JP2023531542A - 縮合環インダゾール系化合物 - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
CN202010599468.2、出願日は2020年06月28日であり、
CN202110023776.5、出願日は2021年01月08日であり、
CN202110179812.7、出願日は2021年02月07日であり、
CN202110666162.9、出願日は2021年06月16日である。
nは、1又は2であり、
Xは、N及びCR3から選択され、
Yは、-O-及び-CH2-から選択され、
Lは、-O-、-NH(CH3)-及び-NH-から選択され、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
R1は、CN及びFから選択され、
R2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3は、D、F及びHから選択され、
Raは、それぞれ独立してH、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、OCH3、OCH2CH3、C1-4アルキル、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、CN、OH及びOCH3から選択される。
Xは、N及びCR3から選択され、
Yは、-O-及び-CH2-から選択され、
Lは、-O-、-NH(CH3)-及び-NH-から選択され、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
R1は、CN及びFから選択され、
R2は、C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3は、D、F及びHから選択され、
Raは、それぞれ独立してH、D、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、C1-4アルキル、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、CN、OH及びOCH3から選択される。
本発明の一部の形態において、上記式(I)の化合物において、環Aは、
本発明の化合物は、体外でERαに対して有意な分解効果を有し、MCF-7細胞に対して有意な抗増殖活性を有し、良好な薬物動態特性及び有意な体内外有効性を有し、優れた乳癌、特にER変異型乳癌の医薬となることが期待されている。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
ステップE:2-7(2.7g、8.99mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(855.26mg、4.5mmol)及び3,4-ジヒドロピラン(1.13g、13.49mmol)を加えた。混合溶液を25℃で16時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=40/1~20/1)で精製して化合物2-8を得た。
ステップJ:3-13(300mg、662.46μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(428.09mg、3.31mmol)及び2-13(149.44mg、794.95μmol)を加え、混合溶液を20℃で16時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100ml)を加えて希釈し、飽和食塩水(100ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。分取HPLC(分離カラム:Phenomenex Gemini-NX C18(規格:75mm×30mm、粒子径:3μm);移動相:[水(炭酸水素アンモニウム、10mmol/L)-アセトニトリル];溶出勾配:22%~52%、8分)で精製して化合物3を得た。
ステップH:4-8(30mg、39.92μmol、塩酸塩)のアセトニトリル(2ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.64mg、159.69μmol)及び2-13(7.50mg、39.92μmol)を加え、混合溶液を25℃で12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。分取HPLC(分離カラム:Waters Xbridge 150×25mm、粒子径:5μm);移動相:[水(炭酸水素アンモニウム、10mmol/L)-アセトニトリル];溶出勾配:37%~67%、9分)で精製して化合物4を得た。
ステップD:9-4(140mg、264.47μmol、塩酸塩)のアセトニトリル(3ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(136.72mg、1.06mmol)及び2-13(59.66mg、317.36μmol)を加え、混合溶液を35℃で12時間撹拌した。得られた反応溶液にジクロロメタン(10ml)を加え、炭酸ナトリウム(10ml×2)で洗浄した。得られた有機相を飽和食塩水(10ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後減圧濃縮して粗生成物を得た。分取HPLC(分離カラム:Waters Xbridge 150×25mm、粒子径:5μm);移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];溶出勾配:15%~45%、10分)で精製して化合物9を得た。
実験例1:体外評価
(1)MCF-7細胞増殖阻害試験:
実験材料:
EMEM培地はWisentから購入し、ウシ胎児血清はBioseraから購入し、Promega CellTiter-Glo試薬。MCF-7細胞株は、中国科学院のタイプ カルチャーコレクション委員会の細胞バンクから購入した。(Cell Bank of the Type Culture Collection、 Chinese Academy of Sciences)Nivo5マルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
MCF-7細胞を白い384ウェルプレートの各ウェルに、45μLの細胞懸濁液あたり600個の細胞が含まれるように播種した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
試験化合物をピペットで10個の濃度に希釈し、化合物の濃度を1mM、400μM、80μMの順で10個の濃度1nMまで希釈し、同じ条件で2つのウェルを設置した。中央プレートに47.5μLの培地を加え、更に対応する位置に従って、2.5μL/ウェルの勾配希釈化合物を中央プレートに移し、均一に混合して5μL/ウェルで細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで6日間培養した。
式%Inhibition=((RFUCmpd-AVER(RFUNeg.Ctrl))/((AVER(RFUPos.Ctrl)-AVER(RFUNeg.Ctrl))×100%を使用して元のデータを阻害率に変換させ、化合物曲線は、Graphpad Prism 5のlog(inhibitor)vs.response-Variable slopeでフィッティングした。IC50値は、当該ソフトで式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))によって算出された。
実験材料:
フェノールレッドフリーMEM培地はWisent社から購入し、ウシ胎児血清はBiosera社から購入し、Human Total ERα/NR3A1 ELISA試薬キットはR&D社から購入した。MCF-7細胞株は、中国科学院のタイプ カルチャーコレクション委員会の細胞バンクから購入した。(Cell Bank of the Type Culture Collection、 Chinese Academy of Sciences)Nivo5マルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
1日目:
MCF-7細胞を培地(フェノールレッドフリーMEM+5%の活性炭デキストランで処理したウシ胎児血清+1%のペニシリン-ストレプトマイシン二重抗体溶液)で再懸濁させ、96ウェル透明細胞培養プレートに、各ウェルに20000個の細胞が含まれるように80μLを播種し、細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養し、
ELISAストリップを使用してプレートをコーティングし、ヒト全α-エストロゲン受容体捕捉抗体を1×PBSで、1μg/mLの最終濃度に希釈し、100μLを各ウェルに加え、25℃で一晩培養した。
細胞投与:試験化合物をピペットで8個の濃度に希釈し、化合物の濃度を20μM、4μMの順に第8個の濃度の0.256nMまで希釈し、同じ条件で2つのウェルを設置した。78μLの培地を中央プレートに加え、更に対応する位置に従って、2μL/ウェルの勾配希釈した化合物を中央プレートに移し、均一に混合して細胞プレートに20μL/ウェルで移して、DMSOの最終濃度は0.5%であり、37℃で4時間培養し、
標準曲線溶液の製造:緩衝液(1×PBSは1mMのEDTA、0.5%のTriton X-100を含み、pH7.2~7.4である)で110ng/mLの標準曲線ストック溶液を6倍に希釈して、18.3ng/mLの濃度の溶液を得、更に緩衝液(1×PBSは1mMのEDTA、0.5%のTriton X-100、1Mの尿素を含み、pH7.2~7.4である)で91.5倍に希釈して、0.2ng/mLの濃度の溶液を得、緩衝液(1×PBSは1mMのEDTA、0.5%のTriton X-100、1Mの尿素を含み、pH7.2~7.4である)で8点勾配希釈して、最終濃度は200pg/mL~1.56pg/mLであった。
ELISAプレートを洗浄液(1×PBSは0.05%のトウェインを含み)で、270μL/ウェルで、3回洗浄し、
ブロッキング溶液を300μL/ウェル(1×PBSは1%のウシ血清アルブミンを含み)で加え、25℃で2時間培養し、
1×PBSを予冷し、化合物の培養が完了した後、上清を除去し、予冷した1×PBSで250μL/ウェルでプレートを洗浄し、更に30μL/ウェルの細胞溶解溶液(1×PBSは1mMのEDTA、0.5%のTriton X-100、6Mの尿素、1mMの活性化されたオルトバナジン酸ナトリウム、2.5mMのピロリン酸ナトリウム、1×プロテアーゼ阻害剤を含み、pH7.2~7.4である)を加え、氷上で15分間溶解させ、
ELISAプレートからブロッキング溶液を除去し、洗浄し、3番目のステップを繰り返し、
細胞溶解後、細胞プレートに150μL/ウェルの緩衝液(1×PBSは1mMのEDTA、0.5%のTriton X-100を含み、pH7.2~7.4である)を加え、細胞溶解溶液を6倍に希釈し、ピペットで均一にピペッティングし、100μL/ウェルの溶液をELISAプレートに取り、
同時に、ELISAプレートに100μL/ウェルの標準曲線溶液を取り、25℃で一晩培養し、
上清を除去し、洗浄液を使用して、270μL/ウェルで、3回洗浄し、
緩衝液(1×PBSは1%のウシ血清アルブミンを含み)を使用して、ヒト全α-エストロゲン受容体検出抗体ストック溶液(14.4μg/mL)を36倍に希釈し、検出抗体の最終濃度は400ng/mLであり、ELISAプレートに100μL/ウェルの溶液を取って、25℃で2時間培養し、
2番目のステップに従ってプレートを洗浄し、
緩衝液(1×PBSは1%のウシ血清アルブミンを含み)を使用して、ストレプトアビジン-ホースラディッシュを用いたペルオキシダーゼAを200倍に希釈し、ELISAプレートに100μL/ウェルの溶液を取り、25℃で20分間培養し、
2番目のステップに従ってプレートを洗浄し、
100μL/ウェルの基質溶液(1:1の試薬A(30%の過酸化水素)及び試薬B(TMB)を混合する)溶液をELISAプレートに取って、25℃で20分間培養し、
各ウェルに50μLの停止溶液を加え、プレートリーダーでOD450吸光度を読み取った。
データ解析:標準曲線の元のデータに従って、4つのパラメーター式y=(A-D)/[1+(x/C)^B]+DにおけるA、B、C、Dの値を計算し、ここで、yは元のOD450値であり、xは標準曲線上の対応するポイントの濃度である。4つのパラメータ方程式と試料の元のデータのOD450読み取り値に従って、対応するポイントのERαの濃度値を計算した。更に式(Sample-Min)/(Max-Min)×100%を使用して元のデータを抑制率に変換すると、IC50値は、4つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた(GraphPad Prismのlog(inhibitor)vs.response--Variable slopeモードで求めることができた)。表2は、ERαに対する本発明の化合物の分解効果を提供する。
Minウェル:陰性対照ウェルは0.5%のDMSOで処理した細胞のウェルを読み取った
本発明の化合物は、体外でERαに対して有意な分解効果を有し、MCF-7細胞に対して有意な抗増殖活性を有している。
(1)シトクロムP450アイソザイムの阻害研究
実験目的:ヒト肝ミクロソームシトクロムP450アイソザイム(CYP1A2及びCYP3A4)(Corning Co.,Ltd.)の活性に対する試験化合物の阻害効果を測定することである。
実験操作:まず、試験化合物(10mM)を勾配希釈して、作業溶液(100×最終濃度)を製造し、作業溶液の濃度はそれぞれ:5、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015及び0.005mMであり、同時に、P450アイソザイム(CYP1A2及びCYP3A4)の各陽性阻害剤とその特定の基質混合物(5in1)の作業溶液を準備し、-80℃の冷蔵庫で凍結したヒト肝ミクロソームを氷上で解凍させ、ヒト肝ミクロソームが完全に溶解した後、PBで希釈して、所定濃度の作業溶液(0.253mg/mL)を製造し、20μLの基質混合物を反応プレート(20μlのPBをBlankウェルに加える)に加え、同時に、158μLのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、使用のために反応プレートを氷上に置き、この時、各濃度の2μLの試験化合物(N=1)及び特異的阻害剤(N=2)を対応するウェルに加え、阻害剤のない(試験化合物又は陽性阻害剤)群に対応する有機溶媒を加え、対照群試料とし(試験化合物対照試料は1:1のDMSO:MeOHであり、陽性対照試料は1:9のDMSO:MeOHである)、37℃のウォーターバスで10分間培養した後、20μLの補酵素因子(NADPH)溶液を反応プレートに加え、37℃のウォーターバスで10分間培養した後、400μLの冷したアセトニトリル溶液(内部標準は200ng/mLのメトトレキサート及びメトトレキサート)を加えて反応を完了させ、反応プレートをシェーカーに置いて、10分間振とうし、4000rpmで20分間遠心分離し、200μLの上清を取って100μLの水に加え、試料を希釈し、最後にプレートを密封し、均一に振とうし、LC/MS/MS検出を実行した。実験結果は表3に示された通りである。
実験目的:オスのBalb/cマウスを試験動物として使用し、LC/MS/MS法でマウスに試験化合物を静脈内及び胃内投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける試験化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
実験プロトコール:
試験動物:4匹の健康なオスBalb/cマウスを体重が似ていたことにより2つの群に分け、IV群は2匹/群であり、PO群は2匹/群にであった。動物は、Shanghai Lingchang Biotechnology Co.,Ltd.から購入した。
薬物の調製:
適量の試料をそれぞれ秤量し、それぞれ1mg/mLの溶液に調製し、攪拌し、超音波処理して透明な状態にし、溶媒は15%のHP-β-CDであった。
投与:一晩絶食させた後、IV群は静脈内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ5mg/kgであり、PO群はそれぞれ胃内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ10mg/kgであった。
実験操作:
オスBalb/cマウスの静脈内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間目に伏在静脈から30μLの血を採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の化抗凝固チューブに入れた。胃内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、それぞれ0.25、0.5、1、2、4、8、12及び24時間目に伏在静脈から30μLの血を採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の抗凝固チューブに入れ、その後、遠心分離(3200g、4℃、10分間)した後血漿を採取し、血漿を予め冷却させた遠心チューブに移し、ドライアイスで急速冷凍させ、LC-MS/MSで分析するまで、-60℃又は更に低い超低温の冷蔵庫に保存した。動物は、投与4時間後に食べさせた。LC/MS/MS法を使用して、静脈内及び胃内投与後のマウスの血漿における試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は2.00~2000nMである。
実験結果は表4に示された通りである。
実験目的:オスの絶食したSDラットを試験動物として使用し、LC/MS/MS法を使用して、ラットに試験化合物を静脈内及び胃内投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。ラットにおける試験化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
実験プロトコール:
試験動物:4匹の健康なオスSDラットを体重が似ていたことにより2つの群に分け、IV群は2匹/群であり、PO群は2匹/群にであった。動物は、Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.から購入した。
薬物の調製:
IV群:それぞれ適量の試料を秤量して、それぞれ0.5mg/mLに調製し、攪拌し、超音波処理して透明な状態にし、溶媒は15%のHP-β-CDであった。
PO群:適量のIV群を取って溶液に調製し、15%のHP-β-CDで0.4mg/mLに希釈した。
投与:一晩絶食させた後、IV群は静脈内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ1mg/kgであり、PO群はそれぞれ胃内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ2mg/kgであった。
実験操作:
オスSDラットの静脈内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間目に頸静脈から200μLを採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の抗凝固チューブに入れた。胃内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、それぞれ0.25、0.5、1、2、4、8、12及び24時間目に頸静脈から200μLを採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の抗凝固チューブに入れ、その後、遠心分離(3200g、4℃、10分間)した後血漿を採取し、血漿を予め冷却させた遠心チューブに移し、ドライアイスで急速冷凍させ、LC-MS/MSで分析するまで、-60℃又は更に低い超低温の冷蔵庫に保存した。動物は、投与4時間後に食べさせた。LC/MS/MS法を使用して、静脈内及び胃内投与後のラットの血漿における試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は2.00~2000nMである。実験結果は表5に示された通りである。
結論:本発明の化合物は、ラットの体内において代謝が安定で、組織分布が大きく、経口吸収が高いため、体内で良好な薬物動態特性を有することを示している。
実験目的:禁食ビーグルを試験動物として使用し、LC/MS/MS法でビーグルに試験化合物を静脈内及び胃内投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。ビーグルにおける試験化合物の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
実験プロトコール:
試験動物:
健康なオスとメスビーグル各2匹を体重が似ていたことにより2つの群に分け、IV群の各群はオス1匹とメス1匹であり、PO群の各群はオス1匹とメス1匹であった。動物は、Beijing Marshall Biotechnology Co., Ltd.から購入した。
薬物の調製:
IV群:適量の試料を秤量し、それぞれ1mg/mLに調製し、攪拌し、超音波処理して透明な状態にし、溶媒は10%のHP-β-CDであり、pHは5.74に調節した。
PO群:適量のIV群を取って溶液に調製し、10%のHP-β-CDで0.2mg/mLに希釈し、pHは5.8に調節した。
投与:一晩絶食させた後、IV群は静脈内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ1mg/kgであり、PO群はそれぞれ胃内投与を実行し、試験化合物の投与量はそれぞれ2mg/kgであった。
実験操作:
ビーグルの静脈内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間目に末梢静脈から200μLを採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の抗凝固チューブに入れた。胃内投与群にそれぞれ試験化合物を投与した後、それぞれ0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間目に末梢静脈から200μLを採血し、EDTA-K2を予め加えた市販の抗凝固チューブに入れ、その後、遠心分離(3200g、4℃、10分間)した後血漿を採取し、血漿を予め冷却させた遠心チューブに移し、ドライアイスで急速冷凍させ、LC-MS/MSで分析するまで、-60℃又は更に低い超低温の冷蔵庫に保存した。動物は、投与4時間後に食べさせた。LC/MS/MS法を使用して、静脈内及び胃内投与後のビーグルの血漿における試験化合物の含有量を測定した。方法の線形範囲は2.00~2000nMである。
実験結果は表5に示された通りである。
血漿タンパク質結合は、標的への結合に利用できる遊離(非結合)薬物の量を制御する重要な要因であり、従って、観察される体内薬物有効性に重要な役割を果たしている。同じ効力と暴露レベルを有している化合物と比較して、高い非結合分画(低いレベルの血漿タンパク結合)を有する化合物はより増強された有効性を示すことができる。本発明の化合物は超遠心分離法を用いてを実験された。完了後、液体クロマトグラフィーと質量分析による分析のために、血漿と緩衝液試料を製造した。化合物を最大10種類化合物の血漿バンクに集めた。各実行には3種類の参照化合物プロプラノロール、メトプロロール、ワルファリンが使用された。各バンクでワルファリンは対照として使用され、各実行にプロプラノロールとメトプロロールは無作為で配置された。本発明の化合物は、より良い非結合分画を有し、即ちより低いレベルの血漿タンパク質結合を有し、ある程度増強された有効性を示した。
本実験の目的は、MCF-7乳癌細胞異種移植BALB/cヌードマウス(上海家族計画科学研究所の実験動物管理部門によって提供され、各実験群の試験動物の数は5である)モデルにおける、本発明の化合物の抗腫瘍効果を評価することである。
マウスは接種する3日前に0.36mgの60日間徐放性エストロゲン錠を左肩に皮下接種された。細胞が対数増殖期にある場合、細胞を集めて計数し、細胞濃度を10×107細胞/mLに調節し、等体積のMatrigelを加えて均一に混合し、接種に使用した。各マウスの右肩に0.2mLのMCF-7腫瘍細胞懸濁液(10x106)を皮下接種した。腫瘍細胞接種後9日目に、平均腫瘍体積は160mm3であり、体重は22.0~23.0gであり、群を分けて1日1回投与した。群分け後、週2回腫瘍体積と体重を測定し、群分け後21日目の最後の腫瘍測定データについて腫瘍増殖率(T/C)と腫瘍増殖抑制率(TGI)を算出し、化合物の抗腫瘍効果は、TGI(%)又は相対腫瘍増殖率T/C(%)によって評価された。TGI(%)は、腫瘍増殖阻害率を反映する。TGI(%)=[(1-(特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積-当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積)/(溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積-溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積)]×100%であり、相対腫瘍増殖率T/C(%)=TRTV/CRTV×100%(TRTV:治療群の平均RTV;CRTV:陰性対照群の平均RTV)である。相対腫瘍体積(relative tumor volume、RTV)は、腫瘍測定の結果から計算され、計算式はRTV=Vt/V0であり、ここで、V0は群を分けて投与する時(即ち、D0)に測定された腫瘍体積であり、Vtは特定の測定時の腫瘍体積であり、TRTV及びCRTVは同日のデータを取った。実験結果は表6に示された通りである。
本実験の目的は、生後18~21日齢の幼若雌ラット(Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.より提供された)において本発明の化合物の子宮発育阻害に対する効果を評価することである。本実験では、生後18日の幼若雌ラットに25mg/kgの経口投与量の本発明の化合物を3日間連続して投与し、対照群には、0.1mg/kgの経口エスチノールを3日間連続して投与し、ブランク群には対応する溶媒以外の薬物は投与しなかった。投与3日後、ラットを処刑し、ラットの子宮重量を測定して、ラット子宮の発育対する試薬の阻害効果を観察した。阻害率=100×[(VehicleEE-Cpd)/(VehicleEE-Vehicle)]であり、VehicleEEは対照群(0.1mg/kgのエスチノールを経口投与)のラットの子宮湿重量であり、Cpdは投与群のラットの子宮湿重量であり、vehicleはブランク群のラットの子宮湿重量である。結果は下記に示された通りである:
Claims (11)
- 式(II)の化合物又はその薬学に許容される塩。
nは、1又は2であり、
Xは、N及びCR3から選択され、
Yは、-O-及び-CH2-から選択され、
Lは、-O-、-N(CH3)-及び-NH-から選択され、
環Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル及びピリミジルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
R1は、CN及びFから選択され、
R2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びC3-6シクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
R3は、D、F及びHから選択され、
Raは、それぞれ独立してH、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、OCH3、OCH2CH3、C1-4アルキル、
Rbは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、CN、OH及びOCH3から選択される。) - 前記環Aは、
- 前記Raは、それぞれ独立してH、D、F、Cl、OH、CN、OCH3及びCH3から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 前記環Aは、
- 前記R2は、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択され、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRbにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 前記R2は、
- 前記化合物が下記の式から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 下記の式で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
- 前記化合物が下記の式から選択される、請求項8に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 乳癌を治療するための医薬の製造における、請求項1~9のいずれかの一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記乳癌はエストロゲン受容体陽性乳癌である、請求項10に記載の使用。
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