JPH02501733A - ２，４，４‐トリ‐および２，２，４，４‐テトラ置換１，３‐ジオキソラン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２４４−トｉ−および２２４４−一トー１３−ジオキ゛　−ン　ム 本発明は、抗真菌、抗アレルギー、および／または免疫変調活性を示す２，２． ４−　）りおよび２，２，４．４−テトラ置換−１，３−ジオキサン類、その医 薬組成物、およびヒトのような温血動物を含む宿主におけるその使用方法に関す る。

本発明は、また、該化合物を製造するための中間体に関する。

Ｕ、Ｓ、特許第３，５７５，９９９．３，９３６，４７０．４，１４４．４３６ および４．２２３，０３６号は、２位で、イミダゾール−１−イルメチルまたは トリアゾール−１−イルメチルおよびフェニルまたは置換フェニルならびに４位 で水素および置換フェノキシメチルによって二置換された１、３−ジオキソラン 類を開示する。

特開昭５８−１２８．３８３号（１９８３年６月３０日公開）は、４位でトリア ゾール−１−イルメチルおよびクロロ置換フェニルによって置換された１、３− ジオキソラン類を開示している。トリアゾール化合物は、農業や園芸の分野で除 草剤、植物生長制御剤および殺菌薬として有用である。

本発明の化合物を開示している文献はない。

本発明は、式■によって表わされる化合物、ラセミ若しくは光学活性型であるそ の立体化学的異性体およびその薬学的に受容される塩を提供する。

Ｃ式中、Ａｒはチェニル、ピリジル、ビフェニル、フェニルまたは１以上のハロ 、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはペルハロ低級アルキ ルで置換されたフェニルであり； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； 一賀−ＣＨ，ＣミＣ−ＣＨ２Ｘまたは−Ｗ−ＣＨ（Ｒ３）−（ＣＨｆｆｉ）Ｐ− ＣＯｚＲ４であり； Ｗは、−ＮＲＳ−１−〇−１または−５（０）、１−であり；Ｘは、ＮＯｘ　、 ＮＲ６Ｒ？またはＣＯＲ，であり；Ｒ＋、Ｒｚ、ＩｈおよびＲ４は、それぞれ独 立に水素または低級アルキルであり； ＲｈおよびＲ１は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、フェニルまたは１以上 のハロ、ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル、低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは２−低級アルキル−オキソ−１，２，４−）リアゾール −４−イルで置換されたフェニルであるか、Ｒ８とＲ１は、ＮＲ，Ｒ，中の窒素 と一緒になって、Ｎ、０およびＳ　＜Ｏ＞、から遍ばれた１〜４のへテロ原子を 含む、置換または非置換の５または６員の複素環を形成し、該複素環置換基は（ ＣＺ〜ＣＳ）アルカノイル、低級アルキル、フェニルまたは１以上のハロ、ペル ハロ低級アルキル、（０２〜Ｃ３）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキ シ若しくは２−低級アルキルー３−オキソ−１，２，４−）リアゾール−４−イ ルで置換されたフェニルであり； Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、　ＮＲ＋Ｒｚ　、フェニルまたは１以 上のハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃｍ− ｃｂ）アルカノイルで置換されたフェニルであり； ｐは０，１．２．３．４または５であり；ｎは０．　１または２である。） 本発明はまた弐■または式ＸＸで表わされる中間体およびラセミまたは光学活性 体としてのその立体化学的異性体に関する＝（式中、Ａｒ、　Ｙ　ＳＲ１および Ｒ２は式Ｉについて先に定義したとおりであり、ＬＧは脱離基である。） 式■で表わされる化合物は、式Ｉで表わされる化合物製造のための中間体である 。

式ｌの化合物は薬学的に受容される担体または希釈剤と共に薬学的組成物を製造 することができる。

本発明はまた高増殖性皮膚病、抗炎症、抗真菌、抗アレルギーおよび／または免 疫変調用の薬学的組成物製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。

さらに本発明は式■の化合物と薬学的に受容される担体との組合せに関する。

本発明はまた式１の化合物を薬学的に受容される担体と混合することから成る。

本発明はまた以下の工程によって特徴づけられる請求の範囲１に記載の構造式■ の化合物を製造する方法から成る：（ａ）　非プロトン性溶媒中で式 の化合物と陰イオンＱＯを反応させる の化合物とを反応させる；または 物を反応する。

本発明はまた有効量の弐Ｉを投与することがら成る、真菌感染、高増殖性皮膚病 、炎症、アレルギー反応、自己免疫反応並びに自己免疫疾患および／または免疫 学的疾患の治療法および／または予防法に間する。

本発明の好適な化合物を以下に列記する：（±）シス−１−アセチル−４−（４ −（（４−（４−クロロフェニル）　−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール −１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕メトキシ）フェニル〕 ピペラジン； （±）トランス−ニーアセチル−４−（４−（（４−（４−クロロフェニル）　 −４−（１）１−１．２．４−　）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）シス−４−（４−（４−（４−（［４−（２，４−ジフルオロフェニル） 　−４−（１１（−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキソラン−２イル〕メトキシ〕フェニル〕１−ピペラジニル〕フェニル）−２ ，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）　−３８−１，２，４−）リアゾ ール−３オン；（±）シス−１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル ）−４−（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾール−１−イルメチル）　−１，３− ジオキソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル）−４−（１−メチルエチル）ピ ペラジン； メチル（±）シス−６−（（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）　−４−（ ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン− ２−イル〕メチル〕チオ〕ヘキサノエート；（±）シス−６−（［（４−（２， ４−ジフルオロフェニル）−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル メチル）　−１，３−ジオキソラン−２−イル〕メチル〕チオ〕ヘキサン酸（± ）シス−１−アセチル−４−（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）−４ −（１）１−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イ ル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）シス−１−アセチル−４−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル ）　−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ オキシン−２−イル〕メトキシ〕フエニル〕ピペラジン； （±）トランス−１−アセチル−４（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル ）−４−（１）１−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン− ２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン；および （±）シス−１−アセチル−４−（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１，３−ジオキ ソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン。

本明細書中で用いる場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素またはフッ素を意味 し、塩素およびフッ素が好適であり、フッ素が最も好適である。

用語“低級アルキル”は直鎖または枝分れ鎖の炭素原子１〜６の炭化水素基、例 えばメチル、エチル、ｎ〜およびイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−およびｔｅｒ ｔ−ブチル、ｎ−２ｓｅｃ　−、イソ−およびｔｅｒｔ−ヘキシルを言う。

用語“ペルハロ低級アルキル”はハロゲンのみで置換されている“′低級アルキ ル”基、例えば−ＣＣ１ｔ−Ｃｈ　、Ｃｈ−ＣＺｓおよび−ＣＦｚ−ＣＦｚまた は−ＣＦ、のようなペルハロ基を言い、トリフルオロメチルが好適である。

用語“（ＣＺ〜Ｃｍ）アルカノイル”は、２〜８個の炭素原子を有する直線状ま たは分枝鎖状のアルカノイル基を言い、例えばアセチル、プロパノイル、ブタノ イル、２−メチルプロパノイル、３−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２− メチルブタノイル、３−メチルブタノイル、４−メチルブタノイル、ヘキサノイ ル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルペンタノイ ル、５−メチルペンタノイル、ヘプタノイル、３−メチルヘプタノイル、オクタ ノイル、２−エチルヘキサノイルなどである。アセチルが好適である。

用語“低級アルコキシ”は、２価の酸素−〇−にアルキル部分が１価で結合して いるのを意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびイソ−プロポキシ、ｎ−１ｓ ｅｃ−１およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。

用語“２−低級アルキルー３−オキソ−１，２，４−）リアゾール（式中、“低 級アルキル”は上記定義のとおりである）によって表わされる部分を意味する。

用語“複素環基”は、少なくとも１個の炭素ならびにＮ、０゜Ｓ、　ＳＯおよび ５０２から選ばれた１〜４個のへテロ原子を含む５または６員環を言う。好適な 複素環基には、モルホリノ、トリモルホリノ、４−オキソチオモルホリノ、４， ４−ジオキソチオモルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、イミダゾ リル、１，２．４−１−リアゾール、フラニル、チェニル、チアジアゾリル類が 含まれ、１．２．３−チアジアゾール−４−イル、１，２．３−チアジアゾール −５−イル、チオモルホリノおよびピリジル類が特に好適である。複素環基は炭 素原子を介して接続することができ、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル 、Ｎ−メチルモルホリン−２−イルである。または窒素原子を介しても接続する ことができ、例えば、ピペリジン−１−イル（通常ピペリジノと呼ばれる）、モ ルホリン−４−イル（通常モルホリノと呼ばれる）、Ｎ−メチルビペラジン−４ −イル（通常Ｎ−メチルピペラジノと呼ばれる）　、ＩＨ−１−イミダゾール− １−イルおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルである。ＩＨ−１− イミダゾール−１−イル、４）１−１．２．４−トリアゾール−４−イルおよび ピペラジノは好適な複素環基である。

置換複素環基は、特にＮ−メチルモルホリン−４−イル、Ｎ−エチルピペラジノ 、Ｎ−（１−メチルエチル）ピペラジノなどのＮ−低級アルキル複素環基、２− メチルピロリジノ、４−メチルピペリジノ、５−メチル−ＩＨ−１，２，４−） リアゾ＝ルー３−イル、３−メチル−１−フェニル−１１１−１，２，４−）リ アゾール−５−イルおよび２−メチルピリジルなどの低級アルキル複素環；２− アセチルチオフェニル、２−アセチルピロリジノなどの（ＣＺ〜ＣＳ）アルカノ イル複素環；２−ハロー３−チェニル、２．５−ジハロ−３−チェニルおよび５ −ハロー２−チェニルナトのハロ複素環；Ｎ−アセチルピペラジノおよび４−ア セチルピペラジノなどのＮ　（ｃｚ〜ｃｍ）アルカノイル複素環を含み；そして アリール置換複素環は、Ｎ−フェニルピペラジノ、Ｎ−（４−クロロフェニル） ピペラジノ、２−　（４−）リフルオロメチル−フェニル）ピペラジノ、Ｎ−（ ｐ−）ルイル）ピペラジノ、Ｎ−＜４−メトキシフェニル）ピペラジノなどの本 明細書中で定義されているとおりの置換フェニルまたはフェニルによって置換さ れている複素環を含む。ピペラジノは好適な置換複素環基である。

本明細書中で使用される場合、用語“脱離基”　（ＬＧ）は、式■で表わされる 化合物を形成するときの有機合成技術における当業者によく知られた慣用技術で 容易に除去しろる離脱基を意味する。好適な離脱基には、ハライド、特に臭素が 含まれ、ヨウ素、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、および４−メチルフェ ニルスルホニルオキシが含まれる。

式Ｉによって表わされる本発明の化合物は、２種の異性体、シスおよびトランス で存在しろる。式ＩおよびＨに関して、“シス”は、ＡｒおよびＲ１が１，３− ジオキソラン部分によって規定される平面の同じ側にあることを意味する０例え ば、１−〔４−（［４−（２，４−ジフルオロフェニル”）　−４−（ＩＨ−１ ，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）　−１，３−ジオキソラン−２−イ ル〕メトキシ〕フェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジンは、下記式に よって示されるようなシス−２，４およびトランスス−２，４の形で存在する： “シス−２，４″と記載した式において、水素と２，４−ジフルオロフェニル基 は共に式の（下）平面または面の同じ側に位置している。“トランス−２，４″ 弐では、それらの基は、式の反対側に位置している。それら異性体はそれぞれ光 学異性体、例えば、当分野において習熟した者には周知の慣用的手段によってラ セミ混合物〔（±）−シス−２，４〕の分割によってそれぞれ得ることができる （±）−シス−２，４および（−）−シス−２，４であるので、いずれの異性体 も本発明の範囲内である。弐■の化合物も分割することができる。即ち、それら はそれぞれ光学異性体としであるいはその混合物として存在する。

式Ｉによって表わされる化合物は、ヒトおよび動物の病原体ｆ例えば以下に列記 する：アスペルギルスーＡｓ　ｅｒ　Ｎ１ｕｓ−、カンシタ（Ｃａｎｄｉｄａ） 　、表皮菌（Ｅ　ｉｄｅｍｏ　ｈ　ｔｏｎ　、ゲオトリクムμ５匹吐曲４モノス ボリウムコ犯に旺虹力眞し、ロドトルア旦閃ム旦■凰と、サツカロミセス５基回 １匹ジｚ」−、トルロプシス豆肛虹並紅旦　および白廚菌旦ｊ工図姉犯旦吐）に 対して慣用の抗菌スクリーニングテストにおいて、広域スペクトルを有する抗菌 活性を示す。

式Ｉの化合物は、動物のｉｎ　ｖｉν０テストで、市販のケトコナ′ゾール藷１ 匹並ｕ吐吐の抗菌活性と同等の局所および経口抗菌性を示す。

好適な薬学的に受容される塩は、例えば、Ｋｌ、ＨＢｒ５　ＨｚＳＯａ若しくは ＹＩｘＰＯａのような鉱酸または酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パ ルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、バラ−トルエンスル ホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの 有機酸のほぼ理論量を本発明化合物に添加することによって形成される非毒性酸 付加塩である。

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所または膣投与で用いうる。これらは 、式Ｉの化合物または等量の薬学的に受容されるその塩と適当な不活性な薬学的 に受容される担体または希釈剤との組合せによって調製される。

好適な組成物の例は、錠剤、カプセル剤、乳剤、散剤、カシ二剤、顆粒剤、液剤 、全開、懸濁剤または乳剤などの経口投与　′用の固体または液体組成物を含む 、散剤および錠剤は、活性成分を好ましくは５または１０から約７０％含む。好 適な固体担体は、例えば炭酸マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムであ ろう０錠剤、散剤、カシ二剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体投与剤 型として使用されうる。これらは、また使用直前に無菌水、生理的食塩水または 他の無菌的に注入可能な媒体に溶解しうる無菌固体組成物の形に製造することが できる。

局所用剤型は当分野で周知の方法により製造することができ、そして種々の成分 、賦形剤および添加剤を含んでもよい。局所使用用の剤型は、軟膏、クリーム、 ローション、散剤、エアゾール剤、ペッサリーおよびスプレーを含む、これらの ゛うち、軟膏、ローションおよびクリームは、水、油、脂肪、ろう、ポリエステ ル、アルコールまたはポリオールと着香剤、乳化剤および保存剤などの他の成分 を含むことができる。

全開を調製するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ 脂の混合物をまず溶融し、これに有効成分をたとえば攪拌により均一に分散する 。

液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。−例としては非経口注射用の 水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。

使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に変えることを意図した固形製剤 も包含される。この種の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。エア ゾールまたは非エアゾールスプレーは、溶液または適当な溶媒、例えばエアゾー ル用にはジフルオロジクロロメタン、中の懸濁液を用いて製造することができる 。

静脈内、筋肉内または皮下に注射される非経口剤型は通常無菌溶液の形であり、 そして溶液を等張にするために塩類またはグルコースを含むことができる。

Ａ、抗−皿 式Ｉの化合物（通常は約０．５〜約２０重量％の範囲の濃度であり、好ましくは 約１〜約１０重量％である）と、非毒性の薬学的に受容される局所用担体から成 る薬剤配合物の剤型のヒト用抗菌性局所用剤型を、１日数回、罹患した皮膚が改 善されるまで適用する。

一般に、抗菌的用途のためのヒトに対する経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ 当たり約１■〜約５０■の範囲で１回または複数回投与であり、１日当たり、体 重１ｋｇ当たり約２■〜約２０■が好適である。

−ｉに、抗菌的用途のためのヒトに対する非経口投与量は、１日当たり体重１ｋ ｇ当たり約０．５■〜約２０■の範囲で１回または複数回投与であり、１日当た り体重１ｋｇ当たり約１０■が好適本発明の化合物は、宿主、例えばヒトのよう な温血動物のアレルギー反応および／または炎症の治療または予防においても有 用である。

アレルギー反応および／または炎症を治療または予防するのに有用な医薬組成物 は、抗菌用医薬組成物に関連して上記に記載したものと類ｆ以している。

式Ｉの化合物は、有効な非アドレナリン作動性、非−抗コリン作動性、抗−アナ フィラキシ−剤である。該化合物は、抗アレルギーまたは抗炎症有効量の弐Ｉの 化合物をアレルギー反応の処置のための慣用的投与方法によって投与され得る。

一般に、抗アレルギーおよび／または抗炎症用途のためのヒトへの経口投与は、 １回または複数回投与において、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０■〜約５０ ０■の範囲でなされる。好ましくは、全投与量は、１日２〜４回に分けて投与さ れる。

−Ｊｌに、抗アレルギーおよび／または抗炎症用途のために非経口的に例えば静 脈内への投与は、１回または複数回投与において、１日当たり体重１）ｃｇ当た り約０．１■〜約１０■である。

弐Ｉの化合物は吸入法（エアゾールまたは噴霧器）によって投与しうる。−最に 、抗アレルギー用途のためのヒトに対する吸入投与量は、１回の吸人当たり約０ ．１〜５■の範囲であり、４時間ごとに１〜４回噴霧されるだろう。

Ｃ−ＡＭ及且亙ｉ反五 高増殖性皮膚疾患、例えば範囲治療のために投与する場合、式ｌの化合物は局所 、経口、直腸または非経口で投与することができる０局所的に投与する場合、化 合物の投与量は、処置される皮膚面積、罹患皮膚に適用される活性成分の濃度に より広く変化する。経口投与する場合、式ｌの化合物は、毎日的０．１〜５００ ■／ｋｇ　（体重）、好ましくは１０〜１００■／ｋｇ　（体重）の範囲での投 与量で、高増殖性皮膚疾患の治療に有効である。該化合物は１回または複数回投 与で投与することができる。直腸投与の場合、式ｌの化合物は約０．１■〜約１ ０００■の範囲で投与することができる。非経口投与の場合、式■の化合物は、 毎日０゜０．１〜１０■／ｋｇ　（体重）の範囲の投与量で、高増殖性皮膚疾患 の治療に有効であり、１回または複数回で投与することができる。

構造式■を有する化合物は細胞増殖の速さが速いことおよび／または異常細胞増 殖を特徴とする皮膚病、例えば範囲の治療およびコントロールに有効であるので 、皮膚への局所適用用製剤は本発明に含まれる。

高増殖性皮膚疾患の好適な治療法においては、式Ｉの化合物（通常的０．０１〜 約１０％、好ましくは約１〜約５％の濃度範囲）及び非毒性の薬学的に受容され る局所用担体から成る薬剤配合物を１日数回罹患した皮膚が改善されるまで通用 する。次いで局所通用をより低頻度（例えば１日１回）で継続し、疾患が重篤な 状態に戻るのを防止するために有糸分裂をコントロールする。

Ｄ、免ｍ藪− 式Ｉで表わされる化合物は、以下に詳述する慣用的スクリーニングテストにおい てｉｎ　ｖｉｔｒｏで免疫調節活性も示す。

式Ｉの化合物は、Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖抑制によって示されるように免疫抑 制に有用であり、そして宿主、例えばヒトのような温血哺乳動物における骨髄拒 否反応、器官移植拒否反応および皮膚移植拒否反応を含む自己免疫疾患並びに反 応および他の免疫疾患の治療に有用である。

ヒトにおける自己免疫疾患および反応の治療に有用な医薬組成物は、式Ｉの化合 物の机面医薬組成物に関する上記組成物に類イ以する。

式Ｉの化合物は、免疫調節に有効量の式Ｉの化合物を慣用的方法で用いることに より、自己免疫疾患、反応および他の免疫疾患の治療のために慣用的投与方法で 投与しうる。

式Ｉの化合物（通常的０．１〜約５重量％、好ましくは約１〜約３重量％の濃度 範囲）および非毒性の薬学的に受容される局所用担体から成る薬剤配合物の形で 免疫調節用途のためのヒトへの局所投与は、１日数回罹患した皮膚に、状態が改 善されるまで行う。

−ｇに、免疫調節用途でのヒトへの経口投与は、約１〜３００■／ｋｇ　（体重 ）、好ましくは約５０■／ｋｇ　（体重）を１日１回または数回である。

一般に、免疫変調用途でのヒトへの非経口投与は、約２５〜３００■／ｋｇ　（ 体重）、好ましくは約５０〜１００■／）ｃｇ　（体重）で１日１回または数回 である。

式Ｉの本発明化合物またはその薬学的に受容される塩の実際に好適な投与量は、 調製された個々の組成物、投与方法および特定の部位、宿主、治療すべきアレル ギー反応または疾患により変化する。医薬爲の効力を変える諸要因（例えば年齢 、体重、性別、食事、投与時間、排泄速度、宿主の状態、医薬品の組合せ、感受 性反応およびアレルギーおよび／または炎症反応の症状または疾患の程度）を加 療する医師が考慮するべきである。

化合物は、記載された投与量の範囲で投与された場合、非毒性である。投与は最 大耐性量（ｍａｘｉｍｕｍ　ｔｏｌｅｒａｂｌｅ　ｄｏｓｅ）内で継続的にまた は周期的に行なうことができる。与えられた条件に対する最適な投与経路は、慣 用的な投与法決定試験を用いて治療にあたる医師によって容易に確かめることが できる。

多くの場合、式Ｉの化合物の投与の結果として、乾宿患者の症状の緩解が期待さ れうる。このように、例えば範囲に罹患した患者は、スケーリング（ｓｃａｌｉ ｎｇ）　、紅斑、その斑点の大きさ、かゆみおよび乾廚に伴う他の症状の減少を 期待することができる。それぞれの乾宿患者を首尾よく治療するのに要する薬物 の投与量および投与期間は変化しうるが、医薬分野で習熟した者は、これらの変 化を理解し、従って一連の治療を調整することができるだろう。

式Ｉの化合物の抗−アレルギー特性は、抗原チャレンジ後の感作モルモット肺フ ラグメントからのメゾイエイタ５１１３−Ａ　（アナフィラキシ−の遅延反応物 質）の放出抑制を測定することによって評価する。用いられる試験法を以下に記 載する。

感　モルモー　の　か゛の５Ｒ８−Ａ２（ａ）　動ｊ廊と１作 ５ＲＳ−Ａおよびヒスタミンの放出は能動的に感作されたモルモットの肺で研究 された。雄ハーレー（Ｈａｒｌｅｙ）モルモット〔２５０〜３００ｇ、チャール ズ　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ）またはダッチランド農場（Ｄｕｔｃ ｈｌａｎｄ　Ｆａｒｍｓ）から入手〕は、１日目に食塩水ｌｄ中の卵アルブミン ５■を腹腔内におよび５■を皮下に注射し、４日目に卵アルブミン５■を腹腔内 に注射することにより感作した。感作動物は３〜４週間後に使用した。

（ｂ）　ＳＲ針し少放土 感作モルモットは強打して殺し、頭部と肺を除去し、目に見える結合組織、気管 および太い血管を掃除した。個々の動物の肺をマクイルヴアイン　チョッパー（ Ｍｃｌｌｗａｉｎ　ｃｈｏｐｐｅｒ）で約１聴厚フラグメントにスライスし、次 いで酸化タイロード（Ｔｙｒｏｄｅ）緩衝液で洗浄した。重さを測定した肺のア リコート（湿重量約４００■）を新鮮なタイロード溶液２Ｉｄを含むバイアルに 移し、試験化合物の存在下、非存在下で３７℃、１２分間インキュベートし、卵 アルブミン２０ｘ／ｄ　（最終濃度）で組織をチャレンジした。更に１５分イン キュベーションした後、バイアルを４°Ｃに冷却し、澄明な上清媒体１．５−を 移し、冷１００χエタノール６ｄと混合した。この混合物を徹底的に攪拌し、− １５°Ｃに３０分間保ち、タンパク質を沈澱させた。検体を２°Ｃで１０００ｘ 　ｇ、１５分間遠心分離し、澄明な上清液をポリエチレンチューブに移し、Ｎ２ 気流下５０°Ｃで乾燥した。バイオアッセイまたはラジオイムノアッセイによっ て５Ｒ５−Ａをアッセイするまで検定を一７０°Ｃで保存した。

上記の試験技術を用いて測定すると、式Ｉの化合物は怒作モルモット肺フラグメ ントからの５Ｒ５−＾の放出を抑制した。

式Ｉの化合物は、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性も抑制 する。この抑制活性は、抗アレルギーおよび抗炎症活性と関連する。このように 式Ｉの化合物はアレルギー、アレルギー性慢性閉塞性肺疾患、炎症、関節炎、滑 液包炎、膣炎、痛風および他の炎症状態の治療に有用である。式Ｉの化合物の５ −リポキシゲナーゼ抑制活性は、下記の方法によって例示される： ＦＩＣ−９２，による５１ボキシ゛　−ゼおよびシ　ロオキシ゛　−ゼ・′ ＩＬ−３−依存マウス肥満細胞クローンであるＭＣ−９を、シクロゲナーゼおよ びリポキシゲナーゼ活性に対する式■の化合物の効果を試験するのに用いた。Ｍ Ｃ−９細胞株は、１０％ウシ胎児血清（）Ｉｙｃｌｏｎｅ）および２〜５％コン コナバリンーＡ　（ｃｏｎｃｏｎａｖａｌｉｎ−Ａ）調整上清を含むＲＰ？ｌ１ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）で懸濁培養（０，４〜１．２×１０″ｃｅｌｌ／ａ ｆ）で生育した（Ｍｕｓｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ。

ｐｐ　４０５〜４３０　（１９８５））。細胞を採取し、遠心分離によって２回 洗浄し、Ｃａ４？−不含有ＨＥＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、　１２５ ＲＩＭ　ＮａＣ１゜２．５ｍＭ　ＭＣＩ、　０．７ｍＭ　’ＡｇＣ１ｚ　、０． ５ｍＭ　ＥＧＴＡおよび１０ｍＭグルコース、ｐＨ７，４）中に再懸濁した。

ＭＣ−９細胞（７，５Ｘ　１０’ｃｅｌ　１／ｄで０．３９ｍ）を試験化合物（ ｌｐｆ）と共にまたはなしでＤＭＳＯビヒクルと４分間ブレインキュベーション し、次いで水：エタノール（９：　１　）　１０ｔｔｌ中に加えられた最終濃度 ９μｉ、（＋４ｃ　）アラキドン酸（Ａｍｅｒｓｈａａ、　５９Ｃｉ／ｗｈｏｌ ｅ）および最終濃度１　μＭ　、　Ａ２３１Ｂ？（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｏ＋）と −緒に５分間インキュベートした。メタノール（０，４ｄ）を加えて反応を停止 し、細胞破片を遠心分離によって除去した。インキュベーションのアリコート（ ２５０ｐ／）を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１０，１０μ８　Ｘ１００Ｉ Ｉ１１μｍボンダパックシジアル圧縮カラム（μｍ　Ｂｏｎｄａｐａｋｒａ−ｄ ｉａｌ　ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｃｏｌｕｌＩｎ）およびＣ１８“ガードパン ク”　（’ＧｕａｒｄＰａｋ″）で調整したウォーターズ２ポンプＨＰＬＣシス テム（Ｈａ　ｔｅｒｔｗｏ　ｐｕｍｐ　ＨＰＬＣ５ｙｓｔｅ＋＊）を通した。カ ラムを最初に、水酸化アンモニウムでｐＨ６，０１に調整した１　＋ｅＭ　ＥＤ ＴＡを含む水：メタノープＡ）。４分で、９分で１００２メタノールに到達する ように直線グラジェントを確立した。１３分〜１４分の間でメタノールを最初の 溶出溶媒に交換し、そして１９分までカラムを次の検体で再平衡化した。溶離液 の放射性生成物の量をヒユーレット・パラカード・ラボラトリ−・オートメーシ ョンシステム（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａ−ｃｋａｒｄ　Ｌａｂ　Ａｕｔｏｍａｔｉ ｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍと連結した連続流放射能モニター（モデルＩＩＩＯＭＯＮＡ −Ｄ）で分析した。これらは、４分で溶出されたプロスタグランジンＩｈ（ＰＧ Ｉｈ）と１１分で溶出された５−ヒドロキシエイコサテトラエノン１ｄ（５−ｈ ｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａＣ−ｉｄ；　５−ＨＥＴＥ ）を含んでいた（Ｍｕｓｃｈ＋　ら（１９８５）　Ｐｒｏｓｔａ　１ａｎｄｉｎ ｓｆｉ、　４０５−４３０）。

試験化合物を含むおよび含まない結果は、式Ｉの化合物のＰＧＤｔとＨＥＴＥ産 生の抑制％を計算するのに使用した。これらの結果を表１に示した。

２表−」− ＊　Ｎ０ＲＤＩＨＹＤＲＯＧＵＡＩＡＲＥＴＩＣＡＣＩＤ式■の化合物は、哺乳 動物、例えばヒトにおける高増殖性皮膚疾患、例えば転宿の治療にも有用であり 、これは、上記の５−リポキシゲナーゼ抑制活性または下記のアラキドン酸マウ ス耳試験（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｍｏｕｓｅ　Ｅａｒ　Ｔｅ５ｔ ）により証明される。

アーキ゛ンーマ　ス ｍ−ばと左置 チャールス・リバー系雌、ＣＤ、（ＳＤ）　ＢＲマウス（６退会）を１群８匹ず つケージに入れ、使用前に１〜３週間順応させる。

アラキドン酸（ＡＡ）は試薬級アセトン溶解しく２■１０．０１ａｄ）、使用に 先立って最高１週間−２０″Ｃで貯蔵する。一方の耳の両面にＡＡｔｏｌｉ（全 量４ｇ）を塗って炎症反応を誘発させる。

試ＭＪ物はオパス（Ｏｐａｓ）らのｐｅｄ、Ｐｒｏｃ、Ｑ＋　アブストラクト２ ９８３．　ｐ、１９２７（１９８４）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ）　らのＪ、　 Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅ−ｒｍａｔｏｌ、鉱、　ｐ、３６７〜３７１　（１９８４） によって選ばれた用量と同じ用量で試験線アセトンまたは水性エタノール（アセ トンに不溶性であるときのみ）に溶解する。これらの用量は最大応答を確保し且 つ水性エタノールビヒクル中の薬物の場合に起こりうる局所吸収の差をなくすよ うに使用される。試験薬物は面によるチャレンジの３０分前に塗布する。

炎症の程度は、増加した耳の重量の関数として測定する。ＡＡチャレンジの１時 間後６腿パンチ生検材料を採取し、四捨五入して０．１　ｍｇの単位まで重さを 量る。平均±標準誤差およびすべての可能な比較はダンカンの多重範囲統計学（ Ｄｕｎｃａｎ’ｓ　Ｍｕｌｔｉ−ｐｌｅ　Ｒａｎｇｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｃ）に 従って行われる。

式ｌの化合物の免疫調節活性は、以下の試験におけるＴ細胞およびＢ細胞増殖の 抑制によって証明される。

Ｔ−Ｂ−’　ミ　゛　ン　・　１ 牌細胞を６〜８週令退会７Ｂ１／６Ｊ雄マウスから得た。１００万個の生存細胞 を、コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ　Ａ）　１　ｕｇ、フィトヘマグルチニン（ＰＨ Ａ）　０．２５Ｘｇまたはリボ多糖（ＬＰＳ）１．５ｇの存在下マイクロテスト （ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ）　Ｉ［プレートにおいてトリプリケイトで３７°Ｃで７ ２時間培養した。総量は０．２ｄであった。インキュページコンの最後の１６時 間に、１ｕＣ１の３Ｈ−チミジン（比活性２．ＯＣｉ／／＋ｍｏｌｅ）を加えた 。細胞を収穫し、マツシュ■ハーベスタ−（ｍａｓｈ　ＩＩ　ｈａｒｖｅｓｔｅ ｒ）で処理した。蒸留水中に医薬品Ｉ　Ｘｌ０−”の原液を調製し、次いで媒体 で適当な濃度に希釈した。初代培養に濃度　０．１〜１１００１Ｉで医薬品を加 えた。免疫調節活性をＣｏｎＡおよびＰＨＡに対するＴ細胞増殖抑制率とＬＰＳ に対するＢ細胞増殖抑制率の測定によって評価した。６０％以上の抑制率を示す 化合物は非常に免疫調節活性を有すると判定した。下記構造式を有する化合物に ついての結果を表２に示す。

、表−一」− （、ｉ）　ＣｏｎＡ　ＰＨＡ　ＬＰＳ ｏ、１　０　０　４ 本発明の化合物は、医学的に重要なカンシタ種（Ｃａｎｄｉｄａ　５ｐ−ｅｃｉ ｅｓ）、ロドトルア　ルブラ（Ｒｈｏｄａｔｏｒｕｌａ　Ｒｕｂｒａ）　、サツ カロミセス　セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　Ｃｅｒｅｖｉｓｉａ ｅ）、トルロプシス　ゲラブラタＣＴｏｒｕＪｏｐｓｉｓ　Ｇｌａｂｒａｔａ） 　、Ｔ、メンタグロフィテス（Ｔ、Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白宛 菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　Ｒｕｂｒｕｍ）、ミクロスポラム　カ＝ス（Ｍ ｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　Ｃａｎ１ｓ）　、ミクロスポラム　ギプセウム（Ｍｉｃ ｒｏｓｐｏｒｕｍ　Ｇｙｐｓｅｕｍ）　、有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐ ｈｙｔｏｎ　Ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、モノスポリウム　アピオスベルマム（Ｍｏ ｎｏｓｐｏｒｉｕｍ　Ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｔｎ）およびゲオトリクム　カンシ タ（Ｇｌｏｔｒｉｃｈｕｍ　Ｃａｎｄｉｄｕｍ）のようなヒトおよび動物病原体 に対する慣用的ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌性スクリーニングテストで広域スペクトル 抗菌活性も示す。

本発明の化合物は、ｉｎ　ｖｉν０テストで局所抗菌活性も示した。

二瓜麹企炭方抜 式Ｉおよび弐■によって表わされる本発明の化合物は以下の方法で例示される一 連の反応を用いて合成しろる。

−コニ」Ｌ−Ｌ− 王立ヱムニュ■二　王立ｌλ二１土り 上記方法において列記した式において、Ａｒ、　Ｙ　、　ＲＨｌｐｔ、　ＬＧお よびＱは全く上記定義のとおりである。

化合物■は、ジメチルオキソスルホニウム　メチリド〔“有機合成用試薬″（’ Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”）（Ｆｅｉｓ ｅｒａｎｄ　Ｆｅ１ｓｅｒ）、Ｖｏｌ、１＋ページ３１４〜３１６．　Ｊ、Ｗｉ ｌｅｙおよび５ｏｎｓ＋　Ｉｎｃ。

ＮＹ　（１９６７）に記載されているように製造し、使用〕と反応させ、弐■の オキシフランを製造する０本明細書の実施例１を参照。

弐ｍの化合物は、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）のような非プロト ン性溶媒中で対応する市販のフェニルアシルハライドと適当なアゾールアニオン とを反応することによって容易に製造される。弐■のオキシランは水性鉱酸また は水酸化アルカリ金属と反応させると、式■の１，３−プロパンジオールを製造 する。式■の中間体は、１，３−プロパンジオールを式■のジアルキルケタール またはジアルキルアセタールと有機溶媒中酸の存在下で反応することによって製 造できる。特に好適な酸はＨＣＩ、　ＨＢｒ、　ＨｇＳＯ４のような鉱酸および Ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。使用しうる溶媒は、ベンゼ ンおよびトルエンのような芳香族炭化水素（ＡｒＨ）　、四塩化炭素、クロロホ ルムおよびジクロロエタンを含むハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素と低 級アルカノール類（ＲＯ）Ｉ）　（例えば、メタノール、エタノール、プロパツ ールまたはブタノール）などの混合溶媒を含む。ディーンースターク（Ｄｅａｎ −Ｓｔａｒｋ）の使用などの還流温度とアルコールの除去は反応を促進する。弐 ■に対応するアルデヒド類やケトン類も、弐Ｖの化合物との反応においてアセタ ール類やケタール類（Ｖｌ）の代わりに使用できる。シス−■とトランス−■の 混合生成物は、例えば合成有機化学者によく知られた慣用のクロマトグラフ法に よって分離することができるか、 または−〇−ＣＨ２−ＣミＣ−Ｃ）ｌ！−ＸのようなΩ−アニオンによって表わ されるアニオン〔これらはＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、対応する酸をア ルカリ金属ハライド（例えばＮａ１（）またはアルカリ土類金属（例えばＣａＨ ｚ）またはアルカリ金属アミド（例えばＮａＮＨ２）との反応によって製造する ことができる〕と反応させることができる。Ｑｅとシス−１１／）ランス−■と の反応はＤＭＦまたはＤＭＳＯのような非プロトン性溶媒中２０〜１００°Ｃで 行うことができる。シス−Ｉとトランス−１の混合物はクロマトグラフィーのよ うな標準的を分離技術を用いて分離、単離ができるだろう。

式Ｉの化合物はその構造中に少なくとも２個の不斉炭素（即ち、ジオキソラン環 の２−および４−位にある）を有し、その結果、異なる立体化学的異性体が存在 しろる。■およびその薬学的に受容される酸付加塩の立体化学的異性体は本発明 の範囲内である。

Ｃ，Ａ、、７６＋Ｉｎｄｅｘ　Ｇｕｉｄｅ　５ｅｃｔｉｏｎ　ＴＶ、　ｐ、８５ （１９７２）に記載されている規則に従い、それぞれシス体およびトランス体と して表わされる、■のジアステレオマーラセミ体が慣用、方法により別々に得る ことができる。従って、有利に用いることができる適当な方法は、例えば、選択 結晶およびクロマトグラフィ分離（例えばカラムクロマトグラフィー）を含む。

立体化学的配置は中間体（ｆｆ）において既に決定されているので、この段階ま たはこれより早い段階でさえ、シス体とトランス体を分離することも可能であり 、そして次いで■の対応する形を、前記の方法でそれから調製することができる 。このような中間体のシス体およびトランス体の分離は、化合物（Ｉ）のシス体 とトランス体の分離に関して上で記載したような慣用方法によって行うことがで きる。

シスおよびトランスジアステレオマーラセミ体は、当分野で習熟した者に知られ ている方法の応用により、その光学異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス （＋）、そしてトランス（−）に更に分解される。

方法２および３は、式Ｖの１．３−プロパンジオールの製造に有用な一連の反応 を例示する。

市販の弐■のスチレン化合物を過酸（ＲＣＯ，Ｈ）と処理し、弐〜ｌのオキシラ ンを製造する。メタクロロ過安息香酸または過酢酸のような過酸は、クロロホル ムまたはメチレンクロリドのようなハロゲン溶媒中で使用される。オキシラン■ を、アルカリ金属ジ（低級アルキル）アミドのようなヒンダード塩基（ｂｉｎｄ ｅｒｅｄｂａｓｅ）と処理し、式■のアリールメチレンエタノールを製造する。

アルカリ金属ジ低級アルキルアミドのようなヒンダード塩基は、その場でｎ−ブ チルリチウムのような強塩基と対応するジ（低級アルキル）アミンとの反応によ って容易に製造できる。

■と過酸の反応は、式Ｘの１−ヒドロキシメチル−１−°アリールオキシランを 製造する。

ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で式Ｘのオキシランとアゾールアニオンとの 処理は、式■の１．３−プロパンジオールを提供する。

方法３は、市販のまたは習熟した合成有機化学者によく知られた方法によって製 造できる、式ＸＩのメチルアリールケトンから出発する、１．３−プロパンジオ ール（Ｖ）の代わりの合成法を提供する。

アリールメチルケトン゛（χ■）を、５０”Ｃでトリメチルシリルシアニドおよ びヨウ化亜鉛で処理し、式Ｘ■の化合物を製造し、酸加水分解を行い、式Ｘ■の エチルα−アリール−α−メチルアセテートを製造した。Ｘ■と過酸の反応は、 アゾールアニオンと反応させると式ＸＶのエチルα−アリール−α−ヒドロキシ プロパノエートを製造するオキシランＸＩＶを提供する。エーテル中で例えばＬ ｉＡＺ）＋４でのＸＶの水素還元は、弐Ｖの１．３−プロパンジオールを提供す る。以下の例は、本発明の化合物の製造法を更に例示するためのものである。

方法４に記載したように、式（１）の化合物も、式（Ｖｌ）のジアルキルアセク ール（Ｒはアルキルである）を初めに上記定義とおりのＱ−アニオンと処理しく ＸＶＩ）の型の化合物を製造する。（■とＶの反応について記載したような）有 機溶媒中酸の存在下における１、３−プロパンジオール（Ｖ）とＸＶＩの反応に よるアセタール交換反応は、クロマトグラフィーによって分離できるシス−（１ ）とトランス−（１）の混合物を提供する。

−彷二ｍ 之スー（Ｘ■）十上立ヱスー（Ｘ■） ２久−（ＸＩＸ）十上立ｌ久−（ＸＩＸ）　之スー（ＸＸ）十１長玉−（ＸＸ） 方法５は、シス−とトランス−異性体混合物として式（Ｘ■）の１，３−ジオキ ソランを得るための（方法４のように）１．３−プロパンジオール（Ｖ）を弐（ Ｘ■）のジアルキルアセクールと処理する別の方法を示す。後でジメチルホルム アミド中ＮａＨによるアルコール（ＸＩＸ）の処理が行われるベンジル保護基の 除去（例えば水添分解）はアルコキシド（ＸＸ）を製造する。ＸＸ薬との反応は 、シス（りとトランス−（Ｉ）との混合物を導く。

ｌ工」Ｌ−玉Ｂ Ａ、２−（４−クロロフェニル）　−３−（１）１−１．２．４−　）リアゾー ル−１−イル）　−１，２−プロパンジオールの製造トルエン６５１ｄと２０ｗ ／−χＮａＯＨ６５−中、６０°ＣでＰ−クロロフェンアシル−ＩＨ−１，２， ４−）リアゾール（１０，３ｇ、４０ミリモル）の攪拌溶液に、ヨウ化トリメチ ルスルホキソニウム（８，８４ｇ、　４０ミリモル）とセトリミド（０，３９ｇ 　）を加えた。そのようにして形成された混合物を６０°Ｃで１．５時間攪拌し 続けた。トルエン層を分離し、水性層にＨｚｏ　２０Ｈ１を加え、酢酸エチル（ ＥｔＯＡｃ）　１００ｄで２回抽出した。トルエン層とＥｔＯＡｃ層を合わせ、 Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。アセトン１００１ｄ、濃Ｈ２Ｓ Ｏ，６ｄ。

）１ｚ０２０ｍ１！を加え、３時間還流した。減圧下、４５°Ｃでアセトンを留 去した。飽和炭酸水素ナトリウム２０１ｄを加え、ＥｔＯＡｃｌｏｏＩＩｌｌで ２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾 燥し、ＥｔＯＡｃを留去し、シロップを得た。シロップをフラッシュクロマトグ ラフィ条件下、溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ｃＨｚｃｒｚを用い、シリカゲル３ ００ｇでクロマトグラフィーを行い、標題の生成物３．６３　ｇを得た。

Ｂ、（±）シスおよびトランス−１−（（２−（ブロモメチル）＝４−　（４− クロロフェニル）　−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）　−１）１− １．２．４−　）リアゾール乾燥トルエン１５０ｄ中　工程Ａの２−　（４−ク ロロフェニル）−３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）　−１， ２−プロパンジオール（３ｇ　、　０．０１２モル）の懸濁液に、Ｐ−）ルエン スルホン酸−水塩（２，５５ｇ、　０．０１３モル）、ブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール（２，２５ｄ、　０．０１５モル）を加え、ディーンースタ ーク　トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　ｔｒａｐ）を用いて還流した。

５時間後、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ　（１００ｍ）を加え、飽和ＮａＨＣ Ｏｓ　１００Ｉｄで洗浄した。Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗 生成物５．２ｇを得た。溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、シリ カゲル２００ｇでジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーし、標題化合物 のシス−異性体１．５２　ｇを得、続いてトランス−異性体２．４２ｇを得た。

スー」１−億二」− （±）シスまたはトランス−１−アセチル−４（４−（（４−〔４−クロロフェ ニル）　−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１，３ −ジオキソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン ＤＭＦ　３０ｄ中５０％ＮａＨ分散液（０，３８ｇ、８ミリモル）の懸濁液に、 １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−アセチルピペラジン（１，７６ｇ、８ミ リモル）を加えた。室温で１時間攪拌後、Ｄ肝１０ｄ中製造例１の生成物（２， ４ｇ、６．７　ミリモル）を滴加した。１８時間攪拌後、飽和ブライン５０ｍを 加え、ＥｔＯＡｃ　１００−で２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇ５Ｏ ｉで乾燥し、ろ過し、６０°Ｃ減圧下で溶媒を留去した。フラッシュクロマトグ ラフィー条件で、溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＣＩｈＣ１２を用いシリカゲル２ ００ｇで得られた油状物をクロマトグラフィーし、標題化合物１．４５ｇを得た 。

製−」Ｌ−例一」よ ２−（４−クロロフェニル）　−３−（ＩＢ−１，２，４−）リアゾール−１− イル）　−１，２−プロパンジオールの製造ａ）２−（４−クロロフェニル）− ２−メチルオキシランクロロホルム（３５０ｄ）　中１−クロロー４−メチルエ チニル）ベンゼン（１５，２ｇ）の攪拌、冷溶液（０〜５°Ｃ）にｍ−クロロ過 安息香酸（２１，６ｇ　）を加えた。すべての攪拌混合物の反応が終了するまで １時間反応種合物を攪拌し、実質的に１生成物を得た。クロロホルム溶液を水性 ＮａＨＣＯ＊で次いで水（１５０ＩＩＩＩｌ）で洗浄して、生成したｍ−クロロ 安息香酸を除去した。クロロホルム溶液を乾燥しくＮａ２５Ｏａ）、乾燥するま で留去し、無色油状物を・得た。真空中（１ｍｍ）で油状物を蒸留し、６５〜７ ２°Ｃでの蒸留分画を収集し、標題化合物８．８ｇ）を得た。

ｂ）　４−クロロ−β−メチレンベンゼンエタノールの製造乾燥ジエチルエーテ ル（ＩＯＭ）中ジエチルアミン（３，２ｇ）の冷溶液（５°Ｃ）に、ｎ−ブチル リチウム（２９−１ｎ−ヘキサン中１．５５Ｍ溶液）を加えた（ＮＺ雰囲気下） 。ｎ−ブチルリチウムの添加中、温度を５〜１０°Ｃに維持した。製造例２ａの エポキシド（５ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（２５ｄ）中の溶液としてシリンジ で加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め、次いで３時間還流した。０〜５°Ｃ に冷却後、水を注意深く加え、エーテル層を分離し、ＩＮＨＣＺ、水、および水 洗Ｎａ）］ＣＯ３で洗浄した。エーテル層を乾燥しくＮａ５Ｏ，）、真空中でエ ーテルを留去し、無色油状物（３，１ｇ）ｐを得た。油状物をシリカゲルでクロ マトグラフィーし、標題化合物を得た。

ｃ）２−（４−クロロフェニル）オキシランメタノールの製造クロロホルム（５ ０ｍ）中、製造例２（ｂ）で製造した化合物（１，０５ｇ）の溶液に、クロロホ ルム中ｍ−クロロ過安息香酸（，１，２ｇ）の溶液を冷却しながら（水浴）加え た。クロロホルム溶液を４時間攪拌した。クロロホルム溶液を（過剰の過酸を除 去するために）水性１０％Ｎａ）ＩｓＯ３で連続的に洗浄し、続いて、水性Ｎａ Ｈ，ＣＯ３そして最後に水で洗浄した。クロロホルム溶液を乾燥した（Ｎａｚｓ ｏ４）。真空中でクロロホルムを除去し、無色油状物として標題化合物を得た（ ０．８３ｇ）。さらに精製することなく標題化合物を次の反応に使用した。

ｄ）２−Ｃ４−クロロフェニル）　−３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール− １−イル）　−１，２−プロパンジオールの製造乾燥Ｄ？ｌＦ　（２０ｍ　）中 ＮａＨ（０，０９ｇ）の懸濁液に、１，２．４−トリアゾール（０，２７ｇ）を 加え、そのようにして形成された混合物を１時間攪拌した。乾燥Ｄ？’ｌＦ　（ １５ｍ）中、製造例２（ｃ）で製造したエポキシアルコール（０，８ｇ）の溶液 を加えた。反応混合物を２’Ａ時間加熱した（浴温度７０〜７５°Ｃ）。真空中 で大部分のＤＭＦを除去し、残渣を水（６０ｄ）　とクロロホルム（１００ｄ） の間に分配した。クロロホルム層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０ｍで乾燥し 、そして溶液を留去し、結晶質固体として標題化合物を得た（０．７ｇ）。この ジオール化合物は、全ての点で、１−　Ｃ（２−（４−クロロフェニル）−オキ シラニルコメチル）　−１８−１，２，４−）リアゾール由来の生成物であると 同定された。

製−１一旦一主 ２−（２，４−ジクロロフェニル−３−（１Ｂ−イミダゾール−１−イル）　− Ｃ２−プロパンジオールの製造ａ）　２．４−ジクロロアセトフェノンシアノヒ ドリン−〇−トリメチルシリルエーテル ２．４−ジクロロ１アセトフエノン（４８，５ｇ　）、トリメチルシリルシアニ ド（２５，２ｇ　）およびヨウ化亜鉛（０，０９ｇ）の混合物を５゜°Ｃで３時 間加熱した。反応混合物を室温で一晩放置した。標題化合物を油状物として単離 し、さらに精製することなく次の反応に使用した。

ｂ）　２．４−ジクロロ−α−メチレンベンゼン酢酸エチルおよび２．４−ジク ロロ−α−メチレンベンゼンアセトアミド製造例３（ａ）で製造したシアノヒド リン（７５ｇ）を、４％ＳＯ３を含む濃Ｈ２Ｓ０ａ　ｍ液（６０ｍ）および銅Ｆ Ａ２５０　ｍｇに４０°Ｃで滴加した。滴加中温度を８０〜８５°Ｃ（水浴）に 維持した。全シアノヒドリンを加えた後、温度を１００°Ｃまで上げ、この温度 で反応混合物を３０分間加熱した。反応混合物を９０°Ｃに冷却し、注意深く水 （２６ｄ）およびエタノール（６Ｍ）で処理した。混合物を１００°Ｃで１５時 間加熱し、冷却しそして氷冷水（２００ｍｌ）で希釈した。

有機層を分離し、Ｃ）Ｉ２ＣＺ２（ＩＯＭ）で希釈し、そしてプライン（１００ ｄ）で洗浄した。固体を含む合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（４００−）で２回抽 出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水（それぞれ１００−ずつ）で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａ で乾燥した。真空中でＥｉＯＡｃを留去し、結晶質固体を含む油状物を得た。こ の残渣を少量のｃｏｚｃｚｚで希釈し、α−（２，４−ジクロロフェニル）−α −メチレンアセトアミドの結晶を分離し、そしてろ過により集めた（２６ｇ）。

先に得られた有機層とる液を合わせ、濃縮物をシリカゲル（２００ｇ）でクロマ トグラフィーし、α−（２，４−ジクロロフェニル）−α−メチレン酢酸エチル を得た。

ｃ）　２−（２，４−ジクロロフェニル）オキシランカルボン酸エチル クロロホルム（５００ｄ）中製造例３　（ｂ）のスチリルエステル（２０，６ｇ ）の攪拌溶液をｍ−クロロ過安息香酸で処理し、混合物を一晩加熱還流した。反 応混合物を冷却し、１０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、過剰の過酸 を除き、水性ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。真空中でＣ ＨＣｌ、を留去し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルでクロマトグラフィ ーを行い、標題化合物（］０．’６　ｇ　）と変化してない出発物質スチリルエ ステルを得た。

ｄ）　エチルα−（２，４−ジクロロフェニル）−α−ヒドロキシ−ＩＨ−イミ ダゾール−１−プロパノエート乾燥ＤＭＦ　（１００ＩＩｉ）中製造例３（Ｃ） で製造した化合物（８ｇ）の溶液をイミダゾール（２，１ｇ）で処理し、混合物 を４時間加熱した（浴温度１４０〜１５０°Ｃ）。真空中でＤＭＦを除去した。

残渣を水で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ５Ｏａで乾 燥し、乾燥するまで蒸発し、結晶質残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサ ンから再結晶し、標題化合物４．２ｇを得た。融点１７７〜１７９℃。

ｅ）２−（４−りｏｏフェニル）−３−（１）１−イミダゾール−１−イル）　 −１，２−プロパンジオール乾燥テトラヒドロフラン２００戚中製造例３（ｄ） のヒドロキシ−エステルの溶液を撹拌下にテトラヒドロフラン（３００Ｉａ１） 中ＬｉＡＺＨ−（１，５ｇ）の懸濁液に滴加した。反応混合物を１８時間加熱還 流し、冷却した（水浴）。注意深＜　ＥｔＯＡｃを加え、過剰のＬｉＡＺＨ，を 分解し、次いで１０％酒石酸ナトリウムカリウム（５０ｄ）を加えた。真空中で 大部分のテトラヒドロフランを留去し、残りの水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し た。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥するまで蒸発し、結晶 質固体、４．２ｇを得た。

固体をＥｔＯＡｃから再結晶し、標題化合物を得た。融点１４６〜１４８°Ｃ０ 製−止一■−左 Ａ、２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１）１−１−イミダゾ−ルー１ −イル）　−１，２−プロパンジオール９０％ギ酸（２５０ｄ）中１−　［（２ −（２，４−ジクロロフェニル）オキシラニル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾール （１２ｇ）　（１９８２年１月１３日に公開された英国特許出願第２，０７８， ７１９Ａに記載されている方法に従って製造〕の溶液を１５時間加熱還流した。

真空中で反応物をほとんど乾燥するまで蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌりに溶 解し、そして水性ＫｔＣＯ，で注意深く塩基性にした。十分なメタノール（Ｌｏ ｏｍ）を加え、内容物を溶解し、そして混合物を１時間加熱した（浴温度１００ °Ｃ）。溶媒を真空中で蒸発し、そしてＣ）ＩＣ７，で抽出し生成物を単離した 。クロロホルム抽出物を濃縮し、標題化合物の無色結晶を得た（１０ｇ）。融点 １２７〜１２８℃。

Ｂ、（±）シスおよびトランス−１−（（２−ブロモメチル）−４−（２，４− ジクロロフェニル）　−Ｃ３−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミ ダゾールトルエン（２０Ｍ）およびｎ−ブタノール（５−）中上記工程Ａで製造 した２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１）１−イミダゾール−１−イ ル）−１，２−プロパンジオール（４ｇ）のよく攪拌された懸濁液に、ｐ−）ル エンスルホン酸−水塩（２，９ｇ）とプロモアセトルデヒドジエチルアセクール （２，７ｇ）を連続的に添加した。混合物を穏やかに加熱還流し、エタノールを 蒸発した（５時間）。追加のトルエン（１００ｄ）を加えそして穏やかに一晩加 熱還流した０反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ　（１００ｄ）で希釈しそして水 性Ｎａ）ＩＣＯｓで洗浄した。有機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥しそして乾燥するま で真空中で蒸発し、粘着性生成物を得た。粘着性生成物をシリカゲル（２００ｇ ）で溶離剤として２０％ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いクロマトグラフィーを 行い、標題化合物のシス−異性体（極性が小さい方）１．３８ｇとトランス−異 性体（極性が大きい方）２．３６ｇを得た。

１二」Ｌ−伝−４− （±）シス−１−アセチル−４−（４−［Ｃ４−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（ＬＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２− イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｄ）中ＮａＨの撹拌懸濁液（鉱油中６０％ 分散液、０．１９６ｇ）に、１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）− ピペラジン（１，０８ｇ　）を加えた。混合物をＨ２蒸発が終わるまで１時間加 熱した（浴温度５０℃）、そのようにして形成されたナトリウムフェノキシドに 、乾燥ｏｈｐ（２ｍ＋り中製造例１（ｂ）で製造したシス−異性体（１，２８ｇ 、ベンゼン溶液の共沸蒸留で乾燥）を加えた。混合物を攪拌しながら２０時間加 熱した（浴温度６０°）。冷却し、水（１０ｄ）を加え、反応生成物をＥｔＯＡ ｃで抽出した（　４　ｘ５０ｄ）　、　ＥｔＯＡｃ抽出物を水（１０ｄ）で洗浄 し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。を機層を真空中で蒸発し、褐色ゴムとして 粗生成物を得た。溶離剤として１〜１０％メタノール／クロロホルムを用いるシ リカゲル（１００ｇ）で褐色ゴムのクロマトグラフィーを行い、非晶質固体とし て標題化合物を得た（０．８９６８　ｇ　）。

実−施−１ （±）トランス−１−アセチル−４−Ｃ４−［［４−（２，４−ジクロロフェニ ル）−４−（ＩＨ）−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン −２−イル〕メトキシ〕フェニル〕実施例２の操作法に従い、製造例４で製造し た（±）トランス−１−（［２−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフ ェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルコメチル）−１）１−イミダゾール １．４ｇを１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン１．２４ ｇを加えた。シリカゲルでクロマトグラフィーを行い、非晶質固体として標題化 合物０．６ｇを得た。

製−遣一皿−ｉ （±）シスおよび（±）−トランス−１−［（２−（ブロモメチル）　−４−（ ２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イルコ メチル）−ＬＨ−イミダゾールトルエン（５００戚）とｎ−ブタノール（４ｒ、 ｆ）中２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ＩＨ−イミダゾール−１−イ ル）−１，２＝プロパンジオール（３，４ｇ）のよく攪拌された懸濁液に、ｐ− トルエンスルホン酸−水塩（２，４７ｇ）と２．２−ジメトキシブロモプロパン （３，２ｇ）を連続的に加えた。混合液を穏やかに３６時間加熱還流した。反応 混合物を製造例４で記載した方法で処理し、標題化合物の混合物を得た。シリカ ゲルクロマトグラフィーを行い、標題化合物、シス−異性体（極性小）、融点１ ４５〜１４７°Ｃおよびトランス−異性体（極性大）、融点１２８〜１３０℃、 を得た。

実−」Ｌ」１−土 （±）シス−１−アセチル−４（４−［（４−（２，４−ジクロロフェニル）− ４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１，３−ジオキソ ラン−２−イル〕メトキシ〕フェ二〇ＭＦ（５ｄ）中１−アセチル−４−（４− ヒドロキシフェニル）−ピペラジン（０，４４８ｇ）の攪拌溶液に、アルゴン雰 囲気下ＮａＨ〔（６０％）分散液；　０．０８５ｇ）を加えた。Ｈ２蒸発が終わ るまで混合物を１時間加熱した（浴温度５０°Ｃ）。実施例２で製造した（±） シス−１−（［２−ブロモメチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メ チル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕−ＩＨ−イミダゾールの一部 （０，５ｇ）およびアセトニトリル中１８−クラウン−６−エーテル（０，３２ ６ｇ）の懸濁液を連続して加え、反応物を５日間加熱した（浴温度８０’Ｃ）。

実施例２で記載した方法で反応混合物を処理し、粗面体を得た。シリカゲルクロ マトグラフィーを行い、非晶質固体として標題化合物を得た（０．３６ｇ）。

製−１−別一立 Ａ、２−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３−（１）１−１．２．４−　） リアゾール−１−イル）　−Ｃ２−プロパンジオールギ酸（５００ｍＩｌ）中１ −　（Ｃ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−オキシラニルコメチル）　−１ ８−１，２，４−）リアゾール（５７ｇ）（１９８２年１２月１５日に公開され た英国特許出願第２，０９９，８１８Ａ号の実施例２（Ｃ）に記載されている通 りに製造した）の溶液を一晩加熱還流した。真空中８５°Ｃで溶媒を除去した。

残渣を氷水（１りで希釈し、そして１０％Ｍ、Ｃｏ、溶液で注意深く塩基性にし た。

１１ｅＯＨ（５００ｍｌりで希釈し、蒸気浴で加熱した（１．５時間）　、　列 ｅＯＨを真空中で除去し、残りの水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ５００ ｍ）　、ＥｔＯＡｃ層をＨ，０で洗浄し、そしてＭｇ５Ｏ，で乾燥し、乾燥する まで蒸発し、固体として標題化合物４９．７　ｇを得た。融点１３０〜１３２° Ｃ６ Ｂ、（±）シスおよびトランス−１−（（２−（ブロモメチル）−４−（２，４ −ジフルオロフェニル）　−１，３−ジオキソラン−４−イルコメチル）　−Ｌ Ｈ−１，２，４−）リアゾールトルエン（６００ｄ）中上記の製造例６エ程Ａで 製造した化合物１５ｇの攪拌懸濁液に、Ｐ−トルエンスルホン酸−水塩（１２， ６ｇ　）とブロモアセトアルデヒドアセタール（１４，７ｃｃ）を連続して加え 、そのようにして形成された混合物を水を共沸除去しながら（ディーンースター ト　トラップ）−晩節熱還流した。１６時間後、冷却しそして次いで反応混合物 を飽和Ｎａ）ＩＣＯ３溶液（３００ｍ）で洗浄し、そして水性層をＥｔＯＡｃ　 （３００ａｆ）で抽出した。有機層を合わせ、それらを８２０　（２００ｍ）で 洗浄した。　Ｎａ、ＳＯａで乾燥し、そして真空中で乾燥するまで蒸留した。残 渣をシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、標題化合物のより極性の小さいシ ス異性体３．９ｇ　（融点７５〜７７°Ｃ）およびより極性の大きいトランス異 性体７．２ｇ　（融点８１〜８４°Ｃ）を得た。

実−」Ｌ−仁−」− Ａ、メチル（±）シス−６−（（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）　−４ −（１）１−１．２．４−　）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−２−イル〕メチオ〕チオ〕ヘキサノエート水素化ナトリウム２６０■を ＤＭＦ（５０ｍ）中メチルー５−メルカプトーヘキサノエート９００■の溶液に 室温で加えた。２時間後、ＤＭＦ（１！Ｍり中製造例６の極性のより小さいシス 異性体（２，３ｇ）を加え、そして８０°Ｃ（浴温度）で２時間加熱した。混合 物を冷水（６００ｃｃ）に加え、そしてＥｔＣＡｃ　（４００ｍ）で抽出した。

ＥｔＯＡｃ層をブライン（２０（ｌｄ）で洗浄し、Ｎａ５Ｏａで乾燥し、蒸発し て油状物を得た。この油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーし、油状物とし て標題化合物２．１．を得た。

Ｂ、（±）シス−６（（Ｃ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｂ− １，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）　−１，３−ジオキソラン−２− イル〕メチル〕チオ〕ヘキサン酸クライゼン（Ｃ１ａｉｓｅｎ）アルカリ（５ｍ ）　（Ｃ１ａｉｓｅｎ、　Ａｎｎ、。

４１８　９６ページ（１９１９）　）中、上記工程Ａで製造した化合物の溶液を 蒸気浴で２時間加熱した。メタノールを真空中で除き、溶液を水で希釈し、それ を濃Ｈ，ＳＯ，で注意深く酸性化した。そのようにして形成された沈澱をろ取し 、Ｈ，０で洗浄し真空オーブン中５０゛Ｃで乾燥し、固体を得た（７５■）。個 体をＥｔＯＡｃ　：ヘキサンから再結晶し、標題化合物を得た。融点１２６〜１ ２９°Ｃ０実−１一旦一旦 （±）シス−１，１”−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）　−１，３−ジ オキソラン−２，４−ジイルビス（メチレン）〕ビス（１）１−１゜２．４−ト リアゾール〕 水素化ナトリウム（１２０■、６０％分散油）を乾燥ＤＭＦ（１０ｄ）中トリア ゾール（２１０■）の溶液に室温で加え、２時間攪拌する。

ＤＭＦ（１０■）中製造例６のより極性の小さい異性体（９００■）の溶液を加 え、反応物を８０°Ｃで１時間加熱した。真空中でＤＭＦを除き、残渣を水（５ ０ｍ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ　（１００ｍ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出 物をプライン（１００ｄ）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥しそして溶媒を蒸発し た。残渣をＥｔＯＡｃ　：ヘキサンから再結晶し、固体として標題化合物５２０ ■を得た。融点１６８〜１６９°Ｃ０皇−施一旦−１ （±）シス−４−（４−［４−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル） 　−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ キソラン−２−イル）メトキシ〕フェニル〕−１−ピペラジニル］フェニル）− ２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）　−３Ｈ−１，２，４−）リア ゾール−３−オン水素化ナトリウム（１２０■；分散油）を乾燥ｏＭＦ（２Ｍ） 中２．４−ジヒドロ−４−［４−（４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペ ラジニルクーフェニル）−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，３−ト リアゾール−３−オン（１，０ｇ）の溶液に加えた。

混合物を３０〜３５°Ｃで２時間暖めた。乾燥ＤＭＦ（１０ｄ）中製造例６で製 造した（±）シス−１−（（２−ブロモメチル−４−（２，４−ジフルオロフェ ニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルコメチル）−１）１−１．２．４−ト リアゾール（１，２ｇ）の溶液を加え、３時間加熱した（浴温度９０°Ｃ）。冷 却し、氷水（２００ｄ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出しく２Ｘ２００ｄ）そして 水（７５ｄ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２５Ｏ，で乾燥し、真空中で 乾燥するまで蒸発した。そうして得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ ーを行い：標題化合物（１，０ｇ）を得た。融点１５８〜１６１°Ｃ０皇−施一 旦一主 （±）シス−１−アセチル−４−（４−（［４−（２，４−ジフルオロフェニル ）　−４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）−−１，３− ジオキソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニ乾燥ＤＭＦ　（３０ｍ　）中１−ア セチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン（２，５６ｇ　）の攪拌 溶液に、水素化ナトリウム（６６０■、６０％分散油）を加えた。添加の間中室 温に維持した。

１時間後、乾燥り肝（１５滅）中に溶解した実施例７で製造した（±）−シス− １−（（２−（ブロモメチル）　−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１， ３−ジオキソラン−４−イルコメチル〕−１）１−１．２．４−　トリアゾール 　（３，０ｇ）を加え、溶液を２時間加熱した（浴温度８５°Ｃ）。真空中で大 部分のＤＭＦを除き、残渣を水（４００ｍ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出しく 　２　Ｘ２００　ｃｃ）そして１０％ｘ、ｃｏ、　、次いで水で洗浄した。　Ｅ ｔＯＡｃ抽出をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、そして蒸発し、残渣を得た。残渣をシリ カゲルでクロマトグラフィーを行い、標題化合物を得た（２．３ｇ）、融点１５ ８〜１６０°Ｃ０ 実−流一■一旦 （±）シス−１−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ＬＨ −１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル）　−１，３−ジオキソラン−２ −イル〕メトキシ〕フェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン ＮａＨ（３２０ｍｇ、６０％分散系）を乾燥ｎＭｐ（２０ｄ）中１−（４−ヒド ロキシフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（１，７ｇ）の分散液 に加え、１時間撹拌した。乾燥Ｄ？ＩＦ　（１０ｔｄ　）中製造例６で製造した （±）シス−，１−（（２−（ブロモエチル）いた以外は実施例３の方法に従い 、適当な。基を有する対応する（±）トランス化合物を得た。

皇−施一■一旦 式 の（±）シスおよびトランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３− ジオキソラン−４−イルコメチル）　（１）１−１．２．４−）リアゾールの製 造 ａ）　１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを、下記に列 記した化合物ＨＱの当量に代えたことを除き実施例８の方法に従い、適当なＱ基 を有する上記式の対応（±）シス化合物を得た。

に従い、適当なＱ基を有する上記式の対応（±）シス化合物をｂ）　（±）シス −トリアゾールを例えば製造例１の（±）−１−（（２−（ブロモメチル）−４ −（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イルコメチル）　−１ ８−１，２，４−）リアゾールの当量に代えたことを除き実施例工の方法に従い 、適当なＱ基を有する上記式の対応（±）トランス化合物を得た。

皇−施一別一■ 以下は、式１の化合物を有効成分（“医薬品”と記！りとして含む代表的な医薬 配合物である。

況−」Ｌ−物一」− 一錠一遁−２並亙錠− 医薬品　１２５．００■ ポリエチレングリコール６０００　１００．００■ラウリル硫酸ナトリウム　６ ．２５■ コーンスターチ　３０．００■ 乳糖、無水物　８７．２５■ ステアリン酸マグネシウム　１．５０■方−抜 ポリエチレングリコール６０００を７０〜８０°Ｃに加熱する。医薬品、ラウリ ル′ｇ酸ナトリウム、コーンスターチおよび乳糖を液体中に混合し、混合物を放 冷する。凝固した混合物をミルを通過させる。顆粒をステアリン酸マグネシウム とブレンドし、錠剤に圧縮成形する。

田−金一豆−Ｉ 左ブ皇土五　−」皿亙豆− 医薬品　２５０．００■ 乳糖、無水物　１００．００■ コーンスターチ　ｓｏ、ｏｏ■ 微品質セルロース　９５．００■ ステアリン酸マグネシウム　５．００■去−法 初めの４成分を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合する。ステアリン酸マグ ネシウムを加えそして１〜３分間混合する。混合物を適当なツーピース型軟質ゼ ラチンカプセルに適当なカプセル封入機を用いて充填する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　元年　６月Ｊ−ど８囚 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８７１０３３５５ ２、発明の名称 ２．４．４−）リ−および２．　２．４．４−テトラ置換１．３−ジオキソラン 化合物 ３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルワース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　シェリング・コーポレーショ ン４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 （英文第５９頁の補正） （翻訳文第Ｚ／頁第１／行より第ｔ２頁第７行迄）Ｒゎは、低級アルキル、低級 アルコキシ、−ＮＲ，Ｒ，、フェニルまたは１以上の八日、ペルハロ低級アルキ ル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（ＣＺ〜Ｃ６）アルカノイルで置換され たフェニルであり； 上記において、用語“″低級”は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖炭化水素 基をいう； ｐは０，１．２．３．４または５であり；ｎは０，１または２である） で表わされる化合物；およびラセミ体若しくは光学活性体としてのその立体化学 的異性体；またはその薬学的に受容される塩。

（式中、Ｚは水素、（Ｃｚ〜Ｃ６）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキ シ、ペルハロ低級アルキル、フェニルまたは１以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ベ ルハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６’）アルカ ノイル若しくは２−低級アルキルー３−オキソ−Ｃ２，４−トリアゾール−４− イルで置換されたフェニルである）である、請求の範囲第１項または第２項記載 の化合物。

４、Ｑが５（０）、、−ＣＢ（Ｒ３）−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＯ２Ｒ４である、請求 の範囲第１項記載の化合物。

（英文第６２頁の補正） （翻訳文第防頁第を行より第乙メ頁第ダ行迄）９、低増殖性皮膚疾患、抗炎症、 抗真菌、抗アレルギーおよび／または免疫調節適用用医薬組成物の製造のだめの 請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項１ＥＩＥｉｌの化合物の使用。

１０、有効量の請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を 投与することから成る、真菌感染、高増殖性皮膚疾患、炎症、アレルギーおよび ／または免疫系の異常を処置および／または予防する方法。

１１、式■または式ＸＸ： 之λ−（ＸＸ）十上立ヱλ−（ＸＸ） （式中、Ａｒはチェニル、ピリジル、ビフェニル、フェニルまたは１以上のハロ 、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ若しくはベルハロ低級アルキ ルで置換されたフェニルであり； ＹはＣＨまたはＮであり； ＬＧはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたは４−メチルフェニルスルホニ ルオキシであり； Ｒ，およびＲ２は水素、または低級アルキルである）で表わされる化合物または ラセミ体若しくは光学活性体としてのその立体化学的異性体。

国際調査報告 国際調査報告 ＬＩＳ　８７０３３５５

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ａｒはチエニル、ピリジル、 ビフェニル、フェニルまたは１以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低 級アルコキシ若しくはペルハロ低級アルキルで置換されたフェニルであり； Ｙは、ＣＨまたはＮであり； ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼−Ｗ−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｘまたは−Ｈ−ＣＨ（Ｒ ３）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ４であり； Ｗは、−ＮＲｓ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；Ｘは、ＮＯ２、ＮＲ ６Ｒ７またはＣＯＲａであり；ＲＩ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に 水素または低級アルキルであり； Ｒ５は、水素、低級アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルカノイルであり； Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素、低級アルキル、フェニルまたは１以上 のハロ、ベルハロ低級アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、低級アルキル、 低級アルコキシ若しくは２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾ ール−４−イルで置換されたフェニルであるか、Ｒ６とＲ７は、ＮＲ６Ｒ７，中 の窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから選ばれた１〜４のヘテロ原 子を含む、置換または非置換の５または６員の複素環を形成し、該複素環置換基 は（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、低級アルキル、フェニルまたは１以上のハロ、 ペルハロ低級アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、低級アルキル、低級アル コキシ若しくは２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４ −イルで置換されたフェニルであり； Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、フェニルまたは１以上 のハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２〜Ｃ ６）アルカノイルで置換されたフェニルであり； ｐは０、１、２、３、４または５であり；ｎは０．１または２である。） で表わされる化合物；およびラセミ体若しくは光学活性体としてのその立体化学 的異性体；またはその薬学的に受容される塩。
2. ２．Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼である、請求の範囲第１項記載の化 合物。
3. ３．Ｑが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｚは水素、（Ｃ２〜Ｃ６） アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルハロ低級アルキル、フェニ ルまたは１以上のシアノ、ニトロ、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルキル 、低級アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル若しくは２−低級アルキル−３ −オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イルで置換されたフェニルである） である、請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
4. ４．ＱがＳ（Ｏ）ｎ−ＣＨ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ４である、請求の 範囲第１項記載の化合物。
5. ５．（±）シス−１−アセチル−４−〔４−〔〔４−（４−クロロフェニル）− ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）トランス−１−アセチル−４−〔４−〔〔４−（４−クロロフェニル）− ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ ラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）シス−４−〔４−〔４−〔４−〔〔４−（２，４−ジフルオロフェニル） −４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキ ソラン−２イル〕メトキシ〕フェニル〕１−ピペラジニル〕フェニル〕−２，４ −ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３オン；（±）シス−１−〔４−〔〔４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４ −（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ ン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジン； メチル（±）シス−６−〔〔〔４−（２，４−ジフルオロフェニル〕−４−（１ Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２ −イル〕メチル〕チオ〕ヘキサノエート；（±）シス−６−〔〔〔４−（２，４ −ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ チル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕メチル〕チオ〕ヘキサン酸（±）シ ス−１−アセチル−４−〔４−〔〔４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（ １Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕メ トキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）シス−１−アセチル−４−〔４−〔〔４−（２，４−ジフルオロフェニル ）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオ キソン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン； （±）トランス−１−アセチル−４〔４−〔〔４−（２，４−ジクロロフェニル ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２ −イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン；または （±）シス−１−アセチル−４−〔４−〔〔４−（２，４−ジクロロフェニル） −４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１，３−ジオキ ソラン−２−イル〕メトキシ〕フェニル〕ピペラジン。 である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の化合物。
6. ６．薬学的に受容される担体と組み合わされる、請求の範囲第１項〜第５項のい ずれか１項記載の化合物。
7. ７．式Ｉの化合物を薬学的に受容される担体と混合することから成る、請求の範 囲第１項〜第６項のいずれか１項記載の薬学的組成物を製造する方法。
8. ８．（ａ）非プロトン性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＬＧは脱離基である）の化 合物と陰イオンＱ■を反応させる； （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアルキルである） の化合物とを反応させる；または （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と式Ｍ−ＬＧ（式中、Ｍは▲数式、化学式、表等があります▼である） の化合物を反応させる、 ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の構造式Ｉを有する化合物の製造方法。
9. ９．低増殖性皮膚疾患、抗炎症、抗真菌、抗アレルギーおよび／または免疫調節 適用用医薬組成物の製造のための請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項記載 の化合物の使用。
10. １０．有効量の請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項記載の式１の化合物を 投与することから成る、真菌感染、高増殖性皮膚疾患、炎症、アレルギーおよび ／または免疫系の異常を処置および／または予防する方法。
11. １１．式ＩＩまたは式ＸＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ シス−（ＸＸ）＋トランス−（ＸＸ）（式中、Ａｒはチエニル、ピリジル、ビフ ェニル、フェニルまたは１以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級ア ルコキシ若しくはペルハロ低級アルキルで置換されたフェニルであり； ＹはＣＨまたはＮであり； ＬＧは脱離基であり； Ｒ１およびＲ２は水素、または低級アルキルである）で表わされる化合物または うセミ体若しくは光学活性体としてのその立体化学的異性体。