JP2000516590A

JP2000516590A - 細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド

Info

Publication number: JP2000516590A
Application number: JP10508454A
Authority: JP
Inventors: ディングラ，ウルヴァシ・ホーダ; フリン，ドナ・メアリー; キース，デニス・ダルトン; ウェバー，ジュセッペ・フェデリコ
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-19
Publication date: 2000-12-12
Also published as: TR199900153T2; CN1077572C; MA24288A1; PE91498A1; CO4890846A1; HRP970417A2; AU739704B2; DE69737060D1; EP0915871B1; WO1998004553A1; US5891901A; CN1226249A; ATE347551T1; ZA976487B; KR20000029627A; AR007970A1; AU4296497A; BR9710902A; EP0915871A1; CA2262088A1

Abstract

(57)【要約】Ｒがアルキル、アルキルチオ又はヒドロキシである式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩は、ガンの治療に有用な抗増殖剤である。

Description

【発明の詳細な説明】細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド本発明は、置換ピロールに関する。更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒは、アルキル、ヒドロキシ又はアルキルチオである）で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得るプロドラッグ若しくは式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩は、ガンの治療又は抑制、特に固形腫瘍の治療又は抑制に有用な抗−増殖剤である。本発明の化合物は、特に結腸ガンの治療又は抑制に有用である。式（Ｉ）の化合物は、一般に米国特許５，０５７，６１４に記載されている。ここで、用いているように、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのような、最大１０個、好適には最大５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、それは非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体若しくはアルキルスルフィニルからなる群から選択される１個又は２個以上の基により置換されている。好適には、アルキルは、非置換アルキル、より好適にはメチルである。用語「ヒドロキシ保護基」は、メチルスルフィニル、アセチル、トリアルキルシリル、ベンジルのようないかなる慣用のヒドロキシ保護基をも意味する。好適には、ヒドロキシ保護基は、メチルスルファニルである。用語「製薬学的に許容し得るプロドラッグ」は、生理学的条件下又は加溶媒分解により式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩へ転換することができる化合物を意味する。上記の式（Ｉ）において、Ｒは、好適にはＣＨ₃、ＯＨ又はＳＣＨ₃である。式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩は、以下のスキーム１及び２により製造される。スキーム１（式中、Ｒは、上記と同義であり、そしてＲ’は、アルキル、アルキルチオ又はＯＸ（ここで、Ｘは、ヒドロキシ保護基である）である）スキーム１で述べているように、式（II）の化合物、すなわち既知化合物又は既知の方法により製造される化合物は、ナトリウムヒドリド（ＮａＨ）のような塩基及びメチルヨード（ＣＨ₃Ｉ）のようなアルキル化剤と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、０〜２５℃で反応させる。式（III）の化合物は、トルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）及びカリウムtert−ブトキシドの混合物と、エチレングリコール−ジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような溶媒中、−３０℃〜−６０℃の温度で反応させ、次いで６５℃の温度でメタノールと処理して、式（IV）の相当する化合物を形成させる。式（IV）の化合物は、イソプロパノール中、ＨＣｌガスと、０℃の温度で反応させ、式（Ｖ）の相当する化合物を形成させる。式（Ｖ）の化合物は、（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ −アセチルクロリド及びトリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）と、メチレンクロリドのような溶媒中、０〜２５℃の温度で反応させる。得られた生成物は、次いでパラトルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）と、トルエンのような溶媒中、２５℃の温度で反応させて、式（Ｉａ）の相当する化合物を形成させる。Ｒ’がＯＸである式（Ｉａ）の化合物へ、水性／アルコール溶液中の水酸化ナトリウムのような塩基での処理のような慣用の方法によりヒドロキシ保護基を除去することにより転換される。別の方法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２で述べられているように製造される。スキーム２（上記式中、Ｒ及びＲ¹は、上記と同義である）スキーム２で述べたように、式（VI）の化合物、すなわち既知化合物又は既知の方法により製造される化合物は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中でＮａＨ及びＣＨ₃Ｉと反応させて、式（VII）の相当する化合物を形成させる。式（VII）の化合物は、ジエチルエーテル又はジクロロメタンのような溶媒中、オギザリルクロリドと反応させて、式（VIII）の化合物を形成させる。式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物、すなわち既知化合物又は既知の方法により製造される化合物及びｐＴｓＯＨを、ＣＨ₂Ｃｌ₂中、−２５℃で反応させ、続いてトルエンのような溶媒中、約２５℃でＥｔ₃Ｎと反応させ、式（Ｉａ）の相当する化合物を形成させる。Ｒ’がＯＸである式（Ｉａ）の化合物は、Ｒがヒドロキシである化合物へ、水性／アルコール溶液混合物中の水酸化ナトリウムのような塩基での処理のような慣用の方法によりヒドロキシ保護基を除去することにより転換される。式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容し得る塩は、細胞化過程、例えば細胞増殖を阻害し、ガン、炎症疾患、免疫及び気管支肺及び心臓血管の病気の治療又は抑制並びに器官移植と関連して有用である。本発明の化合物の抗増殖活性は、以下に示した。これらの効果は、この化合物がガンの治療に有用であることを示している。異型乳ガン細胞株、MDAMB-435 及び結腸ガン細胞株、SW480は、ＡＴＣＣ（Ame rican Type Cell Culture Collection）から購入することができ、ＡＴＣＣから推奨された媒体中の培地で生育させた。これらの細胞の生育における種々な化合物の効果の分析のために、細胞を、９６穴tissue培養プレート(「test plate」）中に１５００細胞/穴の濃度で置いた。細胞を置いた後の日に、分析すべき化合物を１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０mM貯蔵溶液を得た。それぞれの化合物を1mMにＨ₂Ｏで希釈し、４０μＭの最終濃度になるように媒体を含む９６穴のマスタープレートの初めの列の三つの穴に添加した。次いで、化合物をマスタープレートの媒体で連続的に希釈した。希釈した化合物を細胞を含むtest plateに移した。ビヒクルの列、「対照の細胞」は、ＤＭＳＯを受けた。それぞれの穴のＤＭＳＯ最終濃度は、０．１％であった。薬剤添加後の５日後に、MDA-MB435細胞を含むプレートを、以下のように分析した。SW48O細胞を含むプレートは、薬剤添加の７日後に以下のように分析した。ＭＴＴ（[３−（４，５−メチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリュウムブロミド]；チアゾリルブルー）を、それぞれの穴に加え、１mg/mlの最終濃度を得た。次いで、プレートを３７℃で２時間３０分〜３時間インキュベートした。次いで、ＭＴＴを含む媒体を取り出し、１００％エタノール５０μｌをそれぞれの穴へ加え、ホルマザンを溶解した。次いで自動化プレートリーダー（Bio-tek microplate reader）を用いて、吸収を読んだ。ＩＣ₅₀は、Reed及びMunsch式を用いて計算した(参照：Am．J．Hygiene Vol.27pg s.493-497，1938)。結果を以下の表Ｉに示した。表Ｉ抗増殖活性細胞株＊二つの別々の実験の平均化合物Ａは、３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４− （１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである。化合物Ｂは、３−(６−メチルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−インドール −３−イル)−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール− ２，５−ジオンである。化合物Ｃは、３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５− ジオンである。化合物Ｄは、３−（６−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル） −４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンである。化合物Ｅは、｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３ −イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ −１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトニトリルである。式（Ｉ）のピロール及び前記の塩は、医薬として、例えば製薬学的製剤の形態で用いることができ、それは、経口的に、例えば錠剤、被覆剤、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、溶液、乳化液又は懸濁液の形態で投与することができる。それらは、直腸的に、例えば座剤の形態、又は非経口的に、例えば注射液の形態で投与することもできる。製薬学的製剤の製造のために、これらの化合物は、治療的に不活性な、無機又は有機担体と一緒に製剤化することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルのための適切な担体は、植物油、ワックス、半−固体又は液体ポリオールである。しかしながら、活性物質の性質に従い、軟ゼラチンカプセルの場合には、一般に担体を必要としない。溶液及びシラップを製造するための適切な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射液のための適切な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。座剤のための適切な担体は、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半−液体ポリオールである。製薬学的製剤は、また、保存剤、溶解化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、被覆剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、他の治療的に有用な物質を含むこともできる。上述のように、式（Ｉ）のピロール及び前述の塩は、腫瘍、炎症、免疫、気管支肺及び心臓血管の病気の治療又は抑制に用いることができる。用量は、広い範囲で変えることができ、もちろん、それぞれの特定の場合に、それぞれの必要により調整することができる。それが好都合であると見出された場合には上限は、超えられるけれども、一般に、ヒト成人への経口投与の場合に、約５mg〜５０００mgの一日用量が適当であるべきである。以下の実施例は、本発明を説明している。実施例１：３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル −１Ｈ−インドール−イル）−ピロール−２，５−ジオンＤＭＦ（１００ml）中の既知の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒド（５ｇ、３１mM）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（３８mM）で処理し、０℃で３時間攪拌した。ＣＨ₃Ｉ（２．３５ml、３８mM）で処理した後、混合物を、１夜、室温に温まるにまかせた。混合物をＨ₂Ｏ（５００ml）に注ぎ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００mlＸ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサアルデヒド（５．２g、９７％）を得た。ＤＭＥ（３０ml）中のカリウムtert−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、２．２１g、１９．７mM）を、−３０℃に冷却し、ＴｏｓＭＩＣ（１．９７g、１０．１mM）の溶液で処理した。添加が完了した後、この混合物を、更に−６０℃に冷却し、ＤＭＥ（２０ml）中の１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒド（５．８mM）で処理し、その温度で１．５時間攪拌した。この冷却された溶液にメタノール（１５ml）を添加し、続いて還流温度で１５分間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸（ＨＯＡc、０．７５ml）を含むＨ₂Ｏ（２０ ml）で処理し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０mlＸ３）で抽出した。合わせた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製により、１，６−ジメチル −１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（０．８６ｇ、８１％）を得た。イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（２０ml）中の（１，６−ジメチル−１−インドール−３−イル）−アセトニトリル（０．８６ｇ、４．７mM）の懸濁液（０ ℃まで冷却されている）中に、３時間ＨＣＩ（ガス）を泡立てた。溶媒を蒸発させた後、残渣をジエチルエーテルから蒸発させ（Ｅｔ₂Ｏ、５０mlＸ２）、更に高度真空下に乾燥し、２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂(６ml)中の、既知の(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)− オキソ−アセチルクロリド（１８３mg、０．８３mM）及び２−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸の懸濁液（０℃まで冷却されている）中に、Ｅｔ₃Ｎ（０．４６ml、３．３mM）を加えた。反応を、一夜室温に温まるにまかせ、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０mｌ）で希釈し、次いでＨ₂Ｏ（１５m1）及び０．５N ＨＣｌ（１５ml）で抽出した。有機画分をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、残渣をトルエン（３ml）と一緒にした。０℃に冷却した後、パラトルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、１７４mg、０．９１mM）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿した赤色固体を集め、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）及びＨ₂Ｏ（２５ml）の間に分配した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ₃（２５ml）溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を冷ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、３−(１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４ −（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンを得た；ｍｐ＝２６４〜２６６℃。実施例２：３−（６−メチルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル) −４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンａ）ＤＭＦ（５０ml）中の６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（６．８mMol）の溶液を、ＤＭＦ（１０ml）中のＮａＨ（５５mMol）のスラリーに１０分にわたり加えた。０℃で１時間攪拌した後、ＣＨ₃Ｉ（４．０ml、６４mmol）を加え、混合物を０℃で３０分、次いで室温で１時間攪拌し、次いで氷／Ｈ₂Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール６．９ｇ（９１．０％）を、フラッシュカラムクロマトグラフィの後、黄色油状物として得た。ｂ）Ｅｔ₂Ｏ（７ml）中の１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（６５８mg、３．７１mmol）の溶液に、オギザリルクロリド（０．５５ml、６．３１mmol）を加えた。３時間攪拌した後、橙色固体を集め、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、次いで乾燥し、（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール− ３−イル）−オキソ−アセチルクロリド（８１９mg、６６％）を得た。ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ml）中の（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ− インドール−３−イル）−オキソ−アセチルクロリド（８１６mg、３．０５mmol ）及び２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピルエステル塩酸塩（８１５mg、３．０６mmol）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（１．７５ml、１２．５６mmol）を加えた。同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を、室温で３．５時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、０．５N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、橙色泡状物を得た。この物質を、トルエン（２４ml）に溶解し、０℃でｐ−ＴｓＯＨ（６１３mg、３．２３mmol）により処理した。室温で３時間室温で攪拌した後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィを経由する精製により、３−（６ −メチルスルファニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１ −メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（４３５．８mg、３５．５％）を得た；ｍｐ２４６〜２５１℃。６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールは、以下のように製造した：メタノール（２００ml）中、Ｎａ金属（８．６５ｇ、０．３８M）から調製したナトリウムメトキシドの溶液に、メタノール（３０ml）中の、４−（メチルチオ）−ベンズアルデヒド（１２．６ml、９４．７mmol）及びメチルアジドアセタート（４４ｇ、０．３８２mol）の溶液を加えた。同じ温度で３時間攪拌した後、この懸濁液をＨ₂Ｏ（３００ml）で希釈した。この固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、メチル−２−アジド−３−（４−メチルチオフェニル）−プロペノアート１９．４ｇ（８２．０％）を、黄色固体として得た。キシレン（２００ml）中のメチル−２−アジド−３−（４−メチルチオフェニル）−プロペノアート（２０．６ｇ、８３mmol）の溶液を、沸騰キシレン（２５０ml）に２時間にわたり滴下により加えた。反応混合物を、更に２時間還流温度で加熱し、次いで徐徐に冷却し、一夜フリーザー中に置いた。固体を濾取し、少量のＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（１：３）で洗浄し、乾燥してメチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１１．２ｇ（６１．０％）を得た。メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１１．２ｇ、５１mmol）及び２N ＮａＯＨ（１２５ml）の混合物を３０分還流温度に加熱した。この透明溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性画分を、濃ＨＣｌで、pH＝１までの酸性とし、次いで生成した沈殿を濾過し、乾燥して、６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９．６ｇ、９１．０％）を得た。６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(９．６ｇ、４６mmol)、Ｃｕ粉末（２．１ｇ、３３mmol）及びキノリン（１００ml）の混合物を２１５℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液をＨ₂Ｏ（５００ml）で希釈した。冷却した混合物を、濃ＨＣｌ（pH＝１）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィによる精製の後に、６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（６．８ｇ、９０％）を得た。実施例３：３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンベンゼンスルホン酸１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルエステルを、６ −メチルスルファニル−１Ｈ−インドールからの１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールのために、上述した方法により、既知のベンゼンスルホン酸１Ｈ−インドール−６−イルエステルから製造した。ベンゼンスルホン酸３−クロロカルボンカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルエステルは、（１−メチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ− インドール−３−イル）−オキソ−アセチルクロリドの調製のために上述したように、ベンゼンスルホン酸１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルエステルから製造した。ベンゼンスルホン酸１−メチル−３−[４−(１−メチル−１Ｈ−インドール− ３−イル)−２,５−ジオキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル]− １Ｈ−インドール−６−イルエステルは、３−(６−メチルスルファニル−１− メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−４−(１−メチル−１Ｈ−インドール− ３−イル)−ピロール−２，５−ジオンの調製のために上述の方法により、ベンゼンスルホン酸３−クロロカルボンカルボニル−１−メチル−１Ｈ−インドール −６−イルエステル及び２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド酸から製造した。３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンは、ベンゼンスルホン酸１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３ −イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］ −１Ｈ−インドール−６−イルエステル（１４１mg、０．２8mmol）と４N ＮａＯｈ（０．５ml，２mmol）及びＣＨ₃ＯＨ（４ml）と反応させ、次いで、６時間加熱還流することにより製造した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ₂Ｏで希釈し、２N ＨＣｌで酸性とし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製の後に、３−（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（１５mg）を得た；mp２７９〜２８２℃。実施例４：｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル） −２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ− インドール−６−イル｝−アセトニトリルａ）メチレンクロリド１１０ml中の１−メチル−６−シアノインドール、すなわち既知化合物の溶液を、室温でヘキサン中の３Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）の溶液２２．６mlと反応させた。混合物を、２５℃で３時間攪拌し、２N塩酸１２０ml及びメチレンクロリド１２０mlの混合物へ加え、室温で１７時間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラム上でクロマトグラフし、１−メチル−１Ｈ−インドール− ６−カルボキサルデヒド２．２６ｇ（６０％）を、白色固体として得た。ｂ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサルデヒド０．９００ｇ（５．６５mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン１５ml中のトルエン−４−カルボキサルデヒド２．０ｇ（１０．５mmol）及び１Mカリウムｔ−ブトキシド溶液２０m lの溶液に、−５０℃で攪拌しながら加えた。反応混合混合物を−３０℃で２時間攪拌し、メタノール２０mlで処理し、次いで新しい混合物を更に１時間４５〜５０℃で攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトニトリルを得た。ｃ）｛１−メチル−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）− ２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール−１Ｈ−インドール−６−イル｝−アセトニトリル、ｍｐ２２５〜２２６．５℃は、（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトニトリルから製造した。実施例２ｂ及び２ｃと類似の方法で、（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトニトリルを得た。実施例５３−（６−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１− メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンａ）酢酸３５ml中の６−クロロアセチル−１−ピバロイルインドール（K.Terani shi et al.，Synthesis 1994，1018)６．０ｇ、５８％塩酸５．７５mlの混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、５％炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黒色油状物を得た。シリカゲルカラムでこの物質を精製して、１− (６−アセチル−インドール−１−イル)−２,２−ジメチルプロパン−１−オン３．９ｇを得た。ｂ）１−(６−アセチル−インドール−１−イル）−２,２−ジメチルプロパン− １−オン３．９ｇをメタノール５０mlに溶解し、ナトリウムメトキシドの溶液（メタノール２０ml中のナトリウム金属０．８４ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２N塩酸／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフによる精製後に、６−アセチルインドール１．３ｇを得た。ｃ）乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のＮａＨ（６０％油分散）０．２６ｇ（６．５５mmol）のスラリーに、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml 中の６−アセチルインドール（１．０４ｇ、６．５５mmol）の溶液を０〜４℃で加えた。同じ温度での１５分の攪拌の後、メチルヨード１．４５ｇ（１０．１mm ol）を加えた。新しい混合物を同じ温度で１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムでのクロマトグラフによる精製後に、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−エタノンを得た。ｄ）ジエチレングリコール１５ml中の１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６ −イル）−エタノン０．２２６ｇ及び８５％ヒドラジンヒドラート１．３５ml、水酸化カリウム０．８８ｇの混合物を一夜６２℃で攪拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムでのクロマトグラフによる精製後に、６ −エチル−１−メチルインドール２．００、無色油状物として得た。ｅ）３−（６−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１ −メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン、ｍｐ２４７〜２４８℃は、実施例２ｂ及び２ｃと類似に６−エチル−１−メチリデンインドールから製造した。実施例６：錠剤製剤＊化合物Ａは、本発明の化合物を表わす。製造方法１．項目１、２及び３を、適切なミキサー中で１５分間混合する。２．工程１からの粉末混合物を２０％Povidone K30溶液（項目４）と一緒に粒状にする。３．工程２からの粒状物を５０℃で乾燥する。４．工程３からの粒状物を適切な粉砕装置を通して通過させる。５．項目５を、粉砕された工程４の粒状物に加え、次いで３分間混合する。６．工程５からの重量物を適切な圧力で圧縮する。実施例７：カプセル製剤製造方法１．項目１、２及び３を、適切なミキサー中で１５分間混合する。２．項目４及び５を加え、次いで３分間混合する。３．適切なカプセルへ充填する。実施例８注射液／乳化液製剤製造方法１．項目１を、項目２中に溶解する。２．項目３、４及び５を、項目６に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。３．工程１からの溶液を、工程２からの混合物へ加え、次いで分散物が半透明になるまで、均質化する。４．０．２umフィルターを通した濾液を無菌化し、バイアルへ充填する。実施例９：注射液／乳化液製剤製造方法１．項目１を、項目２中に溶解する。２．項目３、４及び５を、項目６に加え、分散するまで混合し、次いで均質化する。３．工程１からの溶液を、工程２からの混合物へ加え、次いで分散物が半透明になるまで、均質化する。４．０．２umフィルターを通した濾液を無菌化し、バイアルへ充填する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年６月９日（１９９８．６．９）【補正内容】明細書細胞増殖阻害のための置換ビスインドリルマレイミド本発明は、置換ピロールに関する。更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：（式中、Ｒは、アルキル、ヒドロキシ又はアルキルチオである）で示される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容し得るその塩は、ガンの治療又は抑制、特に固形腫瘍の治療又は抑制に有用な抗−増殖剤である。本発明の化合物は、特に結腸ガンの治療又は抑制に有用である。式（Ｉ）の化合物は、一般に米国特許５，０５７，６１４に記載されている。ここで、用いているように、用語「アルキル」は、単独又は組み合わせて、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのような、最大１０個、好適には最大５個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、それは非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体若しくはアルキルスルフィニルからなる群から選択される１個又は２個以上の基により置換されている。好適には、アルキルは、非置換アルキル、より好適にはメチルである。用語「ヒドロキシ保護基」は、メチルスルフィニル、アセチル、トリアルキルシリル、ベンジルのようないかなる慣用のヒドロキシ保護基をも意味する。好適には、ヒドロキシ保護基は、メチルスルファニルである。上記の式（Ｉ）において、Ｒは、好適にはＣＨ₃、ＯＨ又はＳＣＨ₃である。式（Ｉ）の化合物、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩は、以下のスキーム１及び２により製造される。請求の範囲１．式（Ｉ）：（式中、Ｒは、アルキル、アルキルチオ又はヒドロキシである）で示される化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩。２．Ｒが、アルキルである、請求項１記載の化合物。３．Ｒが、非置換アルキルである、請求項１記載の化合物。４．Ｒが、メチルである、請求項１記載の化合物。５．Ｒが、ヒドロキシである、請求項１記載の化合物。６．Ｒが、アルキルチオである、請求項１記載の化合物。７．Ｒが、メチルチオである、請求項１記載の化合物。８．Ｒが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体、シアノ又はアルキルスルフィニルの１個又は２個以上で置換されたアルキルである、請求項２記載の化合物。９．Ｒが、シアノで置換されたアルキルである、請求項８記載の化合物。１０．請求項１〜９のいずれか１項記載の、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩及び不活性担体を含む製薬学的配合物。１１．細胞増殖阻害のため又は相当する医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の用途。１２．前述の発明。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者キース，デニス・ダルトンアメリカ合衆国、ニュージャージー 07042、モンクレア、メンデル・テラス８ (72)発明者ウェバー，ジュセッペ・フェデリコアメリカ合衆国、ニュージャージー 07009、シーダー・グローブ、アンダーソン・パークウェイ 192

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：（式中、Ｒは、アルキル、アルキルチオ又はヒドロキシである）で示される化合物、又は式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得るプロドラッグ若しくは式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容し得る塩。２．Ｒが、アルキルである、請求項１記載の化合物。３．Ｒが、非置換アルキルである、請求項１記載の化合物。４．Ｒが、メチルである、請求項１記載の化合物。５．Ｒが、ヒドロキシである、請求項１記載の化合物。６．Ｒが、アルキルチオである、請求項１記載の化合物。７．Ｒが、メチルチオである、請求項１記載の化合物。８．Ｒが、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオアルキル、カルボキシ、カルボン酸誘導体、シアノ又はアルキルスルフィニルの１個又は２個以上で置換されたアルキルである、請求項２記載の化合物。９．Ｒが、シアノで置換されたアルキルである、請求項８記載の化合物。１０．請求項１〜９のいずれか１項記載の、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩及び不活性担体を含む製薬学的配合物。１１．細胞増殖阻害のため又は相当する医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の用途。１２．前述の発明。