MX2014008737A - Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de empleo. - Google Patents

Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de empleo.

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MX2014008737A
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Francesco G Salituro
Shunqi Yan
Janeta Popovici-Muller
Jeffrey O Saunders
Zhenwei Cai
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1/2 que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto descrito en la presente.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICAMENTE ACTIVOS Y SUS MÉTODOS DE EMPLEO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDHl/2 que comprende administrar la administración de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1: a un sujeto que lo necesite.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las isocitrato-deshidrogenasas (IDH, por sus siglas en inglés) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato en 2-oxoglutarato (es decir, -cetoglutarato) . Estas enzimas pertenecen a dos subclases diferentes, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato-deshidrogenasas: tres isocitrato-deshidrogenasas dependientes de NAD(+), ubicadas en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato-deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero .
A IDH1 (isocitrato-deshidrogenasa 1 (NADP+) , citosólica) también se la conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteina codificada por este gen es la isocitrato-deshidrogenasa dependiente de NADP(+) observada en el citoplasma y peroxisomas. Contiene la secuencia señal de direccionamiento al peroxisoma PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración del NADPH para reducciones intraperoxisomales , tales como la conversión de 2 , 4-dienoil-CoAs a 3-enoil-CoAs , asi como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, en concreto la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. La enzima citoplasmática tiene una función significativa en la producción de NADPH citoplasmática.
El gen IDHl humano codifica una proteina de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para el IDHl humano se puede encontrar en las entradas de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDHl también se describen en, p. ej . , Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., enviado (dic-2008) a UniProtKB; Kullmann et al., enviado (jun-1996) a las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ; y Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
La IDH1 no mutada, p. ej . , natural, cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a -cetoglutarato y reduce de esta manera NAD+ (NADP+) a NADP (NADPH) , p. ej . , en la siguiente reacción: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ? -KG + C02 + NADH (NADPH) + H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de IDHl presentes en ciertas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato en f?(-)-2-hidroxiglutarato (2HG) . Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y evolución del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
La inhibición de la IDHl mutante y su actividad nueva es, por lo tanto, un tratamiento terapéutico para el cáncer. En consecuencia, se necesitan de manera continuada inhibidores de mutantes de IDHl que tienen esta actividad alfa-hidroxilo nueva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2. Estos métodos describen el paso de administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula I, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: fórmula I R1 es un carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se seleccionan independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo saturado, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, -CH (R5) N (R5) -arilo, -CH(R5) N (R5) -heterociclilo, -CH (R5) N (R5) -carbociclilo, heteroaralquilo, -CH2-heterociclilo, lff-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a]piridin-5-ilo, - (CR5R6) X-4N (R5) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), o (CR5R6) i-N (R5) S02 (Ci-C6 alquilo), donde cada heterociclilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo saturado está independientemente opcionalmente sustituido; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; y cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2NH2 o CH(CH3)NH2; y siempre que: (i) R4 sea diferente de tien-2-ilmetilo, 1H-bencimidazol-l-ilmetilo, lfí-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; y (ii) el compuesto no sea el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido N- [2- [ [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil) -2-oxoetil] fenilamino] -2-oxoetil] -carbámico ni el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido N-[2-[(2-benzoilfenil) [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil ) -2-oxoetil] amino] -2-oxoetil] -carbámico .
El compuesto de fórmula I inhibe el mutante IDH1/2, concretamente el mutante IDH1 que tiene la actividad alfa-hidroxilo nueva. También se describen en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓ DETALLADA DE LA INVENCIÓN No se pretende que los detalles sobre la construcción y la disposición de los componentes que se exponen en la siguiente descripción o se ilustran en los dibujos sean limitantes. Se incluyen expresamente otras realizaciones y diferentes maneras de llevar a la práctica la invención.
Además, la fraseología y terminología utilizadas en la presente tienen fines descriptivos y no se deben considerar limitantes. Se pretende que el uso de las expresiones "que incluye", "que comprende" o "que tiene" "que contiene", "que implica" y variaciones de estas en la presente englobe los elementos enumerados posteriormente y sus equivalentes, así como también elementos adicionales.
Definiciones : El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, la cual contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede contener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en él. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halo e incluye restos alquilo en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (p. ej . , perfluoroalquilo) . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo arilo. Arilalquilo o aralquilo incluye grupos en los que se han reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo y tritilo. Los términos "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refieren a un resto alquilo en el que un átomo de hidrógeno del alquilo se reemplaza por un grupo heteroarilo. Heteroarilalquilo o heteroaralquilo incluye grupos en los que se han reemplazado más de un átomo de hidrógeno por un grupo heteroarilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, p. ej . , -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2- .
El término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin carácter limitante, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por tener uno o más triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin carácter limitante, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo.
El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halo e incluye restos alcoxi en los que todos los hidrógenos se han reemplazado por halo (p. ej . , perfluoroalcoxi) .
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monociclico, biciclico o triciclico que no es totalmente aromático, en el que cualquier átomo anular que sea susceptible de sustituirse se puede sustituir con uno o más sustituyentes . Un carbociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un carbociclilo biciclico o triciclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre, y cuando al menos un anillo del carbociclilo no sea aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular de un carbociclilo que sea susceptible de sustituirse se puede sustituir con uno o más sustituyentes.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado monociclico, biciclico o triciclico totalmente aromático. Los ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular de un arilo se puede sustituir con uno o más sustituyentes.
El término "cicloalquilo" tal como se emplea en la presente se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular se puede sustituir con uno o más sustituyentes . Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, sin carácter limitante, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular se puede sustituir con uno o más sustituyentes.
El término "heterociclilo" se refiere a una estructura anular monocíclica, bicíclica o tricíclica que no es totalmente aromática e incluye de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados entre N, 0 o S en uno o más de los anillos. Un heterociclilo puede estar total o parcialmente saturado. Un heterociclilo bicíclico o tricíclico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre y cuando al menos un anillo del heterociclilo no sea aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular de un heterociclilo que sea susceptible de sustituirse se puede sustituir con uno o más sustituyentes. Los grupos heterociclilos incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xantano, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular monociclico, biciclico o triciclico que tiene 1-3 heteroátomos si es monocicliclo, 1-6 heteroátomos si es biciclico- o 1-9 heteroátomos si es triciclico, donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente entre 0, N o S y donde cada anillo de un heteroarilo es totalmente aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo anular de un heteroarilo que sea susceptible de sustituirse se puede sustituir con uno o más sustituyentes . Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo" , tal como se utilizan en la presente, se refieren a un qrupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos anulares de los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen N-0, S(0) y S(0)2.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno por otro resto. Las sustituciones típicas incluyen alquilo (p. ej . , una cadena alquílica lineal o ramificada Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, Cll, C12), cicloalquilo, haloalquilo (p. ej . , perfluoroalquilo tal como CF3) , arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (p. ej . , perfluroalcoxi tal como OCF3) , halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, S03H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-0-CH2-0- donde los oxígenos están unidos a átomos vecinales) , etilendioxi, oxo (no un sustituyente en un heteroarilo), tioxo (p. ej . , C=S) (no un sustituyente en un heteroarilo) , imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(0)n alquilo (donde n es 0-2), S(0)n arilo (donde n es 0-2), S(0)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(0)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de estos) , éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo) , amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de estos) , sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo y combinaciones de estos) . En un aspecto, los sustituyentes de un grupo son independientemente uno cualquiera o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede estar él mismo sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Tal como se emplea en la presente, la expresión "niveles elevados de 2HG" se refiere a que un 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más 2HG está entonces presente en un sujeto que no porta un alelo IDH1 o IDH2 mutante. La expresión "niveles elevados de 2HG" se puede referir a la cantidad de 2HG en una célula, en un tumor, en un órgano que comprende un tumor o en un fluido corporal.
La expresión "fluido corporal" incluye uno o más de los siguientes: liquido amniótico que rodea a un feto, humor acuoso, sangre (p. ej . , plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (p. ej . , drenaje nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal como se emplean en la presente, los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen tanto la inhibición y prevención completas como parciales. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente.
El término "tratar" se refiere a reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o evolución de un cáncer (p. ej . , un cáncer descrito en la presente) , reducir la gravedad del cáncer o mejorar los síntomas asociados con el cáncer.
Tal como se utiliza en la presente, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de una única dosis o de múltiples dosis a un sujeto, para tratar una célula o para curar, mitigar, aliviar o mejorar a un sujeto que padece un trastorno en mayor grado de lo que cabría esperar en la ausencia de tal tratamiento.
Tal como se emplea en la presente, el término "sujeto" se pretende que incluya animales humanos y no humanos. Los sujetos humanos ilustrativos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, p. e . , un trastorno descrito en la presente o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, p. ej . , no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agriculturalmente útiles, p. ej . , ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Compuestos Se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I) o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, donde : fórmula I R es un carbociclilo ^- ^ opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se seleccionan independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo saturado, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, -CH(R5)N(R5) -arilo, -CH (R5) N (R5) -heterociclilo, -CH (R5) N (R5) -carbociclilo, heteroaralquilo, -CH2-heterociclilo, líf-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] iridin-5-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [ 1 , 2-a]piridin-5-ilo, - (CR5R6) i_4N (R5) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), o (CR5R6) i-4N (R5) S02 (Ci-C6 alquilo), donde cada heterociclilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo saturado está independiente y opcionalmente sustituido; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; y cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, CH20H, CH(CH3)0H, CH2NH2 o CH(CH3)NH2; y siempre que: (i) R4 sea diferente de tien-2-ilmetilo, 1H-bencimidazol-l-ilmetilo, lfí-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; y (ii) el compuesto no sea el éster 1 , 1-dimetiletilico del ácido N- [2- [ [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxi enil ) -2-oxoetil] fenilamino] -2-oxoetil] -carbámico ni el éster 1, l-dimetiletílico del ácido N- [2- [ {2-benzoilfenil) [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil ) -2-oxoetil] amino] -2-oxoetil] -carbámico.
Se proporciona también un compuesto que tiene la fórmula l o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, donde : fórmula I R1 es un carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7; cada R2 y R3 se selecciona independientemente entre arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7 o acrilamido; R4 es heterociclilo saturado, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, -CH(R5)N(R5) -arilo, -CH (R5) N (R5) -heterociclilo, -CH (R5) N (R5) -carbociclilo, heteroaralquilo, -CH2-heterociclilo, lH-indol- 2-ilo, indolin-2-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2 -a] piridin-5-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-5-ilo, - (CR5R6) i_4N (R5) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) o (CR5R6) i-4N (R5) S02 (alquilo Ci-C6) , donde cada heterociclilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo saturado está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, CH20H, CH(CH3)0H, CH2NH2 o CH(CH3)NH2; cada R7 es independientemente halo, -CF3, -CN, -OR8, N(R8)2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -S02 (alquilo C1-C3) , -C(0)N(R8)2, -0(CH2)2-OR8, S02N(R8)2, heteroarilo, -haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -OR8 o -N(R8)2; y cada R8 es independientemente H o alquilo C1-C3; siempre que : (i) R4 sea diferente de tien-2-ilmetilo, 1H-bencimidazol-l-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo o 1H— benzotriazol-l-ilmetilo; y (ii) el compuesto no sea el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido N- [2- [ [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil) -2-oxoetil] fenilamino] -2-oxoetil] -carbámico ni el éster 1, 1-dimetiletílico del ácido N-[2-[(2-benzoilfenil) [2- (ciclohexilamino) -1- (3-hidroxifenil) -2- oxoetil] amino] -2-oxoetil] -carbámico .
En una realización, R1 es un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R1 es un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y R7 es halo. En otro aspecto de esta realización, R1 es: En otro aspecto más de esta realización, R es: En otra realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y cada R7 es independientemente F, Cl o metilo.
En otra realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R3 es indazolilo. En otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7, donde cada R7 es independientemente F, CN, S02N(R8)2 o heteroarilo. En otro aspecto más de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7, donde cada R7 es independientemente F, CN, -S02NH2, -S02NH(CH3), acrilamido u oxadiazolilo .
En otra realización, R4 es heterociclilo saturado de 4-6 miembros, -CH2-heteroarilo, -CH2-heterociclilo, -CH (R5) (R5) -heteroarilo, lH-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, -(CR5R6)i-4N(R5)C(0)0(alquilo Ci-C6) o - (CR5R6) i_4N (R5) S02 (alquilo Ci-C6) , donde cada uno de dichos heterociclilo, heteroarilo o heterociclilo saturados está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7. En un aspecto de esta realización, cada R7 es independientemente halo, -CF3, -CN, -OR8, -N(R8)2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -S02 (alquilo C1-C3) , -C(0)N(R8)2, -0 (CH2) 2-OR8, pirimidinil, piridil, -haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -OR8 o -N(R8)2. En otro aspecto de esta realización, R4 es: donde X es CH(R7"), O, NH o NC(0)CH3; R7' es H, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -S02(alquilo C1-C3) , -C(0)N(R8)2, pirimidinilo, piridilo; y R7" es H, -0 (CH2) 2-OCH3, -0(CH2)2-OH, OH, 0CH3, NH2 o F. En otro aspecto de esta realización, R4 es -CH2-NH(heteroarilo) o -CH (CH20H) -NH (heteroarilo) , donde heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7 (p. ej . , cada R7 es independientemente halo tal como Cl o F) . En otro aspecto de esta realización, R4 es -CH2-heteroarilo donde heteroarilo es imidazolilo, triazolilo, piridinilo o tetrazolilo, cada imidazolilo, triazolilo, piridinilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 (p. ej . , cada R7 es independientemente halo (p. ej . , F o Cl) , -CF3, -CN, -CH20H o -CH3) - En otro aspecto de esta realización, R4 es - (CR5R6) N (R5) C (0) 0 (alquilo C1-C4) donde cada R5 es independientemente H o metilo y R6 es metilo o CH2OH. En otro aspecto de esta realización, R4 es 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ilo o 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo.
En otra realización, se representan los compuestos ilustrativos de fórmula I a continuación en la Tabla 1. 22 ?? ?? ?? ?? ?? 41 42 Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas, asi como enantiómeros únicos o estereoisómeros individuales que estén sustancialmente exentos de otro enantiómero o estereoisómero posible. La expresión "sustancialmente exento de otros estereoisómeros" tal como se emplea en la presente se refiere a una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en, al menos, aproximadamente un 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El término "enriquecido" se refiere a que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los métodos de obtención o síntesis de un entantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado son de uso común en la técnica y se pueden aplicar como practicables a compuestos finales o al material de partida o intermedios .
En una realización, el compuesto está enriquecido en un estereoisómero específico en al menos aproximadamente un 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
Los compuestos de fórmula I también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede adoptar cualquier forma isotópica, que incluye 1R, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio) ; C puede adoptar cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C y 14C; 0 puede adoptar cualquier forma isotópica, que incluye 160 y 180; y similares.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se denomina o representa con una estructura sin especificar la estereoquímica y contiene uno o más centros quirales, se sobreentenderá que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
Los compuestos de esta invención también se pueden representar con múltiples formas tautoméricas, en tales casos la invención incluye explícitamente todas las formas tautoméricas de los compuestos que se describen en la presente, aunque solamente se represente una única forma tautomérica (p. ej . , la alquilación de un sistema anular puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos estos productos de reacción) . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas explícitamente en la presente invención.
Los compuestos que se describen en la presente se pueden preparar siguiendo los procedimientos detallados en los ejemplos y otros métodos análogos conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos producidos por cualquiera de los esquemas expuestos posteriormente se pueden modificar adicionalmente (p. ej . , mediante la adición de sustituyentes a los anillos, etc.) para producir compuestos adicionales. No se pretende que los compuestos y estrategias específicos que se muestran en la presente sean limitantes. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de un compuesto que se va emplear en la síntesis de otro compuesto está comprendida en el conocimiento del experto en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables son de uso común en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones posteriores.
Las combinaciones de sustituyentes y variables concebidas en esta invención son únicamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.
Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. vol. 66, págs. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (p. ej . , -COOH puede ser -C00") , entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, sin carácter limitante, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y g2+ y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, sin carácter limitante, ión amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (p. ej., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3) 4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (p. ej . , -NH2 puede ser -NH3+) , entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, sin carácter limitante, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso .
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, sin carácter limitante, aquellos derivados de: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólíco, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxilico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, sin carácter limitante, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa .
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto también incluye sus formas salinas.
Composiciones y vias de administración Los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente se pueden formular junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptables en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de su administración al sujeto. En otra realización, tales composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades eficaces para lograr la modulación de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad, incluidos los descritos en la presente.
La expresión "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptables" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un sujeto, junto con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica de este y es atóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, sin carácter limitante, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en inglés) tales como succinato de d- -tocoferol y polietilenglicol 1000, surfactantes utilizados en formas farmacéuticas tales como los Tween u otras matrices poliméricas de suministro similares, proteínas del suero tales como la albúmina de suero humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales procedentes de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno y polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar convenientemente ciclodextrinas, tales como a-, ß- y ?-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas , que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para potenciar el suministro de los compuestos de las fórmulas que se describen en la presente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante la inhalación de un aerosol, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferentemente mediante la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualesquiera portadores, adyuvantes o vehículos atóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término "parenteral" , tal como se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de un preparado inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas en la materia utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear, se encuentran el manitol, agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxetiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceites también pueden contener un diluyente o dispersante que sea un alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares, que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. A los efectos de la formulación, también se pueden utilizar otros surfactantes empleados habitualmente, tales como los Tween o Span, y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la elaboración de formas farmacéuticas sólidas y liquidas farmacéuticamente aceptables u otras formas farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable, que incluye, sin carácter limitante, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran por vía oral suspensiones y/o emulsiones acuosas, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa y se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y, por consiguiente, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, sin carácter limitante, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante una aplicación tópica. Para la aplicación por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica se debería formular con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin carácter limitante, aceite mineral, petróleo líquido, vaselina, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una crema o loción adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, sin carácter limitante, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar por vía tópica al aparato intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en esta invención los parches transdérmicos de vía tópica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas muy conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes con niveles de dosis comprendidos entre aproximadamente un 1 y un 100%, y más preferentemente entre aproximadamente un 5 y un 95% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, respecto a los compuestos de esta invención. Como alternativa, dichos agentes pueden formar parte de una única forma farmacéutica, estar mezclados conjuntamente con los compuestos de esta invención en una única composición.
Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en un preparado oftálmico o mediante inhalación, con una dosis comprendida entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa, dosis comprendidas entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4-120 horas o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz del compuesto o composición del compuesto para conseguir el efecto mencionado o deseado. Habitualmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al dia o, como alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede utilizar como una terapia crónica o de corta duración. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Un preparado típico contendrá de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% de compuesto activo (p/p) . Como alternativa, tales preparados contienen de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% de compuesto activo.
Se pueden requerir dosis más bajas o más elevadas que las mencionadas anteriormente. Las dosis específicas y los regímenes de tratamiento para cualquier sujeto particular dependerán de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del paciente frente a la enfermedad, afección o síntomas y el criterio del médico responsable.
Tras mejorar la afección de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, cuando proceda. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la afección mejorada se mantenga cuando los síntomas hayan sido mitigados hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones de la presente, pueden comprender además otro agente terapéutico útil para tratar el cáncer.
Métodos de uso Se proporciona un método para inhibir la actividad de una IDHl o IDH2 mutante que comprende poner en contacto un sujeto que lo necesite con un compuesto de la fórmula estructural I, un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones de la presente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización, el cáncer que se va a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDHl o IDH2 donde la mutación de IDHl o IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de -cetoglutarato en R- (-) -2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de esta realización, la IDHl mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. En otro aspecto más, la mutación R132X es R132H.
También se proporcionan métodos para tratar el cáncer caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDHl que comprende el paso de administrar a un sujeto que lo necesite (a) un compuesto de fórmula I, un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones de la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer que se va a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato en R- (-) -2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, la mutación de IDH1 es una mutación R132X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. Un cáncer se puede analizar secuenciando muestras celulares para determinar la presencia y naturaleza especifica de (p. ej . , el aminoácido diferente presente en) una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
Sin querer ceñirse a ninguna teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1, donde la mutación de IDHl da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de o¡-cetoglutarato en R- (-) -2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones de R132H de IDHl, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, sin importar su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por lo tanto, los compuestos y métodos de esta invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracterice por la presencia de un alelo mutante de IDHl que confiera tal actividad y, en particular, una mutación R132H o R132C de IDHl.
En un aspecto de esta realización, la eficacia del tratamiento contra el cáncer se controla midiendo los niveles de 2HG del sujeto. Normalmente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, donde un nivel elevado es indicativo del uso del compuesto de fórmula I para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el curso del tratamiento y/o tras su finalización para establecer su eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG se determina únicamente durante el curso del tratamiento y/o tras su finalización. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y tras el tratamiento es indicativo de su eficacia. De manera similar, la determinación de que los niveles de 2HG no se elevan durante el curso del tratamiento, o tras este, también es indicativo de su eficacia. Normalmente, estas medidas de 2HG se utilizarán con otras determinaciones de la eficacia del tratamiento contra el cáncer de uso común, tales como la reducción del número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora en el estado de salud general del sujeto y alteraciones en otros biomarcadores que se asocian con la eficacia del tratamiento contra el cáncer.
Se puede detectar 2HG en una muestra por LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsio. El sobrenadante resultante se puede recoger y guardar a -80 grados Celsio antes de la LC-MS/ S para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato . Se pueden utilizar varios métodos de separación por cromatografía líquida (LC) diferentes. Cada método se puede acoplar mediante ionización por electropulverización negativa (ESI, -3.0 kV) a espectrómetros de masa con cuadrupolo triple en un modo de monitorización de la reacción múltiple (MRM) , con parámetros MS optimizados con soluciones patrón de metabolitos de infusión. Los metabolitos pueden separarse por cromatografía de fase inversa utilizando tributilamina 10 mM como un agente de apareamiento iónico en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método publicado previamente (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007) . Un método permite la resolución de metabolitos TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica con 100% de metanol. Otro método es específico para el 2-hidroxiglutarato, y lleva a cabo un gradiente lineal rápido de 50%-95% de B (tampones como se han definido anteriormente) a lo largo de 5 minutos. Como columna se puede utilizar una Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2.1 i ( Phenomonex) , tal como se ha descrito anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar por comparación de las áreas de los picos con patrones de metabolitos puros de concentraciones conocidas. Los estudios de flujo de metabolitos a partir de 13C-glutamina se pueden realizar tal como se describe en, p. ej . , Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una realización se evalúa directamente 2HG.
En otra realización se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de la realización del método analítico. A modo de ejemplo un derivado de este tipo puede ser un derivado formado en un análisis de S. Los derivados pueden incluir un aducto salino, p. ej . , un aducto con Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que sea también un aducto salino, p. ej . , un aducto de Na, p. ej . , como el formado en el análisis de S .
En otra realización se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o están elevadas, o reducidas, como resultado de la presencia de 2HG, tales como el glutarato o glutamato que se correlacionarán con 2HG, p. ej . , R-2HG.
Los derivados de 2HG ilustrativos incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos que se proporcionan a continuación o uno de sus aductos salinos: En una realización, el cáncer es un tumor donde al menos un 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorales portan una mutación IDH1, y en particular una mutación R132H o R132C de IDHl, en el momento del diagnóstico o tratamiento.
Se sabe que las mutaciones R132X de IDHl se presentan en ciertos tipos de cáncer tal como se indica en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2. Mutaciones de IDH asociadas con ciertos tipos de cáncer Las mutaciones R132H de IDH1 se han identificado en el glioblastoma, leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, carcinomas broncopulmonares no microcíticos, colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), neoplasma mieloproliferativo (MPN, por sus siglas en inglés) , cáncer de colon y linfoma angioinmunoblástico no-Hodking (NHL, por sus siglas en inglés) . En consecuencia, en una realización, los métodos descritos en la presente se utilizan para tratar el glioma (glioblastoma) , leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, carcinomas broncopulmonares no microcíticos (NSCLC, por sus siglas en inglés) o colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS) , neoplasma mieloproliferativo (MPN) , cáncer de colon o linfoma angioinmunoblástico no-Hodking (NHL) en un paciente.
En consecuencia, en una realización el cáncer es un cáncer seleccionado de entre cualquiera de los tipos de cáncer enumerados en la Tabla 2, y la mutación R132X de IDH es una o más de las mutaciones R132X de IDH1 enumeradas en la Tabla 2 para este tipo de cáncer concreto.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente pueden comprender adicionalmente diversos pasos de evaluación antes y/o tras el tratamiento con un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula estructural I o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método además comprende el paso de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/u otro fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método además comprende el paso de evaluar el genotipo de IDHl del cáncer. Esto se puede conseguir por métodos habituales en la técnica tales como secuenciación de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método además comprende el paso de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede conseguir por análisis espectroscópico, p. ej . , análisis basado en resonancia magnética, p. e . , medidas de MRI y/o MRS, análisis de muestras de fluidos corporales tales como análisis del suero o liquido de la médula espinal, o por análisis de material quirúrgico, p. ej . , por espectrometría de masas.
Terapias combinadas En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente comprenden el paso adicional de administrar conjuntamente a un sujeto que lo necesite una segunda terapia, p. ej . , un agente terapéutico adicional contra el cáncer o un tratamiento adicional contra el cáncer. Los agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer ilustrativos incluyen, por ejemplo: quimioterapia, terapia dirigida, terapias con anticuerpos, inmunoterapia y terapia hormonal. Los tratamientos adicionales contra el cáncer incluyen, por ejemplo: cirugía y radioterapia. A continuación, se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos .
La expresión "administrar conjuntamente" tal como se emplea en la presente con respecto a un agente terapéutico adicional contra el cáncer se refiere a que el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar junto con un compuesto de esta invención como parte de una única forma farmacéutica (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico tal como se ha descrito anteriormente) o como formas farmacéuticas múltiples y por separado. Como alternativa, el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar antes, de manera consecutiva o tras la administración de un compuesto de esta invención. En este tipo de tratamiento con una terapia combinada, los compuestos de esta invención y el o los segundos agentes terapéuticos se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, a un sujeto no excluye la administración por separado del mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho sujeto en otro momento durante el transcurso del tratamiento. La expresión "administrar conjuntamente" tal como se emplea en la presente con respecto a un tratamiento adicional contra el cáncer se refiere a que el tratamiento adicional contra el cáncer puede tener lugar antes, de manera consecutiva, de manera concurrente o tras la administración de un compuesto de esta invención .
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de quimioterapia. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en la terapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (p. ej . , derivados de ácido fólico, purina y pirimidina) , agentes alquilantes (p. ej . , mostaza nitrogenada, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triacenos, aziridinas, veneno del huso, agentes citotóxicos, inhibidores de las topoisomerasas y demás) y agentes hipometilantes (p. ej . , decitabina (5-azadesoxicitidina) , zebularina, isotiocianatos, azacitidina (5-azacitidina), 5-fluoro-2 ' -desoxicitidina, 5, 6-dihidro-5-azacitidina y demás) . Los agentes ilustrativos incluyen Aclarubicina, Actinomicina, Alitretinoina, Altretamina, Aminopterina, Ácido aminolevulinico, Amrubicina, Amsacrina, Anagrelida, Trióxido arsénico, Asparaginasa, Atrasentán, Belotecán, Bexaroteno, bendamustina, Bleomicina, Bortezomib, Busulfán, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatino, Carbocuona, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, Clorambucil, Clormetina, Cisplatino, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirrubicina, Estramustina, Etoglucida, Etopósido, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU) , Fotemustina, Gemcitabina, implantes de Gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiurea, Idarrubicina, Ifosfamidea, Irinotecán, Irofulvén, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, Doxorrubicina liposomal, Daunorrubicina liposomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manosulfano, Masoprocol, Melfalán, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, Aminolevulinato metílico, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotano, itomicina, Mitoxantrona, Nedaplatino, Nimustina, Oblimerseno, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pegaspargasa, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porfimer sódico, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecán, Sapacitabina, Semustina, Sitimageno ceradenovec, Straplatino, Estreptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Tenipósido, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnib, Topotecán, Trabectedina, Triazicuona, Trietilenmelamina, Triplatino, Tretinoína, Treosulfán, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorubicina y otros agentes citotóxicos y citostáticos descritos en la presente.
Debido a que algunos fármacos funcionan mejor combinados que por sí solos, se suelen administrar dos o más fármacos a la vez. A menudo se utilizan dos o más agentes de quimioterapia como una quimioterapia combinada.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de diferenciación. Tal agente de diferenciación incluye los retinoides (tales como el ácido todo-trans-retinoico (ATRA, por sus siglas en inglés), ácido 9-cis-retinoico, ácido 13-cis-retinoico (13-cRA) y 4-hidroxifenretinamida (4-HPR)); trióxido arsénico; inhibidores de la histona-desacetilasa HDAC (tales como azacitidina (Vidaza) y butiratos (p. ej . , fenilbutirato de sodio) ) ; compuestos polares híbridos (tales como hexametilenbisacetamida (HMBA) ) ; vitamina D; y citocinas (tales como factores estimuladores de colonias incluidos G-CSF y GM-CSF, e interferones ) .
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida consiste en el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida que son moléculas de bajo peso molecular son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos de proteínas mutadas, sobreexpresadas o cruciales de las células cancerosas. Algunos ejemplos importantes son los inhibidores de tirosina-cinasas tales como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib, así como también inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas tales como Alvocidib y Seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteina sobre la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (Herceptin®) , que se utiliza habitualmente en el cáncer de mama, y los anticuerpos anti-CD20 rituximab y Tositumomab, que se utilizan habitualmente en varias neoplasias de linfocitos B. Otros ejemplos de anticuerpos incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Las proteínas de fusión ilustrativas incluyen Aflibercept y Denileukin diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida se puede utilizar combinada con un compuesto descrito en la presente, p. ej . , una biguanida tal como metformina o fenformina, preferentemente fenformina.
La terapia dirigida también puede implicar péptidos de bajo peso molecular como "dispositivos de migración dirigida", los cuales se pueden unir a los receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Los radionúclidos que están unidos a estos péptidos (p. ej . , RGD) acaban eliminando la célula cancerosa si el núclido se descompone cerca de la célula. Un ejemplo de una terapia de este tipo incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de inmunoterapia . La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto variado de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir que el propio sistema inmunitario del sujeto luche contra el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmunitaria contra los tumores incluyen la inmunoterapia BCG intravesicular para el cáncer de vejiga superficial y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en sujetos con melanoma y carcinoma de células renales .
El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas se puede considerar una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunitarias del donante normalmente atacarán al tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de la inmunoterapia se pueden utilizar combinados con un compuesto o composición descrito en la presente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos tipos de cáncer se puede inhibir proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de cáncer de próstata y mama. El hecho de eliminar o bloquear el estrógeno o la testosterona suele ser un tratamiento adicional importante. En ciertos tipos de cáncer, la administración de agonistas hormonales, tales como progestógenos, puede ser terapéuticamente beneficioso. En algunas realizaciones, los agentes de la terapia hormonal se pueden utilizar combinados con un compuesto o una composición descrito en la presente.
Otras modalidades terapéuticas adicionales posibles incluyen imatinib, terapia génica, vacunas con células dendriticas y péptidos, clorotoxinas sintéticas y anticuerpos y fármacos radiomarcados .
Ejemplos Procedimientos generales para la preparación de 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobu ano Método A: Paso A: 3-Oxoclclobutilcarbamato de tert-Jutilo. A una solución de ácido 3-oxociclobutanocarboxilico (10 g, 88 mmol) en DCM seco (60 mL) se añadió S0C12 (20 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 h y a continuación se evaporó al vacio. La mezcla resultante se evaporó conjuntamente con tolueno dos veces (2 x 8 mL) y el residuo se disolvió en acetona (30 mL) y a continuación se añadió gota a gota sobre una solución de NaN3 (12 g, 185.0 mmol) en H20 (35 mL) a 0 °C. Tras la adición la mezcla se agitó durante otra hora y a continuación se trató con hielo (110 g) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS0 anhidro y se concentraron hasta obtener 15 mL de solución. Se añadió tolueno (2 x 30 mL) al residuo y la mezcla se evaporó conjuntamente dos veces para eliminar el Et20 (para evitar una explosión cada vez se dejaron aproximadamente 30 mL de solución) . La solución de tolueno resultante se calentó hasta 90 °C hasta que cesó el desprendimiento de N2. Se añadieron 40 mL de t-BuOH a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 90 °C. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por columna flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, de 7:1 a 5:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (7.0 g, rendimiento: 43%). MS : 186.1 (M+l)+.
Paso B: 3, 3-Difluorociclobutilcarbamato de tert-butilo. A una solución de tert-butil-3-oxociclobutilcarbamato (2.56 g, 111.07 mmol) en DCM seco (190 mL) , se añadió DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro) (41.0 mL, 222.14 mmol) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N2. A continuación se permitió que la mezcla se calentara hasta alcanzar la t. amb. y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se añadió lentamente sobre una solución ac. saturada enfriada previamente de NaHCC>3 y se extrajo con DCM (3 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 15:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado (12.1 g, 52.6% de rendimiento). XH RMN (400 Hz , DMSO-d6) : d 4.79 (s, 1H) , 4.07 (s, 1H), 2.98 (s, 2H) , 2.58 - 2.29 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . S : 208.1 (M+l)+.
Paso C: N- (3, 3-dlfl orocíclobutil) foxmamida . A una solución de MeOH (170 mL) y CH3C0C1 (65 mL) , se añadió 3,3-difluorociclobutilcarbamato de tert-butilo (12.1 g, 58.42 mmol) en una porción gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se permitió que se calentara hasta la t. amb. y se agitó durante 1.5 h más. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en H20 (200 mL) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (150 mL) y la fase acuosa se ajustó hasta un pH=ll con Na2C03 sólido y se extrajo con DCM (2 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío en un baño de agua fría (<20 °C) . El residuo se disolvió en HCOOEt (90 mL) y se transfirió a un tubo a presión sellado. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, de 1:1 a 1:3) como eluyente para proporcionar el producto deseado (4.08 g, 51.7% de rendimiento). MS: 136.1 ( +l)+.
Paso D: l,l-D±flvio?o-3-i30cianoc±clobvLtaiio. A una solución de N- (3, 3-difluorociclobutil) formamida (2.0 g, 14.81 mmol) y PPh3 (4.27 g, 16.29 mmol) en DCM (35 mL) se añadieron CC14 (1.43 mL, 14.81 mmol) y TEA (2.06 mL, 14.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante toda la noche en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se evaporó al vacío a 0 °C. El residuo se suspendió en Et20 (25 mL) a 0 °C durante 30 min y a continuación se filtró. El filtrado se evaporó hasta aproximadamente 5 mL a 0 °C a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando Et20 como eluyente para proporcionar el producto deseado (1.67 g, 76% de rendimiento) gue se utilizó directamente en el siguiente paso.
Método B: Paso A: 3-Oxociclobutanocarboxilato de bencilo. Se calentó a reflujo una mezcla de ácido 3-oxociclobutanocarboxilico (5 g, 44 mmol) , carbonato de potasio (12 g, 88 mmol) y bromuro de bencilo (11.2 g, 66 mmol) en acetona (50 mL) durante 16 h. A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de un 100% de hexano a un 96% de hexano/AcOEt para obtener el compuesto deseado (8.1 g, 90% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.45 - 7.27 (m, 5H) , 5.19 (s, 2H) , 3.55 - 3.36 (m, 2H) , 3.33 - 3.11 (m, 3H) .
Paso B: 3,3-Difluorociclobutanocarboxilato de bencilo. A una solución de 3-oxociclobutanocarboxilato de bencilo (1.23 g, 6.03 mmol) en DCM (35 mL) se añadió DAST (0.8 mL, 6.03 mmol) gota a gota en nitrógeno. La mezcla se agitó a t. amb. durante 16 h y a continuación se diluyó con DCM. Tras lavar sucesivamente en secuencia con bicarbonato sódico saturado, ácido clorhídrico ac. 1N y salmuera, la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un 93% de hexano/AcOEt como eluyente para obtener el compuesto deseado en forma de un aceite (1 g, 71% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz, CDC13) : d-7.47 - 7.27 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H) , 2.90 - 2.60 (m, 4H) .
Paso C: Ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico. Se disolvió 3, 3-difluorociclobutanocarboxilato de bencilo (0.84 g, 3.72 mmol) en etanol (40 mL) y se añadieron aproximadamente 0.02 g de paladio sobre carbono activado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de H2 y a continuación se filtró a través de un lecho de celite. Los filtrados se concentraron y se secaron al vacío para obtener el compuesto deseado (0.46 g, 90% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 3.16 - 2.55 (m, 5H) .
Paso D: 3, 3-Difluoroclclobutilcarbamato de tert-b tílo. Se disolvieron ácido 3, 3-difluorociclobutanocarboxílico de bencilo (3.7 g, 27.3 mmol), DPPA (7.87 g, 27 mmol) y TEA (2.87 g, 28.4 mmol) en t-BuOH (25 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y a continuación se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 200 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% e hidrogenocarbonato sódico saturado respectivamente, se secó con MgS04 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con un 50% de hexano/AcOEt para obtener el producto deseado (3.96 g, 70% de rendimiento). MS: 208.1 ( +l)+.
Paso E: Clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina. A una solución fría de MeOH (170 mL) y CH3C0C1 (65 mL) , se añadió 3, 3-difluorociclobutilcarbamato de tert-butilo (12.1 g, 58.4 mmol) gota a gota a 0 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 min y a continuación se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h más y a continuación se concentró para obtener el producto crudo que se precipitó en éter para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco. MS: 108.1 (M+l)+.
Paso F: N- (3, 3-difluorociclobutil) formamida . La mezcla de clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (6.5 g, 60.7 mmol) y TEA (3 eq) en HCOOEt (90 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche en un tubo a presión sellado. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna con un 50% de éter de petróleo/AcOEt-25% de éter de petróleo/AcOEt para proporcionar el producto deseado (6.3 g, 70% de rendimiento). LH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.54 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H) , 4.16 - 3.84 (m, 1H) , 3.06 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.33 (m, 2H) . MS: 136.1 (M+l)+.
Paso G: 1, l-Di£luoro-3-isocianociclobutano. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como el paso D en el método A expuesto anteriormente.
Procedimientos generales para la preparación de 1-fluoro-3-isocianociclobutano Paso A: 3-Hidroxiciclobutilcarbamato da tert-butllo. ? una solución de 3-oxociclobutilcarbamato tert-butilico (2 g, 10.8 mol, 2 eq) en EtOH (20 mL) se añadió NaBH4 (204 mg, 1 eq) a 0 °C. A continuación se permitió que la mezcla se calentara hasta t. amb. y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 2:1 hasta AcOEt puro) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (1.9 g, 94% de rendimiento). MS: 188.1 (M+l)+.
Paso B: 3-Fluorociclobutllcarbamato de tert-butllo. A una solución de 3-hidroxiciclobutilcarbamato de tert-butilo (1 g, 5.35 mmol) en DCM seco (20 mL) a -70 °C se añadió gota a gota DAST (1 g, 0.85 mL, 1.17 eq) en atmósfera de N2. A continuación se calentó lentamente hasta t. amb. y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se lavó con aHC03 ac. diluido. La fase orgánica se secó con MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, de 20:1 a 2:1) como eluyente para proporcionar un sólido blanco como el producto deseado (310 mg, 30.7% de rendimiento). MS : 190.1 (M+l)+.
Paso C: 3-Fluoroclclobutanamlna. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como el paso E en el método A expuesto anteriormente.
Paso D: N- (3-fluorociclobutll) formamida . El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como el paso F en el método A expuesto anteriormente. lE RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.10 (s, 1H), 5.94-5.89 (s a, 1H) , 5.32-5.25 (m, 0.5H), 5.18- 5.11 (m, 0.5H), 4.63-4.42 (m, 1H) , 2.76-2.62 (m, 2H) , 2.44-2.31 (m, 2H) .
Paso E: l-Fl oro-3-isoclanociclobutano . El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general como el paso G en el método A expuesto anteriormente.
Procedimientos generales para la preparación de 1,1-difluoro-3-isocianociclopentano Paso A: 3-Oxociclopentilcarbamato de bencilo. A una solución de ciclopent-2-enona (400 mg, 4.88 mmol) y CbzNH2 (740 mg, 4.88 mmol) en DCM (1 mL) se añadió Bi (N03) 3.5H20 (240 mg, 0.49 mmol) . El jarabe resultante se agitó vigorosamente a t. amb. durante toda la noche. A continuación se añadió DCM (8 mL) para diluir la mezcla"- de reacción. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con NaHC03 ac. saturado (4 mL) , se secó con MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando EP/AE (v:v, de 5:1 a 2:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un producto oleoso (470 mg, 41.3% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.46-7.26 (m, 5H) , 5.15 (s, 2H) , 5.05-4.95 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H) , 2.70-2.60 (m, 1H) , 2.45-2.05 (m, 5H) . MS: 234.1 (M+l)+.
Paso B: 3, 3-Difluorociclopentilcarbamato de bencilo. Se disolvió 3-oxociclopentilcarbamato de bencilo (170 mg, 0.73 mmol) en DCM (3 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió DAST (488 mg, 3.03 mmol) gota a gota a esa temperatura. A continuación se permitió que la mezcla se calentara hasta alcanzar la t. amb. y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se añadió lentamente sobre una solución ac. saturada enfriada previamente de NaHC03. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, de 15:1 a 10:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (110 mg, 59.1% de rendimiento). MS: 256.1 (M+l)+.
Paso C: Clorhidrato de 3, 3-difluorociclopentanamina.. Una mezcla de 3, 3-difluorociclopentilcarbamato de bencilo (205 mg, 0.78 mmol) y Pd/C al 10% (50 mg) en MeOH (5 mL) se agitó durante toda la noche en una atmósfera de H2 (1 atm) a t. amb. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se combinó y se trató con 30 mL de HCl/MeOH (2N) . La mezcla se agitó durante 20 min y se evaporó al vacio para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (125 mg, 99% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.41 (s a, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H) , 2.40-1.90 (m, 5H) . MS : 122.1 (M+l) +.
Paso D: N- (3, 3-difluorociclopentil) formamida . El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso F en el método B expuesto anteriormente. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 4.59 - 4.30 (ra, 1H), 2.58 - 1.59 (m, 6H) .
Paso E: 1, l-Difluoro-3-isocianociclopentano. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso G en el método B expuesto anteriormente.
Procedimientos generales para la preparación de (Ü,25)-1 ,2-difluoro-4-isocianociclopentano Paso A: Clclopent-3-enocarboxllato de bencilo. ? una mezcla del ácido ciclopent-3-enocarboxílico (10 g, 89.3 mmol) y K2C03 (24.6 g, 178.6 mmol) en acetona (150 mL) , se añadió BnBr (16.8 g, 98.2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 60 °C. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, de 200:1) como eluyente para obtener el producto deseado en forma de un líquido transparente (17 g, 95% de rendimiento).
Paso B: (3R,4S) -3, 4-dihidroxiciclopentanocarboxilato de bencilo. A una mezcla de ciclopent-3-enocarboxilato de bencilo (15 g, 74.3 mmol) en acetona/agua (v:v, 4:1, 150 mL) se añadió NMO (26 g, 223 mmol) y una cantidad catalítica de Os04 (472 mg, 1.9 mmol) a t. amb. La mezcla se agitó durante 3 h a t. amb. La reacción se trató con la adición de unas pocas gotas de una solución ac. saturada de NaHSC>3. La mezcla resultante se concentró y el residuo se extrajo con AcOEt (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con gSC>4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 5:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (13 g, 74% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.36-7.26 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.20-3.18 (m, 1H) , 2.94 (s, 2H) , 2.12-1.97 (m, 4H) .
Paso C: S-dióxido de (3aa, 6a<x) - (tetrahidro-4H-ciclopenta-1, 3,2-dioxatiol-5-íl) carboxilato de bencilo. A una mezcla de (3R, 4S) -3, 4-dihidroxiciclopentanocarboxilato de bencilo (12 g, 50.8 mmol) y TEA (15.4 g, 152.4 mmol) en DCM seco (150 mL) a 0 °C se añadió S0C12 (9.1 g, 76.2 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 min. La mezcla resultante se lavó con agua y salmuera, se secó con MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 6:1) como eluyente para obtener el producto deseado en forma de una espuma blanca (11 g, 78% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.39-7.26 (m, 5H) , 5.43 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.66-3.60 (m, 0.5H), 3.05-3.00 (m, 0.5H), 2.53-2.48 (m, 1H) , 2.37-2.32 (m, 1H) , 2.19-2.01 (m, 2H) .
Paso D: S, S-dióxido de (3a<x, 6a(x) - (tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3, 2-dioxatiol-5-il) carboxilato de bencilo. A una mezcla de S-dióxido (3act, 6act) - ( tetrahidro-4H-ciclopenta-1 , 3 , 2-dioxatiol-5-il ) -carboxilato de bencilo (10 g, 35.5 mmol) en CCl4/MeCN/H20 (v:v:v, 1:1:1.5, 150 mL) se añadieron NaI04 (15 g, 71 mmol) y RuCl3 (184 mg, 8.9 mmol). La mezcla se agitó durante 2.5 h a t. amb. La mezcla resultante se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con MgS04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 5:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (8 g, 76% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.40-7.26 (m, 5H) , 5.35 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 3.40-3.35 (m, 1H) , 2.51-2.18 (m, 2H) , 2.18-2.04 (m, 2H) .
Paso E: (3R, 4R) -3-fl oro-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de metilo. A una mezcla de S, S-dióxido de ( 3aa, 6aa) - ( tetrahidro-4H-ciclopenta-l, 3 , 2-dioxatiol-5-il) carboxilato (8g, 26.8 mmol) en MeCN (100 mL) se añadió TBAF (sol. 1M en THF, 40 mL) a t. amb. La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h en una atmósfera de N2. La mezcla se concentró. Se añadieron metanol (50 mL) y H2S04 done. (3 mL) al residuo. La mezcla resultante se agitó durante otra h a 90 °C. La mezcla se concentró y se ajustó el pH a 7 con una solución ac. saturada de NaHC03 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 5:1) como eluyente para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (3.8 g, 76% de rendimiento).
Paso F: (3R,4S) -3,4-difluorociclopentanocarboxilato de metilo. A una mezcla de (3R, 4í?) -3-fluoro-4-hidroxiciclopentanocarboxilato de metilo (3.8 g, 23.4 mmol) en DCM seco (50 mL) se añadió DAST (1.2 eq) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h a t. amb. La mezcla resultante se lavó con agua. La fase orgánica se secó con MgSÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 10:1) como eluyente para obtener el producto deseado en forma de un aceite amarillo (1 g, 31% de rendimiento) .
Paso G: Ácido (3R,4S) -3,4-difluorociclopentanocarboxílico. A una solución de (3R,4R)-3 , 4-difluorociclopentanocarboxilato de metilo (1 g, 6.1 mmol) en MeOH (5 mL) a 0 °C se añadió una solución ac. de LiOH (4 mL) . La mezcla se agitó a t. amb. durante 1 h y a continuación se ajustó a pH=2 con HC1 2N. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando AcOEt como eluyente para obtener el producto deseado en forma de un sólido amarillo (400 mg, 44% de rendimiento) .
Paso H: (3R,4S) -3,4-difluorocilopentilcarbamato de tert-butilo. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso D en el método B expuesto anteriormente. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 4.97-4.93 (m, 1H) , 4.86-4.81 (m, 2H) , 4.16-4.14 (m, 1H) , 2.44-2.34 (m, 2H) , 1.93-1.84 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) .
Paso I: Clorhidrato de (3R,4S) -3,4-d flvLorocxclopentanamina . El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso E en el método B expuesto anteriormente .
Paso J: N- ( (3R, 4S) -3, 4-dlfluorociclopentil) acetamida . El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso F en el método B expuesto anteriormente. 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d 8.10 (s, 1H) , 5.94 (s a, 1H) , 5.04-4.99 (m, 1H) , 4.91-4.86 (m, 1H) , 4.60-4.55 (m, 1H) , 2.49-2.36 (m, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) .
Paso K: (1R,2S) -l,2-difluoro-4-isoclanociclopentazio. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la síntesis de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano como el paso G en el método B expuesto anteriormente.
Procedimientos generales para la preparación de 1,1-difluoro- -isocianociclohexano Paso A: 4-Hidroxicxclohexilcarbamato de tert-butilo. A una solución de 4-aminociclohexanol (23 g, 0.2 mol) y Et3N (60 g, 0.6 mol) en THF (230 mL) se añadió (Boc)20 (87 g, 0.4 mol) . La solución resultante se agitó a t. amb. durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo con AcOEt (3 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL) , se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando DCM/MeOH (v:v, 20:1) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (34 g, 79% de rendimiento). MS: 216.2 (M+l)+.
Paso B: 4-Oxociclohexilcarbamato de tert-butilo. A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de tert-butilo (10.0 g, 46.5 mmol) en DCM (100 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (39.4 g, 92.9 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a t. amb. durante toda la noche y se trató con una solución ac. de Na2S203 y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 10:1) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (7.0 g, 70% de rendimiento crudo) .
Paso C: 4,4-D±fluorociclohexllcarbamato de tert-butilo. A una solución de 4-oxociclohexilcarbamato de tert-butilo (2.13 g, 10 mmol) en DCM seco (25 mL) se añadió DAST (2.58 g, 16 mmol) gota a gota a -5 °C en atmósfera protectora de nitrógeno. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua lentamente y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3 ac. 2 N y salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 5:1) como eluyente para proporcionar una mezcla del compuesto del título (~70%) y el subproducto 4-fluorociclohex-3-enilcarbamato de tert-butilo (~30%) en forma de un sólido amarillo claro.
A las mezclas anteriores (2.52 g, 10.7 mmol) en DC (25 mL) se añadió m-CPBA (2.20 g, 12.9 mmol) en porciones a 0 °C a la vez que se mantiene la temperatura interna por debajo de 5 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. La solución ac. saturada de Na2S203 (8.0 mL) se añadió a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 40 min y a continuación se extrajo con DCM (3 x 5.0 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se evaporaron al vacío. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.
Al residuo anterior en MeOH (15 mL) se añadió NaBH (0.202 g, 5.35 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. Se añadió agua (0.38 g) gota a gota para detener la reacción a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM como eluyente para obtener el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (1.4 g, 56% de rendimiento en dos pasos). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 4.46 (s, 1H) , 3.59 (s, 1H), 2.25 - 1.69 (m, 6H) , 1.61 - 1.20 (m, 11H) .
MS: 236.2 (?+1)+.
Paso D: Clorhidrato de 4, 4-difluorociclohexanamina . Una mezcla de 4 , 4-difluorociclohexilcarbamato de tert-butilo (6.0 g, 25.5 mmol) y HC1 6N/ eOH (60 mL) se agitó a t. amb. durante 2 h. El disolvente se concentró' para obtener el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional. 1R RMN (400 MHz, CD3OD) : d 4.89 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H) , 2.14-2.01 (m, 4H) , 2.02-1.85 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H) . MS : 136.1 (M+l)+.
Paso E: N- (4, 4-difluorociclohexil) formamida. Una mezcla de 4, 4-difluorociclohexanamina (3.4 g de crudo, 25.2 mmol), TEA (3 eq) y formiato de etilo (35 mL) se agitó a 110 °C durante toda la noche en tubo sellado. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM/MeOH (v:v, 10:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado (2.5 g, 61% de rendimiento en dos pasos). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.14 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H), 3.93 (m, 1H) , 2.54 - 2.19 (m, 1H) , 2.15 - 1.39 (m, 7H) . MS: 164.1 (M+l)+.
Paso F: 1, l-Difluoro-4-isocianociclohexano. Una mezcla de N- (4, 4-difluorociclohexil) formamida (2.5 g, 15.3 mmol), PPh3 (4.4 g, 16.8 mmol), CC1, (2.3 g, 15.1 mmol), Et3N (1.5 g, 14.9 mmol) y DCM (50 mL) se calentó a 45 °C y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó al vacio y el residuo se suspendió en Et20 (125' mL) a 0 °C. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice eluída con Et20 para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (1.9 g, 86% de rendimiento) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Procedimientos generales para la preparación de 1-f uoro-4-isocianociclohexano Se sintetizó 1-fluoro-4-isocianociclohexano mediante el procedimiento general para la preparación de 1, 1-difluoro-4-isocianociclohexano expuesto anteriormente.
Procedimientos generales para la reacción de U6I : Una mezcla de aldehido (3.5 mmol) y anilina (3.5 mmol) en MeOH (8 mL) se agitó a t. amb. durante 30 min. A continuación se añadió ácido (3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. El isocianuro (3.5 mmol) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla se trató con H20 y la mezcla resultante se repartió entre AcOEt y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando DCM/MeOH como eluyente para proporcionar el producto deseado.
EJEMPLO 1 Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxílico e isocianuro apropiados.
Compuesto 20 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.45 (s, 1H) , 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.12 (m, 5H) , 7.09 - 6.96 (m, 3H) , 6.68 (s, 1H) , 5.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 4H) , 1.92 - 1.90 (m, 1H) , 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 2H) , 1.25 - 1.01 (m, 3H) . MS : 504.2 (M+l)+.
Compuesto 32 lR RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.73 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.24 - 6.83 (m, 7H) , 6.74 - 6.34 (m, 3H) , 5.78 - 5.59 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H) , 3.92 - 3.72 (m, 1H) , 3.32 - 3.22 (m, 1H) , 2.99 - 2.80 (m, 1H) , 2.04 - 1.82 (m, 2H) , 1.78 -1.53 (m, 4H) , 1.41 - 1.29 (m, 2H) , 1.16 - 1.00 (m, 2H) . MS : 506.2 (M+l)+.
Compuesto 24 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.20 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.76 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.20 - 7.16 (m, 1H) , 7.05 - 6.94 (m, 3H) , 6.73 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 5.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.77 (m, 2H) , 3.88 - 3.80 (m, 1H) , 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 3H) , 1.36 - 1.33 (m, 2H) , 1.21 -0.95 (m, 3H) . S : 470.2 (M+l)+.
Compuesto 34 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 11.66 (s, 1H) , 8.47 (m, 1H) , .50 - 6.74 (m, 11H) , 6.72 - 6.44 (m, 1H) , 5.10 (m, 1H), 3.95 (m, 1H) , 2.41 - 1.63 (m, 6H), 1.63 - 0.99 (m, 2H) . MS: 539.1 (M+l)+.
Coapuesto 45 XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.37 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H) , .89 - 7.56 (m, 1H) , 7.45 - 6.72 (m, 7H) , 6.31 (s, 1H) , 4.88 (m, 2H), 3.88 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 1.94 (m, 5H) , 1.48 (m, 1H) , 1.26 (m, 1H) . MS : 506.1 (M+l)+.
Coapuesto 37 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.19 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.47 - 7.06 (m, 4H) , 7.06 - 6.88 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 5.58 (s, 1H), 4.75 (m, 2H) , 4.13 - 3.77 (m, 1H) , 2.03 (m, 4H) , 1.65 - 1.14 (m, 6H) . MS : 524.1 (M+l)+.
Coapuesto 46 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.42 (m, 1H) , 8.12 - 7.63 (m, 3H), 7.19 (m, 7H) , 6.31 (s, 1H) , 5.06 (m, 2H) , 3.86 (m, H) , 2.24 (m, 1H) , 1.86 (m, 5H) , 1.59 - 0.97 (m, 2H) . MS : 06.1 (M+l)+.
Compuesto 49 lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.34 (s, 1H) , 8.45 (m, 1H) , .84 (s a, 1H) , 7.51 - 6.68 (m, 7H) , 6.52 - 6.07 (m, 1H) , .41 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 3.88 (m 1H) , 2.24 (s, 1H) , 2.08 - .06 (m, 7H) . MS: 507.1(M+1)+.
Compuesto 93 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.26 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.84 (m, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 5.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 4.66 - 3.90 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 2.58 - 1.70 (m, 7H) , 1.49 (s, 1H) , 1.43 (s, 9H) . MS : 554.2 (M+l)+.
Compuesto AA ? RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.61 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.24 - 6.83 (m, 5H) , 6.54 (m, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 5.20 - 4.73 (m, 2H), 4.48 - 3.82 (m, 4H) , 2.53 - 2.19 (m, 2H) , 2.04-1.81 (m, 9H), 1.71-1.43 (m, 9 H) . MS : 594.2 (M+l)+.
Coapuesto A8 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.50 - 6.79 (m, 7H) , 6.61 - 6.41 (m, 2H), 6.32 (m, 1H) , 4.11 - 3.73 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 2.35 - 1.05 (m, 8H) . MS : 548.2 (M+l)+.
Compuesto 40 1H R N (400 MHz, CDC13) : d 9.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , .62 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.42 - 7.37 (m, 2H) , 7.24 - 7.00 (m, 7H), 6.65 (s, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 6.11 (d, J = 6.2 Hz, H) , 4.37 (m, 1H) , 3.16 - 2.96 (m, 2H) , 2.64 - 2.45 (m, 2H) . S: 513.2 (M+l)+.
Compuesto 41 XH RMN (400 MHz , CDCI3) : d 7.72 (m, 1H) , 7.37 (m, 1H) , .21 (m, 1H) , 7.10 - 6.42 (m, 8H) , 4.61 (m, 1H) , 4.30 (m, H) , 2.98 (m, 2H) , 2.80 (m 2H) , 2.58 - 2.27 (m, 2H) , 2.02 (m, H) , 1.65 - 1.51 (m, 2H) . MS: 517.2 (M+l)+.
Compuesto 47 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , .96 - 7.53 (m, 1H) , 7.12 (m, 9H) , 6.33 (s, 1H) , 5.86 (s, H) , 4.11 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.50 (m 1H) , 2.94 (ra, 2H) , .34 (m, 2H) . MS : 521.1(M+1)+.
Compuesto 59 1H RMN (400 Hz, DMSO-dg) : d 8.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H) .87 - 7.51 (m, 1H) , 7.51 - 6.73 (m, 9H) , 6.32 (s, 1H) , 4.8: (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.12 (m H) , 2.94 (m, 2H) , 2.40-2.31 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . MS 91.1(M+1)+.
Compuesto 36 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , .39 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (m, 3H), 7.07 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.73 (m, 1H) , 4.20 - 3.97 (m, 1H) , 2.88 (m, 2H) , 2.52 - .26 (m, 2H) . MS : 477.1 (M+l)+.
Coupuesto 86 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.86 (d, J = 6.1 Hz 8.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) , 7.58 - 6.81 (m, 6.35 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H) , 3.53 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H), 2.58 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) . S : 488.1 (M+l)+.
Compuesto 64 Lti RMN (400 Hz, CDCI3) : d 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.50 - 7.30 (m, 2H) , 7.23 - 6.86 (m, 6H) , 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.30 (s, 1H), 3.49 (s, 2H) , 3.11 - 2.87 (m, 2H) , 2.53 (s, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 1H) . MS: 488 (M+l)+.
Compuesto 39 XH MN (400 MHz, CDC13) : d 7.59 (s, 0.42H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.06 - 6.95 (m, 2H) , 6.88 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1.43H), 6.78 - 6.60 (ra, 0.43H), 6.51 (s, 0.58H), 6.34 - 6.10 (m, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 4.24 - 4.13 (m, 1H) , 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 2H) , 2.73 - 2.34 (m, 2H) , 2.10 - 1.74 (m, 4H) , 1.47 (m, 9H) . MS : 566.2 (M+l)+.
Ejemplo 2. Preparación de N-ciclohexil-2- (2- (4,5-dicloro-lH-imidazol-l-il) -N- (3 , 4-difluorofenil) acetamido) -2- (2 , 4- difluorofenil) acetamida .
El compuesto 30 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: 2-Cloro-N- (2- (clclohexilamino) -1- (2, 4-d fluorofenil) - 2-oxoetil) -N- (3, 4-difluorofenil) acetamida . Una mezcla de 2,4- difluorobenzaldehido (500 mg, 3.5 mmol) y 3, 4-difluoroanilina (455 mg, 3.5 mmol) en MeOH (8 mL) se agitó a t. amb. durante 30 min. Se añadió ácido 2-cloroacético (294 mg, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. A continuación se añadió isocianuro de ciclohexilo (382 mg, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla resultante se repartió entre AE y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2SC , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 67% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS : 457.1 (M+l)+.
Paso B: Compuesto 30. A una solución de 2-cloro-N- (2-(ciclohexilamino) -1- (2, 4-difluorofenil) -2-oxoetil) -N- (3, 4-difluorofenil) acetamida (200 mg, 0.44 mmol) , 4 , 5-dicloro-lH-imidazol (121 mg, 0.88 mmol) y Et3N (178 mg, 1.76 mmol) en DCM (6 mL) se añadió TBAI (162 mg, 0.44 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla resultante se repartió entre DCM y H2O . La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con una columna con gel para obtener el producto deseado en forma de un sólido amarillo (160 mg, 64% de rendimiento) . H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.22 (s, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.58 - 7.17 (m, 2H) , 7.11 - 6.65 (m, 3H) , 6.22 (s, 1H) , 4.68 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 1.63 (m, 5H) , 1.35 - 0.80 (m, 6H) . MS : 571.1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo aromático halosustituido o anillo heteroaromático apropiados utilizando los reactivos y disolventes expuestos anteriormente; y se purificaron mediante diversos métodos que incluyen TLC, cromatografía, HPLC o HPLC quiral.
Compuesto 21 "H RMN (4U0 Hz, CDC13) : d 7.82 - 7. BU (m, 1H) , 7.38 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 7.23 - 7.15 (m, 1H) , 7.06 - 6.94 (m, 3H) , 6.44 (s, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.49 - 4.35 (m, 2H) , 3.88 - 3.79 (m, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.43 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 0.95 (m, 3H) . MS: 537.1 (M+l)+.
Coapuesto 22 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.75 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.25 - 7.17 (m, 1H) , 7.06 - 6.96 (m, 3H) , 6.89 -6.53 (m, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 5.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H), 3.84 (m, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.79 - 1.71 (m, 1H) , 1.67 - 1.56 (m, 2H) , 1.42 - 1.29 (m, 2H) , 1.22 - 0.96 (m, 3H) . MS: 519.1 (M+l)+.
Compuesto 27 *? RMN (400 MHz , CDC13) : d 8.35 (m, 2H) , 7.92 - 6.67 (m 7H) , 6.33 (s, 1H), 4.67 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 1.63 (m, 5H) 1.30 - 1.00 (m, 5H) . MS : 544.1 (M+l)+.
Coapuesto 28 ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.92 - 7.64 (m, 2H) , 7.50 - 7.18 (m, 3H) , 7.09 (m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 6.32 (s, 7H) , 4.67 (m, 2H) , 3.73 - 3.50 (m, 1H) , 1.82 - 1.39 (m, 5H) , 1.37 - 0.73 (m, 5H) . MS : 528.1 (M+l)+.
Compuesto 29 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , .68 (m, 2H), 7.29 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 6.86 (m, 3H) , 6.21 (s, 1H), 4.61 (m, 2H), 3.71 - 3.42 (m, 1H) , 1.61 (m, 5H) , .33 - 0.66 (m, 5H) . S : 538.1 (M+l)+.
Compuesto 35 ¥L RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , .70 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H), 6.86 (m, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 4.65 (m, 2H) , 4.09 (m, H) , 3.05 - 2.81 (m, 2H) , 2.59 - 2.19 (m, 2H) . MS : 544.1 ( +l)+.
Compuesto 33 1ti RMN (400 MHz , CDCI3) : d 7.90 - 7.59 (m, 1H) , 7.39 - .31 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H) , 7.03 - 6.91 (ra, 3H) , 6.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.75 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 4.19 - 3.87 (m, 1H) , 2.52 - 1.90 (m, 5H) , 1.89 - 1.72 (m, 2H) , 1.48 - 1.29 (m, 1H) . MS : 573.2 ( +l)+.
Cowpuesto 38 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.38 (m, 3H) , 7.24 (m, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 6.39 (s, 1H) , 5.64 (m, 1H) , 4.39 (m, 3H) , 3.94 (m, 1H), 1.90 (m, 4H) , 1.64 (m, 2H) , 1.73 - 1.01 (m, 2H) . MS : 591.1 (M+l)+.
Compuesto 87 XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d 8.88 (m, 1H) , 8.06 - 7.54 (m, 1H) , 7.51 - 6.59 (ra, 7H) , 6.31 (s, 1H) , 4.66-4.57 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1 H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 2.99-2.90 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) . MS: 559.1(M+1)+.
Compuesto 72 Lti RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.86 - 7.60 (m, 1H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.10 - 6.93 (m, 5H), 6.51 (s, 1H) , 4.95 (s, 1H) , 4.75 - 4.70 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H), 4.25 - 4.23 (m, 1H) , 3.02 - 2.84 (m, 2H) , 2.63 - 2.46 (m, 2H) . S : 507.2 (M+l)+.
Compuesto 11 ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.17-8.13 (m, 1H) , 7.89-7.86 , 1H), 7.41-7.07 (m, 6H) , 6.87 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 6.70-6.69 , 1H), 6.51-6.50 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 4.82-4.76 (m, 2H) , 84 (s, 1H), 2.38 (s, 3H) , 2.01-1.76 (m, 6H) , 1.51-1.43 (m, , 1.31-1.23 (m, 1H) . MS : 552.6 (M+l) +.
Compuesto 18 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.54 (a, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.89 (m, 3H), 6.65 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.30 (m, 3H) , 4.31 (s, 2H), 4.17 (m, 1), 2.85 (m, 2H) , 2.30-2.17 (m, 7H) , 1.92 (m, 2H) . S: 470. (M+l)+.
Ejemplo 3. Preparación de N- (1- (2-clorofenil) -2- (ciclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolino-2-carboxamida .
El compuesto 31 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido 1,2, 3, 4-tetrahidroc[uinolino-2-carboxílico . Una solución de ácido quinolino-2-carboxílico (500 mg, 2.9 mmol) y óxido de platino (32 mg, 0.14 mmol) en MeOH (6 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2.5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo en forma de un aceite (500 mg, 97% de rendimiento) .
Paso B: Ácido 1- (tert-butoxicarbonil) -1,2,3, 4-tetrahidroqainolino-2-carboxílico. A una solución de trietilamina (1.1 g, 11.2 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolino-2-carboxilico (500 mg, 2.82 mmol) en DCM (1 mL) , y se añadió a continuación dicarbonato de di-tert-butilo (924 mg, 4.24 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se trató con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado (230 mg, 29% de rendimiento) .
Paso C: 2- ( (1- (2-Clorofenil) -2- (ciclohexilami o) -2-oxoetil) (3-fl orofenil) carbamoll) -3, 4-díhidroquinolino- 1 (2H) -carboxilato da tert-bntilo. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente.
Paso D: Compuesto 31. A una solución de 2-((l-(2-clorofenil) -2- (ciclohexilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -3, 4-dihidroquinolino-l (2fí) -carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.19 mmol) en MeOH (1 mL) se añadió cloruro de acetilo (1 mi) en MeOH (2 mL) a 0 °C y se agitó a t. amb. durante 1 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en H20 y a continuación se añadió NaOH ac. (1N) a la solución para ajustar el pH a 9. La solución se extrajo con AcOEt . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (46 mg, 47% de rendimiento). lR RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.73 (s, 1H) , 7.42 - 7.25 (m, 2H) , 7.21 - 7.15 (m, 1H) , 7.15 - 7.07 (m, 1H) , 6.99 (m, 3H) , 6.92 - 6.82 (m, 2H) , 6.65 - 6.53 (m, 2H) , 6.39 (s, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 2.75 - 2.62 (m, 1H) , 2.54 - 2.38 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.86 (ra, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.39 - 1.21 (ra, 4H) , 1.17 - 1.03 (m, 2H) . S : 520.2 ( +l)+.
Ejemplo 4. Preparación de N- (3- (1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) -y- (1- (2-clorofenil) -2- (ciclohexilamino) -2-oxoetil) -2- (2-metil-lH-imidazol-l-il) acetamida.
El compuesto 25 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: 2- (3-nitrofenil) -1,3,4-oxadiazol. Una mezcla de 3-nitrobenzohidrazida (1.8 g, 10 mmol) , trietoximetano (5 mL) y 0.1 mL de CH(OEt)3 se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se concentró hasta un volumen pequeño y se enfrió para obtener un cristal incoloro. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacio para proporcionar el compuesto deseado (1.5 g, 78.9% de rendimiento). MS: 192.2 (M+l)+.
Paso B: 3- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) anilina. Una mezcla de 2- ( 3-nitrofenil) -1, 3, 4-oxadiazol (1 g, 5.2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0.1 g) en metanol (20 mL) se agitó a t. amb. durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró para obtener el compuesto deseado (840 mg, cuant.). MS : 162.2 (M+l)+.
Paso C: Conpuesto 25. Se utilizaron 2-clorobenzaldehido (112 mg, 0.805 mmol), 3- ( 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il ) anilina (130 mg, 0.805 mmol), ácido 2- (2-metil-lfí-imidazol-l-il) acético (120 mg, 0.805 mmol) e isocianociclohexano (87.9 mg, 0.1 mL, 0.805 mmol) para la reacción de UGI y tras la purificación se obtuvo el compuesto deseado (20 mg, 5% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.66-8.40 (m, 2H) , 8.21-7.92 (m, 2H) , 7.55-7.29 (m, 2H) , 7.23-6.90 (m, 4H) , 6.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 5.95-5.28 (s a, 1H) , 4.37 (dd, J = 1.6, 2.8 Hz, 2H) , 3.81-3.78 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.95-0.99 (m, 10H) . MS: 533.2 (M+l)+.
Ejemplo 5. Preparación de 2- (2-clorofenil) -N- (3 , 3- difluorociclobutil) -2- (N- (3-fluorofenil) -2- (2-oxooxazo-lidin-3-il) acetamido) acetamida El compuesto 60 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: 2- (2-oxooxazolidin-3-ll) acetato de etilo. A una solución de oxazolidin-2-ona (1.0 g, 11.49 mmol) en DMF seco (10 mL) se añadió 2-bromoacetato de etilo (1.91 g, 11.49 mmol) e hidruro de sodio (0.46 g, 11.49 mmol) a t. amb. La mezcla se agitó durante 1 h a t. amb. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash utilizando DCM/ eOH (v:v, 100:1) como eluyente para obtener el compuesto deseado (750 mg, 37.7% de rendimiento). MS : 174.1 (M+l)+.
Paso B: ácido 2- (2-oxooxazolidin-3-il) acético. Una mezcla de 2- (2-oxooxazolidin-3-il) acetato de etilo (200 mg, 1.16 mmol) en HC1 conc. (2 mL) se agitó a temperatura ambiente (t. amb.) durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetona y se secó con Na2S04 anhidro. La acetona se evaporó para obtener el compuesto deseado (150 mg, 89.5% de rendimiento). MS: 146.0 (M+l)+.
Paso C: Compuesto 60. Se utilizó una mezcla de 2-clorobenzaldehído (0.11 mL, 1 mmol) y 3-fluoroanilina (0.1 mL, 1 mmol), ácido 2- (2-oxooxazolidin-3-il) acético (150 mg, 1 mmol) y 3, 3-difluoroisocianobutano (80% de pureza, 176 mg, 1.2 mmol) para la reacción de UGI para obtener el compuesto deseado (216.7 mg, 29% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.83 - 7.37 (m, 2H) , 7.34 - 7.16 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 6.92 - 6.56 (m, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 4.32 - 4.21 (m, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.69 - 3.51 (m, 3H) , 3.04 - 2.86 (m, 2H) , 2.69 - 2.52 (m, 1H) , 2.46 - 2.33 (m, 1H) . MS: 496.1 (M+l)+.
Ejemplo 6. Preparación de 2- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) amino) -2-oxoetilcarbamato de metilo El compuesto 73 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: 2- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutllamlno) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) amino) -2-oxoetilcarbamato de tert-butilo. Compuesto 71. Se utilizó una mezcla de 2-clorobenzaldehido (0.31 mL, 2.74 mmol) y 3-fluoroanilina (0.26 mL, 2.74 mmol), ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino) acético (479 mg, 2.74 mmol) y 3,3-difluoroisocianobutano (66% de pureza, 500 mg, 4.27 mmol) para la reacción de UGI para obtener el compuesto deseado (717 mg, 41.9 % de rendimiento). XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.88 (m, 1H), 7.61 (m, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.32 -6.42 (m, 7H), 6.33 (s, 1H) , 4.12 (m, 1H) , 3.72 - 3.48 (m, 1H) , 3.28-3.23 (m, 1H) , 3.05 - 2.75 (m, 2H) , 2.55-2.50 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) . S : 526.2 (M+l)+.
Paso B: Clorhidrato de 2-amino-N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorof nil) -acetamida. Una mezcla de 2- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) ( 3-fluorofenil ) amino) -2-oxoetilcarbamato de tert-butilo (500 mg) en HC1 4N en AE (20 mL) se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla se filtró para obtener el producto deseado (cuant. ) . MS : 426.2 (M+l) +.
Paso C: Compuesto 73. A una solución de clorhidrato de 2-amino-N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) acetamida (100 mg) en una solución ac. saturada de NaHC03 (10 mL) y THF (10 inL) se añadió cloroformiato de metilo (1 mL) . La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se trató con una solución ac. saturada de NaHC03 hasta pH=9. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía flash utilizando DCM/MeOH (v:v, 20:1) como eluyente para obtener el producto deseado (66.5 mg, 60% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , DMSO-d5) : d 8.83 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.27 - 7.13 (m, 3H) , 7.05 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 4.09 (dt, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 3.31 - 3.24 (m, 1H) , 2.97 - 2.84 (m, 2H) , 2.57 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) . MS: 484.1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto anteriormente.
Compuesto 75 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.67 (s a, 1H) , 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.22 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H) , 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.66 (s a, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 4.17 - 4.05 (m, 1H) , 3.97 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) , 3.03 - 2.85 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . MS: 498.1 (M+l)+.
Compuesto 74 R RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.84 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.39 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H) , 7.07 - 6.99 (m, 3H) , 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 4.72 - 4.65 (m, 1H) , 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 2.54 (m, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . MS : 512.1 ( +l)+.
Compuesto 1 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.04-7.95 (m, 1H) , 7.78-7.75 (d, 1H, J=10), 7.14-6.23 (m, 8H) , 4.06-4.02 (m, 1H) , 3.62 (s, 1H) , 3.39-3.36 (m, 1H) , 3.28-3.26 (m, 1H) , 2.89-2.86 (m, 3H) , 2.36-2.34 (d, 3H, J=6) , 1.93-1.52 (m, 9H) , 1.30-0.85 (m, 6H) . 516.0 (?+·1) + Compuesto 2 1R RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.78-7.55 (m, 2H) , 7.13-6.08 (m, 7H), 5.94 (s, 1H) , 3.79 (s, 1H) , 3.40-3.39 (m, 1H) , 3.17-3.11 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.78-1.29 (m, 9H) , 1.08-0.61 (m, 5H) . S : 516.2 (M+l) +.
Compuesto 5 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 57.71 (a, 1H) , 7.10 (a, 2H) , 6.87-6.68 (m, 4H) , 6.36-6.32 (a, 2H) , 4.68-4.66 (m, 0.5H), 4.64-4.59 (a, 0.5H), 3.85-3.84 (a, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.40-3.34 (a, 1H) , 2.90-2.88 (a, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.96-1.93 (a, 2H) , 1.68-1.65 (a, 2H) , 1.36-1.26 (a, 6H) , 1.11-1.07 (a, 3H) . MS: 484.1 (M+l) +.
Compuesto 6 XH RMN (400 MHz, MeOD-d4): d 8.03 (m, 0.77H), 7.77 (m, 0.65H), 7.31 (a, 1H) , 7.10-7.01 (m, 3H) , 6.86 (m, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.66-3.62 (m, 2H) , 2.99-2.93(c, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 4H) , 1.29-0.98 (9H). MS : 490.2 (M+l) +.
Compuesto 7 . XH RMN (400 MHz, MeOD-d4): d 7.73 (a, 1H) , 7.15 (d, J = 7.6, 1H) , 7.09-7.09 (m, 1), 6.99-6.94 (m, 1H) . 6.80-6.78 (m, 1H), 6.57 (a, 0.7H), 6.38 (s, 1H) , 3.78-3.68 (m, 2H) , 3.50-3.39 (d, 1H), 2.33 (s, 3H) , 1.9-1.93 (m, 1H) , 1.80-1.71 (m, 4H) , 1.46-1.04 (m, 12H) . MS : 498.1 (M+l)+.
Compuesto 8 XH RMN (400 Hz, D SO-d6) : 57.80-7.72 (a, 1.7H), 7.10-7.08 (d, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H) , 6.84 (t, J = 8, 1H) , 6.69 (d, J = 7.6, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.13-2.50 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.27-2.23 (m, 1.5H), 2.04-2.00 (a, 1.3H), 1.78-1.52 (m, 5.5H), 1.52-1.11 (m, 12H) . MS : 512.1 (M+l) +.
Compuesto 9 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.99-7.75 (m, 2H) , 7.29-6.59 (m, 7H) , 6.22 (s, 1H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.73-1.52 (m, 8H) , 1.29-0.85 (m, 7H) . S : 480.1 ( +l) +.
Compuesto 10 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.81-7.79 (d, J = 10.4, 1H) , 7.10-6.61 (m, 8H) , 6.22 (s, 1H) , 4.04-3.99 (d, J = 22.4, 1H) , 3.64-3.33 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.99-1.53 (m, 12H) , 1.32-0.63 (m, 5H) . MS : 480.1 (M+l) +.
Compuesto 12 XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : 57.80 (a, 1H) , 7.72 (a, 0.8H), .09-7.06 (d, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H) , 6.84 (t, 1H) , 6.70 (d, H) , 6.22 (s, 1H), 3.63 (m, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.20-3.08 (m, H) , 2.34 (s, 3H) , 2.30-2.24 (m, 1H) , 2.06-2.01 (m, 1H) , 1.77-1.52 (m, 6H) , 1.29-1.23 (a, 1H) , 1.19-0.94 (m, 3H) . MS : 470.1 (M+l) +.
Compuesto 14 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.06-8.05 (d, J = 0.8, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.16-6.82 (m, 8H) , 6.66-6.12 (m, 2H) , 3.62-3.58 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H) , 3.10-2.81 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 8H) , 1.29-0.47 (m, 6H) . MS : 437.8 (M+l) +.
Compuesto 16 *? RMN (400 MHz , DMSO-d6) : 8.16 (a, 1H) , 7.84 (a, 1H) , .36 (d, 1H, J = 4.8), 7.14-7.02 (m, 5H) , 6.90-6.84 (m, 2H) , .75 (d, 1H, J = 8.4), 6.22 (s, 1H) , 5.84 (t, 1H, J = 5.2), .84-3.79 (m, 2H) , 3.49 (d, 1H, J = 12.4), 2.39 (s, 3H) , .92-1.80 (m, 6H) , 151-1.49 (m, 1H) , 1.36-1.31 (m, 1H) . MS : 28.7 (M+l)+.
Compuesto 17 XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : 8.60 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H, .8), 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.19-7.05 (s, 4H) , 6.90 (t, 1H, .0), 6.67-6.56 (m, 4H) , 6.24 (s, 1H) , 4.11 (a, 1H) , 3 (dd, 1H, J = 15.2, 3.2), 3.62 (dd, 1H, J = 15.2, 3.2), 2 (a, 1H), 2.40 (s, 3H) , 1.31-1.18 (m, 4H) . MS : 500.7 ( +l)+.
Compuesto 19 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.65 (s, 1H) , 7.77-7.35 (m, H) , 7.15-7.03 (m, 5H) , 6.90-6.67 (m, 4H) , 6.21 (s, 1H) , 5.81 (m, 1H) , 4.08(m, 1H) , 3.82-3.76 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H), 2.38 (m, 5H) . MS : 500.9 (M+l)+.
Compuesto 23 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.06-7.89 (m, 2H) , 7.31-6.34 (m, 8H), 4.31-4.23 (m, 1H) , 3.84-3.48 (m, 8H) , 3.29-3.26 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H), 1.77-1.53 (m, 5H) , 1.30-0.94 (m, 5H) . MS : 512.0 (M+l) +.
Ejemplo 7. Preparación de N- (3- (N- (1- (2-clorofei.il) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -2- (piridin-3-il) acetamido) enil) acrilamida El compuesto 88 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: N- (3-nitrofenil) acrllamida . A una solución de 3-nitroanilina (500 mg, 3.62 mmol) en THF seco (5 mL) se añadió TEA (0.75 mL, 5.43 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante 10 min y a continuación se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (0.59 mL, 7.24 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a continuación durante 2 h a t. amb. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM como eluyente para obtener el producto deseado (300 mg, 41.5%). MS : 193.1 (M+l)+.
Paso B: N- (3-aminofenll) acrilamida . A una solución de N-(3-nitrofenil) acrilamida (200 mg, 1.042 mmol) en una mezcla de MeOH (4 mL) y THF (4 mL) se añadió SnCl2 (99 mg, 5.21 mmol) . La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se trató con una solución ac. saturada de Na2CC>3 hasta pH=12. La mezcla se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando DCM/MeOH (v:v, 10:1) como eluyente para obtener el compuesto deseado (168 mg, cuant.). MS: 163.1 (M+l)+.
Paso C: Coopuesto 88. Se utilizó una mezcla de 2-clorobenzaldehído (0.07 mL, 0.617 mmol) y N-(3-aminofenil ) acrilamida (100 mg, 0.617 mmol), ácido 2-(piridin-3-il)acético (84.6 mg, 0.617 mmol) y 3,3-difluoroisocianobutano (80% de pureza, 101 mg, 0.864 mmol) para la reacción de UGI para obtener el compuesto deseado (172 mg, 51.8% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.17 (m, 1H), 8.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.69 (m, 3H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 7.12 (m, J = 14.9, 7.2 Hz, 3H) , 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.45 (s a, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.25 (m, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 4.18 - 4.07 (m, 1H) , 3.47 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H) , 2>62 (m, 1H) , 2.47 - 2.30 (m, 1H) . MS: 539.2 (M+l) +.
Ejemplo 8. Preparación de y-ciclohexil-2- [ (2-imidazol-l-ilacetil) tiofen-2-ilmetilamino] -2-o-tolilacetamida .
El compuesto 26 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: 4-Nltro-lH-lndazol . A una solución de 2-metil-3-nitroanilina (500 mg, 3.29 mmol) en AcOH (10 mL) se añadió una solución de nitrito de sodio (250 mg, 3.62 mmol) en H20 (1 mL) . La reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre hielo-agua y el precipitado se recogió por filtración. El filtrado se trató con una solución ac. de NaOH (1N), se ajustó a pH=9 y se filtró de nuevo. El precipitado se secó al vacio para proporcionar el producto deseado (400 mg, 74% de rendimiento). MS : 164.0 (M+l)+.
Paso B: lH-Indazol-4-amina. Una solución de 4-nitro-lfí"-indazol (100 mg, 0.61 mmol) y Pd/C en EtOH (3 mL) se agitó a t. amb. durante 2 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo (80 mg, 98% de rendimiento) sin una purificación adicional. S : 134.1 ( +l)+.
Paso C: 2-Cloro-N- (1- (2-clorofenll) -2- (ciclohexila ino) - 2-oxoetil) -N- (lH-inda.zol-4-il) acetamida . Se utilizó una mezcla de 2-clorobenzaldehído (85 mg, 0.60 mmol) , lH-indazol-4-amina (80 mg, 0.6 mmol), ácido 2-cloroacético (57 mg, 0.60 mmol) e isocianuro de ciclohexilo (65 mg, 0.60 mmol) para la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo (130 mg, 46% de rendimiento). MS : 459.1 (M+l)+.
Paso D: Coapuesto 26. A una solución de 2-cloro-N- ( 1- (2-clorofenil) -2- (ciclohexilamino) -2-oxoetil) -N- ( lfí-indazol-4-il)acetamida (60 mg, 0.13 mmol), 2-metil-lfí-imidazol (21 mg, 0.26 mmol) y Et3N (53 mg, 0.52 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TBAI (48 mg, 0.13 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche. La mezcla resultante se repartió entre DCM y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (20 mg, 30% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo. ½ RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.62 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.38 - 7.30 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.11 - 6.96 (m, 2H) , 6.93 -6.64 (m, 4H) , 5.65 - 5.49 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.40 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.39 -1.30 (m, 3H) , 1.23 - 1.07 (m, 3H) . MS: 519.2 (M+l)+.
Ejemplo 9. Preparación de (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2-( (3 , 3-difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil)pirrolidino-l-carboxilato de metilo El compuesto 42 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (S) -1- (metoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxíl co. A una solución de ácido ( S) -pirrolidino-2-carboxilico (1 g, 8.7 mmol) en una solución de THF (10 mL) y NaHC03 saturado (10 mL) a 0 °C se añadió cloroformiato de metilo (1.65 g, 17.4 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se extrajo con AcOEt (2 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto deseado (1.2 g, 80% de rendimiento) en forma de aceite incoloro.
Paso B: Compuesto 42. El producto se sintetizó mediante el procedimiento para la reacción de UGI expuesto anteriormente. ½ RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.63 (s, 0.4H), 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.07 (m, 7H) , 7.03 - 6.86 (m, 4H) , 6.73 -6.39 (m, 2H), 6.13 (s, 1H) , 4.39 (m, 1H) , 4.23 - 4.08 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.58 - 3.37 (m, 2H) , 3.12 - 2.92 (m, 2H) , 2.79 - 2.31 (m, 2H) , 2.09 - 1.86 (m, 3H) , 1.77 - 1.66 (m, 1H) . MS: 524.1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento de la reacción de UGI expuesto anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxílico e isocianuro apropiados; y se purificaron mediante diversos métodos que incluyen TLC, cromatografía, HPLC o HPLC quiral.
Compuesto 84 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.41 (s, 1H) , 7.00 (m, 7H) , 6.60 (s, 1H), 5.73 (m, 2H) , 4.48 (s, 1H) , 3.82 (m, 2H) , 3.62 (m, 4H), 3.27 (s, 1H) , 1.98 (s, 2H) , 1.48 - 1.01 (m, 8H) . MS : 506.2 (M+l)+.
Compuesto 85 ?? RMN (400 Hz, CDC13) : d 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.04 (m, 4H) , 6.19 (s, 1H) , 5.78 (m, 2H) , 4.33 (m, H) , 3.92 - 3.78 (m, 2H) , 3.66 (m, 5H) , 3.04 (s, 1H) , 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 1H) , 1.44 - 1.04 (m, 7H) . MS : 506.2 (M+l)+.
Compuesto 56 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.22 - 7.10 (m, 2H) , 7.06 - 6.73 (m, H) , 6.61 (m, 1H) , 5.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.52 - 4.08 (m, H) , 3.86 - 3.55 (m, 5H) , 2.99 (m, 3H) , 2.67 - 2.35 (m, 2H) . S: 514.1 (M+l)+.
Compuesto 96 XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 7.33 (m, 2H) , 7.23 - 7.07 (m, H) , 7.05 - 6.88 (m, 3H) , 6.62 (s, 1H) , 6.52 - 6.24 (m, 1H) , .49 - 4.22 (m, 1H) , 3.84 - 3.52 (m, 5H) , 3.12 - 2.94 (m, H) , 2.92 - 2.30 (m, 3H) . MS : 498.1 (M+l)+.
Compuesto 99 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.39 (m, 1H) , 7.26 - 7.10 (m, H) , 7.10 - 6.78 (m, 4H) , 6.72 - 6.36 (m, 2H) , 5.72 (s, 1H) , .32 (m, 1H), 4.09 (m, 1H) , 3.86-3.70 (m, 3H) , 2.98 (m, 7H) , .61 (m, 1H) , 1.06 (m, 3H) . MS : 528.1 (M+l)+.
Compuesto 66 1ti RMN (400 MHz , CDCI3) : d 8.27 (m, 1H) , 7.69 - 7.53 (m, H) , 7.38 (m, 1H) , 7.16 - 6.93 (m, 4H) , 6.32 - 6.16 (m, 1H) , .41 (s, 1H), 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 2.2 Hz, H), 3.53 (m, 2H) , 3.13 - 2.76 (m, 4H) , 2.17 - 1.96 (m, 2H) , .94 - 1.76 (m, 2H) . MS : 558.1 (M+l)+.
Compuesto 58 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.30-6.73 (m, 9H) , 6.56 (m, 2H) , 6.26 (m, 3H) , 5.02 (m, 1H) , 4.49 - 3.92 (m, 2H) , 3.88 -3.57 (m, 3H) , 3.52 - 3.26 (m, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.37 (m, 5H) , 2.17 - 1.79 (m, 5H) . MS : 599.1 (M+l)+.
Compuesto 52 ?? RMN (400 MHz , CDCI3) : d 7.40 - 7.30 (m, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.00 (m, 3H) , 6.86 - 6.58 (m, 1H) , 6.30 (m, 2H) , 4.37 -4.25 (m, 2H) , 3.73 (m, 3H) , 3.43 (m, 1H) , 3.11 - 2.90 (m, 2H) , 2.68 - 2.47 (m, 2H) , 2.41 (m, 1H) , 2.04 (m, 3H) . MS : 540.1 (M+l)+.
Coapuesto 51 t? RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.62 (m, 1H) , 7.44 H), 4.34 (m, 2H) , 4.21 (m, 1H) , 3.72 (m, 3H) , 3 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.52 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) .
(M+l)+.
Compuesto 91 XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.39 (m, 2H) , 7.26 - 7.12 (m, H) , 7.12 - 6.85 (m, 2H) , 6.68 (m, 1H) , 6.40 - 6.27 (m, 1H) , .48 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.79 - 3.46 (m, H) , 3.01 (m, 2H) , 2.67 - 2.14 (m, 3H) , 1.90 - 1.78 (m, 1H) . S: 540.1 (M+l)+. 13Í Compuesto 53 1n RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.69 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H) , 7.05 - 6.93 (m, 3H) , 6.92 -6.65 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.84 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.66 - 3.40 (m, 2H) , 3.40 - 3.29 (m, 2H) , 2.98 (m, 2H) , 2.71 - 2.56 (m, 1H) , 2.44 - 2.26 (m, 1H) , 2.17 (s, 2H) . MS: 540.1 (M+l)+.
Compuesto 97 1ti RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.19 (s, 2H), 6.99 (m, 3H) , 6.43 (s, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.54 (s, 1H), 3.72 (m, 4H) , 2.61 (s, 1H) , 2.06 (s, 4H) , 1.66 (s, 1H), 1.28 (s, 4H) . MS : 498 (M+l)+.
Compuesto 98 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.1' (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 2H) , 7.05 - 6.90 (m, 3H) , 6.44 (s 1H) , 6.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 4.52 (m, 1H) 3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 4H) , 2.53 (m, 1H) , 2.40 - 2.02 (m 3H) , 2.01 - 1.74 (m, 2H) . MS : 498 ( +l)+.
Coapuesto 92 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (m, 3H) , 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H), 5.55 (s, 1H) , 5.24 (m, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.87 -3.73 (ra, 1H) , 3.67 (s, 4H) , 2.62 - 1.65 (ra, 7H) , 1.47 (ra, 1H) . MS: 512.1 (M+l)+.
Compuesto 76 XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.54 - 8.37 (m, 1H) , 7.77 , 1H) , 7.64 - 7.24 (m, 4H) , 7.23 - 7.08 (m, 2H) , 6.67 (s, ), 6.34 - 6.10 (m, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 3.50 - 44 (m, 2H), 2.90 (s, 2H) , 2.58 (m, 2H) . MS: 518.3 (M+l)+.
Compuesto 77 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.54 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , .51 - 7.24 (m, 3H) , 7.16 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 6.48 (m, H), 4.17 - 4.03 (m, 1H) , 3.59 (ra, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H), 2.58 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) . MS.501.1 (M+l)+.
Compuesto 78 XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.54 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , .51 - 7.11 (m, 4H) , 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.46 (m, 2H) , .21 - 3.99 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.52 (s, 3H) , 2.93 (d, J = .8 Hz, 2H) , 2.66 - 2.53 (m, 1H) , 2.51 (s, 1H) , 2.49 - 2.35 (m, 1H) . MS: 485.1 (M+l)+.
Compuesto 106 1ti R N (400 MHz, CDC13) : d 7.33 (m, 1H) , 7.28 - 6.98 (m, H) , 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.59 (s, 2H) , 4.62 - 4.48 (m, H) , 4.37 (s, 1H) , 4.10 - 3.97 (m, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.62 (s, 3H), 3.13 - 2.91 (m, 2H) , 2.62 (s, 2H) , 2.29 (m, 1H) , .09 (m, 1H) . MS: 510.1 (M+l)+.
Compuesto 101 XH R N (400 MHz, CDCI3) : d 7.38 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, H) , 7.26 - 6.75 (m, 6H) , 6.61 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.22 (m, H) , 5.84 - 5.65 (m, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 4.61 - 3.91 (m, 2H) , 3.89 - 3.54 (m, 5H) , 3.10 (d, J = 66.3 Hz, 1H) , 2.65 - 1.77 (m, 7H), 1.67 - 1.39 (m, 1H) . S : 542.1 (M+l)+.
Compuesto 57 lH RMN (400 MHz , CDC13) : d 8.53 - 6.68 (m, 7H) , 6.65 -5.66 (m, 2H) , 5.18 (m, 3H) , 4.38 - 3.85 (m, 2H) , 3.85 - 3.12 (m, 5H), 2.62 - 1.34 (m, 12H) . MS : 613.2 (M+l)+.
Compuesto 81 1ti RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H), 7.15 (m, 2H) , 7.04 - 6.78 (m, 3H) , 6.41 (s, 1H) , 5.57 (m, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 4.00 - 3.51 (m, 4H) , 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 1H) , 1.69 - 1.30 (m, 7H) . MS : 494.2 (M+l)+.
Ejemplo 10. Preparación de (2S,4R) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3- fluorofenil) carbamoil) -4-fluoropirrolidino-l-carboxilato de metilo El compuesto 55 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Se añadió DAST (48 mg, 0.29 mmol) a una solución del compuesto 52 (40 mg, 0.074 mmol) en DCM anhidro (2 mL) a 0 °C y se agitó a t. amb. durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, 75% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.64 - 7.27 (m, 2H) , 7.26 - 6.83 (m, 6H) , 6.70 - 6.49 (m, 1H) , 6.32 - 6.02 (m, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 3.99 - 3.51 (m, 5H) , 3.00 (m, 2H) , 2.72 - 2.31 (m, 2H) , 2.31 - 2.02 (m, 2H) . MS : 542.1 (M+l)+.
El compuesto 70 se preparó de acuerdo con el esquema anterior, utilizando el correspondiente material de partida.
Compuesto 70 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.80 - 6.49 (m, 10H) , 6.32 (m, 1H) , 5.13 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 3.98 - 3.34 (m, 5H) , 3.01 (m, 2H), 2.74 - 2.42 (m, 2H) , 2.19 (m, 2H) . MS : 542.1 (M+l)+.
Ejemplo 11. Preparación de (2S, 4J) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-fluoropirrolidino-l-carboxilato de metilo. El compuesto 63 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
A una solución del compuesto 52 (60 mg, 0.11 mmol) en eCN, se añadió Ag20 (39 mg, 0.17 mmol) y a continuación se añadió el (187 mg, 1.32 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se filtró. El filtrado se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, 49% de rendimiento). XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 7.52 - 7.28 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.09 m, 1H) , 7.02 - 6.85 (m, 2H) , 6.59 (m, 1H) , 6.16 (m, 1H), 4.36 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 3.92 - 3.74 (m, 2H) , 3.71 (d, J = 7.9 Hz, 3H) , 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.99 (m, 2H) , 2.75 - 2.26 (m, 2H) , 2.17 (s, 2H) , 2.06 - 1.86 (m, 1H) . MS: 554.2. (M+l)+.
Ejemplo 12. Preparación de (2S, 4B) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-fluoropirrolidi.no-1-carboxxlato de metilo. El compuesto 65 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: (2S, 4S) -2- ( ( (S) -1- (2-cloro£enll) -2- ( (3,3-dlfluorocíclóbutll) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-tosiloxipirrolidino-l-carboxilato de metilo. Se añadió TsCl (150 mg, 0.78 mmol) a una solución del compuesto 52 (210 mg, 0.39 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (24 mg, 0.20 mmol) y piridina (0.1 mL, 1.17 mmol) en DCM anhidro (5 mL) . La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se repartió entre AcOEt y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (200 mg, 74% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Paso B: (2S,4R) -4-azido-2- ( ( (S) -1- (4-clorofenil) -2- ( (3,3-dlfluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) -carbamoil)pirrolidino-l-carboxilato de metilo. Una mezcla de (2S, S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclo-butil) amino) 2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (tosiloxi) -pirrolidino-l-carboxilato de metilo (100 mg, 0.14 mmol) y NaN3 (49.5 mg, 0.6 mmol) en DMF seco (2 mL) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron a sequedad para obtener el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso C: Compuesto 65. Una mezcla de (2S, 4S) -4-azido-2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) 2-oxoetil) ( 3-fluorofenil) carbamoil) pirrolidino-l-carboxilato de metilo (50 mg, 0.072 mmol) y PPh3 (71 mg, 0.27 mmol) en THF/agua (v:v, 10:1, 2 mL) se agitó a 40 °C durante toda la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con a2S04 anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo que se purificó mediante TLC prep. para proporcionar el producto deseado (10 mg, 26% de rendimiento en forma de un sólido amarillo. H R N (400 MHz, CDC13) : d 7.66 - 7.28 (m, 2H) , 7.22 - 6.87 (m, 5H) , 6.59 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H) , 4.44 - 3.77 (m, 4H) , 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 3.55 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 3.02 - 2.76 (m, 3H) , 2.63 - 2.25 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.04 - 1.90 (m, 1H) . MS : 539.2 ( +l)+.
El compuesto 89 se preparó de acuerdo con el esquema anterior, utilizando el correspondiente material de partida.
Compuesto 89 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.77 (m, 2H) , 7.49 - 5.90 (m, 6H), 4.57 - 3.91 (m, 6H) , 3.81 - 3.48 (m, 4H) , 3.34 -2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.03 (m, 4H) . MS: 539.2 (M+l)\ Ejemplo 13. Preparación de (2S,4i¾) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (2-metoxietoxi)pirrolidino-l-carboxilato de metilo El compuesto 79 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (2S, 4R) -1 (metoxicarbonil) -A- (2-metoxietoxi)pirrolidino-2-carboxílico. Se añadió NaH (127 mg, 3.18 mmol) a una solución de ácido (2S, 4J¾) -4-hidroxi-l- (metoxicarbonil) pirrolidino-2-carboxilico (200 mg, 1.06 mmol) en DMF (5 mL) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, se añadió 1-bromo-2-metoxietano (368 mg, 2.65 mmol) a la mezcla anterior y la mezcla se agitó a t. amb. durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con H20 y se extrajo con AcOEt (2 x 20 mL) . La fase acuosa se acidificó con una solución ac. de HC1 (2N) hasta pH=4. La mezcla se extrajo con AcOEt y se concentró para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (195mg, 74% de rendimiento). S : 248.1 ( +l)+.
Paso B: Compuesto 79. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente. XH R N (400 MHz, CDC13) : d 7.38 (m, 2H) , 7.18 (m, 3H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.03 - 6.84 (m, 2H) , 6.75 - 6.40 (m, 1H), 6.28 - 5.96 (m, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.71 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 3.68 - 3.54 (m, 2H) , 3.52 -3.37 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 2.73 - 2.30 (m, 2H) , 2.25 - 2.00 (m, 2H) . MS: 598.2 ( +l)+.
Ejemplo 14. Preparación de (2S, 4R) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (2-dimetilamino) etoxi) pirrolidino-1-carboxilato de metilo El compuesto 104 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: (2S , 4R) -4-Hidroxipirrolidino-l , 2-dicarboxilato de 2-bencilo l-metilo. A una solución de ácido (2S, 4i¾) -4-hidroxi-1- (metoxicarbonil ) pirrolidino-2-carboxilico (1.7 g, 9.0 mmol) en MeOH (18 mL) a 0 °C se añadió una solución de CS2CO3 (1.5 g, 4.5 mmol) en H20 (12 mL) . La solución se concentró y el residuo se disolvió en DMF (20 mL) . Tras enfriar a 0 °C se añadió bromometilbenceno (8.5 g, 9.0 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se repartió entre agua y AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (2.0 g, 80% de rendimiento). MS: 280.1 (M+l)+.
Paso B: (2S,4R) -4- (2-Etoxi-2-oxoetoxi)pirrolidino-1,2-dica.rboxila.to de 2-bencilo 1-metilo. Una solución de (2S, 4í?)-4-hidroxipirrolidino-l, 2-dicarboxilato de 2-bencilo 1-metilo (2.0 g, 7.5 mmol) en THF anhidro (10 mL) se añadió a una solución de 2-bromoacetato de etilo (1.5 g, 9.0 mmol), hidruro de sodio (360 mg, 9.0 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (276 mg, 0.75 mmol) en THF (15 mL) a t. amb. Tras agitar durante 1.5 h, la mezcla se trató con H20 y se extrajo con AcOEt (2 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (1.4 g, 51% de rendimiento) en forma de aceite amarillo. MS : 366.1 (M+l)+.
Paso C: Ácido (2S, 4R) -4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) -1- (metoxicarbonil)pirrolidino-2-carboxílico. Se añadió Pd/C (70 mg, 10%) a una solución de (2S, R) -4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) pirrolidino-1, 2-dicarboxilato de 2-bencilo 1 metilo (700 mg, 1.9 mmol) en MeOH (8 mL) . La mezcla se agitó a t. amb. en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (530 mg, 100% de rendimiento). MS: 276.1 (M+l)+.
Paso D: (2S, 4R) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetll) 3-fluorofenll) -carbamoil) -4- (2-etoxl-2-oxoetoxl)pirrolidlno-1-carboxllato de metilo. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente .
Paso F: Compuesto 90. Se añadió LiBH4 (20 mg, 0.91 mmol) a una solución de (2S, 4i) -2- (( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (2-etoxi-2-oxoetoxi) pirrolidino-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0.16 mmol) en THF anhidro (3 mL) a t. amb. La mezcla se agitó durante 1.5 h y a continuación se trató con hielo-agua. La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado (78 mg, 84% de rendimiento) en forma de sólido blanco. 1 RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.39 (m, 2H) , 7.19 (m, 3H) , 7.11 - 7.05 (m, 1H) , 7.03 - 6.85 (m, 2H) , 6.72 - 6.00 (m, 2H) , 4.46 -4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 1H) , 3.72 (d, J = 8.9 Hz, 3H) , 3.67 -3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H) , 3.11 - 2.89 (m, 2H) , 2.73 - 2.31 (m, 2H) , 2.24 - 1.99 (m, 2H) . MS: 584.2 (M+l)+.
Paso G: (2S, 4R) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-dlfluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3- luorofenil) carbamoil) -4- (2-tosiloxietoxi)pirrolidino-1-carboxilato de metilo. Se añadió TsCl (150 mg, 0.78 mmol) a una solución del compuesto 90 (0.39 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (24 mg, 0.20 mmol) y piridina (0.1 mL, 1.17 mmol) en DCM anhidro (5 mL) . La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se repartió entre AcOEt y ¾0. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado (74% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS: 738.2 (M+l)+.
Paso : Compuesto 104. Se añadió dimetilamina ac. (1 mL) a una solución de (25, 4R) -2- (( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino-2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (2- (tosiloxi) etoxi) pirrolidino-1-carboxilato de metilo (100 mg, 0.13 mmol) en THF (1 mL) . La mezcla se agitó a 90 °C en un tubo sellado durante 2 h, y a continuación se repartió entre AcOEt y H20. La fase orgánica se separó, se secó con a2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (15 mg, 19% de rendimiento). 1R RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.39 (m, 2H) , 7.23 -7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H) , 7.01 - 6.82 (m, 2H) , 6.70 - 6.43 (m, 1H), 6.36 - 5.98 (m, 1H) , 4.30 (m, 3H) , 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 5H) , 3.66 - 3.50 (m, 2H) , 3.16 - 2.91 (m, 5H) , 2.72 - 2.50 (m, 7H), 2.49 - 2.30 (m, 1H) , 2.24 - 1.98 (m, 2H) . MS : 611.2 (M+l)+.
Ejemplo 15. Preparación de (S) -4- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) oxazolidino-3-carboxilato de metilo El compuesto 54 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (S) -3- (metoxicarbonil) oxazolidino-4-carboxílico. Se añadió formaldehido (1.8 mL, 37% en peso en agua, 19.0 mmol) a una solución de ácido ( S) -2-amino-3-hidroxipropanoico (2 g, 19.0 mmol) en una solución ac. de NaOH (2N, 10 mL) a 0 °C. Tras agitar a esta temperatura durante toda la noche, se añadieron a la solución acetona (10 mL) y una solución ac. saturada de NaHC03 (1.6 g, 19.0 mmol) , y a continuación se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (3.6 g, 38.0 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante 4.5 h y a continuación se extrajo con AcOEt (2 x 40 mL) . La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite (1.7 g, 51% de rendimiento).
Paso B: Compuesto 54. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.41 (m, 2H) , 7.05 (m, 5H), 6.60 (m, 2H) , 5.14 - 4.68 (m, 2H) , 4.29 (m, 2H) , 4.15 - 3.85 (m, 2H) , 3.72 (m, 3H) , 2.99 (s, 2H) , 2.49 (m, 2H) . MS: 526.1 (M+l)\ El compuesto 43 se preparó de acuerdo con el esquema anterior, utilizando el correspondiente material de partida.
Compuesto 43 xñ RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.61 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.24 - 6.83 (m, 5H) , 6.54 (m, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 5.20 - 4.73 (ra, 2H), 4.48 - 3.82 (m, 4H) , 2.53 - 2.19 (m, 1H) , 2.04 (m, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.55 - 1.43 (m, 9H) . MS : 534.1 (M+l)+.
Ejemplo 16. Preparación de (S) -4-acetil-2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3- fluorofenil) carbamoil)piperazino-l-carboxilato da metilo y (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-metilpiperazino-l-carboxilato de metilo Los compuestos 62, 68 y 80 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (S) -4- (bencilox±carbonll)plperazlno-2-carboxíllco. A una solución del diclorhidrato del ácido (S)-piperazino-2-carboxílico (2 g, 10 mmol) en H20 (30 mL) se añadió lentamente K2C03 (1.4 g, 10 mmol) y a continuación se añadió Cu2(OH)2C03 (1.0 g, 5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar a 0 °C, se añadió una solución de cloroformiato de bencilo (2.8 g, 11 mmol) en tolueno (15 mL) gota a gota a la vez que se mantenía el pH de la solución resultante a 8-10. La mezcla resultante se agitó a t. amb. durante toda la noche y se filtró. El filtrado se concentró para obtener un sólido azul al cual se añadió agua (30 mL) y a continuación se añadió HC1 conc. hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió Na2S (0.8 g, 10 mmol) a la mezcla a la vez que se formaba un precipitado blanco. La mezcla se agitó durante 1 h a t. amb. y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido blanco el cual se lavó con metanol (60 mL) para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (2.27 g, 86% de rendimiento) . MS: 265 (M+l)+.
Paso B: Ácido (S) -4- (benciloxicarbonil) -1- (metox£carbon£l)piperazino-2-carbox£lico . Se disolvió ácido ( S) -4- ( (benciloxi) carbonil) piperazino-2-carboxilico (1 g, 3.8 mmol) en una mezcla de una solución ac. saturada de NaHCC>3 (5 mL) y THF (5 mL) . La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió cloroformiato de metilo (0.76 mL, 12 mmol) . La mezcla se agitó a t. amb. durante 2 h y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.63 g, 52% de rendimiento) . MS : 323 (M+l)+.
Paso C: Ácido (S) -1- (metoxicarbonil)piperazino-2-carboxílico. Se disolvió ácido (5) -4- ( (benciloxi) carbonil) 1-(metoxicarbonil ) piperazino-2-carboxílico (0.63 g, 2 mmol) en metanol (20 mL) y a continuación se enfrió hasta 0 °C. Pd/C (0. 3 g) y HC1 conc. (0.1 mL) se añadieron a la mezcla. La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a t. amb. durante toda la noche y a continuación se filtró. El filtrado se concentró para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (0.4 g, 100% de rendimiento) que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso D: Ácido (S)-4-(((9H-fluoren-9-ll)metoxl)carbonll)-1- (metoxicarbonil)piperazino-2 -carboxílico. A una solución de ácido ( S) -1- (metoxicarbonil) piperazino-2-carboxílico (0.4 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y H20 (10 mL) se añadió K2C03 (0.8 g, 5 mmol) a 0 °C y a continuación se añadió cloroformiato de ( 9H-fluoren-9-il) metilo (0.76 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se concentró. El residuo se extrajo con Et20 (2 x 20 mL) . La fase acuosa se acidificó con HC1 conc. hasta pH=2-3 y se extrajo con una mezcla de disolventes DCM/CH3OH (v:v, 10:1, 3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con a2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con DCM/CH3OH (v:v, de 30:1 a 5:1) para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (470 mg, 40% de rendimiento). S: 411 (M+l)+.
Paso E: (S) -2- ( ( (S) -1- (2-Clorofenll) -2- (3, 3-dlfluoro - clclobutllamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil)piperazino-1, 4-dicarboxilato de 4- (9H-fluoren-9-11)metilo 1-metilo. El compuesto del titulo y su diastereómero se sintetizaron mediante el procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente. Los dos diastereómeros se purificaron por TLC prep. (DCM/CH3OH (v:v, 20:1) para obtener (S) -2- ( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) piperazino-1, 4-dicarboxilato de 4-(9ff-fluoren-9-il) metilo 1-metilo (170 mg, 21% de rendimiento) y su isómero (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) piperazino-1, 4-dicarboxilato de 4- ( 9H— fluoren-9-il) metilo 1-metilo (200 mg, 21% de rendimiento). MS: 761 (M+l)+.
Paso F: (S) -2- ( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) - (3-fluorofenil) -carbamoil)piperazino-1-carboxilato de metilo. A una solución de 2- (JV- ( {R) - (3, 3-difluorociclobutilcarbamoil ) (2-clorofenil ) metil ) -N- ( 3-fluorofenil ) carbamoil ) piperazino-1 , 4-dicarboxilato de ( S) -4- ( 9íí-fluoren-9-il) metilo 1-metilo (170 mg, 0.23 mmol) en CH3CN (3 mL) se añadió piperidina (0.6 mL) . La mezcla resultante se agitó a t. amb. durante 10 min y a continuación se concentró a 20 °C. El residuo se purificó por TLC prep. utilizando DCM/CH3OH/NH3 ·?20 (v:v:v, 20:1:0.01) como eluyente para obtener el compuesto deseado (0. 1 g, 78% de rendimiento). MS: 539 (M+l)+.
(S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclo-butilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) iperazino-l-carboxilato de metilo se preparó con el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente (Compuesto 62) (80 mg, 57% de rendimiento). XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 2.80-2.41 (m, 6H) , 2.98-2.95 (m, 2H) , 3.34-3.31 (m, 1H) , 3.73-3.53 (m, 4H) , 4.31 (s a, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.98-6.88 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 4H) . MS : 539 (M+l)+.
Paso G: (S) -4-Acetil-2- ( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) - 2-oxoetil) (3-fluorofenil) -carbamoil)piperazino-l-carboxilato de metilo (Compuesto 67) . A una solución de ( S) -2- (¿V- ( (R) - (3, 3-difluorociclobutilcarbamoil) (2-clorofenil) metil) -N- (3-fluorofenil) carbamoil) piperazino-l-carboxilato de metilo (40 mg, 0.074 mmol) en CH3CN (5 mL) se añadió Et3N (0.02 mL, 0.15 mmol) y a continuación cloruro de acetilo (0. 01 mL, 0.112 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a t. amb. durante 30 min y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. utilizando DCM/CH3OH/NH3 ac. (v:v:v, 20:1:0.01) como eluyente para obtener el compuesto deseado (20 mg, 46% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.32-7.28 (m, 3H) , 7.16-7.12 (m, 2H) , 7.01-7.00 (m, 2H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , 6.72-6.68 (m,lH), 4.68 (m, 1H) , 4.35-4.34 (m, 1H) , 3.76-3.66 (m, 4H), 3.02-2.88 (m, 3H) , 2.74-2.39 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.94 (m, 2H) . MS : 581 (M+l) +.
(S) -4-Acet±l-2- ( ( (S) -1- (2-cloro£enll) -2- (3,3-dlfluoro-clclobutllamlno) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -piperazino-l-carboxilato de metilo (Compuesto 68) se preparó mediante el mismo procedimiento (20 mg, 46% de rendimiento) . 1 RMN (400 MHz , CDCI3) : d 8.01-7.31 (m, 4H) , 7.15-6.85 (m, 4H) , 6.67-6.65 (d, 1H) , 4.61-4.51 (m, 2H) , 3.98-3.77 (m, 5H) , 3.33-3.23 (m, 2H) , 3.06-2.62 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) . MS : 581 (M+l)+.
Paso H. (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluoro-ciclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fInorof nil) carbamoil) -4-metilpiperazino-l-carboxilato de metilo (Compuesto 80) . A una solución de (S) -2- (N- ( (S) - (3, 3-difluorociclobutilcarbamoil) (2-clorofenil) metil) -??- (3-fluorofenil ) carbamoil ) piperazino-l-carboxilato de metilo (20 mg, 0.04 mmol) en CH3OH (5 mL) se añadió paraformaldehido (20 mg, 0. 2 mmol), y a continuación AcOH (0.1 mL) . La mezcla de reacción se agitó t. amb. en atmósfera de N2 durante 3 h y a continuación se añadió NaBH4 (10 mg, 0.08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. utilizando DCM/CH3OH (v:v, 5:1) como eluyente para obtener el producto deseado (8 mg, 36% de rendimiento) . ? RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.32-7.28 (m, 3H) , 7.16-7.12 (m, 2H) , 7.01-7.00 (m, 2H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , 6.72 (m, 1H), 4.69 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 3.76 (s,3H), 3.02-2.29 (m, 8H) , 2.25 (s, 3H) , 1.94 (m,2H) . MS : 553 (M+l)+.
Ejemplo 17. Preparación de (2S) -N- ( (S) -(3,3-difluorociclobutilcarbamoil) (2-clorofenil) me il) -N- (3-fluorofenil) -1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida El compuesto 69 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (S) -1- ( ( (9H-£luoren-9-il)metoxi) carbonil)pirrol±d±no-2-carboxílico. A una solución de ácido ( S) -pirrolidino-2-carboxílico (1 g, 8.7 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y H20 (15 mL) se añadió K2C03 (3.24 g, 23 mmol) y a continuación cloroformiato de ( 9H-fluoren-9-il)metilo (2.3 g, 8.3 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y se trató con ¾0 (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (2 x 20 mL) . La fase acuosa se acidificó con una solución ac. de HC1 (1 M) hasta pH=2-3 y se extrajo con DCM (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ anhidro y se concentraron para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (2.8 g, 95% de rendimiento). S : 338 (M+l)4.
Paso B: (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclob tilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) -carbamoil)pirrolidino-l-carboxilato de (9H-fluoren-9-il)metilo. 2-Clorobenzaldehido (230 mg, 1.5 mmol), 3-fluorobencenamina (180 mg, 1.5 mmol), ácido ( S) -1- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi ) carbonil) pirrolidino-2-carboxilico (500 mg, 1.5 mmol) y 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano (360 mg, 3.0 mmol) en eOH (4 mL) se utilizaron para la reacción de UGI y los dos isómeros se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con DCM/acetona (v:v, de 150:1 a 30:1) y a continuación con DCM/AcOEt (v:v, 1:1) para obtener (S)-2- ( ( (í?) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) ( 3-fluorofenil) carbamoil) pirrolidino-l-carboxilato de (S) - (9H-fluoren-9-il)metilo (350 mg, 33% de rendimiento) y (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) ( 3-fluorofenil ) carbamoil) pirrolidino-l-carboxilato de (S) -( 9#-fluoren-9-il) metilo (370 mg, 33% de rendimiento). MS: 688 (M+l)+.
Paso C: (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3,3- difluoroclclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -plrrolidino-2-carboxamida . A una solución de 2- {N- ( ( S) - ( 3, 3-difluorociclobutilcarbamoil) (2-clorofenil) metil) -N- (3-fluorofenil) carbamoil) pirrolidino-l-carboxilato de (S)-(9ff-fluoren-9-il) metilo (370 mg, 0.53 mmol) en CH3CN (5 mL) se añadió piperidina (1 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a 40 °C durante toda la noche y se trató con H20 (10 mL) . La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con gS04 anhidro y se concentraron para obtener el producto deseado (145 mg, 57% de rendimiento). MS : 466 (M+l)+.
Faso D: Cowpueato 69. Una mezcla de (2S) -N- ( (S) - (3, 3-difluorociclobutilcarbamoil) - (2-clorofenil) -metil) -N- (3-fluorofenil ) pirrolidino-2-carboxamida (40 mg, 0.08 mmol), 2-bromopirimidina (100 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba) 3 (10 mg, 0.008 mmol), BINAP (10 mg, 0.012 mmol), tBuONa (24 mg, 0.2 mmol) en tolueno (10 mL) se agitó a 100 °C en atmósfera de N2 durante toda la noche. La mezcla se filtró y se lavó con AcOEt (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por TLC prep. utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 3:2) y a continuación DCM/acetona (v:v, 30:1) como eluyente para proporcionar el compuesto deseado (10 mg, 23% de rendimiento). XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 8.30-8.29 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H) , 7.15-7.10 (m, 3H) , 7.30-6.94 (m,2H), 6.88-6.83 (m, 1H) , 6.50-6.48 (t, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.20-6.18 (m, 1H) , 4.41-4.38 (ra, 1H) , 4.30-4.30 (m, 1H) , 3.77-3.64 (m, 2H) , 3.01-2.93 (m, 2H) , 2.50-2.35 (m, 2H) , 2.16-2.07 (m, 2H) , 1.97-1.83 (m, 2H) . S: 544 ( +l)+.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el esquema anterior, utilizando el material de partida correspondiente .
Coapuesto 102 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.23 (s, 2H) , 7.36 (s, 2H) , 7.11 (s, 5H), 6.47 (s, 3H) , 4.77 (s, 1H) , 4.23 (s, 2H) , 3.95 (s, 1H), 3.01 (s, 2H) , 2.30 (d, J = 110.8 Hz, 4H) . MS : 530.2 (M+l)\ Compuesto 105 XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 7.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 5H) , 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.47 (m, 2H) , 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.36 -4.23 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H) , 3.74 (c, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.04 - 2.78 (m, 2H) , 2.73 - 2.28 (m, 3H) , 1.95 (m, 2H) . MS: 529.2 (M+l)+.
Ejemplo 18. Preparación de (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-l- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida El compuesto 100 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (2S,4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxipirrolidino-2-carboxílico. ? una mezcla de ácido (2S, AR) -4-hidroxipirrolidino-2-carboxilico (2.5 g, 19 mmol) y NaOH acuoso al 10% (8.0 mL) en 38 mL de una mezcla de THF/H20 (v:v, 2:1) se trató primero con y a continuación con Boc20 (6.0 g, 28 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se eliminó el THF al vacio. Se ajustó el residuo a pH=2 añadiendo KHS04 acuoso al 10% y a continuación se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04 anhidro. El disolvente se eliminó al vacio para obtener el producto crudo en forma de un jarabe que se utilizó sin más purificación (4.2 g, 95% de rendimiento).
Paso B: (2S, 4R) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-hidroxipirrolidino-l-carboxilato de tert-butilo. Se utilizaron 2-clorobenzaldehido (598 mg, 4.27 mmol) , 3-fluoroanilina (474 mg, 4.27 mmol) , ácido (2S,4#)-1- ( tert-butoxicarbonil ) -4-hidroxipirrolidino -2-carboxílico (987 mg, 4.27 mmol) y 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano (500 mg, 4.27 mmol) para la reacción de UGI y los diastereómeros se purificaron por cromatografía en columna utilizando DC /MeOH (v:v, 30:1) como eluyente para proporcionar el 2- ( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-hidroxipirrolidino-l-carboxilato de (25, R) -tert-butilo deseado en forma de un sólido blanco (1.0 g, 80% de rendimiento). MS: 582.2 (M+l)+.
Paso C: (2S, 4R) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxipirrolidino-2-carboxamida. A una solución de 2-(((S)-1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) ( 3-fluorofenil) carbamoil) -4-hidroxipirrolidino-l-carboxilato de (2S, 4#) -tert-butilo (100 mg, 0.172 mmol) en DCM (3 mL) se añadió TFA (1 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a O °C durante 1 h y se trató con NaHC03 hasta pH=7. La mezcla se extrajo con DC (3 x 10 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron para obtener el producto crudo que se utilizó directamente en el siguiente paso (80 mg, 96% de rendimiento). S : 482.2 (M+l)+.
Paso D Compuesto 100. A una solución de 2-cloropirimidina (18 mg, 0.158 mmol) y (2S, 4?) -N- ( ( S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxipirrolidino-2-carboxamida (70 mg, 0.146 mmol) en EtOH (2 mL) se añadió K2C03 (42 mg, 0.304 mmol). El recipiente de reacción se selló y se irradió con microondas a 90 °C durante 10 min. Tras enfriar a t. amb. se añadió agua (10 mL) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mL) y salmuera (20 mL) , se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando DCM/MeOH (v:v, 20:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (15 mg, 19% de rendimiento). XH R N (400 MHz, CD30D) : d 8.44 - 8.32 (m, 2H) , 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 2H) , 7.25 - 7.00 (m, 3H) , 6.99 - 6.91 (m, 2H) , 6.70 - 6.63 (m, 1H) , 6.56 - 6.48 (m, 1H) , 4.65 - 4.47 (m, 2H) , 4.29 - 4.16 (m, 1H) , 3.85 - 3.68 (m, 2H) , 3.01 - 2.85 (m, 2?) , 2.66 - 2.38 (m, 2?) , 2.31 - 2.21 (m, 1?) , 2.06 - 1.96 (m, 1H) . MS: 560.1 ( +l)+.
Ejemplo 19. Preparación de (2S, 41?) -N- ( (S) -1- (2-clorofénil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-l- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida El compuesto 107 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: A una solución agitada de (2S,4í?) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil ) -2- ( 3 , 3-difluorocielobutilamino) -2-oxoetil ) -N- ( 3-fluorofenil) -4-hidroxi-l- (pirimidin-2-il ) pirrolidino-2-carboxamida (40 mg, 0.071 mmol) en DCM (10 mL) se añadió el reactivo de Dess-Martin (46 mg, 0.108 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se trató con agua (10 mL) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 mL) , se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . La fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (15 mg, 37% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8.47 (s, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H) , 7.26 -7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.90 (m, 4H) , 6.81 (t, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.47 (m, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H) , 4.30 - 4.17 (m, 1H) , 2.99 - 2.87 (m, 2H) , 2.84 - 2.64 (m, 2H) , 2.63 - 2.34 (m, 3H) , 2.31 - 2.09 (m, 1H) ; S : 558.1 (M+l)+.
Ejemplo 20. Preparación de 2- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) (3- luorofenil) amino) -2-oxoe ilcarbamato de metilo Los compuestos 94 y 95 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Éster bencílico del ácido (3-Oxo-ciclohexil) caxbámi co. Se añadió pentahidrato de nitrato de bismuto (1.52 g, 3.13 mmol) a una mezcla de carbamato de bencilo (4.73 g, 31.3 mmol) y ciclohex-2-enona (3.0 mL, 31.3 mmol) en CH2CI2 (3 mL) y el jarabe resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se lavó con una solución ac. saturada de aHC03. La fase orgánica se secó con Na S04 anhidro y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando éter de petróleo/AcOEt (v:v, 3:1) como eluyente para proporcionar el producto del título en forma de una goma amarilla (5.35 g, 69% de rendimiento). XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.46 - 7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) . MS : 248.1 (M+l)+.
Paso B: 3, 3-Difluorociclohexilcarbamato de bencilo. A una solución del éster bencílico del ácido (3-oxociclohexil ) carbámico (0.25 g, 1 mmol) en CH2CI2 (3 mL) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se añadió DAST (0.37 mL, 2 mmol) gota a gota. Tras la adición, se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche y se trató con NaHC03 saturado (5 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 ac, salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (110 mg, 40.7% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.52 - 7.31 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.95 (s, 1H), 3.95 (s, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.05 - 1.40 (m, 6H) . MS: 270.1 (M+l)+.
Paso C: Clorhidrato da 3, 3-difluorociclohexanamina. Una solución de 3, 3-difluorociclohexilcarbamato de bencilo (1.42 g, 5.28 rranol) y Pd/C (10%, 0.3 g) en MeOH (40 mL) se agitó durante toda la noche en una atmósfera de H2. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacio para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente sin purificación adicional (0.87 g, 95% de rendimiento). MS : 136.1 (M+l)+.
Paso D: 2- (2-Clorofenil) -N- (3, 3-difluorociclohexil) -2-(3-fluorofenilamino) acetamida. A una solución de ácido (3-fluorofenilamino) fenilacético (0.87 g, 5.60 mmol) en DCM (20 mL) se añadió HATU (3.88 g, 10.2 mmol), DIPEA (2.53 mL, 15.3 mmol) y el clorhidrato de 3 , 3-difluorociclohexilamina (0.87 g, 5.09 mmol) a 0 °C. Se dejó la mezcla de reacción a t. amb. durante toda la noche y se trató con 30 mL de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC ac. saturado, salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanquecino (1.2 g, 97% de rendimiento, mezcla de epímeros) . MS: 397.1 (M+l)+.
Paso E: 2- ( (1- (2-Clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) amino) -2-oxoetilca.rbama.to de metilo.
A una suspensión de ácido 2- (metoxicarbonilamino) acético (300 mg, 2.26 mmol) en DCM (4 mL) se añadió cloruro de oxalilo gota a gota a 0 °C con una gota de DMF. A continuación se permitió que la mezcla se calentara hasta alcanzar la t. amb. y se agitó durante 2 h. Se eliminó el disolvente al vacio y el residuo se utilizó directamente sin más purificación.
Una mezcla de 2- (2-clorofenil) -N- (3, 3-difluorociclohexil) -2- (3-fluoro fenilamino) acetamida (300 mg, 0.756 mmol) y 2-cloro-2-oxoetilcarbamato de metilo (230 mg, 1.51 mmol) en tolueno (4 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió y se diluyó con DCM (30 mL) y NaHC03 ac. saturado (10 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (isómero A: 50 mg, 13% de rendimiento; isómero B: 40 mg, 10% de rendimiento). MS : 512.1 (M+l)+.
Isómero A: XR RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (s, 2H) , 6.98 (d, J = 29.8 Hz, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 4.25 (s, 1H) , 3.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H) , 2.45-2.35 (m, 1H) , 2.08-1.93 (m, 1H) , 1.91-1.58 (m, 6H) .
Isómero B: XH RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.36 (d, J = 7.9 ??,??), 7.19 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 6.94 (s, 2H) , 6.41 (s, 1H), 5.89 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H), 3.65 (s, 3H) , 2.33-2.22 (m, 1H) , 2.08-1.96 (m, 1H) , 1.88-1.53 (m, 6H) .
Ejemplo 21: (2S, 5S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida (Compuesto 110) y (2S,5S)-N-( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofen l) -5-metil-1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida (Compuesto 111) isómero A isómero B Paso A. (S) -2- ( (tert-Butoxicarbonil) amino) -5-oxohexanoato de etilo. A una solución de (S)-5-oxopirrolidino-1, 2-dicarboxilato de 1- ert-butilo 2-etilo (4.0 g, 15.6 mmol) en THF (40 mL) se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (1 , 16 mL) en THF a -40 °C. La mezcla resultante se agitó de -40 °C a -20 °C durante 3 h y a continuación a 0 °C durante toda la noche. La mezcla se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4C1 y a continuación se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron a alto vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (EP/AcOEt=20/l) para proporcionar el producto deseado (2.7 g, 64% de rendimiento) .
Paso B: Sal 2,2,2-trifluoxoacética de (S) -5-oetil-3, 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de etilo. A una solución de ( S) -2- (tertbutoxicarbonilamino) -5-oxohexanoato de etilo (2.7 g, 9.9 mmol) en DCM (30 mL) se añadió TFA (10 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 3 h a t. amb. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto crudo (2.66 g, rendimiento cuant . ) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional .
Paso C: Sal 2,2,2-trifluoroacética de (2S,5S) -5-metilpirrolidino-2-carboxilato de etilo. A una solución de 2, 2, 2-trifluoroacetato de (S) -5-metil-3, 4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de etilo (2.66 g, 9.89 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió Pd/C (10%, 0.3 g) . Se purgó la mezcla con H2 tres veces y a continuación se agitó a t. amb. en una atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (1.6 g, 60% de rendimiento) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Paso D: (2S,5S) -5-Met±1-1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxilato de etilo. A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de (2S,5S) -5-metilpirrolidino-2-carboxilato de etilo (1.6 g, 5.9 mmol) en DMF (20 mL) se añadió K2C03 (2.4 g, 17.4 mmol) . La reacción se agitó a t. amb. durante 10 min y a continuación se añadió 2-cloropirimidina (1.0 g, 8.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante toda la noche y a continuación se desactivó con agua (20 mL) . La mezcla resultante se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron de manera secuencial con agua (3 x 30 mL) y salmuera (30 mL) , se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron a continuación. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM/MeOH=30/l ) para proporcionar el producto deseado (800 mg, 57% de rendimiento) .
Paso E: Ácido (2S,5S) -5-metil-l- (pirimi in-2-il)pirrolidino-2-carboxílico. A una solución de (2S,5S)-5-metil-1- (pirimidin-2-il ) pirrolidino-2-carboxilato de etilo (750 mg, 3.19 mmol) en THF/MeOH/H20 (1/1/1, 10 mL) se añadió LiOH (153 mg, 6.38 mmol). La mezcla resultante se agitó a t. amb. durante 2 h y a continuación se acidificó con HC1 1N para ajustar a pH=2. La mezcla se extrajo con DCM (5 x 15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el producto deseado (400 mg, 60% de rendimiento) que se utilizó directamente en el paso siguiente sin una purificación adicional .
Paso F: (2S, 5S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (4,4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida y (2S,5S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (4, 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-l- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida.
Procedimientos generales para la reacción de UGI : Una mezcla de aldehido (3.5 mmol) y anilina (3.5 mmol) en MeOH (8 mL) se agitó a t. amb. durante 30 min. A continuación se añadió ácido (3.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más y a continuación se añadió isocianuro (3.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó a continuación a temperatura ambiente durante toda la noche y se desactivó con ¾0. La mezcla resultante se repartió entre AcOEt y H20. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró a continuación. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando DCM/MeOH como eluyente para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento expuesto en la presente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxílico e isocianuro apropiados y utilizando los reactivos y disolventes expuestos en la presente, y se purificaron mediante diversos métodos de uso común .
Compuesto 110: (2S, 5S) -N- ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- (4, 4-dlfluorociclohexilamliio) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-1- (pirimidin-2-'±l)plrrolidino-2-carboxamida .
?? RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.26 - 6.78 (m, 6H) , 6.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.52 - 6.47 (m, 1H) , 6.01 - 5.88 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H) , 4.05 - 3.90 (m, 1H) , 2.26 -1.68 (m, 11H), 1.64 - 1.42 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 8.4 Hz, 3H) . S: 586.3 (M+l)+.
Compuesto 111: (2S,5S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (4,4-dlfluoroclclohexllamino) -2-oxoet±l) -N- (3-fluorofenll) -5-metil-1- (plrimidin-2-ll)plrrolldlno-2-carboxa i<1a .
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (m, 6H) , 6.50 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 4.45 - 4.26 (ra, 2H) , 4.00 (ra, 1H) , 2.32 - 1.81 (m, 12H) , 1.43 (m, 4H) . MS : 586.3 (M+l)+.
Compuesto 112: (2S, 5S) -N- ( {R) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-1- (pirimidin-2-il) pirrolidino-2-carboxamida XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.64 (m, 1H) , 7.55 - 7.34 (m, 1H) , 7.18 - 6.73 (m, 6H) , 6.55 (s, 1H) , 6.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.47 - 6.38 (m, 1H) , 4.48 -4.19 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H) , 2.63 - 2.28 (m, 2H) , 2.26 - 1.83 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . MS : 558.2 (M+l)+.
Compuesto 113: (2S, 5S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-metil-1- (pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxamida 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.65 (m, 1H), 7.26 (m, 1H) , 7.20 - 6.82 (m, 6H) , 6.65 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H), 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.31 (m, 3H) , 3.10 -2.97 (m, 2H) , 2.61 - 2.29 (m, 2H) , 2.23 - 1.85 (m, 4H) , 1.27 (d, J = 3.3 Hz, 3H) . MS: 558.2 (M+l)+.
Ejemplo 22: (R) -5- ( ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2 , 2-dimetilpirrolidino-l-carboxilato de metilo (Compuesto 114) y (S) -5- (( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2 -oxoetil) (3- luorofenil) carbamoil) -2 , 2-dimetilpirrolidino-l-carboxilato de metilo (Compuesto 115) Paso A. Síntesis de 2,2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-pirrol . 3- [1, 3] Dioxolan-2-il-l, 1-dimetilpropilamina (4.8 g, 30 mmol) se disolvió en agua caliente (20 mL) . La solución resultante se ajustó con HCl 2N hasta pH=3 y a continuación se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se neutralizó con una solución de KOH ac. 6N y se extrajo con cloroformo (4 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron a alto vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto deseado (1.37 g, 47% de rendimiento) en forma de aceite acre transparente. ?? RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.38 (s, 1 H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.21 (s, 2H) .
Paso B. Síntesis de 5,5-dimetilpirrolidino-2-carbonitrilo. A una solución de 2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2Jí-pirrol (1.2 g, 12.2 mmol) en agua (70 mL) a 0 °C se añadió KCN (1.6 g, 24.4 mmol). La solución se acidificó con una solución de HCl 2N hasta pH=6. Tras agitar a 0 °C durante 3 h, la solución se neutralizó con una solución de NaOH 2N y se extrajo con cloroformo (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto deseado (0.67 g, 45% de rendimiento) en forma de aceite amarillo pálido. ?? RMN (400 MHz, CD3OD) : d 4.10 - 4.00 (m, 1 H) , 2.30 - 2.17 (m, 2 H) , 1.86 - 1.80 (m, 1 H) , 1.71 -1.60 (m, 2 H) , 1.29 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) .
Paso C. Ácido 5,5-dimetilpirrolidino-2-carboxílico. Se disolvió 5, 5-dimetilpirrolidino-2-carbonitrilo (0.67 g, 5.4 mmol) en HC1 6N. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche y a continuación se concentró a alto vacío. El residuo se precipitó con Et20 para obtener el producto deseado (0.66 g, 86%). MS : 144 (M++l) .
Paso D. N- (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difl orociclob tilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5, 5-hidroxipirrolidino-2-carboxamida . Idéntico al procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente.
Paso E. (R)-5-(((S)-l-(2-Clorofenil)-2-((3,3-difluozociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2, 2-dimetilpirrolidino-l-carboxilato de metilo y (S) -5- (( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2 -oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2,2-dimetilpirrolidino-l-carboxilato de metilo. A una solución de N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3- difluorociclobutilami.no) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil ) -5, 5-dimetilpirrolidino-2-carboxamida (20 mg, 0.04 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se le añadió lentamente cloroformiato de metilo (0.5 mL) y una solución ac. sat . de NaHC03. La mezcla de reacción se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se extrajo con AcOEt (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 anhidro y a continuación se concentraron a alto vacio. El residuo se purificó por TLC prep. para obtener los dos isómeros deseados.
Compuesto 114 : (R) -5- ( ( (S) -1- (2-alorofenil) -2- ( (3, 3-dlfluoroclclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2,2-dimetilpirrolidino-l-carboxilato de metilo (isómero A) XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8.35 (s, 1H) , 7.35 - 7.25 (m, 2H) , 7.15 - 7.00 (m, 1H) , 6.90 - 6.84 (m, 3H) , 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.35 - 6.22 (m, 1H) , 4.49 - 4.42 (m, 1H) , 4.10 -4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H) , 3.20 - 2.85 (m, 3H) , 2.80 - 2.70 , 1?) , 2.20 - 1.90 (m, 2?) , 1.85 - 1.75 (m, 1?) , 1.70 50 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) . MS : 552 (M++l).
Compuesto 115 : (S) -5- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ((3,3 difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2,2-dimetilpirrolidino-l-carboxila.to de metilo (isómero B) ?? RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.69 (s, 1H) , 7.40 - 7.10 (m, 3H) , 7.00 - 6.80 (m, 3H) , 6.75 - 6.55 (m, 1H) , 6.40 - 6.20 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.10 - 2.90 (m, 2H) , 2.63 - 2.25 (m, 2H) , 2.20 - 1.95 (m, 1H) , 1.90 - 1.60 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) . MS : 552 (M++l) .
Ejemplo 23: (S) -N- ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3 , 5-difluorofenil) indolino-2-carboxamida (Compuesto 117) y (S) -N-( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3, 5-difluorofenil) indolino-2-carboxamida (Compuesto 118) Paso A Ácido 1- (tert-butoxicarbonil) indolino-2-carboxílico. A una solución de ácido indolino-2-carboxilico (1 g, 6.1 mmol) en THF (10 mL) se añadió TEA (2.6 mL, 18.3 mmol) y (Boc)20 (2.8 mL, 12.3 mmol). La mezcla se agitó a t. amb. durante toda la noche y a continuación se concentró a alto vacio. El residuo se disolvió en NaOH 1N (20 mL) y se lavó con éter (2 x 10 mL) . La fase acuosa se acidificó con HC1 1N y se extrajo con éter (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron para obtener el producto deseado (1.3 g, 80.6% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS : 264.1 (M+l)+.
Paso B (2S)-2-((l-(2-Clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3, 5-difluorofenil) -carbamoil) indolino-l-carboxilato de tert-b tilo. Idéntico al procedimiento general para la reacción de UGI expuesto anteriormente.
Paso C (S)-N-((R)-l-(2-Clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3, 5-difluorof nil) - indolino-2-carboxamida y (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) ami o) -2-oxoetil) -N- (3, 5-difluorofenil) indolino-2-carboxamida . A una solución de (2S)-2- ( (1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) - (3, 5-difluorofenil ) carbamoil) indolino-l-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 0.8 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (3 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a t. amb. durante 40 min y a continuación se concentró a alto vacio. El residuo se disolvió en DCM (5 mL) y se añadió TEA gota a gota para ajusfar a pH=6. Se concentró la solución y se purificó el residuo por cromatografía en columna con gel de sílice eluyendo con EP/AcOEt (de 10: 1 a 6: 1) para dar los dos isómeros deseados en forma de un sólido blanco.
Compuesto 117: (S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3, 5-difluoro-fenil) indolino-2-carboxamida (Isómero A): (80 mg, 19.0% de rendimiento). ?? RMN (400 MHz , CDC13) : d 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.26 - 7.18 (m, 2H) , 7.11 - 6.93 (m, 7H), 6.76 - 6.62 (m, 4H) , 6.58 - 6.44 (m, 5H) , 4.68 (s, 2H) , 4.38 (dd, J = 10.6, 6.6 Hz, 2H) , 4.19 (s, 4H) , 3.28-3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 5H) , 2.47 - 2.15 (m, 4H) . MS : 532.1 (M+l)+.
Compuesto 118: (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-dlfluoroclclobutll) amino) -2-oxoetll) -N- (3, 5-difluorofenil) indollno-2-carboxamlda (Isómero B) : (85 mg, 20.2% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.25 - 7.17 (m, 1H) , 7.11 - 6.92 (m, 4H), 6.75 - 6.57 (m, 3H) , 6.41 - 6.26 (m, 2H) , 4.32 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 2H) , 3.23-3.18 (m, 1H) , 3.05-2.92 (m, 3H) , 2.60 - 2.30 (m, 2H) . MS : 532.1 (?+1)+· Ejemplo 24: (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3, 5-difluorofenil) indolino-2-carboxamida (Compuesto 119): Procedimientos generales para la reacción de Buchwald: Una mezcla de amina (0.30 mmol) , bromuro de arilo (0.30 mmol) , Cs2C03 (129 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol) y xant-fos (9.4 mg, 0.02 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó en atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante toda la noche. Tras la filtración, se concentró el filtrado a alto vacio y se purificó el residuo por TLC prep. para obtener los productos deseados.
El producto se preparó siguiendo el procedimiento general para la reacción de Buchwald expuesto anteriormente.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.51-8.45 (m, 1H) , 7.72 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 3H) , 7.26 - 6.77 (m, 7H) , 6.75 - 6.61 (m, 1H), 6.46 - 6.20 (m, 1H) , 6.14 - 6.11 (m, 1H) , 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.20 (s, 1H) , 3.35 - 3.08 (m, 2H) , 2.89 (s, 2H) , 2.31 (s, 2H) . MS : 634.2 (M+l)+" Ejemplo 25: N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3- difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -1- (pirimidin-2-il) -lff-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 116) : Paso A: 2- (IH-Pirazol-1-il)pirimidina. Una mezcla de lH-pirazol (1.7 g, 25.3 mmol) , 2-bromopirimidina (4.0 g, 25.3 mmol), Cs2C03 (8.2 g, 25.3 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a 100 °C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción resultante se enfriara hasta t. amb. y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con DCM/isopropanol (3: 1, 3 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron para obtener el producto deseado (3.5 g, 94.6% de rendimiento) en forma de un sólido naranja.
Paso B Ácido 1- (pirimidin-2-il) -lH-pirazol-5-carboxílico. A una mezcla de 2- ( lfí-pirazol-l-il) pirimidina (400 mg, 2.7 mmol) y THF (10 mL) se añadió gota a gota una solución de LDA (2.0 N, 1.7 mL) en hexano/THF/etilbenceno a -78 °C a lo largo de 10 min. A continuación se añadió un exceso de hielo seco a la solución anterior a esa temperatura. Se permitió que la mezcla resultante se calentara lentamente hasta la t. amb. y a continuación se agitó durante 30 min más. La mezcla se repartió entonces entre agua y éter. La fase acuosa se acidificó con una solución de HC1 2 N hasta pH=3 y a continuación se extrajo con éter tert-butil metílico (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 anhidro y a continuación se concentraron para obtener el producto deseado (250 mg, 48.0% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Paso C N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclob til) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -1- Idéntico al procedimiento general para la reacción de ÜGI expuesto anteriormente. XH RMN (400 Hz, CDC13) : d 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.36 - 7.27 (m, 3H) , 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.11 - 6.96 (m, 3H) , 6.90-6.84 (m, 1H) , 6.68 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.35 (s, 1H) , 3.09 - 2.93 (m, 2H) , 2.61 - 2.37 (m, 2H) . MS: 541.1 (M+l)+.
Ejemplo A: Ensayos in vitro para inhibidores de IDHlm (R132H o R132C) Se preparó un compuesto de ensayo en forma de una solución madre 10 mM en DMSO y se diluyó hasta una concentración final 50X en DMSO, para una mezcla de reacción de 50 µ?,. Se mide la actividad de la enzima IDH para convertir alfa-cetoglutarato en ácido 2-hidroxiglutárico utilizando un ensayo de agotamiento de NADPH. En el ensayo se mide el cofactor restante al final de la reacción añadiendo un exceso catalítico de diaforasa y resazurina, para generar una señal fluorescente proporcional a la cantidad de NADPH restante. La enzima homodimérica IDH1-R132 se diluye hasta 0.125 ug/mL en 40 \iL de tampón de ensayo (NaCl 150 mM, Tris-Cl 20 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, 0.05% de BSA, b-mercaptoetanol 2 mM) ; se añadió 1 µ]_. de la dilución del compuesto de ensayo en DMSO y la mezcla se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició con la adición de 10 µL de mezcla de sustrato (20 µL de NADPH, alfa-cetoglutarato 5 mM en tampón de ensayo) y la mezcla se incubó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo 25 µL de tampón de detección (36 µ?/??? de diaforasa, resazurina 30 mM en tampón de ensayo IX) y se incuba durante 1 minuto antes de leer en un lector de placas SpectraMax a Ex544/Em590.
Los compuestos se someten a ensayo para determinar su actividad contra IDH1 R132C siguiendo el mismo ensayo anterior con las siguientes modificaciones: el tampón de ensayo es (fosfato de potasio 50 mM, pH 6.5; carbonato de sodio 40 mM, gCl2 5 mM, 10% de glicerol, b-mercaptoetanol 2 mM y 0.03% de BSA) . La concentración de NADPH y alfa-cetoglutarato en el tampón de sustrato es de 20 µ? y 1 mM, respectivamente .
Los compuestos representativos de fórmula I expuestos en la Tabla 1 se probaron en este ensayo y los resultados se exponen en la Tabla 3. Tal como se emplean en la Tabla 3, "A" se refiere a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 = 0.1 µ?; "B" se refiere a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 0.1 µ? y 0.5 µ?; "C" se refiere a una actividad inhibidora contra IDH1 RH132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 0.5 µ? y 1 µ?; "D" se refiere a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H o IDH1 R132C con una CI50 entre 1 µ? and 2 µ?.
Tabla 3. Actividades inhibidoras de los compuestos representativos de fórmula I Ejemplo B: Ensayos celulares para inhibidores de IDHlm H o R132C) .
Se cultivan las células (HT1080 o U87MG) en matraces T125 en DMEM que contienen un 10% de FBS, penicilina/estreptomicina lx y 500 µ?/????, de G418 (presente únicamente en células U87MG) . Se recolectan con tripsina y se siembran en placas de fondo blanco de 96 pocilios con una densidad de 5000 células/pocilio, con 100 µ?,/pocillo en DMEM con un 10% de FBS. No se colocaron células en las columnas 1 y 12. Las células se incubaron durante toda la noche a 37 °C en un 5% de C02. Al dia siguiente los compuestos de ensayo se preparan con una concentración 2x respecto a la concentración final y se añaden 100 µ] en cada pocilio con células. La concentración final de DMSO es 0.2% y los pocilios de control de DMSO se sitúan en la fila G. Las placas se colocan a continuación en el incubador durante 48 horas. A las 48 h, se retiran 100 µL de medio de cada pocilio y se analizan por LC-MS para determinar las concentraciones de 2-HG. La placa con células se coloca de nuevo en el incubador durante 24 horas más. A las 72 horas tras la adición del compuesto, se descongelan 10 mL/placa del reactivo Promega Cell Titer Glo y se mezclan. La placa con células se retira del incubador y se permite que se equilibre hasta la temperatura ambiente. A continuación se añadieron 100 µL del reactivo Promega Cell Titer Glo a cada pocilio con medio. La placa con células se colocó a continuación en un agitador orbital durante 10 minutos y a continuación se permitió que se asentara a temperatura ambiente durante 20 minutos. La placa se lee a continuación para determinar la luminiscencia con un tiempo de integración de 500 ms.
La CI5o para la inhibición de la producción de 2-HG (concentración del compuesto de ensayo para reducir la producción de 2HG en un 50% en comparación con el control) en estas dos lineas celulares para diversos compuestos de fórmula I se expone en la Tabla 2 anterior. Tal como se emplean en la Tabla 2, "A" se refiere a una CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG = 0.1 µ?; "B" se refiere a una CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0.1 µ y 0.5 µ?; "C" se refiere a una CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0.5 µ? y 1 µ?; "D" se refiere a la CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 1 µ? y 2 µ?.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, donde: R1 es un carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se seleccionan independientemente entre arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es heterociclilo saturado, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, -CH(R5)N(R5) -arilo, -CH (R5) N (R5) -heterociclilo, -CH (R5) N (R5) -carbociclilo, heteroaralquilo, -CH2-heterociclilo, líí-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1,2-¿2]piridin-5-ilo, - (CR5R6) X_4N (R5) C (0) 0 (Ci-C6 alquilo), o (CR5R6) i_4N (R5) S02 (Ci-C6 alquilo), donde cada heterociclilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo saturado está independiente y opcionalmente sustituido; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; y cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2NH2 o CH(CH3)NH2; y siempre que: (i) R4 sea diferente de tien-2-ilmetilo, 1H-bencimidazol-l-ilmetilo, lfí-indol-3-ilmetilo o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; y (ii) el compuesto no sea el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido N- [2- [ [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil) -2-oxoetil] fenilamino] -2-oxoetil] -carbámico ni el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido N-[2-[(2-benzoilfenil) [2- (ciclohexilamino) -1- ( 3-hidroxifenil ) -2-oxoetil] amino] -2-oxoetil] -carbámico .
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde: R1 es un carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7; cada R2 y R3 se selecciona independientemente entre arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7 o acrilamido; R4 es heterociclilo saturado, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, -CH(R5)N(R5) -arilo, -CH (R5) N (R5) -heterociclilo, -CH (R5) N (R5) - carbociclilo, heteroaralquilo, -CH2-heterociclilo, lH-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo, 5,6,1 , 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a]piridin-5-ilo, - (CR5R6) i-4N (R5) C (0) 0 (alquilo Ci-C6) o (CR5R6) i_4N (R5) S02 (alquilo Ci-C6) , donde cada heterociclilo, heteroarilo, arilo, heterociclilo o carbociclilo saturado está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo; cada R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, CH20H, CH(CH3)0H, CH2NH2 o CH(CH3)NH2; cada R7 es independientemente halo, -CF3, -CN, -0R8, -N(R8)2, -C(0)CH3, -C(0)0CH3, -S02 (alquilo C1-C3) , -C(0)N(R8)2, -0(CH2)2-OR8, S02N(R8)2, heteroarilo, -haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -0R8 o -N(R8)2; y cada R8 es independientemente H o alquilo C1-C3; siempre que : (i) R4 sea diferente de tien-2-ilmetilo, 1H-bencimidazol-l-ilmetilo, líí-indol-3-ilmetilo o lfí-benzotriazol-l-ilmetilo; y (ii) el compuesto no sea el éster 1 , 1-dimetilico del ácido N- [2- [ [2- ( ciclohexilamino) -1- (3-hidroxifenil) -2-oxoetil] fenilamino] -2-oxoetil] -carbámico ni el éster 1 , 1-dimetiletilico del ácido N-[2-[(2- benzoilfenil) [2- (ciclohexilamino) -1- (3-hidroxifenil) -2-oxoetil] amino] -2-oxoetil] -carbámico .
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R1 es un cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R1 es
5. El compuesto de la reivindicación 3, donde cada R2 y R3 es independientemente arilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7 y cada R7 es independientemente F, Cl o metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7, donde cada R7 es independientemente F, CN, -SO2NH2, S02NH(CH3), acrilamido u oxadiazolilo .
8. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es heterociclilo saturado de 4-6 miembros, -CH2-heteroarilo, -CH2-heterociclilo, -CH (R5) N (R5) -heteroarilo, lií-indol-2-ilo, indolin-2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo, imidazo[l,2-a] piridin-5-ilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-5-ilo, -(CR5R6)i-4N(R5)C(0)0(alquilo Ci-C6) o -(CR5R6)i-4N (R5) S02 (alquilo Ci-Ce) , donde cada uno de dichos heterociclilo, heteroarilo o heterociclilo saturados está independiente y opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R7.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R4 es: donde X es CH(R7"), O, NH o NC(0)CH3; R7' es H, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -S02 (alquilo C1-C3) , -C(0)N(R8)2, pirimidinilo, piridilo; y R7" es H, -O (CH2) 2-OCH3, -O (CH2 ) 2-OCH, OH, OCH3, NH2 o F.
10. El compuesto de la reivindicación 8, donde R4 es -CH2-NH (heteroarilo) o -CH (CH2OH) -NH (heteroarilo) , donde heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo cada uno opcionalmente sustituido con un R7.
11. El compuesto de la reivindicación 8, donde R es -CH2-heteroarilo donde heteroarilo es imidazolilo, triazolilo, piridinilo o tetrazol, cada imidazolilo, triazolilo, piridinilo o tetrazol opcionalmente sustituido con de uno a dos grupos R7.
12. El compuesto de la reivindicación 8, donde R4 es -(CR5R6)N(R5)C (0)0 (alquilo Ci-C4) donde cada R5 es independientemente H o metilo y R6 es metilo o CH20H.
13. El compuesto de la reivindicación 8, donde R4 es 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-ilo o 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] piridin-5-ilo .
14. El compuesto se selecciona a partir de cualquiera de los compuestos de la Tabla 1.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicación 1-14; y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. La composición de la reivindicación 15, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento contra el cáncer.
17. Un método para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de una mutación de IDH1, donde la mutación de IDH1 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADP de a-cetoglutarato en R- (-) -2-hidroxiglutarato en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente que lo necesite una composición de la reivindicación 15.
18. El método de la reivindicación 17, donde la mutación de IDH1 es una mutación R132C o R132H de IDH1.
19. El método de la reivindicación 17, donde el cáncer se selecciona entre glioma (glioblastoma) , leucemia mielógena aguda, melanoma, carcinomas broncopulmonares no microcíticos (NSCLC) , colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS) , neoplasma mieloproliferativo (MPN) , cáncer de colon en un paciente.
20. El método de la reivindicación 19, que además comprende administrar al paciente que lo necesite un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento contra el cáncer.
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