CN1124958A - 三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂 - Google Patents

三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1124958A
CN1124958A CN94192304A CN94192304A CN1124958A CN 1124958 A CN1124958 A CN 1124958A CN 94192304 A CN94192304 A CN 94192304A CN 94192304 A CN94192304 A CN 94192304A CN 1124958 A CN1124958 A CN 1124958A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
salt
triazole
reaction
triazole derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN94192304A
Other languages
English (en)
Inventor
时泽实
金丸喜彦
川本德行
中泽等
梨子本幸嗣
前桥一纪
松田秀明
仓石忠幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SSP Co Ltd
Original Assignee
SSP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SSP Co Ltd filed Critical SSP Co Ltd
Publication of CN1124958A publication Critical patent/CN1124958A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及下列通式(1)所示的三唑衍生物或其盐，其中R1和R2分别为甲基或一起代表亚乙基；本发明还涉及含有该衍生物或其盐的抗真菌剂。此化合物(1)抗真菌活性高，因此含有此衍生物作为有效成分的抗真菌剂可用于预防和治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染性疾病。

Description

三唑衍生物或其盐，以及含有该产物的抗真菌剂
本发明涉及三唑衍生物，更具体地讲，涉及新的三唑衍生物或其盐，它具有优异的抗真菌作用，安全可靠；本发明还涉及含有所述衍生物或盐作为有效成分的抗真菌剂。
真菌病包括以各种发癣菌病，轮廓性湿疹，牛皮癣和皮肤念珠菌病为典型的皮肤真菌病和以真菌性软膜蛛网膜炎，呼吸器官的真菌感染性疾病，真菌血症和尿道真菌病为典型的深层真菌病。
在这些真菌病中，深层真菌病是用常规抗生素和化疗剂难于完全治愈的，致使该病例的数量呈增加的趋势。因此，存在着开发一种有效地治疗这些疾病的药剂的需求。
作为所述深层真菌病的治疗剂，已知的有吡咯类的两性霉素B，fluconazole等。然而，所有这些药物都在安全性或抗真菌活性上有问题。因而存在着开发一种安全可靠高效的抗真菌剂的需求。
鉴于上述情况，本发明的发明人合成了大量三唑衍生物及其盐以检验它们的抗真菌作用。结果发现，将在下文中叙述的通式(1)所示的三唑衍生物或其盐具有优异的抗真菌作用，同时安全性高，从而完成了本发明。
本发明提供了一种以下列通式(1)表示的三唑衍生物或其盐：
Figure A9419230400041
其中R1和R2各自表示甲基或一起代表亚乙基。本发明还提供一种含有该三唑衍生物(1)或其盐作为有效成分的杀真菌剂。
本发明还提供一种含有三唑衍生物(1)或其盐和制药载体的药物组合物。
本发明还提供该三唑衍生物或其盐在药物，特别是治疗真菌感染性疾病的药物方面的应用。
本发明式(1)所示的三唑衍生物的盐不受特别的限制，只要是药物上允许的即可。其实例包括盐酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐等。
基于本发明化合物(1)中的不对称碳原子，存在光学异构体。然而，本发明既包括外消旋修饰也包括光学活性物质。本发明的化合物(1)也包括其水合物和溶剂化物。
本发明的三唑衍生物(1)或其盐例如可按照下列反应图解制备。
其中R1和R2定义同上。
更具体地说，化合物(1)如下制备：于室温至回流温度，在2—5摩尔碱存在下，使1摩尔化合物(2)，1—2摩尔环氧化剂如碘化三甲基氧化锍和1—4摩尔三唑反应1—30小时。
可用于此反应的碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠和碳酸钾，特别优选的是碱金属氢氧化物。反应溶剂的优选实例包括醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，仲丁醇和叔丁醇。
反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加水，用溶剂如乙酸乙酯或氯仿萃取，干燥后蒸馏除去溶剂。然后用硅胶柱色谱法或类似方法纯化所得残余物，得到化合物(1)。
在通式(1)中，与羟基键合的碳原子是不对称碳原子。因此，存在两种基于所述不对称碳原子的光学异构体。这些单个的光学异构体例如可按照下列反应图解来制备。
其中R1和R2定义同上，化合物(4—a)和化合物(4—b)互为非对映异构体。
更具体地说，使化合物(2)与光学活性亚硫酰化合物(3)反应，得到两种非对映异构体(4—a)和(4—b)的混合物。从该混合物中分离这些非对映异构体之一，得到化合物(4—a)。使化合物(4—a)与乙酰氯和碘化钠反应以制备化合物(5)，然后将化合物(5)环氧化为化合物(6)。然后使化合物(6)与三唑反应，可得到光学活性物质(1—a)。按照同样的步骤，从化合物(4—b)可得到光学活性物质(1—b)。光学活性物质(1—b)是化合物(1—a)的对映体。
各个反应步骤将在下文中叙述。
于0℃至室温，在1—1.4摩尔碱存在下，使1摩尔化合物(2)与1—1.2摩尔光学活性亚硫酰化合物(3)反应0.5—5小时，由此制得非对映体(4—a)和(4—b)的混合物。
虽然可使用二异丙基氨基锂，丁基锂，叔丁氧基钾，氨基钠，氢化钠，氢化钙或类似物质作为碱，但特别优选的是二异丙基氨基锂。作为反应溶剂，可以使用乙醚，四氢呋喃，二噁烷，己烷或类似溶剂。
为了从含有两种非对映体的反应混合物中获得目的产物，用氯化铵或类似物处理混合物，用溶剂如乙酸乙酯或氯仿进行萃取。将所得萃取物干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法或类似方法纯化残余物，由此可将两种非对映体彼此分离，分别得到非对映体(4—a)和(4—b)。
将1摩尔非对映体(4—a)溶于溶剂如丙酮中使之与1—5摩尔乙酰氯和1—5摩尔碘化钠于-10℃至室温反应0.5—10小时，由此制得化合物(5)。
反应完成后，向反应混合物中加水并用溶剂如乙醚进行萃取。将所得萃取物干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法或类似方法纯化残余物，由此得到化合物(5)。
将1摩尔化合物(5)溶于溶剂如氯仿或二氯甲烷中，然后在0℃至室温用10—50小时加入2—20摩尔四氟硼酸三乙基氧鎓。向反应混合物中加碱，在0℃至室温进一步反应0.5—5小时，由此制得化合物(6)。
可使用的碱有氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或类似物，特别优选的是碱金属氢氧化物。
反应完成后，分离并干燥有机层，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法或类似方法纯化残余物，由此得到化合物(6)。
将1摩尔化合物(6)溶于溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈或叔丁醇，然后在室温至回流温度条件下，在1—20摩尔碱存在下与1—20摩尔三唑反应1—50小时，由此制得预期的光学活性物质(1—a)。
可使用的碱有氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或类似物。
反应完成后，向反应混合物中加水并用溶剂如乙醚进行萃取。将所得萃取物干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法或类似方法纯化残余物并用适宜的溶剂进行重结晶，由此得到光学活性物质(1—a)。
需要时，可将如此制得的本发明的三唑衍生物(1)转化为盐如盐酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐或乳酸盐。
同时，作为原料的化合物(2)例如可按照下列反应图解(a)或(b)来制备。
反应图解(a)：
其中X为卤原子。
更具体地说，化合物(8)是通过环丙基4—(三氟甲基)—苯基酮(7)的卤化得到的，化合物(2—a)是通过化合物(8)和三唑的反应得到的。
反应图解(b)：
Figure A9419230400102
其中X为卤原子，R1和R2分别表示甲基。
更具体地说，使三唑与2—卤—4′—(三氟甲基)丙基苯基酮(9)反应，由此得到化合物(2—b)。
如此得到的本发明的化合物(1)或其盐对皮肤真菌病的病原性真菌如小孢霉属，发癣菌属，毛癣菌属，表皮癣菌属和角膜霉菌属；和全身性真菌病的病原性真菌如假丝酵母属，隐球酵母属，曲霉属，须霉属，孢子丝菌属，芽酵母属和组织孢浆菌属的真菌具有优异的抗真菌作用并且安全性高，因此可用作治疗真菌感染性疾病的药物。
当用本发明的化合物(1)或其盐作为药物时，通常以与制药载体组合的药物组合物形式使用。这种药物组合物形式(制剂形式)的实例包括片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊剂，悬浮液，注射剂，栓剂和外用制剂。为了生产固体制剂，最好向本发明的化合物(1)中加入赋形剂并可选择性地加入粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，调味剂，补充剂，包衣，糖衣和/或类似物，然后按照本领域已知的方法将所得混合物成型为片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊剂，栓剂或类似制剂。如果制备注射剂，只需要事先将本发明的化合物(1)溶解，分散或乳化于含水载体如注射用蒸馏水中或制成注射用粉末以便使用时将其溶于注射用水中。注射剂的给药方法包括静脉内给药，动脉内给药，肛门内给药，腹膜内给药和皮下给药。
在本发明的化合物(1)或其盐给人服用以治疗真菌感染性疾病时，其剂量依病情，患者的年龄及体重，用药途径等而改变。然而，优选的剂量为每天1—1000mg，一次给药或数次给药。
实施例
本发明用下列实施例和参考实施例详述。然而，本发明并不局限于这些实施例。参考实施例1
在100ml乙酸中溶解43.3g环丙基4—(三氟甲基)苯基酮。在40℃向得到的溶液中滴加38.8g溴，然后搅拌4小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水，用乙醚萃取。有机相相继用10％碳酸钾水溶液和水洗涤。洗涤过的有机相用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，得到68.8g(产率：91.4％)2，4—二溴—4′—(三氟甲基)—丙基苯基酮白色晶体。NMR(CDCl3)δppm：
   2.66(dt，2H)，3.67(t，2H)，5.46(t，1H)，
   7.79，8.14(d，each 2H).
参考实施例2
向300ml乙腈中加入12.3g 1，2，4—三唑和11.7g 85％氢氧化钾(粉末)。在用冰水冷却条件下，向混合物中滴加4.3g2，4—二溴—4′—(三氟甲基)丙基苯基酮的200ml乙腈溶液，随后在室温下搅拌20小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水，用氯仿萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/正己烷，1∶1)纯化，得到16.9g(产率：74.6％)1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基4—(三氟甲基)苯基酮白色晶体。
熔点：68—70℃。
NMR(CDCl3)δ ppm：
1.7-1.9，2.0-2.2(m，each 2H)，7.56(s，4H)，
7.92，8.11(d，each 1H).
实施例1
向30ml叔丁醇中加入0.56g 1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基4—(三氟甲基)苯基酮，0.58g碘化三甲基氧化锍，0.32g1，2，4—三唑和0.39g 85％氢氧化钾(粉末)，混合物在80℃搅拌6小时。反应完成后，蒸馏除去溶剂，向反应混合物中加冷水，用氯仿萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。随后蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化，得到0.41g(产率：56.9％)2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—1)白色晶体。
熔点：162—164℃。IR(KBr)ν cm-1：1330，1120.NMR(CDCl3)δppm：
0.8-1.7(m，4H)，4.85，5.03(s，each 1H)，
7.07，7.49(s，each 2H)，7.36，7.93，8.01，8.53(s，each 1H).
参考实施例3
在40ml乙腈中溶解5.00g 2—溴—4′—(三氟甲基)异丙基苯基酮，向其中加入5.00g 1，2，4—三唑和2.30g氢氧化钾。将所得混合物回流1.5小时。反应完成后，蒸除溶剂，向残余物中加冷水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(氯仿)纯化，得到3.90g(产率：74.6％)2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—4′—(三氟甲基)异丙基苯基酮白色晶体。
熔点：85—87℃。
NMR(CDCl3)δ ppm：
     1.95(s，6H)，7.42，7.55(d，each 2H)，
     7.98，8.30(s，each 1H).
实施例2
向30ml异丙醇中加入1.13g 2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—4′—(三氟甲基)异丙基苯基酮，0.90g碘化三甲基氧化锍，0.90g1，2，4—三唑和0.50g 85％氢氧化钾(粉末)，混合物回流加热2.5小时。反应完成后，蒸馏除去溶剂，向反应混合物中加冷水，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。随后蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇，100∶3)纯化，得到0.40g(产率：27.3％)3—甲基—1，3—双(1H—1，2，4—三唑—1—基)—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕丁—2—醇(化合物1—4)白色晶体。
熔点：162—163℃。NMR(CDCl3)δ ppm：
  1.63，1.81(s，each 3H)，4.53，5.35(d，each 1H)，
  6.8-7.2(broad，2H)，7.41(d，2H)，
  7.22，7.87，7.89，8.08(s，each 1H).
实施例3
在室温下将6.78g S(-)甲基—对甲苯基亚砜的40ml四氢呋喃溶液滴加到34.8ml二异丙基氨基锂的1.5M环己烷溶液中，将混合物搅拌2小时。然后滴加11.24g 1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基4—(三氟甲基)苯基酮的40ml四氢呋喃溶液，随后进一步搅拌2小时。反应完成后，向反应混合物中加氯化铵的饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。随后蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(甲苯/正己烷，100∶3)纯化，得到α—(4—甲基苯并亚硫酰)—甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇的两种非对映体(化合物4—1)和(化合物4—2)白色晶体。
化合物(4—1)：产量：5.77g(产率：33.2％)，熔点：184—185℃。[α]D 20＝-132.6°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-1：1331，1120.NMR(CDCl3)δppm：
0.9-1.1，1.3-1.4，1.6-1.7，2.0-2.2(m，each 1H)，
2.40(s.3H)，3.15，3.90(d，each 1H)，6.29(s，1H)，
6.8-7.6(m，8H)，7.38，7.99(s，each 1H).
化合物(4—2)：产量：3.98g(产率：22.9％)，熔点：72—74℃。[α]D 20＝+0.3°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-1：1325，1128.NMR(CDCl3)δppm：
0.9-1.1(m，2H)，1.5-1.6，1.6-1.8(m，each 1H)，2.45(s.3H)，
3.33，3.93(d，each 1H)，5，94(s，1H)，7.2-7.7(m，8H)，
7.42，7.86(s，each 1H).
实施例4
在30ml丙酮中溶解3.58g(-)—α—(4—甲基苯并亚硫酰)—甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇(4—1)，在冰水冷却下滴加1.94g乙酰氯，随后加入3.70g碘化钠。混合物在0—10℃搅拌1小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水，用乙醚萃取。有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液，硫代硫酸钠的饱和水溶液和水相继洗涤，用无水硫酸镁干燥。随后蒸除溶剂，残余物用异丙醚/正己烷(1∶1)结晶，得到2.71g(产率：78.6％)(-)—α—〔(4—甲基苯基)硫代〕甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇白色晶体。
熔点：113—115℃。[α]D 20＝-59.0°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)νcm-1：1329，1126.NMR(CDCl3)δppm：
0.9-1.8(m，4H)，2.26(s.3H)，3.38，4.04(d，each 1H)，
3.73(s，1H)，6.8-7.5(m，8H)，7.51，7.87(s，each 1H).
实施例5
在20ml丙酮中溶解1.30g(+)—α—(4—甲基苯并亚硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇(4—2)，在冰水冷却下滴加0.70g乙酰氯，随后加入1.54g碘化钠。混合物在0—10℃搅拌6小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水，用乙醚萃取。有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液，硫代硫酸钠的饱和水溶液和水相继洗涤，用无水硫酸镁干燥。随后蒸除溶剂，残余物用异丙醚/正己烷(1∶1)结晶，得到1.00g(产率：79.9％)(+)—α—〔(4—甲基苯基)硫代〕甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇白色晶体。
熔点：11 3—115℃。[α]D 20＝+59.0°(丙酮，c＝0.5).IR(KBr)ν cm-1：1329，1126.NMR(CDCl3)δppm：
1.0-1.9(m，4H)，2.26(s.3H)，3.36，4.08(d，each 1H)，
3.78(s，1H)，6.8-7.5(m，8H)，7.56，7.90(s，each 1H).
实施例6
在5ml二氯甲烷中溶解419mg(-)—α—(4—甲基苯并亚硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇(4—2)，在室温下加入13ml四氟硼酸三乙基氧鎓的1M二氯甲烷溶液。将混合物搅拌48小时。在冰水冷却下，加入10ml20％氢氧化钠水溶液，然后搅拌1小时。反应完成后，分离有机相并用水洗涤。洗过的有机相用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到206mg(产率：69.8％)(+)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷白色晶体。
熔点：61—62℃。
[α]D 20＝+5.2°(丙酮，c＝0.25).
IR(KBr)νcm-1：1325，1124.
NMR(CDCl3)δppm：
1.1-1.5(m，4H)，2.94，3.20(d，each 1H)，
7.25，7.54(d，each 2H)，7.87，7.92(s，each 1H)，
实施例7
在5ml二氯甲烷中溶解419mg(+)—α—(4—甲基苯并亚硫酰)甲基—α—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—4—(三氟甲基)苄醇(4—2)，在室温下加入15ml四氟硼酸三乙基氧鎓的1M二氯甲烷溶液。将混合物搅拌18小时。在冰水冷却下，加入10ml 20％氢氧化钠水溶液，然后搅拌1小时。反应完成后，分离有机相并用水洗涤。洗过的有机相用无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到170mg(产率：57.6％)(-)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷无色油状物。
熔点：61—62℃。
[α]D 20＝-5.2°(丙酮，c＝0.25).
IR(neat)νcm-1：1327，1127.
NMR(CDCl3)δppm：
1.1-1.5(m，4H)，2.9 4，3.15(d，each 1H)，
7.26，7.58(d，each 2H)，7.88，7.92(s，each 1H)，
实施例8
在4ml二甲基甲酰胺中溶解173mg(+)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷和404mg 1，2，4—三唑，室温下加入1 78mg碳酸钾。搅拌混合物48小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水并用乙醚萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱法(氯仿)纯化并用40％乙醇的水溶液进一步重结晶，得到72mg(产率：37.1％)(+)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—2)白色晶体。
熔点：153—155℃。[α]D 20＝+7.2°(丙酮，c＝0.25).IR(KBr)νcm-1：1327，1120.NMR(CDCl3)δppm：0.9-1.0(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，4.85，5.07(d，each 1H)，
7.07，7.51(d，each 2H)，7.37，7.94，8.02，8.58(s，each 1H).
实施例9
在4ml二甲基甲酰胺中溶解320mg(-)—2—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)〕环丙基—2—〔4—(三氟甲基)苯基〕环氧乙烷和748mg 1，2，4—三唑，室温下加入328mg碳酸钾。搅拌混合物49小时。反应完成后，向反应混合物中加冷水并用乙醚萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱法(氯仿)纯化并用40％乙醇的水溶液进一步重结晶，得到209mg(产率：52.9％)(-)—2—(1H—1，2，4—三唑—1—基)—1—〔1—(1H—1，2，4—三唑—1—基)环丙基〕—1—〔4—(三氟甲基)苯基〕乙—1—醇(化合物1—3)白色晶体。
熔点：153—155℃。[α]D 20＝-7.3°(丙酮，c＝0.25).IR(KBr)νcm-1：1327，1120.NMR(CDCl3)δ ppm：
0.9-1.0(m，3H)，1.5-1.6(m，1H)，4.84，5.12(d，each 1H)，
7.10，7.30(d，each 2H)，7.38，7.96，8.04，8.58(s，each 1H)
实施例10
测定本发明典型三唑化合物对白假丝酵母ATCC44895菌株的体外萌发抑制作用。
更具体地说，向Eagle′s基本培养基中加入10％胎牛血清，用白假丝酵母ATCC44895菌株进行感染使浓度达到2×105cfu/ml，在CO2培养箱中于37℃培养20小时。然后检测未加试验化合物和加入每种试验化合物情况下的萌发抑制作用，加入的试剂由1000ng/ml的最大浓度进行2倍梯度稀释。
化合物(1—1)和化合物(1—3)在浓度分别为至少125ng/ml和至少62.5ng/ml时显示出萌发抑制作用。对照化合物(flucona-zole)在浓度至少为250ng/ml时显示出萌发抑制作用。如上所述，本发明化合物对白假丝酵母的萌发抑制作用比对照化合物强。
实施例11：(片剂)
化合物(1—3)    50mg
结晶性纤维素    50mg
乳糖            50mg
羟丙基纤维素    18mg
硬脂酸镁         2mg
总计           170mg
按照本领域已知的方法配制具有以上组成的片剂。根据需要，此片剂可制成糖衣片剂或薄膜衣片剂。
实施例12：(胶囊制剂)
化合物(1—3)    50mg
沉淀的硅酸酐    25mg
乳糖           100mg
淀粉            50mg
滑石            25mg
总计           250mg将以上组分置于1号胶囊中得到胶囊制剂。实施例13：(颗粒制剂)化合物(1—1)                                50mg乳糖                                       600mg玉米淀粉                                   200mg羧甲基纤维素钠                              20mg羟丙基纤维素                               130mg总计                                      1000mg按照本领域已知的方法配制具有以上组成的颗粒制剂。实施例14：(粉末制剂)化合物(1—1)                                   50mg沉淀的硅酸酐                                   20mg沉淀的碳酸钙                                   10mg乳糖                                          250mg淀粉                                           70mg总计                                          400mg按照本领域已知的方法配制具有以上组成的粉末制剂。实施例15：(注射制剂)化合物(1—3)                                   5mg硬化蓖麻油                                    85mg丙二醇                                        60mg葡萄糖                                        50mg注射用蒸馏水                                 至1ml按照本领域已知的方法配制具有以上组成的注射制剂。实施例16：(注射制剂)化合物(1—3)                                   5mg聚氧乙烯硬化蓖麻油                            40mg丙二醇                                        60mg注射用蒸馏水                                 至1ml
按照本领域已知的方法配制具有以上组成的注射制剂。
工业实用性
本发明的三唑衍生物(1)抗真菌活性高，容易被吸收，因此体内可利用性高。含有此衍生物作为有效成分的抗真菌剂可用于预防和治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染性疾病。

Claims (5)

1.下列通式(1)所示的三唑衍生物或其盐：
其中R1和R2分别为甲基或一起代表亚乙基。
2.含有权利要求1的三唑衍生物或其盐作为有效成分的抗真菌剂。
3.含有权利要求1的三唑衍生物或其盐和制药载体的药物组合物。
4.权利要求1的三唑衍生物或其盐作为药物的应用。
5.权利要求1的三唑衍生物或其盐作为真菌感染性疾病治疗剂的应用。
CN94192304A 1993-05-31 1994-05-27 三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂 Pending CN1124958A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP129406/93 1993-05-31
JP5129406A JPH06340636A (ja) 1993-05-31 1993-05-31 トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1124958A true CN1124958A (zh) 1996-06-19

Family

ID=15008765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94192304A Pending CN1124958A (zh) 1993-05-31 1994-05-27 三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0699669A1 (zh)
JP (1) JPH06340636A (zh)
CN (1) CN1124958A (zh)
CA (1) CA2162488A1 (zh)
WO (1) WO1994027976A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201441215A (zh) * 2013-02-04 2014-11-01 Syngenta Participations Ag 新穎殺微生物劑

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06340636A (ja) 1994-12-13
CA2162488A1 (en) 1994-12-08
EP0699669A1 (en) 1996-03-06
WO1994027976A1 (fr) 1994-12-08
EP0699669A4 (zh) 1996-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1046278C (zh) 吡咯胺衍生物
CN1091596C (zh) 抗真菌剂及其化合物和它们的制备方法
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
CN1078210C (zh) 水溶性吡咯系杀真菌剂
CN87104440A (zh) 杀真菌原醇
EP0237962A2 (de) 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung
CN1038588C (zh) 4－[4－[4－[4－[[2－(2,4－二氟苯基)－2－(1h－唑基甲基)－1,3－二氧戊环－4－基]甲氧基]苯基－1－哌嗪基丁苯基]三唑酮类制备方法
DE3218129A1 (de) Azolylmethyloxirane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CN1237172A (zh) 2r,4s,r,s－和2s,4r,r,s－羟基伊曲康唑－和羟基沙波康唑衍生物
CN85104471A (zh) 三唑杀真菌剂
CN1076727C (zh) 作为阿朴脂蛋白－b合成抑制剂的新型三唑酮
CN1047865A (zh) 抗真菌用的三唑酮和咪唑啉酮类衍生物的制备方法
CN1124958A (zh) 三唑衍生物，以及含有该产物的抗真菌剂
JPH01250356A (ja) 抗糸菌剤
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
JPH03870B2 (zh)
CN1462270A (zh) 咪唑衍生物或它们的盐
CN1051546C (zh) 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途
CN1227223A (zh) 三唑衍生物或其盐,其制法及以其作为有效成分的药物
TW530057B (en) Triazole derivatives having antifungal activity
CN1102592C (zh) 2r,4s,s,s－和2s,4r,s,s－羟基伊曲康唑
CN1423648A (zh) 1－(1h－1,2,4－三唑－1－基)丁－2－醇衍生物
CN1081189C (zh) 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
CN1075071C (zh) (r)－(e)－(4－取代苯基－1,3－二硫杂环戊烷－2－亚基)－1－咪唑基乙腈,含有它的抗真菌组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication