JP2018021072A - 治療活性化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】IDH1/2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供すること【解決手段】IDH1/2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載の化合物によって治療される癌としては、たとえば、患者における神経膠腫(膠芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌が挙げられる。【選択図】なし
Description
優先権主張
本出願は、2012年1月19日に出願された国際出願PCT/CN2012/070607号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本出願は、2012年1月19日に出願された国際出願PCT/CN2012/070607号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)は、イソクエン酸の2−オキソグルタル酸(すなわち、α−ケトグルタル酸)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの別個のサブクラスに属し、その一方は電子受容体としてNADP(+)を利用し、他方はNAD(+)を利用する。5つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている、すなわちミトコンドリア基質に局在する、3つのNAD(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および一方はミトコンドリア性であり、他方は主として細胞質性である、2つのNADP(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。各NADP(+)依存性アイソザイムはホモダイマーである。
IDH1(イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(NADP+)、細胞質性)は、IDH;IDP;IDCD;IDPC、またはPICDとしても知られている。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見出されるNADP(+)依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これには、PTS−1ペルオキシゾーム標的化シグナル配列が含有されている。この酵素がペルオキシソーム中に存在することにより、2,4−ジエノイル−CoAの3−エノイル−CoAへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのNADPHの再生において、また2−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ水酸化において役割を果たしていることが示唆される。細胞質酵素は、細胞質のNADPH産生において重要な役割を果たしている。
ヒトIDH1遺伝子は、414個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトIDH1のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、GenBankのエントリーNM_005896.2およびNP_005887.2として見出すことができる。IDH1のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はまた、例えば、Nekrutenko et al.,Mol.Biol.Evol.15:1674−1684(1998);Geisbrecht et al.,J.Biol.Chem.274:30527−30533(1999);Wiemann et al.,Genome Res.11:422−435(2001);The MGC Project Team,Genome Res.14:2121−2127(2004);Lubec et al.UniProtKBに提出(DEC−2008);Kullmann et al.EMBL/GenBank/DDBJデータベースに提出(JUN−1996);およびSjoeblom et al.,Science 314:268−274(2006)に記載されている。
突然変異していない、例えば野生型のIDH1は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、例えば、次の正反応:
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→ α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
において、NAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→ α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
において、NAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する。
特定の癌細胞中に存在するIDH1の突然変異によって、α−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)へのNAPH依存性還元を触媒するための新規な能力が酵素にもたらされることが発見されている。2HGの生成は癌の形成および進行に寄与すると考えられる(Dang,L et al,Nature 2009,462:739−44)。
Nekrutenkoら、Mol.Biol.Evol.(1998)15:1674〜1684
Geisbrechtら、J.Biol.Chem.(1999)274:30527〜30533
Wiemannら、Genome Res.(2001)11:422〜435
したがって、突然変異体IDH1およびその新活性の阻害は、癌に対する潜在的な治療処置法である。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体IDH1の阻害剤に対する必要性が現在存在する。
IDH1またはIDH2の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法を本明細書に記載する。この方法は、式I:
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリル(carbocyclyl)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、
またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリル(carbocyclyl)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、
またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
式Iの化合物は、突然変異体IDH1/2、特にアルファヒドロキシル新活性を有する突然変異体IDH1を阻害する。また、式Iの化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載する。
以下の説明で示すかまたは図面に図示する構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法も含まれることは明らかである。また、本明細書で使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む(including)」、「含む(comprising)」、または「有する(having)」、「含有する(containing)」、「伴う(involving)」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
定義:
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、C1−C12アルキルは、その基がその中に1〜12個(両端を含む)の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロに置き換えられたアルキルを指し、水素が全てハロに置き換えられたアルキル部分(例えば、ペルフルオロアルキル)を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。アリールアルキルまたはアラルキルは、2個以上の水素原子がアリール基に置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、9−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアラルキルは、2個以上の水素原子がヘテロアリール基に置き換えられた基を含む。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、および−CH2CH2CH2−を指す。
「アルケニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、プロペニル、2−ブテニル、3−ヘキセニル、および3−オクテニルが挙げられる。二重結合炭素の1つは、場合によってはアルケニル置換基の結合点であり得る。「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、かつ1つ
以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の1つは、場合によってはアルキニル置換基の結合点であり得る。
以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の1つは、場合によってはアルキニル置換基の結合点であり得る。
「アルコキシ」という用語は、−O−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、1個以上の水素原子がハロに置き換えられたアルコキシを指し、水素が全てハロに置き換えられたアルコキシル部分(例えば、ペルフルオロアルコキシ)を含む。
「カルボシクリル」という用語は、単環式、二環式、または三環式の完全には芳香族でない炭化水素環系を指し、ここで、置換可能な任意の環原子が1つ以上の置換基で置換され得る。カルボシクリルは、完全にまたは部分的に飽和することができる。二環式または三環式のカルボシクリルは、カルボシクリルの少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ(二環式の場合)または最大2つ(三環式の場合)の芳香環を含有することができる。特に明記されない限り、カルボシクリルの置換可能な任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルがある。特に明記されない限り、アリールの任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、飽和した環式、二環式、三環式、多環式の炭化水素基を指す。特に明記されない限り、任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。シクロアルキル基は縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。特に明記されない限り、任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。
「ヘテロシクリル」という用語は、完全には芳香族でなく、かつ環の1つ以上において、N、O、またはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環式の環構造を指す。ヘテロシクリルは、完全にまたは部分的に飽和することができる。二環式または三環式のヘテロシクリルは、ヘテロシクリルの少なくとも1つの環が非芳香族である限り、1つ(二環式の場合)または最大2つ(三環式の場合)の芳香環を含有することができる。特に明記されない限り、ヘテロシクリルの置換可能な任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合には1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合には1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合には1〜9個のヘテロ原子を有する
単環式、二環式、または三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子は独立して、O、N、またはSから選択され、ヘテロアリール中の各環は完全に芳香族である。特に明記されない限り、ヘテロアリールの置換可能な任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。「ヘトアラルキル(hetaralkyl)」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書で提供する化合物の環ヘテロ原子には、N−O、S(O)、およびS(O)2が含まれる。
単環式、二環式、または三環式の環系を指し、前記ヘテロ原子は独立して、O、N、またはSから選択され、ヘテロアリール中の各環は完全に芳香族である。特に明記されない限り、ヘテロアリールの置換可能な任意の環原子は、1つ以上の置換基で置換することができる。「ヘトアラルキル(hetaralkyl)」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書で提供する化合物の環ヘテロ原子には、N−O、S(O)、およびS(O)2が含まれる。
「置換された」という用語は、水素原子が他の部分で置き換えられたことを指す。典型的な置換基としては、アルキル(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12の直鎖または分岐鎖アルキル)、シクロアルキル、ハロアルキル(例えば、CF3などのペルフルオロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ(例えば、OCF3などのペルフルオロアルコキシ)、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル アミノ、SO3H、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ(−O−CH2−O−、複数の酸素が隣接原子に結合している)、エチレンジオキシ、オキソ(ヘテロアリール上の置換基ではない)、チオキソ(例えば、C=S)(ヘテロアリール上の置換基ではない)、イミノ(アルキル、アリール、アラルキル)、S(O)nアルキル(nは0〜2である)、S(O)nアリール(nは0〜2である)、S(O)nヘテロアリール(nは0〜2である)、S(O)nヘテロシクリル(nは0〜2である)、アミン(モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組合せ)、エステル(アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール)、アミド(モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組合せ)、スルホンアミド(モノ−、ジ−、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組合せ)が挙げられる。一態様において、基の上の置換基は独立して、任意の1つの単一置換基または前述の置換基の任意のサブセットである。他の態様において、置換基それ自体が、上記の置換基の任意の1つで任意選択的に置換される。
本明細書で使用する場合、「2HGの上昇したレベル」という用語は、突然変異体IDH1またはIDH2アレルを保持しない対象における存在量よりも10%、20% 30%、50%、75%、100%、200%、500%以上多い2HGを意味する。「2HGの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の2HGの量を指し得る。
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、房水、血液(例えば、血漿)、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー液、膣液(female ejaculate)、間質液、リンパ液、母乳、粘液(例えば、鼻漏または痰)、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物の1つ以上が含まれる。
本明細書で使用する場合、「阻害する」または「予防する」という用語には、完全な阻害および予防ならびに部分的な阻害および予防の両方が含まれる。阻害剤は、完全に阻害してもまたは部分的に阻害してもよい。
「治療する」という用語は、癌(例えば、本明細書に記述した癌)の発症もしくは進行を低減、抑制、減衰、縮小、停止、もしくは安定化すること、癌の重症度を軽減すること、または癌に付随する症状を改善することを意味する。
本明細書で使用する場合、障害を治療するために有効な化合物の量または「治療有効量
」は、対象に単回または複数回用量を投与すると、細胞の治療において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において、そのような治療をしない場合の予測を超えて有効である化合物の量を指す。
」は、対象に単回または複数回用量を投与すると、細胞の治療において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において、そのような治療をしない場合の予測を超えて有効である化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(ニワトリ、両生類、爬虫類など)ならびに哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されかつ/または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等が含まれる。
化合物
式I:
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
式I:
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
式I:
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR7基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル))、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR7基で任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択され;
各R7は独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR8、−N(R8)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、−O(CH2)2−OR8、SO2N(R8)2、ヘテロアリール、−C1−C3ハロアルキル、−OR8または−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルであり、かつ
各R8は独立してHまたはC1−C3アルキルであるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR7基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル))、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR7基で任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択され;
各R7は独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR8、−N(R8)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、−O(CH2)2−OR8、SO2N(R8)2、ヘテロアリール、−C1−C3ハロアルキル、−OR8または−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルであり、かつ
各R8は独立してHまたはC1−C3アルキルであるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
一実施形態において、R1は、任意選択的に置換されるC4−C6シクロアルキルである。この実施形態の一態様において、R1は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6シクロアルキルである。この実施形態の他の態様において、R1は、1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6シクロアルキルであり、R7はハロである。この実施形態の他の態様において、R1は:
である。この実施形態のさらに他の態様において、R1は:
である。
である。この実施形態のさらに他の態様において、R1は:
である。
他の実施形態において、R2は、任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の一態様において、R2は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の他の態様において、R2は1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各R7は独立してF、Cl、またはメチルである。
他の実施形態において、R3は任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の一態様において、R3は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるアリールである。この実施形態の他の態様において、R3はインダゾリルである。この実施形態の他の態様において、R3は、1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各R7は独立して、F、CN、SO2N(R8)2、またはヘテロアリールである。この実施形態のさらに他の態様において、R3は、1〜2つのR7基で置換されているフェニルであり、ここで、各R7は独立して、F、CN、−SO2NH2、−SO2NH(CH3)、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである。
他の実施形態において、R4は、4〜6員飽和ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して、1〜3つのR7基で任意選択的に置換される。この実施形態の一態様において、各R7は独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR8、−N(R8)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、−O(CH2)2−OR8、ピリミジニル、ピリジル、−C
1−C3ハロアルキル、または−OR8もしくは−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルである。この実施形態の他の態様において、R4は:
であり、式中、Xは、CH(R7’’)、O、NH、またはNC(O)CH3であり;R7’は、H、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR7’’は、H、−O(CH2)2)−OCH3、−O(CH2)2−OH、OH、OCH3、NH2、またはFである。この実施形態の他の態様において、R4は、−CH2−NH(ヘテロアリール)または−CH(CH2OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ここで、ヘテロアリールは、1つまたは2つのR7基でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである。(例えば、各R7は独立して、ClまたはFなどのハロである)。この実施形態の他の態様において、R4は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルのそれぞれは、1〜2つのR7基で任意選択的に置換される(例えば、各R7は、独立してハロ(例えば、FもしくはCl)、−CF3、−CN、−CH2OH、または−CH3である)。この実施形態の他の態様において、R4は、−(CR5R6)N(R5)C(O)O(C1−C4アルキル)であり、ここで、各R5は独立してHまたはメチルであり、R6はメチルまたはCH2OHである。この実施形態の他の態様において、R4は、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである。
1−C3ハロアルキル、または−OR8もしくは−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルである。この実施形態の他の態様において、R4は:
であり、式中、Xは、CH(R7’’)、O、NH、またはNC(O)CH3であり;R7’は、H、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR7’’は、H、−O(CH2)2)−OCH3、−O(CH2)2−OH、OH、OCH3、NH2、またはFである。この実施形態の他の態様において、R4は、−CH2−NH(ヘテロアリール)または−CH(CH2OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ここで、ヘテロアリールは、1つまたは2つのR7基でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである。(例えば、各R7は独立して、ClまたはFなどのハロである)。この実施形態の他の態様において、R4は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルのそれぞれは、1〜2つのR7基で任意選択的に置換される(例えば、各R7は、独立してハロ(例えば、FもしくはCl)、−CF3、−CN、−CH2OH、または−CH3である)。この実施形態の他の態様において、R4は、−(CR5R6)N(R5)C(O)O(C1−C4アルキル)であり、ここで、各R5は独立してHまたはメチルであり、R6はメチルまたはCH2OHである。この実施形態の他の態様において、R4は、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである。
他の実施形態において、式Iの例示的な化合物は、表1で以下に示される。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有し得、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、鏡像異性体のスカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として生じ得る。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、1つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%だけ濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、1つ以上の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成する方法は、当分野において周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用することができる。
一実施形態において、化合物は、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%、特定の立体異性体に濃縮されている。
式Iの化合物はまた、1つ以上の同位体置換を含むことができる。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、および3H(Tまたは三重水素)を含む任意の同位体形態であってもよく;Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であってもよく;Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であってもよい等である。
特に記載がない限り、開示される化合物が、立体化学が規定されずに、構造により命名または表現され、1つ以上のキラル中心を有する場合、その化合物の全ての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。
本発明の化合物はまた、複数の互変異性形態で表わすことができ、そのような例において、単一の互変異性形態しか表すことができない場合でも、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性形態を明示的に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことがあり、本発明は全てのそのような反応生成物を明示的に含む)。そのような化合物の全てのそのような異性形態が、本発明に明示的に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、実施例に詳述の手順および当業者に公知の他の類似の方法に従って、調製することができる。以下に示す任意のスキームにより生成される化合物は、さらに修飾されて(例えば、環に置換基を追加することにより)、さらなる化合物を生成することができる。本明細書に示す特定のアプローチおよび化合物は、限定することを意図するものではない。他の化合物の合成で使用される化合物構造における化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。該当する化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は、当技術分野で公知であり、例えば、Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);Greene,TW et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999);Fieser,L et al.,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);ならびにPaquette,L,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John
Wiley and Sons(1995)およびその後の版に記載のものを含む。
Wiley and Sons(1995)およびその後の版に記載のものを含む。
本発明により想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製すること、精製することおよび/または取り扱うことが、簡便または望ましい場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、Berge et al.,1977,“Pharmaceutically
Acceptable Salts.”J.Pharm.Sci.Vol.66,pp.1−19に論じられている。
Acceptable Salts.”J.Pharm.Sci.Vol.66,pp.1−19に論じられている。
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基(例えば、−COOHは−COO−であり得る)を有する場合、好適な陽イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Na+およびK+、アルカリ土類陽イオン、例えば、Ca2+およびMg2+、ならびに他の陽イオン、例えば、Al3+が挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4 +である。
化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基(例えば、−NH2は−NH3 +であり得る)を有する場合、好適な陰イオンを用いて塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる:2−アセチオキシ安息香酸(2−acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、ク
エン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられる。
エン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下のポリマー酸:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられる。
特に記載がない限り、特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することができる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記載のものをさらに含む。
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することができる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記載のものをさらに含む。
「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、化合物の治療量を送達するために十分な用量で投与されたときに無毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化剤薬物送達系(SEDDS)、例えば、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、医薬剤形中に使用される界面活性剤、例えば、Tweenまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂の部分グリセリド混合物が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例として2−および3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は、任意の慣用の無毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。一部の例において、配合物のpHを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝液により調節して配合化合物またはその送達形態の安定性を向上させることができる。本明細書において使用される非経口的という用語には、場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
医薬組成物は、無菌注射製剤の形態、例えば、無菌注射水性または油性懸濁液であり得
る。この懸濁液は、当分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80等)および懸濁化剤を使用して配合することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のため、任意の無刺激性固定油、例として合成モノ−またはジグリセリドを用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または薬学的に許容可能な剤形、例えば、エマルションおよび/もしくは懸濁液の配合において一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、TweenもしくはSpanおよび/または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビティー向上剤を配合の目的に使用することもできる。
る。この懸濁液は、当分野において公知の技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80等)および懸濁化剤を使用して配合することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的のため、任意の無刺激性固定油、例として合成モノ−またはジグリセリドを用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製において有用であり、同様に、天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または薬学的に許容可能な剤形、例えば、エマルションおよび/もしくは懸濁液の配合において一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、TweenもしくはSpanおよび/または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビティー向上剤を配合の目的に使用することもできる。
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容可能な剤形、例として限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、エマルションならびに水性懸濁液、分散液および液剤で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液および/またはエマルションが経口投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解させることができ、乳化剤および/または懸濁化剤と合わせられる。所望により、ある甘味剤および/または香味剤および/または着色料を添加することができる。
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温において固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸中で融解して活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、限定されるものではないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能である領域または臓器に関与する場合、有用である。皮膚に局所的に適用するため、医薬組成物は担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適な軟膏剤とともに配合しなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではないが、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または好適な浣腸配合物で下部腸管に局所適用することもできる。局所経皮パッチも本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬配合物分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビティーを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤
を用いて生理食塩水中の液剤として調製することができる。
を用いて生理食塩水中の液剤として調製することができる。
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および1つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約1から100%、より好ましくは約5から95%の投与量レベルにおいて存在すべきである。追加の薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部となり得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、約0.5から約100mg/kg(体重)の範囲の投与量で、あるいは1mgから1000mg/用量の投与量で、4から120時間毎に、または特定薬物の要件に従って、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下注射により;または点眼薬中で、もしくは吸入により経口的、頬側、経鼻的、経粘膜的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1から約6回、または持続注入で投与される。そのような投与は、長期または救急治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および特定の投与方式に応じて変動する。典型的な製剤は、約5%から約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、そのような製剤は、約20%から約80%の活性化合物を含有する。
上記の用量よりも低いまたは高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象についての具体的な投与量および治療レジメンは、種々の要因、例として、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、疾患、病態または症状の重症度および経過、対象の疾患、病態または症状傾向、および担当医の判断に依存する。
対象の病態が改善されると、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要により投与することができる。続いて、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときにその改善された病態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはその両方は低減させることができる。しかしながら、対象は、あらゆる病徴の再発に際し、間欠的治療を長期的に要求し得る。
式Iの化合物または本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物を含む上記の医薬組成物は、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含み得る。
使用方法
突然変異体IDH1またはIDH2活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構造式Iの化合物、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療すべき癌は、IDH1またはIDH2突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1またはIDH2の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体IDH1は、R132X突然変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X突然変異は、R132Hである。
突然変異体IDH1またはIDH2活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構造式Iの化合物、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療すべき癌は、IDH1またはIDH2突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1またはIDH2の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体IDH1は、R132X突然変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X突然変異は、R132Hである。
IDH1の突然変異体アレルの存在を特徴とする癌を治療する方法において、その治療が必要とされる対象に、(a)式I、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物
、または薬学的に許容可能なその塩または(b)(a)および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
、または薬学的に許容可能なその塩または(b)(a)および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法も提供される。
一実施形態において、治療すべき癌は、IDH1突然変異が患者中のα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、IDH1突然変異は、R132X突然変異である。この実施形態の別の態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132HまたはR132Cである。癌は、細胞試料を配列決定してIDH1のアミノ酸132における突然変異の存在および規定の性質(例えば、突然変異において存在するアミノ酸の変化)を決定することにより分析することができる。
理論により拘束されるものではないが、本出願人らは、IDH1突然変異がα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1の突然変異体アレル、特にIDH1のR132H突然変異は、癌の細胞性質または体内の局在に関わらず癌の全てのタイプのサブセットを特徴づけると考える。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するIDH1の突然変異体アレル、特にIDH1R132HまたはR132C突然変異の存在を特徴とするあらゆるタイプの癌を治療するために有用である。
この実施形態の一態様において、癌治療の効力は、対象中の2HGレベルを計測することによりモニタリングされる。典型的には、2HGレベルは治療前に計測され、レベルの上昇は、癌を治療するために式Iの化合物の使用を示す。レベルの上昇が確認されると、効力を確認するために2HGレベルは治療過程の間および/または治療終結後に測定される。ある実施形態において、2HGレベルは、治療過程の間および/または治療終結後のみに測定される。治療過程の間および治療後の2HGレベルの低減は、効力を示す。同様に、2HGレベルが治療過程の間または治療後に上昇しないという決定も、効力を示す。典型的には、これらの2HG計測は、癌治療の効力の他の周知の決定法、例えば、腫瘍および/または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、対象の全身健康の改善、ならびに癌治療の効力と関連する他の生物マーカーの変化と一緒に利用される。
2HGは、LC/MSにより試料中で検出することができる。試料は、メタノールと80:20で混合し、摂氏4度において3,000rpmにおいて20分間遠心分離する。得られた上清を回収し、摂氏−80度において貯蔵してからLC−MS/MSにより2−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。種々の異なる液体クロマトグラフィー(LC)分離法を使用することができる。それぞれの方法は、注入された代謝産物標準溶液に最適化されたMSパラメーターを用いての多重反応モニタリング(MRM)モードで作動する三重極〜四重極質量分析計に、ネガティブエレクトロスプレーイオン化(ESI、−3.0kV)により連結することができる。代謝産物は、既に報告されている方法(Luo et al.J Chromatogr A 1147,153−64,2007)の変法に従って、10mMのトリブチル−アミンを水性移動相中のイオンペアリング剤として使用する逆相クロマトグラフィーにより分離することができる。ある方法により、TCA代謝産物の分解が可能となる:t=0、50%のB;t=5、95%のB;t=7、95%のB;t=8、0%のB、ここでBは100%メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、2−ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、50%〜95%のB(上記定義の緩衝液)の高速直線勾配を5分間かけてランさせる。上記のとおり、Synergi Hydro−RP、100mm×2mm、2.1μm粒子サイズ(Phenomonex)をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、既知濃度の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。13C−グ
ルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Munger et al.Nat
Biotechnol 26,1179−86,2008に記載のとおり実施することができる。
ルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Munger et al.Nat
Biotechnol 26,1179−86,2008に記載のとおり実施することができる。
一実施形態では、2HGは、直接評価される。
別の実施形態において、分析法を実施する過程で形成される2HG誘導体が評価される。例として、そのような誘導体はMS分析において形成される誘導体であり得る。誘導体としては、塩付加物、例えば、Na付加物、水和バリアント、または例えばMS分析において形成されるような、塩付加物、例えば、Na付加物でもある水和バリアントを挙げることができる。
別の実施形態において、2HGの代謝誘導体が評価される。例としては、2HGの存在の結果として蓄積もしくは上昇、または低減する種、例えば、2HG、例えば、R−2HGと相関するグルタル酸またはグルタミン酸が挙げられる。
例示的2HG誘導体としては、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはその塩付加物が挙げられる:
一実施形態において、癌は、診断または治療時に腫瘍細胞の少なくとも30、40、50、60、70、80または90%がIDH1突然変異、特にIDH1R132HまたはR132C突然変異を担持する腫瘍である。
IDH1R132X突然変異は、以下の表2に示されるあるタイプの癌において生じることが公知である。
IDH1R132H突然変異は、膠芽細胞腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌、および血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)において同定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者中の神経膠腫(膠芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)結腸癌、または血液免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療するために使用される。
したがって、一実施形態において、癌は、表2に列記される癌タイプのいずれか1つから選択される癌であり、IDHR132X突然変異は、その特定の癌タイプについて表2に列記されるIDHR132X突然変異の1つ以上である。
本明細書に記載の治療方法は、式Iの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療前および/または治療後に種々の評価ステップをさらに含み得る。
一実施形態において、構造式Iの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療前および/または治療後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、浸潤性、病期および/または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態において、式Iの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療前および/または治療後に、本方法は、癌のIDH1遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、当分野における通常の方法、例えば、DNA塩基配列決定、免疫分析、および/または2HGの存在、分布もしくはレベルの評価により
達成することができる。
達成することができる。
一実施形態において、式Iの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療前および/または治療後に、本方法は、対象中の2HGレベルを測定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベース分析、例えば、MRIおよび/もしくはMRS計測により、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析により、または外科材料の分析、例えば、質量分析により達成することができる。
併用療法
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第2の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第2の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療剤を、本発明の化合物とともに、単一剤形(例えば、本発明の化合物および上記第2の治療剤を含む本発明の組成物)の一部として、または別個の複数の剤形として、投与することができることを意味する。あるいは、追加の癌治療剤は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与することができる。このような併用療法治療において、本発明の化合物および第2の治療剤の両方は、慣用の方法により投与される。本発明の化合物および第2の治療剤の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程の間の別の時点での、前記対象への、その同一の治療剤、任意の他の第2の治療剤または任意の本発明の化合物の別個の投与を妨げるものではない。追加の癌治療と関連して本明細書において使用される「同時投与」という用語は、追加の癌治療を、本発明の化合物の投与前に、投与と連続して、投与と同時に、または投与後に行うことができることを意味する。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌治療において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等)および低メチル化剤(デシタビン(5−アザ−デオキシシチジン)、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン(5−アザシチジン)、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジンなど)が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル(5FU)、フォテムスチン、ゲムシタビン、Gliadel脳内留置用剤、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、
マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン(Strataplatin)、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン(Strataplatin)、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
いくつかの薬物は単独でよりも一緒になってより良好に作用するため、2つ以上の薬物が同時に与えられることが多い。2つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用されることが多い。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド(例えば、オールトランス−レチノイン酸(ATRA)、9−シスレチノイン酸、13−シス−レチノイン酸(13−cRA)および4−ヒドロキシ−フェンレチナミド(4−HPR));三酸化ヒ素;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤HDAC(例えば、アザシチジン(Vidaza)およびブチレート(例えば、ナトリウムフェニルブチレート));ハイブリッド極性化合物(例えば、ヘキサメチレンビスアセトアミド((HMBA));ビタミンD;およびサイトカイン(例えば、コロニー刺激因子、例として、G−CSFおよびGM−CSF、ならびにインターフェロン)が挙げられる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の突然変異、過剰発現、またはそうでなければ重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ、ならびにさらにはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、アルボシジブおよびセリシクリブである。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である別の方針である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ならびに種々のB細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。一部の実施形態において、標的療法を、本明細書に記載の化合物、例えば、ビグアニド、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン、好ましくはフェンホルミンとの組合せで使用することができる。
標的療法は、細胞表面受容体または腫瘍を包囲する罹患細胞外マトリックスに結合し得る「ホーミングデバイス」として、小ペプチドも含み得る。これらのペプチド(例えば、RGD)に付着する放射性核種は、核種が癌細胞の近傍で崩壊する場合、最終的に癌細胞
を死滅させる。このような治療の一例としては、BEXXAR(登録商標)が挙げられる。
を死滅させる。このような治療の一例としては、BEXXAR(登録商標)が挙げられる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤は免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系を誘導し、腫瘍に抵抗するよう設計された治療方針の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出す現代の方法としては、表在型膀胱癌に対する小胞内BCG免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いため、免疫療法の形態であると見なすことができる。一部の実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
一部の実施形態において、追加の癌治療剤はホルモン療法剤である。一部の癌の成長は、あるホルモンを提供または遮断することにより阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、あるタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、重要な追加治療であることが多い。ある癌において、ホルモンアゴニスト、例えば、プロゲストゲンの投与が、治療に有益であり得る。一部の実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物との組合せで使用することができる。
他の可能な追加治療モダリティーとしては、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識薬物および抗体が挙げられる。
1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタンの調製のための基本手順
方法A:
ステップA:tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート。0℃の3−オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)の乾燥DCM(60mL)溶液に、SOCl2(20mL)を滴下して加えた。この混合物を1.5時間加熱還流した後、真空蒸発させた。得られた混合物を、トルエン(2×8mL)で2回共蒸発させ、残留物をアセトン(30mL)に溶解した後、NaN3(12g、185.0mmol)のH2O(35mL)溶液に0℃で滴下して加えた。添加後、混合物をさらに1時間撹拌した後、氷(110g)で処理した。得られた混合物をEt2O(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、約15mL溶液に濃縮した。トルエン(2×30mL)を残留物に加え、混合物を2回共蒸発させて、Et2Oを
除去した(爆発を回避するために、毎回約30mLの溶液を残した)。N2の放出が終わるまで、得られたトルエン溶液を90℃に加熱した。40mLのt−BuOHを反応混合物に加え、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、7:1〜5:1)を使用するフラッシュカラムにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(7.0g、収率:43%)。MS:186.1(M+1)+。
方法A:
ステップA:tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート。0℃の3−オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)の乾燥DCM(60mL)溶液に、SOCl2(20mL)を滴下して加えた。この混合物を1.5時間加熱還流した後、真空蒸発させた。得られた混合物を、トルエン(2×8mL)で2回共蒸発させ、残留物をアセトン(30mL)に溶解した後、NaN3(12g、185.0mmol)のH2O(35mL)溶液に0℃で滴下して加えた。添加後、混合物をさらに1時間撹拌した後、氷(110g)で処理した。得られた混合物をEt2O(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、約15mL溶液に濃縮した。トルエン(2×30mL)を残留物に加え、混合物を2回共蒸発させて、Et2Oを
除去した(爆発を回避するために、毎回約30mLの溶液を残した)。N2の放出が終わるまで、得られたトルエン溶液を90℃に加熱した。40mLのt−BuOHを反応混合物に加え、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、7:1〜5:1)を使用するフラッシュカラムにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(7.0g、収率:43%)。MS:186.1(M+1)+。
ステップB:tert−ブチル3,3−ジフルオロシクロブチルカルバメート。tert−ブチル−3−オキソシクロ−ブチルカルバメート(2.56g、111.07mmol)の乾燥DCM(190mL)溶液に、DAST(ジエチルアミノサルファトリフロリド)(41.0mL、222.14mmol)をN2雰囲気下、0℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。得られた混合物を、予め冷却した飽和NaHCO3水溶液に徐々に加え、DCM(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、15:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(12.1g、52.6%収率)。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ 4.79(s,1H),4.07(s,1H),2.98(s,2H),2.58−2.29(m,2H),1.46(s,9H)。MS:208.1:(M+1)+。
ステップC:N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド。MeOH(170mL)およびCH3COCl(65mL)の溶液に、tert−ブチル3,3−ジフルオロ−シクロブチルカルバメート(12.1g、58.42mmol)を、0℃で一度に滴下して加えた。この反応混合物をこの温度で20分間撹拌した後、室温に加温し、さらに1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、H2O(200mL)に溶解した。得られた混合物をEt2O(150mL)で抽出し、水層を固体Na2CO3によりpH=11に調整し、DCM(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水MgSO4で乾燥し濾過して、冷水浴(<20℃)中で真空濃縮した。残留物をHCOOEt(90mL)に溶解し、密封圧力管に移した。反応混合物を80℃に加熱して、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、1:1〜1:3)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(4.08g、51.7%収率)。MS:136.1:(M+1)+。
ステップD:1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタン。N−(3,3−ジフルオロシクロブチル−ホルムアミド(2.0g、14.81mmol)およびPPh3(4.27g、16.29mmol)のDCM(35mL)溶液に、CCl4(1.43mL、14.81mmol)およびTEA(2.06mL、14.81mmol)を加えた。この反応混合物をN2雰囲気下、45℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、0℃で真空蒸発させた。残留物をEt2O(25mL)中に0℃で30分間懸濁した後、濾過した。濾液を減圧下、0℃で約5mLまで蒸発させた。残留物を、溶出液としてEt2Oを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.67g、76%収率)を得、それを次のステップに直接使用した。
方法B:
ステップA:ベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート。アセトン(50mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、炭酸カリウム(12g、88mmol)、および臭化ベンジル(11.2g、66mmol)の混合物を、16時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、100%ヘキサン〜96%ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た(8.1g、90%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.45−7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55−3.36(m,2H),3.33−3.11(m,3H)。
ステップA:ベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート。アセトン(50mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、炭酸カリウム(12g、88mmol)、および臭化ベンジル(11.2g、66mmol)の混合物を、16時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、100%ヘキサン〜96%ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た(8.1g、90%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.45−7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55−3.36(m,2H),3.33−3.11(m,3H)。
ステップB:ベンジル3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート。ベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(1.23g、6.03mmol)のDCM(35mL)溶液に、DAST(0.8mL、6.03mmol)を、窒素下で滴下して加えた。この混合物を室温で16時間攪拌した後、DCMで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム、1N塩酸水溶液、および食塩水で順番に連続的に洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液として93%ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を油状物として得た(1g、71%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.47−7.27(m,5H),5.16(s,2H),3.09−2.95(m,1H),2.90−2.60(m,4H)。
ステップC:3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸。ベンジル3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート(0.84g、3.72mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、活性炭上の約0.02gのパラジウムを加えた。この混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し真空乾燥して、所望の化合物を得た(0.46g、90%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.16−2.55(m,5H)。
ステップD:tert−ブチル3,3−ジフルオロシクロブチルカルバメート。ベンジル3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸(3.7g、27.3mmol)、DPPA(7.87g、27mmol)、およびTEA(2.87g、28.4mmol)を、t−BuOH(25mL)に溶解した。この混合物を5時間還流した後、酢酸エチル(約200mL)で希釈した。有機相を、5%クエン酸および飽和炭酸水素ナトリウムをそれぞれ用いて2回洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残留物を、50%ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(3.96g、70%収率)。MS:208.1:(M+1)+。
ステップE:3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩。MeOH(170mL)およびCH3COCl(65mL)の冷溶液に、tert−ブチル3,3−ジフルオロシクロブチルカルバメート(12.1g、58.4mmol)を0℃で滴下して加えた。添
加終了後、この混合物をこの温度で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をさらに1.5時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、それをエーテル中で沈殿させて、所望の生成物を白色固体として得た。MS:108.1:(M+1)+。
加終了後、この混合物をこの温度で20分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物をさらに1.5時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、それをエーテル中で沈殿させて、所望の生成物を白色固体として得た。MS:108.1:(M+1)+。
ステップF:N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ホルムアミド。HCOOEt(90mL)中の3,3−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩(6.5g、60.7mmol)およびTEA(3当量)の混合物を、密封圧力管中にて80℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を、50%石油エーテル/EtOAc〜25%石油エーテル/EtOAcを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(6.3g、70%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),8.01−7.89(m,1H),4.16−3.84(m,1H),3.06−2.73(m,2H),2.72−2.33(m,2H)。MS:136.1(M+1)+。
ステップG:1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタン。この化合物を、上記に示す方法AのステップDの基本手順により合成した。
1,1−フルオロ−3−イソシアノシクロブタンの調製のための基本手順
ステップA:tert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチルカルバメート。tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート(2g、10.8mmol、2当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、30分間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、純粋EtOAcに対して2:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.9g、94%収率)。MS:188.1:(M+1)+。
ステップA:tert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチルカルバメート。tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート(2g、10.8mmol、2当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、30分間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、純粋EtOAcに対して2:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.9g、94%収率)。MS:188.1:(M+1)+。
ステップB:tert−ブチル3−フルオロシクロブチルカルバメート。−70℃のtert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチル−カルバメート(1g、5.35mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、N2雰囲気下でDAST(1g、0.85mL、1.17当量)を滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に徐々に加温し、一晩攪拌した。得られた混合物を希釈NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Mg2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、20:1〜2:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物として白色固体を得た(310mg、30.7%収率)。MS:190.1:(M+1)+。
ステップC:3−フルオロシクロブタンアミン。この化合物を上記に示す方法AのステップEの基本手順により合成した。
ステップD:N−(3−フルオロシクロブチル)ホルムアミド。この化合物を、上記に示す方法AのステップFの基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(s,1H),5.94−5.89(brs,1H),5.32−5.25(m,0.5H),5.18−5.11(m,0.5H),4.63−4.42(m,1H),2.76−2.62(m,2H),2.44−2.31(m,2H)。
ステップE:1−フルオロ−3−イソシアノシクロブタン。この化合物を、上記に示す
方法AのステップGの基本手順により合成した。
方法AのステップGの基本手順により合成した。
1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロペンタンの調製のための基本手順
ステップA:ベンジル3−オキソシクロペンチルカルバメート。シクロペンタ−2−エノン(400mg、4.88mmol)およびCbzNH2(740mg、4.88mmol)のDCM(1mL)溶液に、Bi(NO3)3.5H2O(240mg、0.49mmol)を加えた。得られたシロップを、室温で一晩激しく攪拌した。次いで、DCM(8mL)を加えて、反応混合物を希釈した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(4mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA(V:V、5:1〜2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状生成物として得た(470mg、41.3%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.46−7.26(m,5H),5.15(s,2H),5.05−4.95(m,1H),4.30−4.25(m,1H),2.70−2.60(m,1H),2.45−2.05(m,5H)。MS:234.1:(M+1)+。
ステップA:ベンジル3−オキソシクロペンチルカルバメート。シクロペンタ−2−エノン(400mg、4.88mmol)およびCbzNH2(740mg、4.88mmol)のDCM(1mL)溶液に、Bi(NO3)3.5H2O(240mg、0.49mmol)を加えた。得られたシロップを、室温で一晩激しく攪拌した。次いで、DCM(8mL)を加えて、反応混合物を希釈した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(4mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA(V:V、5:1〜2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状生成物として得た(470mg、41.3%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.46−7.26(m,5H),5.15(s,2H),5.05−4.95(m,1H),4.30−4.25(m,1H),2.70−2.60(m,1H),2.45−2.05(m,5H)。MS:234.1:(M+1)+。
ステップB:ベンジル3,3−ジフルオロシクロペンチルカルバメート。ベンジル3−オキソシクロペンチルカルバメート(170mg、0.73mmol)をDCM(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。DAST(488mg、3.03mmol)をこの温度で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、一晩攪拌した。得られた混合物を、予め冷却した飽和NaHCO3水溶液に徐々に加えた。混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、15:1〜10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(110mg、59.1%収率)。MS:256.1:(M+1)+。
ステップC:3,3−ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。MeOH(5mL)中のベンジル3,3−ジフルオロシクロペンチルカルバメート(205mg、0.78mmol)および10%Pd/C(50mg)の混合物を、H2(1気圧)雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を合わせて、30mLのHCl/MeOH(2N)で処理した。混合物を20分間撹拌し、真空蒸発させて、所望の生成物を白色固体として得た(125mg、99%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.41(brs,3H),3.70−3.61(m,1H),2.40−1.90(m,5H)。MS:122.1:(M+1)+。
ステップD:N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)ホルムアミド。この化合物を、上記に示す方法BのステップFのような、1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(d,J=7.2Hz,1H),6.93(s,1H),4.59−4.30(m,1H),2.58−1.59(m,6H)。
ステップE:1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロペンタン。この化合物を、上記に示す方法BのステップGのような、1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタ
ンの合成のための基本手順により合成した。
ンの合成のための基本手順により合成した。
(1R,2S)−1,2−ジフルオロ−4−イソシアノシクロペンタンの調製のための基本手順
ステップA:ベンジルシクロペンタ−3−エンカルボキシレート。アセトン(150mL)中のシクロペンタ−3−エンカルボキシル酸(10g、89.3mmol)およびK2CO3(24.6g、178.6mmol)の混合物に、BnBr(16.8g、98.2mmol)を加えた。この混合物を60℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、200:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な液体として得た(17g、95%収率)。
ステップA:ベンジルシクロペンタ−3−エンカルボキシレート。アセトン(150mL)中のシクロペンタ−3−エンカルボキシル酸(10g、89.3mmol)およびK2CO3(24.6g、178.6mmol)の混合物に、BnBr(16.8g、98.2mmol)を加えた。この混合物を60℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、200:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な液体として得た(17g、95%収率)。
ステップB:(3R、4S)−ベンジル3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート。アセトン/水(V:V、4:1、150mL)中のベンジルシクロペンタ−3−エンカルボキシレート(15g、74.3mmol)の混合物に、NMO(26g、223mmol)および触媒量のOsO4(472mg、1.9mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。反応を数滴の飽和NaHSO3の添加により処理した。得られた混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(2×100ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(13g、74%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36−7.26(m,5H),5.09(s,2H),4.16(s,2H),3.20−3.18(m,1H),2.94(s,2H),2.12−1.97(m,4H)。
ステップC:ベンジル(3aα,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)カルボキシレートS−ジオキシド。0℃の乾燥DCM(150mL)中の(3R、4S)−ベンジル3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(12g、50.8mmol)およびTEA(15.4g、152.4mmol)の混合物に、SOCl2(9.1g、76.2mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、6:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の泡として得た(11g、78%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39−7.26(m,5H),5.43(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),5.21(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),5.13(s,2H),3.
66−3.60(m,0.5H),3.05−3.00(m,0.5H),2.53−2.48(m,1H),2.37−2.32(m,1H),2.19−2.01(m,2H)。
66−3.60(m,0.5H),3.05−3.00(m,0.5H),2.53−2.48(m,1H),2.37−2.32(m,1H),2.19−2.01(m,2H)。
ステップD:ベンジル(3aα,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)カルボキシレートS,S−ジオキシド。CCl4/MeCN/H2O(V:V:V、1:1:1.5、150mL)中のベンジル(3aα,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル−カルボキシレートS−ジオキシド(10g、35.5mmol)の混合物に、NaIO4(15g、71mmol)およびRuCl3(184mg、8.9mmol)を加えた。この混合物を室温で2.5時間攪拌した。得られた混合物をDCMと水との間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(8g、76%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.26(m,5H),5.35(dd,J=4.4,1.6Hz,2H),5.15(s,2H),3.40−3.35(m,1H),2.51−2.18(m,2H),2.18−2.04(m,2H)。
ステップE:(3R、4R)−メチル3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート。MeCN(100mL)中の(3aα,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)カルボキシレートS,Sジオキシド(8g、26.8mmol)の混合物に、TBAF(THF中の1M溶液、40mL)を室温で加えた。この混合物をN2雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物に、メタノール(50mL)および濃H2SO4(3mL)を加えた。得られた混合物を90℃でさらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でpH7に調整し、DCMで抽出した。有機層を合わせて無水Mg2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(3.8g、76%収率)。
ステップF:(3R,4S)−メチル3,4−ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート。乾燥DCM(50mL)中の(3R、4R)−メチル3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(3.8g、23.4mmol)の混合物に、DAST(1.2当量)を、N2雰囲気下、0℃で加えた。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。得られた混合物を水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、10:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(1g、31%収率)。
ステップG:(3R,4S)−3,4−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸。0℃の(3R、4S)−メチル3,4−ジフルオロシクロペンタンカルボキシレート(1g、6.1mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH(4mL)水溶液を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した後、2N HClでpH=2に調整した。得られた混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(400mg、44%収率)。
ステップH:tert−ブチル(3R,4S)−3,4−ジフルオロシクロペンチルカルバメート。この化合物を、上記に示す方法BのステップDのような、1,1−ジフルオ
ロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.97−4.93(m,1H),4.86−4.81(m,2H),4.16−4.14(m,1H),2.44−2.34(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.34(s,9H)。
ロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.97−4.93(m,1H),4.86−4.81(m,2H),4.16−4.14(m,1H),2.44−2.34(m,2H),1.93−1.84(m,2H),1.34(s,9H)。
ステップI:(3R,4S)−3,4−ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。この化合物を、上記に示す方法BのステップEのような、1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。
ステップJ:N−((3R,4S)−3,4−ジフルオロシクロペンチル)アセトアミド。この化合物を、上記に示す方法BのステップFのような、1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(s,1H),5.94(brs,1H),5.04−4.99(m,1H),4.91−4.86(m,1H),4.60−4.55(m,1H),2.49−2.36(m,2H),1.99−1.88(m,2H)。
ステップK:(1R,2S)−1,2−ジフルオロ−4−イソシアノシクロペンタン。この化合物を、上記に示す方法BのステップGのような、1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタンの合成のための基本手順により合成した。
1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順
ステップA:tert−ブチル4−フルオロシクロヘキシルカルバメート。4−アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)およびEt3N(60g、0.6mol)のTHF(230mL)溶液に、(Boc)2O(87g、0.4mol)を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(V:V、20:1)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(34g、79%収率)。MS:216.2:(M+1)+。
ステップA:tert−ブチル4−フルオロシクロヘキシルカルバメート。4−アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)およびEt3N(60g、0.6mol)のTHF(230mL)溶液に、(Boc)2O(87g、0.4mol)を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(V:V、20:1)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(34g、79%収率)。MS:216.2:(M+1)+。
ステップB:tert−ブチル4−フルオロシクロヘキシルカルバメート。tert−ブチル4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(10.0g、46.5mmol)のDCM(100mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(39.4g、92.9mmol)を少量ずつ加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、Na2S2O3水溶液で処理し、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×100mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、石油エーテル/EtOAc(V:V、10:1)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(7.0g、70%粗収率)。
ステップC:tert−ブチル4,4−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート。tert−ブチル4−オキソシクロヘキシルカルバメート(2.13g、10mmol)の乾燥DCM(25mL)溶液に、DAST(2.58g、16mmol)を、窒素保護下、−5℃で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に注ぎ、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせて2N NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濾過して、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、5:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(約70%)および副産物tert−ブチル4−フルオロシクロヘキサ−3−エニルカルバメート(約30%)の混合物を淡黄色固体として得た。
DCM(25mL)中の上記混合物(2.52g、10.7mmol)に、m−CPBA(2.20g、12.9mmol)を、0℃で少量ずつ加え、その間、内部温度を5℃未満に維持した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和Na2S2O3水溶液(8.0mL)を、反応混合物に0℃で加えた。得られた混合物をこの温度で40分間撹拌した後、DCM(3×5.0mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空蒸発させた。残留物は、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
MeOH(15mL)中の上記残留物に、NaBH4(0.202g、5.35mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(0.38g)を滴下して加えて、反応を0℃でクエンチした。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌し、真空濃縮した。残留物を、溶出液としてDCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋化合物を白色固体として得た(1.4g、56%の2ステップ収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.46(s,1H),3.59(s,1H),2.25−1.69(m,6H),1.61−1.20(m,11H)。MS:236.2:(M+1)+。
ステップD:4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。tert−ブチル4,4−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート(6.0g、25.5mmol)および6N
HCl/MeOH(60mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.89(s,2H),3.32−3.26(m,1H),2.14−2.01(m,4H),2.02−1.85(m,2H),1.74−1.65(m,2H)。MS:136.1:(M+1)+。
HCl/MeOH(60mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.89(s,2H),3.32−3.26(m,1H),2.14−2.01(m,4H),2.02−1.85(m,2H),1.74−1.65(m,2H)。MS:136.1:(M+1)+。
ステップE:N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)ホルムアミド。4,4−ジフルオロシクロヘキサンアミン(粗生成物3.4g、25.2mmol)、TEA(3当量)、およびギ酸エチル(35mL)の混合物を、密封管中にて110℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(2.5g、61%の2ステップ収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.14(s,1H),5.98(s,1H),3.93(m,1H),2.54−2.19(m,1H),2.15−1.39(m,7H)。MS:164.1:(M+1)+。
ステップF:1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサン。N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル−ホルムアミド(2.5g、15.3mmol)、PPh3(4.4g、16.8mmol)、CCl4(2.3g、15.1mmol)、Et3N(1.5g、14.9mmol)、およびDCM(50mL)の混合物を45℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空蒸発させ、残留物をEt2O(125mL)に0℃で
懸濁した。濾液を濃縮し、残留物を、Et2Oで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得(1.9g、86%収率)、それを次のステップに直接使用した。
懸濁した。濾液を濃縮し、残留物を、Et2Oで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得(1.9g、86%収率)、それを次のステップに直接使用した。
1−フルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順
1−フルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンは、上記に示す1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順により合成した。
1−フルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンは、上記に示す1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順により合成した。
UGI反応のための基本手順:
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、イソシアニド(3.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2Oで処理し、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、イソシアニド(3.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2Oで処理し、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
実施例1 以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、およびイソシアニドを使用して、上記に示すUGI反応のための基本手順により合成した。
化合物20
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.45(s,1H),7.40−7.36(m,3H),7.27−7.12(m,5H),7.09−6.96(m,3H),6.68(s,1H),5.70(d,J=8.0Hz,1H),5.21(d,J=1.4Hz,1H),3.95−3.85(m,1H),2.07−1.96(m,4H),1.92−1.90(m,1H),1.69−1.54(m,2H),1.39−1.33(m,2H),1.25−1.01(m,3H)。MS:504.2:(M+1)+。
化合物20
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.45(s,1H),7.40−7.36(m,3H),7.27−7.12(m,5H),7.09−6.96(m,3H),6.68(s,1H),5.70(d,J=8.0Hz,1H),5.21(d,J=1.4Hz,1H),3.95−3.85(m,1H),2.07−1.96(m,4H),1.92−1.90(m,1H),1.69−1.54(m,2H),1.39−1.33(m,2H),1.25−1.01(m,3H)。MS:504.2:(M+1)+。
化合物32
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(m,1H),7.36(m,1H),7.24−6.83(m,7H),6.74−6.34(m,3H),5.78−5.59(m,1H),4.42−4.32(m,1H),3.92−3.72(m,1H),3.32−3.22(m,1H),2.99−2.80(m,1H),2.04−1.82(m,2H),1.78−1.53(m,4H),1.41−1.29(m,2H),1.16−1.00(m,2H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(m,1H),7.36(m,1H),7.24−6.83(m,7H),6.74−6.34(m,3H),5.78−5.59(m,1H),4.42−4.32(m,1H),3.92−3.72(m,1H),3.32−3.22(m,1H),2.99−2.80(m,1H),2.04−1.82(m,2H),1.78−1.53(m,4H),1.41−1.29(m,2H),1.16−1.00(m,2H)。MS:506.2:(M+1)+。
化合物24
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.76(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.20−7.16(m,1H),7.05−6.94(m,3H),6.73(m,1H),6.44(s,1H),5.72(d,J=7.9Hz,1H),4.77(m,2H),3.88−3.80(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.76−1.56(m,3H),1.36−1.33(m,2H),1.21−0.95(m,3H)。MS:470.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.76(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.20−7.16(m,1H),7.05−6.94(m,3H),6.73(m,1H),6.44(s,1H),5.72(d,J=7.9Hz,1H),4.77(m,2H),3.88−3.80(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.76−1.56(m,3H),1.36−1.33(m,2H),1.21−0.95(m,3H)。MS:470.2:(M+1)+。
化合物34
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.66(s,1H),8.47(m,1H),7.50−6.74(m,11H),6.72−6.44(m,1H),5.10(m,1H),3.95(m,1H),2.41−1.63(m,6H),1.63−0.99(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.66(s,1H),8.47(m,1H),7.50−6.74(m,11H),6.72−6.44(m,1H),5.10(m,1H),3.95(m,1H),2.41−1.63(m,6H),1.63−0.99(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
化合物45
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.37(m,2H),7.95(s,1H),7.89−7.56(m,1H),7.45−6.72(m,7H),6.31(s,1H),4.88(m,2H),3.88(m,1H),2.25(m,1H),1.94(m,5H),1.48(m,1H),1.26(m,1H)。MS:506.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.37(m,2H),7.95(s,1H),7.89−7.56(m,1H),7.45−6.72(m,7H),6.31(s,1H),4.88(m,2H),3.88(m,1H),2.25(m,1H),1.94(m,5H),1.48(m,1H),1.26(m,1H)。MS:506.1:(M+1)+。
化合物37
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.47−7.06(m,4H),7.06−6.88(m,2H),6.38(s,1H),5.58(s,1H),4.75(m,2H),4.13−3.77(m,1H),2.03(m,4H),1.65−1.14(m,6H)。MS:524.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.47−7.06(m,4H),7.06−6.88(m,2H),6.38(s,1H),5.58(s,1H),4.75(m,2H),4.13−3.77(m,1H),2.03(m,4H),1.65−1.14(m,6H)。MS:524.1:(M+1)+。
化合物46
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.42(m,1H),8.12−7.63(m,3H),7.19(m,7H),6.31(s,1H),5.06(m,2H),3.86(m,1H),2.24(m,1H),1.86(m,5H),1.59−0.97(m,2H)。MS:506.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.42(m,1H),8.12−7.63(m,3H),7.19(m,7H),6.31(s,1H),5.06(m,2H),3.86(m,1H),2.24(m,1H),1.86(m,5H),1.59−0.97(m,2H)。MS:506.1:(M+1)+。
化合物49
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.34(s,1H),8.45(m,1H),7.84(brs,1H),7.51−6.68(m,7H),6.52−6.07(m,1H),5.41(m,1H),5.13(m,1H),3.88(m,1H),2.24(s,1H),2.08−1.06(m,7H)。MS:507.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.34(s,1H),8.45(m,1H),7.84(brs,1H),7.51−6.68(m,7H),6.52−6.07(m,1H),5.41(m,1H),5.13(m,1H),3.88(m,1H),2.24(s,1H),2.08−1.06(m,7H)。MS:507.1:(M+1)+。
化合物93
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=7.9Hz,2H),7.26−7.08(m,2H),7.08−6.84(m,3H),6.42(s,1H),5.70(d,J=7.7Hz,1H),5.39(s,1H),4.66−3.90(m,2H),3.66(m,2H),2.58−1.70(m,7H),1.49(s,1H),1.43(s,9H)。MS:554.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=7.9Hz,2H),7.26−7.08(m,2H),7.08−6.84(m,3H),6.42(s,1H),5.70(d,J=7.7Hz,1H),5.39(s,1H),4.66−3.90(m,2H),3.66(m,2H),2.58−1.70(m,7H),1.49(s,1H),1.43(s,9H)。MS:554.2:(M+1)+。
化合物44
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,2H),2.04−1.81(m,9H),1.71−1.43(m,9
H)。MS:594.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,2H),2.04−1.81(m,9H),1.71−1.43(m,9
H)。MS:594.2:(M+1)+。
化合物48
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.36(d,J=7.1Hz,1H),7.78(d,J=4.9Hz,1H),7.50−6.79(m,7H),6.61−6.41(m,2H),6.32(m,1H),4.11−3.73(m,2H),3.63(m,1H),2.35−1.05(m,8H)。MS:548.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.36(d,J=7.1Hz,1H),7.78(d,J=4.9Hz,1H),7.50−6.79(m,7H),6.61−6.41(m,2H),6.32(m,1H),4.11−3.73(m,2H),3.63(m,1H),2.35−1.05(m,8H)。MS:548.2:(M+1)+。
化合物40
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.63(d,J=7.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.42−7.37(m,2H),7.24−7.00(m,7H),6.65(s,1H),6.49(s,1H),6.11(d,J=6.2Hz,1H),4.37(m,1H),3.16−2.96(m,2H),2.64−2.45(m,2H)。MS:513.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.63(d,J=7.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.42−7.37(m,2H),7.24−7.00(m,7H),6.65(s,1H),6.49(s,1H),6.11(d,J=6.2Hz,1H),4.37(m,1H),3.16−2.96(m,2H),2.64−2.45(m,2H)。MS:513.2:(M+1)+。
化合物41
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.72(m,1H),7.37(m,1H),7.21(m,1H),7.10−6.42(m,8H),4.61(m,1H),4.30(m,1H),2.98(m,2H),2.80(m,2H),2.58−2.27(m,2H),2.02(m,2H),1.65−1.51(m,2H)。MS:517.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.72(m,1H),7.37(m,1H),7.21(m,1H),7.10−6.42(m,8H),4.61(m,1H),4.30(m,1H),2.98(m,2H),2.80(m,2H),2.58−2.27(m,2H),2.02(m,2H),1.65−1.51(m,2H)。MS:517.2:(M+1)+。
化合物47
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.96−7.53(m,1H),7.12(m,9H),6.33(s,1H),5.86(s,1H),4.11(m,1H),3.82(m,1H),3.50(m,1H),2.94(m,2H),2.34(m,2H)。MS:521.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.96−7.53(m,1H),7.12(m,9H),6.33(s,1H),5.86(s,1H),4.11(m,1H),3.82(m,1H),3.50(m,1H),2.94(m,2H),2.34(m,2H)。MS:521.1:(M+1)+。
化合物59
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.91(d,J=6.3Hz,1H),7.87−7.51(m,1H),7.51−6.73(m,9H),6.32(s,1H),4.83(d,J=17.0Hz,1H),4.54(d,J=17.6Hz,1H),4.12(m,1H),2.94(m,2H),2.40−2.31(m,2H),2.20(s,3H)。MS:491.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.91(d,J=6.3Hz,1H),7.87−7.51(m,1H),7.51−6.73(m,9H),6.32(s,1H),4.83(d,J=17.0Hz,1H),4.54(d,J=17.6Hz,1H),4.12(m,1H),2.94(m,2H),2.40−2.31(m,2H),2.20(s,3H)。MS:491.1:(M+1)+。
化合物36
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.18(m,3H),7.07(m,2H),6.87(m,2H),6.28(s,1H),4.98(m,1H),4.73(m,1H),4.20−3.97(m,1H),2.88(m,2H),2.52−2.26(m,2H)。MS:477
.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.18(m,3H),7.07(m,2H),6.87(m,2H),6.28(s,1H),4.98(m,1H),4.73(m,1H),4.20−3.97(m,1H),2.88(m,2H),2.52−2.26(m,2H)。MS:477
.1:(M+1)+。
化合物86
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.40(d,J=4.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.58−6.81(m,10H),6.35(s,1H),4.17−4.08(m,1H),3.53(m,2H),3.01−2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.42(m,1H)。MS:488.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.40(d,J=4.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.58−6.81(m,10H),6.35(s,1H),4.17−4.08(m,1H),3.53(m,2H),3.01−2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.42(m,1H)。MS:488.1:(M+1)+。
化合物64
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.46(d,J=6.0Hz,2H),7.50−7.30(m,2H),7.23−6.86(m,6H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),4.30(s,1H),3.49(s,2H),3.11−2.87(m,2H),2.53(s,1H),2.41−2.25(m,1H)。MS:488:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.46(d,J=6.0Hz,2H),7.50−7.30(m,2H),7.23−6.86(m,6H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),4.30(s,1H),3.49(s,2H),3.11−2.87(m,2H),2.53(s,1H),2.41−2.25(m,1H)。MS:488:(M+1)+。
化合物39
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59(s,0.42H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.14(m,2H),7.06−6.95(m,2H),6.88(dd,J=9.5,7.2Hz,1.43H),6.78−6.60(
m,0.43H),6.51(s,0.58H),6.34−6.10(m,1H),4.31(s,1H),4.24−4.13(m,1H),3.46(m,2H),3.00(m,2H),2.73−2.34(m,2H),2.10−1.74(m,4H),1.47(m,9H)。MS:566.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59(s,0.42H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.14(m,2H),7.06−6.95(m,2H),6.88(dd,J=9.5,7.2Hz,1.43H),6.78−6.60(
m,0.43H),6.51(s,0.58H),6.34−6.10(m,1H),4.31(s,1H),4.24−4.13(m,1H),3.46(m,2H),3.00(m,2H),2.73−2.34(m,2H),2.10−1.74(m,4H),1.47(m,9H)。MS:566.2:(M+1)+。
実施例2。N−シクロヘキシル−2−(2−(4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセタミド)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセトアミドの調製。
化合物30を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物30を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:2−クロロ−N−(2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド。MeOH(8mL)中の2,4−ジフルオロベンズアルデヒド(500mg、3.5mmol)および3,4−ジフルオロアニリン(455mg、3.5mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。2−クロロ酢酸(294mg、3.5mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、シクロヘキシルイソシアニド(382mg、3.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEAとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.1g、67%収率)。MS:457.1:(M+1)+。
ステップB:化合物30。2−クロロ−N−(2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド(200mg、0.44mmol)、4、5−ジクロロ−1H−イミダゾール(121mg、0.88mmol)、およびEt3N(178mg、1.76mmol)のDCM(6mL)溶液に、TBAI(162mg、0.44mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物をゲルカラムにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(160mg、64%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.22(s,1H),7.90(m,1H),7.69(s,1H),7.58−7.17(m,2H),7.11−6.65(m,3H),6.22(s,1H),4.68(m,2H),3.60(m,1H),1.63(m,5H),1.35−0.80(m,6H)。MS:571.1:(M+1)+。
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換の芳香環またはヘテロ芳香環を使用し、上記に示す試薬および溶媒を使用して、上記に示す手順により合成し;またTLC、クロマトグラフィー、HPLC、またはキラルHPLCを含む種々の方法により精製した。
化合物21
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82−7.80(m,1H),7.38(d,J=4.3Hz,2H),7.23−7.15(m,1H),7.06−6.94(m,3H),6.44(s,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),4.49−4.35(m,2H),3.88−3.79(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),1.43−1.22(m,3H),1.21−0.95(m,3H)。MS:537.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82−7.80(m,1H),7.38(d,J=4.3Hz,2H),7.23−7.15(m,1H),7.06−6.94(m,3H),6.44(s,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),4.49−4.35(m,2H),3.88−3.79(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),1.43−1.22(m,3H),1.21−0.95(m,3H)。MS:537.1:(M+1)+。
化合物22
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.75(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.06−6.96(m,3H),6.89−6.53(m,1H),6.45(s,1H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(m,1H),1.94(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.67−1.56(m,2H),1.42−1.29(m,2H),1.22−0.96(m,3H)。MS:519.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.75(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.06−6.96(m,3H),6.89−6.53(m,1H),6.45(s,1H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(m,1H),1.94(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.67−1.56(m,2H),1.42−1.29(m,2H),1.22−0.96(m,3H)。MS:519.1:(M+1)+。
化合物27
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(m,2H),7.92−6.67(m,7H),6.33(s,1H),4.67(m,2H),3.63(m,1H),1.63(m,5H),1.30−1.00(m,5H)。MS:544.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(m,2H),7.92−6.67(m,7H),6.33(s,1H),4.67(m,2H),3.63(m,1H),1.63(m,5H),1.30−1.00(m,5H)。MS:544.1:(M+1)+。
化合物28
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.32(d,J=7.4Hz,1H),7.92−7.64(m,2H),7.50−7.18(m,3H),7.09(m,2H),6.78(m,1H),6.32(s,7H),4.67(m,2H),3.73−3.50(m,1H),1.82−1.39(m,5H),1.37−0.73(m,5H)。MS:528.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.32(d,J=7.4Hz,1H),7.92−7.64(m,2H),7.50−7.18(m,3H),7.09(m,2H),6.78(m,1H),6.32(s,7H),4.67(m,2H),3.73−3.50(m,1H),1.82−1.39(m,5H),1.37−0.73(m,5H)。MS:528.1:(M+1)+。
化合物29
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.68(m,2H),7.29(m,1H),7.14(m,2H),6.86(m,3H),6.21(s,1H),4.61(m,2H),3.71−3.42(m,1H),1.61(m,5H),1.33−0.66(m,5H)。MS:538.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.68(m,2H),7.29(m,1H),7.14(m,2H),6.86(m,3H),6.21(s,1H),4.61(m,2H),3.71−3.42(m,1H),1.61(m,5H),1.33−0.66(m,5H)。MS:538.1:(M+1)+。
化合物35
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.70(m,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.22(m,2H),7.09(m,2H),6.86(m,2H),6.31(s,1H),4.65(m,2H),4.09(m,1H),3.05−2.81(m,2H),2.59−2.19(m,2H)。MS:544.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.70(m,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.22(m,2H),7.09(m,2H),6.86(m,2H),6.31(s,1H),4.65(m,2H),4.09(m,1H),3.05−2.81(m,2H),2.59−2.19(m,2H)。MS:544.1:(M+1)+。
化合物33
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.90−7.59(m,1H),7.39−7.31(m,2H),7.23−7.09(m,2H),7.03−6.91(m,3H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),5.89−5.75(m,1H),4.40(m,2H),4.19−3.87(m,1H),2.52−1.90(m,5H),1.89−1.72(m,2H),1.48−1.29(m,1H)。MS:573.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.90−7.59(m,1H),7.39−7.31(m,2H),7.23−7.09(m,2H),7.03−6.91(m,3H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),5.89−5.75(m,1H),4.40(m,2H),4.19−3.87(m,1H),2.52−1.90(m,5H),1.89−1.72(m,2H),1.48−1.29(m,1H)。MS:573.2:(M+1)+。
化合物38
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(m,3H),7.24(m,1H),7.01(m,3H),6.39(s,1H),5.64(m,1H),4.39(m,3H),3.94(m,1H),1.90(m,4H),1.64(m,2H),1.73−1.01(m,2H)。MS:591.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(m,3H),7.24(m,1H),7.01(m,3H),6.39(s,1H),5.64(m,1H),4.39(m,3H),3.94(m,1H),1.90(m,4H),1.64(m,2H),1.73−1.01(m,2H)。MS:591.1:(M+1)+。
化合物87
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(m,1H),8.06−7.54(m,1H),7.51−6.59(m,7H),6.31(s,1H),4.66−4.57(m,1H),4.44−4.38(m,1H),4.16−4.09
(m,1H),2.99−2.90(m,2H),2.48−2.34(m,2H),2.22(s,3H)。MS:559.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(m,1H),8.06−7.54(m,1H),7.51−6.59(m,7H),6.31(s,1H),4.66−4.57(m,1H),4.44−4.38(m,1H),4.16−4.09
(m,1H),2.99−2.90(m,2H),2.48−2.34(m,2H),2.22(s,3H)。MS:559.1:(M+1)+。
化合物72
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.86−7.60(m,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,2H),7.13(s,1H),7.10−6.93(m,5H),6.51(s,1H),4.95(s,1H),4.75−4.70(m,1H),4.63(s,2H),4.25−4.23(m,1H),3.02−2.84(m,2H),2.63−2.46(m,2H)。MS:507.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.86−7.60(m,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,2H),7.13(s,1H),7.10−6.93(m,5H),6.51(s,1H),4.95(s,1H),4.75−4.70(m,1H),4.63(s,2H),4.25−4.23(m,1H),3.02−2.84(m,2H),2.63−2.46(m,2H)。MS:507.2:(M+1)+。
化合物11
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17−8.13(m,1H),7.89−7.86(m,1H),7.41−7.07(m,6H),6.87(t,1H,J=7.6Hz),6.70−6.69(m,1H),6.51−6.50(m,1H),6.20(s,1H),4.82−4.76(m,2H),3.84(s,1H),2.38(s,3H),2.01−1.76(m,6H),1.51−1.43(m,1H),1.31−1.23(m,1H);MS:552.6:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17−8.13(m,1H),7.89−7.86(m,1H),7.41−7.07(m,6H),6.87(t,1H,J=7.6Hz),6.70−6.69(m,1H),6.51−6.50(m,1H),6.20(s,1H),4.82−4.76(m,2H),3.84(s,1H),2.38(s,3H),2.01−1.76(m,6H),1.51−1.43(m,1H),1.31−1.23(m,1H);MS:552.6:(M+1)+。
化合物18
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.54(br,1H),7.07(m,2H),6.89(m,3H),6.65(s,1H),6.40(s,1H),6.30(m,3H),4.31(s,2H),4.17(m,1),2.85(m,2H),2.30−2.17(m,7H),1.92(m,2H);MS:470.9:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.54(br,1H),7.07(m,2H),6.89(m,3H),6.65(s,1H),6.40(s,1H),6.30(m,3H),4.31(s,2H),4.17(m,1),2.85(m,2H),2.30−2.17(m,7H),1.92(m,2H);MS:470.9:(M+1)+。
実施例3。N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミドの調製。
化合物31を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物31を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸。キノリン−2−カルボン酸(500mg、2.9mmol)および酸化白金(32mg、0.14mmol)のMeOH(6mL)溶液を、水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を油状物として得た(500mg、97%収率)。
ステップB:1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボン酸。トリエチルアミン(1.1g、11.2mmol)のDCM(5mL)溶液に、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−カルボン酸(500mg、2.82mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(924mg、4.24mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水で処理した。得られた混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た(230mg、29%収率)。
ステップC:tert−ブチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート。この化合物を上記に示すUGI反応のための基本手順により合成した。
ステップD:化合物31。tert−ブチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシル−アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)のMeOH(1mL)溶液に、塩化アセチル(1mL)のMeOH(2mL)溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、残留物をH2Oに溶解した後、この溶液にNaOH(1N)水溶液を加え、pHを9に調整した。溶液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(46mg、47%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(s,1H),7.42−7.25(m,2H),7.21−7.15(m,1H),7.15−7.07(m,1H),6.99(m,3H),6.92−6.82(m,2H),6.65−6.5
3(m,2H),6.39(s,1H),5.70(m,1H),3.94(m,1H),3.82(m,1H),2.75−2.62(m,1H),2.54−2.38(m,1H),1.96(m,2H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.39−1.21(m,4H),1.17−1.03(m,2H)。MS:520.2:(M+1)+。
3(m,2H),6.39(s,1H),5.70(m,1H),3.94(m,1H),3.82(m,1H),2.75−2.62(m,1H),2.54−2.38(m,1H),1.96(m,2H),1.86(m,1H),1.71(m,2H),1.39−1.21(m,4H),1.17−1.03(m,2H)。MS:520.2:(M+1)+。
実施例4。N−(3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)アセトアミドの調製。
化合物25を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物25を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:2−(3−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール。3−ニトロベンゾヒドラジド(1.8g、10mmol)、トリエトキシメタン(5mL)、および0.1mLのCH(OEt)3の混合物を、100℃で3時間撹拌した。この混合物を小容積に濃縮し、冷却して無色結晶を得た。固体を濾過により回収し、真空乾燥して所望の化合物を得た(1.5g、78.9%収率)。MS:192.2:(M+1)+。
ステップB:3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アニリン。メタノール(20mL)中の2−(3−ニトロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール(1g、5.2mmol)および炭素上の10%パラジウム(0.1g)の混合物を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た(840mg、定量的)。MS:162.2:(M+1)+。
ステップC:化合物25。2−クロロベンズアルデヒド(112mg、0.805mmol)、3−(1,3,4−オキサジオール−2−イル)アニリン(130mg、0.805mmol)、2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)酢酸(120mg、0.805mmol)、およびイソシアノシクロヘキサン(87.9mg、0.1mL、0.805mmol)をUGI反応に使用し、精製後、所望の化合物を得た(20mg、5%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.66−8.40(m,2H),8.21−7.92(m,2H),7.55−7.29(m,2H),7.23−6.90(m,4H),6.80(d,J=0.8Hz,1H),6.46(s,1H),5.95−5.28(brs,1H),4.37(dd,J=1.6,2.8Hz,2H),3.81−3.78(m,1H),2.29(s,3H),1.95−0.99(m,10H)。MS:533.2:(M+1)+。
実施例5。2−(2−クロロフェニル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−(N−(3−フルオロ−フェニル)−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセタミド)アセトアミドの調製
化合物60を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物60を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:エチル2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセテート。オキサゾリジン−2−オン(1.0g、11.49mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、エチル2−ブロモアセテート(1.91g、11.49mmol)および水素化ナトリウム(0.46g、11.49mmol)を室温で加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルと食塩水との間で分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した(3×30mL)。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過して、濃縮した。粗生成物を、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、100:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た(750mg、37.7%収率)。MS:174.1:(M+1)+。
ステップB:2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)酢酸。濃HCl(2mL)中のエチル2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセテート(200mg、1.16mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をアセトンに溶解し、無水Na2SO4で乾燥した。アセトンを蒸発させて所望の化合物を得た(150mg、89.5%収率)。MS:146.0:(M+1)+。
ステップC:化合物60。2−クロロベンズアルデヒド(0.11mL、1mmol)および3−フルオロアニリン(0.1mL、1mmol)、2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)酢酸(150mg、1mmol)、および3,3−ジフルオロイソシアノブタン(80%純度、176mg、1.2mmol)の混合物を、UGI反応に使用して所望の化合物を得た(216.7mg、29%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(d,J=6.2Hz,1H),7.83−7.37(m,2H),7.34−7.16(m,2H),7.08(m,2H),6.92−6.56(m,2H),6.32(s,1H),4.32−4.21(m,2H),4.13(m,1H),3.83(m,1H),3.69−3.51(m,3H),3.04−2.86(m,2H),2.69−2.52(m,1H),2.46−2.33(m,1H)。MS:496.1:(M+1)+。
実施例6。メチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチルカルバメートの調製
化合物73を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物73を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:tert−ブチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)アミノ
)−2−オキソエチルカルバメート。化合物71。2−クロロベンズアルデヒド(0.31mL、2.74mmol)および3−フルオロアニリン(0.26mL、2.74mmol)の混合物、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(479mg、2.74mmol)、ならびに3,3−ジフルオロイソシアノブタン(66%純度、500mg、4.27mmol)を、UGI反応に使用して所望の化合物を得た(717mg、41.9%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(m,1H),7.61(m,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.32−6.42(m,7H),6.33(s,1H),4.12(m,1H),3.72−3.48(m,1H),3.28−3.23(m,1H),3.05−2.75(m,2H),2.55−2.50(m,1H),2.50−2.40(m,1H),1.37(s,9H)。MS:526.2:(M+1)+。
)−2−オキソエチルカルバメート。化合物71。2−クロロベンズアルデヒド(0.31mL、2.74mmol)および3−フルオロアニリン(0.26mL、2.74mmol)の混合物、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(479mg、2.74mmol)、ならびに3,3−ジフルオロイソシアノブタン(66%純度、500mg、4.27mmol)を、UGI反応に使用して所望の化合物を得た(717mg、41.9%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(m,1H),7.61(m,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.32−6.42(m,7H),6.33(s,1H),4.12(m,1H),3.72−3.48(m,1H),3.28−3.23(m,1H),3.05−2.75(m,2H),2.55−2.50(m,1H),2.50−2.40(m,1H),1.37(s,9H)。MS:526.2:(M+1)+。
ステップB:2−アミノ−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩。4N HClのEA(20mL)溶液中のtert−ブチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチルカルバメート(500mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過して所望の生成物を得た(定量的)。MS:426.2:(M+1)+。
ステップC:化合物73。2−アミノ−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド塩酸塩(100mg)の飽和NaHCO3(10mL)溶液およびTHF(10mL)に、クロロギ酸メチル(1mL)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で処理してpH=9にした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、20:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(66.5mg、60%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.83(m,1H),7.63(m,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),7.27−7.13(m,3H),7.05(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.72(m,1H),6.28(s,1H),4.09(dt,J=8.0,6.1Hz,1H),3.58(m,1H),3.49(s,3H),3.31−3.24(m,1H),2.97−2.84(m,2H),2.57(m,1H),2.40(m,1H)。MS:484.1:(M+1)+。
以下のアナログを、上記に示す手順により合成した。
化合物75
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(d,J=4.4Hz,1H),7.67(brs,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.22
(dt,J=13.6,6.8Hz,3H),7.07(t,J=6.8Hz,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.66(brs,1H),6.31(s,1H),4.17−4.05(m,1H),3.97(m,2H),3.60(m,2H),3.03−2.85(m,2H),2.59(m,1H),2.44(m,1H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(d,J=4.4Hz,1H),7.67(brs,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.22
(dt,J=13.6,6.8Hz,3H),7.07(t,J=6.8Hz,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.66(brs,1H),6.31(s,1H),4.17−4.05(m,1H),3.97(m,2H),3.60(m,2H),3.03−2.85(m,2H),2.59(m,1H),2.44(m,1H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
化合物74
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.84(m,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.22−7.15(m,2H),7.07−6.99(m,3H),6.84(d,J=7.2Hz,2H),6.28(s,1H),4.72−4.65(m,1H),4.10−4.05(m,1H),3.60−3.48(m,2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.42(m,1H),1.12(d,J=6.2Hz,6H)。MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.84(m,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.22−7.15(m,2H),7.07−6.99(m,3H),6.84(d,J=7.2Hz,2H),6.28(s,1H),4.72−4.65(m,1H),4.10−4.05(m,1H),3.60−3.48(m,2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.42(m,1H),1.12(d,J=6.2Hz,6H)。MS:512.1:(M+1)+。
化合物1
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.04−7.95(m,1H),7.78−7.75(d,1H,J=10),7.14−6.23(m,8H),4.06−4.02(m,1H),3.62(s,1H),3.39−3.36(m,1H),3.28−3.26(m,1H),2.89−2.86(m,3H),2.36−2.34(d,3H,J=6),1.93−1.52(m,9H),1.30−0.85(m,6H);MS:516.0(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.04−7.95(m,1H),7.78−7.75(d,1H,J=10),7.14−6.23(m,8H),4.06−4.02(m,1H),3.62(s,1H),3.39−3.36(m,1H),3.28−3.26(m,1H),2.89−2.86(m,3H),2.36−2.34(d,3H,J=6),1.93−1.52(m,9H),1.30−0.85(m,6H);MS:516.0(M+1)+。
化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.78−7.55(m,2H),7.13−6.08(m,7H),5.94(s,1H),3.79(s,1H),3.40−3.39(m,1H),3.17−3.11(m,2H),2.63(s,3H),2.14(s,3H),1.78−1.29(m,9H),1.08−0.61(m,5H);MS:516.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.78−7.55(m,2H),7.13−6.08(m,7H),5.94(s,1H),3.79(s,1H),3.40−3.39(m,1H),3.17−3.11(m,2H),2.63(s,3H),2.14(s,3H),1.78−1.29(m,9H),1.08−0.61(m,5H);MS:516.2:(M+1)+。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br,1H),7.10(br,2H),6.87−6.68(m,4H),6.36−6.32(br,2H),4.68−4.66(m,0.5H),4.64−4.59(br,0.5H),3.85−3.84(br,1H),3.60(s,2H),3.40−3.34(br,1H),2.90−2.88(br,3H),2.38(s,3H),1.96−1.93(br,2H),1.68−1.65(br,2H),1.36−1.26(br,6H),1.11−1.07(br,3H);MS:484.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br,1H),7.10(br,2H),6.87−6.68(m,4H),6.36−6.32(br,2H),4.68−4.66(m,0.5H),4.64−4.59(br,0.5H),3.85−3.84(br,1H),3.60(s,2H),3.40−3.34(br,1H),2.90−2.88(br,3H),2.38(s,3H),1.96−1.93(br,2H),1.68−1.65(br,2H),1.36−1.26(br,6H),1.11−1.07(br,3H);MS:484.1:(M+1)+。
化合物6
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 8.03(m,0.77H),7.77(m,0.65H),7.31(br,1H),7.10−7.01(m,3H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.22(s,1H),3.66−3.62(m,2H),2.99−2.93(q,2H),2.36(s,3H),1.79−1.52(m,4H),1.29−0.98(9H);MS:490.2:(M+1
)+。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 8.03(m,0.77H),7.77(m,0.65H),7.31(br,1H),7.10−7.01(m,3H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.22(s,1H),3.66−3.62(m,2H),2.99−2.93(q,2H),2.36(s,3H),1.79−1.52(m,4H),1.29−0.98(9H);MS:490.2:(M+1
)+。
化合物7
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 7.73(br,1H),7.15(d,J=7.6,1H),7.09−7.09(m,1),6.99−6.94(m,1H),6.80−6.78(m,1H),6.57(br,0.7H),6.38(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.50−3.39(d,1H),2.33(s,3H),1.9−1.93(m,1H),1.80−1.71(m,4H),1.46−1.04(m,12H);MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 7.73(br,1H),7.15(d,J=7.6,1H),7.09−7.09(m,1),6.99−6.94(m,1H),6.80−6.78(m,1H),6.57(br,0.7H),6.38(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.50−3.39(d,1H),2.33(s,3H),1.9−1.93(m,1H),1.80−1.71(m,4H),1.46−1.04(m,12H);MS:498.1:(M+1)+。
化合物8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80−7.72(br,1.7H),7.10−7.08(d,2H),7.02−6.94(m,2H),6.84(t,J=8,1H),6.69(d,J=7.6,1H),6.61(s,1H),6.22(s,1H),3.62(m,1H),3.13−2.50(m,2H),2.34(s,3H),2.27−2.23(m,1.5H),2.04−2.00(br,1.3H),1.78−1.52(m,5.5H),1.52−1.11(m,12H);MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80−7.72(br,1.7H),7.10−7.08(d,2H),7.02−6.94(m,2H),6.84(t,J=8,1H),6.69(d,J=7.6,1H),6.61(s,1H),6.22(s,1H),3.62(m,1H),3.13−2.50(m,2H),2.34(s,3H),2.27−2.23(m,1.5H),2.04−2.00(br,1.3H),1.78−1.52(m,5.5H),1.52−1.11(m,12H);MS:512.1:(M+1)+。
化合物9
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.99−7.75(m,2H),7.29−6.59(m,7H),6.22(s,1H),4.12−4.04(m,
1H),3.63−3.62(m,1H),3.51−3.42(m,2H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.73−1.52(m,8H),1.29−0.85(m,7H);MS:480.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.99−7.75(m,2H),7.29−6.59(m,7H),6.22(s,1H),4.12−4.04(m,
1H),3.63−3.62(m,1H),3.51−3.42(m,2H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.73−1.52(m,8H),1.29−0.85(m,7H);MS:480.1:(M+1)+。
化合物10
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81−7.79(d,J=10.4 1H),7.10−6.61(m,8H),6.22(s,1H),4.04−3.99(d,J=22.4,1H),3.64−3.33(m,3H),2.33(s,3H),1.99−1.53(m,12H),1.32−0.63(m,5H);MS:480.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81−7.79(d,J=10.4 1H),7.10−6.61(m,8H),6.22(s,1H),4.04−3.99(d,J=22.4,1H),3.64−3.33(m,3H),2.33(s,3H),1.99−1.53(m,12H),1.32−0.63(m,5H);MS:480.1:(M+1)+。
化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80(br,1H),7.72(br,0.8H),7.09−7.06(d,2H),7.02−6.94(m,3H),6.84(t,1H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.63(m,1H),3.46(s,3H),3.20−3.08(m,2H),2.34(s,3H),2.30−2.24(m,1H),2.06−2.01(m,1H),1.77−1.52(m,6H),1.29−1.23(br,1H),1.19−0.94(m,3H);MS:470.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80(br,1H),7.72(br,0.8H),7.09−7.06(d,2H),7.02−6.94(m,3H),6.84(t,1H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.63(m,1H),3.46(s,3H),3.20−3.08(m,2H),2.34(s,3H),2.30−2.24(m,1H),2.06−2.01(m,1H),1.77−1.52(m,6H),1.29−1.23(br,1H),1.19−0.94(m,3H);MS:470.1:(M+1)+。
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−8.05(d,J=0.8,1H),7.85(s,1H),7.16−6.82(m,8H),6.66−6.12(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.33−3.29(m,1H),3.10−2.81(m,1H),2.45(s,3H),1.77−1.52(m,8H),1.29−0.47(m,6H);MS:437.8:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−8.05(d,J=0.8,1H),7.85(s,1H),7.16−6.82(m,8H),6.66−6.12(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.33−3.29(m,1H),3.10−2.81(m,1H),2.45(s,3H),1.77−1.52(m,8H),1.29−0.47(m,6H);MS:437.8:(M+1)+。
化合物16
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.16(br,1H),7.84(br,1H),7.36(d,1H,J=4.8),7.14−7.02(m,5H),6.90−6.84(m,2H),6.75(d,1H,J=8.4),6.22(s,1H),5.84(t,1H,J=5.2),3.84−3.79(m,2H),3.49(d,1H,J=12.4),2.39(s,3H),1.92−1.80(m,6H),151−1.49(m,1H),1.36−1.31(m,1H);MS:528.7:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.16(br,1H),7.84(br,1H),7.36(d,1H,J=4.8),7.14−7.02(m,5H),6.90−6.84(m,2H),6.75(d,1H,J=8.4),6.22(s,1H),5.84(t,1H,J=5.2),3.84−3.79(m,2H),3.49(d,1H,J=12.4),2.39(s,3H),1.92−1.80(m,6H),151−1.49(m,1H),1.36−1.31(m,1H);MS:528.7:(M+1)+。
化合物17
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.60(m,1H),7.80(d,1H,J=4.8),7.39−7.34(m,1H),7.19−7.05(s,4H),6.90(t,1H,J=4.0),6.67−6.56(m,4H),6.24(s,1H),4.11(br,1H),3.96(dd,1H,J=15.2,3.2),3.62(dd,1H,J=15.2,3.2),2.95(br,1H),2.40(s,3H),1.31−1.18(m,4H);MS:500.7:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.60(m,1H),7.80(d,1H,J=4.8),7.39−7.34(m,1H),7.19−7.05(s,4H),6.90(t,1H,J=4.0),6.67−6.56(m,4H),6.24(s,1H),4.11(br,1H),3.96(dd,1H,J=15.2,3.2),3.62(dd,1H,J=15.2,3.2),2.95(br,1H),2.40(s,3H),1.31−1.18(m,4H);MS:500.7:(M+1)+。
化合物19
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.65(s,1H),7.77−7.35(m,2H),7.15−7.03(m,5H),6.90−6.67(m,4H),6.21(s,1H),5.81(m,1H),4.08(m,1H),3.82−3.76(m,1H),3.46(m,1H),2.92(m,2H),2.38(m,5H);MS:500.9:(M+1)+。
化合物23
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−7.89(m,2H),7.31−6.34(m,8H),4.31−4.23(m,1H),3.84−3.48(m,8H),3.29−3.26(m,2H),2.30(s,3H),1.77−1.53(m,5H),1.30−0.94(m,5H);MS:512.0:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−7.89(m,2H),7.31−6.34(m,8H),4.31−4.23(m,1H),3.84−3.48(m,8H),3.29−3.26(m,2H),2.30(s,3H),1.77−1.53(m,5H),1.30−0.94(m,5H);MS:512.0:(M+1)+。
実施例7。N−(3−(N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−(ピリジン−3−イル)アセタミド)フェニル)アクリルアミドの調製
化合物88を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物88を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:N−(3−ニトロフェニル)アクリルアミド。3−ニトロアニリン(500mg、3.62mmol)の乾燥THF(5mL)溶液に、TEA(0.75mL、5.43mmol)を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌した後、塩化アクリロイル(0.59mL、7.24mmol)を0℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を真空濃縮し、粗生成物を、溶出液としてDCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(300mg、41.5%)。MS:193.1:(M+1)+。
ステップB:N−(3−アミノフェニル)アクリルアミド。N−(3−ニトロフェニル)アクリルアミド(200mg、1.042mmol)のMeOH(4mL)およびTHF(4mL)の混合溶液に、SnCl2(99mg、5.21mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を飽和Na2CO3水溶液で処理してpH=12にした。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、10:1)を使用するカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の化合物を得た(168mg、定量的)。MS:163.1:(M+1)+。
ステップC:化合物88。2−クロロベンズアルデヒド(0.07mL、0.617mmol)およびN−(3−アミノフェニル)アクリルアミド(100mg、0.617mmol)の混合物、2−(ピリジン−3−イル)酢酸(84.6mg、0.617mmol)、ならびに3,3−ジフルオロイソシアノブタン(80%純度、101mg、0.864mmol)を、UGI反応に使用して、所望の化合物を得た(172mg、51.8%収率)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 10.17(m,1H),8.77(d,J=6.3Hz,1H),8.41(d,J=3.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.69(m,3H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.12(m,J=14.9,7.2Hz,3H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),6.45(brs,1H),6.35(s,1H),6.25(m,1H),5.76(d,J=10.0Hz,1H),4.18−4.07(m,1H),3.47(m,2H),3.02−2.84(m,2H),2.62(m,1H),2.47−2.30(m,1H)。MS:539.2:(M+1)+。
実施例8。N−シクロヘキシル−2−[(2−イミダゾール−1−イル−アセチル)−チオフェン−2−イルメチル−アミノ]−2−o−トリル−アセトアミドの調製。
化合物26を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物26を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:4−ニトロ−1H−インダゾール。2−メチル−3−ニトロアニリン(500mg、3.29mmol)のAcOH(10mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(250mg、3.62mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、沈澱物を濾過により回収した。濾液をNaOH(1N)で処理してpH=9に調整し、再び濾過した。沈澱物を真空乾燥して所望の生成物を得た(400mg、74%収率)。MS:164.0:(M+1)+。
ステップB:1H−イミダゾール−4−アミン。4−ニトロ−1H−インダゾール(100mg、0.61mmol)およびPd/CのEtOH(3mL)溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、さらに精製することなく粗生成物を得た(80mg、98%収率)。MS:134.1:(M+1)+。
ステップC:2−クロロ−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド。2−クロロベンズアルデヒド(85mg、0.60mmol)、1H−インダゾール−4−アミン(80mg、0.6mmol)、2−クロロ酢酸(57mg、0.60mmol)、およびシクロヘキシルイソシアニド(65mg、0.60mmol)の混合物を、UGI反応に使用して、所望の生成物を黄色固体として得た(130mg、46%収率)。MS:459.1:(M+1)+。
ステップD:化合物26。2−クロロ−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(シクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(1H−インダゾール−4−イルアセトアミド(60mg、0.13mmol)、2−メチル−1H−イミダゾール(21mg
、0.26mmol)、およびEt3N(53mg、0.52mmol)のDCM(3mL)溶液に、TBAI(48mg、0.13mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(20mg、30%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.62(m,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.56(m,1H),7.38−7.30(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.11−6.96(m,2H),6.93−6.64(m,4H),5.65−5.49(m,1H),3.84(m,1H),3.40(s,2H),2.21(s,3H),1.91−1.77(m,2H),1.59(m,2H),1.39−1.30(m,3H),1.23−1.07(m,3H)。MS:519.2:(M+1)+。
、0.26mmol)、およびEt3N(53mg、0.52mmol)のDCM(3mL)溶液に、TBAI(48mg、0.13mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物をDCMとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(20mg、30%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.62(m,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=7.3Hz,1H),7.56(m,1H),7.38−7.30(m,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.11−6.96(m,2H),6.93−6.64(m,4H),5.65−5.49(m,1H),3.84(m,1H),3.40(s,2H),2.21(s,3H),1.91−1.77(m,2H),1.59(m,2H),1.39−1.30(m,3H),1.23−1.07(m,3H)。MS:519.2:(M+1)+。
実施例9。(S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製。
化合物42を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物42を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(S)−1−(メトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸。0℃の(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1g、8.7mmol)のTHF(10mL)および飽和NaHCO3溶液に、クロロギ酸メチル(1.65g、17.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、所望の生成物を無色油状物として得た(1.2g、80%収率)。
ステップB:化合物42。この生成物を上記に示すUGI反応の手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.63(s,0.4H),7.34(m,3H),7.27−7.07(m,7H),7.03−6.86(m,4H),6.73−6.39(m,2H),6.13(s,1H),4.39(m,1H),4.23−4.08(m,1H),3.72(m,2H),3.58−3.37(m,2H),3.12−2.92(m,2H),2.79−2.31(m,2H),2.09−1.86(m,3H),1.77−1.66(m,1H)。MS:524.1:(M+1)+。
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、およびイソシアニドを使用して、上記に示すUGI反応手順により合成し;またTLC、クロマトグラフィー、HPLC、またはキラルHPLCを含む種々の方法により精製した。
化合物84
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41(s,1H),7.00(m,7H),6.60(s,1H),5.73(m,2H),4.48(s,1H),3.82(m,2H),3.62(m,4H),3.27(s,1H),1.98(s,2H),1.48−1.01(m,8H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41(s,1H),7.00(m,7H),6.60(s,1H),5.73(m,2H),4.48(s,1H),3.82(m,2H),3.62(m,4H),3.27(s,1H),1.98(s,2H),1.48−1.01(m,8H)。MS:506.2:(M+1)+。
化合物85
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.04(m,4H),6.19(s,1H),5.78(m,2H),4.33(m,1H),3.92−3.78(m,2H),3.66(m,5H),3.04(s,1H),1.94(m,2H),1.72(m,1H),1.44−1.04(m,7H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.04(m,4H),6.19(s,1H),5.78(m,2H),4.33(m,1H),3.92−3.78(m,2H),3.66(m,5H),3.04(s,1H),1.94(m,2H),1.72(m,1H),1.44−1.04(m,7H)。MS:506.2:(M+1)+。
化合物56
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.22−7.10(m,2H),7.06−6.73(m,4H),6.61(m,1H),5.78(d,J=5.5Hz,1H),4.52−4.08(m,2H),3.86−3.55(m,5H),2.99(m,3H),2.67−2.35(m,2H)。MS:514.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.22−7.10(m,2H),7.06−6.73(m,4H),6.61(m,1H),5.78(d,J=5.5Hz,1H),4.52−4.08(m,2H),3.86−3.55(m,5H),2.99(m,3H),2.67−2.35(m,2H)。MS:514.1:(M+1)+。
化合物96
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,2H),7.23−7.07(m,2H),7.05−6.88(m,3H),6.62(s,1H),6.52−6.24(m,1H),4.49−4.22(m,1H),3.84−3.52(m,5H),3.12−2.94(m,4H),2.92−2.30(m,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,2H),7.23−7.07(m,2H),7.05−6.88(m,3H),6.62(s,1H),6.52−6.24(m,1H),4.49−4.22(m,1H),3.84−3.52(m,5H),3.12−2.94(m,4H),2.92−2.30(m,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
化合物99
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,1H),7.26−7.10(m,1H),7.10−6.78(m,4H),6.72−6.36(m,2H),5.72(s,1H),4.32(m,1H),4.09(m,1H),3.86−3.70(m,3H),2.98(m,7H),2.61(m,1H),1.06(m,3H)。MS:528.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,1H),7.26−7.10(m,1H),7.10−6.78(m,4H),6.72−6.36(m,2H),5.72(s,1H),4.32(m,1H),4.09(m,1H),3.86−3.70(m,3H),2.98(m,7H),2.61(m,1H),1.06(m,3H)。MS:528.1:(M+1)+。
化合物66
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.27(m,1H),7.69−7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.16−6.93(m,4H),6.32−6.16(m,1H),4.41(s,1H),4.00(t,J=7.3Hz,1H),3.76(d,J=2.2Hz,3H),3.53(m,2H),3.13−2.76(m,4H),2.17−1.96(m,2H),1.94−1.76(m,2H)。MS:558.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.27(m,1H),7.69−7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.16−6.93(m,4H),6.32−6.16(m,1H),4.41(s,1H),4.00(t,J=7.3Hz,1H),3.76(d,J=2.2Hz,3H),3.53(m,2H),3.13−2.76(m,4H),2.17−1.96(m,2H),1.94−1.76(m,2H)。MS:558.1:(M+1)+。
化合物58
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30−6.73(m,9H),6.56(m,2H),6.26(m,3H),5.02(m,1H),4.49−3.92(m,2H),3.88−3.57(m,3H),3.52−3.26(m,2H),3.01(m,2H),2.37(m,5H),2.17−1.79(m,5H)。MS:599.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30−6.73(m,9H),6.56(m,2H),6.26(m,3H),5.02(m,1H),4.49−3.92(m,2H),3.88−3.57(m,3H),3.52−3.26(m,2H),3.01(m,2H),2.37(m,5H),2.17−1.79(m,5H)。MS:599.1:(M+1)+。
化合物52
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.30(m,1H),7.18(m,3H),7.00(m,3H),6.86−6.58(m,1H),6.30(m,2H),4.37−4.25(m,2H),3.73(m,3H),3.43(m,1H),3.11−2.90(m,2H),2.68−2.47(m,2H),2.41(m,1H),2.04(m,3H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.30(m,1H),7.18(m,3H),7.00(m,3H),6.86−6.58(m,1H),6.30(m,2H),4.37−4.25(m,2H),3.73(m,3H),3.43(m,1H),3.11−2.90(m,2H),2.68−2.47(m,2H),2.41(m,1H),2.04(m,3H)。MS:540.1:(M+1)+。
化合物51
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.62(m,1H),7.44−6.23(m,7H),4.34(m,2H),4.21(m,1H),3.72(m,3H),3.62−3.34(m,2H),2.91(m,2H),2.52(m,2H),1.95(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.62(m,1H),7.44−6.23(m,7H),4.34(m,2H),4.21(m,1H),3.72(m,3H),3.62−3.34(m,2H),2.91(m,2H),2.52(m,2H),1.95(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
化合物91
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.26−7.12(m,3H),7.12−6.85(m,2H),6.68(m,1H),6.40−6.27(m,1H),4.48(m,1H),4.34(m,1H),4.16(m,1H),3.79−3.46(m,5H),3.01(m,2H),2.67−2.14(m,3H),1.90−1.78(m,1H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.26−7.12(m,3H),7.12−6.85(m,2H),6.68(m,1H),6.40−6.27(m,1H),4.48(m,1H),4.34(m,1H),4.16(m,1H),3.79−3.46(m,5H),3.01(m,2H),2.67−2.14(m,3H),1.90−1.78(m,1H)。MS:540.1:(M+1)+。
化合物53
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.69(s,1H),7.29(d,J=7.0Hz,1H),7.20−7.08(m,2H),7.05−6.93(m,3H),6.92−6.65(m,2H),4.40(m,2H),4.02(m,1H),3.84(s,1H),3.75(s,3H),3.66−3.40(m,2H),3.40−3.29(m,2H),2.98(m,2H),2.71−2.56(m,1H),2.44−2.26(m,1H),2.17(s,2H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.69(s,1H),7.29(d,J=7.0Hz,1H),7.20−7.08(m,2H),7.05−6.93(m,3H),6.92−6.65(m,2H),4.40(m,2H),4.02(m,1H),3.84(s,1H),3.75(s,3H),3.66−3.40(m,2H),3.40−3.29(m,2H),2.98(m,2H),2.71−2.56(m,1H),2.44−2.26(m,1H),2.17(s,2H)。MS:540.1:(M+1)+。
化合物97
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.19(s,2H),6.99(m,3H),6.43(s,1H),5.90(
s,1H),5.53(s,1H),4.54(s,1H),3.72(m,4H),2.61(s,1H),2.06(s,4H),1.66(s,1H),1.28(s,4H)。MS:498:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.19(s,2H),6.99(m,3H),6.43(s,1H),5.90(
s,1H),5.53(s,1H),4.54(s,1H),3.72(m,4H),2.61(s,1H),2.06(s,4H),1.66(s,1H),1.28(s,4H)。MS:498:(M+1)+。
化合物98
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=10.6,4.3Hz,2H),7.05−6.90(m,3H),6.44(s,1H),6.06(d,J=6.7Hz,1H),5.55(s,1H),4.52(m,1H),3.78(m,1H),3.67(s,4H),2.53(m,1H),2.40−2.02(m,3H),2.01−1.74(m,2H)。MS:498(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=10.6,4.3Hz,2H),7.05−6.90(m,3H),6.44(s,1H),6.06(d,J=6.7Hz,1H),5.55(s,1H),4.52(m,1H),3.78(m,1H),3.67(s,4H),2.53(m,1H),2.40−2.02(m,3H),2.01−1.74(m,2H)。MS:498(M+1)+。
化合物92
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.07(m,2H),6.97(m,3H),6.42(d,J=8.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.55(s,1H),5.24(m,1H),4.11(m,1H),3.87−3.73(m,1H),3.67(s,4H),2.62−1.65(m,7H),1.47(m,1H);MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.07(m,2H),6.97(m,3H),6.42(d,J=8.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.55(s,1H),5.24(m,1H),4.11(m,1H),3.87−3.73(m,1H),3.67(s,4H),2.62−1.65(m,7H),1.47(m,1H);MS:512.1:(M+1)+。
化合物76
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54−8.37(m,1H),7.77(m,1H),7.64−7.24(m,4H),7.23−7.08(m,2H),6.67(s,1H),6.34−6.10(m,1H),4.14(s,1H),3.52(s,3H),3.50−3.44(m,2H),2.90(s,2H),2.58(m,2H)。MS:518.3:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54−8.37(m,1H),7.77(m,1H),7.64−7.24(m,4H),7.23−7.08(m,2H),6.67(s,1H),6.34−6.10(m,1H),4.14(s,1H),3.52(s,3H),3.50−3.44(m,2H),2.90(s,2H),2.58(m,2H)。MS:518.3:(M+1)+。
化合物77
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.71(s,1H),7.51−7.24(m,3H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.48(m,2H),4.17−4.03(m,1H),3.59(m,1H),3.52(s,3H),2.92(m,2H),2.58(m,1H),2.50(m,1H)。MS:501.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.71(s,1H),7.51−7.24(m,3H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.48(m,2H),4.17−4.03(m,1H),3.59(m,1H),3.52(s,3H),2.92(m,2H),2.58(m,1H),2.50(m,1H)。MS:501.1(M+1)+。
化合物78
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.70(s,1H),7.51−7.11(m,4H),6.96(t,J=8.8Hz,2H),6.46(m,2H),4.21−3.99(m,1H),3.56(m,1H),3.52(s,3H),2.93(d,J=7.8Hz,2H),2.66−2.53(m,1H),2.51(s,1H),2.49−2.35(m,1H)。MS:485.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.70(s,1H),7.51−7.11(m,4H),6.96(t,J=8.8Hz,2H),6.46(m,2H),4.21−3.99(m,1H),3.56(m,1H),3.52(s,3H),2.93(d,J=7.8Hz,2H),2.66−2.53(m,1H),2.51(s,1H),2.49−2.35(m,1H)。MS:485.1:(M+1)+。
化合物106
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,1H),7.28−6.98(m,5H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.59(s,2H),4.62−4.48(m,1H),4.37(s,1H),4.10−3.97(m,1H),3.79(m,1H),3.62(s,3H),3.13−2.91(m,2H),2.62(s,2H),2.29(m,1H),2.09(m,1H)。MS:510.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,1H),7.28−6.98(m,5H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.59(s,2H),4.62−4.48(m,1H),4.37(s,1H),4.10−3.97(m,1H),3.79(m,1H),3.62(s,3H),3.13−2.91(m,2H),2.62(s,2H),2.29(m,1H),2.09(m,1H)。MS:510.1:(M+1)+。
化合物101
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(dd,J=8.0,3.3Hz,1H),7.26−6.75(m,6H),6.61(t,J=4.5Hz,1H),6.22(m,1H),5.84−5.65(m,1H),5.22(m,1H),4.61−3.91(m,2H),3.89−3.54(m,5H),3.10(d,J=66.3Hz,1H),2.65−1.77(m,7H),1.67−1.39(m,1H);MS:542.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(dd,J=8.0,3.3Hz,1H),7.26−6.75(m,6H),6.61(t,J=4.5Hz,1H),6.22(m,1H),5.84−5.65(m,1H),5.22(m,1H),4.61−3.91(m,2H),3.89−3.54(m,5H),3.10(d,J=66.3Hz,1H),2.65−1.77(m,7H),1.67−1.39(m,1H);MS:542.1:(M+1)+。
化合物57
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.53−6.68(m,7H),6.65−5.66(m,2H),5.18(m,3H),4.38−3.85(m,2H),3.85−3.12(m,5H),2.62−1.34(m,12H)。MS:613.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.53−6.68(m,7H),6.65−5.66(m,2H),5.18(m,3H),4.38−3.85(m,2H),3.85−3.12(m,5H),2.62−1.34(m,12H)。MS:613.2:(M+1)+。
化合物81
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.26(s,2H),7.15(m,2H),7.04−6.78(m,3H),6.41(s,1H),5.57(m,2H),4.77(m,1H),4.00−3.51(m,4H),1.97(m,1H),1.89−1.67(m,1H),1.69−1.30(m,7H)。MS:494.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.26(s,2H),7.15(m,2H),7.04−6.78(m,3H),6.41(s,1H),5.57(m,2H),4.77(m,1H),4.00−3.51(m,4H),1.97(m,1H),1.89−1.67(m,1H),1.69−1.30(m,7H)。MS:494.2:(M+1)+。
実施例10。(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロ−ブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートの調製
化合物55を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物55を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
DAST(48mg、0.29mmol)を、化合物52(40mg、0.074mmol)の無水DCM(2mL)溶液に0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(30mg、75%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.64−7.27(m,2H),7.26−6.83(m,6H),6.70−6.49(m,1H),6.32−6.02(m,1H),5.15(m,1H),4.34(m,2H),3.99−3.51(m,5H),3.00(m,2H),2.72−2.31(m,2H),2.31−2.02(m,2H);MS:542.1:(M+1)+。
化合物70を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
化合物70
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80−6.49(m,10H),6.32(m,1H),5.13(m,1H),4.30(m,2H),3.98−3.34(m,5H),3.01(m,2H),2.74−2.42(m,2H),2.19(m,2H)。MS:542.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80−6.49(m,10H),6.32(m,1H),5.13(m,1H),4.30(m,2H),3.98−3.34(m,5H),3.01(m,2H),2.74−2.42(m,2H),2.19(m,2H)。MS:542.1:(M+1)+。
実施例11。(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロ−ブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートの調製。化合物63を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物52(60mg、0.11mmol)のMeCN(3mL)溶液に、Ag2O(39mg、0.17mmol)を加え、次いでMeI(187mg、1.32mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(30mg、49%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52−7.28(m,2H),7.18(m,2H),7.09(m,1H),7.02−6.85(m,2H),6.59(m,1H),6.16(m,1H),4.36(m,1H),4.14(m,1H),3.92−3.74(m,2H),3.71(d,J=7.9Hz,3H),3.28(d,J=4.4Hz,3H),2.99(m,2H),2.75−2.26(m,2H),2.17(s,2H),2.06−1.86(m,1H)。MS:554.2(M+1)+。
実施例12。(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロ−ブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートの調製。化合物65を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(2S,4S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(トシルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート。TsCl(150mg、0.78mmol)を、化合物52(210mg、0.39mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(24mg、0.20mmol)、およびピリジン(0.1mL、1.17mmol)の無水DCM(5mL)溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(200mg、74%収率)。
ステップB:(2S,4R)−メチル4−アジド−2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート。乾燥DMF(2mL)中の(2S,4S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)(3−フルオロ−フェニル)カルバモイル)−4−(トシルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.14mmol)、およびNaN3(49.5mg、0.6mmol)の混合物を60℃で1時間攪拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固して粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
ステップC:化合物65。THF/水(V:V、10:1、2mL)中の(2S,4R)−メチル4−アジド−2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.072mmol)およびPPh3(71mg、0.27mmol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。この混合物を水で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して所望の生成物を黄色固体として得た(10mg、26%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.66−7.28(m,2H),7.22−6.87(m,5H),6.59(d,J=48.6Hz,1H),5.51(m,1H),4.44−3.77(m,4H),3.68(d,J=8.4Hz,3H),3.55(m,1H),3.36(m,1H),3.02−2.76(m,3H),2.63−2.25(m,3H),2.14(m,1H),2.04−1.90(m,1H)。MS:539.2:(M+1)+。
化合物89を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
化合物89
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.77(m,2H),7.49−5.90(m,6H),4.57−3.91(m,6H),3.81−3.48(m,4H),3.34−2.84(m,2H),2.79−2.03(m,4H)。MS:539.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.77(m,2H),7.49−5.90(m,6H),4.57−3.91(m,6H),3.81−3.48(m,4H),3.34−2.84(m,2H),2.79−2.03(m,4H)。MS:539.2(M+1)+。
実施例13。(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロ−シクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
化合物79を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物79を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(2S,4R)−1−(メトキシカルボニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−2−カルボン酸。NaH(127mg、3.18mmol)を、(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)−ピロリジン−2−カルボン酸(200mg、1.06mmol)のDMF(5mL)溶液に窒素雰囲気下、0℃で加えた。この温度で30分間撹拌した後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(368mg、2.65mmol)を上記混合物に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をH2Oで処理し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。水層をHCl(2N)水溶液で酸性化してpH=4にした。混合物をEtOAcで抽出し濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た(195mg、74%収率)。MS:248.1(M+1)+。
ステップB:化合物79。この化合物を上記に示すUGI反応のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(m,2H),7.18(m,3H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.03−6.84(m,2H),6.75−6.40(m,1H),6.28−5.96(m,1H),4.31(m,2H),4.09(m,1H),3.71(d,J=8.7Hz,3H),3.68−3.54(m,2H),3.52−3.37(m,4H),3.29(s,3H),3.00(m,2H),2.73−2.30(m,2H),2.25−2.00(m,2H)。MS:598.2(M+1)+。
実施例14。((2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロ−ブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
化合物104を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物104を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(2S,4R)−2−ベンジル1−メチル4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸。0℃の(2S,4R)−4−ヒドロキシ−1−(メトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(1.7g、9.0mmol)のMeOH(18mL)溶液に、Cs2CO3(1.5g、4.5mmol)のH2O(12mL)溶液を加えた。この溶液を濃縮し、残留物をDMF(20mL)に溶解した。0℃に冷却後、(ブロモメチル)ベンゼン(8.5g、9.0mmol)を混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(2.0g、80%収率)。MS:280.1(M+1)+。
ステップB:(2S,4R)−2−ベンジル1−メチル4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸。(2S,4R)−2−ベンジル1−メチル4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸(2.0g、7.5mmol)の無水THF(10mL)溶液を、2−ブロモ酢酸エチル(1.5g、9.0mmol)、水素化ナトリウム(360mg、9.0mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(276mg、0.75mmol)のTHF(15mL)溶液に室温で加えた。1.5時間の撹拌後、この混合物をH2Oで処理し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(1.4g、51%収率)。MS:366.1(M+1)+。
ステップC:(2S,4R)−4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)−1−(メトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸。Pd/C(70mg、10%)を、(2S,4R)−2−ベンジル1−メチル−4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸(700mg、1.9mmol)のMeOH(8mL)溶液に加えた。この混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た(530mg、100%収率)。MS:276.1(M+1)+。
ステップD:(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート。この化合物を上記に示すUGI反応のための基本手順により合成した。
ステップF:化合物90。LiBH4(20mg、0.91mmol)を、(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオ
ロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の無水THF(3mL)溶液に室温で加えた。この混合物を1.5時間撹拌した後、氷水で処理した。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(78mg、84%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.19(m,3H),7.11−7.05(m,1H),7.03−6.85(m,2H),6.72−6.00(m,2H),4.46−4.20(m,2H),4.10(s,1H),3.72(d,J=8.9Hz,3H),3.67−3.50(m,4H),3.47−3.36(m,2H),3.11−2.89(m,2H),2.73−2.31(m,2H),2.24−1.99(m,2H)。MS:584.2(M+1)+。
ロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の無水THF(3mL)溶液に室温で加えた。この混合物を1.5時間撹拌した後、氷水で処理した。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(78mg、84%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.19(m,3H),7.11−7.05(m,1H),7.03−6.85(m,2H),6.72−6.00(m,2H),4.46−4.20(m,2H),4.10(s,1H),3.72(d,J=8.9Hz,3H),3.67−3.50(m,4H),3.47−3.36(m,2H),3.11−2.89(m,2H),2.73−2.31(m,2H),2.24−1.99(m,2H)。MS:584.2(M+1)+。
ステップG:(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート。TsCl(150mg、0.78mmol)を、化合物90(0.39mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(24mg、0.20mmol)、およびピリジン(0.1mL、1.17mmol)の無水DCM(5mL)溶液に加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(74%収率)。MS:738.2(M+1)+。
ステップH:化合物104。ジメチルアミン水溶液(1mL)を、(2S,4R)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.13mmol)のTHF(1mL)溶液に加えた。この混合物を密封管中にて90℃で2時間撹拌した後、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(15mg、19%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.23−7.13(m,2H),7.12−7.04(m,1H),7.01−6.82(m,2H),6.70−6.43(m,1H),6.36−5.98(m,1H),4.30(m,3H),3.72(d,J=6.4Hz,5H),3.66−3.50(m,2H),3.16−2.91(m,5H),2.72−2.50(m,7H),2.49−2.30(m,1H),2.24−1.98(m,2H)。MS:611.2(M+1)+。
実施例15。(S)−メチル4−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)オキサゾリジン−3−カルボキシレートの調製
化合物54を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物54を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(S)−3−(メトキシカルボニル)オキサゾリジン−4−カルボン酸。ホルムアルデヒド(1.8mL、37重量%水溶液、19.0mmol)を、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(2g、19.0mmol)のNaOH(2N、10mL)水溶液に0℃で加えた。この温度で一晩撹拌した後、この溶液にアセトン(10mL)および飽和NaHCO3(1.6g、19.0mmol)水溶液を加え、次いでクロロギ酸メチル(3.6g、38.0mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌した後、EtOAc(2×40mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥して濾過し、濃縮して所望の生成物を油状物として得た(1.7g、51%収率)。
ステップB:化合物54。この化合物を上記に示すUGI反応のための基本手順により合成した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41(m,2H),7.05(m,5H),6.60(m,2H),5.14−4.68(m,2H),4.29(m,2H),4.15−3.85(m,2H),3.72(m,3H),2.99(s,2H),2.49(m,2H)。MS:526.1(M+1)+。
化合物43を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
化合物43
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,1H),2.04(m,3H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.55−1.43(m,9H)。MS:534.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,1H),2.04(m,3H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.55−1.43(m,9H)。MS:534.1(M+1)+。
実施例16。(S)−メチル4−アセチル−2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよび(S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチルピペ
ラジン−1−カルボキシレートの調製
化合物62、68、および80を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ラジン−1−カルボキシレートの調製
化合物62、68、および80を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(S)−4−(ベンジルオキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸。(S)−ピペラジン−2−カルボン酸ジヒドロクロリド(2g、10mmol)のH2O(30mL)溶液に、K2CO3(1.4g、10mmol)を徐々に加え、次いでCu2(OH)2CO3(1.0g、5mmol)を加えた。この混合物を2時間加熱還流した。0℃に冷却後、クロロギ酸ベンジル(2.8g、11mmol)のトルエン(15mL)溶液を滴下して加え、その間、得られる溶液のpHを8〜10に維持した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して青色固体を得、それに水(30mL)を加え、次いで透明な溶液が得られるまで濃HClを加えた。Na2S(0.8g、10mmol)を混合物に加えると同時に、黒い沈澱物が形成された。混合物を室温で攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得、それをメタノール(60mL)で洗浄して所望の生成物を白色固体として得た(2.27g、86%収率)。MS:265(M+1)+。
ステップB:(S)−4−(ベンジルオキシカルボニル)−1−(メトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸。(S)−4−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1g、3.8mmol)を、飽和NaHCO3(5mL)水溶液およびTHF(5mL)の混合物に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.76mL、12mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(0.63g、52%収率)。MS:323(M+1)+。
ステップC:(S)−1−(メトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸。(S)−4−((ベンジルオキシ)カルボニル)−1−(メトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(0.63g、2mmol)をメタノール(20mL)に溶解した後、0℃に冷却した。Pd/C(0.3g)および濃HCl(0.1mL)をこの混合物に加えた。反応物をH2雰囲気下、室温で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物を白色固体として得(0.4g、100%収率)、それを次のステップに直接使用し
た。
た。
ステップD:(S)−4−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−1−(メトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸。(S)−1−(メトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(0.4g、2mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(10mL)溶液に、K2CO3(0.8g、5mmol)を0℃で加え、次いで(9H−フルオレン−9−イル)メチルクロロホルメート(0.76g、2.5mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をEt2O(2×20mL)で抽出した。水相を濃HClで酸性化してpH=2〜3にし、DCM/CH3OH(V:V、10:1、3×50mL)の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。残留物を、DCM/CH3OH(V:V、30:1〜5:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(470mg、40%収率)。MS:411(M+1)+。
ステップE:(S)−4−(9H−フルオレン−9−イル)メチル1−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸。表題化合物およびそのジアステレオマーを上記に示すUGI反応の基本手順により合成した。2つのジアステレオマーを、分取TLC(DCM/CH3OH(V:V、20:1))により精製して、((S)−4−(9H−フルオレン−9−イル)メチル1−メチル2−(((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸(170mg、21%収率)およびその異性体(S)−4−(9H−フルオレン−9−イル)メチル1−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸(200mg、21%収率)を得た。MS:761(M+1)+。
ステップF:(S)−メチル2−(((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート。(S)−4−(9H−フルオレン−9−イル)メチル1−メチル2−(N−((R)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)−カルバモイル)ピペラジン−1,4−ジカルボン酸(170mg、0.23mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、ピペリジン(0.6mL)を加えた。得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、20℃で濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/CH3OH/NH3.H2O(V:V:V、20:1:0.01)を使用する分取TLCにより精製して、所望の化合物を得た(0.1g、78%収率)。MS:539(M+1)+。
(S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレートを、上記のものと同じ手順で調製した(化合物62)(80mg、57%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.80−2.41(m,6H),2.98−2.95(m,2H),3.34−3.31(m,1H),3.73−3.53(m,4H),4.31(bs,1H),4.66−4.51(m,1H),6.57(s,1H),6.98−6.88(m,4H),7.33−7.28(m,4H)。MS:539(M+1)+。
ステップG:(S)−メチル4−アセチル−2−(((R)−1−(2−クロロフェニ
ル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物67)。(S)−メチル2−(N−((R)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg、0.074mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、Et3N(0.02mL、0.15mmol)を加え、次いで塩化アセチル(0.01mL、0.112mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮した。残留物を、DCM/CH3OH/NH3水溶液(V:V:V、20:1:0.01)を使用する分取TLCにより精製して、所望の化合物を得た(20mg、46%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.28(m,3H),7.16−7.12(m,2H),7.01−7.00(m,2H),6.90−6.87(m,1H),6.72−6.68(m,1H),4.68(m,1H),4.35−4.34(m,1H),3.76−3.66(m,4H),3.02−2.88(m,3H),2.74−2.39(m,4H),2.25(s,3H),1.94(m,2H)。MS:581(M+1)+。
ル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物67)。(S)−メチル2−(N−((R)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg、0.074mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、Et3N(0.02mL、0.15mmol)を加え、次いで塩化アセチル(0.01mL、0.112mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮した。残留物を、DCM/CH3OH/NH3水溶液(V:V:V、20:1:0.01)を使用する分取TLCにより精製して、所望の化合物を得た(20mg、46%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.28(m,3H),7.16−7.12(m,2H),7.01−7.00(m,2H),6.90−6.87(m,1H),6.72−6.68(m,1H),4.68(m,1H),4.35−4.34(m,1H),3.76−3.66(m,4H),3.02−2.88(m,3H),2.74−2.39(m,4H),2.25(s,3H),1.94(m,2H)。MS:581(M+1)+。
(S)−メチル4−アセチル−2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物68)を同じ手順により調製した(20mg、46%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 801−7.31(m,4H),7.15−6.85(m,4H),6.67−6.65(d,1H),4.61−4.51(m,2H),3.98−3.77(m,5H),3.33−3.23(m,2H),3.06−2.62(m,4H),2.19(s,3H)。MS:581(M+1)+。
ステップH.(S)−メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(化合物80)。(S)−メチル2−(N−((S)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)カルバモイル)ピペラジン−1−カルボキシレート(20mg、0.04mmol)のCH3OH(5mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(20mg、0.2mmol)を加え、次いでHOAc(0.1mL)を加えた。この反応混合物をN2雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、NaBH4(10mg、0.08mmol)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/CH3OH(V:V、5:1)を使用する分取TLCにより精製して、所望の化合物を得た(8mg、36%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.28(m,3H),7.16−7.12(m,2H),7.01−7.00(m,2H),6.90−6.87(m,1H),6.72(m,1H),4.69(m,1H),4.35(m,1H),3.76(s,3H),3.02−2.29(m,8H),2.25(s,3H),1.94(m,2H)。MS:553(M+1)+。
実施例17。(2S)−N−((S)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物69を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物69を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸。(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(1g、8.7mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)およびH2O(15mL)溶液に、K2CO3(3.24g、23mmol)を加え、次いで(9H−フルオレン−9−イル)クロロギ酸メチル(2.3g、8.3mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、H2O(10mL)により処理した。得られた混合物をEt2O(2×20mL)で抽出した。水相をHCl(1M)水溶液で酸性化してpH=2〜3にし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(2.8g、95%収率)。MS:338(M+1)+。
ステップB:(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル−アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート。2−クロロベンズアルデヒド(230mg、1.5mmol)、3−フルオロベンゼンアミン(180mg、1.5mmol)、(S)−1−(((9H−フルオレン−9−イル)−メトキシ)−カルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(500mg、1.5mmol)、および1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタン(360mg、3.0mmol)のMeOH(4mL)溶液を、UGI反応に使用し、2つの異性体を、DCM/アセトン(V:V、150:1〜30:1)、次いでDCM/EtOAc(V:V、1:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−2−(((R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルアミノ)−2−オキソ−エチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(350mg、33%収率)および(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル−2−(((S)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(370mg、33%収率)を得た。MS:688(M+1)+。
ステップC:(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド。(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル2−(N−((S)−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルカルバモイル)(2−クロロフェニル)メチル)−N−(3−フルオロフェニル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(370mg、0.53mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、ピペリジン(1mL)を滴下して加えた。この混合物を40℃で一晩攪拌し、H2O(10mL)で処理した。得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を得た(145mg、57%収率)。MS:466(M+1)+。
ステップD:化合物69。トルエン(10mL)中の(2S)−N−((S)−(3,3−ジフルオロシクロブチルカルバモイル)−(2−クロロフェニル)−メチル)−N−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.08mmol)、2−ブロモ−ピリミジン(100mg、0.5mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.008mmol)、BINAP(10mg、0.012mmol)、NaOtBu(24mg、0.2mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で攪拌した。混合物を濾過しEtOAc(3×20mL)で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、3:2)、次いでDCM/アセトン(V:V、30:1)を使用する分取TLCにより精製して、所望の化合物を得た(10mg、23%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30−8.29(m,2H),7.31−7.29(m,1H),7.15−7.10(m,3H),7.30−6.94(m,2H),6.88−6.83(m,1H),6.50−6.48(t,1H),6.43(s,1H),6.20−6.18(m,1H),4.41−4.38(m,1H),4.30−4.30(m,1H),3.77−3.64(m,2H),3.01−2.93(m,2H),2.50−2.35(m,2H),2.16−2.07(m,2H),1.97−1.83(m,2H)。MS:544(M+1)+。
以下の化合物を、対応する出発物質を使用して、上記のスキームに従って調製した。
化合物102
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.23(s,2H),7.36(s,2H),7.11(s,5H),6.47(s,3H),4.77(s,1H),4.23(s,2H),3.95(s,1H),3.01(s,2H),2.30(d,J=110.8Hz,4H)。MS:530.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.23(s,2H),7.36(s,2H),7.11(s,5H),6.47(s,3H),4.77(s,1H),4.23(s,2H),3.95(s,1H),3.01(s,2H),2.30(d,J=110.8Hz,4H)。MS:530.2(M+1)+。
化合物105
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.98(d,J=4.3Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.16(dd,J=14.8,7.2H
z,5H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.47(m,2H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=7.6Hz,1H),4.36−4.23(m,1H),4.04−3.94(m,1H),3.74(q,J=7.3Hz,1H),3.04−2.78(m,2H),2.73−2.28(m,3H),1.95(m,2H)。MS:529.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.98(d,J=4.3Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.16(dd,J=14.8,7.2H
z,5H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.47(m,2H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=7.6Hz,1H),4.36−4.23(m,1H),4.04−3.94(m,1H),3.74(q,J=7.3Hz,1H),3.04−2.78(m,2H),2.73−2.28(m,3H),1.95(m,2H)。MS:529.2(M+1)+。
実施例18。(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物100を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物100を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸。38mLのTHF/H2O(V:V、2:1)混合物中の(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(2.5g、19mmol)および10%NaOH水溶液(8.0mL)の混合物を、Boc2O(6.0g、28mmol)で最初および次に処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、THFを真空除去した。残留物を10%KHSO4水溶液によりpH=2に調整した後、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせて水、食塩水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空除去して、粗生成物をシロップとして得、それをさらに精製することなく使用した(4.2g、95%収率)。
ステップB:(2S,4R)−tert−ブチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート。2−クロロベンズアルデヒド(598mg、4.27mmol)、3−フルオロアニリン(474mg、4.27mmol)、(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(987mg、4.27mmol)および1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタン(500mg、4.27mmol)をUGI反応に使用し、ジアステレオマーを、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、30:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の(2S,4R)−tert−ブチル2−(((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを白色固体として得た(1.0g、80%収率)。MS:582.2(M+1)+。
ステップC:(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド。(2S,4R)−tert−ブチル2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.172mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(1mL)を0℃で滴下して加えた。得られた混合物を0℃
で1時間攪拌し、pH=7になるまで飽和NaHCO3で処理した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した(80mg、96%収率)。MS:482.2(M+1)+。
で1時間攪拌し、pH=7になるまで飽和NaHCO3で処理した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した(80mg、96%収率)。MS:482.2(M+1)+。
ステップD:化合物100。2−クロロピリミジン(18mg、0.158mmol)および(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド(70mg、0.146mmol)のEtOH(2mL)溶液に、K2CO3(42mg、0.304mmol)を加えた。反応容器を密閉してマイクロ波により90℃で10分間照射した。室温に冷却後、水(10mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて水(3×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOH(V:V、20:1)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(15mg、19%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ
8.44−8.32(m,2H),7.69(m,1H),7.49−7.26(m,2H),7.25−7.00(m,3H),6.99−6.91(m,2H),6.70−6.63(m,1H),6.56−6.48(m,1H),4.65−4.47(m,2H),4.29−4.16(m,1H),3.85−3.68(m,2H),3.01−2.85(m,2H),2.66−2.38(m,2H),2.31−2.21(m,1H),2.06−1.96(m,1H)。MS:560.1(M+1)+。
8.44−8.32(m,2H),7.69(m,1H),7.49−7.26(m,2H),7.25−7.00(m,3H),6.99−6.91(m,2H),6.70−6.63(m,1H),6.56−6.48(m,1H),4.65−4.47(m,2H),4.29−4.16(m,1H),3.85−3.68(m,2H),3.01−2.85(m,2H),2.66−2.38(m,2H),2.31−2.21(m,1H),2.06−1.96(m,1H)。MS:560.1(M+1)+。
実施例19。(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドの調製
化合物107を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物107を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:撹拌された(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(40mg、0.071mmol)のDCM(10mL)溶液に、Dess−Martin試薬(46mg、0.108mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水(10mL)で処理した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、水(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(15mg、37%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ
8.47(s,2H),7.72−7.61(m,1H),7.45−7.31(m,2H),7.26−7.17(m,2H),7.12−6.90(m,4H),6.81(t,J=4.6Hz,1H),6.47(m,1H),5.00−4.96(m,1H
),4.30−4.17(m,1H),2.99−2.87(m,2H),2.84−2.64(m,2H),2.63−2.34(m,3H),2.31−2.09(m,1H);MS:558.1(M+1)+。
8.47(s,2H),7.72−7.61(m,1H),7.45−7.31(m,2H),7.26−7.17(m,2H),7.12−6.90(m,4H),6.81(t,J=4.6Hz,1H),6.47(m,1H),5.00−4.96(m,1H
),4.30−4.17(m,1H),2.99−2.87(m,2H),2.84−2.64(m,2H),2.63−2.34(m,3H),2.31−2.09(m,1H);MS:558.1(M+1)+。
実施例20。メチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチルカルバメートの調製
化合物94および95を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物94および95を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
ステップA:(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル。硝酸ビスマス五水和物(1.52g、3.13mmol)を、CH2Cl2(3mL)中のベンジルカルバメート(4.73g、31.3mmol)およびシクロヘキサ−2−エノン(3.0mL、31.3mmol)の混合物に加え、得られたシロップを室温で一晩、激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、3:1)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色ガムとして得た(5.35g、69%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.46−7.31(m,5H),5.11(s,2H),4.90(s,1H),4.01(s,1H),2.73(m,1H),2.39(m,1H),2.28(m,2H),2.10(m,1H),1.99(m,1H),1.72(m,2H)。MS:248.1(M+1)+。
ステップB:ベンジル3,3−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート。窒素雰囲気下、0℃の(3−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.25g、1mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、DAST(0.37mL、2mmol)を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO3(5mL)で処理した。有機層を分離し、水相をDCM(3×10ml)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(110mg、40.7%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52−7.31(m,5H),5.12(s,2H),4.95(s,1H),3.95(s,1H),2.34(m,1H),2.05−1.40(m,6H)。MS:270.1(M+1)+。
ステップC:3,3−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩。ベンジル3,3−ジフルオロシクロヘキシルカルバメート(1.42g、5.28mmol)およびPd/C(
10%、0.3g)のMeOH(40mL)溶液を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空蒸発させて、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく直接使用した(0.87g、95%収率)。MS:136.1(M+1)+。
10%、0.3g)のMeOH(40mL)溶液を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空蒸発させて、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく直接使用した(0.87g、95%収率)。MS:136.1(M+1)+。
ステップD:2−(2−クロロフェニル)−N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)−アセトアミド。(3−フルオロ−フェニルアミノ)−フェニル酢酸(0.87g、5.60mmol)のDCM(20mL)溶液に、HATU(3.88g、10.2mmol)、DIPEA(2.53mL、15.3mmol)、および3,3−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩(0.87g、5.09mmol)を0℃で加えた。この反応混合物を室温に一晩放置し、30mLの水で処理した。有機層を分離し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(1.2g、97%収率、エピマーの混合物)。MS:397.1(M+1)+。
ステップE:メチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)アミノ)−2−オキソエチルカルバメート。
2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(300mg、2.26mmol)のDCM(4mL)懸濁液に、塩化オキサリルを、一滴のDMFと共に0℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(300mg、2.26mmol)のDCM(4mL)懸濁液に、塩化オキサリルを、一滴のDMFと共に0℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
トルエン(4mL)中の2−(2−クロロフェニル)−N−(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(3−フルオロフェニルアミノ)アセトアミド(300mg、0.756mmol)およびメチル2−クロロ−2−オキソエチルカルバメート(230mg、1.51mmol)の混合物を、100℃に2時間加熱した。得られた混合物を冷却し、DCM(30mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水相をDCM(3×20ml)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(異性体A:50mg、13%収率;異性体B:40mg、10%収率)。MS:512.1:(M+1)+。
異性体A:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.18(s,2H),6.98(d,J=29.8Hz,3H),6.42(s,1H),5.97(s,1H),5.59(s,1H),4.25(s,1H),3.76(m,2H),3.67(s,3H),2.45−2.35(m,1H),2.08−1.93(m,1H),1.91−1.58(m,6H)。
異性体B:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J=4.1Hz,2H),6.94(s,2H),6.41(s,1H),5.89(s,1H),5.57(s,1H),4.26(m,1H),3.72(m,2H),3.65(s,3H),2.33−2.22(m,1H),2.08−1.96(m,1H),1.88−1.53(m,6H)。
実施例21:(2S,5S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,
4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物110)および(2S,5S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物111)
4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物110)および(2S,5S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド(化合物111)
ステップA.(S)−エチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソヘキサノエート。(S)−1−tert−ブチル2−エチル5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸(4.0g、15.6mmol)のTHF(40mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1M、16mL)を−40℃で滴下して加えた。得られた混合物を−40℃〜−20℃で3時間、次いで0℃で一晩攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした後、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて水(3×50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、高真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1)により精製して、所望の生成物を得た(2.7g、64%収率)。
ステップB:(S)−エチル5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸塩。(S)−エチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−オキソヘキサノエート(2.7g、9.9mmol)のDCM(30mL)溶液に、TFA(10mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得(2.66g、定量的収率)、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップC:(2S,5S)−エチル5−メチルピロリジン−2−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸塩。(S)−エチル5−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール−2−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(2.66g、9.89mmol)のEtOH(30mL)溶液に、Pd/C(10%、0.3g)を加えた。この混合物を、H2で3回パージした後、H2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得(1.6g、60%収率)、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップD:(2S、5S)−エチル5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート。(2S,5S)−エチル5−メチルピロリジン−2−カルボキシレート2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1.6g、5.9mmol)のDMF(20mL)溶液に、K2CO3(2.4g、17.4mmol)を加えた。この反応物を室温で10分間攪拌した後、2−クロロピリミジン(1.0g、8.8mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で一晩攪拌した後、水(20mL)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせて水(3×30mL)および食塩水(30mL)で順番に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1)により精製して、所望の生成物を得た(800mg、57%収率)。
ステップE:(2S,5S)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボン酸。(2S,5S)−エチル5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシレート(750mg、3.19mmol)のTHF/MeOH/H2O(1/1/1、10mL)溶液に、LiOH(153mg、6.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、1N HClで酸性化してpH=2に調整した。混合物をDCM(5×15mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮して所望の生成物を得(400mg、60%収率)、それをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップF:(2S,5S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミドおよび(2S,5S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
UGI反応のための基本手順:
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した後、イソシアニド(3.5mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した後、イソシアニド(3.5mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
以下のアナログを、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニドを使用し、また本明細書に示す試薬および溶媒を使用して、本明細書に示す手順により合成し、種々の標準的方法により精製した。
化合物110:(2S,5S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.31(d,J=4.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.26−6.78(m,6H),6.55(d,J=5.9Hz,1H),6.52−6.47(m,1H),6.01−5.88(m,1H),4.41−4.25(m,2H),4.05−3.90(m,1H),2.26−1.68(m,11H),1.64−1.42(m,2H),1.39(d,J=8.4Hz,3H)。MS:586.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.31(d,J=4.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.26−6.78(m,6H),6.55(d,J=5.9Hz,1H),6.52−6.47(m,1H),6.01−5.88(m,1H),4.41−4.25(m,2H),4.05−3.90(m,1H),2.26−1.68(m,11H),1.64−1.42(m,2H),1.39(d,J=8.4Hz,3H)。MS:586.3(M+1)+。
化合物111:(2S,5S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.00(m,6H),6.50(m,2H),5.69(s,1H),4.45−4.26(m,2H),4.00(m,1H),2.32−1.81(m,12H),1.43(m,4H)。MS:586.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.00(m,6H),6.50(m,2H),5.69(s,1H),4.45−4.26(m,2H),4.00(m,1H),2.32−1.81(m,12H),1.43(m,4H)。MS:586.3(M+1)+。
化合物112:(2S,5S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.64(m,1H),7.55−7.34(m,1H),7.18−6.73(m,6H),6.55(s,1H),6.51(t,J=4.8Hz,1H),6.47−6.38(m,1H),4.48−4.19(m,3H),3.06−2.97(m,2H),2.63−2.28(m,2H),2.26−1.83(m,4H),1.35(d,J=6.4Hz,3H)。MS:558.2(M+1)+。
化合物113:(2S,5S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.20−6.82(m,6H),6.65(m,1H),6.58(s,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),4.31(m,3H),3.10−2.97(m,2H),2.61−2.29(m,2H),2.23−1.85(m,4H),1.27(d,J=3.3Hz,3H)。MS:558.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.20−6.82(m,6H),6.65(m,1H),6.58(s,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),4.31(m,3H),3.10−2.97(m,2H),2.61−2.29(m,2H),2.23−1.85(m,4H),1.27(d,J=3.3Hz,3H)。MS:558.2(M+1)+。
実施例22:(R)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレート(化合物114)および(S)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレート(化合物115)
ステップA.2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロールの合成。3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−1,1−ジメチル−プロピルアミン(4.8g、30mmol)を熱水(20mL)に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH=3に調整した後、30分間加熱還流した。この混合物を6N KOH水溶液で中和し、クロロホルム(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥した後、高真
空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な刺激性油状物として得た(1.37g、47%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.38(s,1H),2.57(t,J=8.0Hz,2H),1.60(t,J=8.0Hz,2H),1.21(s,2H)。
ステップA.2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロールの合成。3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−1,1−ジメチル−プロピルアミン(4.8g、30mmol)を熱水(20mL)に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH=3に調整した後、30分間加熱還流した。この混合物を6N KOH水溶液で中和し、クロロホルム(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥した後、高真
空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な刺激性油状物として得た(1.37g、47%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.38(s,1H),2.57(t,J=8.0Hz,2H),1.60(t,J=8.0Hz,2H),1.21(s,2H)。
ステップB.5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボニトリルの合成。0℃の2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロール(1.2g、12.2mmole)の水溶液(70mL)に、KCN(1.6g、24.4mmole)を加えた。この溶液を2N HCl溶液で酸性化してpH=6にした。0℃で3時間撹拌した後、溶液を2N NaOH溶液で中和し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(0.67g、45%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.10−4.00(m,1H),2.30−2.17(m,2H),1.86−1.80(m,1H),1.71−1.60(m,2H),1.29(s,3H),1.15(s,3H)。
ステップC.5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボン酸。5,5−ジメチル−ピロリジン−2−カルボニトリル(0.67g、5.4mmol)を6N HClに溶解した。この混合物を一晩還流した後、高真空下で濃縮した。残留物をEt2Oにより沈殿させて、所望の生成物を得た(0.66g、86%)。MS:144(M++1)。
ステップD.N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド。上記に示すUGI反応の基本手順と同じ。
ステップE.(R)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレートおよび(S)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレート。0℃のN−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−カルボキサミド(20mg、0.04mmol)のTHF(10mL)溶液に、メチルカルボノクロリデート(0.5mL)および飽和NaHCO3水溶液を徐々に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥した後、高真空で濃縮した。残留物を分取TLCにより精製して所望の2つの異性体を得た。
化合物114:(R)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレート(異性体A)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.35(s,1H),7.35−7.25(m,2H),7.15−7.00(m,1H),6.90−6.84(m,3H),6.80−6.75(m,1H),6.35−6.22(m,1H),4.49−4.42(m,1H),4.10−4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.20−2.85(m,3H),2.80−2.70(m,1H),2.20−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.70−1.50(m,2H),1.49(s,3H),1.30(s,3H)。MS:552(M++1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.35(s,1H),7.35−7.25(m,2H),7.15−7.00(m,1H),6.90−6.84(m,3H),6.80−6.75(m,1H),6.35−6.22(m,1H),4.49−4.42(m,1H),4.10−4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.20−2.85(m,3H),2.80−2.70(m,1H),2.20−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.70−1.50(m,2H),1.49(s,3H),1.30(s,3H)。MS:552(M++1)。
化合物115:(S)−メチル5−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボキシレート(異性体B)
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.69(s,1H),7.40−7.10(m,3H),7.00−6.80(m,3H),6.75−6.55(m,1H),6.40−6.20(m,1H),4.40−4.20(m,2H),3.70(s,3H),3.10−2.90(m,2H),2.63−2.25(m,2H),2.20−1.95(m,1H),1.90−1.60(m,4H),1.70−1.50(m,2H),1.45(s,3H),1.28(s,3H)。MS:552(M++1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.69(s,1H),7.40−7.10(m,3H),7.00−6.80(m,3H),6.75−6.55(m,1H),6.40−6.20(m,1H),4.40−4.20(m,2H),3.70(s,3H),3.10−2.90(m,2H),2.63−2.25(m,2H),2.20−1.95(m,1H),1.90−1.60(m,4H),1.70−1.50(m,2H),1.45(s,3H),1.28(s,3H)。MS:552(M++1)。
実施例23:(S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド(化合物117)および(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド(化合物118)
ステップA:1−(tert−ブトキシカルボニル)インドリン−2−カルボン酸。インドリン−2−カルボン酸(1g、6.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、TEA(2.6mL、18.3mmol)および(Boc)2O(2.8mL、12.3mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物を1N NaOH(20mL)に溶解し、エーテル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N
HClで酸性化し、エーテル(3×10mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(1.3g、80.6%収率)。MS:264.1(M+1)+。
ステップA:1−(tert−ブトキシカルボニル)インドリン−2−カルボン酸。インドリン−2−カルボン酸(1g、6.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、TEA(2.6mL、18.3mmol)および(Boc)2O(2.8mL、12.3mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物を1N NaOH(20mL)に溶解し、エーテル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N
HClで酸性化し、エーテル(3×10mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(1.3g、80.6%収率)。MS:264.1(M+1)+。
ステップB:(2S)−tert−ブチル2−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)インドリン−1−カルボキシレート。上記に示すUGI反応の基本手順と同じ。
ステップC:(S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミドおよび(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド。(2S)−tert−ブチル−2−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)インドリン−1−カルボキシレート(500mg、0.8mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(3mL)を0℃で加えた。この混合物を室温で40分間攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物をDCM(5mL)に溶解し、TEAを滴下して加えてpH=6に調整した。溶液を濃縮し、残留物を、PE/EtOAc(10:1〜6:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の2つの異性体を白色固体として得た。
化合物117:(S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド(異性体A):
(80mg、19.0%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(t,J=6.9Hz,2H),7.26−7.18(m,2H),7.11−6.93(m,7H),6.76−6.62(m,4H),6.58−6.44(m,5H),4.68(s,2H),4.38(dd,J=10.6,6.6Hz,2H),4.19(s,4H),3.28−3.22(m,2H),2.97−2.82(m,5H),2.47−2.15(m,4H)。MS:532.1(M+1)+。
(80mg、19.0%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(t,J=6.9Hz,2H),7.26−7.18(m,2H),7.11−6.93(m,7H),6.76−6.62(m,4H),6.58−6.44(m,5H),4.68(s,2H),4.38(dd,J=10.6,6.6Hz,2H),4.19(s,4H),3.28−3.22(m,2H),2.97−2.82(m,5H),2.47−2.15(m,4H)。MS:532.1(M+1)+。
化合物118:(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−エチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド(異性体B):
(85mg、20.2%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.11−6.92(m,4H),6.75−6.57(m,3H),6.41−6.26(m,2H),4.32(dd,J=10.3,6.6Hz,2H),3.23−3.18(m,1H),3.05−2.92(m,3H),2.60−2.30(m,2H)。MS:532.1(M+1)+
(85mg、20.2%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.11−6.92(m,4H),6.75−6.57(m,3H),6.41−6.26(m,2H),4.32(dd,J=10.3,6.6Hz,2H),3.23−3.18(m,1H),3.05−2.92(m,3H),2.60−2.30(m,2H)。MS:532.1(M+1)+
実施例24:(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)インドリン−2−カルボキサミド(化合物119)
Buchwald反応の基本手順:
1,4−ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、およびXant−Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を高真空で濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して所望の生成物を得た。
Buchwald反応の基本手順:
1,4−ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、およびXant−Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を高真空で濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して所望の生成物を得た。
生成物を上記に示すBuchwald反応の基本手順に従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51−8.45(m,1H),7.72−7.52(m,1H),7.48−7.29(m,3H),7.26−6.77(m,7H),6.75−6.61(m,1H),6.46−6.20(m,1H),6.14−6.11(m,1H),5.04−4.88(m,1H),4.20(s,1H),3.35−3.08(m,2H),2.89(s,2H),2.31(s,2H)。MS:634.2(M+1)+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51−8.45(m,1H),7.72−7.52(m,1H),7.48−7.29(m,3H),7.26−6.77(m,7H),6.75−6.61(m,1H),6.46−6.20(m,1H),6.14−6.11(m,1H),5.04−4.88(m,1H),4.20(s,1H),3.35−3.08(m,2H),2.89(s,2H),2.31(s,2H)。MS:634.2(M+1)+
実施例25:N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(化合物116)
ステップA:2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン。DMF(40mL)中の1H−ピラゾール(1.7g、25.3mmol)、2−ブロモピリミジン(4.0g、25.3mmol)、Cs2CO3(8.2g、25.3mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をDCM/イソプロパノール(3:1、3×40mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物をオレンジ色固体として得た(3.5g、94.6%収率)。
ステップA:2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン。DMF(40mL)中の1H−ピラゾール(1.7g、25.3mmol)、2−ブロモピリミジン(4.0g、25.3mmol)、Cs2CO3(8.2g、25.3mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をDCM/イソプロパノール(3:1、3×40mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物をオレンジ色固体として得た(3.5g、94.6%収率)。
ステップB:1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸。2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン(400mg、2.7mmol)およびTHF(10mL)の混合物に、LDA(2.0N、1.7mL)のヘキサン/THF/エチルベンゼン溶液を、−78℃で10分間にわたり滴下して加えた。次いで、過剰量のドライアイスをその温度の上記溶液に加えた。得られた混合物を室温に徐々に加温した後、さらに30分間攪拌した。次いで、混合物を水とエーテルとの間で分配した。水層を2N
HCl溶液により酸性化してpH=3にした後、メチルtert−ブチルエーテル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た(250mg、48.0%収率)。
HCl溶液により酸性化してpH=3にした後、メチルtert−ブチルエーテル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た(250mg、48.0%収率)。
ステップC:N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。上記に示すUGI反応の基
本手順と同じ。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.79(d,J=4.8Hz,2H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.36−7.27(m,3H),7.18(t,J=7.7Hz,1H),7.11−6.96(m,3H),6.90−6.84(m,1H),6.68(t,J=8.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.40(d,J=6.6Hz,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.09−2.93(m,2H),2.61−2.37(m,2H)。MS:541.1(M+1)+。
本手順と同じ。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.79(d,J=4.8Hz,2H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.36−7.27(m,3H),7.18(t,J=7.7Hz,1H),7.11−6.96(m,3H),6.90−6.84(m,1H),6.68(t,J=8.1Hz,1H),6.58(s,1H),6.40(d,J=6.6Hz,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.09−2.93(m,2H),2.61−2.37(m,2H)。MS:541.1(M+1)+。
実施例A:IDH1m(R132HまたはR132C)阻害剤に対するin vitroアッセイ
試験化合物をDMSO中の10mM原液として調製し、50μlの反応混合物用に、DMSO中で50×最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸を2−ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH酵素活性を、NADPH枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、反応の終了時に、残存するNADPH量に比例する蛍光シグナルを生成する過剰触媒量のジアホラーゼおよびリサズリンを添加して残存するコファクターを測定する。IDH1−R132ホモダイマー酵素を、40μlのアッセイ緩衝液(150mM NaCl、20mM Tris−Cl pH7.5、10mM MgCl2、0.05%BSA、2mM b−メルカプトエタノール)中で0.125μg/mlに希釈し;DMSO中の試験化合物稀釈液1μlを加え、混合物を室温で60分間インキュベートする。10μlの基質混合物(アッセイ緩衝液中、20μl NADPH、5mMα−ケトグルタル酸)を添加して反応を開始し、混合物を室温で90分間インキュベートする。25μlの検出緩衝液(1倍アッセイ緩衝液中、36μg/mlジアホラーゼ、30mMレサズリン)を添加して反応を終了し、1分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダーにてEx544/Em590での読み取りを行う。
試験化合物をDMSO中の10mM原液として調製し、50μlの反応混合物用に、DMSO中で50×最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸を2−ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH酵素活性を、NADPH枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、反応の終了時に、残存するNADPH量に比例する蛍光シグナルを生成する過剰触媒量のジアホラーゼおよびリサズリンを添加して残存するコファクターを測定する。IDH1−R132ホモダイマー酵素を、40μlのアッセイ緩衝液(150mM NaCl、20mM Tris−Cl pH7.5、10mM MgCl2、0.05%BSA、2mM b−メルカプトエタノール)中で0.125μg/mlに希釈し;DMSO中の試験化合物稀釈液1μlを加え、混合物を室温で60分間インキュベートする。10μlの基質混合物(アッセイ緩衝液中、20μl NADPH、5mMα−ケトグルタル酸)を添加して反応を開始し、混合物を室温で90分間インキュベートする。25μlの検出緩衝液(1倍アッセイ緩衝液中、36μg/mlジアホラーゼ、30mMレサズリン)を添加して反応を終了し、1分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダーにてEx544/Em590での読み取りを行う。
化合物について、以下の改変がなされた上記と同じアッセイに従って、IDH1 R132Cに対する活性をアッセイする。アッセイ緩衝液は、(50mMリン酸カリウム、pH6.5;40mM炭酸ナトリウム、5mM MgCl2、10%グリセロール、2mM
b−メルカプトエタノール、および0.03%BSA)である。基質緩衝液中のNADPHおよびα−ケトグルタル酸の濃度はそれぞれ、20μMおよび1mMである。
b−メルカプトエタノール、および0.03%BSA)である。基質緩衝液中のNADPHおよびα−ケトグルタル酸の濃度はそれぞれ、20μMおよび1mMである。
表1に示す式Iの代表的な化合物をこのアッセイで試験し、その結果を表3で以下に示す。表3で使用する場合、「A」は、IC50≦0.1μMである、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「B」は、IC50が0.1μM〜0.5μMの間である、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「C」は、IC50が0.5μM〜1μMの間である、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し;「D」は、IC50が1μM〜2μMの間である、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指す。
実施例B:IDH1m(R132HまたはR132C)阻害剤に対する細胞アッセイ。
10%FBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mL G418(U87MG細胞においてのみ存在)を含有するDMEM中、T125フラスコにて、細胞(HT1080またはU87MG)を増殖させる。細胞をトリプシンにより回収し、10%FBS含有DMEM中、100μl/ウェルで、5000細胞/ウェルの密度にて96ウェル白底プレートに播種する。カラム1および12には細胞を入れない。細胞を、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を2×最終濃度に調製し、100μlを各細胞ウェルに加える。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルを列Gに置く。次いで、プレートを48時間インキュベーター中に置く。48時間目に、100μlの培地を各ウェルから取り出し、2−HG濃度についてLC−MSにより分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに24時間インキュベートする。化合物添加の72時間後に、10mL/プレートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍し混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化する。次いで、100μlのPromega Cell Titer Glo試薬を各ウェルの培地に加える。次いで、細胞プレートを旋回シェーカー上に10分間置いた後、室温に20分間放置する。次いで、プレートについて、積分時間を
500msにしてルミネセンスを読み取る。
10%FBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mL G418(U87MG細胞においてのみ存在)を含有するDMEM中、T125フラスコにて、細胞(HT1080またはU87MG)を増殖させる。細胞をトリプシンにより回収し、10%FBS含有DMEM中、100μl/ウェルで、5000細胞/ウェルの密度にて96ウェル白底プレートに播種する。カラム1および12には細胞を入れない。細胞を、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を2×最終濃度に調製し、100μlを各細胞ウェルに加える。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルを列Gに置く。次いで、プレートを48時間インキュベーター中に置く。48時間目に、100μlの培地を各ウェルから取り出し、2−HG濃度についてLC−MSにより分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに24時間インキュベートする。化合物添加の72時間後に、10mL/プレートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍し混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化する。次いで、100μlのPromega Cell Titer Glo試薬を各ウェルの培地に加える。次いで、細胞プレートを旋回シェーカー上に10分間置いた後、室温に20分間放置する。次いで、プレートについて、積分時間を
500msにしてルミネセンスを読み取る。
式Iの種々の化合物について、これらの2つの細胞株における2−HG生成の阻害に対するIC50(対照に比較して、2HG生成を50%低下させる試験化合物の濃度)を上記の表2に示す。表2で使用する場合、「A」は、2−HG生成阻害に対するIC50≦0.1μMであることを指し;「B」は、2−HG生成阻害に対するIC50が0.1μM〜0.5μMの間であることを指し;「C」は、2−HG生成阻害に対するIC50が0.5μM〜1μMの間であることを指し;「D」は、2−HG生成阻害に対するIC50が1μM〜2μMの間であることを指す。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式I:
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物[式中、
R 1 は、任意選択的に置換されるC 4 −C 6 カルボシクリルであり;
R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R 4 は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、−CH(R 5 )N(R 5 ))アリール、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH 2 −ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R 5 は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R 6 は独立して、水素、メチル、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 NH 2 、またはCH(CH 3 )NH 2 から選択されるが;
(i)R 4 は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
(項2)
R 1 が、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換されるC 4 −C 6 カルボシクリルであり;
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR 7 基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R 4 が、飽和ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、−CH(R 5 )N(R 5 )アリール、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH 2 −ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換され;
各R 5 が独立して、水素およびメチルから選択され;
各R 6 が独立して、水素、メチル、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 NH 2 、またはCH(CH 3 )NH 2 から選択され;
各R 7 が独立して、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 8 、−N(R 8 ) 2 、−C(O)CH 3 、−C(O)OCH 3 、−SO 2 (C 1 −C 3 アルキル)、−C(O)N(R 8 ) 2 、−O(CH 2 ) 2 −OR 8 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘテロアリール、−C 1 −C 3 ハロアルキル、−OR 8 または−N(R 8 ) 2 で任意選択的に置換されるC 1 −C 3 アルキルであり;かつ
各R 8 が独立してHまたはC 1 −C 3 アルキルであるが;
(i)R 4 が、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物が、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるC 4 −C 6 シクロアルキルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、
である、上記項3に記載の化合物。
(項5)
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換されるアリールである、上記項3に記載の化合物。
(項6)
R 2 が1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各R 7 が独立してF、Cl、またはメチルである、上記項5に記載の化合物。
(項7)
R 3 が1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各R 7 は独立して、F、CN、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(CH 3 )、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである、上記項5に記載の化合物。
(項8)
R 4 が、4〜6員飽和ヘテロシクリル、−CH 2 −ヘテロアリール、−CH 2 −ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルはそれぞれ独立して、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換される、上記項5に記載の化合物。
(項9)
R 4 が、
である[式中、Xは、CH(R 7’’ )、O、NH、またはNC(O)CH 3 であり;R 7’ は、H、−C(O)CH 3 、−C(O)OCH 3 、−SO 2 (C 1 −C 3 アルキル)、−C(O)N(R 8 ) 2 、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR 7’’ は、H、−O(CH 2 ) 2 −OCH 3 、−O(CH 2 ) 2 −OCH、OH、OCH 3 、NH 2 、またはFである]、上記項8に記載の化合物。
(項10)
R 4 が、−CH 2 −NH(ヘテロアリール)または−CH(CH 2 OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ヘテロアリールは、1つのR 7 でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである、上記項8に記載の化合物。
(項11)
R 4 が−CH 2 −ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールのそれぞれは、1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換される、上記項8に記載の化合物。
(項12)
R 4 が、−(CR 5 R 6 )N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 4 アルキル)であり、各R 5 は独立してHまたはメチルであり、R 6 はメチルまたはCH 2 OHである、上記項8に記載の化合物。
(項13)
R 4 が、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである、上記項8に記載の化合物。
(項14)
表1の化合物のいずれか1つから選択される前記化合物。
(項15)
上記項1〜14のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
(項16)
癌の治療に有用な第2の治療薬をさらに含む、上記項15に記載の組成物。
(項17)
IDH1突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1突然変異が、患者において、α−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒するための新規な能力を前記酵素にもたらし、それを必要とする前記患者に上記項15の組成物を投与するステップを含む方法。
(項18)
前記IDH1突然変異が、IDH1 R132HまたはR132Cの突然変異である、上記項17に記載の方法。
(項19)
前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌から選択される、上記項17に記載の方法。
(項20)
それを必要とする患者に、癌の治療に有用な第2の治療剤を投与することをさらに含む、上記項19に記載の方法。
(項1)
式I:
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物[式中、
R 1 は、任意選択的に置換されるC 4 −C 6 カルボシクリルであり;
R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R 4 は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、−CH(R 5 )N(R 5 ))アリール、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH 2 −ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R 5 は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R 6 は独立して、水素、メチル、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 NH 2 、またはCH(CH 3 )NH 2 から選択されるが;
(i)R 4 は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
(項2)
R 1 が、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換されるC 4 −C 6 カルボシクリルであり;
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR 7 基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R 4 が、飽和ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、−CH(R 5 )N(R 5 )アリール、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH 2 −ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換され;
各R 5 が独立して、水素およびメチルから選択され;
各R 6 が独立して、水素、メチル、CH 2 OH、CH(CH 3 )OH、CH 2 NH 2 、またはCH(CH 3 )NH 2 から選択され;
各R 7 が独立して、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 8 、−N(R 8 ) 2 、−C(O)CH 3 、−C(O)OCH 3 、−SO 2 (C 1 −C 3 アルキル)、−C(O)N(R 8 ) 2 、−O(CH 2 ) 2 −OR 8 、SO 2 N(R 8 ) 2 、ヘテロアリール、−C 1 −C 3 ハロアルキル、−OR 8 または−N(R 8 ) 2 で任意選択的に置換されるC 1 −C 3 アルキルであり;かつ
各R 8 が独立してHまたはC 1 −C 3 アルキルであるが;
(i)R 4 が、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物が、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない、
上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるC 4 −C 6 シクロアルキルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、
である、上記項3に記載の化合物。
(項5)
R 2 およびR 3 がそれぞれ独立して、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換されるアリールである、上記項3に記載の化合物。
(項6)
R 2 が1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各R 7 が独立してF、Cl、またはメチルである、上記項5に記載の化合物。
(項7)
R 3 が1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各R 7 は独立して、F、CN、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(CH 3 )、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである、上記項5に記載の化合物。
(項8)
R 4 が、4〜6員飽和ヘテロシクリル、−CH 2 −ヘテロアリール、−CH 2 −ヘテロシクリル、−CH(R 5 )N(R 5 )−ヘテロアリール、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、または−(CR 5 R 6 ) 1−4 N(R 5 )SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルはそれぞれ独立して、1〜3つのR 7 基で任意選択的に置換される、上記項5に記載の化合物。
(項9)
R 4 が、
である[式中、Xは、CH(R 7’’ )、O、NH、またはNC(O)CH 3 であり;R 7’ は、H、−C(O)CH 3 、−C(O)OCH 3 、−SO 2 (C 1 −C 3 アルキル)、−C(O)N(R 8 ) 2 、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR 7’’ は、H、−O(CH 2 ) 2 −OCH 3 、−O(CH 2 ) 2 −OCH、OH、OCH 3 、NH 2 、またはFである]、上記項8に記載の化合物。
(項10)
R 4 が、−CH 2 −NH(ヘテロアリール)または−CH(CH 2 OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ヘテロアリールは、1つのR 7 でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである、上記項8に記載の化合物。
(項11)
R 4 が−CH 2 −ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールのそれぞれは、1〜2つのR 7 基で任意選択的に置換される、上記項8に記載の化合物。
(項12)
R 4 が、−(CR 5 R 6 )N(R 5 )C(O)O(C 1 −C 4 アルキル)であり、各R 5 は独立してHまたはメチルであり、R 6 はメチルまたはCH 2 OHである、上記項8に記載の化合物。
(項13)
R 4 が、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである、上記項8に記載の化合物。
(項14)
表1の化合物のいずれか1つから選択される前記化合物。
(項15)
上記項1〜14のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
(項16)
癌の治療に有用な第2の治療薬をさらに含む、上記項15に記載の組成物。
(項17)
IDH1突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1突然変異が、患者において、α−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒するための新規な能力を前記酵素にもたらし、それを必要とする前記患者に上記項15の組成物を投与するステップを含む方法。
(項18)
前記IDH1突然変異が、IDH1 R132HまたはR132Cの突然変異である、上記項17に記載の方法。
(項19)
前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌から選択される、上記項17に記載の方法。
(項20)
それを必要とする患者に、癌の治療に有用な第2の治療剤を投与することをさらに含む、上記項19に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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