(d), 3,13(septet), 3,73(s), 4,18-4,20(m), 4,40-4,43(ra), 5,32(dd), 6,65(d), 7,03-7,27(m), 7,53(s) 5a 1,39(d), 1,43-1,67( m), 2,44(d), 3,12(septet), 3,72(s), 4,08-4,22(m), 4,36-4,48(m), 5,34(dd), 6,64(dd), 7,07-7,29(m), 7,32( d) 6a 1,40(2d), 1,40-1,62(ra), 2,50(d), 3,14(septet), 3,74(s), 4,16-4,30(ra), 4,56-4,45(m), 5,32(dd), 6,71(dd), 7,02-7,37(m), 7,76( ra) 7a 1,40(d), 2,15(a), 2,45 (ia),3,ï3(m) , 3,73(s), 4,15(m), 4,45(m), 5,3(m), 6,65(m), 7,05-7,3(m) 8b 1,40(d), / : ‘ 2,47( ra), 3,13(ra), 3,75(s), 4,15(m), 4,44(m), 5,30(dcÖ, 6;65(d), 6,90-7,90(m) c _2,41(m) 9b lr4(d), 2,l(s),/3,14(ra), 3,75(s), 4,11(ra), 4,45(ra), 5,29(:dd), 6,7(d), 7,05-7,40(m) 10a 1,35-1,60(m), 1,40(d), 2,25(s), 2,45(m), 3,15(septet), 3,70(s), 4,15(m), 4,4Q(m), 5,30(m), 6,70(d), 7,05-7,35(m) 11a l,05(t), 1,10-1,65(m), 1,40(d), 2,45-2,50(m), 2,55(q), 3,15(septet), 3,75(s), 4,20(m), 4,45(m), _5,30(da), _ '6,68.<m), 7,05-7,30(m) 12a 1,32-1,66(m), 1,42(d), 2,45(d), 3,14(septet), 3,74(s), 4,17(m), 4,43(m), 5,33(dd), 6,67(d), 6,99-7,29(m), 7,71(m) 13b l,35-l,55(m), 1,40(d), 2,24(s), 2,47(d), 3,15(septet), 3,73(s), 4,17(m), 4,43(m), 5,30(dd), 6,68(d), 7,03-7,30(m) δ (CDClj) 14b 1,05-1.58( m), 1,30(d), 1,97(8), 2,37(d), 3,09(septet), 3,65(s), 4,30(m), 5,33(dd), 6,59-7,06(m) 15b 1,13-1,64(m), 1,32(d), l,90(s), 2,40(d), 3,08(septet), 3,67(s), 4,13(m), 4,37(ro), 5,35(dd), 6,68(d), 6,84-7,15(m) 16b 1,40(d), 1,55(in), 2,45(m), 3,12(m), 3,72(s), 3,74(s), 4,15(m), 4,45(m), 5,30&d), 6,7-7,40(111) 17b 1,30(d), l,50(m), 2,46(m), 3;i3(m), 3,70(s), 3,76(s), 5,30(m), 6,68(ddi, 6,90-7,3Q(m) 21a 1,40(d), 1,30-1,70(m), 2^45(d), 3,15(septet), 3,73(b), 4.09- 4, 23(m), 4,37-4,49(m), 5,31(dd), 6,66(dd) 7, 03-7, 29(m), 7,36(d) 22a 1,40(d), 1,45-1,82(m), 2,47(d), 3,13(septet), 3,71(s), 4.10- 4,23(m), 4,38-4,49(11»), 5,35(dd), 6,65(d), 7,13(t), 7 ,19-7,. 60 (m) 23a 1,41(d), 1.10-1,60(m), 2,42(d), 3,15(septet) 3,73(s), 4,15-4,25(ra), 4,38-4,49(m), 5,29(dd), 6,71(dd), 6,92(t), 7,3-7,7(m) 24 1,20-1,80(m), 2745(m), 2,50(s), 3,75(s), 4,20(m), 4,45(m), 5,42(dd), 6,60(d), 6,80-7,50(m) 25 l,2Q-l,80(m), 1,50(8), 2,40(m), 3,73(s), 4,10(m), 4,40(m), 5,65(dd), 6,90(d), 6,81-7*50(m) 28 1,40-1,62(m), 2,47(d), 3,8(s), 3,7(s), 4,10-4,23( m), 4,41-4,51 (m), 5,66(dd), 6,7(d), 7,13(t), 7,20-7,35(m), 7,40-7,48(m).
TABEL· 9
Voorbeeld B
Figure NL8902441AD00941
Figure NL8902441AD00951
Figure NL8902441AD00961
Figure NL8902441AD00971
* Ο,IN NaOH toegevoegd tot nog maar een spoor uitgangsstof werd waargenomen op tic.
1· Mengsel van erythro- en threo-isomeren verkregen.
2. Z-isomeer 3« Bereid uit fnethyl’(i)”erytbro-(E)-3>5~dihydroxy-7-[5-(4-fluor fenyl )-4-(4-hydroxy fenyl )-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l-yl]-6-heptenoaat - voorbeeld XXII.
4. Bereid uit methyl<±)-erythro-(E)-3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluor fenyl )-4-(3-hydroxy fenyl )-2-(l-methylethyl)-lH-imidazol-l_yl]_6_heptenoaat - .voorbeeld xxm.
5. Bereid uit methyl(±)-erythro-(E)~3,5-dihydroxy-7-[5-(4-fluor. fenyl )-2-(lHnethylethyl)-4-(3-pyridinyl)-lH-iinidozol-l-yl]-6-heptenoa at» X'-oxide - voorbeeld xii.
-Karakterisering voor .Voorbeelden B
Voorbeèld B
6(D20) 1. l?35(d), 2,26(m), 3,30(septet), 3,65(m), 4,37(m), 5,61(dd), 6,73(d), 8j32(m).
2. 1,48(d), 2T40(m), 3;41(septet), 3,79(m), 4,48(m), 5,72(dd), 6,92(d), 7,90(m), 8,48(m), 8,60(m).
3b lf2-lr85(m), 1,.35( d), 2,05(s), 2,25(m), 3,20(septet), 3,70(1«), 4735(m), 5,48--(dd), " 6/66. .d), 6,80-7,15(m).
4a 1.33(d), l,35-l,52(m), l,58-l,84(m), 2,25(d), 3,26(septet), 3,58-3^73(m), 28-4^41(m), 5,54(dd), 6,74(d), 7,ll-7,37(m).
5a 1.33(d), 1.40-1,83(m), 2,26( d), 3,24(septet), 3,60-3,76( m), 4, 27-4, 42 (m), 5,51(dd), 6, 71(d), 7,08-7,33(m).
6a 1,31(d), 1,58-1,85(m), 2,16-2,40(m), 3,14-3.33(m), 3,68-3,82(m), 4;29-4,43(n0, 5,50(dd), 6,70(d), 6,93-7,53(m).
7a 1,31(d), l,92(s), 2,25(m), 3.26(m), 3,75(m), 4,31(m), 5,45(dd), 6,65(m), 6,81-7,02(m).
8b .1,31(d), l,6-l,85(m), ‘ 2-,2(s), 2,22(m) , 3,25(m)a,-55im), 4,31(m), 5,5(dd), 6,7(d), 6,8-7,5(m) 9b 1,31(d), 1,15-1,-75(111), 2,0fs), -2,2 Cm),'3,25(in), 3,55(m), 4,~30(m), 4*,95(m), 5,45(dd), 6,75(d), 6,90-7,40(m) 10a 1,40-1,80(m), 1,30(d), 2,20(m), 2,25(s), 3,25(septet), 3,65(m), 4,32(m), 5,60(dd), 6,75(d), 7,05-7,40(m).
11a l,00-l,85(m), l,10(t), 1,35(d), 2,20-2,25(m), 2,45(q), 2,35(septet), },70(m), 4,30(m), 5,50(dd), 6,75(d), Ζ,ΟΟ-7,30(m).
12a 1,20-1^87(1«), 1,34(d), 2,27(d), 3,26(septet), 3,68(m), 4^33(m), 5,49(dd), 6,71(d), 7,03-7,50(m).
13b 1,30-1,86(m), 1,33(d), 2^05(s), 2,26( m), 3,25(septet), 3,73(m), 4,33(m), 5,48(dd), 6,68(d), 6^87-7,08(1«).
δ (D20) 14b 1,34(d), 1.43-1,86((8), 1.99(a), 2,29(m), 3,28(aeptet), 3,77(m), V0(«), 5>57(dd), 6,81-7^330*)· 15b l,43-l,87(ro), 1,34(d), 1.99(a), 2.29(ro), 3,28(septet), 3,77(m), 4,39(m), 5,57(^5), ; 6,87(d) /.
16b 1,35( d),i,3-&8(m), 2,25(m), 3,28(tn), 3,65(m), 3,37(a), 4,35(m), 5,51(dd), 6^75(d), 6,85-7,30(m).
17b 1,35(d),1,2-1,8(m), 2,24(m), 3,25(m), 3,65(s), 3,75(m), 4,32(m), 5,50(30(¾ 6,72(d), 6,75-7,30(m) 21a 1,32(d), 1,40-1,84(m), 2,25(d), 3,26(septet), 3,57-3,74(m), 4,27-4,41(ra), 5,52(dd), 6,73(d), 7,08-7,35(m).
22a 1,30(d), l,35-l,85(m), 2,13-2,36(m), 3,19(aeptet), 3,70-3,85(ra), 4,23-4,38(np61(d)t 6,92-7,14(m), 7,24-7.54(m), 7,67(d).
23a* 0,80-1,50(ra), 1,30(d), l,72(dd), 1,94(dd), 3,16(Septet), 3,40-3,60(ra), 4,10-4,25(m), 5.5.3(dd), 6,58(d),' ' * 7,25 -7,7(m) -/ ~ ' · 24 1,40-1,80(ra), 2,28(m), 2,45(a), 3,73(ra), 4,32(m), 5,55(d), 6,60(d), 6,90-7,40(ra).
25 1^10-1,60(ra), 1.45(a), 2,20(ra>, 3,45-3,55(m), 4,30-4,40(m), , 5/45 Xdd), 6,92(d) , 6,90-7,40(ra) 28 1,36-1,50(m), 1,60-1,73(m), 2,24(d), 3,58-3,70(ra), 4,33(q), 5,74(dd), 6,73(d), 7,10-7,40(m).
29 1,37-1,50(m), 1,59-1,84(ra), 2.24(d), 3,56-3,69(m), 4,35(q), 5;78(dd), 6,79(d), 6,97-7,09(m), 7,15-7,40(ra).
30 1,48(d), · (m), 2,41(ra), 3,45(ra), 3,85(ra), 4,50(ra), 5,68(ra), 6,88(d), 7,25-7,50(ra).
31 1,32(d), 1,1-1.9(ra), 2,25(ra), 3,25(ra), 3,65(ra), 4,35(m), 5,5l(dd* 6,68-7,30(m).
32 1,35(d), 2,28(m), 3,29(septet), 3,65(ra), 4,38(ra), 5,63(dd), 6,75(d), 7,67(m), 8,13(m), 8,26(s).
* (DMSO-dg)
Farmaceutische voorbeelden Voorbeeld 1 - tabletten a) Verbinding van Voorbeeld VI 5,0 mg
Lactose 95,0 mg
Microkristallijne cellulose 90,0 mg
Verknoopt polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearaat 2,0 mg geperst gewicht 200,0 mg
De verbinding van Voorbeeld VI, microkristallijne cellulose, lactose en verknoopt polyvinylpyrrolidon werden door een 500 μπι zeef gezeefd en in een geschikte menger gemengd. Het magnesiumstearaat werd gezeefd door een 250 μιη zeef en met het bovengenoemde mengsel gemengd. Het verkregen mengsel wordt tot tabletten geperst onder toepassing van geschikte ponsen.
b) Verbinding van Voorbeeld VI 5,0 mg
Lactose 165,0 mg
Voorgestijfseld zetmeel 20,0 mg
Verknoopt polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearaat 2,0 mg geperst gewicht 200,0 mg
De verbinding van Voorbeeld VI , lactose en voorgestijfseld zetmeel werden met elkaar gemengd en met water gegranuleerd. De vochtige massa werd gedroogd en gemalen. Het magnesiumstearaat en het verknoopte polyvinylpyrrolidon werden gezeefd door een 250 μπι zeef en met het granulaat gemengd. Het verkregen mengsel wordt samengeperst onder toepassing van geschikte tabletponsen.
Voorbeeld 2 - capsules a) Verbinding van Voorbeeld VI 5,0 mg
Voorgestijfseld zetmeel 193,0 mg
Magnesiumstearaat 2,0 mg vulgewicht 200,0 mg
De verbinding van Voorbeeld VI en voorgestijfseld werden gezeefd door een 500 μτα zeef en met elkaar gemengd, waarna magnesiumstearaat werd toegevoegd ( gezeefd door een 250 /ra zeef). Het mengsel werd afgevuld in harde gelatine-capsules met een geschikte grootte.
b) Verbinding van Voorbeeld VI 5,0 mg
Lactose 177,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8.0 mg
Verknoopt polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearaat 2,0 mg vulgewicht 200,0 mg
De verbinding van Voorbeeld VI en lactose werden met elkaar gemengd en gegranuleerd met een polyvinylpyr-rolidonoplossing. De vochtige massa werd gedroogd en gemalen. Het magnesiumstearaat en het verknoopte polyvinylpyrrolidon werden gezeefd door een 250 μια zeef en met het granulaat gemengd. Het verkregen mengsel werd afgevuld in harde gelatinecapsules met een geschikte grootte.
Voorbeeld 3 - siroop a) Verbinding van Voorbeeld VI 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 45,0 mg
Propylhydroxybenzoaat 1,5 mg
Butylhydroxybenzoaat 0,75 mg
Natrium-saccharine 5,0 mg
Sorbitol-oplossing 1,0 ml
Geschikte buffers qs
Geschikte aroma's qs
Gezuiverd water tot 10 ml
De hydroxypropylmethylcellulose werd gedisper-geerd in een portie heet, gezuiverd water tezamen met de hydroxybenzoaten, waarna men de oplossing tot kamertemperatuur liet afkoelen. Het natriumsaccharine, de aroma's en de sorbitoloplossing werden aan de bovengenoemde oplossing toegevoegd. De verbinding uit Voorbeeld VI werd in een gedeelte van het overblijvende water opgelost en aan de boven verkregen oplossing toegevoegd. Geschikte buffers konden worden toegevoegd om de pH in te stellen in het gebied met maximale stabiliteit. De oplossing werd aangevuld tot het vereiste volume, gefiltreerd en afgevuld in geschikte houders.

Claims (23)

1. Verbinding met de algemene formule 1 , waarin één van de groepen R1 of R2 een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen , eventueel gesubstitueerd door 1 tot 3 halogeenato-men, voorstelt, en de andere groep een fenyl- of pyridyl-ring of N-oxyde daarvan , eventueel gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofato-men of trifluormethylgroepen, voorstelt; R3 een fenyl- of pyridylring of N-oxyde daarvan, eventueel gesubstitueerd door één of meer halogeenatomen, hydroxyl-groepen, alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen of trifluormethylgroepen , voorstelt, met dien verstande dat slechts één van de groepen R1, R2 of R3 een eventueel gesubstitueerde pyridylring voorstelt; X —CH=CH- voorstelt; en Z een groep met de formule a of een groep met de formule b voorstelt, waarbij R4 een waterstofatoom, een carboxyl-beschermende groep of een kation voorstelt; en R5 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt; en solvaten daarvan , en zuuradditiezouten van verbindingen waarin R4 een waterstofatoom of een carboxylbeschermende groep voorstelt.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R4 een fysiologisch aanvaardbaar kation of een fysiologisch aanvaardbare en metabolisch labiele estergroep voorstelt.
3 S,5R-enantiomeer.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2,met het kenmerk,dat R5 een waterstofatoom voorstelt.
4. Verbinding volgens één van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Z een groep met formule a in de erythro-configuratie voorstelt.
5. Verbinding volgens conclusie 4 en wel het 3R,5S-enantiomeer, nagenoeg zonder het overeenkomstige
6. Verbinding volgens één van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Z een groep met formule b in de transconfiguratie voorstelt.
7. Verbinding volgens conclusie 6, en wel het 4R, es-enantiomeer, nagenoeg zonder het overeenkomstige 4S,6R-enantiomeer.
8. Verbinding volgens één van de conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de groep X de (E)-configuratie heeft.
9. Verbinding volgens één van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat R1 een alkylgroep met 1-6 koolstofa-tomen, eventueel gesubstitueerd door 1, 2 of 3 halogeenato-men, voorstelt.
10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R1 een trifluormethylgroep of een vertakte alkylgroep met 3-4 koolstofatomen voorstelt.
11. Verbinding volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat R2 een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt en R3 een pyridylgroep of N-öxyde daarvan of een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep voorstelt.
12. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de gesubstitueerde fenylgroepen halogeen-fenyl-, alkylhalogeenfenyl-, alkylfenyl-, hydroxyfenyl-, methoxyfenyl- of trifluormethylfenylgroepen zijn.
13. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R2 fenyl, 3-chloorfenyl, 4-chloorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-fluor-2-methylfenyl, 3,5-diethyl-4-fluorfenyl of 3,5-dimethyl-4-fluorfenyl voorstelt; R3 fenyl, 3-chloor-fenyl, 3-broomfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 3,5-dibroomfenyl, 3,5-dichloorfenyl, 5-chloor-2-methylfenyl, 4-fluor-2-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-fluorfenyl, 4-chloor-3,5-dimethylfenyl, 4-methylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfe-nyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-pyridinyl of 4-pyridinyl voorstelt ; en R5 een waterstofatoom voorstelt.
14. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R1 een isopropylgroep voorstelt.
15. Verbinding volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat R2 een 4-fluorfenylgroep voorstelt.
16. (±)-Erythro-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl ethyl) -IH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepteen-zuur en fysiologisch aanvaardbare zouten en esters en solvaten daarvan.
17. De 3R,5S-enantiomeren van de verbindingen volgens conclusie 16.
18. Natrium- (3R, 5S, E) -7- [ 4,5-bis (4-f luorfenyl) -2 - (1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]-3,5-dihydroxy-6-hep-tenoaat.
19. (±)-Trans-(E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -lH-imidazol-l-yl]ethenyl] -4 -hydroxy tetrahy-dro-2H-pyran-2-on en fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezoüten en solvaten daarvan.
20. (4R,6S,E)-6-[2-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methylethyl) -IH-imidazol-l-yl] ethenyl] -4 -hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-on.
21. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 , met het kenmerk, dat men A) een verbinding met formule 2, waarin R1, R2, R3, R4 en X de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, reduceert; of B) een verbinding met formule 19, waarin R1, R2, R3 en X de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben en R5 een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, laat reageren met een alkylacetaat-anion teneinde nucleofiele additie teweeg te brengen; of C) een verbinding met formule 20, waarin R1, R2, R3 , R4 en X de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, onderwerpt aan reducerende splitsing en hydrolyse van de verkregen iminoverbinding ; of D) een verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, onderwerpt aan één van de volgende reacties: aanbrengen of verwijderen van beschermende groepen, lacton-vorming, door base gekatalyseerde splitsing, oxydatie of hydrolyse of splitsing van optische isomeren , ter verkrijging van een andere verbinding met formule 1; of E) een verbinding met formule 6, waarin R1, R2 en R3 de in fCQnclusie l gedefinieerde betekenis hebben, in één of meer trappen laat reageren met reagentia die het waterstofatoom dat gebonden is aan N vervangen door een groep -X-Z, waarbij X en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben.
22. Farmaceutisch preparaat dat een fysiologisch aanvaardbare verbinding volgens conclusie 1 omvat en geschikt is voor toepassing in de humane of veterinaire geneeskunde.
23. Werkwijze voor de behandeling en/of preventie van ziekten die verband houden met hypercholesterolemie en hyperlipoproteinemie, met het kenmerk, dat dat men een fysiologisch aanvaardbare verbinding met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, of een fysiologisch aanvaardbaar solvaat of zuuradditiezout daarvan toedient.
NL8902441A 1988-10-03 1989-10-02 Chemische verbinding. NL8902441A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8823191 1988-10-03
GB8823192 1988-10-03
GB888823191A GB8823191D0 (en) 1988-10-03 1988-10-03 Chemical compounds
GB888823192A GB8823192D0 (en) 1988-10-03 1988-10-03 Chemical compounds
GB8902847 1989-02-09
GB898902847A GB8902847D0 (en) 1989-02-09 1989-02-09 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8902441A true NL8902441A (nl) 1990-05-01

Family

ID=27264106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8902441A NL8902441A (nl) 1988-10-03 1989-10-02 Chemische verbinding.

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5013749A (nl)
JP (1) JPH02188571A (nl)
KR (1) KR900006297A (nl)
AU (1) AU628862B2 (nl)
BE (1) BE1003007A3 (nl)
CH (1) CH680442A5 (nl)
DE (1) DE3932887A1 (nl)
DK (1) DK483689A (nl)
ES (1) ES2019163A6 (nl)
FI (1) FI894648A (nl)
FR (1) FR2637183A1 (nl)
GB (1) GB2223224B (nl)
GR (1) GR890100634A (nl)
IT (1) IT1237470B (nl)
LU (1) LU87600A1 (nl)
NL (1) NL8902441A (nl)
NO (1) NO893909L (nl)
PT (1) PT91878B (nl)
SE (1) SE8903226L (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3913725A1 (de) * 1989-04-26 1990-10-31 Basf Ag 1-halogenvinyl-azole und diese enthaltende fungizide und wachstumsregulatoren
AU637408B2 (en) * 1989-10-10 1993-05-27 Glaxo Group Limited Substituted N-vinyl imidazole derivatives.
SK4112003A3 (en) * 2000-10-12 2004-01-08 Nissan Chemical Ind Ltd Preventives and remedies for complications of diabetes
US6562846B2 (en) * 2001-04-27 2003-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
EA200601678A1 (ru) * 2004-04-16 2007-04-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Новые имидазолы
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
EP1755607A2 (en) * 2004-04-29 2007-02-28 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JPWO2012046772A1 (ja) 2010-10-06 2014-02-24 国立大学法人 東京大学 リンパ浮腫予防治療剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
AU598775B2 (en) * 1985-10-25 1990-07-05 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone
EP0244364A3 (en) * 1986-04-30 1992-04-01 Sandoz Ag Preparation of olefinic compounds
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890522L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte imidazolinoner og imidazolinthioner.

Also Published As

Publication number Publication date
SE8903226D0 (sv) 1989-10-02
GR890100634A (el) 1990-11-29
GB2223224A (en) 1990-04-04
BE1003007A3 (fr) 1991-10-22
US5120848A (en) 1992-06-09
NO893909D0 (no) 1989-10-02
PT91878A (pt) 1990-04-30
IT8948424A0 (it) 1989-10-02
LU87600A1 (fr) 1990-05-15
DE3932887A1 (de) 1990-04-05
ES2019163A6 (es) 1991-06-01
DK483689A (da) 1990-04-04
FI894648A0 (fi) 1989-10-02
GB8922212D0 (en) 1989-11-15
GB2223224B (en) 1992-01-08
JPH02188571A (ja) 1990-07-24
FR2637183A1 (fr) 1990-04-06
PT91878B (pt) 1995-05-31
NO893909L (no) 1990-04-04
FI894648A (fi) 1990-04-04
DK483689D0 (da) 1989-10-02
AU4243189A (en) 1990-04-05
US5013749A (en) 1991-05-07
SE8903226L (sv) 1990-04-04
IT1237470B (it) 1993-06-07
AU628862B2 (en) 1992-09-24
KR900006297A (ko) 1990-05-07
CH680442A5 (nl) 1992-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8902441A (nl) Chemische verbinding.
FI96859B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi
CA3006469C (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
CN101910160B (zh) 作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型的调节剂的异*唑衍生物
JP2018021072A (ja) 治療活性化合物およびそれらの使用方法
AU2015231226B2 (en) Antifungal compound process
JP2007516287A (ja) 抗高コレステロール血症化合物
JP2853227B2 (ja) ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法
US20180258068A1 (en) Antifungal compound process
TWI794880B (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
CN114269755A (zh) 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
JP2010509216A (ja) ヘテロシクリル置換抗高コレステロール血症化合物
KR20010030784A (ko) 삼환성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 및 그의 제조방법 및항알레르기제
JPH0696579B2 (ja) ６―アルキリデンペネム誘導体及びその製法
CA2217516C (en) Triazole antifungal agent
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
US5112819A (en) Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and use
Campos et al. 5-fluorouracil derivatives. 1. Acyclonucleosides through a tin (IV) chloride-mediated regiospecific ring opening of alkoxy-1, 4-diheteroepanes
JPH10114758A (ja) Ｎ−ベンジルアゾリウム誘導体
CA1335816C (en) 4-pyridyl-1,3-dioxan-5-ylalkenoic acid derivatives
US5248780A (en) Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
JP2003327578A (ja) 光学活性２−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロピルアゾール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed
BV The patent application has lapsed
BV The patent application has lapsed