CN101316842A - 光学活性的二氢吡啶衍生物的酸加成盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供优异的用于治疗或预防高血压症等的药物。(R)－2－氨基－1，4－二氢－6－甲基－4－(3－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸3－(1－二苯基甲基氮杂环丁烷－3－基)酯5－异丙酯的特定的酸加成盐作为用于治疗或预防高血压症等的药物是有用的。

Description

光学活性的二氢吡啶衍生物的酸加成盐
技术领域
本发明涉及显示优异的钙拮抗作用、血压降低作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、肾损害抑制作用和阻碍过氧化脂质产生的作用的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐。
本发明涉及药物组合物，其含有(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐作为有效成分，优选用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害，更优选用于治疗或预防高血压症或心脏疾病；最优选用于治疗或预防高血压症。
本发明涉及用于治疗或预防疾病的方法、该方法通过对温血动物(优选人类)给药药理学上有效量的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐而进行，所述疾病优选高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害、更优选高血压症或心脏疾病、最优选高血压症。
本发明还涉及(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐的制造方法。
背景技术
已知作为二氢吡啶系钙拮抗剂的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯[以下也称作化合物(Ia)]以及作为化合物(Ia)的光学异构体的具有R构型的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯[以下也称作化合物(I)]具有钙拮抗作用和血压降低作用等药理活性，作为用于治疗高血压症等的药物是有效的(参照专利文献1～4)。另外，还已知具有钙拮抗作用的化合物作为心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的治疗药是有效的[例如(i)Goodman & Gilman’s The pharmacological basis oftherapeutics，第32章，p.767-774；(ii)Annual Report of SankyoResearch Laboratories，2002年，第54卷，p.1-64；(iii)TheAmerican Journal of Medicine，1989年，第86卷(suppl 4A)，p.27-32；(iv)The American Journal of Hypertention，1993年，第6卷，p.251S-259S]。
利用高效液相色谱(以下也称作HPLC)法将化合物(Ia)进行旋光拆分，由此获得非晶状固体状的作为游离体的化合物(I)。另外，目前为止还不知道可以获得晶体状固体状的化合物(I)的酸加成盐。
发现在溶解性、经口吸收性、血药浓度、生物利用度(bioavailability；BA)等方面比作为游离体的化合物(I)具有更为优异性质的化合物，这是有用的。另外，从在工业规模上供给具有一定品质的药物化合物的观点出发，发现可以获得晶体状固体状的化合物(I)的酸加成盐是有用的。
专利文献1：日本特公平3-31715号公报
专利文献2：美国专利第4772596号说明书
专利文献3：日本特开2004-217635号公报
专利文献4：美国专利申请公开第2005/0272715号说明书
发明内容
发明要解决的问题
本发明人等对化合物(I)的酸加成盐进行深入研究，发现化合物(I)的特定的酸加成盐显示优异的钙拮抗作用和血压降低作用等，另外在生物利用度、结晶性、热稳定性等方面具有作为药物化合物优异的性质，因此作为药物、特别是作为治疗或预防高血压症等的药物是有用的，进而完成本发明。
用于解决课题的方法
本发明提供显示优异钙拮抗作用、血压降低作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、肾损害抑制作用和阻碍过氧化脂质产生的作用的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐。
本发明提供药物组合物，其含有(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐作为有效成分，优选用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害(以下包括高血压症引起的心脏疾病、动脉硬化症或肾损害)，更优选用于治疗或预防高血压症或心脏疾病；最优选用于治疗或预防高血压症。
本发明提供用于治疗或预防疾病的方法，该方法通过对温血动物(优选人类)给药药理学上有效量的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐来进行，所述疾病优选高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害、更优选高血压症或心脏疾病、最优选高血压症。
本发明还提供(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐的制造方法。
本发明的一个观点基于以下发现。
(i)化合物(I)的特定的酸加成盐与作为游离体的化合物(I)或化合物(I)的其它酸加成盐相比，具有优异的药代动力学性质(特别是生物利用度和血药浓度)。
另外，本发明的其它观点基于以下发现。
(ii)化合物(I)与特定的酸形成酸加成盐，但与其它酸不形成酸加成盐。即，化合物(I)相对于特定的酸具有优异的成盐性。
(iii)在可以获得的化合物(I)的酸加成盐中，化合物(I)的特定的酸加成盐可以以晶体状的固体形式获得，但其它的酸加成盐仅可以以非晶态的固体形式获得。即，化合物(I)的特定的酸加成盐与其它酸加成盐相比具有优异的结晶性。
(iv)在可以获得的化合物(I)的酸加成盐中，热稳定性随酸加成盐的种类而不同。即，化合物(I)的特定的酸加成盐与其它酸加成盐相比，具有优异的热稳定性。
本发明的其它观点基于以下发现。
(v)化合物(I)由于具有2个酯基，因此通常认为在强酸和水的存在下会发生水解所导致的酯残基的脱离。另外，酸加成盐由于一般易溶解于水，因此通常认为在水的存在下难以获得酸加成盐。但是，与这些预想相反，在存在强酸和水的反应条件下，可以以高收率、以晶体状的固体形式获得化合物(I)的特定的酸加成盐。
上述(i)～(v)的发现从以往的现有技术均难以预测。
本发明的一个观点提供：
(1)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的盐酸盐或氢溴酸盐、
(2)根据(1)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的盐酸盐、
(3)根据(2)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐、
(4)根据(3)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的水合物、
(5)根据(4)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的二水合物、
(6)根据(3)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的晶体、
(7)根据(4)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的水合物的晶体、
(8)根据(5)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的二水合物的晶体、
(9)根据(6)～(8)任一项的晶体，其在利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中，在晶面间距为17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃处显示主要的峰、
(10)根据(1)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的氢溴酸盐、
(11)根据(10)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐、
(12)根据(11)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的水合物、
(13)根据(12)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的二水合物、
(14)根据(11)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的晶体、
(15)根据(12)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的水合物的晶体、
(16)根据(13)的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的二水合物的晶体、或者
(17)根据(14)～(16)任意一个中的晶体，其在利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中，在晶面间距为17、4.0、3.9、3.5和3.2埃处显示主要的峰。
本发明中，(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯为具有下述结构式(I-1)的化合物。
[化1]
本发明中，化合物(I)的酸加成盐的酸部分只要是能够与化合物(I)形成酸加成盐的酸则无特别限定，例如可以是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、酒石酸或甲磺酸，优选为盐酸、氢溴酸或甲磺酸，更优选为盐酸或氢溴酸，最优选为氢溴酸。
本发明中，化合物(I)具有3个碱性基团(氨基、氮杂环丁烷-3-基和二氢吡啶基)。由化合物(I)和一元、二元或三元酸形成的酸加成盐中，化合物(I)和酸的摩尔比[化合物(I)/酸]在一元酸时可以是1/1、1/2或1/3，二元酸时可以是例如2/1、1/1或2/3，三元酸时可以是例如3/1、3/2或1/1。各个酸加成盐或它们的混合物也包括在本发明中。
本发明中，化合物(I)的盐酸盐包括一盐酸盐、二盐酸盐和三盐酸盐，优选为二盐酸盐。化合物(I)的氢溴酸盐包括一氢溴酸盐、二氢溴酸盐和三氢溴酸盐，优选为二氢溴酸盐。化合物(I)的甲磺酸盐包括一甲磺酸盐、二甲磺酸盐和三甲磺酸盐，优选为二甲磺酸盐。
本发明中，三酸盐包括：
(i)由3个碱性基团被质子化的化合物(I)(1摩尔)和1个质子解离的酸(3摩尔)形成的盐；
(ii)由2个碱性基团被质子化的化合物(I)(1摩尔)和1个质子解离的酸(2摩尔)形成的盐与质子未解离的酸(1摩尔)形成的加成物；
(iii)由1个碱性基团被质子化的化合物(I)(1摩尔)和1个质子解离的酸(1摩尔)形成的盐与质子未解离的酸(2摩尔)形成的加成物；优选为上述(i)所示的盐或者上述(ii)所示的加成物，最优选为上述(ii)所示的加成物。
本发明中，化合物(I)的酸加成盐可以以水合物或溶剂化物形式存在，这些或它们的混合物包括在本发明中。本发明中，水合物包括含有任意量的水的水合物(例如一/二水合物、一水合物、二水合物等)，溶剂化物包括含有任意量溶剂的溶剂化物(例如一/二溶剂化物、一溶剂化物、二溶剂化物等)。
本发明中，化合物(I)的盐酸盐包括其脱水物和水合物，优选为水合物，更优选为二水合物(特别是二盐酸盐的二水合物)。化合物(I)的氢溴酸盐包括其脱水物和水合物，优选水合物，更优选二水合物(特别是二氢溴酸盐的二水合物)。
本发明中，化合物(I)的酸加成盐或它们水合物或溶剂化物根据反应条件和结晶化条件可以产生多种具有不同内部结构和物理化学性质的晶体(同质多晶)，各种晶体或任意比例的它们的混合物包括在本发明中。另外，晶体状的固体和非晶态(无定形)的固体混合存在的情况下，任意比例的它们的混合物也包括在本发明中。即，本发明具有特定晶型的晶体可以包含具有其它晶型的晶体或非晶态的固体，该特定晶型的含有率优选为50％以上、更优选为80％以上、进一步优选为90％以上、更进一步优选为93％以上、特别优选为95％以上、最优选为97％以上。
本发明中，晶体是指其内部结构由构成原子(或其聚集体)的三维有规则的重复而形成的固体，与不具有这种有规则的内部结构的非晶态固体相区别。某个固体是否为晶体可以利用晶体学上公知的方法(例如粉末X射线结晶解析、示差扫描量热分析等)研究。例如，对于某个固体进行通过利用铜的Kα射线照射而获得的X射线的粉末X射线结晶解析，在该X射线衍射图中观测到明确的峰时判断该固体为晶体，未观测到明显的峰时判断该固体为非晶态。当可以读取该峰但峰不明确(例如宽峰)时，判断该固体为结晶化度低的晶体，这种结晶化度低的晶体也包括在本发明的晶体中。
使用铜的Kα射线的粉末X射线结晶解析中，通常将铜的Kα射线(Kα1射线和Kα2射线未被分离)照射于试样。X射线衍射图可以对来自Kα射线的衍射进行解析而得到，另外，还可以仅对从来自Kα射线的衍射中分离出来的来自Kα1射线的衍射进行解析而得到。本发明中，通过照射Kα射线获得的粉末X射线衍射图包括解析来自Kα射线的衍射所得的X射线衍射图以及解析来自Kα1射线的衍射所得的X射线衍射图，优选为解析来自Kα1射线的衍射所得的X射线衍射图。
在以下的图1～图6的粉末X射线衍射图中，纵轴表示衍射强度[计数/秒(cps)]、横轴表示衍射角度2θ(度)。另外，晶面间距d(埃)可以在式2dsinθ＝nλ中取n＝1进行计算。上述式中，Kα射线的波长λ为1.54埃、Kα1射线的波长λ为1.541埃。晶面间距d根据测定条件等其位置和相对强度会稍微变化，因此即便晶面间距d稍有不同时，也可以适当参照光谱整体的图案，确认晶型的相同性。
本发明的化合物(I)的二盐酸盐的晶体可以是例如图1所示的、利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中，在晶面间距d为17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃处显示主要的峰的晶体。这里，主要的峰是将晶面间距d显示7.1埃的峰的强度设为100时的相对强度为78以上的峰。
本发明的化合物(I)的二氢溴酸盐的晶体可以是例如在图2所示的、利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中，在晶面间距d为17、4.0、3.9、3.5和3.2埃处显示主要的峰的晶体。这里，主要的峰是将晶面间距d显示17埃的峰的强度设为100时的相对强度为25以上的峰。
本发明中，心脏疾病包括心绞痛。另外，心脏疾病、动脉硬化症或肾损害中分别包括由高血压症引起的心脏疾病、动脉硬化症或肾损害，高血压症包括由心脏疾病、动脉硬化症或肾损害所引起的高血压症。
发明效果
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐显示优异的钙拮抗作用、血压降低作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、肾损害抑制作用和阻碍过氧化脂质产生的作用，另外在物理化学性质、热稳定性、保存和处理稳定性、残留溶剂比例、吸湿性、潮解性、溶解性、药理学性质、药代动力学性质、经口吸收性、血药浓度、生物利用度、体内处置、安全性和毒性方面具有作为药物化合物优异的性质，因此作为药物、优选作为用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的药物，更优选作为用于治疗或预防高血压症或心脏疾病的药物，最优选作为用于治疗或预防高血压症的药物是有用的。另外，本发明的化合物(I)的特定的酸加成盐可能具有胃内pH变化导致的血药浓度的变动小、不易受到饮食影响的优异性质，作为温血动物用的药物优选人类用药物是有用的。
附图说明
图1为实施例1获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二盐酸盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图2为实施例2A获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二氢溴酸盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图3为比较例1获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二硫酸盐二水合物的粉末X射线衍射图。
图4为比较例2获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯一硫酸盐的粉末X射线衍射图。
图5为比较例3获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二甲磺酸盐的粉末X射线衍射图。
图6为比较例4获得的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
本发明中，化合物(I)的酸加成盐可以通过以下的方法制造。
(工序1)将化合物(I)溶解于惰性溶剂或含水惰性溶剂中，将酸或酸的水溶液或惰性溶剂溶液滴加于该溶液中；
(工序2)在一定温度条件下(优选室温条件下)搅拌一定时间；以及
(工序3)滤取所产生的固体，进行干燥。
另外，根据需要，可以在工序2之前或之后进行选自下述工序所组成的组中的1个以上工序：
(工序4-1)加入晶种；
(工序4-2)蒸馏除去部分溶剂；
(工序4-3)加入不良溶剂(不溶解酸加成盐的惰性溶剂)；以及
(工序4-4)通过赋予超声波刺激或通过擦拭反应容器表面等机械刺激，引发或促进晶体析出。
工序1和2中，优选存在水或者使用酸的水合物。另外，工序1中，优选向化合物(I)的惰性溶剂溶液中滴加酸的水溶液。
上述制造方法中使用的化合物(I)可以根据日本特开2004-217635号公报(美国专利申请公开第2005/0272715号说明书)的实施例1所记载的方法来制造。化合物(I)可以使用分离精制的化合物、固体状的反应粗产物或反应粗产物的溶液的任何一种。
所用惰性溶剂只要是不阻碍反应、某种程度地溶解起始物质则无特别限定，例如可以举出己烷、戊烷、石油醚、环己烷这样的脂肪烃类；苯、甲苯、二甲苯这样的芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯这样的卤化烃类；二乙醚、二异丙醚、二丁基醚、丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚这样的醚类；丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮这样的酮类；醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯这样的酯类；乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈这样的腈类；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇这样的醇类；甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺这样的酰胺类；水；或者它们的混合物，优选醚类、酮类、酯类、醇类、水或它们的混合物，更优选叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、2-丙醇或这些溶剂与水的混合物，进一步优选为乙酸乙酯与水的混合物、丙酮与水的混合物或2-丙醇与水的混合物，更进一步优选为丙酮与水的混合物或者2-丙醇与水的混合物，最优选为丙酮与水的混合物。另外，优选反应溶液中存在适当的水。
所用酸为一元酸时，酸的用量例如可以是相对于1摩尔(mol)化合物(I)为0.4～10摩尔、优选为0.6～6摩尔、更优选为0.8～5摩尔。
所用酸为二元酸时，酸的用量例如可以是相对于1摩尔化合物(I)为0.2～10摩尔、优选为0.3～6摩尔、更优选为0.4～4摩尔。
所用酸为三元酸时，酸的用量例如可以是相对于1摩尔化合物(I)为0.1～10摩尔、优选为0.2～6摩尔、更优选为0.3～4摩尔。
所用酸的水溶液或惰性溶剂溶液的浓度例如可以为0.1摩尔/升(mol/l)～饱和溶液，优选为1～20摩尔/升、更优选为3～15摩尔/升。
反应温度通常为-20℃～150℃、优选为0℃～100℃、更优选为10℃～60℃。
反应时间随所用酸、溶剂或反应温度等而不同，通常为5分钟～24小时、优选为10分钟～12小时、更优选为20分钟～6小时。
所产生的固体可以通过例如过滤、离心分离或倾析法而分离。所分离的固体可以根据需要用惰性溶剂(优选反应中使用的惰性溶剂)洗涤。
所分离的固体通常可以在20～80℃、优选30～60℃、减压下干燥。干燥时间通常为重量基本不变化的时间，优选为30分钟～12小时、更优选为1～6小时。固体的干燥根据需要在二氧化硅凝胶和/或氯化钙等干燥剂的存在下进行。
上述反应条件优选为化合物(I)的2个酯基不发生水解反应的条件。
使用本发明的化合物(I)的酸加成盐作为药物时，可以以其本身(粉末的状态)的状态给药，或者可以与适当的药理学上允许的赋形剂、稀释剂等混合制造成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等制剂形式经口地给药，或者作为同样制造的注射剂或栓剂等制剂非经口地(优选经口)给药。
这些制剂使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、除味除臭剂和/或稀释剂等添加剂、通过公知的方法制造。
赋形剂例如可以是有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂例如可以是乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇这样的糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、环糊精这样的淀粉衍生物；晶体纤维素这样的纤维素衍生物；阿拉伯橡胶；葡聚糖或支链淀粉。无机系赋形剂例如可以是轻质无水硅酸或硫酸钙这样的硫酸盐。
润滑剂例如可以是硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁这样的硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅、蜂蜡、鲸蜡这样的蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠这样的硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁这样的月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物这样的硅酸类；或上述赋形剂中的淀粉衍生物。
粘合剂例如可以是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述赋形剂中所示的化合物。
崩解剂例如可以是低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠这样的纤维素衍生物；交联聚乙烯吡咯烷酮；或者羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠这样的化学修饰的淀粉·纤维素类。
乳化剂例如可以是膨润土、锂镁皂土(veegum)这样的胶体性粘土；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙这样的阴离子表面活性剂；苯扎氯铵这样的阳离子表面活性剂或聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯这样的非离子表面活性剂。
稳定剂例如可以是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯这样的对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯基乙基醚这样的醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚这样的酚类；硫柳汞；脱氢醋酸；或山梨酸。
除味除臭剂例如可以是糖精钠、阿斯巴甜这样的甜味剂；柠檬酸、苹果酸、酒石酸这样的酸化剂；或者薄荷醇、柠檬提取物、橙提取物这样的香料。
稀释剂可以是通常作为稀释剂使用的化合物，例如可以是乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。
本发明的化合物(I)的酸加成盐的给药量可以随患者的症状、年龄、体重等条件而改变，根据症状对成人每日1～6次进行给药，经口给药时每次的下限为0.002mg/kg(优选0.01mg/kg)、上限为10mg/kg(优选5mg/kg)；非经口给药时每次的下限为0.0002mg/kg(优选0.001mg/kg)、上限为10mg/kg(优选5mg/kg)。
实施例
以下示出实施例、比较例、试验例和制剂例，更加详细地说明本发明，但本发明的范围并非局限于这些例子。以下实施例中，(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯可以根据日本特开2004-217635号公报(美国专利申请公开第2005/0272715号说明书)的实施例1所记载的方法制造。
(实施例1)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二盐酸盐二水合物
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯8.74g(15.0mmol)的240ml乙酸乙酯溶液中，在25℃下用30分钟滴加36wt％盐酸2.57ml(30.0mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液30分钟。滤取所产生的粗结晶后，用15ml乙酸乙酯洗涤，在50℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物9.20g(89％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：0.99(d；J＝6Hz，3H)，1.19(dd；J＝6Hz，3Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.03-4.27(m，4H)，4.73-4.90(m，2H)，4.93-5.31(m，1H)，5.68-6.00(m，1H)，6.94(brs，2H)，7.33-7.74(m，12H)，7.92-8.03(m，2H)，9.18-9.30(m，1H)，12.53-12.81(m，1H)。
本发明的粉末X射线衍射图示于图1中。本化合物在X射线衍射图中具有明确的峰，为晶体状的固体。
本化合物还可以使用叔丁基甲基醚作为溶剂进行制造。
(实施例2)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二氢溴酸盐二水合物
(2A)[反应溶剂：丙酮]
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯2.91g(5.00mmol)的7ml丙酮溶液中，在25℃下用30分钟滴加47wt％氢溴酸1.16ml(10.0mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液30分钟。滤取所产生的粗结晶后，用7ml丙酮洗涤，在60℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物2.68g(69％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：0.99(d；J＝6Hz，3H)，1.19(d；J＝6Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.01-4.38(m，4H)，4.75-4.89(m，2H)，4.96-5.23(m，1H)，5.78-6.08(m，1H)，6.85(brs，2H)，7.36-7.70(m，12H)，7.93-8.04(m，2H)，8.99(brs，1H)，11.16-11.61(m，1H)。
本发明的粉末X射线衍射图示于图2中。本化合物在X射线衍射图中具有明确的峰，为晶体状的固体。
(2B)[反应溶剂：2-丙醇]
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯2.91g(5.00mmol)的30ml 2-丙醇溶液中，在25℃下用30分钟滴加47wt％氢溴酸1.16ml(10.0mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液30分钟。滤取所产生的粗结晶后，用10ml的2-丙醇洗涤，在60℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物2.68g(69％)。
本化合物的1H-NMR光谱和粉末X射线衍射图与实施例(2A)的化合物的衍射图相同。
(2C)[反应溶剂：乙酸乙酯]
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯5.83g(10.0mmol)的160ml乙酸乙酯溶液中，在30℃下用30分钟滴加47wt％氢溴酸2.31ml(20.0mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液30分钟。滤取所产生的粗结晶后，用30ml的乙酸乙酯洗涤，在50℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物6.98g(89％)。
本化合物的1H-NMR光谱和粉末X射线衍射图与实施例(2A)的化合物的衍射图相同。
本化合物还可以使用叔丁基甲基醚作为溶剂进行制造。
(比较例1)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二硫酸盐二水合物
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯874mg(1.50mmol)的6ml乙酸乙酯溶液中，在25℃下用30分钟滴加硫酸水溶液[浓硫酸0.176ml(3.30mmol)/水0.178ml(9.90mmol)]。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液30分钟。滤取所产生的粗结晶后，用2ml乙酸乙酯洗涤，在50℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物861mg(70％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：1.00(d；J＝6Hz，3H)，1.19(d；J＝6Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.03-4.43(m，4H)，4.73-4.89(m，2H)，4.96-5.18(m，1H)，5.74-6.00(m，1H)，6.83(brs，2H)，7.36-7.66(m，12H)，7.93-8.04(m，2H)，8.93(brs，1H)，10.96-11.40(m，1H)。
本化合物的粉末X射线衍射图示于图3。在水存在的条件下获得的本化合物在X射线衍射图中具有明确的峰，为晶体状的固体。
(比较例2)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯一硫酸盐
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯3.96g(6.80mmol)的12ml叔丁基甲基醚溶液中，在25℃下用30分钟滴加浓硫酸0.50ml(9.38mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液2小时。滤取所产生的粗结晶后，用2ml叔丁基甲基醚洗涤，在45℃下减压2小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物3.06g(66％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：1.00(d；J＝6Hz，3H)，1.18(d；J＝6Hz，3H)，2.28(s，3H)，4.01-4.41(m，4H)，4.75-4.90(m，2H)，4.95-5.18(m，1H)，5.66-5.95(m，1H)，6.82(brs，2H)，7.36-7.66(m，12H)，7.92-8.04(m，2H)，8.89(brs，1H)，10.93-11.35(m，1H)。
本化合物的粉末X射线衍射图示于图4。在不存在水的条件下获得的本化合物在X射线衍射图中没有明确的峰，为非晶态的固体。
由比较例1和2的结果可知，为了获得晶体状的化合物(I)的酸加成盐，水存在下的反应是有用的。
(比较例3)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯二甲磺酸盐
在(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯4.66g(8.00mmol)的64ml乙酸乙酯溶液中，在25℃下用30分钟滴加甲磺酸1.04ml(16.0mmol)。滴加结束后，进一步搅拌反应溶液75分钟。滤取所产生的粗结晶后，用25ml乙酸乙酯洗涤，在60℃下减压4小时进行干燥，获得白色粉末状的目标化合物6.03g(97％)。
1H-NMR谱(DMSO-d6，δppm)：1.00(d；J＝6Hz，3H)，1.18(d；J＝6Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.37(s，6H)，4.03-4.41(m，4H)，4.75-4.89(m，2H)，4.97-5.16(m，1H)，5.73-5.99(m，1H)，6.83(brs，2H)，7.37-7.66(m，12H)，7.94-8.03(m，2H)，8.94(brs，1H)，10.96-11.42(m，1H)。
本化合物的粉末X射线衍射图示于图5。本化合物在X射线衍射图中具有明确的峰，为晶体状的固体。
(比较例4)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯[化合物(I)]
根据日本特开2004-217635号公报(美国专利申请公开第2005/0272715号说明书)的实施例1所记载的方法获得目标化合物。
所得化合物的粉末X射线衍射图示于图6。本化合物在X射线衍射图中没有明确的峰，为非晶态的固体。
(试验例1)热稳定性试验
将试验化合物放入玻璃瓶，在下述(1)和(2)的条件下静置，经过一定时间后，用高效液相色谱仪测定试验化合物中的有效成分[化合物(I)]的残留率。
(1)：密封状态、60℃；
(2)：非密封状态、40℃、湿度75％；
高效液相色谱仪的测定条件如下所述。
柱：L-column ODS[4.6mm×250mm、化学物质评价研究机构制]
流动相：乙腈/22mM磷酸二氢钾缓冲液/甲醇＝455/350/195(V/V/V)(用磷酸调整至pH5.5)
流量：1ml/min
柱温：40℃
检测波长：220nm
残留率(％)用下式计算。
残留率(％)＝[1-(杂质和分解物的峰面积百分率的总和)]×100
上述(1)和(2)的条件下的结果分别示于表1和表2。
表1[条件(1)]
Figure A20068004469100261
由表1的结果可知，为非晶态固体的比较例2的化合物稳定性非常低，比较例1的化合物虽然是晶体状的固体，但稳定性也非常低。另外，比较例3的化合物虽然是晶体状的固体，但稳定性也不高。与这些相比，本发明的实施例1和2(2A和2C)的化合物为晶体状的固体、且显示优异的稳定性。
表2[条件(2)]
Figure A20068004469100262
由表2的结果可知，为非晶态固体的比较例2的化合物稳定性非常低，比较例3的化合物虽然是晶体状的固体，但稳定性也非常低。另外，比较例1的化合物虽然是晶体状的固体，但稳定性也不高。与这些相比，本发明的实施例1和2(2A和2C)的化合物为晶体状的固体、且显示优异的稳定性。
由表1和2的结果可知，比较例1～3的化合物中，在(1)和(2)的条件下均未显示优异的稳定性，但本发明的实施例1和2(2A和2C)的化合物在(1)和(2)的条件下均显示优异的稳定性。
表1和2的结果表明获得的晶体状固体状的化合物(I)的酸加成盐不是全部都具有优异的热稳性，本发明的化合物(I)的特定的酸加成盐与其它的酸加成盐相比，具有优异的热稳定性。
(试验例2)犬体内的吸收性试验
(1)方法
在给药试验化合物30分钟前、即将给药前和给药30分钟后向禁食的雄性比格犬(体重约10kg，n＝6)的后腿大腿部肌肉注射雷尼替丁(2.5mg/kg)，将胃内的pH值调整至中性。试验化合物悬浊于0.5％甲基纤维素溶液中，以10mg/kg的用量经口给药。给药0.5、1、2、3、4、6、8和24小时后，使用经过肝素处理的注射筒从前腿正中皮静脉采血约3ml。将所采集的血液离心分离获得血浆，在测定试验化合物的浓度之前，一直在-20℃下冷冻保存于-20℃，在100μl融化的血浆中加入内标液[化合物(Ia)的d3体的甲醇溶液，5ng/ml]300μl，混合、离心分离。用滤膜过滤上清后用LC/MS/MS分析流出液。
使用制备成各浓度的标准曲线用试样[化合物(Ia)的甲醇溶液，0.5-400ng/ml]100μl代替狗血浆100μl，与上述同样地操作，从而进行标准曲线的制作。
以下显示LC/MS/MS的分析条件。
[MS/MS]
系统：API3000 LC/MS/MS系统(Applied Biosystems)
离子源：Turbo Ion Spray
过加热气体(turbo heater gas)：Air、425℃、7l/min
雾化气体(nebulizer gas)：Air、40psi、0.92l/min
气帘(curtain gas)：N2、0.95l/min
锥孔电压(orifice voltage)：化合物(Ia)101V
                           化合物(Ia)的d3体96V
离子喷雾电压：5000V
碰撞气体：N2
碰撞能量：化合物(Ia)33V
          化合物(Ia)的d3体37V
测定模式：positive/MRM
监测离子：化合物(Ia)m/z 583→167
化合物(Ia)的d3体m/z 586→167
[HPLC]
系统：LC-10Avp(岛津制作所制)
柱：L-column ODS 1.5mmI.D.×150mm(化学物质评价研究机构制)
流动相：乙腈/水/1M醋酸铵水溶液/甲酸(60/40/0.1/0.05)
流速：0.2ml/min
柱温：40℃
上样量：2μl
(2)结果
通过使用实施例1、实施例2(2C)和比较例4的化合物作为试验化合物、根据上述方法获得的结果，计算成为药物吸收性指标的药物速度理论参数的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC0-24h)和最高血浆中浓度(Cmax)。结果示于表3。
表3
Figure A20068004469100281
本发明的化合物[特别是实施例2的化合物]与游离体的比较例4的化合物[化合物(I)]相比，显示优异的生物利用度和血药浓度(AUC0-24h和Cmax)。
(试验例3)使用大鼠大脑皮质膜部分的钙通道受体结合试验
使用大鼠大脑皮质膜部分作为L型钙通道的来源、使用3H-(+)-伊拉地平作为L型钙通道的配体。在三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl：50mM、pH7.4)缓冲液中，在室温下使膜部分(5.0mg蛋白/ml)、3H-(+)-伊拉地平(0.5nM)和试验化合物反应60分钟，利用液体闪烁计数器测定结合在膜部分的3H-(+)-伊拉地平。用所测定的计数除以非标记的尼群地平存在下的读数(非特异性结合量)，计算特异性结合量。对各试验化合物，将特异性结合的浓度和结合阻碍率的关系对应logit-log模型，计算IC50值(特异性结合的50％阻碍浓度，nM)和Ki值(解离常数，nM)。
实施例1或2的化合物显示1.4～2.0nM的Ki值。本发明的化合物(I)的特定的酸加成盐显示优异的钙通道受体拮抗作用，作为用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的药物是有用的。
试验例3还可以使用猪心肌微粒体作为L型钙通道来源而进行。
(试验例4)高血压大鼠的血压降低作用试验
使用雄性高血压自然发病大鼠在无麻醉下经口给药试验化合物，每5分钟用遥测法测定血压，测定至24小时。试验化合物悬浊于0.5％甲基纤维素溶液中给药给大鼠。通过各测定时刻的血压降低率，利用梯形法计算给药时至给药24小时后的面积，求得血压降低率面积值(％·hr)。
实施例1～7的化合物显示127～132(％·hr)的血样降低率面积值。本发明的化合物(I)的特定的酸加成盐显示优异的血压降低作用，作为用于治疗或预防高血压症等的药物是有用的。
(制剂例1)胶囊剂
混合实施例化合物(10.0mg)、乳糖(168.7mg)、玉米淀粉(70.0mg)和硬脂酸镁(1.3mg)(共计250mg)的粉末，通过60目的筛子后，将该粉末放入2号明胶胶囊中作为胶囊剂。
(制剂例2)片剂
混合实施例化合物(10.0mg)、乳糖(149.0mg)、玉米淀粉(40.0mg)和硬脂酸镁(1.0mg)(共计200mg)的粉末，通过压片机压片，制成每片200mg的片剂。
产业实用性
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的特定的酸加成盐显示优异的钙拮抗作用、血压降低作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、肾损害抑制作用和阻碍过氧化脂质产生的作用，另外在物理化学性质、热稳定性、保存和处理稳定性、残留溶剂比例、吸湿性、潮解性、溶解性、药理性质、药代动力学性质、经口吸收性、血药浓度、生物利用度、体内处置、安全性和毒性方面具有作为药物化合物优异的性质，因此作为药物、优选作为用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的药物，更优选作为用于治疗或预防高血压症或心脏疾病的药物，最优选作为用于治疗或预防高血压症的药物是有用的。另外，本发明的化合物(I)的特定的酸加成盐可能具有胃内pH变化导致的血药浓度的变动小、不易受到饮食影响的优异性质，作为温血动物用的药物、优选人类用药物是有用的。

Claims (24)

1.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的盐酸盐或氢溴酸盐。
2.根据权利要求1所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的水合物。
5.根据权利要求4所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的二水合物。
6.根据权利要求3所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的晶体。
7.根据权利要求4所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的水合物的晶体。
8.根据权利要求5所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二盐酸盐的二水合物的晶体。
9.根据权利要求6～8任一项所述的晶体，其在利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中在晶面间距为17、7.1、4.9、4.3、3.9和3.5埃处显示主要的峰。
10.根据权利要求1所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的氢溴酸盐。
11.根据权利要求10所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐。
12.根据权利要求11所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的水合物。
13.根据权利要求12所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的二水合物。
14.根据权利要求11所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的晶体。
15.根据权利要求12所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的水合物的晶体。
16.根据权利要求13所述的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙酯的二氢溴酸盐的二水合物的晶体。
17.根据权利要求14～16任一项所述的晶体，其在利用铜的Kα射线照射获得的粉末X射线衍射图中，在晶面间距为17、4.0、3.9、3.5和3.2埃处显示主要的峰。
18.用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的药物组合物，其含有权利要求1～17任一项所述的盐化合物作为有效成分。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗或预防高血压症。
20.权利要求1～17任一项所述盐化合物的用途，其用于制造用来治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的用途，其用于制造用来治疗或预防高血压症的药物组合物。
22.用于治疗或预防高血压症、心脏疾病、动脉硬化症或肾损害的方法，其通过对温血动物给药药理有效量的权利要求1～17任一项所述的盐化合物来进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其用于治疗或预防高血压症。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中温血动物为人类。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101591329A (zh) * 2009-07-03 2009-12-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN102372692A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 二氢吡啶衍生物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
IT1391113B1 (it) * 2008-09-30 2011-11-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina
AU2009301798B2 (en) 2008-10-09 2012-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compound
EP2351742A4 (en) * 2008-10-09 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp indazole
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
EP0094159B1 (en) * 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
JPS59225162A (ja) * 1983-06-03 1984-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4520112A (en) * 1983-03-09 1985-05-28 The Johns Hopkins University Assay method for organic calcium antagonist drugs and a kit for such an assay
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
IL76366A (en) * 1984-09-14 1989-07-31 Ciba Geigy Ag 2,6-dialkyl-4-aryl-3,5-diacyl-1,4-dihydropyridine derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US4885284A (en) * 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4940556A (en) * 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4772596A (en) 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JPS6396126A (ja) * 1986-10-13 1988-04-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd 安定化組成物
ATE61588T1 (de) * 1987-08-03 1991-03-15 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
JPH0331715A (ja) 1989-06-29 1991-02-12 Hazama Gumi Ltd 測点の変位自動計測方法及びその装置
US5484789A (en) * 1989-10-31 1996-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Calcium channel blockers to improve preservation of organs stored for transplantation
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5958458A (en) * 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
ATE220395T1 (de) * 1994-08-29 2002-07-15 Mercian Corp 1,4-dihydropyridin-derivate
SE9704400D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
US6753011B2 (en) * 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
ES2287110T3 (es) * 2000-04-11 2007-12-16 Sankyo Company, Limited Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
WO2002034726A2 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
GB2372036B (en) * 2000-12-29 2004-05-19 Bioorg Bv Aspartate derivative of amlodipine
WO2003035623A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Sepracor, Inc. Method of resolving amlodipine racemate
NZ540845A (en) * 2002-12-24 2008-02-29 Sankyo Co Optically active dihydropyridine derivative
JP4546726B2 (ja) 2002-12-24 2010-09-15 宇部興産株式会社 光学活性なジヒドロピリジン誘導体
RS20050590A (en) * 2003-01-31 2007-09-21 Sankyo Company Limited, Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101591329A (zh) * 2009-07-03 2009-12-02 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN101591329B (zh) * 2009-07-03 2013-12-25 北京华禧联合科技发展有限公司 一种制备手性阿折地平及其可接受盐的方法
CN102372692A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 二氢吡啶衍生物
CN102372692B (zh) * 2010-08-19 2014-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 二氢吡啶衍生物

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