HRP970417A2 - Substituted pyrroles - Google Patents
Substituted pyrroles Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970417A2 HRP970417A2 HR60/022,080A HRP970417A HRP970417A2 HR P970417 A2 HRP970417 A2 HR P970417A2 HR P970417 A HRP970417 A HR P970417A HR P970417 A2 HRP970417 A2 HR P970417A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- compound
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUJONZLOAUCHSE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1-methyl-6-methylsulfanylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical group C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)SC)=CN(C)C2=C1 CUJONZLOAUCHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CNSAWBDLIWPLRG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hydroxy-1-methylindol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(O)C=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O CNSAWBDLIWPLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIPSINJKCUJRHY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-methylsulfanylindole Chemical compound CSC1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 KIPSINJKCUJRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOHMTPJLHLKWLK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-6-methylsulfanylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound CSC1=CC=C2C(C(=O)C(Cl)=O)=CN(C)C2=C1 OOHMTPJLHLKWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBWMYLXXOMIQGP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-6-yl]acetonitrile Chemical group C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=C(CC#N)C=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O UBWMYLXXOMIQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYJJEVPOAYUXSK-UHFFFAOYSA-N 3-(1,6-dimethylindol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)C)=CN(C)C2=C1 UYJJEVPOAYUXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQBSFBWINBSNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-ethyl-1-methylindol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C(C(NC3=O)=O)C=3C4=CC=C(C=C4N(C)C=3)CC)=CN(C)C2=C1 GQBSFBWINBSNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBTHQAKYJGTLRT-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-indole Chemical compound CSC1=CC=C2C=CNC2=C1 XBTHQAKYJGTLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- -1 invert sugar Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VFOVAOMIZCNUDY-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethylindole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C=O)=CN(C)C2=C1 VFOVAOMIZCNUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEZZNSAKRDTNLX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 HEZZNSAKRDTNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLKLQSCKJWWLP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-6-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 MVLKLQSCKJWWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUEKVGPHAPVHHP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-acetylindol-1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2C=CN(C(=O)C(C)(C)C)C2=C1 MUEKVGPHAPVHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 QGAKKGIWURKKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJNAAWEEITFLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,6-dimethylindol-3-yl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C2C(CC#N)=CN(C)C2=C1 CSJNAAWEEITFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOJDSKGYEPJCLL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C=C2N(C)C=CC2=C1 DOJDSKGYEPJCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXWYFDLLTSUSDI-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1-methylindole Chemical compound CCC1=CC=C2C=CN(C)C2=C1 SXWYFDLLTSUSDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJPNRJVMABFYLM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=C2C=C(C(O)=O)NC2=C1 OJPNRJVMABFYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YWHJNIAFMIGSHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azido-3-(4-methylsulfanylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(N=[N+]=[N-])=CC1=CC=C(SC)C=C1 YWHJNIAFMIGSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIDPUEXDDQAFTO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methylsulfanyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(SC)C=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 WIDPUEXDDQAFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CDFYYTRABJDCRL-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-6-yl) benzenesulfonate Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CDFYYTRABJDCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C=O)C2=C1 KXYBYRKRRGSZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C)C=CC2=C1 FOGAAHLMYPQCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGAJULPYUTWURB-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylindole Chemical compound C1=CC=C2N(SC)C=CC2=C1 FGAJULPYUTWURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHXWBMRHJEVFK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(=O)C=O)C2=C1 YYHXWBMRHJEVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(=O)C(Cl)=O)C2=C1 SLZAXHIJSANSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-azidoacetate Chemical compound COC(=O)CN=[N+]=[N-] RXYCUKSOYJWGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRVHQTVGRQVNKW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(1,6-dimethylindol-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C2C(CC(=N)OC(C)C)=CN(C)C2=C1 HRVHQTVGRQVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(1-methylindol-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(=N)OC(C)C)=CN(C)C2=C1 KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na supstituirane pirole. Pobliže, izum se odnosi na supstituirane pirole formule
[image]
u kojoj
R predstavlja alkil, hidroksi ili alkiltio, kao i farmaceutski prihvatljive prolijekove ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I.
Spoj formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli su anti-proliferativna sredstva korisna u liječenju ili suzbijanju raka, posebno u liječenju ili suzbijanju krutih tumora. Spojevi prema izumu posebno su korisni u liječenju ili suzbijanju tumora dojke i debelog crijeva.
Spojevi formule I općenito su obznanjeni u U.S. patentu 5,057,614.
Kako se ovdje rabi, pojam "alkil" sam ili u kombinaciji znači ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu koja sadrži najviše 10, ponajprije najviše 5 ugljikovih atoma, kao metilnu, etilnu, propilnu, izopropilnu i sličnu, koja nije supstituirana ili je supstituirana s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, halogen, cijano, tioalkil, karboksi, derivat karboksilne kiseline ili alkilsulfonil. Alkil je ponajprije nesupstituirani alkil, još bolje metil. Pojam "hidroksi zaštitne skupine" znači bilo koju uobičajenu hidroksi zaštitnu skupinu kao što je metilsulfanil, acetil, trialkilsilil, benzil. Hidroksi zaštitna skupina ponajprije je metilsulfanil.
Pojam "farmaceutskog prolijeka" znači spoj koji se pod fiziološkim uvjetima ili solvolizom može pretvoriti u spoj formule I ili u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
U gornjoj formuli I, R je ponajprije CH3, OH ili SCH3.
Spojevi formule I, kao i farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I, pripravljeni su po slijedećim shemama 1 i 2.
SHEMA 1
[image]
[image]
gdje je R kao gore opisani, R' je alkil, alkiltio ili OX, pri čemu X je hidroksi zaštitna skupina.
Kako je prikazano u shemi 1, spoj formule II, poznati spoj ili spoj koji se može pripremiti poznatim metodama, reagirao je s bazom, kao što je natrijev hidrid (NaH), i sa sredstvom za alkiliranje, kao što je metil jodid (CH3J) , u otapalu, kao što je N,N-dimetil-formaldehid (DMF) ili tetrahidrofuran (THF) , pri temperaturi od 0° do 25°C i tako je dobiven odgovarajući spoj formule III.
Spoj formule III reagirao je s mješavinom toluen-4-sulfonilmetil izocijanida (TosMIC) i kalijevog terc-butoksida u otapalu, kao što je etilen glikol-dimetil-eter (DME), pri temperaturi između -30° i -60°C, zatim je pomiješan s metanolom pri temperaturi od 65°C, pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule IV.
Spoj formule IV reagirao je s plinom HCl u izo-propanolu pri temperaturi od 0°, pri čemu je dobiven odgovarajući spoj formule V.
Spoj formule V reagirao je s (1-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetaldehidom i trietilaminom (Et3N) u otapalu, kao što je metilen klorid, pri temperaturi između 0° do 25°C. Dobiveni proizvod je zatim pomiješan s paratoluensulfonskom kiselinom (pTsOH) u otapalu kao što je toluen pri temperaturi od 25°C čime je dobiven odgovarajući spoj formule Ia.
Spoj formule Ia, u kojoj R' predstavlja OH, pretvoren je u spoj formule, I u kojoj R predstavlja hidroksi, odstranjivanjem hidroksi zaštitne skupine na uobičajen način obradom s bazom, kao što je natrijev hidroksidom u vodenoj/alkoholnoj otopini.
Alternativno, spoj formule I pripravljen je načinom prikazanim u shemi 2.
SHEMA 2
[image]
[image]
gdje su R i R' kao gore opisani.
Kako je prikazano u shemi 2, spoj formule VI, poznati spoj, ili spoj koji se može pripremiti poznatim metodama, reagira s (NaH) u otapalu kao što je (DMF) ili (THF) čime se dobije odgovarajući spoj formule VII.
Spoj formule VII reagira je s oksalil kloridom u otapalu, kao što je dietil eter (Et2O) ili diklormetan (CH2Cl2) , čime se dobije odgovarajući spoj formule VIII.
Spoj formule VIII.reagira sa spojem formule IX, poznatim spojem ili spojem pripravljenim poznatim metodama, i pTsOH u CH2Cl2 pri 0°-25°C, zatim reakcijom s Et3N u otapalu, kao što je toluen, pri pribl. 25°C čime se dobije odgovarajući spoj formule Ia. Spoj formule Ia, u kojoj R' predstavlja 0X pretvoren je u spoj formule I, u kojoj R predstavlja hidroksi odstranjivanjem hidroksi zaštitne skupine uobičajenim metodama, kao što je obrada s NaOH u vodenoj/alkoholnoj mješavini otapala.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli inhibiraju celularne procese, na primjer staničnu proliferaciju i stoga su oni korisni u liječenju ili suzbijanju raka, upalnih bolesti, imunoloških i bronhopulmonalnih i kardiovaskularnih poremećaja, te pri presađivanju organa.
Antiproliferativno djelovanje spojeva prema izumu prikazano je u nastavku. Ti efekti pokazuju da se spojevi mogu upotrijebiti u liječenju raka.
Stanična linija epitelnog raka dojke, MDA-MB435 i stanična linija raka debelog crijeva, SW480, nabavljene su od ATCC (American Type Culture Collection) i rasle su u mediju za kulture koji preporuča ATCC. Za analizu učinka različitih spojeva na rast tih stanica, stanice su stavljene na ploče za kulture tkiva s 96 jamica pri koncentraciji od 1500 stanica/jamici ("ispitna ploča"). Dan nakon stavljanja stanica na ploču, spojevi za analizu su otopljeni u 100% DMSO (dimetil sulfoksidu) za pripravu zalihe otopine od 10 mM. Svaki spoj razrijeđen je s H2O na 1 mM i dodan po tri puta u jamice u prvom nizu na glavnoj ploči s 96 jamica, koja je sadržavala medij, tako da se dobije konačnu koncentraciju od 40 μM. Zatim su spojevi serijski razrijeđeni u mediju u "glavnoj ploči". Razrijeđeni spojevi preneseni su na ispitne ploče koje su sadržavale stanice. Nizu vehikl "kontrolnih stanica" dodan je DMSO. Konačna koncentracija DMSO u svakoj jamici bila je 0,1%. Pet dana nakon dodatka lijeka, ploča koja je sadržavala MDA-MB435 stanice analizirana je kako slijedi. Ploče koje su sadržavale stanice SW480 analizirane su na 7 dana nakon dodatka lijeka kako slijedi.
MTT ([3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolijev bromid]; tiazolil plavo) dodan je u svaku jamicu tako da su dobivene koncentraciju od 1 mg/ml. Zatim je ploča inkubirana pri 37°C 2,5 do 3 sata. Zatim je odstranjen medij koji je sadržavao MTT i u svaku jamicu dodano je 50 ul 100%-tnog etanola da se otopi formazan. Zatim je apsorbancija očitana pomoću automatiziranog čitača ploča (Bio-tek microplate reader). Vrijednosti IC50 izračunate su pomoću Reedove i Munishove jednadžbe, vidi Am. J. Hygiene Vol. 27 str. 493-497, 1938.
Rezultati su prikazani dolje u tablici I.
Tablica I
Antiproliferativno djelovanje prema staničnoj liniji
[image]
* Prosjek iz dva odvojena pokusa. ;Spoj A je 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion. ;Spoj B je 3-(6-metilsulfanil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion. ;Spoj C je 3-(6-hidroksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion. ;Spoj D je 3-(6-etil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion. ;Spoj E je {1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il}-acetonitril. ;Piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, na primjer, u obliku farmaceutskih pripravaka, koji se mogu dati oralno, na primjer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde ili meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Oni se također mogu dati rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer u obliku injekcijskih otopina. ;Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka ovi spojevi mogu se formulirati s terapeutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Kao takovi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine su biljna ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli. Međutim, ovisno o prirodi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine općenito nije potreban nikakav nosač. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer, i glukoza. Prikladni nosači za injekcijske otopine su voda, alkoholi, polioli, glicerin i biljna ulja, voskovi, masti i polukruti polioli. ;Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, bojila, sredstva za korekciju okusa, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski dragocjene tvari. ;Kako je gore spomenuto, piroli formule I i njihove gore spomenute soli mogu se upotrijebiti za liječenje ili suzbijanje onkoloških, upalnih, imunoloških, bronhopulmonalnih i kardiovaskularnih poremećaja. Doziranje može varirati u širokim granicama i podešava se naravno prema pojedinačnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja odraslim ljudima, trebala bi se primijeniti dnevna doza od pribl. 5 mg do 5000 mg, iako se gornju granicu može prekoračiti ako se čini uputnim. Dnevna doza se može dati u jednostrukoj dozi ili podijeljena na više manjih doza. ;Slijedeći primjeri ilustriraju predloženi izum. ;Primjer 1 ;3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion ;Otopinu poznatog 6-metil-1H-indol-3-karboksaldehida (5 mg, 31 mM) u DMF-u (100 ml) ohladi se na 0°C i pomiješa s NaH (38 mM), i miješa se 3 sata pri 0°C. Kad se pomiješa sa CH3J (2,35 ml, 38 mM) smjesu se pusti preko noći zagrijati na sobnu temperaturu. Smjesu se prelije u vodu (500 ml) i ekstrahira s etil acetatom (EtOAc, 200 ml x 3). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom na koloni dobije se 1,6-dimetil-1H-indol-3-karboksaldehid (5,2 g, 97%). ;Suspenziju kalijevog terc.butoksida (KOtBu, 2,21 g, 19,7 mM) u DME (30 ml) ohladi se na -30°C i pomiješa s otopinom TosMIC (1,97 g, 10,1 mM) . Po završetku dodavanja smjesu se dalje ohladi na -60°C, pomiješa s 1,6-dimetil-1H-indol-3-karboksaldehidom (5,8 mM) u DME (20 ml) i miješa se pri toj temperaturi 1,5 sata. Hladnoj otopini doda se metanol (15 ml) , zatim se grije 15 minuta pri temperaturi refluksa i otapalo se ispari. Ostatak se pomiješa s vodom (20 ml) koja sadrži octenu kiselinu (HOAc, 0,75 ml), zatim se ekstrahira sa CH2Cl2 (50 ml x 3) . Sjedinjene organske frakcije se ekstrahiraju sa zasićenom otopinom NaHCO3, osuše preko MgSO4, filtriraju i ispare. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom na koloni dobije se (1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetonitril (0,86 g, 81%). ;Suspenziju od (1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetonitrila (0,86 g, 4,7 mM) u propanolu (iPrOH) (20 ml) ohladi se na 0°C i 3 sata se pjeni s plinom HCl. Zatim se otapalo ispari, ostatak se ispari iz dietil etera (Et2O, 50 ml x 2) i dalje se suši pod visokim vakumom. Dobije se 2-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropilni ester-hidrokloirid. ;Suspenziju poznatog (l-metil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida (183 mg, 0,83 mM) i 2- (1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropilni ester-hidroklorida (233 mg, 0,83 mM) u CH2Cl2 (6 ml) ohladi se na 0°C i doda se Et3N (0,46 ml, 3,3 mM) . Reakcijsku smjesu se pusti preko noći zagrijati na sobnu temperaturu, zatim se razrijedi sa CH2Cl2 (20 ml) i ekstrahira s vodom (15 ml) i 0,5N HCl (15 ml) . Organsku frakciju se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari, i ostatak se pomiješa s toluenom (3 ml) . Kad se ohladi na 0°C doda se para-toluen-sulfonsku kiselinu (pTsOH) , 174 mg, 0,91 mM) i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Izlučenu crvenu krutu tvar se skupi i podijeli između CH2Cl2 (50 ml) i vode (25 ml) . Organsku frakciju se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3 (25 ml), zatim se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Ostatak se ispare s hladnim CH2Cl2. Dobije se 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-dion; talište: 264-266°C. ;Primjer 2 ;3-(6-metilsulfanil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion ;a) Otopinu 6-metilsulfanil-1H-indola (6,8 g, 42 mmola) u DMF-u (50 ml) dodaje se pri 0°C kaši od NaH (55 mM) u DMF-u (10 ml) tijekom perioda od 10 minuta. Miješa se 1 sata pri 0°C, doda se CH3J (4,0 ml, 64 mM) i smjesu se miješa 30 minuta pri 0°C, zatim 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim se prelije u led/vodu i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom na koloni dobije se 6,7 g (91,0%) l-metil-6-metilsulfanil-1H-indola kao žutog ulja. ;b) K otopini l-metil-6-metilsulfanil-1H-indola (658 mg, 3,71 mmola) u Et2O (7 ml) pri 0°C doda se oksalil klorid (0,55 ml, 6,31 mmola). Miješa se 3 sata, krutu narančastu tvar se skupi, ispere s Et2O i osuši. Dobije se (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorid (819 mg, 66%) . ;c) K otopini (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il) -okso-acetil klorida (819 mg, 3,05 mmola) i 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidro-klorida (815 mg, 3,06 mmola) u CH2Cl2 (40 ml) pri 0°C doda se Et3N (1,75 ml, 12,56 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa se pri istoj temperaturi 30 minuta, zatim se miješa 3,5 sata pri sobnoj temperaturi i razrijedi se sa CH2Cl2. Organsku fazu se ispere s vodom (15 ml), 0,5N otopinom HCl, sa zasićenom otopinom NaCl i zatim se osuši preko MgSO4, filtrira i ispari. Dobije se narančastu pjenu. Taj materijal se otopi u toluenu (24 ml) i pri 0°C pomiješa s o-TsOH (613 mg, 3,23 mmola) . Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se ekstrahira sa CH2Cl2. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko MgSO4, filtrira i ispari. Čišćenjem vakuumskom kromatografijom u koloni dobije se 3-(6-metilsulfanil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (435,8 mg, 35,5%); talište: 246-251°C. ;6-metilsulfanil-1-H-indol je pripremljen kako slijedi: ;K otopini natrijevog metoksida pripremljenoj od metalnog Na (0,65 g, 0,38 M) u metanolu (200 ml) pri 0-5°C, doda se otopinu 4-(metiltio)-benzaldehida (12,6 ml, 94,7 mmolova) i metil azidoacetata (44 g, 0,382 mmola) u metanolu (30 ml). Nakon miješanja 3 sata pri istoj temperaturi, suspenziju se razrijedi s vodom (300 ml) . Krutu tvar se odfiltriria, ispere s vodom i osuši pod vakuumom. Dobije se 19,4 g (82%) metil-2-azido-3-(4-metiltiofenil)-propenoata kao žute krute tvari. ;Otopinu metil-2-azido-3-(4-metiltiofenil)-propenoata (20,6 g, 83 mmola) u ksilenu (200 ml) dodaje se kap po kap u kipući ksilen (250 ml) tijekom perioda od 2 sata. Reakcijsku smjesu se grije još 2 sata pri temperaturi refluksa, zatim se ohladi i stavi preko noći u frizer. Krutu tvar se odfiltrira, ispere s malom količinom CH2Cl2/heksana (1:3) i osuši. Dobije se 11,2 g (61%) metil-6-metilsulfanil-1H-indol-2-karboksilata. ;Mješavinu metil-6-metilsulfanil-1H-indol-2-karboksilata (11,2 g, 51 mmol) i 2N NaOH (125 ml) grije se 30 minuta pri temperaturi refluksa. Bistru otopinu se ohladi i ekstrahira s EtOAc. Vodenu frakciju se zakiseli s koncentriranom HC1 na pH 1 i nastali talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 6-metilsulfanil-lH-indol-2-karboksilnu kiselinu (9,6 g, 91,0%). ;Mješavinu 6-metilsulfanil-lH-indol-2-karboksilne kiseline (9,6 g, 46 mmolova), Cu praha (2,1 g, 33 mmola) i kinolina (100 ml) grije se 3 sata pri 215°C. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz celit i filtrat se razrijedi s vodom (500 ml) . Ohlađenu smjesu se zakiseli s koncentriranom HC1 (pH = 1) i ekstrahira s EtOAc. Organsku frakciju se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko MgS04, filtrira i ispari. Nakon čišćenja na koloni vakuumskom kromatografijom dobije se 6-metilsulf anil-lH-indol (6,8 g, 90%). ;Primjer 3 ;3-(6-hidroksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion ;1-metil-1H-indol-6-il ester benzensulfonske kiseline pripravljen je iz poznatog 1H-indol-6-il estera benzensulfonske kiseline u skladu s postupkom opisanim gore za pripravljanje 1-metil-6-metilsulfanil-1H-indola iz metilsulfanil-1H-indola. ;Benzensulfonska kiselina-3-klorkarbonkarbonil-1-metil-1H-indol-6-il ester pripravljen je iz 1-metil-1H-indol-6-il estera benzensulfonske kiseline u skladu s postupkom opisanim gore za pripravljanje (1-metil-6-metilsulfanil-1H-indol-3-il)-okso-acetil klorida. ;Benzensulfonska kiselina-1-metil-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il ester pripravljen je iz benzensulfonska kiselina-3-klorkarbon-karbonil-1-metil-1H-indol-6-il estera i 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidna kiselina-izopropil ester-hidro-klorida u skladu s postupkom opisanim gore za pripravljanje 3-(6-metilsulfanil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2, 5-diona. ;3-(6-hidroksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion pripravljen je tako da se benzensulfonska kiselina-1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il ester (141 mg, 0,28 mmola) pomiješa sa 4N NaOH (0,5 ml, 2 mmola) i CH3OH (4 ml) i grije se 6 sati pri temperaturi refluksa. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu razrijedi se s vodom, zakiseli s 2N HC1 i ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko MgS04, filtrira i ispari. Nakon čišćenja na koloni vakuumskom kromatografijom dobije se 3-(6-hidroksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (15 mg; talište 279-282°C). ;Primjer 4 ;{1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il}-acetonitril ;a) Otopinu od 3,7 g (23,8 mmola) 1-metil-6-cijanindola, poznatog spoja, u 110 ml metilenklorida pomiješa se pri sobnoj temperaturi s 22, 6 ml 3M otopine aluminijevog hidrida (DIBAL) u heksanu. Smjesu se miješa 3 sata pri 25°C, doda se mješavinu od 120 ml 2N solne kiseline i 120 ml metilenklorida i pusti se miješati 17 sati pri sobnoj temperaturi. Organski sloj se odvoji, ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata, i kromatografijom na koloni silika gela. Dobije se 2,26 g (60%) 1-metil-1H-indol-6-karboksaldehida kao bijele krute tvari. ;b) Otopinu od 0,900 g (5,65 mmolova) 1-metil-1H-indol-6-karboksaldehida doda se uz miješanje k otopini od 2,0 g (10,5 mmolova) toluoen-4-sulfonilmetil izocijanida i 20 mg IM otopine kalijevog terc.butoksida u 15 ml tetrahidro-furana pri -50°C. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata pri -30°C, pomiješa s 20 ml metanola i ponovno se miješa još 1 sat pri 45-50°C, prelije se u led-vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Dobije se (1-metil-1H-indolil-6-il)-acetonitril. ;c) {1-metil-3-[4-(1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-il}-acetonitril, talište 225-226,5°Cf pripravljen je iz (1-metil-1H-indol-6-il)-acetonitrila. ;(1-metil-1H-indol-6-il)-acetonitril pripravljen je analogno primjerima 2b i 2c. ;Primjer 5 ;3-(6-etil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il) -pirol-2,5-dion ;a) Mješavinu od 6,0 g 6-kloracetil-1-pivaloilindola (K. Teranishi et al., Synthesis 1994, 1018) i 5,75 ml 58%-tne jodovodične kiseline u 35 ml octene kiseline miješa se 2 dana pri sobnoj temperaturi- Reakcijsku smjesu se prelije u vodu i proizvod se ekstrahira s etil acetatom, ispere s 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Dobije se tamno ulje. Čišćenjem tog materijala na koloni silika gela dobije se 3,9 g 1-(6-acetil-indol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona. ;b) 3, 9 g 1-(6-acetil-indol-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona otopljenog u 50 ml metanola pomiješa se s otopinom natrijevog metoksida (0,84 g metalnog natrija u 20 ml metanola). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi, prelije se u 2N solnu kiselinu/led i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakt se osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Nakon čišćenja kromatografijom dobije se 1,3 g 6-acetilindola. ;c) U kašu od 0,26 g (6,55 mmolova) NaH (60%-tna uljna disperzija) u 10 ml suhog N,N-dimetilformamida pri 0-4°C doda se otopinu 6-acetilindola (1,04 g, 6,55 mmolova) u 5 ml suhog N,N-dimetilformamida. Miješa se 15 minuta pri toj temperaturi, i doda se 1,45 g (10,1 mmolova) metil jodida. Novu smjesu se miješa 1 sat pri istoj temperaturi, prelije se u led i vodu i ekstrahira se s etil acetatom. Organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Nakon čišćenja kromatografijom u koloni silika gela dobije se 1-(1-metil-1H-indol-6-il)-etanon. ;d) Mješavinu od 0,226 g 1-(1-metil-1H-indol-6-il)-etanona, 1,35 ml 85%-tnog hidrazin hidrata i 0,88 g kalijevog hidroksida u 15 ml dietil glikola miješa se preko noći pri 62°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, prelije u vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom, osuši preko magnezijevog sulfata i zgusne. Nakon čišćenja kromatografijom u koloni silika gela dobije se 0,200 g 6-etil-1-metilindola kao bezbojnog ulja. ;e) 3-(6-etil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion, talište 247-248°C, pripravljen je iz 6-etil-1-metilindola analogno primjeru 2b i 2c. ;Primjer 6 ;Formulacija za tablete ;[image] *Spoj A predstavlja spoj izuma.
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se u prikladnoj miješalici 15 minuta.
2. Praškasta smjese iz stupnja 1 granulira se s 20%-tnom otopinom Povidona K30 (tvar 4) .
3. Granulata iz stupnja 2 suši se pri 50°C.
4. Granulat iz stupnja 3 propusti se kroz odgovarajući mlin.
5. K smljevenom granulatu iz stupnja 4 doda se tvar 4 i miješa se 3 minute.
6. Granulat iz stupnja 5 preša se na prikladnoj preši.
Primjer 7
Formulacija za kapsule
[image]
Proizvodni postupak:
1. Tvari navedene pod 1, 2 i 3 miješaju se 15 minuta u prikladnoj miješalici.
2. Dodaju se tvari navedene pod 4 i 5 i miješa se 3 minute.
3. Punjenje odgovarajućih kapsula.
Primjer 8
Priprava injekcijske otopine/emulzije
[image]
1. Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se k mješavini iz stupnja 2 homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 um i puni u ampule
Primjer 9
Priprava injekcijske otopine/emulzije
[image]
1. Otapanje tvari 1 i 2.
2. Tvari 3, 4 i 5 dodaju se k 6 i miješa se dok se dobije disperziju, zatim se homogenizira.
3. Otopinu iz stupnja 1 doda se mješavini iz stupnja 2 i homogenizira dok disperzija postane prozirna.
4. Filtrira se kroz sterilni filter 0,2 um i puni u ampul
Claims (12)
1. Spoj formule I
[image]
naznačeni time, da R predstavlja alkil, alkiltio ili hidroksi, ili farmaceutski prihvatljiv prolijek ili farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R predstavlja alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R predstavlja nesupstituirani alkil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da R predstavlja metil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R predstavlja hidroksi.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R predstavlja alkiltio.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da R predstavlja metiltio.
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R predstavlja alkil supstituiran s jednim ili više hidroksi, alkoksi, amino, halogenim, tioalkilom, karboksi, derivatom karboksilne kiseline, cijano ili alkilsulfonilom.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da R predstavlja alkil supstituiran sa cijano.
10. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9 i inertan nosač.
11. Upotreba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 9, naznačena time, da se on koristi za inhibiciju stanične prliferacije ili za pripravljanje odgovarajućih lijekova.
12. Izum, naznačena time, da je u skladu s gore opisanim.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2208096P | 1996-07-29 | 1996-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970417A2 true HRP970417A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=21807715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/022,080A HRP970417A2 (en) | 1996-07-29 | 1997-07-25 | Substituted pyrroles |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891901A (hr) |
| EP (1) | EP0915871B1 (hr) |
| JP (1) | JP2000516590A (hr) |
| KR (1) | KR20000029627A (hr) |
| CN (1) | CN1077572C (hr) |
| AR (1) | AR007970A1 (hr) |
| AT (1) | ATE347551T1 (hr) |
| AU (1) | AU739704B2 (hr) |
| BR (1) | BR9710902A (hr) |
| CA (1) | CA2262088A1 (hr) |
| CO (1) | CO4890846A1 (hr) |
| DE (1) | DE69737060D1 (hr) |
| HR (1) | HRP970417A2 (hr) |
| MA (1) | MA24288A1 (hr) |
| PE (1) | PE91498A1 (hr) |
| TR (1) | TR199900153T2 (hr) |
| WO (1) | WO1998004553A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA976487B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299068B6 (cs) * | 1998-03-17 | 2008-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
| US6521658B1 (en) * | 1999-05-28 | 2003-02-18 | Abbott Laboratories | Cell proliferation inhibitors |
| US6313143B1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| US6326501B1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-12-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate |
| TW201041580A (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-01 | Alcon Inc | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma |
| WO2005052193A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Applera Corporation | Methods for determining the degradation state or concentration of nucleic acids |
| EP3741375A1 (en) | 2014-07-17 | 2020-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
| WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2019000224A1 (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 中国海洋大学 | 双吲哚马来酰亚胺衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278989B6 (sk) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči |
| US5380746A (en) * | 1989-05-05 | 1995-01-10 | Goedecke Aktiengesellschaft | Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| PT93947B (pt) * | 1989-05-05 | 1996-11-29 | Goedecke Ag | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| JPH0539289A (ja) * | 1991-02-15 | 1993-02-19 | Masahiro Irie | 無水マレイン酸誘導体およびその製造方法 |
| EP0630241A1 (en) * | 1992-03-20 | 1994-12-28 | The Wellcome Foundation Limited | Indole derivatives with antiviral activity |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
-
1997
- 1997-07-15 PE PE1997000627A patent/PE91498A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 TR TR1999/00153T patent/TR199900153T2/xx unknown
- 1997-07-19 BR BR9710902A patent/BR9710902A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 CN CN97196784A patent/CN1077572C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-19 DE DE69737060T patent/DE69737060D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 WO PCT/EP1997/003890 patent/WO1998004553A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-19 KR KR1019997000696A patent/KR20000029627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 JP JP10508454A patent/JP2000516590A/ja not_active Ceased
- 1997-07-19 CA CA002262088A patent/CA2262088A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-19 EP EP97918935A patent/EP0915871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 AU AU42964/97A patent/AU739704B2/en not_active Ceased
- 1997-07-19 AT AT97918935T patent/ATE347551T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 ZA ZA9706487A patent/ZA976487B/xx unknown
- 1997-07-22 AR ARP970103310A patent/AR007970A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-07-24 US US08/899,913 patent/US5891901A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CO CO97042577A patent/CO4890846A1/es unknown
- 1997-07-25 HR HR60/022,080A patent/HRP970417A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-07-29 MA MA24745A patent/MA24288A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1077572C (zh) | 2002-01-09 |
| EP0915871B1 (en) | 2006-12-06 |
| CN1226249A (zh) | 1999-08-18 |
| BR9710902A (pt) | 1999-08-17 |
| CA2262088A1 (en) | 1998-02-05 |
| EP0915871A1 (en) | 1999-05-19 |
| US5891901A (en) | 1999-04-06 |
| WO1998004553A1 (en) | 1998-02-05 |
| PE91498A1 (es) | 1998-12-22 |
| JP2000516590A (ja) | 2000-12-12 |
| AU4296497A (en) | 1998-02-20 |
| MA24288A1 (fr) | 1998-04-01 |
| CO4890846A1 (es) | 2000-02-28 |
| AU739704B2 (en) | 2001-10-18 |
| TR199900153T2 (xx) | 1999-04-21 |
| DE69737060D1 (de) | 2007-01-18 |
| ZA976487B (en) | 1998-01-29 |
| AR007970A1 (es) | 1999-11-24 |
| ATE347551T1 (de) | 2006-12-15 |
| KR20000029627A (ko) | 2000-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6030994A (en) | Substituted pyrroles compositions | |
| US6228877B1 (en) | Substituted pyrroles | |
| JP2010222366A (ja) | 細胞増殖の阻害のための置換ビスインドリルマレイミド類 | |
| JPH0329069B2 (hr) | ||
| JPH07113027B2 (ja) | Ｋ−２５２誘導体 | |
| JP2000513750A (ja) | ヒドラジン誘導体 | |
| HRP970417A2 (en) | Substituted pyrroles | |
| WO2009156072A1 (de) | Substituierte 7-sulfanylmethyl-, 7-sulfinylmethyl- und 7-sulfonylmethyl-indole und ihre verwendung | |
| KR100508741B1 (ko) | 치환 피롤 | |
| DE60107852T2 (de) | Thienopyrrolidinone | |
| US6458792B1 (en) | Compounds | |
| EP1474390B1 (en) | Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them | |
| MXPA99001026A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| MXPA99000961A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| MXPA99001027A (en) | Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation | |
| IE43448B1 (en) | Substitued pheylacetic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |