JPH0481992B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なピペラジン誘導体および該化合
物を有効成分とする医薬組成物に関する。 更に詳しくは、一般式() (式中、R1は水素原子またはメトキシ基を表わ
し、R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。) で示される1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩および該化合物を有効成分とする脳血管
障害改善剤に関する。 〔従来の技術〕 脳血管障害は、大別すると脳出血、くも膜下出
血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症等
に分けられる。 これらの疾患においては、脳内の出血或いは血
栓、塞栓によい脳実質の血流循環障害が生じ、神
経細胞活動のエネルギー源であるグルコースや酸
素が不足し虚血部位において機能的にさらには器
質的障害がもたらされる。従つてこれらの疾患の
治療ならびに予防には、脳血流増加によつて虚血
部位へのグルコースおよび酸素供給をもたらす薬
剤が有効である。 従来これら脳血管障害の治療、後遺症の治療、
再発防止、予後の改善などを目的に種々の薬剤が
臨床に供せられており、その代表的薬剤としてシ
ンナリジンが知られている。 また、シンナシジンの3個のフエニル基上に
種々の置換基を有する化合物およびそれら医療へ
の適用についても既に報告されている。例えば、
ベルギー特許556791号公報、ドイツ公開特許
1929330号公報には、シンナリジンのフエニル基
上に種々のモノ置換基を有する化合物およびそれ
らのアレルギー性疾患、循環器系疾患への適用が
開示されている。特に下式で示される化合物はフ
ルナリジンという一般名でよばれ、その2塩酸塩
は、現在シンナリジンに勝る作用強度と持続性を
有する脳血管障害治療薬として臨床に供されてい
る。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは、従来品に比べてすぐれた脳血管
障害改善作用を有する新規化合物を見い出すべく
種々研究を行つた。 本発明の目的はすぐれた脳血管障害改善作用を
有する新規化合物を提供することにある。また今
一つの目的は該化合物を有効成分とする脳血管障
害改善剤を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、種々検討を重ねた結果、前記一
般式()で示される新規な1−ベンズヒドリル
−4−シンナミルピペラジン誘導体またはその薬
学的に許容される酸付加塩が上記目的に合致する
ものであることを見い出し、本発明を完成した。 本発明の1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体()は、具体的には以下に列
挙した4化合物またはこれらの化合物の薬学的に
許容される酸付加塩であり、酸付加塩としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との
塩、あるいはマレイン酸、フマル酸、コハク酸、
クエン酸などの有機酸との塩を挙げることができ
る。 ●1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)
ピペラジン ●1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナミル)ピペラジン ●1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラ
ジン ●1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナミル)ピペラジン 本発明の化合物は、以下の方法によつて製造す
ることができる。 (式中、R1およびR2は前記に同じ。) 即ち、一般式()で示される化合物を、常法
に従つてジエチルエーテル等の溶媒に懸濁ないし
溶解し、氷冷下〜室温ではほぼ当モルないしやや
過剰量のリチウムアルミニウムハイドライド等の
還元剤で処理することによつて製造することがで
きる。 上記製造法によつて生成した本発明の化合物
は、好ましくは前記した如き酸付加塩の形で反応
生成物中により単離・精製されるが、さらに必要
に応じて常法により遊離塩基あるいは他の種々の
酸付加塩に転換させることができる。 上記製造法における化合物()は、例えば
2,4−ジメトキシ(あるいは2,3,4−トリ
メトキシ)桂皮酸を直接に、またはその酸ハロゲ
ン化物に導いて、ベンズヒドリルピペラジン〔あ
るいはビス(4−フルオロフエニル)メチルピペ
ラジン〕またはその塩と、常法に従つて反応さ
せ、次いで塩酸塩またはフマル酸塩の如き酸付加
塩の形で反応生成物中より単離・精製したものを
常法により遊離塩基に転換して製造される。 本発明の化合物は、後述するごとく従来の代表
的な脳血管障害改善剤であるシンナリジンまたは
シンナリジンを改良したフルナリジンよりも持続
性のすぐれた、強力な脳血流増加作用を有してお
り、脳血管障害の治療薬ならびに予防薬として有
用である。 本発明の化合物は好ましくは経口投与によつて
人に投与される。経口投与のための剤型として
は、本発明の化合物、特にその酸付加塩を、通常
の医薬添加物、例えば乳糖、合成ケイ酸アルミニ
ウム、ブドウ糖、マンニトール等の賦形剤、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤、あるいはコーンスターチ、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤と共に、常法に従つて錠
剤、顆粒剤、散剤とするかもしくはそれら顆粒
剤、散剤を適宜カプセルに充填してカプセル剤と
したものを用いることができる。 本発明化合物の投与量は、症状、体重、年令等
によつて一定しないが成人1日当たり通常0.01〜
1.0mg/Kg(有機塩基換算)であり、これを1度
にまたは2〜3回に分けて経口投与する。 〔発明の効果〕 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験結
果を示す。 試験例 1 脳血流増加作用 (イ) 供試化合物 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチ
ル〕−4−(2,3,4−トリメトキシシシン
ナミル)ピペラジン・2塩酸塩(本発明化合
物A) 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−
トリメトキシシンナミル)ピペラジン・2塩
酸塩(本発明化合物B) 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチ
ル〕−4−(2,4−ジメトキシシンナミル)
ピペラジン・フマル酸塩(本発明化合物C) 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメ
トキシシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩
(本発明化合物D) シンナリジン(対照薬) フルナリジン・2塩酸塩(対照薬) (ロ) 試験方法 脳血流増加作用は椎骨動脈血流量を指標とし
て測定した。即ち、雌雄雑犬(体重11〜14Kg、
1群4匹)をペントバルビタール(30mg/Kg、
静注)で麻酔し、右椎骨動脈を周囲組織より剥
離して血流測定用プロープを装着し電磁血流計
(日本光電、MFV−2100)に導いて経時的に血
流量を測定した。 供試化合物は20%ジメチルアセタミドを含む
2%酒石酸溶液に溶解して、右大腿動脈内に投
与した。 各供試化合物について、各供試化合物を0.03
〜0.3mg/Kg投与し、椎骨動脈血流量を50%増
加させるのに必要な用量(VBF−ED50)を求
めた。 また、各供試化合物を0.3mg/Kg投与し、投
与後1分、5分、10分、20分の椎骨動脈血流量
増加率(%)を求めた。 (ハ) 結果 第1表結果を示した。 試験例 2 急性毒性 (イ) 供試化合物 前記の場合に同じ (ロ) 試験方法 ddY系雄性マウス(体重18〜22g、1群5
匹)を用い24時間絶食後、各供試化合物を20%
ジメチルアセタミドを含む2%酒石酸溶液に溶
解ないし懸濁して経口投与し、7日間の死亡数
よりワイル(Weil)法を用いて急性毒性値
(LD50)を算出した。 (ハ) 結果 第1表結果を示した。
物を有効成分とする医薬組成物に関する。 更に詳しくは、一般式() (式中、R1は水素原子またはメトキシ基を表わ
し、R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。) で示される1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩および該化合物を有効成分とする脳血管
障害改善剤に関する。 〔従来の技術〕 脳血管障害は、大別すると脳出血、くも膜下出
血、脳梗塞、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症等
に分けられる。 これらの疾患においては、脳内の出血或いは血
栓、塞栓によい脳実質の血流循環障害が生じ、神
経細胞活動のエネルギー源であるグルコースや酸
素が不足し虚血部位において機能的にさらには器
質的障害がもたらされる。従つてこれらの疾患の
治療ならびに予防には、脳血流増加によつて虚血
部位へのグルコースおよび酸素供給をもたらす薬
剤が有効である。 従来これら脳血管障害の治療、後遺症の治療、
再発防止、予後の改善などを目的に種々の薬剤が
臨床に供せられており、その代表的薬剤としてシ
ンナリジンが知られている。 また、シンナシジンの3個のフエニル基上に
種々の置換基を有する化合物およびそれら医療へ
の適用についても既に報告されている。例えば、
ベルギー特許556791号公報、ドイツ公開特許
1929330号公報には、シンナリジンのフエニル基
上に種々のモノ置換基を有する化合物およびそれ
らのアレルギー性疾患、循環器系疾患への適用が
開示されている。特に下式で示される化合物はフ
ルナリジンという一般名でよばれ、その2塩酸塩
は、現在シンナリジンに勝る作用強度と持続性を
有する脳血管障害治療薬として臨床に供されてい
る。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは、従来品に比べてすぐれた脳血管
障害改善作用を有する新規化合物を見い出すべく
種々研究を行つた。 本発明の目的はすぐれた脳血管障害改善作用を
有する新規化合物を提供することにある。また今
一つの目的は該化合物を有効成分とする脳血管障
害改善剤を提供することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、種々検討を重ねた結果、前記一
般式()で示される新規な1−ベンズヒドリル
−4−シンナミルピペラジン誘導体またはその薬
学的に許容される酸付加塩が上記目的に合致する
ものであることを見い出し、本発明を完成した。 本発明の1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体()は、具体的には以下に列
挙した4化合物またはこれらの化合物の薬学的に
許容される酸付加塩であり、酸付加塩としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との
塩、あるいはマレイン酸、フマル酸、コハク酸、
クエン酸などの有機酸との塩を挙げることができ
る。 ●1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)
ピペラジン ●1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナミル)ピペラジン ●1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラ
ジン ●1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナミル)ピペラジン 本発明の化合物は、以下の方法によつて製造す
ることができる。 (式中、R1およびR2は前記に同じ。) 即ち、一般式()で示される化合物を、常法
に従つてジエチルエーテル等の溶媒に懸濁ないし
溶解し、氷冷下〜室温ではほぼ当モルないしやや
過剰量のリチウムアルミニウムハイドライド等の
還元剤で処理することによつて製造することがで
きる。 上記製造法によつて生成した本発明の化合物
は、好ましくは前記した如き酸付加塩の形で反応
生成物中により単離・精製されるが、さらに必要
に応じて常法により遊離塩基あるいは他の種々の
酸付加塩に転換させることができる。 上記製造法における化合物()は、例えば
2,4−ジメトキシ(あるいは2,3,4−トリ
メトキシ)桂皮酸を直接に、またはその酸ハロゲ
ン化物に導いて、ベンズヒドリルピペラジン〔あ
るいはビス(4−フルオロフエニル)メチルピペ
ラジン〕またはその塩と、常法に従つて反応さ
せ、次いで塩酸塩またはフマル酸塩の如き酸付加
塩の形で反応生成物中より単離・精製したものを
常法により遊離塩基に転換して製造される。 本発明の化合物は、後述するごとく従来の代表
的な脳血管障害改善剤であるシンナリジンまたは
シンナリジンを改良したフルナリジンよりも持続
性のすぐれた、強力な脳血流増加作用を有してお
り、脳血管障害の治療薬ならびに予防薬として有
用である。 本発明の化合物は好ましくは経口投与によつて
人に投与される。経口投与のための剤型として
は、本発明の化合物、特にその酸付加塩を、通常
の医薬添加物、例えば乳糖、合成ケイ酸アルミニ
ウム、ブドウ糖、マンニトール等の賦形剤、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム
等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤、あるいはコーンスターチ、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤と共に、常法に従つて錠
剤、顆粒剤、散剤とするかもしくはそれら顆粒
剤、散剤を適宜カプセルに充填してカプセル剤と
したものを用いることができる。 本発明化合物の投与量は、症状、体重、年令等
によつて一定しないが成人1日当たり通常0.01〜
1.0mg/Kg(有機塩基換算)であり、これを1度
にまたは2〜3回に分けて経口投与する。 〔発明の効果〕 以下に本発明化合物の有用性を示す薬理試験結
果を示す。 試験例 1 脳血流増加作用 (イ) 供試化合物 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチ
ル〕−4−(2,3,4−トリメトキシシシン
ナミル)ピペラジン・2塩酸塩(本発明化合
物A) 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−
トリメトキシシンナミル)ピペラジン・2塩
酸塩(本発明化合物B) 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチ
ル〕−4−(2,4−ジメトキシシンナミル)
ピペラジン・フマル酸塩(本発明化合物C) 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメ
トキシシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩
(本発明化合物D) シンナリジン(対照薬) フルナリジン・2塩酸塩(対照薬) (ロ) 試験方法 脳血流増加作用は椎骨動脈血流量を指標とし
て測定した。即ち、雌雄雑犬(体重11〜14Kg、
1群4匹)をペントバルビタール(30mg/Kg、
静注)で麻酔し、右椎骨動脈を周囲組織より剥
離して血流測定用プロープを装着し電磁血流計
(日本光電、MFV−2100)に導いて経時的に血
流量を測定した。 供試化合物は20%ジメチルアセタミドを含む
2%酒石酸溶液に溶解して、右大腿動脈内に投
与した。 各供試化合物について、各供試化合物を0.03
〜0.3mg/Kg投与し、椎骨動脈血流量を50%増
加させるのに必要な用量(VBF−ED50)を求
めた。 また、各供試化合物を0.3mg/Kg投与し、投
与後1分、5分、10分、20分の椎骨動脈血流量
増加率(%)を求めた。 (ハ) 結果 第1表結果を示した。 試験例 2 急性毒性 (イ) 供試化合物 前記の場合に同じ (ロ) 試験方法 ddY系雄性マウス(体重18〜22g、1群5
匹)を用い24時間絶食後、各供試化合物を20%
ジメチルアセタミドを含む2%酒石酸溶液に溶
解ないし懸濁して経口投与し、7日間の死亡数
よりワイル(Weil)法を用いて急性毒性値
(LD50)を算出した。 (ハ) 結果 第1表結果を示した。
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。 参考例 1 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナモイル)
ピペラジン・塩酸塩の製造: クロロホルム10ml中に2,3,4−トリメトキ
シ桂皮酸2.5g(10.5ミリモル)を懸濁し、氷冷
下塩化チオニル3.5ml(約48ミリモル)を滴下し
た。30分間氷冷下で撹拌した後、過剰の塩化チオ
ニルおよびクロロホルムを減圧下に留去した。残
留物を塩化メチレン20mlで希釈し、ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチルピペラジン2.7g(9.4ミ
リモル)とトリエチルアミン2gの塩化メチレン
溶液(30ml)中へ氷冷下滴下した。30分間氷冷下
で撹拌した後、10%重ソウ水を加え振盪後有機層
を分取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状物をエタノール20mlで希釈し、濃塩酸
1mlを加え、次いでエーテルを添加し、析出した
結晶をろ取した。この結晶をメタノールから再結
晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロフエ
ニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキシ
シンナモイル)ピペラジン・塩酸塩1.4gを得た
(収率27.3%)。 融点:225〜229℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm):3.1〜3.5(4H)、
3.82(3H、s)、3.88(6H、s)、4.0〜4.4(4H)、
5.58(1H、s)、6.7〜8.1(12H、m). 元素分析値 (C29H30F2N2O4・HClとして): 計算値(%) C、63.91;H、5.73;N、5.14 実測値(%) C、63.69;H、5.60;N、5.31 参考例 2 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩の
製造: クロロホルム10ml中に2,3,4−トリメトキ
シ桂皮酸2.5g(10.5ミリモル)を懸濁し、氷冷
下塩化チオニル3.5ml(約48ミリモル)を滴下し
た。30分間氷冷下で撹拌した後、過剰の塩化チオ
ニルおよびクロロホルムを減圧下に留去した。残
留物を塩化メチレン20mlで希釈し、ベンズヒドリ
ルピペラジン2.5g(9.9ミリモル)とトリエチル
アミン2gの塩化メチレン溶液(30ml)中へ氷冷
下滴下した。30分間氷冷下で撹拌した後、10%重
ソウ水を加え振盪後有機層を分取した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた油状物をエタノ
ール20mlで希釈し、濃塩酸1mlを加え、次いでエ
ーテルを添加し、析出した結晶をろ取した。この
結晶をエタノールから再結晶して無色結晶の1−
ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩2.2gを得
た(収率43.7%)。 融点:207〜209℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm):3.1〜3.6(4H)、
3.82(3H、s)、3.87(6H、s)、4.0〜4.4(4H)、
5.5(1H、s)、6.6〜8.2(14H、m). 元素分析値 (C29H30N2O4・HClとして): 計算値(%) C、68.43;H、6.53;N、5.50 実測値(%) C、68.32;H、6.60;N、5.56 参考例 3 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナモイル)ピペ
ラジン・1/2フマル酸塩の製造: クロロホルム100ml中に2,4,−ジメトキシ桂
皮酸25g(120ミリモル)を懸濁し、室温で塩化
チオニル44ml(約600リモル)を滴下した。2時
間室温で撹拌した後、過剰の塩化チオニルおよび
クロロホルムを減圧下に留去した。残留物をクロ
ロホルム200mlで希釈し、ビス(4−フルオロフ
エニル)メチルピペラジン34.6g(120ミリモル)
とトリエチルアミン24.3g(240ミリモル)のク
ロロホルム溶液(300ml)中へ室温下に滴下した。
2時間室温で撹拌した後、10%重ソウ水を加え振
盪後有機層を分取した。有機層を水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた油状物にフマル酸14gのエタノー
ル溶液200mlを加え、析出した結晶をろ取した。
この結晶をクロロホルム/メタノール(1/1、
v/v)から再結晶して無色結晶の1−〔ビス
(4−フルオロフエニル)メチル〕−4−(2,4
−ジメトキシシンナモイル)ピペラジン・1/2フ
マル酸塩18.8gを得た(収率29.2%)。 融点:195〜197℃ NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.7(4H)、3.3
〜4.0(4H)、3.82(3H、s)、3.87(3H、s)、
4.4(1H、s)、6.3〜8.0(14H、m). 元素分析値 (C28H28F2N2O3・1/2C4H4O4として): 計算値(%) C、67.15;H、5.64;N、5.22 実測値(%) C、67.11;H、5.68;N、5.27 参考例 4 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩の製造: クロロホルム100ml中に2,4,−ジメトキシ桂
皮酸25g(120ミリモル)を懸濁し、室温で塩化
チオニル44ml(約600ミリモル)を滴下した。1.5
時間室温で撹拌した後、過剰の塩化チオニルおよ
びクロロホルムを減圧下に留去した。残留物をク
ロロホルム200mlで希釈し、ベンズヒドリルピペ
ラジン30.2g(120ミリモル)とトリエチルアミ
ン24.3g(240ミリモル)のクロロホルム溶液
(300ml)中へ室温下に滴下した。3時間室温で撹
拌した後、10%重ソウ水を加え振盪後有機層を分
取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た油状物をエタノール200mlで希釈し、濃塩酸15
mlを添加し、析出した結晶をろ取した。この結晶
を含水メタノールから再結晶して淡黄色結晶とし
て1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩22.7gを得
た(収率39.5%)。 融点:239〜241℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm)3.2〜3.5(4H)、
3.88(3H、s)、3.92(3H、s)3.9〜4.2(4H)、
5.44(1H、s)、6.5〜8.1(15H、m). 元素分析値 (C28H30N2O3・HClとして): 計算値(%) C、70.21;H、6.52;N、5.85 実測値(%) C、70.07;H、6.53;N、5.87 実施例 1 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)
ピペラジン・2塩酸塩の製造: 参考例1に従つて得られた1−〔ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチル〕−4−(2,3,4−ト
リメトキシシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩
26.8g(49.2ミリモル)を、酢酸エチル/水
(1/1、v/v)の2層溶液中に懸濁し、撹拌
下に20%カセイソーダ水溶液を加え、水層のPHを
9に調整した。酢酸エチル層を分取し、水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた遊離塩基を無水ジエチルエーテル
450ml中に加え、室温でリチウムアルミニウムハ
イドライド1.87g(49.3ミリモル)を少量ずつ添
加し、その後4時間室温で撹拌した。少量ずつ水
を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中性とし有機
層を分取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた油状物をエタノール200mlで希釈し、濃
塩酸10mlを加え、次いでエーテルを添加し、析出
した結晶をろ取した。この結晶をエタノールから
再結晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロ
フエニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメト
キシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩6.8gを
得た(収率24.3%)。 融点:205〜212℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):3.0〜4.3(10H、
m)、3.73(3H、s)、3.77(3H、s)、3.80(3H、
s)、5.4〜8.2(13H、m). 元素分析値 (C29H32F2N2O3・2HClとして): 計算値(%) C、61.38;H、6.04;N、4.94 実測値(%) C、61.52;H、5.89;N、5.08 尚、上記に準じて1−〔ビス(4−フルオロフ
エニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキ
シシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩を製造し
た。この化合物の物性値及び元素分析値を以下に
示す。 性 状:無色結晶 融 点:230〜231℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.20〜3.0(8H、
m)、3.0〜3.5(2H、ブロードd)、3.76(6H、
s)、3.80(3H、s)、4.46(1H、ブロードs)、
5.7〜7.6(12H、m)、6.62(2H、s). 元素分析値 (C29H32F2N2O3・C4H4O4として): 計算値(%) C、64.91;H、5.94;N、4.59 実測値(%) C、64.46;H、6.09;N、4.66 実施例 2 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩の
製造: 参考例2に従つて得られた1−ベンズヒドリル
−4−(2,3,4−トリメトキシシンナモイル)
ピペラジン・塩酸塩27.0g(53ミリモル)を実施
例1と同様にして遊離塩基とした後に、無水ジエ
チルエーテル440ml中に加え、室温でリチウムア
ルミニウムハイドライド2.01g(53ミリモル)を
少量ずつ添加し、その後6時間室温で撹拌した。
少量ずつ水を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中
性とし有機層を分取した。有機層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。得られた油状物をエタノール200mlで
希釈し濃塩酸10mlを加え、析出した結晶をろ取し
た。この結晶をエタノールから再結晶して無色結
晶の1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−ト
リメトキシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩
5.6gを得た(収率20%)。 融 点:230〜234℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):3.0〜4.2(10H、
m)、3.75(3H、s)、3.78(3H、s)、3.80(3H、
s)、5.2〜8.3(15H、m). 元素分析値 (C29H34N2O3・2HClとして): 計算値(%) C、65.53;H、6.83;N、5.27 実測値(%) C、65.35;H、6.79;N、5.42 尚、上記に準じて1−ベンズヒドリル−4−
(2,3,4−トリメトキシシンナミル)ピペラ
ジン・フマル酸塩を製造した。この化合物の物性
値及び元素分析値を以下に示す。 性 状:無色結晶 融 点:215〜219℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.9(8H、m)、
3.1〜3.4(2H、ブロードd)、3.75(6H、s)、
3.80(3H、s)、4.3(1H、s)、5.7〜8.0(14H、
m)、6.60(2H、s). 元素分析値 (C29H34N2O3・C4H4O4として): 計算値(%) C、68.97;H、6.67;N、4.87 実測値(%) C、68.72;H、6.62;N、4.96 実施例 3 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラ
ジン・フマル酸塩の製造: 参考例3に従つて得られた1−〔ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチル〕−4−(2,4−ジメト
キシシンナモイル)ピペラジン・1/2フマル酸塩
26.8g(50ミリモル)を実施例1と同様にして遊
離塩基とした後に、無水ジエチルエーテル440ml
中に加え、室温でリチウムアルミニウムハイドラ
イド1.9g(50ミリモル)を少量ずつ添加し、そ
の後3時間室温で撹拌した。少量ずつ水を加えた
後、3規定塩酸を加えほぼ中性とし有機層を分取
した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
油状物にフマル酸6gをエタノール100mlに溶解
した溶液を加え、析出した結晶をろ取した。この
結晶をエタノール/水(1/1、v/v)から再
結晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロフ
エニル)メチル〕−4−(2,4−ジメトキシシン
ナミル)ピペラジン・フマル酸塩9.7gを得た
(収率32.6%)。 融 点:194〜195℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.8(8H、m)、
3.0〜3.4(2H、ブロードd)、3.76(6H、s)、
4.33(1H、s)、5.7〜7.6(13H、m)、6.60(2H、
s). 元素分析値 (C28H30F2N2O2・C4H4O4として): 計算値(%) C、66.20;H、5.90;N、4.82 実測値(%) C、66.12;H、5.91;N、4.73 実施例 4 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩の製
造: 参考例4に従つて得られた1−ベンスヒドリル
−4−(2,4−ジメトキシシンナモイル)ピペ
ラジン・塩酸塩28.3g(59ミリモル)を実施例1
と同様にして遊離塩基とした後に、無水ジエチル
エーテル440ml中に加え、室温でリチウムアルミ
ニウムハイドライド2.24g(59ミリモル)を少量
ずつ添加し、その後4時間室温で撹拌した。少量
ずつ水を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中性と
しエーテル層を分取した。水層にクロロホルム
200mlを加えよく振盪した後に、クロロホルム層
を分取した。エーテル層とクロロホルム層は別々
に水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
混和し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
物にフマル酸7gをエタノール120mlに溶解した
溶液を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶
をエタノール/水(1/1、v/v)から再結晶
して無色結晶の1−ベンズヒドリル−4−(2,
4−ジメトキシシンナミル)ピペラジン・フマル
酸塩7.0gを得た(収率26%)。 融点:192〜195℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.9(8H、m)、
3.1〜3.5(2H、ブロードd)、3.8(6H、s)、4.3
(1H、s)、5.7〜7.6(15H、m)、6.65(2H、
s). 元素分析値 (C28H32N2O2・C4H4O4として): 計算値(%) C、70.57;H、6.66;N、5.14 実測値(%) C、70.75;H、6.63;N、5.21 実施例 5 製剤例(錠剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……5重量部 乳 糖 ……30 〃 コーンスターチ ……30 〃 結晶セルロース ……33 〃 ステアリン酸マグネシウム ……2 〃 〔操作〕 本発明化合物A[1−〔ビス(4−フルオロフエ
ニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキシ
シンナミル)ピペラジン・2塩酸塩]、乳糖およ
び結晶セルロースを各々上記の量だけとり均一に
混合した後、この混合粉末にその約4分の1の5
%コーンスターチ水溶液を加え、湿式造粒法によ
り顆粒を製造した。この顆粒に残りのコーンスタ
ーチおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混
合した後、1錠100mgに打錠して1錠中に本発明
化合物A5mgを含む錠剤を得た。 実施例 6 製剤例(カプセル剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……1重量部 乳 糖 ……74 〃 結晶セルロース ……73 〃 ステアリン酸マグネシウム ……2 〃 〔操作〕 上記の各成分を十分混合して均一な混合粉末と
して、これをカプセルに150mgずつ充填して1カ
プセル中に本発明化合物A1mgを含むカプセル剤
を得た。 実施例 7 製剤例(顆粒剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……1重量部 乳 糖 ……50 〃 コーンスターチ ……49 〃 〔操作〕 本発明化合物Aおよび乳糖を各々上記の量だけ
とり、これにコーンスターチを5%水溶液として
加え、湿式造粒法により造粒して100mg中に本発
明化合物A1mgを含む顆粒剤を得た。 実施例 8、9、10 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物B〔1−ベンズヒドリル−4
−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)ピペ
ラジン・2塩酸塩〕を用いるほかはそれら実施例
と同様にして、それぞれ本発明化合物Bを有効成
分として含む錠剤、カプセル剤および顆粒剤を得
た。 実施例 11、12、13 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物C[1−〔ビス(4−フルオロ
フエニル)メチル〕−4−(2,4−ジメトキシシ
ンナミル)ピペラジン・フマル酸塩]を用いるほ
かはそれら実施例と同様にして、それぞれ本発明
化合物Cを有効成分として含む錠剤、カプセル剤
および顆粒剤を得た。 実施例 14、15、16 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物D〔1−ベンズヒドリル−4
−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラジ
ン・フマル酸塩〕を用いるほかはそれら実施例と
同様にして、それぞれ本発明化合物Dを有効成分
として含む錠剤、カプセル剤および顆粒剤を得
た。
らに具体的に説明する。 参考例 1 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナモイル)
ピペラジン・塩酸塩の製造: クロロホルム10ml中に2,3,4−トリメトキ
シ桂皮酸2.5g(10.5ミリモル)を懸濁し、氷冷
下塩化チオニル3.5ml(約48ミリモル)を滴下し
た。30分間氷冷下で撹拌した後、過剰の塩化チオ
ニルおよびクロロホルムを減圧下に留去した。残
留物を塩化メチレン20mlで希釈し、ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチルピペラジン2.7g(9.4ミ
リモル)とトリエチルアミン2gの塩化メチレン
溶液(30ml)中へ氷冷下滴下した。30分間氷冷下
で撹拌した後、10%重ソウ水を加え振盪後有機層
を分取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得
られた油状物をエタノール20mlで希釈し、濃塩酸
1mlを加え、次いでエーテルを添加し、析出した
結晶をろ取した。この結晶をメタノールから再結
晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロフエ
ニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキシ
シンナモイル)ピペラジン・塩酸塩1.4gを得た
(収率27.3%)。 融点:225〜229℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm):3.1〜3.5(4H)、
3.82(3H、s)、3.88(6H、s)、4.0〜4.4(4H)、
5.58(1H、s)、6.7〜8.1(12H、m). 元素分析値 (C29H30F2N2O4・HClとして): 計算値(%) C、63.91;H、5.73;N、5.14 実測値(%) C、63.69;H、5.60;N、5.31 参考例 2 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩の
製造: クロロホルム10ml中に2,3,4−トリメトキ
シ桂皮酸2.5g(10.5ミリモル)を懸濁し、氷冷
下塩化チオニル3.5ml(約48ミリモル)を滴下し
た。30分間氷冷下で撹拌した後、過剰の塩化チオ
ニルおよびクロロホルムを減圧下に留去した。残
留物を塩化メチレン20mlで希釈し、ベンズヒドリ
ルピペラジン2.5g(9.9ミリモル)とトリエチル
アミン2gの塩化メチレン溶液(30ml)中へ氷冷
下滴下した。30分間氷冷下で撹拌した後、10%重
ソウ水を加え振盪後有機層を分取した。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下に溶媒を留去した。得られた油状物をエタノ
ール20mlで希釈し、濃塩酸1mlを加え、次いでエ
ーテルを添加し、析出した結晶をろ取した。この
結晶をエタノールから再結晶して無色結晶の1−
ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩2.2gを得
た(収率43.7%)。 融点:207〜209℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm):3.1〜3.6(4H)、
3.82(3H、s)、3.87(6H、s)、4.0〜4.4(4H)、
5.5(1H、s)、6.6〜8.2(14H、m). 元素分析値 (C29H30N2O4・HClとして): 計算値(%) C、68.43;H、6.53;N、5.50 実測値(%) C、68.32;H、6.60;N、5.56 参考例 3 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナモイル)ピペ
ラジン・1/2フマル酸塩の製造: クロロホルム100ml中に2,4,−ジメトキシ桂
皮酸25g(120ミリモル)を懸濁し、室温で塩化
チオニル44ml(約600リモル)を滴下した。2時
間室温で撹拌した後、過剰の塩化チオニルおよび
クロロホルムを減圧下に留去した。残留物をクロ
ロホルム200mlで希釈し、ビス(4−フルオロフ
エニル)メチルピペラジン34.6g(120ミリモル)
とトリエチルアミン24.3g(240ミリモル)のク
ロロホルム溶液(300ml)中へ室温下に滴下した。
2時間室温で撹拌した後、10%重ソウ水を加え振
盪後有機層を分取した。有機層を水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
した。得られた油状物にフマル酸14gのエタノー
ル溶液200mlを加え、析出した結晶をろ取した。
この結晶をクロロホルム/メタノール(1/1、
v/v)から再結晶して無色結晶の1−〔ビス
(4−フルオロフエニル)メチル〕−4−(2,4
−ジメトキシシンナモイル)ピペラジン・1/2フ
マル酸塩18.8gを得た(収率29.2%)。 融点:195〜197℃ NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.7(4H)、3.3
〜4.0(4H)、3.82(3H、s)、3.87(3H、s)、
4.4(1H、s)、6.3〜8.0(14H、m). 元素分析値 (C28H28F2N2O3・1/2C4H4O4として): 計算値(%) C、67.15;H、5.64;N、5.22 実測値(%) C、67.11;H、5.68;N、5.27 参考例 4 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩の製造: クロロホルム100ml中に2,4,−ジメトキシ桂
皮酸25g(120ミリモル)を懸濁し、室温で塩化
チオニル44ml(約600ミリモル)を滴下した。1.5
時間室温で撹拌した後、過剰の塩化チオニルおよ
びクロロホルムを減圧下に留去した。残留物をク
ロロホルム200mlで希釈し、ベンズヒドリルピペ
ラジン30.2g(120ミリモル)とトリエチルアミ
ン24.3g(240ミリモル)のクロロホルム溶液
(300ml)中へ室温下に滴下した。3時間室温で撹
拌した後、10%重ソウ水を加え振盪後有機層を分
取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た油状物をエタノール200mlで希釈し、濃塩酸15
mlを添加し、析出した結晶をろ取した。この結晶
を含水メタノールから再結晶して淡黄色結晶とし
て1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩22.7gを得
た(収率39.5%)。 融点:239〜241℃(分解) NMR(CD3OD−D2O、δppm)3.2〜3.5(4H)、
3.88(3H、s)、3.92(3H、s)3.9〜4.2(4H)、
5.44(1H、s)、6.5〜8.1(15H、m). 元素分析値 (C28H30N2O3・HClとして): 計算値(%) C、70.21;H、6.52;N、5.85 実測値(%) C、70.07;H、6.53;N、5.87 実施例 1 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)
ピペラジン・2塩酸塩の製造: 参考例1に従つて得られた1−〔ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチル〕−4−(2,3,4−ト
リメトキシシンナモイル)ピペラジン・塩酸塩
26.8g(49.2ミリモル)を、酢酸エチル/水
(1/1、v/v)の2層溶液中に懸濁し、撹拌
下に20%カセイソーダ水溶液を加え、水層のPHを
9に調整した。酢酸エチル層を分取し、水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた遊離塩基を無水ジエチルエーテル
450ml中に加え、室温でリチウムアルミニウムハ
イドライド1.87g(49.3ミリモル)を少量ずつ添
加し、その後4時間室温で撹拌した。少量ずつ水
を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中性とし有機
層を分取した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。
得られた油状物をエタノール200mlで希釈し、濃
塩酸10mlを加え、次いでエーテルを添加し、析出
した結晶をろ取した。この結晶をエタノールから
再結晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロ
フエニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメト
キシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩6.8gを
得た(収率24.3%)。 融点:205〜212℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):3.0〜4.3(10H、
m)、3.73(3H、s)、3.77(3H、s)、3.80(3H、
s)、5.4〜8.2(13H、m). 元素分析値 (C29H32F2N2O3・2HClとして): 計算値(%) C、61.38;H、6.04;N、4.94 実測値(%) C、61.52;H、5.89;N、5.08 尚、上記に準じて1−〔ビス(4−フルオロフ
エニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキ
シシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩を製造し
た。この化合物の物性値及び元素分析値を以下に
示す。 性 状:無色結晶 融 点:230〜231℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.20〜3.0(8H、
m)、3.0〜3.5(2H、ブロードd)、3.76(6H、
s)、3.80(3H、s)、4.46(1H、ブロードs)、
5.7〜7.6(12H、m)、6.62(2H、s). 元素分析値 (C29H32F2N2O3・C4H4O4として): 計算値(%) C、64.91;H、5.94;N、4.59 実測値(%) C、64.46;H、6.09;N、4.66 実施例 2 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−トリ
メトキシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩の
製造: 参考例2に従つて得られた1−ベンズヒドリル
−4−(2,3,4−トリメトキシシンナモイル)
ピペラジン・塩酸塩27.0g(53ミリモル)を実施
例1と同様にして遊離塩基とした後に、無水ジエ
チルエーテル440ml中に加え、室温でリチウムア
ルミニウムハイドライド2.01g(53ミリモル)を
少量ずつ添加し、その後6時間室温で撹拌した。
少量ずつ水を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中
性とし有機層を分取した。有機層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去した。得られた油状物をエタノール200mlで
希釈し濃塩酸10mlを加え、析出した結晶をろ取し
た。この結晶をエタノールから再結晶して無色結
晶の1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−ト
リメトキシシンナミル)ピペラジン・2塩酸塩
5.6gを得た(収率20%)。 融 点:230〜234℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):3.0〜4.2(10H、
m)、3.75(3H、s)、3.78(3H、s)、3.80(3H、
s)、5.2〜8.3(15H、m). 元素分析値 (C29H34N2O3・2HClとして): 計算値(%) C、65.53;H、6.83;N、5.27 実測値(%) C、65.35;H、6.79;N、5.42 尚、上記に準じて1−ベンズヒドリル−4−
(2,3,4−トリメトキシシンナミル)ピペラ
ジン・フマル酸塩を製造した。この化合物の物性
値及び元素分析値を以下に示す。 性 状:無色結晶 融 点:215〜219℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.9(8H、m)、
3.1〜3.4(2H、ブロードd)、3.75(6H、s)、
3.80(3H、s)、4.3(1H、s)、5.7〜8.0(14H、
m)、6.60(2H、s). 元素分析値 (C29H34N2O3・C4H4O4として): 計算値(%) C、68.97;H、6.67;N、4.87 実測値(%) C、68.72;H、6.62;N、4.96 実施例 3 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕−
4−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラ
ジン・フマル酸塩の製造: 参考例3に従つて得られた1−〔ビス(4−フ
ルオロフエニル)メチル〕−4−(2,4−ジメト
キシシンナモイル)ピペラジン・1/2フマル酸塩
26.8g(50ミリモル)を実施例1と同様にして遊
離塩基とした後に、無水ジエチルエーテル440ml
中に加え、室温でリチウムアルミニウムハイドラ
イド1.9g(50ミリモル)を少量ずつ添加し、そ
の後3時間室温で撹拌した。少量ずつ水を加えた
後、3規定塩酸を加えほぼ中性とし有機層を分取
した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
油状物にフマル酸6gをエタノール100mlに溶解
した溶液を加え、析出した結晶をろ取した。この
結晶をエタノール/水(1/1、v/v)から再
結晶して無色結晶の1−〔ビス(4−フルオロフ
エニル)メチル〕−4−(2,4−ジメトキシシン
ナミル)ピペラジン・フマル酸塩9.7gを得た
(収率32.6%)。 融 点:194〜195℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.8(8H、m)、
3.0〜3.4(2H、ブロードd)、3.76(6H、s)、
4.33(1H、s)、5.7〜7.6(13H、m)、6.60(2H、
s). 元素分析値 (C28H30F2N2O2・C4H4O4として): 計算値(%) C、66.20;H、5.90;N、4.82 実測値(%) C、66.12;H、5.91;N、4.73 実施例 4 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメトキ
シシンナミル)ピペラジン・フマル酸塩の製
造: 参考例4に従つて得られた1−ベンスヒドリル
−4−(2,4−ジメトキシシンナモイル)ピペ
ラジン・塩酸塩28.3g(59ミリモル)を実施例1
と同様にして遊離塩基とした後に、無水ジエチル
エーテル440ml中に加え、室温でリチウムアルミ
ニウムハイドライド2.24g(59ミリモル)を少量
ずつ添加し、その後4時間室温で撹拌した。少量
ずつ水を加えた後、3規定塩酸を加えほぼ中性と
しエーテル層を分取した。水層にクロロホルム
200mlを加えよく振盪した後に、クロロホルム層
を分取した。エーテル層とクロロホルム層は別々
に水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
混和し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状
物にフマル酸7gをエタノール120mlに溶解した
溶液を加え、析出した結晶をろ取した。この結晶
をエタノール/水(1/1、v/v)から再結晶
して無色結晶の1−ベンズヒドリル−4−(2,
4−ジメトキシシンナミル)ピペラジン・フマル
酸塩7.0gを得た(収率26%)。 融点:192〜195℃(分解) NMR(DMSO−d6、δppm):2.0〜2.9(8H、m)、
3.1〜3.5(2H、ブロードd)、3.8(6H、s)、4.3
(1H、s)、5.7〜7.6(15H、m)、6.65(2H、
s). 元素分析値 (C28H32N2O2・C4H4O4として): 計算値(%) C、70.57;H、6.66;N、5.14 実測値(%) C、70.75;H、6.63;N、5.21 実施例 5 製剤例(錠剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……5重量部 乳 糖 ……30 〃 コーンスターチ ……30 〃 結晶セルロース ……33 〃 ステアリン酸マグネシウム ……2 〃 〔操作〕 本発明化合物A[1−〔ビス(4−フルオロフエ
ニル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキシ
シンナミル)ピペラジン・2塩酸塩]、乳糖およ
び結晶セルロースを各々上記の量だけとり均一に
混合した後、この混合粉末にその約4分の1の5
%コーンスターチ水溶液を加え、湿式造粒法によ
り顆粒を製造した。この顆粒に残りのコーンスタ
ーチおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混
合した後、1錠100mgに打錠して1錠中に本発明
化合物A5mgを含む錠剤を得た。 実施例 6 製剤例(カプセル剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……1重量部 乳 糖 ……74 〃 結晶セルロース ……73 〃 ステアリン酸マグネシウム ……2 〃 〔操作〕 上記の各成分を十分混合して均一な混合粉末と
して、これをカプセルに150mgずつ充填して1カ
プセル中に本発明化合物A1mgを含むカプセル剤
を得た。 実施例 7 製剤例(顆粒剤) 〔処方〕組 成 配合比 本発明化合物A ……1重量部 乳 糖 ……50 〃 コーンスターチ ……49 〃 〔操作〕 本発明化合物Aおよび乳糖を各々上記の量だけ
とり、これにコーンスターチを5%水溶液として
加え、湿式造粒法により造粒して100mg中に本発
明化合物A1mgを含む顆粒剤を得た。 実施例 8、9、10 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物B〔1−ベンズヒドリル−4
−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)ピペ
ラジン・2塩酸塩〕を用いるほかはそれら実施例
と同様にして、それぞれ本発明化合物Bを有効成
分として含む錠剤、カプセル剤および顆粒剤を得
た。 実施例 11、12、13 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物C[1−〔ビス(4−フルオロ
フエニル)メチル〕−4−(2,4−ジメトキシシ
ンナミル)ピペラジン・フマル酸塩]を用いるほ
かはそれら実施例と同様にして、それぞれ本発明
化合物Cを有効成分として含む錠剤、カプセル剤
および顆粒剤を得た。 実施例 14、15、16 実施例5、6、7の組成中、本発明化合物Aの
代りに本発明化合物D〔1−ベンズヒドリル−4
−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラジ
ン・フマル酸塩〕を用いるほかはそれら実施例と
同様にして、それぞれ本発明化合物Dを有効成分
として含む錠剤、カプセル剤および顆粒剤を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() (式中、R1は水素原子またはメトキシ基を表わ
し、R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。) で示される1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩。 2 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕
−4−(2,3,4−トリメトキシシンナミル)
ピペラジンまたはその薬学的に許容される酸付加
塩である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 1−ベンズヒドリル−4−(2,3,4−ト
リメトキシシンナミル)ピペラジンまたはその薬
学的に許容される酸付加塩である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 4 1−〔ビス(4−フルオロフエニル)メチル〕
−4−(2,4−ジメトキシシンナミル)ピペラ
ジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 1−ベンズヒドリル−4−(2,4−ジメト
キシシンナミル)ピペラジンまたはその薬学的に
許容される酸付加塩である特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 6 一般式() (式中、R1は水素原子またはメトキシ基を表わ
し、R2は水素原子またはフツ素原子を表わす。) で示される1−ベンズヒドリル−4−シンナミル
ピペラジン誘導体またはその薬学的に許容される
酸付加塩を有効成分とする脳血管障害改善剤。 7 有効成分が1−〔ビス(4−フルオロフエニ
ル)メチル〕−4−(2,3,4−トリメトキシシ
ンナミル)ピペラジンまたはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩である特許請求の範囲第6項記載の
脳血管障害改善剤。 8 有効成分が1−ベンズヒドリル−4−(2,
3,4−トリメトキシシンナミル)ピペラジンま
たはその薬学的に許容される酸付加塩である特許
請求の範囲第6項記載の脳血管障害改善剤。 9 有効成分が1−〔ビス(4−フルオロフエニ
ル)メチル〕−4−(2,4−ジメトキシシンナミ
ル)ピペラジンまたはその薬学的に許容される酸
付加塩である特許請求の範囲第6項記載の脳血管
障害改善剤。 10 有効成分が1−ベンズヒドリル−4−(2,
4−ジメトキシシンナミル)ピペラジンまたはそ
の薬学的に許容される酸付加塩である特許請求の
範囲第6項記載の脳血管障害改善剤。
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