CN1462270A - 咪唑衍生物或它们的盐 - Google Patents

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Abstract

通式(1)的咪唑衍生物或其盐、包含衍生物或盐的药物和用于衍生物或盐合成的中间体(其中R1是低级烷基，R2是烷基或芳烷基，和X1是卤素原子)。这些化合物显示G－CSF样活性并可代替G－CSF制剂。

Description

咪唑衍生物或它们的盐
技术领域
本发明涉及显示细胞因子样活性、特别是类似于由粒细胞-集落刺激因子(以下称为“G-CSF”)显示的那些活性的新颖咪唑衍生物。
背景技术
已经发现G-CSF药物有效治疗免疫疾病，该疾病伴随由癌症化学治疗或放射治疗引起的嗜中性粒细胞降低。在临床情况下，人基因重组体G-CSF注射剂(Sankyo Co.，Ltd.)或样产品目前用作G-CSF药物。然而，G-CSF注射剂具有缺点，即，它产生有问题的副作用，如炎症、骨疼痛、发热和寒战，并且由于它由糖蛋白组成，在口服给药时它快速降解。因此，为解决这些问题，需要开发显示G-CSF样活性和可用作G-CSF药物代替物的低分子量化合物。然而，已知目前非常少的化合物，如在WO97/44033中描述的那些化合物显示G-CSF样活性。
因此，本发明的目的是提供显示细胞因子样活性，特别是G-CSF样活性的新颖低分子量化合物。
已经对咪唑化合物进行许多研究用于作为农业化学品或药物的可能应用。在咪唑化合物中，在日本专利申请未决公开(kokai)Nos.63-146864或61-267557中报导了含有2-烷氧基苯基的那些。然而，这些公开文献没有提及这些化合物是否显示细胞因子样活性。此外，也没有报导过在苯基5-位处含有卤素基团的2-烷氧基苯基衍生物。
发明公开
在以上情况下，本发明人对各种化合物进行筛选测试，研究具有G-CSF样活性的低分子量化合物，并发现具有2-烷氧基-5-卤素苯基的新颖类别咪唑衍生物(1)显示细胞因子样活性，特别地显示G-CSF样活性，因此导致本发明的的完成。
本发明提供一种由如下通式(1)表示的咪唑衍生物：
Figure A0181605800051
(其中R1表示低级烷基，R2表示烷基或芳烷基，和X1表示卤素原子)或其盐，和用于衍生物或盐合成的中间体。
本发明也提供一种药物，该药物包含作为活性成分的通式(1)咪唑衍生物或其盐。
本发明也提供一种药物组合物，该组合物包含通式(1)咪唑衍生物或其盐以及药用载体。
本发明也提供通式(1)咪唑衍生物或其盐在药物制备中的用途。
本发明进一步提供一种伴随嗜中性粒细胞降低的免疫疾病的治疗方法，该方法包括向需要其的患者给予通式(1)的咪唑衍生物。
附图简述
图1显示在rhG-CSF存在下人类G-CSF依赖性细胞的增殖；和
图2显示由本发明化合物的人类G-CSF依赖性细胞的增殖诱导。
实施本发明的最佳方式
在通式(1)中，由R1表示的低级烷基包括C1-C5直链、支链或环状烷基，并且它们的具体例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和环丙基。
由R2表示的烷基的例子包括C3-C15直链或支链烷基，并且它们的具体例子包括正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
由R2表示的芳烷基的例子包括苯基C1-C5烷基如苄基和苯乙基，和其卤素取代基团，并且它们的具体例子包括苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、2-氟苄基、苯乙基和2-氟苯乙基。
由X1表示的卤素的例子包括氟、氯、溴和碘，优选是氟和氯。
对本发明咪唑衍生物(1)的盐不施加特定的限制，只要它们是药用盐。盐的例子包括但不限于盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和乳酸盐。
本发明咪唑衍生物(1)或它们的盐具有基于不对称碳原子的旋光异构体，并且本发明包括光学活性化合物和异构体如外消旋变体的混合物。此外，本发明也包括这些化合物的水合物。
本发明咪唑衍生物(1)或它们的盐可以根据如下反应式生产。
(合成方法1)
Figure A0181605800061
[其中R1，R2，和X1具有上述的相同意义，和X2表示卤素]。
简单地说，卤化已知化合物(3)，并将生成的卤代酮化合物(4)转变成咪唑衍生物。将生成的化合物(5)进行格氏反应，由此得到化合物(2)，最终将它烷基化或芳烷基化，得到本发明的咪唑衍生物(1)。在此方案中，化合物(2)也是新颖化合物，其可用作咪唑衍生物(1)合成的中间体。在下文中，根据以上步骤描述本发明的合成方法。(步骤A)
将卤化剂与化合物(3)反应，由此得到卤代酮化合物(4)。
在各种化合物(3)中，其中X1是氯或氟的优选类型化合物的例子包括从Aldorich购得的那些。化合物(4)中X2的例子包括氯、溴、碘，优选是氯和溴。优选地，卤化剂是溴化铜、溴、磺酰氯或类似物质。作为反应溶剂，可以使用乙酸乙酯-氯仿溶剂混合物、1，4-二噁烷、乙醚、1，4-二噁烷-乙醚溶剂混合物、乙酸、二氯甲烷或类似物质。(步骤B)
将化合物(4)与咪唑反应，由此得到化合物(5)。
优选地，要采用的咪唑的量是相对于化合物(4)的2-5当量。作为反应溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或类似物质可以单独使用或以混合物使用，特别优选是N，N-二甲基甲酰胺。优选地，反应温度是0-50℃，并且反应时间是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤C)
将化合物(5)与格氏试剂反应，由此达到化合物(2)的合成。
作为格氏试剂，可以使用含有上述低级烷基R1的化合物，格氏试剂的例子包括氯化甲基镁、溴化甲基镁、碘化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、氯化丙基镁、溴化丙基镁、氯化环丙基镁和溴化环丙基镁。优选，要采用的格氏试剂数量为相对于化合物(5)的1-50当量。优选，反应溶剂是四氢呋喃、乙醚或类似物质。优选，反应温度是0-50℃，并且反应时间是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤D)
将化合物(2)与烷基卤化物或芳烷基卤化物反应，由此得到本发明的化合物(1)。
作为烷基卤化物或芳烷基卤化物，可以使用含有上述R2作为烷基或芳烷基的卤化物。卤化物卤素的例子包括氯、溴和碘，特别优选是溴。相对于化合物(2)，要采用的烷基卤化物或芳烷基卤化物的量优选为1-50、更优选1-10当量。碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、吡啶和三乙胺，特别优选是氢氧化钠和氢氧化钾。相对于化合物(2)，要采用的碱的量优选为1-50、更优选1-10当量。可以采用任何反应溶剂，只要它们不与起始化合物反应。例如，可以采用酰胺如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油和甲氧基乙醇；醚如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；以及二甲亚砜。这些物质可以单独使用或作为混合物使用。N，N-二甲基甲酰胺是特别优选的。反应温度优选为0-100℃，更优选10-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。
可以根据如下反应式生产本发明的咪唑衍生物(1)或它们的盐：
(合成方法2)
Figure A0181605800081
[其中R1，R2和X1具有上述的相同意义]。
简单地说，酰化已知化合物(6)，并将生成的化合物(7)进行Fries重排反应用于转化成化合物(8)，然后将它烷基化或芳烷基化以得到化合物(9)。将化合物(9)环氧化成化合物(10)并然后与咪唑反应，由此生成本发明的咪唑衍生物(1)。随后将根据上述步骤描述本合成方法。(步骤E)
在碱存在下将化合物(6)采用酸酐或采用酰卤酰化，由此合成化合物(7)。
在前者情况下，酸酐可以是含有上述低级烷基R1的化合物。酸酐的例子包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐和戊酸酐。相对于化合物(6)，要使用的酸酐的量优选为1-50、更优选1-5当量。优选是无溶剂体系，但可以加入溶剂。同样，所需地加入催化量的酸。酸的例子包括盐酸、硫酸和硝酸，特别优选是硫酸。反应温度优选为0-100℃，更优选10-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。
在后者情况下，酰卤可以是含有上述低级烷基R1的化合物。例如，可以提及乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、戊酰氯和环丙烷碳酰氯。相对于化合物(6)，要采用的酰卤的量优选为1-50、更优选1-5当量。优选，反应溶剂是二氯甲烷或类似物质。优选，碱是吡啶、三乙胺或类似物质。相对于化合物(6)，要采用的碱的量优选为1-50、更优选1-5当量。反应温度优选为-20～100℃，更优选0-50℃。反应时间优选是1-200小时，更优选5-48小时。(步骤F)
在路易斯酸存在下，在反应溶剂存在或不存在下加热化合物(7)，由此合成化合物(8)。
路易斯酸的例子包括氯化铝、溴化铝、氯化锌、溴化锌和氯化锡，特别优选是氯化铝。相对于化合物(7)，要采用的路易斯酸的量优选为1-50，更优选1-5当量。优选，反应溶剂是二氯甲烷或类似物质。还优选是无溶剂体系。反应温度优选为-20～200℃，更优选20-150℃。反应时间优选是10-100小时，更优选1-20小时。(步骤G)
在碱存在下将化合物(8)与烷基卤化物或芳烷基卤化物反应，由此合成化合物(9)。
在此步骤中采用的烷基卤化物或芳烷基卤化物，以及反应条件，与合成方法1步骤D中描述的那些相同。(步骤H)
将化合物(9)在溶剂中在碱存在下与环氧化剂反应，或在溶剂中与重氮甲烷反应，由此合成化合物(10)。
在前者情况下，环氧化剂的例子包括碘化三甲基氧化锍、溴化三甲基氧化锍。优选，要采用的环氧化剂的量为相对于化合物(9)的1-2当量。碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠，特别优选是氢化钠。优选，要采用的碱的量为相对于化合物(9)的1-5当量。作为溶剂，二甲亚砜、四氢呋喃或类似物质可以单独使用或用作混合物。反应温度优选为-100℃至溶剂沸点，更优选-40～50℃。反应时间优选是5分钟-100小时，更优选1-24小时。
在使用重氮甲烷的后者情况下，优选，用乙醚或类似物质作溶剂。反应温度优选为-50℃至溶剂沸点，更优选-20～30℃。反应时间优选是0.5-100小时，更优选1-24小时。(步骤I)
将咪唑与化合物(10)反应，由此得到本发明的化合物(1)。
优选，要采用的咪唑的量为相对于化合物(10)的2-5当量。作为反应溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷或类似物质可以单独使用或用作混合物。特别地，优选使用N，N-二甲基甲酰胺。优选，反应温度是20-100℃。反应时间优选为1-100小时，更优选3-48小时。
在上述合成方法中，不对分离目标化合物和反应溶剂的手段加以特定的限制。这些手段的例子包括但不限于过滤、萃取、蒸馏、洗涤、重结晶和色谱。
本化合物(1)可以转变成药用盐；包括基于无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢溴酸的无机盐；和基于有机酸如富马酸、马来酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸的有机盐。
本发明的化合物(1)或其盐显示优异的细胞因子样活性，特别是G-CSF样活性，并被赋予高安全性和对含水介质的高溶解度，因此证明它们合适用于静脉内注射剂的配制，并发现可用作预防和治疗动物和人类中伴随有降低的嗜中性粒细胞计数的免疫疾病的药物。
通过常规方法可以将本发明化合物(1)或它们的盐形成各种剂量形式如片剂、颗粒、粉末、胶囊、悬浮液、注射剂和栓剂。当本发明化合物形成固体形式时，可以进一步加入载体，并且当需要时，也可以加入其它添加剂如粘合剂、崩解剂、填充剂和包衣剂，并将生成的混合物通过常规方法加工，由此生产固体剂量形式如片剂、颗粒和胶囊。在其中生产注射剂的情况下，将本发明化合物溶解、分散或在含水载体(如用于注射剂的蒸馏水)中乳化或加工成制备注射剂的粉末，在使用时溶解该粉末。在其中制备栓剂的情况下，将油性基质或乳液基质加入到本发明化合物中，并通过常规方法加工生成的混合物。
本发明化合物(1)或其盐对于成人的每日剂量优选为约0.05mg-5g，更优选1-100mg，该剂量以单一剂量或几个分开的剂量给予。
实施例
然后通过实施例更详细描述本发明，不应当将实施例作为对本发明的限制。参考实施例12-溴-1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮(ethanone)[化合物(4-1)]的合成：
将1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(3-1)](41g，0.24mol)在氯仿(250mL)中的溶液加入到溴化铜(107.8g，0.48mol)在乙酸乙酯(250mL)的悬浮液中，将生成的混合物采用回流搅拌8小时。在冰上冷却混合物之后，加二氯甲烷(500mL)，并滤出不溶物质，蒸发溶剂。通过加入二氯甲烷收集沉淀的晶体，采用二氯甲烷洗涤，并采用施加空气流干燥，由此得到为无色晶体的2-溴-1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮(35.8g，收率：60.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.40(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，11.60(1H，s).参考实施例22-溴-1-(5-氟-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(4-2)]的合成：
重复参考实施例1的通用操作，区别在于使用1-(5-氟-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(3-2)]代替1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(3-1)]，由此得到为无色晶体的2-溴-1-(5-氟-2-羟苯基)-1-乙烷酮(收率：80.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：4.38(2H，s)，6.8-7.6(3H，m)，11.47(1H，s).参考实施例31-(5-氯-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-1)]的合成：
将咪唑(17.9g，0.26mol)加入到2-溴-1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(4-1)](21.8g，87.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，将生成的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物加入到冰水中，随后采用乙酸乙酯萃取。将有机层采用水洗涤，通过硫酸镁干燥。随后，在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，随后在减压下干燥，由此得到为无色晶体的1-(5-氯-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮(17.1g，收率：82.4％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.56(2H，s)，6.7-7.9(6H，m)，10.3-10.7(1H，m).参者实施例41-(5-氟-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-2)]的合成：
重复参考实施例3的通用操作，区别在于使用2-溴-1-(5-氟-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(4-2)]，由此得到为无色晶体的1-(5-氟-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮(收率：86.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.81(2H，s)，6.7-8.0(7H，m).参者实施例5乙酸4-氯苯酯[化合物(7-1)]的合成：
在室温下将乙酸酐(80.1g，0.78mol)和一滴浓硫酸加入到4-氯苯酚[化合物(6-1)](100g，0.78mol)中，将混合物搅拌17小时。将生成的混合物加入到冰水中，并通过加入氢氧化钠(20％水溶液)转化成碱性，随后采用乙醚萃取。有机层用水洗涤，通过硫酸镁干燥。随后，在减压下除去溶剂，然后将残余物在减压(81℃/1.5mmHg)下进行蒸馏，由此得到为无色油状产物的乙酸4-氯苯酯(130g，收率：98.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，s)，6.97(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz).参考实施例61-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(3-1)]的合成：
将乙酸4-氯苯酯[化合物(7-1)](50g，0.293mol)和氯化铝粉末(117g，0.88mol)混合，并将混合物在110℃下搅拌2小时。将生成的混合物冷却到室温和加入到冰水中，随后采用乙醚萃取。有机层用水洗涤，通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，由此得到为无色晶体的1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮(40.2g，收率：80.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.62(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，dd，J＝8Hz，J＝2Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，12.14(1H，s).参考实施例71-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-1-乙烷酮[化合物(9-1)]的合成：
将碳酸钾粉末(2.9g，21.0mmol)和苄基溴(2.3g，18.2mmol)加入到1-(5-氯-2-羟苯基)-1-乙烷酮[化合物(8-1)](3.0g，17.6mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却之后，将冰水加入到生成的混合物中，随后采用乙酸乙酯萃取。混合物用含水氢氧化钠(5％)和水洗涤，通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，由此得到为无色油状产物的化合物(9-1)(4.6g，收率：99.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.58(3H，s)，5.14(2H，s)，6.8-8.8(3H，m)，7.39(5H，s).参考实施例82-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-2-甲基环氧乙烷[化合物(10-1)]的合成：
将60％氢化钠(1.2g，30mmol)在四氢呋喃(30mL)-二甲亚砜(30mL)的悬浮液于60℃的外部温度下加热，将碘化三甲基氧化锍(6.5g，30mmol)滴加到混合物中。将生成的混合物搅拌1小时并然后冷却到室温。将1-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-1-乙烷酮[化合物(9-1)](5.0g，19mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到混合物中，将混合物于60℃的外部温度下搅拌3小时。在将混合物冷却到室温之后，将混合物加入到冰水中，随后采用乙醚萃取。将萃取的物质采用水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，由此得到为无色油状产物的2-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-2-甲基环氧乙烷(产量：4.4g)。生成的产物无需纯化即可用于随后的反应步骤。1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H，s)，2.74(1H，d，J＝5.3Hz)，2.90(1H，d，J＝5.3Hz)，5.10(2H，s)，6.6-7.6(3H，m)，7.38(5H，s).实施例14-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)]的合成：
在采用冰冷却下，将1-(5-氯-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-1)](2.37g，10mmol)在四氢呋喃(200mL)中的悬浮液加入到溴化甲基镁在四氢呋喃(1mol/L，100mL，0.1mol)的溶液中，将混合物在室温下搅拌17小时。除去溶剂，将饱和氯化铵的溶液加入到生成的混合物中，随后采用乙酸乙酯萃取。将有机层采用水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。随后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化并在减压下干燥，由此得到得到为无色晶体的4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚(620mg，收率：24.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.63(3H，s)，4.13(1H，d，J＝14Hz)，4.32(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.3(5H，m)，7.37(1H，s)，8.90(2H，br.).实施例24-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-2)]的合成：
使用1-(5-氯-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-1)]和溴化正丙基镁，重复实施例1的通用操作，由此得到为无色油状产物的4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚(收率：50.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.1(3H，m)，1.1-2.4(4H，m)，4.14(1H，d，J＝14Hz)，4.28(1H，d，J＝14Hz)，6.5-7.5(6H，m)，7.7-8.1(2H，m).实施例34-氯-2-(1-环丙基-1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)乙基)苯酚[化合物(2-3)]的合成：
使用1-(5-氯-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-1)]和溴化环丙基镁重复实施例1的通用操作，由此得到为无色晶体的4-氯-2-(1-环丙基-1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)乙基)苯酚(收率：36.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.2-0.7(4H，m)，1.0-1.5(1H，m)，4.30(1H，d，J＝14Hz)，4.38(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.5(6H，m)，7.9-8.3(2H，br.).实施例44-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]的合成：
使用1-(5-氟-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-2)]和溴化甲基镁重复实施例1的通用操作，由此得到为无色晶体的4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚(收率：53.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(3H，s)，4.12(1H，d，J＝14Hz)，4.27(1H，d，J＝14Hz)，6.6-6.9(5H，m)，7.35(1H，s)，8.23(2H，br.).实施例54-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-5)]的合成：
使用1-(5-氟-2-羟苯基)-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙烷酮[化合物(5-2)]和溴化正丙基镁，重复实施例1的通用操作，由此得到为无色油状产物的4-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚(收率：31.3％)。1H-NNR(CDCl3)δ：0.7-1.1(3H，m)，1.1-2.3(4H，m)，4.18(1H，d，J＝14Hz)，4.29(1H，d，J＝14Hz)，6.5-7.5(6H，m)，8.1-8.8(2H，m).实施例62-(5-氯-2-(正壬氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-1)]的合成：
将氢氧化钠粉末(20mg，0.5mmol)和正壬基溴(122mg，0.59mmol)加入到4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)](100mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌17小时。将冰水加入到生成的混合物中，随后采用乙酸乙酯萃取。将有机层采用水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。随后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化并在减压下干燥，由此得到得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-(正壬氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(81.7mg，收率：54.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(14H，m)，1.53(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，s)，4.83(1H，s)，6.6-7.6(6H，m).实施例72-(5-氯-2-(正庚氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-2)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)]和正庚基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-(正庚氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：74.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(10H，m)，1.53(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，s)，4.83(1H，s)，6.6-7.6(6H，m).实施例82-(5-氯-2-(正辛氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-3)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)]和正辛基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-(正辛氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：75.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(12H，m)，1.53(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.31(2H，s)，4.79(1H，s)，6.6-7.6(6H，m).实施例92-(5-氯-2-((2，4-二氯苄基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-4)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)]和2，4-二氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-((2，4-二氯苄基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：51.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，s)，4.29(2H，s)，4.80(1H，s)，5.16(2H，s)，6.6-7.7(9H，m).实施例102-(5-氯-2-(苯乙氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-5)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-1)]和苯乙基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-(苯乙氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：12.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，s)，3.14(2H，t，J＝6Hz)，4.06(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，4.43(1H，s)，6.4-7.4(6H，m)，7.29(5H，s).实施例112-(5-氯-2-(正戊氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-6)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-2)]和正戊基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-(正戊氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：79.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.1(6H，m)，1.1-2.5(10H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，4.5-4.7(1H，br.)，6.5-7.6(6H，m).实施例122-(5-氯-2-((2，4-二氯苄基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-7)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-2)]和2，4-二氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-((2，4-二氯苄基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：30.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，1.0-2.5(4H，m)，4.20(1H，d，J＝14Hz)，4.31(1H，d，J＝14Hz)，4.3-4.6(1H，br.)，5.11(2H，s)，6.4-7.6(9H，m).实施例132-(5-氯-2-((2-氟苯乙基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-8)]的合成：
使用4-氯-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-2)]和2-氟苯乙基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氯-2-((2-氟苯乙基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：7.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，1.0-2.3(4H，m)，3.20(2H，t，J＝6Hz)，4.1-4.5(5H，m)，6.5-7.6(10H，m).实施例141-(5-氯-2-(正戊氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇[化合物(1-9)]的合成：
使用4-氯-2-(1-环丙基-1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)乙基)苯酚[化合物(2-3)]和正戊基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的1-(5-氯-2-(正戊氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇(收率：71.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.7(4H，m)，0.7-1.1(3H，m)，1.1-2.3(7H，m)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.20(1H，s)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.5(6H，m).实施例151-(5-氯-2-(正辛氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇[化合物(1-10)]的合成：
使用4-氯-2-(1-环丙基-1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)乙基)苯酚[化合物(2-3)]和正辛基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的1-(5-氯-2-(正辛氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇(收率：58.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.7(4H，m)，0.7-1.1(3H，m)，1.1-2.3(13H，m)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，4.52(1H，d，J＝14Hz)，6.6-7.5(6H，m).实施例161-(5-氯-2-(苯乙氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇[化合物(1-11)]的合成：
使用4-氯-2-(1-环丙基-1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)乙基)苯酚[化合物(2-3)]和苯乙基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色晶体的1-(5-氯-2-(苯乙氧基)苯基)-1-环丙基-2-(1H-1-咪唑基)-1-乙醇(收率：26.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.1-0.6(4H，m)，1.0-1.5(1H，m)，3.16(2H，t，J＝6Hz)，4.14(1H，d，J＝14Hz)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，4.47(1H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.28(5H，s).实施例172-(5-氟-2-(正庚氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-12)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]和正庚基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色晶体的2-(5-氟-2-(正庚氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：94.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(10H，m)，1.53(3H，s)，4.02(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，s)，5.38(1H，s)，6.6-7.4(6H，m).实施例182-(5-氟-2-(正辛氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-13)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]和正辛基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氟-2-(正辛氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：86.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(12H，m)，1.53(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，4.35(2H，s)，5.47(1H，s)，6.6-7.4(6H，m).实施例192-(5-氟-2-(正壬氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-14)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]和正壬基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氟-2-(正壬氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：88.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.7-1.0(3H，m)，1.0-2.2(14H，m)，1.53(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，s)，4.84(1H，s)，6.6-7.4(6H，m).实施例202-(2-((2，4-二氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-15)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]和2，4-二氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色晶体的2-(2-((2，4-二氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：31.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，s)，4.24(1H，s)，4.32(2H，s)，5.19(2H，s)，6.6-7.6(9H，m).实施例212-(5-氟-2-(苯乙氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-16)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-2-(1H-1-咪唑基)-1-甲基乙基)苯酚[化合物(2-4)]和苯乙基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氟-2-(苯乙氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(收率：13.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，s)，3.17(2H，t，J＝6Hz)，4.07(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6Hz)，4.57(1H，s)，6.5-7.5(6H，m)，7.29(5H，s).实施例222-(5-氟-2-(正戊氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-17)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-5)]和正戊基溴，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氟-2-(正戊氧基)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：80.3％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，0.94(3H，t，J＝6Hz)，1.0-2.5(10H，m)，3.99(2H，t，J＝6Hz)，4.14(1H，s)，4.29(1H，d，J＝14Hz)，4.42(1H，d，J＝14Hz)，6.5-7.5(6H，m).实施例232-(2-((4-氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-18)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-5)]和4-氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(2-((4-氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：8.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，1.0-2.5(4H，m)，3.2-3.5(1H，m)，4.25(1H，d，J＝14Hz)，4.34(1H，d，J＝14Hz)，5.02(2H，s)，6.6-7.6(10H，m).实施例242-(2-((2，4-二氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-19)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-5)]和2，4-二氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(2-((2，4-二氯苄基)氧)-5-氟苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：13.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，1.0-2.5(4H，m)，3.2-3.6(1H，m)，4.25(1H，d，J＝14Hz)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，5.15(2H，s)，6.5-7.6(9H，m).实施例252-(5-氟-2-((2-氟苯乙基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇[化合物(1-20)]的合成：
使用4-氟-2-(1-羟基-1-(1H-1-咪唑基甲基)丁基)苯酚[化合物(2-5)]和2，4-二氯苄基氯，重复实施例6的通用操作，由此得到为无色油状产物的2-(5-氟-2-((2-氟苯乙基)氧)苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-戊醇(收率：8.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.6-1.0(3H，m)，1.0-2.3(4H，m)，3.20(2H，t，J＝6Hz)，3.8-4.5(5H，m)，6.5-7.5(10H，m).实施例262-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇[化合物(1-21)]的合成：
将咪唑(4.0g，58.8mmol)和叔丁醇钾(6.5g，57.9mmol)加入到2-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-2-甲基环氧乙烷[化合物(10-1)，在参考实施例8中生成](4.4g)在二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中，将混合物在80℃下搅拌12小时。在将混合物冷却到室温之后，将冰水加入到其中，随后采用乙酸乙酯萃取。将有机层采用水洗涤并通过硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化并在减压下干燥，由此得到为无色晶体的2-(2-(苄氧基)-5-氯苯基)-1-(1H-1-咪唑基)-2-丙醇(5.0g，收率：75.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，s)，4.27(2H，s)，5.09(2H，s)，6.5-7.6(6H，m)，7.42(5H，s).MS(FAB)：345，343(M+H).测试实施例1人G-CSF依赖性细胞株的产生(体外)
通过RT-PCR使用引物进行人G-CSF受体基因的克隆，所述引物是在人G-CSF受体基因的基础上使用人脾cDNA库产生的。将这样克隆的人G-CSF受体基因插入到表达载体的多克隆位点上。随后，将基因插入的表达载体转化入用于增殖的E.Coli中，并提取表达载体。将表达载体的等分试样(20μg)加入到制备成5×107个细胞/800μL K-PBS(30.8mM NaCl，120.7mM KCl，8.1mM Na2HPO4，1.46mM kH2PO4，5mMMgCl2)的宿主细胞(BAF/BO3)中，随后在4℃下静置15分钟。对于基因转移，在280V电压和950μF电容下进行电穿孔。在基因转移完成之后，将细胞悬浮在包含重组人G-CSF(rhG-CSF，20ng/mL)和嘌罗霉素(2μg/mL)的DMEM介质((+)10％FCS)中，由此产生人G-CSF依赖性细胞株。
为研究关于rhG-CSF的细胞增殖能力，进行如下操作。简单地说，收集其中已经插入人G-CSF受体基团的细胞(BAF/hGCSFR)，并采用PBS(-)洗涤。随后，将细胞悬浮在DMEM介质中，并将包含细胞的介质制备至96孔板的池中(5×104个细胞/池)。然后，将rhG-CSF加入到池中(0，0.006，0.025，0.1，0.4ng/mL)，并将池中的细胞在5％CO2并37℃下培养48小时。在温育完成之后，将WST-1/1-甲氧基PMS的溶液加入到池中(最终浓度：5mM)，并将池中的细胞在CO2培养箱中培养2小时。在温育完成之后，在450nm波长下测定培养溶液的吸光度。结果见图1(平均值±标准误差，n＝5)。测试实施例2诱导人G-CSF依赖性细胞株的细胞生长的化合物的恢复
将通过采用DMEM稀释化合物制备的溶液加入到96孔微板的池中(10μL/池)。将人G-CSF依赖性细胞株加入到池中(5.0×104个细胞/μL)，随后在37℃下温育48小时。在温育完成之后，将WST-1/1-甲氧基PMS溶液(最终浓度：5mM)加入到池中，接着将池中的细胞在CO2培养箱中培养2小时。在温育完成之后，在450nm波长下测定吸光度。结果见图2(平均值±标准误差，n＝5)。测试实施例3相应于各自化合物浓度的人G-CSF当量浓度
使用从测试实施例1生成的测试数据，计算在测试实施例2中采用的相应于各自化合物浓度的人G-CSF当量浓度(ng/mL)。结果见表1(平均值±标准误差，n＝5)。
表1
Figure A0181605800251
工业实用性
本发明化合物(1)或其盐显示优异的细胞因子样活性，特别是G-CSF样活性，并被赋予高安全性和对含水介质的高溶解度，因此证明它们合适用于静脉内注射剂的配制，并发现可用作预防和治疗动物和人类中伴随有降低的嗜中性粒细胞计数的免疫疾病的药物。

Claims (8)

1.由如下通式(1)表示的咪唑衍生物或其盐：
Figure A0181605800021
其中R1表示低级烷基，R2表示烷基或芳烷基，并且X1表示卤素原子。
2.由如下通式(2)表示的咪唑衍生物或其盐：其中R1表示低级烷基，并且X1表示卤素原子。
3.一种药物，包括作为活性成分的权利要求1的咪唑衍生物或其盐。
4.根据权利要求3的药物，它显示细胞因子样活性。
5.药物组合物，包括权利要求1的咪唑衍生物或其盐和药用载体。
6.权利要求1的咪唑衍生物或其盐在药物制备中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中药物显示细胞因子样活性。
8.治疗伴随有嗜中性粒细胞降低的病理状况的免疫疾病的方法，其特征在于给予权利要求1中的咪唑衍生物或其盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102344431A (zh) * 2010-08-05 2012-02-08 成都康弘药业集团股份有限公司 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006347882A (ja) * 2003-09-02 2006-12-28 Ss Pharmaceut Co Ltd ベンジルアルコール誘導体又はその塩
US20050101644A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
US9492430B2 (en) 2011-11-14 2016-11-15 Ligand Pharmaceuticals, Incorporated Methods and compositions associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
WO2014150252A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
US10376495B2 (en) * 2016-11-23 2019-08-13 University Of South Florida Small molecules that mimic or antagonize actions of granulocyte colony-stimulating-factor (G-CSF)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4432989A (en) * 1980-07-18 1984-02-21 Sandoz, Inc. αAryl-1H-imidazole-1-ethanols
US4894385A (en) 1985-01-16 1990-01-16 Sankyo Company Limited Imidazole derivatives as inhibitors of TXA2 synthesis
JPH0645604B2 (ja) 1985-12-23 1994-06-15 エスエス製薬株式会社 イミダゾ−ル誘導体
DE3907600A1 (de) * 1989-03-09 1990-09-13 Hoechst Ag 1,1,1-trisubstituierte 2-(azol-1-yl)-ethan-derivate zur prophylaxe oder behandlung von kraempfen, angstzustaenden und/oder epilepsie, verwendung dieser verbindungen zur herstellung von arzneimitteln sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
JPH07291936A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
PL330148A1 (en) 1996-05-22 1999-04-26 Smithkline Beecham Corp Non-peptidic mimetics of g-csf
JP2002516329A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｇ−ｃｓｆ模倣物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102344431A (zh) * 2010-08-05 2012-02-08 成都康弘药业集团股份有限公司 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
CN102344431B (zh) * 2010-08-05 2014-03-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法

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