JPH0688996B2 - ５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な５−フルオロウラシル誘導体に関す
る。

従来の技術 本発明誘導体は、文献未載の新規化合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明者等は、５−フルオロウラシルの抗腫瘍活性の強
化向上及び低毒性化を企てるべく鋭意検討を重ねた結
果、該５−フルオロウラシルの１位及び／又は３位に特
定の置換基を有しもしくは有さないピリジルオキシカル
ボニル基を結合させた新規な化合物の合成に成功すると
共に、該化合物が上記目的に合致する優れた制癌作用を
発揮し、抗腫瘍剤として極めて有用であることを見い出
した。

問題点を解決するための手段 本発明は、一般式 〔式中R¹は置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、水酸基、フエニル低級アルコキシ基及
びアシルオキシ基からなる群から選ばれた基の１〜３個
を有することのあるピリジルオキシ基を示す。R²は低級
アルコキシ低級アルキル基、フエニル低級アルコキシ低
級アルキル基、 （式中R³は水素原子又は低級アルカノイルオキシ基を、
R⁴は水素原子、低級アルカノイルオキシ基又はフエニル
環上にハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキ
シ基からなる群から選ばれた置換基の１〜３個を有する
ことのあるフエニル低級アルコキシ基を、R⁵は水素原
子、メチル基、ヒドロキシメチル基又は低級アルカノイ
ルオキシメチル基を示す）、又は （R¹は上記に同じ）を示す。〕で表わされる５−フルオ
ロウラシル誘導体に係る。

上記一般式（１）中及び以下の本明細書中で用いられる
各基において、「低級アルキル基」及び「低級アルコキ
シ基」なる語は、そのまま用いられる場合も各種官能基
中に含まれた形で用いられる場合も、それぞれメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基、及びメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基を例示するものとする。ま
た、「ハロゲン原子」なる語は、そのまま用いられる場
合も各種官能基中に含まれた形で用いられる場合も、そ
れぞれフツ素、塩素、臭素、沃素原子を例示するものと
する。更に、「低級アルカノイル基」なる語も、同様に
それぞれホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロ
ピオニル、ブチリル、ｔ−ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示するものとする。

本明細書に使用される各基の具体例としては、以下の各
基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６のアルコ
キシ基を有するカルボニル基を例示できる。

フエニル低級アルコキシ基としては、例えばベンジルオ
キシ、２−フエニルエトキシ、２−フエニルプロポキ
シ、４−フエニルブトキシ、１−メチル−２−フエニル
プロポキシ、３−フエニルペンチルオキシ、５−フエニ
ルペンチルオキシ、４−フエニルヘキシルオキシ等のフ
エニル基を置換基として有する炭素数１〜６のアルコキ
シ基を例示できる。

低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキ
シメチル、３−メトキシプロピル、４−エトキシブチ
ル、６−プロポキシヘキシル、５−イソプロポキシペン
チル、1,1−ジメチル−２−ブトキシエチル、２−メチ
ル−３−ｔ−ブトキシプロピル、２−ペンチルオキシエ
チル、２−ヘキシルオキシエチル基等のアルコキシ部分
及びアルキル部分が夫々炭素数１〜６であるアルコキシ
アルキル基を例示できる。

フエニル低級アルコキシ低級アルキル基としては、例え
ばベンジルオキシメチル、２−ベンジルオキシエチル、
５−（２−フエニルペンチルオキシ）ペンチル、６−ベ
ンジルオキシヘキシル、６−（４−フエニルヘキシルオ
キシ）ヘキシル、フエニルメトキシメチル、２−（１−
フエニルプロポキシ）エチル、２−（ベンジルオキシ）
プロピル、４−（ベンジルオキシ）ブチル、５−（ベン
ジルオキシ）ペンチル、６−（２−フエニルエトキシ）
ヘキシル、２−（２−フエニルエトキシ）エチル、２−
（４−フエニルブトキシ）エチル、４−（４−フエニル
ブトキシ）ブチル、６−フエニルヘキシルオキシメチル
基等の、フエニル基を置換基として有し、且つアルコキ
シ部分及びアルキル部分が夫々炭素数１〜６であるフエ
ニルアルコキシアルキル基を例示できる。

フエニル環上にハロゲン原子、低級アルキル基及び低級
アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基の１〜３個
を有することのあるフエニル低級アルコキシ基として
は、例えばベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキ
シ、３−メチルベンジルオキシ、４−メチルベンジルオ
キシ、２−エチルベンジルオキシ、３−エチルベンジル
オキシ、４−エチルベンジルオキシ、２−プロピルベン
ジルオキシ、３−プロピルベンジルオキシ、４−プロピ
ルベンジルオキシ、４−ブチルベンジルオキシ、２−ｔ
−ブチルベンジルオキシ、３−ｔ−ブチルベンジルオキ
シ、２−ペンチルベンジルオキシ、３−ヘキシルベンジ
ルオキシ、４−ヘキシルベンジルオキシ、2,3−ジメチ
ルベンジルオキシ、2,4−ジメチルベンジルオキシ、2,5
−ジメチルベンジルオキシ、2,6−ジメチルベンジルオ
キシ、2,3,4−トリメチルベンジルオキシ、2,3,5−トリ
メチルベンジルオキシ、2,4,6−トリメチルベンジルオ
キシ、3,4,5−トリメチルベンジルオキシ、3,4,−ジエ
チルベンジルオキシ、3,5−ジプロピルベンジルオキ
シ、２−メチル−４−エチルベンジルオキシ、１−フエ
ニルエトキシ、２−フエニルエトキシ、１−（２−メチ
ルフエニル）エトキシ、２−（３−メチルフエニル）エ
トキシ、１−（2,4−ジメチルフエニル）エトキシ、２
−（2,4,6−トリメチルフエニル）エトキシ、３−フエ
ニルプロポキシ、５−（３−メチルフエニル）ペンチル
オキシ、６−フエニルヘキシルオキシ、６−（４−メチ
ルフエニル）ヘキシルオキシ、２−メトキシベンジルオ
キシ、３−メトキシベンジルオキシ、４−メトキシベン
ジルオキシ、２−エトキシベンジルオキシ、３−エトキ
シベンジルオキシ、４−プロポキシベンジルオキシ、２
−ｔ−ブトキシベンジルオキシ、３−ｔ−ブトキシベン
ジルオキシ、２−ペンチルオキシベンジルオキシ、３−
ペンチルオキシルベンジルオキシ、４−ヘキシルオキシ
ベンジルオキシ、2,3−ジメトキシベンジルオキシ、2,4
−ジメトキシベンジルオキシ、2,5−ジメトキシベンジ
ルオキシ、3,4−ジメトキシベンジルオキシ、3,5−ジメ
トキシベンジルオキシ、2,6−ジメトキシベンジルオキ
シ、2,3,4−トリメトキシベンジルオキシ、2,4,6−トリ
メトキシベンジルオキシ、3,4,5−トリメトキシベンジ
ルオキシ、１−（４−メトキシフエニル）エトキシ、２
−（3,4−ジメトキシフエニル）エトキシ、４−（２−
メトキシフエニル）ブトキシ、６−（４−メトキシフエ
ニル）ヘキシルオキシ、６−（２−ペンチルオキシフエ
ニル）ヘキシルオキシ、２−フルオロベンジルオキシ、
３−フルオロベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオ
キシ、２−クロロベンジルオキシ、３−クロロベンジル
オキシ、４−クロロベンジルオキシ、2,3−ジクロロベ
ンジルオキシ、2,4−ジクロロベンジルオキシ、２−ブ
ロモベンジルオキシ、３−ブロモベンジルオキシ、４−
ブロモベンジルオキシ、２−ヨードベンジルオキシ、３
−ヨードベンジルオキシ、４−ヨードベンジルオキシ、
2,4−ジブロモベンジルオキシ、3,5−ジブロモベンジル
オキシ、３−（２−クロロ）フエニルプロポキシ、４−
（３−ブロモ）フエニルブトキシ、６−（４−クロロ）
フエニルヘキシルオキシ、３−（４−フルオロ）フエニ
ルヘキシルオキシ、６−（2,6−ジクロロ）フエニルヘ
キシルオキシ、３−（2,4−ジブロモ）フエニルブトキ
シ、2,4,6−トリクロベンジルオキシ、3,4,6−トリブロ
モベンジルオキシ、２−ブロモ−４−クロロベンジルオ
キシ、６−（２−クロロ−３−フルオロ）フエニルヘキ
シルオキシ、２−メチル−３−メトキシベンジルオキ
シ、３−エチル−４−プロポキシベンジルオキシ、２−
クロロ−６−エトキシベンジルオキシ、３−クロロ−５
−メチルベンジルオキシ、４−（２−ブロモ−４−エト
キシ）フエニルブトキシ基等のフエニル環上に置換基と
してハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素
数１〜６のアルコキシ基から選ばれた基の１〜３個を有
することがあり、且つアルキル部分の炭素数が１〜６で
あるフエニルアルコキシ基を例示できる。

また、アシルオキシ基には、広く各種のものが包含され
る。該アシルオキシ基を構成するアシル基の例として
は、以下の（１）〜（３）群に属するものを例示でき
る。

（１）低級アルカノイル基：その例としては、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

（２）フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基からなる群
から選ばれた基の１〜３個を有することのあるベンゾイ
ル基：その例としては、例えばベンゾイル、２−メチル
ベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾ
イル、2,4−ジメチルベンゾイル、3,4,5−トリメチルベ
ンゾイル、４−エチルベンゾイル、２−メトキシベンゾ
イル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイ
ル、2,4−ジメトキシベンゾイル、3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、２−メトキシ−
４−エトキシベンゾイル、２−プロポキシベンゾイル、
３−プロポキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイ
ル、2,4−ジプロポキシベンゾイル、3,4,5−トリプロポ
キシベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイル、2,3−ジクロロベン
ゾイル、2,4−ジクロロベンゾイル、2,4,6−トリクロロ
ベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、４−ブロモベンゾ
イル、４−フルオロベンゾイル、２−ニトロベンゾイ
ル、３−ニトロベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、２
−ニトロ−４−メトキシベンゾイル基等の置換基として
ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基及びニトロ基からなる群から選ばれた
基の１〜３個を有することのあるベンゾイル基を例示で
きる。

（３） 〔式中R^2cは低級アルコキシ低級アルキル基を示す。〕 また、本発明化合物を表わす前記一般式（１）において
R¹で定義される特定の置換基を有することのあるピリジ
ルオキシ基としては、具体的には、下記一般式（Ａ）で
表わされるピリジン誘導体の残基（該誘導体から水素原
子を除いたもの）を例示できる。

〔式中R⁶、R⁷及びR⁹はそれぞれ水素原子、水酸基、フエ
ニル低級アルコキシ基又はアシルオキシ基を示し、R₈は
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級ア
ルキル基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を示す。但しR⁶、R⁷及びR⁹の少なくともひとつは水
酸基を示すものとする。〕 前記一般式（１）で表わされる本発明化合物は、例えば
下記反応工程式−１又は−２に示す方法により製造する
ことができる。

〈反応工程式−１〉 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示
す。R^2aは基R²と同一基（但しR¹−CO−基を除く）又は
水素原子を示す。反応工程式−１に示す方法によれば、
まず公知の化合物（２）と公知の化合物（３）とを反応
させることにより、中間体（４）を得る。この反応は、
適当な脱酸剤の存在下に適当な溶媒中で実施できる。脱
酸剤としては通常用いられるもの、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基性
化合物、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン等の有機塩基性化合物等を使用できる。
溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種のもの、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ピリジン、N,N−
ジメチルホルムアミド等を使用できる。

化合物（２）に対する化合物（３）の使用割合は、特に
限定はなく適宜決定できるが、通常少なくとも等モル量
程度、好ましくは等モル量〜４倍モル量程度の範囲から
選択されるのがよい。反応温度は、一般に約−30℃〜室
温付近、好ましくは約−５〜５℃程度の範囲から選択さ
れ、反応は約10分間〜２時間程度で終了する。

次いで、得られる中間体（４）と公知の化合物（５）と
を、上記と同様の脱酸剤の存在下に、溶媒中で反応させ
ることにより、目的とする本発明化合物（１）を収得で
きる。化合物（４）と化合物（５）との使用割合は、適
宜に決定できるが、通常化合物（５）に対して化合物
（４）を少なくとも等モル量、好ましくは等モル量〜約
２倍モル量程度とするのがよい。この反応の反応温度は
通常室温付近〜約100℃、好ましくは室温付近〜約80℃
程度の範囲から選択され、約30分間〜５時間で反応は完
結する。

また、上記において、R²が基R¹−CO−を示す本発明化合
物を製造する場合は、化合物（５）に対して化合物
（４）を少なくとも約２倍モル量、好ましくは約２倍モ
ル量〜約３倍モル量使用するのが適当である。

〈反応工程式−２〉 〔式中R¹、R²、R^2a及びＸは前記に同じ。R^2bは基R²と同一
基（但しR¹−CO−基を除く）又は基Ｘ−CO−を示す。〕 反応工程式−２に示す方法によれば、化合物（５）と化
合物（３）とを、前記反応工程式−１に示したと同様の
適当な脱酸剤の存在下に適当な溶媒中で反応させて、化
合物（６）を収得し、該化合物（６）に化合物（２）を
反応させることにより、目的とする本発明化合物（１）
を製造できる。

上記化合物（５）と化合物（３）との反応は、化合物
（５）に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル
量〜約４倍モル量の化合物（３）を用いて、通常約−30
℃〜約50℃、好ましくは約０℃〜室温付近の温度条件下
に、約30分間〜５時間を要して行なうことができる。
尚、上記においてR^2bがＸ−CO−基である化合物（６）
を収得したい場合、化合物（３）を化合物（５）に対し
て少なくとも約２倍モル量、好ましくは約２〜６倍モル
量用いるのが望ましい。

上記に引続く化合物（６）と化合物（２）との反応は、
前記反応工程式−１に示す化合物（２）と化合物（３）
との反応と同様にして、脱酸剤の存在下に溶媒中で行な
うことができる。化合物（６）に対する化合物（２）の
使用量は、少なくとも等モル量、好ましくは等モル量〜
約２倍モル量とするのが適当であり、R²が基R¹−CO−を
示す本発明化合物を製造する場合は、少なくとも約２倍
モル量、好ましくは約２〜３倍モル量とするのがよい。

上記各反応工程式に示される方法により得られる目的化
合物及び本発明化合物は、通常の分離手段により反応系
内より分離され、更に精製することができる。この分離
及び精製手段としては、例えば再沈澱法、再結晶法、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマト
グラフィー等を採用することができる。

かくして得られる本発明化合物は、優れた制癌作用を有
し、しかも吸収性がよく、速やかに薬効が発現され、安
定性も良好で、体重減少等の副作用も少なく、之等の薬
理的に優れた特徴の故に、ヒト及びその他の動物の癌治
療のための制癌剤として非常に有効である。

本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟
膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラツ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ピリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ油、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤のアラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用
できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上
記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセル等に充填して調整される。注射剤とし
て調整される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、
かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成
形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアル
コール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の
溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
ペースト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グ
リセリン、セルロール誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量とし
ては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜70重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸
内投与される。

上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重1kg当
り約0.5〜20mg程度とするのがよく、該製剤は１日に１
〜４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げ、次い
で本発明化合物につき行なわれた薬理試験例を挙げる
が、本発明は、之等に限定されるものではない。

実施例１ ３−｛［３−シアノ−６−（2,4−ジクロロベンゾイル
オキシ）−２−ピリジルオキシ］カルボニル｝−５−フ
ルオロ−１−（２−テトラヒドロフラニル）ウラシルの
製造 ホスゲン5.34gの塩化メチレン60ml溶液を、−40℃に保
ち、これに３−シアノ−６−（2,4−ジクロロベンゾイ
ルオキシ）−２−ヒドロキシピリジン1.84g及びトリエ
チルアミン0.83mlを加え、５分間攪拌した。

反応溶液を室温に戻し、過剰のホスゲンを除いた後、５
−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフラニル）ウラシ
ル2.38g及びトリエチルアミン4.12mlを加え、室温下に
２時間攪拌した。

反応溶液を過濃縮後、残渣をシリカゲルカラムを用い
て塩化メチレンで溶出させて精製して、目的化合物0.66
g（収率21％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.27（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.11（1H,d,J＝9Hz,ベンゼン環のC₆−Ｈ） 7.58-7.34（4H,m,C₆−Ｈとピリジン環のC₅−Ｈとベンゼ
ン環のC₃,₅−Ｈ） 6.02-5.93（1H,m,C₁′−Ｈ） 4.38-3.89（2H,m,C₄′−Ｈ） 2.58-1,77（4H,m,C₂′，₃′−Ｈ） 実施例２ ３−［（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ピリ
ジルオキシ）カルボニル］−５′−デオキシ−２′,3′
−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジンの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.29-8.10（3H,m,ピリジン環のC₄−Ｈとベンゼン環の
C₂,₆−Ｈ） 7.70-7.35（5H,m,C₆−Ｈとピリジン環のC₅−Ｈとベンゼ
ン環のC₃,₄,₅−Ｈ） 6.01（1H,dd,J＝1Hz,J＝5Hz,C₁′−Ｈ） 5.34-5.00（2H,m,C₂′，₃′−Ｈ） 4.39-4.12（1H,m,C₄′−Ｈ） 2.10と2.09（各3H,s,COCH₃） 1.47（3H,d,J＝6Hz,C₅′−Ｈ） 実施例３ ３−［（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ピリ
ジルオキシ）カルボニル］−２′−デオキ３′−Ｏ−ベ
ンジル−５′−Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジンの
製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。

実施例４ １−ベンジルオキシメチル−３−｛［クロロ−４−（３
−メチルベンゾイルオキシ）−２−ピリジルオキシ］カ
ルボニル｝−５−フルオロウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。

実施例５ ３−｛［３−シアノ−６−（２−ニトロベンゾイルオキ
シ）−２−ピリジルオキシ］カルボニル｝−１−エトキ
シメチル−５−フルオロウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ 8.86（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.38（1H,d,J＝7Hz,C₆−Ｈ） 8.23-8.05（2H,m,ベンゼン環のC₂−H,C₅−Ｈ） 8.01-7.91（2H,m,ベンゼン環のC₃−H,C₄−Ｈ） 7.79（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₅−Ｈ） 5.13（2H,s,N−CH₂） 3.59（2H,q,J＝7Hz,CH ₂CH₃） 1.14（3H,t,J＝7Hz,CH₃） 実施例６ ３−［（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ピリ
ジルオキシ）カルボニル］−１−エトキシメチル−５−
フルオロウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.28-8.13（3H,m,ピリジン環のC₄−Ｈとベンゼン環の
C₂,₆−Ｈ） 7.68-7.08（5H,m,C₆−Ｈとピリジン環のC₅−Ｈとベンゼ
ン環のC₃,₄,₅−Ｈ） 5.16（2H,s,N−CH₂） 3.62（2H,q,J＝7Hz,CH ₂CH₃） 1.21（3H,t,J＝7Hz,CH₃） 実施例７ ３−｛［６−（２−クロロベンゾイルオキシ）−３−シ
アノ−２−ピリジルオキシ］−カルボニル｝−１−エト
キシメチル−５−フルオロウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.27（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.20-8.09（1H,m,ベンゼン環のC₆−Ｈ） 7.60-7.36（5H,m,C₆−Ｈとピリジン環のC₅−Ｈとベンゼ
ン環のC₃,₄,₅−Ｈ） 5.19（2H,s,N−CH₂） 3.65（2H,q,J＝7Hz,CH ₂CH₃） 1.24（3H,t,J＝7Hz,CH₃） 実施例８ ３−｛［３−シアノ−６−（2,4−ジクロロベンゾイル
オキシ）−２−ピリジルオキシ］カルボニル｝−１−エ
トキシメチル−５−フルオロウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.31（1H,d,J＝8Hz,ピリジン環のC₄−Ｈ） 8.10（1H,d,J＝8Hz,ベンゼン環のC₆−Ｈ） 7.54-7.34（4H,m,C₆−Ｈとピリジン環のC₅−Ｈとベンゼ
ン環のC₃,₅−Ｈ） 5.18（2H,s,N−CH₂） 3.63（2H,q,J＝7Hz,CH ₂CH₃） 1.22（3H,t,J＝7Hz,CH₃） 実施例９ ５−フルオロ−３−｛［４−（４−プロポキシベンゾイ
ルオキシ）−２−ピリジルオキシ］カルボニル｝−１−
（２−テトラヒドロフラニル）ウラシルの製造 実施例１と同様にして目的化合物を製造した。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 8.46（1H,d,J＝6Hz,ピリジン環のC₆−Ｈ） 8.19-8.02（2H,m,ベンゼン環のC₂,₆−Ｈ） 7.49（1H,d,J＝6Hz,C₆−Ｈ） 7.37-7.27（2H,m,ピリジン環のC₃,₅−Ｈ） 7.06-6.93（2H,m,ベンゼン環のC₃,₅−Ｈ） 6.00-5.91（1H,m,C₁′−Ｈ） 4.35-3.85（4H,m,C₄′−Ｈと−OCH₂−） 2.59-1.66（6H,m,C₂′，₃′−ＨとCH ₂CH₃） 1.06（3H,t,J＝7Hz,CH₃） 実施例10 ３−｛［３−シアノ−６−（2,4−ジクロロベンゾイル
オキシ）−２−ピリジルオキシ］カルボニル｝−５−フ
ルオロ−１−（２−テトラヒドロフラニル）ウラシルの
製造 ホスゲン4.00gの塩化メチレン50ml溶液を、塩−氷で冷
却し、これに５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフ
ラニル）ウラシル2.00gを加え、次いでトリエチルアミ
ン1.40mlを徐々に加えた。添加終了後、氷冷下に１時間
攪拌し、次いで過剰のホスゲンを減圧下に除去した。

ここに３−シアノ−６−（2,4−ジクロロベンゾイルオ
キシ）−２−ヒドロキシピリジン3.1gとトリエチルアミ
ン2.00mlとを加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を
去し、液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムを用いて
実施例１と同様にして精製して、目的化合物0.33g（収
率６％）を得た。

このものは、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝39:1）、高速液体クロマトグラ
フィー（溶出液；アセトニトリル：水＝7:3）及び¹H−N
MRスペクトル分析の結果、実施例１で得られた化合物と
一致するものと認められた。

薬理試験例Ｉ ICR系マウスに腹水として継代したザルコーマ（Sarcom
a）−180を、生理食塩水で希釈して１匹当り２×10⁷個
となる量を同系マウスの背部皮下に移植し実験に供し
た。腫瘍移植24時間後より１日１回、７日間、５％アラ
ビアゴムで懸濁させた薬剤を連日経口投与した。

腫瘍移植10日目に背部皮下の固型癌を摘出し、腫瘍重量
を測定し、薬剤投与群の腫瘍重量（Ｔ）と薬剤未投与の
対照群の腫瘍重量（Ｃ）との比（T/C）を求め、薬剤投
与量と該比（T/C）の用量−反応曲線よりT/Cが0.5とな
る50％腫瘍抑制用量（ED50値）を求めた。

結果を下記第１表に示す。

第１表供試化合物 ED₅₀(mg/kg) 実施例１の化合物 12 実施例６の化合物 10 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ 実施例１の化合物 0.025mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳糖 50mg 合計 約200mg 上記配合割合で１錠当たり200mgの錠剤を調製した。

製剤例２ 実施例２の化合物 0.25mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 20mg 乳糖 50mg 合計 約200mg 上記配合割合で１錠当たり200mgの錠剤を調製した。

製剤例３ 実施例３の化合物 12.5mg ポリエチレングリコール 0.3g （分子量:4000） 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチルパラベン 0.18g プロピルパラベン 0.02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で蒸留水に溶解させた。得ら
れた溶液を40℃まで冷却し、これに本発明化合物、ポリ
エチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルター
ペーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して、1m
lずつアンプルに分注して、注射剤を調製した。

フロントページの続き (72)発明者 川村 博之 滋賀県大津市中央４丁目７番地23 桐野ハ イツＡ−３ (72)発明者 渡部 伸一 滋賀県大津市柳ケ崎４の５ ハイツ西大津 303号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R¹は置換基としてハロゲン原子、シアノ基、ニト
   ロ基、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、水酸基、フエニル低級アルコキシ基及
   びアシルオキシ基からなる群から選ばれた基の１〜３個
   を有することのあるピリジルオキシ基を示す。R²は低級
   アルコキシ低級アルキル基、フエニル低級アルコキシ低
   級アルキル基、下記基 （R³は水素原子又は低級アルカノイルオキシ基を、R⁴は
   水素原子、低級アルカノイルオキシ基又はフエニル環上
   にハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
   からなる群から選ばれた置換基の１〜３個を有すること
   のあるフエニル低級アルコキシ基を、R⁵は水素原子、メ
   チル基、ヒドロキシメチル基又は低級アルカノイルオキ
   シメチル基を示す）、又は （R¹は上記に同じ）を示す。〕 で表わされる５−フルオロウラシル誘導体。