HU194236B

HU194236B - Process for preparing sparteine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds

Info

Publication number: HU194236B
Application number: HU862553A
Authority: HU
Inventors: Uwe Schoen; Wolfgang Lehrbach; Gerd Buschmann; Bernd Hachmeister; Ulrich Kuehl
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1985-06-22
Filing date: 1986-06-18
Publication date: 1988-01-28
Also published as: AU5891586A; DK290086A; NO862494D0; FI862570A0; HU195816B; ES556336A0; DK290086D0; HUT40800A; JPS62486A; NZ216605A; NO862494L; SU1491340A3; EP0206155B1; FI862570A; DE3522475A1; DD263059A5; ATE47391T1; GR861599B; PT82800A; EP0206155A1

Description

Találmányunk új spartein-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy a seprőzanótból kinyerhető egyik alkaloid - a spartein - a szívre hatást gyakorol, különösen a szívritmust befolyásolja.

A hatás fokozása a refrakciós idő meghosszabbítása útján oly módon érhető el, hogy a spartein 17-helyzetébe alkilcsoportot visznek be. Ezek az alkil-sparteinszármazékok az (V) általános képletnek felelnek meg.

A fenti vegyületeket a 2 360 475 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertették. A 0 046 565 Al sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben antiarritmiás hatású dimer sparteint - a 17,17’-bisz-sparteint - írták le.

Az irodalomban leírt vegyületek a szivritmuspanaszok kezelése terén kedvező tulajdonságokat mutatnak ugyan, hatásprofiljuk azonban javításra szorul.

Találmányunk célkitűzése javított hatásprofillal rendelkező új spartein-származékok előállítása.

Találmányunk ezt a célkitűzést az új (I) általános képletű vegyületek előállítása révén oldja meg.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új spartein-származékok - a képletben SPARTEIN jelentése a (X) képletű 17-spartein-maradék, n értéke 0 vagy 1 és

A jelentése aj 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-(N-Cj_₄ alkil)-pirril-csoport, ha n értéke 0, vagy a₂) 3-furil- vagy 3-tienil-csoport, ha n értéke 1, vagy

b) piridilcsoport, vagy

c) valamely (II) általános képletű helyettesített fenilcsoport, ahol

R_t jelentése 1—4 szénatornos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, hidroxilcsoport, —(/H—0—(CH₂)₂—Q képletű csoport vagy —CO—R₄ általános képletű csoport, ahol R^ hidrogénatomot agy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoportot képvisel, és

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szén atomos alkil- vagy 1—4 szénatornos alkoxicsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom, vagy

Rj és R₂ szomszédos helyzetben helyezkednek el és együtt 1—2 szénatornos alkilén dioxicsoportot képeznek, és

R₃ jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben Rj és R₂ jelentése egyaránt 1—4 szénatornos alkoxicsoport - úgy R₃ 1-4 szénatomos alkoxicsoportot is képviselhet — és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.

Amennyiben A piridilcsoportot képvisel, jelentése 2-, 3- vagy 4-piti dil-csoport - előnyösen 2- vagy 4-piridil-csoport.

Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportok értendők. A kis szénatomszámú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Az elágazóíáncú alkilcsoport előnyösen izopropil, szekunder butil- vagy 2-metil-propil-csoport, míg az egyenesláncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil·, n-propilvagy n-butil-csoport lehet.

Az alkoxicsoport előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoport — pl. metoxi-, etoxi- vagy propoxlcsoport — lehet.

Az „alkilén-dioxi-csoport” előnyösen —O-(CH₂)q —0— általános képletű csoport lehet, ahol q értéke 1 vagy 2.

A találmányunk szerinti eljárás egyik kivi teli alakja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rj, R₂ és R₃ egyaránt hidrogénatomtól eltérő jelentésű. Ezeket a származékokat háromszorosan helyettesített vegyületeknek nevezzük. Egyik előnyös képviselőjük az az (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1 és A jelentése 3,4,5trimetoxi-fenil-csoport.

Eljárásunk másik kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben Rj, R₂ és R₃ közül az egyik hidrogénatomot képvisel. Ezek kétszeresen helyettesített származékok, így p'. azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és A jelentése 2,4-dimetil-, 2,3-dimetox -, 2,4-diklór-, 2,6-diklór-, 3,5-diklór-, 2-fluor-3-metil-, 2,6-difluor-, 2-fluor-6-ldór- vagy 3-metoxi-4-formil-fenil-csoport.

Az (I) általános képletű kétszeresen helyettesített vegyületek másik csoportjában R_J( R₂ és R₃ közül két szomszédos csoport együtt alküén-dioxi-csoportot képez, pl. azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és A jelentése 3,4-metilén-dio<i- vagy 3,4-etilén-dioxi-fenil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek másik csoportjában Rj, R₂ és R₃ közül kettő hidrogénatomot képvisel, ezek az egyszeresen helyettesített származékok. A helyettesítő a sparteincsoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva ο-, m- vagy p-heiyzetben helyezkedhet el. Az n = 0 jelentésnek megfelelő, egyszeresen helyettesített (I) általános képletű vegyületek az (Vm) általános képletnek felelnek meg — a képletben R jelentése előnyösen 3-metil-, 2-metoxi-, 3-metoxi-, 4netoxi-,4-hidroxi-2-( trifluor-metil)-, 3 ( trifluor- metil) 4(trifluor-metil)-,3-fluor-, 4-fluor-, 3-klór-, 4-klór-, 4 bróm- vagy 3-formil-csoport, stb.

Az η = 1 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű egyszeresen helyettesített vegyületek a (Vlm) általános képletnek felelnek meg. A képletben Rjelenté· se előnyösen 2-metil-, 3-metil·, 4-metil-, 2-metoxi-, 3 metoxi-, 4-metoxi-, 3-hidroxi-, 2-fluor-, 3-fluor-, 4fiuor-, 2-klór-, 3-klór-, 4-klór-, 2-bróm-, 3-bróm-, 4bróm-, 3(trifluor-metil)-, 4-formil-, 4(N,N-diizopropil)-amino-karbonil-csoport, stb.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szerves vagy szervetlen savakkal képezett, vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddíciós sók lehetnek, pl. hidrogénkloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, perklorátok, illetve acetátok, citrátok, glükonátok, benzoátok, propionátok, butirátok, szalicilátok, szulfoszalidlátok, maleinátok, laurátok, fumarátok, szukcinátok, oxalátok, tartarátok, sztearátok, tozilátok (p-toluol-szulfonátok), 2-hidroxi-3-naftoátok, 3-hidroxi-2-naftoátok, mezilátok (metán-szulfonátok)-, naftalin-szulfonátok, stb.

Találmányunk továbbá hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet (ahol a helyettesítők jelentése a fent megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Az A helyén helyettesítetlen fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ismert (Rink, Gra-21

194.236 bowski: Archív, d. Pharmazie289, (1956), 702. oldal) farmakológiai hatásáról azonban említés sem történt.

Találmányunk tárgya további eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy (1) állalnos képletű vegyületet (a képletben SPARTEIN, A és n jelentése a fent megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.

A hatóanyagot pl. tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék, granula, vizes vagy olajos szuszpenzió, emulzió, szirup vagy oldat (oráEs adagolásra szolgáló készítmények), kúp (rektális adagolás) vagy steril injiciálható szuszpenzió vagy oldat (parenterális adagolás) formájában készíthetjük ki.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) áh alános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben SPARTEIN és njelentése a fent megadott és A’ jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet —, 17-hidroxi-sparteint vagy 17-dehidro-spartein valamely savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A’ és n jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénatom, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén - a képletben SPARTEIN és njelentése a fent megadott és A’ jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet, a 17-dehidro-spartein savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltatjuk — a képletben A’ és njelentése a fent megadott az a) vagy b) eljárás szerint kapott (la) általános képletű vegyületet bázis alakjában izoláljuk vagy kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben (i) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 2- vagy 4-helyzetű brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet litium-alkil-vegyülettel reagáltatjuk és a keletkező litiumozott vegyületet dimetil-formamiddal reagáltatjuk, vagy (ii) A helyén (II) általános képletű csoportot és R, helyén hidroxilcsoprotot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és R, helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet jód-hidrogénsawal reagáltatjuk, vagy (iii) A helyén (I) általános képletű csoportot és Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén —ζΗ—O—(CHj)j—Q képletű csoportot tartalmazó (I) általános Kép letű vegyületet savval hidrolizáljuk, majd kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk ' vagy sójából felszabadítjuk.

Az a) eljárás szerint a 17-hidroxi-sparteint vagy a

17-dehidro-spartein savaddíciós sóját - előnyöse· perklorátját - valamely (III) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben A’, n és Hal jelentése a fent megadott. Hal előnyösen brómvagy klóratomot képvisel. Az eljárás során az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek keletkeznek — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott.

A b) eljárás szerint a 17-dehidro-spartein savaddíáós sóját — előnyösen perklorátját - valamely (IV) általános képletű szerves fémve gyülettel reagáltatjuk — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott. A reakcióban az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek keletkeznek — a képletben A’ és n jelentése a fent megadott.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, valamely (VII) általános képletű vegyület és magnézium, lítium, illetve alkil-litium reakciója útján. Alkil-litiuinként előnyösen n-butil-litiumot alkalmazhatunk. Hal halogénatomot — előnyösen bróm- vagy klóratomot — képvisel.

Az η = 1 jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk oly módon, hogy az aromás gyűrűhöz kapcsolódó aktivált metilcsoportot erős bázissal (pl. valamely alkil-litiummal, előnyösen n-butillitiummal, vagy valamely lítium-amiddal, előnyösen litium-diizopropil-amiddal) deprotonáljuk. Ilyen aktív metilcsoportot tartalmaznak pl. az A helyén 2-piridil-, 4-piridil-, 2-(4,4-dimetiÍ-A⁵-oxazolino)-fenilcsoportot vagy a 2- illetve 4-helyzetben -CO-R4 csoporttal helyettesített fenilcsoportot — ahol R₄ jelentése dialkilaminocsoport - tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek.

Az η = O jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületben levő gyűrűhöz kapcsolódó aktivált hidrogénatomot valamely alkillitiummal deprotonáljuk. Aktivált hidrogénatomot tartalmaz pl. az alkoxicsoporthoz — előnyösen metoxicsoporthoz - viszonyított szomszédos helyzetben a leniicsoport vagy az α-helyzetben a furil- vagy N-alkil- pirril -re ndszer.

Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületet a szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sója alakjában izolálhatjuk.

Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakításnak vethetünk alá:

(i) A helyén (II) általános képletű csoportot és A helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 2- vagy 4-helyzetfl brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely litium-alkil-vegyülettel reagáltatjuk és a kapott litumozott, vegyületet önmagában ismert módon dimetil-formamiddal kezeljük, vagy (ii) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon jód-hidrogénsavval reagáltatjuk, vagy (iii) A helyén (II) általános képletű csoportot és Rj

194.236 helyén fonni]csoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képietű csoportot és R_t helyén _£H O(C11₂)j Q képietű csoportot tartalmazó (I) általános^-KépTélu vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá.

Az (i) (iii) eljárások során is a szabad bázis vagy savaddiciós só alakjában izolálhatjuk az (I) általános képletü vegyületet.

A szerves fém-vegyületekkel történő reagáltatást a nedvesség (vízmentes oldószerben) és a levegő oxigénjének (inertgáz atmoszférában, pl. nitrogén vagy argon) kizárása mellett végezzük el.

Inért szerves oldószerként elsősorban étereket (pl. dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt) vagy szénhidrogéneket (pl. hexánt, ciklohexánt vagy benzolt), előnyösen dietil-étert, tetrahidrofuránt, hexánt vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk.

A találmányunk szerinti a) eljárás során előbb a megfelelő (VII) általános képietű halogénedből és finomeloszlású magnéziumból a Grignard-reakciók szokásos körülmények között (III) általános képietű Grignard-reagenst készítünk (lásd: Nützel K.: Methoden zűr Herstellung und Umwandlung magneáumorganischer Verbindungen, Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie 13/2a kötet, 53. oldalon kezdődő teljes közleményt).

A Grignard-reagens készítéséhez szükség esetén katalizátort is alkalmazhatunk (pl. jódot vagy 1,2-dibróm-etánt). A reakciót általában szobahőmérséklet és a reakcióeiegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hathatjuk végre.

A reakció a (VII) általános képietű halogenid térbeli és elektron tulajdonságaitól függően 30 perc és néhány óra között játszódik le.

A találmányunk szerinti b) eljárás során szerves lítium-reakcióval jutunk el a kívánt (I) általános képietű vegyülethez. A litiumtartalmú kiindulási anyagot standard módszerekkel állíthatjuk elő (Gilman H.: The Metalation Reaction With Organolithium Compounds, Organic Reactions, 8. kötet, 258. oldalon kezdődő teljes közleményt, vagy Rogriguez H.R.: Heteroatom-FacUitated Lithiations, Organic Reactions, 26. kötet, 1. oldalon kezdődő teljes közleményt) így pl. oly módon járhatunk el, hogy a reakciót lítiummá] valamely alkil-litium-vegyülettel (pl. n-butillitiummal) vagy litium-amidokkal (pl. előnyösen litium-diizopropil-amiddal) végezzük el.

Ismeretes, hogy nitrogéntartalmú Lewis-bázisok a litium-ve gyű letek reakcióképességét fokozzák, ezért szükség esetén katalizátorként pl. Ν,Ν,Ν’,Ν’tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) vagy 1,4-diazabidklo (2.2.2) oktánt (DABCO) adhatunk hozzá.

A reakcióhőmérséklet általában —78 C és +40 C közötti érték. Arakció a (VII) általános képietű halogenid térbeli és elektron tulajdonságaitól függően 30 |>erc és néhány óra közötti időtartam alatt játszódik

Az i) eljárás során a bromidokat vagy alkoxi-vegyületeket alkil-litium-vegyületekkel (előnyösen n-butillitiummal) reagáltatjuk, majd a képződő Ktium-fenilszármazékokat önmagában ismert módon (1) általános képietű új vegyületekké alakítjuk (lásd: Narasimhan N.S., Mali R.S.: Synthesis 1983, 957. oldalon kezdődő teljes közleményt). A reakciót pl. Ν,Ν-dimetil-formamid segítségével végezhetjük el.

A ii) eljárás során az éter-hasítást önmagában isméit módon jód-hidrogénsawal, bór-tribrorniddal, bór trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal végezhetjük el. Előnyösen jód-hidrogénsavat alkalmazhatunk.

A reakciókat normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre, előnyösen normál nyomáson dolgozhatunk.

A reakcióhőmérséklet — eljárásoktól függően - általában —78 C° és +200 C° közötti érték lehet.

A kapott vegyületeket szükség esetén szokásos módszerekkel tisztíthatjuk (pl. sav-bázis elválasztás vagy kromatográfiás úton). A gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat az (I) általános képietű bázis és gyógyászatilag alkalmas sav önmagában ismert módon végzett reagáltatása útján állítjuk elő.

Az (I) általános képietű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen oxigénmegtakarító, szívműködésbefolyásoló és szívritmusszabályozó hatást mutatnak. Az (I) általános képietű vegyületek kedvező hatásúak és jól elviselhetők.

Az (I) általános képietű új vegyületek már alacsony dózisokban a szívfrekvenciát kifejezetten csökkentik és ezenkívül antiarritmiás hatást is mutatnak. Emellek a szív összehúzódóképességére kifejtett nemkívánatos negatív hatás rendkívül csekély. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képietű vegyületek esetében: szívfrekvenciacsökkentő, illetve a szív refrakciós idejét meghosszabító hatásnak a negatív inotrop mellékhatásokhoz viszonyított aránya rendkívül kedvező és e vegyületek terápiás szélessége igen nagy.

A hatóanyagnak a miokardiális oxigénfelhasználásra kifejtett hatását narkotizált patkányon vizsgáljuk, Neill módszerével (Neill W.Z., Levine H.H., Wagman R.J., Gorlin R.: Circulation Research 12 (1963), 163) A szisztólás vérnyomás és szívfrekvenciá szükséges keringési adatait Buschmann és tsai módszerével határozzuk meg (Buschmann G., Schumacher W., Budden R. és Kühl U.G.: J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (1980), 777-795).

Az eredményeket az A-táblázatban tüntetjük fel. A táblázat adataiból látható, hogy a teszt-vegyületek a szívfrekvencia és szisztólás vérnyomás szorzatát csökkentik és ily módon a szív oxigén felhasználását megtakarítják.

194.236

A— táblázat

Szívfrekvenciára (FRQ), szisztólás vérnyomásra (P_s) és ezek szorzatára (DP) kifejtett, hatás, narkotízált patkányon

Teszt- vegyület	Dózis / pmól/kg i.v./	FRQ /1/perc/	/Agmm/	DP /Hgmm/perc x 100/	DP-változás (%)
	Előértékek	368	123	453
218. sz.^x	6,6	254	124	312	-29
	Előértékek	408	124	506	_
221. sz.^x	2,6	306	121	376	-26

^x = dihidroklorid alakjában

Az. (I) általános képletű új vegyületek antiarritmiás hatását kísérleti úton oly módon igazoljuk, hogy Albínó Pirbright fehér tengeiimalacok (testsúly 300-400 g) bal pitvarának funkcionális refrakciós idejét páros elektromos ingerlése segítségével, Govier módszere alapján meghatározzuk (Govier W.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 148 (1), (1965), 100-105 ). A gyógyászatban használatos különböző kémiai szerkezetű antiarritmiás szerek a funkcionális refrakciós időt meghosszabbítja k.

A fenti módszer segítségével továbbá megállapítható a teszt-vegyületnek a szívizom összehúzódó erejére kifejtett hatása. Az eredményeket a B-táblázat tartalmazza. A B-táblázatban FRP 125%-nak azt a koncentrációt tekintjük ( jimól/liter), amelynek hatására 18 perccel a teszt-vegyület beadása után a funkcionális refrakciós idő 125%-ra meghosszabbodik. F 75% értéknek az összehúzódó erőt a kiindulási érték 75%ára csökkentő koncentrációt tekintjük.

A teszt-vegyületnek a szívfrekvenciára (FRQ) kifejtett közvetlen hatását nőstény Albio-Pirbright fehér tengerimalacok (300-400 g) spontán verő izolált jobb pitvarán határozzuk meg. A B—táblázatban FRQ 75% értékként azt a koncentrációt adjuk meg ( pírról/ liter), amelynek hatására 20 perccel a teszt-vegyület beadása után a frekvencia a kiindulási érték 75%-ára csökken.

«λ A B—táblázatban továbbá az összehúzódó erőt csökkentő és szívfrekvenciát csökkentő dózisok alapján a F 75% (FRQ 75% hányadost is megadjuk. A fenti hányadosból a teszt-vegyület terápiás szélességére (a szívfrekvenciacsökkenő hatás vonatkozásában) lehet következtetéseket levonni.

A B—táblázatból látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nemkívánatos negatív inotrop hatásokat gyakorlatilag nem mutatnak, ugyanakkor már nagyon alacsony koncentrációban szivfrekvenciacsökkentő és antiarritmiás hatást fejtenek ki.

B-táblázat

Tengerimalac spontán verő jobb pitvarának frekvenciájára (FRQ), valamint tengerimalac elektromosan ingerelt bal pitvarának összehúzódó erejére (F) és funkcionális refrakciós idejére (FRP) kifejtett Íratás

Teszt- vegyület	Effektív koncentráció	Hányados F 75% FRQ 75%
FRQ 75%	/ pmól/l/
F 75%	FRP 125%
218. sz.^x/	2,06	>46,4	6,24	>22,6
221.sz.^x/	0,99	>46,4	2,17	>46,8
Pentil-spartein^xx<	7,5	22,1	9,1	2,9

^x = dihidroklorid alakjában, ⁵⁰¹ * 2,3 mól L(+)-borkősawal képezett só alakjában.

194.236

Λ Β táblázat az irodalomból Ismert savas pentilspartein lX⁴)-tartarát (0025069—Al sz. európai szabadalmi bejelentés) megfelelő adatait is tartalmazza. Az eredményekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű úi vegyületek terápiás szélessége (a szívfrekvenaacsökkentő hatás vonatkozásában) messze felülmúlja az ismert vegyületét.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek többlethatását az oxigénmegtakarító, szívritmusszabályozó és szívfrekvenciabefolyásoló hatások kombinációja jellemzi.

A fenti hatásprofil révén az (I) általános képletű vegyületeket iskémiás szívbetegségek (pl. Angina pectoris és miokardiális infarktus) továbbá életveszélyes arritmia kezelésére alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek dózisa természetesen a hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától és a beteg állapotától függ; állatkísérletekben 0,01—100 mg/kg testsúly dózisokat alkalmazva általában kielégítő eredményeket kaptunk.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — elsősorban NMR—, tömeg-, IR- és/vagy UV-spektrum segítségével - igazoljuk.

A 17-hidroxi-sparteint a 2 825 117sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírt módon sparteinből állítjuk elő.

A 17-dehidro-spartein-perklorátot Rink M. ésGrabowski K. módszerével(Arch.Pharm. 289,695 (1956) 17-hidroxi-sparteinből állítjuk elő.

A példákban és a táblázatokban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

(Old= oldószer; THF = tetrahidrofurán; Et = dietil-éter; T = hőmérséklet (C°); Kát - katalizátor; P = 17-dehídro-spartein-perklorát; H = 17-hidoxi-spartein; DBE = 1,2-dibróm-etán; WS = borkősavas só; HFu= fumársavassó.

1. példa (III) illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása la) (III) általános képletű Grignard-vegyüle tek előállítása (VII) általános képletű halogenid-vegyületekből

2-metoxi-fenil-magnézium-bromid (102. sz. vegyület) előállítása

0,1 mól magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes dletil-éterbe (oldószer) előre bemérünk. Adott esetben jódot (katalizátor) adunk hozzá. Ezután 0,1 mól 2metoxj-fenil-bromid /(VII) általános képletű vegyület/ 50 ml dietil-éterrel (oldószer) képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet a magnézium feloldódásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 2-metoxi-fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyet a 2. példa szerinti reakcióban közvetlenül felhasználjuk.

lb) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (VII) általános képletű halogenid-vegyületekből

2-piridil-litium (150. sz. vegyület) előállítása

4,4 millimól n-butil-litiumot (15%-os hexános oldat) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban (oldószer) —78°C-on oldunk. Ezután 4,5 millimól 2-piridil-bromid /(VII) általános képletű vegyület/ 30 ml tetrahidrofuránnal (oldószer) képezett oldatát lassan hozzácsepegtetjük₄ majd a reakcióelegyet további 30 percen át —78°C-on keverjük. A kapott, 2-pirídil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti eljárásban közvetlenül felhasználjuk.

c) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (Vili) általános képletű vegyületekből)

4-piridil-litium (170. sz. vegyület) előállítása

0,1 mól litium-diizopropil-amid (düzopropil-amin és n-butil-lítium reakciójával in situ állítjuk elő) és 100 ml vízmnetes tetrahidrofurán (oldószer) oldatához —78°C-os hőmérsékleten 0,1 mól 4-metil-piridint /(VIII) általános képletű vegyület/ csepegtetünk. A reakcióelegyet továbbkeverjük, majd 200 ml tetrahidrofuránnal (oldószer) hígítjük és a kapott, 4-piridil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet a 3. példa szerinti eljáráshoz felhasználjuk.

ld) (IV) általános képletű szerves litium-vegyületek előállítása (IX) általános képletű vegyületekből

2-furil-litium(190. sz. vegyület) előállítása

0,1 mól 2-furán /(IX) általános képletű vegyület/ és 50 ml tetrahidrofurán (oldószer) oldatához-25 C-on (TI) hűtés közben 62,5 ml 1,6 mólos hexános n-butilEtium-oldatot csepegtetünk. A deprotonálás teljesséválása után a reakcióelegyet magasabb hőmérsékleten (T2) továbbkeveqük. A kapott, 2-furil-litiumot tartalmazó reakcióelegyet T3 hőmérsékletre való beállítás után a 3. példa szerinti reakcióhoz felhasználjuk.

A további kiindulási anyagok előállításának adatait az 1 a)-1 d) táblázatokban foglaljuk össze.

2. példa (I) általános képletű végtermékek előállítása /a) eljárás/

17-(2-metoxi-fenil-spartein (202. sz. vegyület) előállítása az la) példa szerint előállított, 2-metoxi-fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyhez 0,05 mól 17-hidroxi-spartein illetve 17-dehidro-sparteinperklorát 100 ml dietil-éterrel (oldószer) képezett ol· datát adjuk és a reakció teljesséválásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A 17-(2-metoxifenil/sparteint /(I) általános képletű vegyület/ szabad bázis alakjában tartalmazó reakcióelegyet vizes sósavval megsavanyítjuk, ekkor az (I) általános képletű vegyület hidroklorid alakjában a vizes fázisba megy át.

A vizes fázist elválasztjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A felszabaduló 0) általános képletű bázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot semleges alumíriium-oxidon végzett kromatografálással és éter-hexán eleggyel történő eluálással tisztítjuk és a bázist izoláljuk. A fenti 17-(2-metoxifeiűl/sparteint vizes sósavval történő kezeléssel hidrokloridjává alakítiuk. A 17-(2-metoxí-fenil)-sparteindihidroklorid 220^eC-on olvad. Kitermelés: 62%.

194.236

A 2. példa szerinti eljárással előállított további (I) általános képletű vegyületeket és az előállításnál alkalmazott reakciókörülményeket a 2. táblázat tartalmazza

2A/ példa

17(3 metoxl-benzilj-spartein (218. sz. vegyület) előállitása

a) 0,6 g magnéziumforgácshoz 200 ml tetrahidoruránban az la) példában ismertetett eljárással analóg módon keverés közben 3,4 ml 3-metoxi-benzil-klorid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció beindulása után a reakcióedényt oly módon lehűtjük, hogy a belső hőmérséklet 20 és 25°C között legyen. Az adagolas befejezése után a reakcióelegyet további 30 percen át keveijük, majd a kapott, 3-metoxi-benzil-magnézium-kloridot tartalmazó reakcióelegyet a következő lépéshez felhasználjuk.

b) Az a) bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez a 2. példa szerinti eljárással analóg módon 2,6 g 17-hidroxi spartein 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további két órán át 20 -25°C-on keveijük.

A képződő 17-(3-metoxi-benzil)ősparteint tartalmazó reakcióelegyhez feldolgozás céljából 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk és a reakcióterméket tartalmazó szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kétszer 10 ml tercier butíl-metiléterrel extraháljuk és az extraktumokat az előző szerves fázissal egyesítjük. A cím szerinti vegyületet bázis alakjában tartalmazó egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml vizes 0,5 n sósavval kirázzuk. A cím szerinti vegyület só alakjában a vizes sósavas fázisba megy át. Az egyesített vizes fázisokat híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk (pH 8—9): ekkor a cím szerinti vegyület bázis formájában felszabadul. Az elegyet négyszer 10 ml tercier butil-metil-étereel extraháljuk. A cím szerinti bázist tartalmazó egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers dm szerinti vegyületet 2,65 g további tisztítás céljából alumínium-oxid-oszlopos kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után a dm szerinti vegyület lassan kristályosodó sárga olaj alakjában marad vissza, op.: 51- 52°C. 2,5 gcím szerinti bázist kapunk.

c) A kapott 17-(3-metoxi-benzil)-sparteint kívánt setben dihidrokloridjává alakíthatjuk. 2,4 g 17-(3metoxi-benzilj-sparteint 2,5 ml izopropanolban oldunk és az oldathoz keverés közben 2,1 ekvivalens klór-hidrogén izopropanolos oldatát adjuk (pl. 1 fi ml izopropanolos klór-hidrogén-oldatot adunk hozzá, amely 285 g/l klór-hidrogén-gázt tartalmaz). Az oldatot egy éjjelen át keveijük, majd 20 ml tercier butilmetil-étert adunk hozzá és a kiváló dihidrokloridot leszűijük és vákuumszáritószekrényben 60 C-on szárítjuk. 2 g 17-(3-metoxi-benzil)-spartein-dihidrokloridot kapunk, Op.: 23O-233°C (bomlás).

2B/példa

17-(3-metoxi-benzil)-spartein (218. sz. vegyület) előállítása

a) 204 g magnéziumforgácsot és egy jódkristályt 50 ml vízmentes dietil-éterbe előre bemérünk, az la) példában ismertetett eljárással analóg módon. Ezután 15,6 g 3-metoxi-benzil-klorid 50 ml vízmentes dietiléterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan sebességgel, hogy a reakdóelegy enyhe forrásban maradjon. A magnézium teljes feloldódása után a képződő 3-metoxi-benzil-magnézium-k)oridot tartalmazó reakcióelegyet a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.

b) Az a) bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez 16,65 g 17-dehidro-spaitein-perklorát 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet a reakció teljesséválásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.

A reakció befejeződése után a cím szerinti vegyületet bázis formájában tartalmazó reakcióelegyet híg vizes sósavval elegyítjük. A cím szerinti vegyület sósavas sóját oldott formában tartalmazó vizes fázist elválasztjuk és híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A felszabaduló cím szerinti bázist a vizes fázisból négyszer 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers cím szerinti vegyületet a 2A/ példa b) bekezdésében leírt módon tisztítjuk és a 2A/ példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon díhidrokloriddá alakítjuk. A 17-(3-metoxi-benzil)-spartein-dihidroklorid 230—233° C-on bomlás közben olvad, kitermelés: 12,7 g.

3. példa

17-(2-piridil)-spartein (350. sz. vegyület) előállítása /b) eljárás/

Az lb), le) illetve ld) példa szerinti eljárással előállított 2-piridil-litiumot tartalmazó reakcióelegyhez ekvimoláros mennyiségű szilárd 17-dehidro-sparteinperklorátot adunk és szobahőmérsékletre való lassú felmelegedés közben a reakció teljesséválásáig keverjük. A kapott 17-(2-piridil-sparteint (kitermelés 42%) borkősavval reagáltatjuk. A keletkező 17-(2-piridiljspartein-bitartarát 135°C-on olvad.

A 3. példa szerinti eljárással előállított további (i) általános képletű vegyületeket és a kiindulási Htiumve gyű let előállításának módját a megfelelő példára való hivatkozással a 3. táblázatban közöljük.

4. példa

Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő, Rj helyén metoxiesoportot vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből /(i) eljárás/

4A/ példa

17-(4-formil-benzil)-spartein előállítása

0,013 mól 17-(4-bróm-benzil)-sparteint (230. sz. vegyület) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. A rakcióelegyet -30°C-ra hűtjük és 0,026 mól n-butil-litiumot (15%-os hexános oldat) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a, 17-(4-litium-benzil)-sparteint tartalmazó reakcióelegyhez 0,04 mól N,N-dimetil-formamid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képzett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 4 órán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk. A cím szerinti vegyületet bázis alakjában

194.236 tartalmazó reakcióelegyet további feldolgozás céljából a 2Al példa b) bekezdése szerinti módon híg sósavval reagáltatjuk, a vizes savas fázist elválasztjuk, majd a savas oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk 4 g nyers cint szerinti vegyületet kapunk, amelyet a 2A/ példa b) bekezdésében leírt módon aluminiumoxidon kromatografálunk és 1:1 arányú éter-hexán eleggyel eluálunk. A kapott tiszta 17-(4-formil-benzil) -spartein 106°C-on olvad.

4B/ példa

17-(4-formil-3-metoxi-benzil)-spartein előállítása

17-(4-bróm-3-metoxi-benzil)-sparteint a 4A/ példában leírt módon előbb vízmentes tetrahidrofurában, 0°C-on, katalitikus mennyiségű tetrametil-etiléndiamin hozzáadása közben n-butil-litiummal, majd Ν,Νdimetil-formamiddal reagáltatunk. A 17/4-formil-3metoxi-benzil)-sparteint tartalmazó reakcióelegyet a 4A/ példa szerint dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyületet a 2A/ példa c) bekezdésében leírt módon borkősavas sóvá alakítjuk. A kapott 17-(4-formil-3metoxi-benzil)-spartein. 2,3-bitartarát 117—120°Con olvad.

5. példa

Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása Rj helyén metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből /(ii) eljárás/

A/17/3-hidroxi-benzil)-spartein (501. sz. vegyület) előállítása

0,017 mól 17/3-metoxi-benzil}-spartein és 14 ml ecetsavanhidrid oldatához 30 ml 5 77^os jód-hidrogénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd óvatosan jegesvízbe öntjük és a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A cím szerinti vegyületet 62%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 74-76°C.

B/ 17-(4-hidroxi-benzil)-spartein (500. sz. vegyület) előállítása

A 17/4-metoxi-benzil)-sparteint az 5A| példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. A cím szerinti vegyületet sósavas reagáltatással az amorf 17(4-hi droxi- benzil)-spartein-dihi dro-klori ddá alakítju k. IR-spektrum, 1615, 1595,1510 és 1440 cm^-1.

6. példa

Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása /(iii) eljárás/

17-/3/1,3-dioxolan-2-il)-fenil/-spartein előállítása és átalakítása 17-(3-formil-fenil)-sparteinné a/ Az la) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,02 mól magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránba bemérünk és 0,2 ml 1,2-dibrómetán hozzáadásával aktiválunk. Ezután 0,02 mól 2(3-bróm-fenil)-l,3-dioxolán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk. A 3/13-dioxolan-2-il) -fenil-magnézium-bromidot tartalmazó reakcióelegyet a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk, b) Az a/ bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez a 2B/ példában ismertetett eljárással analóg módon 0,01 mól 17-dehidro-spartein-perklorátot adunk és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő 17-/3/1,3-dioxoIan-2-il}-fenil/-sparteint bázis alakjában tartalmazó reakcióelegyet a termék izolálása nélkül alakítjuk tovább.

c/ A kapott, 17/3/1,3-dioxoIan-2-il)-feniI/-sparteint tartalmazó reakcióelegyet a 3/1,3-dioxolan-2-il)-fenil-csportnak 3-formil-fenil-csoporttá történő átalakítása céljából híg vizes sósavval elegyítjük és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A képződő 17/3-formil-fenil)-sparteint só alakjában tartalmazó vizes fázist kétszer 30 ml éténél mossuk, a nem-bázikus komponensek elválasztása céljából. A vizes fázist híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A sójából felszabaduló 17/3-formil-fenil) -spartein-bázist kétszer 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szabad 17-(3-formil-fenil}spartein-bázist tartalmazó egyesített éteres extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,1 g nyers 17/3-formil-fenil/spartein marad vissza. A nyersterméket tisztítás céljából alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk és dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után olaj alakjában 0,8 g 17-(3-formil-fenil)-sparteint kapunk. Ezt a bázist a 2Aj példa c/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3 ekvivalens borkősavval képezett borkősavas sóvá alakítjuk. Ásó 126-130°C-onolvad.

7. példa

Tabletták készítése

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség tömegrész

Hatóanyag (2. példa 218.sz. vegyület) 20

Kukoricakeményítő 30

Laktóz 55

Kollidon 25^r 5

Magnézium-sztearát 2

Hidrogénezett ricinusolaj 1

Össztömeg 113 /

A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman porított laktózzal,keverőberendezésben összekeverjük A kapott keveréket 20%-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-oldattal (Kollidon 25, gyártó cég BASF) átnedvesítjük. Szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átvisszük, 40 C°-on tálcán szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt-gép) átvisszük. A granulátumot a magnézium-sztearáttal és hidrogénezett ridnusolajjal összekeveijük és 113 mg súlyú, 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük.

194.236

8. péld»

Kapszulák készítése

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, tömegrész

Hatóanyag(2. példa 218. sz. vegyület) 20

Kukoricakeményítő 20

Laktóz 45

Lollidon 25^R 3

Magnézium-sztearát 1,5

Aerosil 200^R 0,5

Ossz tömeg 90,0

A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman porított laktózzal keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket 20%-os izopropanolos poli(vinil-pirrolidon)-oldattal megnedvesítjük. Szükség esetén további izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot .1,6 mm-es szitán (Frewitt) átvisszük, tálcán 40 C°-on szárítjuk, majd 1 mm-es szitán (Frewitt) átvisszük. A granulátumot a magnézium-sztearáttal és kovasav-aerogéllel (Aerosil 200, gyártó cég

Degussa) összekevertük és automata kapszulatöltőgépen 90 mg súlyú, 20 mg hatóanyagtartalmú keményzselatin kapszulákba (4-es nagyság) töltjük.

9. példa

Ampullák készítése

Alábbi összetételű ampullákat készítünk:

Komponens Mennyiség (ampullánként)

Hatóanyag (2. példa 218. sz. vegyület) 5 mg

Nátriurn-ldorid 16 mg

Injekciós célokra alkalmas víz ad 2,0 ml

A nátrium-kloridot'injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk, a hatóanyagot hozzáadjuk és keverés közben odljuk. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a végtérfogatra feltöltjük. Az oldatot 0,25 u-os membránszűrőn átvezetjük, majd barnaüvegampullákba töltjük Q!,15 ml). Az ampullákat olvasztással lezárjuk, 121 C -on 30 percen át gőzzel sterilezzük. A 2 ml-es injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

-9194.236 la. Táblázat (III) általános képletű kiindulási anyagokat tartalmazó reakcióelegyek előállítása (VII) általános képletű vegyületekből, az 1 a. példa szerinti eljárással analóg módon

Példa sorszáma	Reakciókörülmények Oldószer Katalizátor	A’	(III) általános képletű vegyület n Hal
100.	THF	_	2-tienil	0	Br
101.	Et	jód	fenil	0	Br
102.	Et	jód	2-metoxi- fenil	0	Br
103.	Et	jód	3-metoxi-fenil	0	Br
104.	Et	jód	4-metoxi-fenU	0	Br
105.	Et	jód	3,4-me til én dioxi- fe nil	0	Br
106.	Et	jód	3,4-etiléridioxi-fenü	0	Br
107.	Et	jód	2-trifluormetil-fenil	0	Br
108.	Et	jód	3 -tri flu ormetil-fe nil	0	Br
109.	Et	jód	4-trifluormetil-fenil	0	Br
110.	Et	jód	3-klór-fenil	0	Br
111.	Et	jód	4-klór-fenil	0	Br
112.	Et	jód	3-fluor-fenil	0	Br
113.	Et	jód	4-fluor-fenil	0	Br
114.	THF	ch₃j	3,4-dimetoxi-fenil	0	Br
115.	THF	CC1₄	3-metil-fenil	0	Br
116.	THF	—	fenil	1	Cl
117.	Et	jód	2-metoxi-fenil	1	Cl
118.	Et	jód	3-metoxi-fenil	1	Cl
119.	Et	jód	4-metoxi-fenil	1	Cl
120.	THF	DBE	3,4,5 -tri me toxi- fe nil	1	Cl
121.	Et	jód	2-klór-fenil	1	Cl
122.	Et	jód	3-klór-fenil	1	Cl
123.	Et	—	4-klór-fenil	1	Br
124.	Et		3-trifluormetil-fe nil	1	Cl
125.	Et	—	2-fluor-fenil	1	Br
126.	Et	—	3-fluor-fenü	1	Br
127.	Et	—	4-fluor-fenil	1	Br
128.	Et	—	2-bróm-fenil	1	Br
129.	Et	DBE	3-bróm-fenil	1	Br
130.	Et	DBE	4-bróm-fenil	1	Br
131.	Et	—	3,4-diklór-fenil	1	Br
132.	Et	—	2,6-di klór-fenil	1	Br
133.	Et	—	2-metíl-fenfl	1	Br
134.	Et	—	3-metil-fenil	1	Br
135.	Et	—	4-metil-fenil	1	Br
136.	Et	—	2,4-dimetil-fenil	1	Cl
137.	Et	—	3,5-diklór-fenil	1	Cl
138.	Et	—	2,6-di fluor-feni!	1	Br
139.	Et	—	2-flu or-3-metil-fe nil	1	Br
140.	Et	-	] 2-klór-6-fluor-fenil	1	Cl

lb. Táblázat (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióé legyek előállítása (VII) általános képletű vegyületekből az 1 b) példa szerinti eljárással

Példasorszáma -	Oldószer	(IV) általános képletű vegyület
A’	n	Hal
150.	THF	2-piridil	0	Br
151.	Et	4-bróm-fenil	0	Br

-10194.236 le. táblázat (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó re akcióé legyek előállítása (VIII) általános képletű vegyületekből az le) példa szerinti eljárással

Példa sorszáma	Reakciókörülmények	(IV) általános képletű vegyület
Oldószer	T	A’	n
170.	THF	-78	4-piridil	1
171,^x/	THF	-78	2-piridil	1
j₇₂.xx/	THF	0	2,3-dimetoxi-feni]	1
173.	THF	0	4-N,N-diizopropil -benzamid	1
174.^χ/	Et	0	2-(4,4-dimetil-A²-oxazolino)-fenil	1

= diizopropilamid helyett n-butil-litium, = TMEDA hozzáadása mellett ld. Táblázat (IV) általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióelegyek előállítása (IX) általános képletű vegyületekből az 1 d) példa szerinti eljárással

Példa	Reakciókörülmények	(IV) általános képletű vegyületek
sorszáma	Oldószer	Katalizátor (ekvimoláris mennyiség)	τ,	Tj T₃	Á	n
190.	THF	_	-25	-15 0	2-furil	0
191.	THF	TMEDA	0	+ 40 -30	2-(N-metil)-pirril	0

-11194.236 (I) általános képletü vegyületek előállítása, a) eljárás, 2. és 2a) példa szerint

-12194.236 δ2. Táblázat (folytatás)

CO CO CO CO —ι n « o cí cí cí cí cg :g jj § SSϊ ^ΐΐ§ >5 Ο V C <B ΐ 'Φ §-δ <O M3 C 3 rirír'iri

Η HHH ε

-S'l c- oo σ> a rn rn rn CÍ CÍ CÍ d a

X)

-131

194.236

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

1. Eljárás (1) általános képletü spartein-származékok - a képletben

SPARTEIN jelentése a (X) képletü 17-spartein-maradék, n értéke 0 vagy 1 és

A jelentése a,) 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-(N-Cj_₄ alkil)-pirril

- -csoport, ha n értéke 0, vagy a₂) 3-furil- vagy 3-tienil-csoport, ha n értéke 1, vagy

b) piridilcsoport, vagy

c) valamely (II) általános képletü helyettesített fenilcsoport, ahol

R| jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, hidroxilcsoport, képletü csoport vagy —CÖ—R4 általános képletü csoport, ahol R₄hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoportot képvisel, és

R₂ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom, vagy

Ri és R₂ szomszédos helyzetben helyezkednek el és együtt 1—2 szénatomos alkiléndioxicsoportot képeznek, és

Rj jelentése hidrogénatom vagy — amennyiben Rj és R₂ jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkoxicsoport — úgy R₃ 1—4 szénatomos alkoxicsoportot is képviselhet — és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (a képletben SPARTEIN és n jelentése a fent megadott és A’jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet), 17-hidroxi-sparteint vagy a 17-dehidro-spartein valamely savaddíciós sóját valamely (ΙΙΓ) általános képletü Grignard-vegyülettel reagáltatjuk (a képletben A’ és n jelentése a fent megadott és Hal jelentése haiogénatom), vagy

b) az (I) általános képletü vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletü vegyületek előállítása esetén (a képletben SPARTEIN és n jelentése a fent megadott és A’ jelentése A jelentésével azonos, azonban hidroxil- vagy formilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot nem képviselhet), a 17-dehidro-spartein savaddíciós sóját valamely (IV) általános képletü szerves fém-vegyülettel rea^Itatjuk (a képletben A’ és n jelentése a fent megadott), az a) vagy b) eljárás szerint kapott (la) általános képletü vegyületet bázis alakjában izoláljuk vagy kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben (i) A helyén (II) általános képletü csoportot és R, helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén g (II) általános képletü csoportot és Rj helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 2- vagy 4-helyzetű brómatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet litium-alkil-vegyülettel reagáltatjuk és a keletkező litiumozottvegyületet, dimetil-foimamiddal reagáltatjuk, vagy

10 (ri) A helyén (II) általános képletü csoportot és Rj helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletü csoportot és Rj helyén mefoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet jód-hidrogénsawal reagáltatjuk, vagy

15 (iii) A helyén (II) általános képletü csoportot és Rj helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, A helyén (II) általános képletü csoportot és Rj helyén Ql-0 -(CH₂)₂—Q képletü csoportot tartalmazó 0) aTtaSλ- nos képletü vegyületet savval hidrolizáljuk, majd kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá25 nos képletü vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése 01) általános képletü helyettesített fenilcsoportot és Rj, R₂ és R₃ közül kettő hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

_

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I)általá30 _nos képletü vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése (II) általános képletü helyettesített fenilcsoport és Rj, R₂ és R₃ közül az egyik hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. ok

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ³ olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá4Q nos képletü vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése metoxi-fenil-csoport — előnyösen 3-metoxifenil-csoport - vagy klór-fenil-csoport — előnyösen 2-klór-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

45 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 0) általános képletü vegyületet (a képletben SPARTEIN, n és A jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyá-- szatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.