CN1226249A - 用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R为烷基、烷硫基或羟基,以及式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐是抗增殖剂,可用于癌症的治疗。

Description

用于抑制细胞增殖的取代的 双吲哚基马来酰亚胺
本发明涉及取代的吡咯。更具体地说，本发明涉及下式取代的吡咯
其中R为烷基、羟基、或烷硫基，以及式Ⅰ化合物的药学上可接受的前药或药学上可接受的盐。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐是抗增殖剂，可用于治疗或控制癌症，特别是用于治疗或控制实体瘤。本发明化合物尤其可用于治疗或控制乳房肿瘤和结肠肿瘤。
式Ⅰ化合物一般是公开在美国专利5057614中。
这里所用的“烷基”一词，在单独或结合使用时均指最多含有10个碳原子、优选最多含有5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等等，该烷基是未取代的，或者被一个或多个取代基取代，取代基选自由羟基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物或烷基亚磺酰组成的组。优选地，烷基是未取代的烷基，更优选为甲基。术语“羟基保护基团”指任意常规的羟基保护基团，例如甲基硫酰基、乙酰基、三烷基甲硅烷基、苄基。优选地，羟基保护基团是甲硫酰基。
术语“药学上可接受的前药”指一种在生理学条件下或通过溶剂分解作用可以转化为式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
在上式Ⅰ中，R优选为CH3、OH或SCH3。
式Ⅰ化合物以及式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐是通过下述流程1和2来进行制备的。
流程1
Figure A9719678400041
其中R如上所述，R’为烷基、烷硫基或OX，其中的X是一种羟基保护基团。
如流程1所述，式Ⅱ化合物是一种已知化合物或者是通过已知方法制备的化合物，它是在0至25℃温度下，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)等一种溶剂中，使式Ⅱ化合物与氢化钠(NaH)等一种碱和甲基碘(CH3I)等一种烷基化试剂反应，生成相应的式Ⅲ化合物。
在-30℃与-60℃之间的温度下，在乙二醇-二甲醚(DME)等一种溶剂中，使式Ⅲ化合物与甲苯-4-磺酰甲基异腈(TosMIC)和叔丁醇钾的混合物反应，然后在65℃温度下用甲醇处理，生成相应的式Ⅳ化合物。
在0℃温度下，使式Ⅳ化合物与HCl气在异丙醇中反应，生成相应的式Ⅴ化合物。
在0℃与25℃之间的温度下，在二氯甲烷等一种溶剂中，使式Ⅴ化合物与(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯和三乙胺(Et3N)反应。然后在25℃温度下，在甲苯等一种溶剂中，将所得产物用对甲苯磺酸(pTsOH)处理，生成相应的式Ⅰa化合物。
用常规方法除去羟基保护基团，例如在一种含水/醇溶液中用氢氧化钠等一种碱进行处理，使其中R’为OX的式Ⅰa化合物转化为其中R为羟基的式Ⅰ化合物。
或者，式Ⅰ化合物也可按流程2所述来制备。
流程2
Figure A9719678400061
其中R和R’如上所述。
如流程2所述，式Ⅵ化合物是一种已知化合物或者是通过已知方法制备的化合物，它与NaH和CH3I在DMF或THF等一种溶剂中反应，生成相应的式Ⅶ化合物。
使式Ⅶ化合物与草酰氯在二乙醚(Et2O)或二氯甲烷(CH2Cl2)等一种溶剂中反应，生成相应的式Ⅷ化合物。
式Ⅷ化合物在0-25℃下在CH2Cl2中与式Ⅸ化合物和pTsOH反应，然后在约25℃下，与Et3N在甲苯等一种溶剂中反应，生成相应的式Ⅰa化合物，其中式Ⅸ化合物是一种已知化合物或者是通过已知方法制备的化合物。用常规方法除去羟基保护基团，例如在一种含水/醇溶剂的混合物中用NaOH进行处理，使其中R’为OX的式Ⅰa化合物转化为其中R为羟基的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐能抑制细胞活动，例如细胞增殖，因此可用于治疗或控制癌症、炎症、免疫学疾病和支气管肺与心血管疾病以及器官移植。
本发明化合物的抗增殖活性可从下面的分析得到证实。这些作用预示该化合物可用于治疗癌症。
从ATCC(美国典型培养物培养中心)购得乳癌上皮细胞系MDA-MB435和结肠癌细胞系SW480，在ATCC推荐的培养基中进行培养。为了分析不同化合物对这些细胞生长的作用，将细胞置于96池组织培养皿(“供试皿”)中，浓度为1500个细胞/池。放置细胞后的第二天，将所要分析的化合物溶于100％DMSO(二甲基亚砜)，得到10mM储备溶液。每种化合物在H2O中稀释至1mM，加入到96池主皿第一排含有培养基的三重池中，得到最终浓度为40μM。然后将化合物连续稀释在“主皿”培养基中。然后将稀释了的化合物转移至含有细胞的供试皿中。一排作为媒介物的“对照细胞”接受DMSO。每池中DMSO的最终浓度为0.1％。在药物加入后第5天，对含有MDA-MB435细胞的培养皿进行分析如下。在药物加入后第7天，对含有SW480细胞的培养皿进行分析如下。
向每池中加入MTT([溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓]；噻唑基蓝)，得到最终浓度为1mg/ml。然后在37℃下将培养皿培养2 1/2-3小时。然后除去含有MTT的培养基，向每池中加入50μl 100％乙醇，以溶解甲。然后用自动培养皿读数器(Bio-tek微量培养皿读数器)读取吸收率。用Reed与Munsch方程计算IC50，见《美国卫生学杂志》27卷493-497页，1938。
结果如下表Ⅰ所述。
              表Ⅰ
          抗增殖活性细胞系
   MDAMB435     SW480
    化合物    IC50(μM)    IC50(μM)
    化合物A     0.033*     0.029*
    化合物B     0.045*     0.07*
    化合物C     0.03     0.07*
    化合物D     0.08*     -
    化合物E     0.2     -
*两次独立实验的平均值
化合物A是3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
化合物B是3-(6-甲基硫酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
化合物C是3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
化合物D是3-(6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮。
化合物E是{1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基}-乙腈。
式Ⅰ的吡咯及其上述盐可被用作药物，例如以药物制剂的形式，可以口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。它们也能通过直肠给药，例如以栓剂的形式，或者通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
在制备药物制剂时，可以将这些化合物与治疗学上惰性的无机或有机载体进行配制。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可被用作这样的载体，用来制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬胶囊。适用于制备软胶囊的载体为植物油、蜡、脂、半固态或液态多元醇。不过根据活性物质的性质，在制备软胶囊时一般不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体为水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。适用于制备注射溶液的载体为水、醇、多元醇、甘油和植物油、蜡、脂和半液态多元醇。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也还可以含有其他有治疗学价值的物质。
如上所述，式Ⅰ的吡咯及其上述盐可用于治疗或控制肿瘤、炎症、免疫学疾病、支气管肺疾病和心血管疾病。剂量可以在较宽的限度内变化，当然在特定情况中要根据个体需要来进行调整。一般来说，在对成年人口服给药的情况下，约5mg至5000mg的每日剂量应当是适当的，不过在需要时可以超过该上限。每日剂量可以单剂量给药，也可以分剂量给药。
下列实施例举例说明本发明。
                     实施例1
3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮
将已知的6-甲基-1H-吲哚-3-羧醛(5g,31mM)的DMF(100ml)溶液冷却至0℃，用NaH(38mM)处理，在0℃下搅拌3小时。用CH3I(2.35ml，38mM)处理后，使混合物升温至室温过夜。将混合物倾入H2O(500ml)中，用乙酸乙酯萃取(EtOAc,200mlx3)。合并了的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制得到1,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧醛(5.2g,97％)。
将叔丁醇钾(KOtBu,2.21g,19.7mM)的DME(30ml)混悬液冷却至-30℃，用TosMIC(1.97g,10.1mM)溶液处理。加料完全后，混合物进一步冷却至-60℃，用DME(20ml)中的1,6-二甲基-1H-吲哚-3-羧醛(5.8mM)处理，在该温度下搅拌1.5小时。向该冷却的溶液中加入甲醇(15ml)后，在回流温度下加热15分钟，蒸发溶剂。残余物用含有乙酸(HOAc,0.75ml)的H2O(20ml)处理，然后用CH2Cl2(50mlx3)萃取。合并了的有机部分用饱和NaHCO3溶液萃取，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。闪蒸柱色谱法精制得到(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.86g,81％)。
向已冷却至0℃的(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(0.86g,4.7mM)的异丙醇(iPrOH)(20ml)混悬液中通入HCl(气)气泡3小时。蒸发溶剂后，残余物从二乙醚中蒸发(Et2O,50ml×2)，进一步在高真空下干燥，得到盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯。
向已冷却至0℃的已知的(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(183mg,0.83mM)和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(233mg,0.83mM)的CH2Cl2(6ml)混悬液中加入Et3N(0.46ml,3.3mM)。使反应混合物升温至室温过夜，然后用CH2Cl2(20ml)稀释，用H2O(15ml)和0.5N HCl(15ml)萃取。有机部分经MgSO4干燥，过滤并蒸发，残余物用甲苯(3ml)合并。冷却至0℃后，加入对甲苯磺酸(pTsOH,174mg,0.91mM)，混合物在室温下搅拌3小时。收集沉淀出来的红色固体，使其在CH2Cl2(50ml)和H2O(25ml)之间分配。有机部分用饱和NaHCO3溶液(25ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物用冷CH2Cl2洗涤，得到3-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮；mp=264-266℃。
                      实施例2
3-(6-甲基硫酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮
a)在0℃下历时10分钟，向NaH(55mMol)的DMF(10ml)浆液中加入6-甲基硫酰基-1H-吲哚(6.8g,42mMol)的DMF(50ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，加入CH3I(4.0ml,64mmol)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，然后倾入冰/H2O中，用EtOAc萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，闪蒸柱色谱法后得到6.7g(91.0％)1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚，为一黄色油状物。
b)在0℃下，向1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚(658mg,3.71mmol)的Et2O(7ml)溶液中加入草酰氯(0.55ml,6.31mmol)。搅拌3小时后，收集橙色固体，用Et2O洗涤，干燥，得到(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(819mg,66％)。
c)在0℃下，向(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯(816mg,3.05mmol)和盐酸2-(1,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯(815mg,3.06mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入Et3N(1.75ml,12.56mmol)。在相同温度下搅拌30分钟后，反应混合物在室温下搅拌3.5小时，用CH2Cl2稀释。有机相用H2O、0.5N HCl溶液、饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一橙色泡沫。将该物料溶于甲苯(24ml)，在0℃下用p-TsOH(613mg,3.23mmol)处理。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用CH2Cl2萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。经过闪蒸柱色谱法精制得到3-(6-甲基硫酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(435.8mg,35.5％)；mp 246-251℃。
6-甲基硫酰基-1H-吲哚按如下方法制备：
在0-5℃下，向从金属Na(8.65g,0.38M)制得的甲醇钠的甲醇(200ml)溶液中加入4-(甲硫基)-苯甲醛(12.6ml,94.7mmol)和叠氮基乙酸甲酯(44g,0.382mol)的甲醇(30ml)溶液。在相同温度下搅拌3小时后，混悬液用H2O(300ml)稀释。过滤固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到19.4g(82.0％)2-叠氮基-3-(4-甲硫基苯基)-丙烯酸甲酯，为一黄色固体。
历时2小时，向沸腾的二甲苯(250ml)中滴加2-叠氮基-3-(4-甲硫基苯基)-丙烯酸甲酯(20.6g,83mmol)的二甲苯(200ml)溶液。反应混合物在回流温度下另外加热2小时，然后缓慢冷却，置于冷冻机中过夜。过滤固体，用少量CH2Cl2/己烷(1∶3)洗涤，干燥，得到11.2g(61.0％)6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.2g,51mmol)和2NNaOH(125ml)的混合物在回流温度下加热30分钟。所得澄清溶液冷却，用EtOAc萃取。含水部分用浓HCl酸化至pH=1，所生成的沉淀过滤，干燥，得到6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,91.0％)。
将6-甲基硫酰基-1H-吲哚-2-羧酸(9.6g,46mmol)、Cu粉(2.1g,33mmol)和喹啉(100ml)的混合物在215℃下加热3小时。混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液用H2O(500ml)稀释。冷却了的混合物用浓HCl酸化(pH=1)，用EtOAc萃取。有机部分用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，闪蒸柱色谱法精制后得到6-甲基硫酰基-1H-吲哚(6.8g,90％)。
                      实施例3
3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮
按照上述从6-甲基硫酰基-1H-吲哚制备1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚的方法，从已知的苯磺酸1-H-吲哚-6-基酯制得苯磺酸1-甲基-1-H-吲哚-6-基酯。
按照上述(1-甲基-6-甲基硫酰基-1H-吲哚-3-基)-氧-乙酰氯的制备方法，从苯磺酸1-甲基-1-H-吲哚-6-基酯制得苯磺酸3-氯碳羰基-1-甲基-1-H-吲哚-6-基酯。
按照上述3-(6-甲基硫酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮的制备方法，从苯磺酸3-氯碳羰基-1-甲基-1-H-吲哚-6-基酯和盐酸2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚胺酸异丙酯制得苯磺酸1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基酯。
用4N NaOH(0.5ml,2mmol)和CH3OH(4ml)处理苯磺酸1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基酯(141mg,0.28mmol)，并在回流温度下加热6小时，藉此进行3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮的制备。冷却至室温后，反应混合物用H2O稀释，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，闪蒸柱色谱法精制后得到3-(6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮(15mg)；mp279-282℃。
                    实施例4
{1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基}-乙腈
a)在室温下，将3.7g(23.8mmol)1-甲基-6-氰基吲哚-一种已知化合物-的110ml亚甲基氯溶液用22.6ml 3M氢化二异丁基铝(DIBAL)的己烷溶液处理。混合物在25℃下搅拌3h，加入120ml 2N氢氯酸和120ml亚甲基氯的混合物，在室温下搅拌17h。分离有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，硅胶柱色谱分析得到2.26g(60％)1-甲基-1H-吲哚-6-羧醛，为一白色固体。
b)在-50℃下，一边搅拌，一边向2.0g(10.5mmol)甲苯-4-磺酰甲基异氰化物和20ml 1M叔丁醇钾溶液的15ml四氢呋喃溶液中加入0.900g(5.65mmol)1-甲基-1H-吲哚-6-羧醛溶液。反应混合物在-30℃下搅拌2h，用20ml甲醇处理，新混合物在45-50℃下另外搅拌1小时，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，得到(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙腈。
c)按照类似于例2b和2c的方法，从(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙腈制得{1-甲基-3-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-基}-乙腈，mp225-226.5℃。
                      实施例5
3-(6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮
a)将6.0g的6-氯乙酰-1-新戊酰吲哚(K.Teranishi等《合成》1994,1018)、5.75ml的58％氢碘酸在35ml乙酸中的混合物在室温下搅拌2天。反应混合物倾入水中，产物用乙酸乙酯萃取，用5％碳酸氢钠和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，浓缩，得到一深色油状物。该物料经硅胶柱精制，得到3.9g的1-(6-乙酰-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。
b)将溶于50ml甲醇的3.9g的1-(6-乙酰-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮用甲醇钠溶液(0.84g金属钠在20ml甲醇中)处理。反应混合物在室温下搅拌1h，倾入2N氢氯酸/冰，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩，色谱法精制后得到1.3g的6-乙酰吲哚。
c)在0-4℃下，向0.26g(6.55mmol)NaH(60％油分散系)的10ml无水N,N-二甲基甲酰胺浆液中加入6-乙酰吲哚(1.04g,6.55mmol)的5ml无水N,N-二甲基甲酰胺溶液。在相同温度下搅拌15分钟后，加入1.45g(10.1mmol)甲基碘。新混合物在相同温度下搅拌1小时，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱色谱法精制后得到1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酮。
d)将0.226g 1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-乙酮、1.35ml 85％水合肼、0.88g氢氧化钾在15ml二乙二醇中的混合物在62℃下搅拌过夜。反应混合物冷却，倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱色谱法精制后得到0.200g的6-乙基-1-甲基吲哚，为一无色油状物。
e)按照类似于例2b和2c的方法，从6-乙基-1-甲基吲哚制得3-(6-乙基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮，mp 247-248℃。
                        实施例6
片剂
 项目     成分                          mg/片
    1     化合物A*     5     25     100     250     500     750
    2     无水乳糖     103     83     35     19     38     57
    3 交联羧甲纤维素钠     6     6     8     16     32     48
    4     聚维酮K30     5     5     6     12     24     36
    5     硬脂酸镁     1     1     1     3     6     9
    总重     120     120     150     300     600     900
*化合物A代表一种本发明的化合物。
制备过程：
1．将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2．将来自步骤1的粉末混合物与20％聚维酮K30溶液(第4项)造粒。
3．在50℃下干燥来自步骤2的颗粒。
4．使来自步骤3的颗粒通过一种适当的研磨设备。
5．向来自步骤4的研磨了的颗粒中加入第5项，混合3分钟。
6．在一种适当的压片机上压制来自步骤5的颗粒。
                     实施例7
胶囊剂
 项目     成分                      mg/片
    1     化合物A     5     25     100     250     500
    2     含水乳糖     159     123     148      -     -
    3     玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4     滑石     10     15     10     12     24
    5     硬脂酸镁     1     2     2     3     6
    总重     200     200     300     300     600
制备过程：
1．将第1、2和3项在一种适当的混合器中混合15分钟。
2．加入第4和5项，混合3分钟。
3．装填在一种适当的胶囊中。
                     实施例8
          注射溶液/乳液制剂
项目           成分            mg/ml
 1           化合物A            1mg
 2            PEG400          10-50mg
 3            卵磷脂          20-50mg
 4            大豆油           1-5mg
 5             甘油            8-12mg
 6              水         适量，加至1ml
制备过程：
1．将第1项溶于第2项。
2．向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3．向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4．通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。
                     实施例9
           注射溶液/乳液制剂
项目          成分            mg/ml
1           化合物A            1mg
2           葡糖糠醛          10-50mg
3            卵磷脂           20-50mg
4            大豆油            1-5mg
5            甘油             8-12mg
6             水          适量，加至1ml
制备过程：
1．将第1项溶于第2项。
2．向第6项中加入第3、4和5项，混合直至分散，然后使之均匀。
3．向来自步骤2的混合物中加入来自步骤1的溶液，并使之均匀，直至该分散系呈半透明。
4．通过0.2μm滤器进行除菌过滤，灌装在小瓶中。

Claims (12)

1．一种下式化合物
Figure A9719678400021
其中R为烷基、烷硫基或羟基，
或式Ⅰ化合物的药学上可接受的前药或式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐。
2．权利要求1的化合物，其中R为烷基。
3．权利要求2的化合物，其中R为未取代的烷基。
4．权利要求3的化合物，其中R为甲基。
5．权利要求1的化合物，其中R为羟基。
6．权利要求1的化合物，其中R为烷硫基。
7．权利要求6的化合物，其中R为甲硫基。
8．权利要求2的化合物，其中R为被一个或多个羟基、烷氧基、氨基、卤素、硫代烷基、羧基、羧酸衍生物、氰基或烷基亚磺酰取代的烷基。
9．权利要求8的化合物，其中R为被氰基取代的烷基。
10．一种药物组合物，该组合物含有如权利要求1-9中任意一项所要求保护的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和一种惰性载体。
11．如权利要求1-9中任意一项所要求保护的式Ⅰ化合物的用途，用于抑制细胞增殖或用于制备相应药物。
12．如本说明书所述的本发明。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200002580T2 (tr) * 1998-03-17 2000-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Hücre çoğalmasının engellenmesinde kullanılan ikameli bisindolimaleimitler
US6521658B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-18 Abbott Laboratories Cell proliferation inhibitors
US6313143B1 (en) * 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
TWI335221B (en) * 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
US20050123975A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Applera Corporation Methods for determining the degradation state or concentration of nucleic acids
WO2016008966A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2019000224A1 (zh) * 2017-06-27 2019-01-03 中国海洋大学 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278989B6 (sk) * 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
JPH0539289A (ja) * 1991-02-15 1993-02-19 Masahiro Irie 無水マレイン酸誘導体およびその製造方法
JPH07504673A (ja) * 1992-03-20 1995-05-25 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung

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