KR20080081293A - 광학 활성인 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 - Google Patents
광학 활성인 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080081293A KR20080081293A KR1020087015706A KR20087015706A KR20080081293A KR 20080081293 A KR20080081293 A KR 20080081293A KR 1020087015706 A KR1020087015706 A KR 1020087015706A KR 20087015706 A KR20087015706 A KR 20087015706A KR 20080081293 A KR20080081293 A KR 20080081293A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- ester
- nitrophenyl
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 55
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 title description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- -1 -isopropyl ester Chemical class 0.000 claims description 60
- DWBVURAGFFCDHB-SNVBAGLBSA-N (4R)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C([C@H](C(C(O)=O)=C(N)N1)c1cccc(c1)[N+]([O-])=O)C(O)=O DWBVURAGFFCDHB-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 35
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 22
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 17
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 17
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- ZKFQEACEUNWPMT-MUUNZHRXSA-N 3-o-(1-benzhydrylazetidin-3-yl) 5-o-propan-2-yl (4r)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2C(=C(N)NC(C)=C2C(=O)OC(C)C)C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-MUUNZHRXSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVKXKIBYHWRLOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCO JVKXKIBYHWRLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- AZHWVHNIAGJINK-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidine Chemical compound C1CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AZHWVHNIAGJINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBVURAGFFCDHB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(N)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DWBVURAGFFCDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutane Chemical compound CCC(C)OC FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTRXKSSWSTVPU-VSZUHEEPSA-N 3-o-(1-benzhydrylazetidin-3-yl) 5-o-propan-2-yl (4r)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;dihydrate;dihydrobromide Chemical compound O.O.Br.Br.C1([C@H]2C(=C(N)NC(C)=C2C(=O)OC(C)C)C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OOTRXKSSWSTVPU-VSZUHEEPSA-N 0.000 description 1
- HNLVFKMJFSTFPE-VSZUHEEPSA-N 3-o-(1-benzhydrylazetidin-3-yl) 5-o-propan-2-yl (4r)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C1([C@H]2C(=C(N)NC(C)=C2C(=O)OC(C)C)C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HNLVFKMJFSTFPE-VSZUHEEPSA-N 0.000 description 1
- WSNDRVRIUBXPTE-PUWFUATASA-N 3-o-(1-benzhydrylazetidin-3-yl) 5-o-propan-2-yl (4r)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;sulfo hydrogen sulfate;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O.C1([C@H]2C(=C(N)NC(C)=C2C(=O)OC(C)C)C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSNDRVRIUBXPTE-PUWFUATASA-N 0.000 description 1
- RMZQFYSOTHNILP-LNLSOMNWSA-N 3-o-(1-benzhydrylazetidin-3-yl) 5-o-propan-2-yl (4r)-2-amino-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1([C@H]2C(=C(N)NC(C)=C2C(=O)OC(C)C)C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RMZQFYSOTHNILP-LNLSOMNWSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N dihydrate dihydrobromide Chemical compound O.O.Br.Br JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- XJAJNAQBHCNNBM-UHFFFAOYSA-N sulfo hydrogen sulfate dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O XJAJNAQBHCNNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
본 발명은 우수한 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제공한다.
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
디히드로피리딘 유도체, 산부가염
Description
본 발명은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염;
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물;
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 약리학적 유효량을 온혈 동물(적합하게는 인간)에게 투여하는 것에 의해, 질환, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법; 및
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 제조 방법
에 관한 것이다.
디히드로피리딘계 칼슘 길항제인 (±)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르[이하, 화합물 (Ia)라고도 함] 및 화합물 (Ia)의 광학 이성체인 R 배치를 갖는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르[이하, 화합물 (I)이라고도 함]는 칼슘 길항 작용 및 혈압 강하 작용 등의 약리 활성을 갖고, 고혈압증 등의 치료를 위한 의약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1 내지 4참조). 또한, 칼슘 길항 작용을 갖는 화합물이 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료약으로서 유용하다는 것도 알려져 있다[예를 들면, (i) Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics, 제32장, p.767-774; (ii) Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 2002년, 제54권, p.1-64; (iii) The American Journal of Medicine, 1989년, 제86권(suppl 4A), p.27-32; (iv) The American Journal of Hypertention, 1993년, 제6권, p.251S-259S].
프리체인 화합물 (I)은, 화합물 (Ia)를 고속 액체 크로마토그래피(이하, HPLC라고도 함)법에 의해 광학 분할함으로써, 비정질상의 고체로서 얻어진다. 또한, 지금까지 화합물 (I)의 산부가염이며, 결정상의 고체로서 얻을 수 있는 것은 알려져 있지 않다.
프리체인 화합물 (I)에 비하여 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA) 등의 관점에서 보다 우수한 성질을 갖는 화합물을 발견하는 것은 유용하다. 또한, 일정한 품질을 갖는 의약물 화합물을 공업적 규모에서 공급한다는 관점에서는 결정상의 고체로서 얻을 수 있는 화합물 (I)의 산부가염을 발견하는 것은 유용하다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공고 (평)3-31715호 공보
특허 문헌 2: 미국 특허 제4772596호 명세서
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 제2004-217635호 공보
특허 문헌 4: 미국 특허 출원 공개 제2005/0272715호 명세서
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명자들은 화합물 (I)의 산부가염에 대해서 예의 연구를 행하고, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용 및 혈압 강하 작용 등을 나타내며, 생물학적 이용 가능성, 결정성, 열적 안정성 등의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서, 특히 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염;
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해(이하에서, 고혈압증에 기인하는 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해를 포함함)의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물;
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 약리학적 유효량을 온혈 동물(적합하게는 사람)에게 투여하는 것에 의한 질환, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법; 및
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실 산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염의 제조 방법
을 제공한다.
본 발명은, 하나의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(i) 화합물 (I)의 특정한 산부가염은, 프리체인 화합물 (I) 또는 화합물 (I)의 다른 산부가염에 비하여 우수한 약물 동력학적 성질(특히, 생물학적 이용 가능성 및 혈중 농도)을 갖는다.
또한 본 발명은 별도의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(ii) 화합물 (I)은 특정한 산과 산부가염을 형성하지만, 다른 산과는 산부가염을 형성하지 않는다. 즉, 화합물 (I)은 특정한 산에 대해서 우수한 염 형성성을 갖는다.
(iii) 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염에서 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 결정상의 고체로서 얻을 수 있지만, 다른 산부가염은 비정질상의 고체로서만 얻을 수 있다. 즉, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 다른 산부가염에 비하여 우수한 결정성을 갖는다.
(iv) 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염에서, 산부가염의 종류에 의해 열적 안정성에 차이가 있다. 즉, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 다른 산부가염에 비하여 우수한 열적 안정성을 갖는다.
또한 본 발명은 별도의 관점에서는 이하의 지견에 기초하는 것이다.
(v) 화합물 (I)은 2개의 에스테르기를 갖기 때문에, 강산 및 물의 존재하에 서는 가수분해에 의한 에스테르 잔기의 이탈이 발생하는 것이 통상 예상된다. 또한, 산부가염은 일반적으로 물에 용해되기 쉽기 때문에, 물의 존재하에서는 산부가염의 취득이 곤란하다는 것이 통상 예상된다. 그러나 이들 예상과 반대로, 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 강산 및 물이 존재하는 반응 조건하에서 결정상의 고체로서 수율을 양호하게 얻을 수 있다.
상기한 (i) 내지 (v)의 지견은 모두 지금까지 알려져 있는 선행 기술로부터는 예측 곤란한 것이다.
본 발명은 하나의 관점에서는
(1) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 염산염 또는 브롬화수소산염,
(2) (1)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 염산염,
(3) (2)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염,
(4) (3)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 수화물,
(5) (4)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 이수화물,
(6) (3)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 결정,
(7) (4)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 수화물의 결정,
(8) (5)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 이수화물의 결정,
(9) (6) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 17, 7.1, 4.9, 4.3, 3.9 및 3.5 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정,
(10) (1)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 브롬화수소산염,
(11) (10)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스 테르의 이브롬화수소산염,
(12) (11)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 수화물,
(13) (12)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 이수화물,
(14) (11)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 결정,
(15) (12)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 수화물의 결정,
(16) (13)에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 이수화물의 결정, 또는
(17) (14) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 17, 4.0, 3.9, 3.5 및 3.2 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정
을 제공한다.
본 발명에서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르는, 이하의 구조식 (I-1)을 갖는 화합물이다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염의 산 부분은, 화합물 (I)과 산부가염을 형성할 수 있는 산이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 타르타르산 또는 메탄술폰산을 들 수 있으며, 적합하게는 염산, 브롬화수소산 또는 메탄술폰산이고, 보다 적합하게는 염산 또는 브롬화수소산이며, 가장 적합하게는 브롬화수소산이다.
본 발명에서 화합물 (I)은 3개의 염기성기(아미노기, 아제티딘-3-일기 및 디히드로피리딜기)를 갖는다. 화합물 (I) 및 1가, 2가 또는 3가의 산으로부터 형성되는 산부가염에서, 화합물 (I) 및 산의 몰비[화합물 (I)/산]는 각각 1가의 산의 경우에는 1/1, 1/2 또는 1/3, 2가의 산의 경우에는, 예를 들면 2/1, 1/1 또는 2/3, 3가의 산의 경우에는, 예를 들면 3/1, 3/2 또는 1/1을 들 수 있다. 그 각각의 산부가염 또는 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 염산염은 일염산염, 이염산염 및 삼염산염을 포함하고, 적합하게는 이염산염이다. 화합물 (I)의 브롬화수소산염은 일브롬화수소산염, 이브롬화수소산염 및 삼브롬화수소산염을 포함하고, 적합하게는 이브롬화수 소산염이다. 화합물 (I)의 메탄술폰산염은 일메탄술폰산염, 이메탄술폰산염 및 삼메탄술폰산염을 포함하고, 적합하게는 이메탄술폰산염이다.
본 발명에서, 삼산염은
(i) 3개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(3 몰)으로부터 형성되는 염;
(ii) 2개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(2 몰)으로부터 형성되는 염 및 양성자가 해리하지 않은 산(1 몰)으로부터 형성되는 부가체; 및
(iii) 1개의 염기성기가 양성자화된 화합물 (I)(1 몰)과 1개의 양성자가 해리한 산(1 몰)으로부터 형성되는 염 및 양성자가 해리하지 않은 산(2 몰)으로부터 형성되는 부가체
를 포함하고, 적합하게는 상기 (i)로 표시되는 염, 또는 상기 (ii)에 표시되는 부가체이고, 가장 적합하게는 상기 (ii)로 표시되는 부가체이다.
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 그 각각 또는 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 수화물은 임의의 양의 물을 함유하는 수화물(예를 들면, 일/이수화물, 일수화물, 이수화물 등)을 포함하고, 용매화물은 임의의 양의 용매를 함유하는 용매화물(예를 들면, 일/이용매화물, 일용매화물, 이용매화물 등)을 포함한다.
본 발명에서 화합물 (I)의 염산염은 그 무수물 및 수화물을 포함하고, 적합하게는 수화물이며, 보다 적합하게는 이수화물(특히, 이염산염의 이수화물)이다. 화합물 (I)의 브롬화수소산염은 그 무수물 및 수화물을 포함하고, 적합하게는 수화물이며, 보다 적합하게는 이수화물(특히, 이브롬화수소산염의 이수화물)이다.
본 발명에서 화합물 (I)의 산부가염 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 반응 조건 및 결정화 조건에 의해 복수개의 다른 내부 구조 및 물리 화학적 성질을 갖는 결정(결정 다형)을 생성할 수 있고, 그 각각의 결정 또는 임의 비율의 이들 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또한, 결정상의 고체 및 비정질상(무정형)의 고체가 혼재하는 경우가 있지만, 임의의 비율의 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 즉, 본 발명의 특정한 결정형을 갖는 결정은 다른 결정형을 갖는 결정 또는 비정질상의 고체를 함유할 수도 있고, 해당 특정한 결정형의 함유율은, 적합하게는 50 % 이상이며, 보다 적합하게는 80 % 이상이고, 더욱 적합하게는 90 % 이상이며, 더욱더 적합하게는 93 % 이상이고, 특히 적합하게는 95 % 이상이며, 가장 적합하게는 97 % 이상이다.
본 발명에서 결정이란, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자(또는 그의 집단)가 규칙적으로 반복하여 이루어지는 고체를 나타내고, 이러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 비정질상의 고체와는 구별된다. 어떤 고체가 결정인지 아닌지는 결정학적으로 주지된 방법(예를 들면, 분말 X선 결정 해석, 시차 주사 열량 분석 등)으로 조사할 수 있다. 예를 들면, 어떤 고체에 대해서 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 X선에 의한 분말 X선 결정 해석을 행하고, 그 X선 회절도에서 명확한 피크가 관측되는 경우에는, 그 고체는 결정이라고 결정되고, 명확한 피크가 관측되지 않는 경우에는 그 고체는 비정질상이라고 결정된다. 해당 피크를 판독할 수 있 지만 피크가 명확하지 않은(예를 들면, 넓은) 경우에는, 그 고체는 결정화도가 낮은 결정이라고 결정되고, 이러한 결정화도가 낮은 결정도 본 발명의 결정에 포함된다.
구리의 Kα선을 사용한 분말 X선 결정 해석에서는, 통상 구리의 Kα선(Kα1선 및 Kα2선이 분리되어 있지 않은 것)이 시료에 조사된다. X선 회절도는 Kα선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻을 수 있고, Kα선에서 유래하는 회절로부터 취출된 Kα1선에서 유래하는 회절만을 해석하여 얻을 수도 있다. 본 발명에서 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도는 Kα선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도 및 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도를 포함하고, 적합하게는 Kα1선에서 유래하는 회절을 해석하여 얻어지는 X선 회절도이다.
이하의 도 1 내지 6의 분말 X선 회절도에서, 종축에는 회절 강도[카운트/초(cps)]를 나타내고, 횡축에는 회절 각도 2θ(도)를 나타낸다. 또한, 면간격 d(Å)는 수학식 2dsinθ=nλ에서 n=1로 하여 산출할 수 있다. 상기 수학식에서, Kα선의 파장λ은 1.54 Å이고, Kα1선의 파장λ은 1.541 Å이다. 면간격 d는 측정 조건 등에 의해 그 위치 및 상대 강도가 다소 변화할 수 있는 것이기 때문에, 면간격 d가 약간 다른 경우에도, 적절하게 스펙트럼 전체의 패턴을 참조하여 결정형의 동일성은 인정되어야 한다.
본 발명의 화합물 (I)의 이염산염의 결정은, 예를 들면 도 1에 나타난 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 17, 7.1, 4.9, 4.3, 3.9 및 3.5 Å에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 7.1 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 78 이상의 피크이다.
본 발명의 화합물 (I)의 이브롬화수소산염의 결정은, 예를 들면 도 2에 표시되는 바와 같은 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서, 면간격 d가 17, 4.0, 3.9, 3.5 및 3.2 Å에 주요한 피크를 나타내는 결정일 수 있다. 여기서 주요한 피크는 면간격 d가 17 Å을 나타내는 피크의 강도를 100으로 했을 때의 상대 강도가 25 이상의 피크이다.
본 발명에서 심질환에는 협심증이 포함된다. 또한, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해에는 고혈압증에 기인하는 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해가 각각 포함되고, 고혈압증에는 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해에 기인하는 고혈압증이 포함된다.
<발명의 효과>
본 발명의 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내며, 물리 화학적 성질, 열적 안정성, 보존 및 취급 안정성, 잔류 용매 비율, 흡습성, 조해성, 용해성, 약리학적 성질, 약물 동력학적 성질, 경구 흡수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성, 체내 동태, 안전성 및 독성의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 위내 pH의 변화에 의한 혈중 농도의 변동이 작고, 식사의 영향을 받기 어렵다는 우수한 성질을 가질 가능성이 있고, 온혈 동물용의 의약으로서, 적합하게는 인간용의 의약으로서 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서, 화합물 (I)의 산부가염은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다:
(공정 1) 화합물 (I)을 불활성 용매 또는 함수 불활성 용매에 용해시켜 해당 용액 중에 산 또는 산의 수용액 또는 불활성 용매 용액을 적하함;
(공정 2) 일정 온도 조건하(적합하게는 실온 조건하)에서 일정 시간 동안 교반함; 및
(공정 3) 생성된 고체를 여과 분취하여 건조함.
또한 필요에 따라서, 공정 2의 전 또는 후에 이하의 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 공정을 행할 수도 있다:
(공정 4-1) 종결정을 첨가함;
(공정 4-2) 용매를 일부 증류 제거함;
(공정 4-3) 빈용매(산부가염을 용해하지 않는 불활성 용매)를 첨가함; 및
(공정 4-4) 초음파 자극 또는 반응 용기의 표면의 찰과 등의 기계적 자극을 부여함으로써 결정의 석출을 개시 또는 촉진시킴.
공정 1 및 2에서는, 물이 존재하는 것, 또는 산의 수화물을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 공정 1에서는 화합물 (I)의 불활성 용매 용액 중에 산의 수용액을 적하하는 것이 바람직하다.
상기 제조 방법에서 사용되는 화합물 (I)은, 일본 특허 공개 제2004-217635호 공보(미국 특허 출원 공개 제2005/0272715호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 화합물 (I)로는 단리하여 정제된 것, 고체상의 반응 조 생성물, 또는 반응 조 생성물의 용액 중 어느 것이어도 사용할 수 있다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 부틸메틸에테르, sec-부틸메틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸과 같은 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 물; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 적합하게는 에테르류, 케톤류, 에스테르류, 알코올류, 물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 적합하게는 tert-부틸메틸에테르, 아세톤, 아세트산에틸, 2-프로판올, 또는 이들 용매와 물의 혼합물이고, 더욱 적합하게는 아세트산에틸과 물의 혼합물, 아세톤과 물의 혼합물 또는 2-프로판올과 물의 혼합물이고, 더욱더 적합하게는 아세톤과 물의 혼합물 또는 2-프로판올과 물의 혼합물이고, 가장 적합하게는 아세톤과 물의 혼합물이다. 또한, 반응 용액 중에 적량의 물이 존재하는 것은 바람직하다.
사용되는 산이 1가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰(mol)에 대해서 0.4 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.6 내지 6 몰이며, 보다 적합하게는 0.8 내지 5 몰이다.
사용되는 산이 2가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰에 대해서 0.2 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.3 내지 6 몰이며, 보다 적합하게는 0.4 내지 4 몰이다.
사용되는 산이 3가의 산인 경우, 산의 사용량은, 예를 들면 화합물 (I) 1 몰에 대해서 0.1 내지 10 몰일 수 있고, 적합하게는 0.2 내지 6 몰이고, 보다 적합하게는 0.3 내지 4 몰이다.
수용액 또는 불활성 용매 용액 중 사용되는 산의 농도는, 예를 들면 0.1 몰/ℓ(mol/ℓ) 내지 포화 용액일 수 있고, 적합하게는 1 내지 20 몰/ℓ이며, 보다 적합하게는 3 내지 15 몰/ℓ이다.
반응 온도는 통상 -20 ℃ 내지 150 ℃이고, 적합하게는 0 ℃ 내지 100 ℃이며, 보다 적합하게는 10 ℃ 내지 60 ℃이다.
반응 시간은 사용되는 산, 용매 또는 반응 온도 등에 따라서 다르지만, 통상 5 분간 내지 24 시간이고, 적합하게는 10 분간 내지 12 시간이며, 보다 적합하게는 20 분간 내지 6 시간이다.
생성된 고체는, 예를 들면 여과, 원심 분리 또는 경사법에 의해서 단리할 수 있다. 단리된 고체는 필요에 따라서 불활성 용매(적합하게는 반응에서 사용된 불활성 용매)로 세정할 수 있다.
단리된 고체는 통상 20 내지 80 ℃에서, 적합하게는 30 내지 60 ℃에서 감압하에서 건조할 수 있다. 건조 시간은 통상 중량이 거의 변화하지 않게 되기까지의 시간이지만, 적합하게는 30 분간 내지 12 시간이고, 보다 적합하게는 1 내지 6 시간이다. 고체의 건조는 필요에 따라서 실리카겔 및/또는 염화칼슘 등의 건조제의 존재하에서 행할 수 있다.
상기 반응 조건은 화합물 (I)의 2개의 에스테르기의 가수분해 반응이 발생하지 않는 조건인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I)의 산부가염을 의약으로서 사용하는 경우에는, 그것 자체(벌크 성분 그대로)로 투여할 수 있고, 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등의 제제로서, 경구적으로 또는 마찬가지로 제조되는 주사제 또는 좌제 등의 제제로서, 비경구적으로(적합하게는 경구적으로) 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 및/또는 희석제 등의 첨가제를 이용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들면 유기계 부형제 또는 무기계 부형제일 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들면 젖당, 수크로스, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 플루란일 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들면 경질 규산 무수물; 또는 황산칼슘과 같은 황산염일 수 있다.
활택제는, 예를 들면 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 비드 왁스, 경랍(spermaceti)과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-로이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 규산 무수물, 규산 수화물과 같은 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체일 수 있다.
결합제는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 상기 부형제로 나타난 화합물일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류일 수 있다.
유화제는, 예를 들면 벤토나이트, 비 검(bee gum)과 같은 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제일 수 있다.
안정제는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 또는 소르브산일 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들면 사카린나트륨, 아스파탐과 같은 감미료; 시트르산, 말산, 타르타르산과 같은 산미료; 또는 멘톨, 레몬 추출물, 오렌지 추출물과 같은 향료일 수 있다.
희석제는, 통상 희석제로서 이용되는 화합물일 수 있고, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 수크로스, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들 혼합물일 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 산부가염의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.002 mg/kg(적합하게는 0.01 mg/kg), 상한 10 mg/kg(적합하게는 5 mg/kg)을, 비경구적 투여의 경우에는 1회당 하한 0.0002 mg/kg(적합하게는 0.001 mg/kg), 상한 10 mg/kg(적합하게는 5 mg/kg)을, 성인에 대해서 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라서 투여할 수 있다.
이하에 실시예, 비교예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것으로 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에서 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르는 일본 특허 공개 제2004-217635호 공보(미국 특허 출원 공개 제2005/0272715호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
(실시예 1) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염 이수화물
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 8.74 g(15.0 mmol)의 아세트산에틸 240 ㎖ 용액에 25 ℃에서 36 중량% 염산 2.57 ㎖(30.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 15 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 9.20 g(89 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 1에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
본 화합물은 용매로서 tert-부틸메틸에테르를 이용하여 제조할 수도 있다.
(실시예 2) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이브롬화수소산염 이수화물
(2A) [반응 용매: 아세톤]
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 2.91 g(5.00 mmol)의 아세톤 7 ㎖ 용액에 25 ℃에서 47 중량% 브롬화수소산 1.16 ㎖(10.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세톤 7 ㎖로 세정하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 2.68 g(69 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 2에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(2B)[반응 용매: 2-프로판올]
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 2.91 g(5.00 mmol)의 2-프로판올 30 ㎖ 용액에 25 ℃에서 47 중량% 브롬화수소산 1.16 ㎖(10.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 2-프로판올 10 ㎖로 세정하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 2.68 g(69 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 및 분말 X선 회절도는 실시예(2A)의 화합물의 것과 마찬가지였다.
(2C) [반응 용매: 아세트산에틸]
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 5.83 g(10.0 mmol)의 아세트산에틸 160 ㎖ 용액에 30 ℃에서 47 중량% 브롬화수소산 2.31 ㎖(20.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 30 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 6.98 g(89 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 1H-NMR 스펙트럼 및 분말 X선 회절도는 실시예(2A)의 화합물의 것과 마찬가지였다.
본 화합물은 용매로서 tert-부틸메틸에테르를 이용하여 제조할 수도 있다.
(비교예 1) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이황산염 이수화물
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 874 mg(1.50 mmol)의 아세트산에틸 6 ㎖ 용액에 25 ℃에서 황산 수용액[농황산 0.176 ㎖(3.30 mmol)/물 0.178 ㎖(9.90 mmol)]을 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 30 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 2 ㎖로 세정하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 861 mg(70 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 3에 도시한다. 물 존재의 조건하에서 얻어진 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(비교예 2) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘 디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 일황산염
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 3.96 g(6.80 mmol)의 tert-부틸메틸에테르 12 ㎖ 용액에 25 ℃에서 농황산 0.50 ㎖(9.38 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, tert-부틸메틸에테르 2 ㎖로 세정하고, 45 ℃에서 2 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 3.06 g(66%)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 4에 도시한다. 물 부재 조건하에서 얻어진 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖지 않는 비정질상의 고체였다.
비교예 1 및 2의 결과로부터 결정상의 화합물 (I)의 산부가염을 얻기 위해서 물 존재하에서의 반응이 유용하다는 것이 나타났다.
(비교예 3) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이메탄술폰산염
(R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실 산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 4.66 g(8.00 mmol)의 아세트산에틸 64 ㎖ 용액에 25 ℃에서 메탄술폰산 1.04 ㎖(16.0 mmol)를 30 분간 적하하였다. 적하 종료 후, 반응 용액을 추가로 75 분간 교반하였다. 생성된 조 결정을 여과 분취한 후, 아세트산에틸 25 ㎖로 세정하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 감압하에서 건조하여 표기의 화합물 6.03 g(97 %)을 백색 분말로서 얻었다.
본 화합물의 분말 X선 회절도를 도 5에 도시한다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖는 결정상의 고체였다.
(비교예 4) (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르[화합물 (I)]
일본 특허 공개 제2004-217635호 공보(미국 특허 출원 공개 제2005/0272715호 명세서)의 실시예 1에 기재된 방법에 따라 표기 화합물을 얻었다.
얻어진 화합물의 분말 X선 회절도를 도 6에 나타낸다. 본 화합물은 X선 회절도에서 명확한 피크를 갖지 않는 비정질상의 고체였다.
(시험예 1) 열적 안정성 시험
시험 화합물을 유리병에 넣고, 하기 (1) 및 (2)의 조건하에서 정치하여 일정 시간 경과 후에 시험 화합물 중 유효 성분[화합물 (I)]의 잔존율을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
(1): 밀폐 상태, 60 ℃;
(2): 비밀폐 상태, 40 ℃, 습도 75 %.
고속 액체 크로마토그래피의 측정 조건은 이하와 같다.
칼럼: L-칼럼 ODS[4.6 mm×250 mm, 화학 물질 평가 연구 기구제]
이동층: 아세토니트릴/22 mM 인산이수소칼륨 완충액/메탄올=455/350/195(V/V/V)(인산으로 pH 5.5로 조정)
유량: 1 ㎖/분
칼럼 온도: 40 ℃
검출 파장: 220 nm
잔존율(%)은 하기의 식으로 산출하였다.
잔존율(%)=[1-(불순물 및 분해물의 피크 면적 백분율의 총합)]×100
상기한 (1) 및 (2)의 조건하에서의 결과를 각각 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
표 1의 결과로부터 비정질상의 고체인 비교예 2의 화합물은 안정성이 매우 낮고, 비교예 1의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성이 매우 낮았다. 또한, 비교예 3의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성은 높지 않았다. 그에 비하여 본 발명의 실시예 1 및 2(2A 및 2C)의 화합물은 결정상의 고체이고, 또한 우수한 안정성을 나타내었다.
표 2의 결과로부터, 비정질상의 고체인 비교예 2의 화합물은 안정성이 매우 낮고, 비교예 3의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성이 매우 낮았다. 또한, 비교예 1의 화합물은 결정상의 고체임에도 불구하고 안정성은 높지 않았다. 그에 비하여 본 발명의 실시예 1 및 2(2A 및 2C)의 화합물은 결정상의 고체이고, 또한 우수한 안정성을 나타내었다.
표 1 및 2의 결과로부터, 비교예 1 내지 3의 화합물 중에서 (1) 및 (2)의 조건하에서 모두 우수한 안정성을 나타내는 것은 아니었지만, 본 발명의 실시예 1 및 2(2A 및 2C)의 화합물은 (1) 및 (2)의 조건하에서 모두 우수한 안정성을 나타내었다.
표 1 및 2의 결과는 결정상의 고체로서 취득할 수 있는 화합물 (I)의 산부가염이 모두 우수한 열적 안정성을 갖는 것은 아니고, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염이 다른 산부가염에 비하여 우수한 열적 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
(시험예 2) 개에게서의 흡수성 시험
(1) 방법
시험 화합물의 투여 30 분전, 투여 직전 및 투여 30 분 후에 라니티딘(2.5 mg/kg)을 절식한 웅성 비글개(체중: 약 10 kg, n=6)의 뒷다리 대퇴부에 근육 주사하여, 위내 pH를 중성으로 조정하였다. 시험 화합물은 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜서 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24 시간 후에, 헤파린 처리한 주사통을 이용하여 전완정중피정맥으로부터 약 3 ㎖ 채혈하였다. 채취한 혈액을 원심 분리하여 혈장을 얻어, 시험 화합물의 농도 측정시까지 -20 ℃에서 냉동 보존하였다. 융해한 혈장 100 ㎕에 내부 표준액[화합물 (Ia)의 d3체의 메탄올 용액, 5 ng/㎖] 300 ㎕를 첨가하여 혼화하고, 원심 분리하였다. 상청을 필터로 여과한 후에 유출액을 LC/MS/MS에서 분석하였다.
검량선의 제조는 개 혈장 100 ㎕ 대신에 각 농도로 제조한 검량선용 시료[화합물 (Ia)의 메탄올 용액, 0.5 내지 400 ng/㎖] 100 ㎕를 이용하여 상기와 마찬가지로 조작함으로써 행하였다.
이하에 LC/MS/MS의 분석 조건을 나타낸다.
[MS/MS]
시스템: API3000 LC/MS/MS 시스템(어플라이드 바이오시스템스제; Applied Biosystems)
이온원: 터볼론스프레이(TurbolonSpray)
터보 히터 가스: 공기, 425 ℃, 7 ℓ/분
네불라이저 가스: 공기, 40 psi, 0.92 ℓ/분
커튼 가스: N2, 0.95 ℓ/분
오리피스 전압: 화합물 (Ia) 101 V
화합물 (Ia)의 d3체 96 V
이온 분무 전압: 5000 V
충돌 가스: N2
충돌 에너지: 화합물 (Ia) 33 V
화합물 (Ia)의 d3체 37 V
측정 모드: 양/MRM
모니터 이온: 화합물 (Ia) m/z 583→167
화합물(Ia)의 d3체 m/z 586→167
[HPLC]
시스템: LC-10 Avp(시마즈 세이사꾸쇼제)
칼럼: L-칼럼 ODS 1.5 mm I.D.×150 mm(화학 물질 평가 연구 기구제)
이동상: 아세토니트릴/물/1 M 아세트산암모늄 수용액/포름산(60/40/0.1/0.05)
유속: 0.2 ㎖/분
칼럼 온도: 40 ℃
주입량: 2 ㎕
(2) 결과
시험 화합물로서 실시예 1, 실시예 2(2C) 및 비교예 4의 화합물을 이용하여 상기 방법에 따라서 얻어진 결과로부터, 약물 흡수성의 지표가 되는 약물 속도론적 파라미터인 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적(AUC0 -24h) 및 혈장 중 최고 농도(Cmax)를 산출하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 발명의 화합물[특히, 실시예 2의 화합물]은 프리체인 비교예 4의 화합물[화합물 (I)]에 비하여 우수한 생물학적 이용 가능성 및 혈중 농도(AUC0 -24h 및 Cmax)를 나타내었다.
(시험예 3) 래트 대뇌피질 막분획을 이용한 칼슘 채널 수용체 결합 시험
L형 칼슘 채널의 소스로서 래트 대뇌피질 막분획을, L형 칼슘 채널의 리간드로서 3H-(+)-이스라디핀을 이용하였다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 염산염(Tris-HCl; 50 mM, pH 7.4) 완충액 중에서 막분획(5.0 mg 단백/㎖), 3H-(+)-이스라디핀(0.5 nM) 및 시험 화합물을 실온에서 60 분간 반응시키고, 막분획에 결합한 3H-(+)-이스라디핀을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. 측정된 카운트로부터 비표지의 니트렌디핀 존재하에서의 카운트(비특이적 결합량)을 빼고, 특이적 결합량을 산출하였다. 각 시험 화합물에 대해서 특이적 결합의 농도와 결합 저해율의 관계를 로짓-로그(logit-log) 모델에 적용시키고, IC50값(특이적 결합의 50 % 저해 농도; nM) 및 Ki값(해리 상수; nM)을 산출하였다.
실시예 1 또는 2의 화합물은 1.4 내지 2.0 nM의 Ki값을 나타내었다. 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 채널 수용체 길항 작용을 나타내고, 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
시험예 3은 L형 칼슘 채널의 소스로서 돼지의 심근 미크로솜을 이용하여 행할 수도 있다.
(시험예 4) 고혈압 래트에서의 혈압 강하 작용 시험
웅성 고혈압 자연 발증 래트를 이용하여 무마취하에서 시험 화합물을 경구 투여하고, 5 분마다 24 시간에 걸쳐 텔레메트리법으로 혈압을 측정하였다. 시험 화합물은 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 래트에 투여하였다. 각 측정 시점에서의 혈압의 강하율로부터, 투여시부터 투여 24 시간 후까지의 면적을 사다리꼴법으로 산출하여 혈압 강하율 면적값(%·시간)을 구하였다.
실시예 1 내지 7의 화합물은 127 내지 132(%·시간)의 혈압 강하율 면적값을 나타내었다. 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 우수한 혈압 강하 작용을 나타내고, 고혈압증 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 캡슐제
실시예 화합물(10.0 mg), 젖당(168.7 mg), 옥수수 전분(70.0 mg) 및 스테아르산마그네슘(1.3 mg)(합계 250 mg)의 분말을 혼합하여, 60메쉬의 체에 통과시킨 후, 이 분말을 2호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
(제제예 2) 정제
실시예 화합물(10.0 mg), 젖당(149.0 mg), 옥수수 전분(40.0 mg) 및 스테아르산마그네슘(1.0 mg)(합계 200 mg)의 분말을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1정 200 mg의 정제로 한다.
본 발명의 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 특정한 산부가염은 우수한 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 작용, 혈관 확장 작용, 심보호 작용, 항동맥경화 작용, 이뇨 작용, 신장 장해 억제 작용 및 과산화 지질 생성 저해 작용을 나타내고, 물리 화학적 성질, 열적 안정성, 보존 및 취급 안정성, 잔류 용매 비율, 흡습성, 조해성, 용해성, 약리학적 성질, 약물 동력학적 성질, 경구 흡 수성, 혈중 농도, 생물학적 이용 가능성, 체내 동태, 안전성 및 독성의 관점에서 의약물 화합물로서 우수한 성질을 갖기 때문에, 의약으로서, 적합하게는 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 보다 적합하게는 고혈압증 또는 심질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서, 가장 적합하게는 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)의 특정한 산부가염은 위내 pH의 변화에 의한 혈중 농도의 변동이 작고, 식사의 영향을 받기 어렵다는 우수한 성질을 가질 가능성이 있으며, 온혈 동물용의 의약으로서, 적합하게는 인간용의 의약으로서 유용하다.
[도 1] 실시예 1에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이염산염 이수화물의 분말 X선 회절도.
[도 2] 실시예 2A에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이브롬화수소산염 이수화물의 분말 X선 회절도.
[도 3] 비교예 1에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이황산염 이수화물의 분말 X선 회절도.
[도 4] 비교예 2에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프 로필에스테르 일황산염의 분말 X선 회절도.
[도 5] 비교예 3에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 이메탄술폰산염의 분말 X선 회절도.
[도 6] 비교예 4에서 얻어지는 (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 분말 X선 회절도.
Claims (24)
- (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 염산염 또는 브롬화수소산염.
- 제1항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 염산염.
- 제2항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염.
- 제3항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 수화물.
- 제4항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 의 이염산염의 이수화물.
- 제3항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 결정.
- 제4항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 수화물의 결정.
- 제5항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이염산염의 이수화물의 결정.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 17, 7.1, 4.9, 4.3, 3.9 및 3.5 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제1항에에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스 테르의 브롬화수소산염.
- 제10항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염.
- 제11항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 수화물.
- 제12항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 이수화물.
- 제11항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 결정.
- 제12항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르 의 이브롬화수소산염의 수화물의 결정.
- 제13항에 있어서, (R)-2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실산 3-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일)에스테르 5-이소프로필에스테르의 이브롬화수소산염의 이수화물의 결정.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 구리의 Kα선의 조사에서 얻어지는 분말 X선 회절도에서 면간격이 17, 4.0, 3.9, 3.5 및 3.2 Å에서 주요한 피크를 나타내는 결정.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 염화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 제18항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
- 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 염화합물의 용도.
- 제20항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 염화합물의 약리학적 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것에 의한, 고혈압증, 심질환, 동맥경화증 또는 신장 장해의 치료 또는 예방을 위한 방법.
- 제22항에 있어서, 고혈압증의 치료 또는 예방을 위한 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005344256 | 2005-11-29 | ||
JPJP-P-2005-00344256 | 2005-11-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080081293A true KR20080081293A (ko) | 2008-09-09 |
Family
ID=38092154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087015706A KR20080081293A (ko) | 2005-11-29 | 2006-11-28 | 광학 활성인 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090170826A1 (ko) |
EP (1) | EP1961751B1 (ko) |
JP (1) | JP5181674B2 (ko) |
KR (1) | KR20080081293A (ko) |
CN (1) | CN101316842A (ko) |
AU (1) | AU2006319984B2 (ko) |
CA (1) | CA2631822A1 (ko) |
TW (1) | TW200736245A (ko) |
WO (1) | WO2007063821A1 (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200806648A (en) | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
IT1391113B1 (it) * | 2008-09-30 | 2011-11-18 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina |
AU2009301797B2 (en) | 2008-10-09 | 2012-03-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative |
CA2740772A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole compounds |
US20100222404A1 (en) * | 2008-11-04 | 2010-09-02 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Indazole derivative dihydrochloride |
CN101591329B (zh) * | 2009-07-03 | 2013-12-25 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法 |
CN102372692B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 二氢吡啶衍生物 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
US4338322A (en) * | 1975-07-02 | 1982-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same |
US4154839A (en) * | 1975-11-05 | 1979-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine |
JPS55301A (en) * | 1978-02-14 | 1980-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
WO1983003249A1 (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-29 | Yoshitomi Pharmaceutical | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives |
EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
US4520112A (en) * | 1983-03-09 | 1985-05-28 | The Johns Hopkins University | Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay |
JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
US4794111A (en) * | 1984-05-23 | 1988-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyridine preparations containing β-blockers |
FI853477L (fi) * | 1984-09-14 | 1986-03-15 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av karbonylfoereningar. |
US4885284A (en) * | 1986-01-22 | 1989-12-05 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
US5198226A (en) * | 1986-01-30 | 1993-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting nicardipine hydrochloride formulation |
US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
US4772596A (en) | 1986-10-09 | 1988-09-20 | Sankyo Company Limited | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use |
JPS6396126A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-04-27 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 安定化組成物 |
EP0302980B1 (fr) * | 1987-08-03 | 1991-03-13 | Laboratorios Delagrange S.A. | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
JPH0331715A (ja) | 1989-06-29 | 1991-02-12 | Hazama Gumi Ltd | 測点の変位自動計測方法及びその装置 |
US5484789A (en) * | 1989-10-31 | 1996-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
GB2245559A (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-08 | Farmos Oy | Bioceramic system for delivery of a bioactive compound. |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
EP0779277B1 (en) * | 1994-08-29 | 2002-07-10 | Mercian Corporation | 1,4-dihydropyridine derivative |
SE9704400D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
US6753011B2 (en) * | 2000-01-14 | 2004-06-22 | Osmotica Corp | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
EP1285655B1 (en) * | 2000-04-11 | 2007-05-30 | Sankyo Company, Limited | Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine |
OA12528A (en) * | 2000-10-26 | 2006-06-02 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors. |
CA2433191A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
IL161448A0 (en) * | 2001-10-24 | 2004-09-27 | Sepracor Inc | Method of resolving amlodipine racemate |
RU2294328C2 (ru) * | 2002-12-24 | 2007-02-27 | Санкио Компани, Лимитед | Оптически активные производные дигидропиридина, их применение и терапевтическое средство на их основе |
JP4546726B2 (ja) | 2002-12-24 | 2010-09-15 | 宇部興産株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体 |
EP1604664A4 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-27 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE |
-
2006
- 2006-11-27 TW TW095143665A patent/TW200736245A/zh unknown
- 2006-11-28 JP JP2007547936A patent/JP5181674B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-28 EP EP06833453A patent/EP1961751B1/en not_active Not-in-force
- 2006-11-28 CA CA002631822A patent/CA2631822A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-28 WO PCT/JP2006/323649 patent/WO2007063821A1/ja active Application Filing
- 2006-11-28 CN CNA2006800446919A patent/CN101316842A/zh active Pending
- 2006-11-28 KR KR1020087015706A patent/KR20080081293A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-11-28 AU AU2006319984A patent/AU2006319984B2/en not_active Ceased
- 2006-11-28 US US12/085,684 patent/US20090170826A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1961751B1 (en) | 2012-11-21 |
EP1961751A1 (en) | 2008-08-27 |
CN101316842A (zh) | 2008-12-03 |
TW200736245A (en) | 2007-10-01 |
CA2631822A1 (en) | 2007-06-07 |
AU2006319984B2 (en) | 2012-05-24 |
JPWO2007063821A1 (ja) | 2009-05-07 |
EP1961751A4 (en) | 2010-02-17 |
US20090170826A1 (en) | 2009-07-02 |
JP5181674B2 (ja) | 2013-04-10 |
AU2006319984A1 (en) | 2007-06-07 |
WO2007063821A1 (ja) | 2007-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
KR20080081293A (ko) | 광학 활성인 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 | |
EP3428159B1 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
EP4083020A1 (en) | Protein degradation agent compound preparation method and application | |
EP2455368B1 (en) | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof | |
US8394821B2 (en) | Activated blood coagulation factor inhibitor | |
US11834432B2 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
US20080287411A1 (en) | Optically active dihydropyridine derivative | |
CN114516843A (zh) | 嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
KR100496089B1 (ko) | 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 메실레이트및 다형체 | |
KR20080087803A (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 산부가염 | |
EP3524240A1 (en) | Urea derivative | |
JP2008290988A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 | |
CZ20021382A3 (cs) | Deriváty fenyl- a pyridyl-tetrahydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
US20020040140A1 (en) | Crystalline therapeutic agent | |
JP2008290989A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩を含有する医薬 | |
JPH10298197A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 | |
JP2014012641A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
JPS6313991B2 (ko) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E601 | Decision to refuse application |