HU186655B - Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU186655B
HU186655B HU824185A HU418582A HU186655B HU 186655 B HU186655 B HU 186655B HU 824185 A HU824185 A HU 824185A HU 418582 A HU418582 A HU 418582A HU 186655 B HU186655 B HU 186655B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
halogen
acid
acid addition
Prior art date
Application number
HU824185A
Other languages
English (en)
Inventor
Edit Toth
Jozsef Toerley
Eva Palosi
Szabolcs Szeberenyi
Laszlo Szporny
Sandor Goeroeg
Istvan Hajdu
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU824185A priority Critical patent/HU186655B/hu
Priority to DE8383307964T priority patent/DE3372757D1/de
Priority to AU22908/83A priority patent/AU562024B2/en
Priority to EP83307964A priority patent/EP0115700B1/en
Priority to CA000444205A priority patent/CA1216293A/en
Priority to AT83307964T priority patent/ATE28632T1/de
Priority to JP58244945A priority patent/JPS59130867A/ja
Priority to DK601383A priority patent/DK158730C/da
Priority to FI834793A priority patent/FI78906C/fi
Priority to ZA839611A priority patent/ZA839611B/xx
Priority to IL70553A priority patent/IL70553A/xx
Priority to ES528455A priority patent/ES8604146A1/es
Priority to US06/565,902 priority patent/US4551465A/en
Priority to GR73367A priority patent/GR79153B/el
Priority to ES543791A priority patent/ES8603825A1/es
Priority to ES543794A priority patent/ES543794A0/es
Priority to ES543793A priority patent/ES543793A0/es
Priority to ES543792A priority patent/ES543792A0/es
Publication of HU186655B publication Critical patent/HU186655B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

’A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 1 piperidin-származékok, sóik és az azokat hatóanyagként 1 tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. '
Az (I) általános képletben :
Rí halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos 5 alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és
R2 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 4101; 4ö., 47125 ;35., 17812;42„
P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55.,
17915 e;55., 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyülttek gyógyászati hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben Rj jelentése a fenti - egy (III) általános képletű 20 szerves fém-vegyülettel - a képletben R! jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy - MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rí 25 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - egy (V) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentésca fenti — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a 30 képletben Rj és R2 jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy
d) valamely (VIÍ) általános képletű propiofenont 35 - a képletben Rj jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy
e) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti — előnyösen alkálifém- vagy 40 kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (X) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport — vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, 45 és kívánt esetben az a-e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddiciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddiciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddiciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük.
A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganaíosítási módja szerint a (11) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituáit fenil-magnéziumkloriddal vagy -bromíddal, vagy a megfelelően szubsztituáit fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-(n-buíii)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkal6b mázhatjuk. A szerves fém-vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet —60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen -30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammóaium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely - a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas - bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formám) dót, ketonokat, így acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek, elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrogén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el. A szerves fázist vízzel halogénmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztillícióval vagy kristályosítással tisztíthatjuk.
A c) eljárás szerint a (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etilmagnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szenes oldószeres közegben végezzük, az a) eljáráshoz hasonló módon.
A d) eljárás szerint a (VHI) általános képletű Grignaidvegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes, közömbös, szerves oldószeres közegben reagáltatjuk az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenonnal.
Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános . képletű N-propil-piperidino-mezilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatjuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogénhalogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk I végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, i így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-21
186 655 formamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolotokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkai, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást.
Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hidrogén-bromidot stb., kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glíkolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkösavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, bénzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat; alkii-szulfonsavakat, például metán-szuifonsavat; aril-szulfonsavakat, például p-toluol-szulfonsavat stb.
A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (l) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készített oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk.
A. kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk.
A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II), (VI) és(VII) általános képletű ketonokat például FriedelCrafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk (G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Intersclence Publishers (1964.), 1—63. oldal].
A (III) és (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk (M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. (1954.)
5—90. oldal], az alkálifémorganikus vegyületeket például A Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159.; 389-405. oldal (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő.
A (IV) és (IX) általános képletű vegyületeket például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatjuk a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reakcióval az irodalomban ismert eljárások szerint (lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138— 143. oldal].
A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonsága, hogy gátolják a máj mikroszomális monooxigenáz enzimrendszerét, ezért a klinikumban például olyan exogén xenobiotikus anyagok mérgező hatásának kivédésére vagy enyhítésére használhatók, amelyek a májban alakulnak át mérgező aktív metafcolittá [D. M. Jerina és munkatársai: Science, 185., 573. (1974.)] májnekrózist, vérdiszkráziát,karcinózist okozva. Gyógyszerkombinációkban a hatóanyag hatástartamának növelése érhető el a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával.
A vegyületek enzimgátló hatásosságát hexobarbital cxidáz aktivitás változásának in vivő mérésével határoztuk meg 50-60 g-os nőstény Hann-Wistar patkányokon, amelyek a vizsgálandó anyagokat egy alkalommal kapták szájon át 40 mg/kg-os adagban. A kezelés után 1, illetve 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitálnátrium intravénás adagjával narkotizáltuk és mértük a teljes ébredésig eltelt időt [Noordhoek, J.: Eur. J. Fharmacol., 3., 242. (1968.)] meghatározva a csoportok átlagát, a standard hibát és az alvásidőt a kontroll százalékában. összehasonlítóanyagként az ilyen farmakológiái aktivitásban leghatékonyabbnak tartott Proadifent (2-dietil-amino-etil)-a,a-difenil-valerát alkalmaztuk 100 mg/kg-os adagban. A központi idegrendszeri kölcsönhatást az ébredés pillanatában mért plazma hexotarbitál-koncentráció meghatározásával zártuk ki [A. Jori és munkatársai: Biocheim. Pharmacol., 19., 2687. (1970.)], amely nem tért el a kezeletlen kontroll értékektől. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
Az alkalmazott rövidítések:
x = átlag érték,
S. E. = az átlag érték stan dard hibája, n = állatszám.
A kontroll csoportot placebóval kezeltük.
A = 1 - «3 - (4 - [1 - (3 - trifluor - metil - fenil) - 1 hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin
F = 4 - metil - 1 - «3 - <4 - [1 - (2 - metoxi - fenil) -1hidroxi-propil]-fenoxi>-propil»-piperidin
1. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) Hexobarbitál alvásidő a kontroll %-ában n
1 óra 24 óra
Kontroll 100 ± 8,9 100 + 10,8 10
A 40,0 129 + 6,2 162 ± 3,8 10
F 40,0 144 + 3,9 159+ 8,5 10
Froadifen 100,0 241 ±9,6 44 ± 5,7 10
Kontroll érték (x = S. E.) = 41,3 ± 3,67 perc (1) 48,12 ± 5,19 perc (2)
A hexobarbitál narkózis meghosszabbodása és a 24 éra múlva is fennálló hatás arra mutat, hogy az. (I) általinos képletű vegyületek tartósan gátolják á xenobiotikus anyagok biotranszformációját a májban. Hatásuk rrinőségileg is jobb, mint az összehasonlításra használt Proadifené, ugyanis a kezdeti gátló hatást a találmány
-3186 655 szerinti vegyületekkel történt kezelés után nem követi a mikroszomális enzimrendszer aktivitásának fokozódása, indukciója mint a Proadifén adagolást követően.
A vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.); metrazol. görcs (Evereít, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, Μ. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, Β. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Éxp. Ther., 132.,
360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg,
K. L., Turnhans, M. L.: Arch. Int. Eharmacodyn., 117.,
419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fizosztigmin letalitás védés (Nőse, T. és Kojima, M.: Europl. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.); yohimbin potencírozó hatás (Ouinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, .1.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.).
Az (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel vizsgálva központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak, szemben a Proadifénnel, amely antikonvulzív mellékhatású [H. Ippen: Index Pharmacorum (1970.), 40S3.1].
Az (1) általános képletű vegyületek akut íoxicitását 160-180 g-os vegvesivarú H-Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket egyszeri 500 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig Figyeltük meg. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Vegyületek Elhullott állatok (500 mg/kg p. o.) (%)
Proadifén 90
A 0
B 0
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása lényegesen alacsonyabb, így terápiás indexük kedvezőbb, mint a Proadifené.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan ésjvagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő; Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metílcellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhézív és csúszíatóanyagként talkumot, koiloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk.
A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk.
A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő·, ízesítő-, illetve színezőanyagok, például cukor, cellulóz-származékok (metilvagy etil-cellulóz, karboximetil-celluióz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsíozhatjuk.
Kapszulák előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
Rektálís adagoláshoz a készítményt kúp formájában íllítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagnasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített icvényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyezett vivőmyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például noli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalk.oholt, p-oxibenzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóniumUoridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátriumpiroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyászati készítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
A napi adag a beteg állapotától függően 1,0200,0 mg/kg, előnyösen 2,0-40,0 mg/kg hatóanyag 1 :het, előnyösen kisebb részadagokban.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
7. példa
- Etil - 1 - «3 - (4 - [1 - (2 - metoxi - fend) - 1 bidroxi-propil]-fenoxi)-propil)>-piperidin ml 2,5 mólos éteres etil-magnézium-bromidcldathoz keverés közben, 0°C és 5 °C közötti hőmérsékleten 19,1 g 2-metoxi-4'-[3-(2-etil-piperid-l-il)-41
186 655 propoxij-benzofenon 150 ml éterrel készített oldatát csöpögtetjük hozzá, majd a rcakcióelegyet egy órán át enyhén forraljuk. Lehűlés után 10 %-os vizes ammóniumklorid-oldattal elbontjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 14,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 224-226 °C/13,3 Pa.
Elemzési eredmények C26H37N03 összegképletre számítva.
számított: C 75,87 %, H 9,06 %, N 3,40 %; talált: C 75,71 %, H 9,12 %, N3,48 %.
2. példa
- «3 - <4 - [1 - (3 - Trifluor - metil - fenil) - 1 hidroxi-propii]-fenoxi)-propil»-piperidin
20,8 g a-etil-a-(3-trifluor-metil)-4-(3-bróm-propoxi)benzilalkoholt és 30 ml vízmentes piperidint visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át enyhén forralunk, majd a reakcióeiegyből a piperidint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 17,1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 88-89 °C.
Elemzési eredmények C24H3oF3NO2 összegképletre számítva:
számított: C 68,39 %, H 7,17 %, F 13,52 %, N 3,32 %; talált: C 68,51 %, H 7,30 %, F 13,43 %, N 3,25 %.
A bázis éteres oldatához hűtés közben hidrogénkloridos étert adva a hidroklorid kiválik. Olvadáspontja 186-188 °C.
immónium-klorid-oldattal elbontjuk, a vizes fázist tetrahídrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist Telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát-n-hexán elegyből krislályosítjuk. így 15,9 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 82—83 °C.
Elemzési eredmények C25H3SNO3 összegképletre számítva :
számított: C 75,53%, H 8,87 %, N3,52%; talált: C 75,69 %, H 8,96 %, N 3,70 %.
5. példa
- «3 - <4 - [ 1 - (4 - Klór - fenil) -1 - hidroxi - propil]fi:noxi)-propil»-piperidin
1,82 g magnéziumforgácsból és 22,3 g 4-[3-(piperidin1 il)-propoxi]-bróm-fenolból 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 8,4 g p-klórp opiofenon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csöpögtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át enyhén forraljuk. Lehűlés után telített vizes ammónium-kloridoldattal elbontjuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk, a tetrahidrofurános fázist telített nátriumkJorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n-hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk. így 12,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 104-105 °C.
Elemzési eredmények C23H3OC1NO2 összegképletre szímítva:
számított: C 71,21 %, H 7,79 %, Cl 9,14 %, N 3,61 %; talált: C 71,40 %, H 7,85 %, Cl 9,25 %, N 3,75 %.
3. példa
- «3 - <4 - [1 - (3 - Trifluor - metil - fenil) - 1 hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidín-etojodid
4,2 g bázis 20 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 1,2 ml etil-jodidot és a reakcióelegyet 2 órán át enyhén forraljuk. Lehűtés után vízmentes éterrel felhígítjuk és a kivált kristályos kvaterner sót leszűrjük, megszárítjuk. így 5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 °C.
4. példa
- Metil - 1 - «3 - <4 - (1 - (2 - metoxi - fenil) - 1 hidroxi-propil]-fenoxi>-propil»-piperidin
1,82 g magnéziumforgácsból és 14 g 2-bróm-anizolból 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignardreagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe .forralás közben 14,5 g 4-[3-(4-metil-piperidin-l-i])-propoxi]-propiofenon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csöpögtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig enyhén forraljuk. Lehűlés után 20 %-os vizes
6. példa
- «3 - <4 - [1 - (3 - Klór - fenil) -1 - hidroxi - propiljfer oxi> propil»-piperidin
7,9 g a-etil-a-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-benzíl-alkoholt, 14 g vízmentes kálium-karbonátot és 6,6 g N-(3-klórpropil)-piperidin-hidrokloridot 80 ml metil-izobutilketonban 3 órán át enyhén forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióeiegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist 5?í-os vizes kálium-hidroxid-oi'dattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. így 8,6 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 80-81 °C.
Elemzési eredmények C23H3OC1NO2 összegképletre számítva:
számított: C 71,21 %, H 7,79 %, Cl 9,14 %, N 3,61 %; talá't: C 71,11 %, H 7,66 %, Cl 9,31 %, N3,57%.
-5186 655
7. példa
- Etil - 1 - «3 - <4 - [1 - (2 - metoxi - fenil) - 1 hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin
125 ml 0,8 mólos éteres etil-lítium oldathoz argon atmoszférában -15°C-on 15,3 g 2-metoxi-4'-[3-(2-etilpiperid-l-il)-propoxij-benzofenon 50 ml tetiahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben telített vizes ammóniumklorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot frakcionáljuk. így 7,6 g terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottakkal.
8. példa
- «3 - <4 - [1 - (2 - Metoxi - fenií) - 1 - hidroxi propil]-fenoxi>-propil»-piperidin
7,7 g «-etil-a-(2-mctoxi-feni!)-4-hidroxi-benziialkoh olt és 6,6 g N-(3-klór-propil)-piperidint 70 ml etil-acetátban 14 g vízmentes kálium-karbonát és 0,5 g tetrabutilammónium-hidrogénszulfát jelenlétében 8 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reákcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk semleges kémhatás eléréséig. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. így 9,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110111°C.
Elemzési eredmények C2í!H33NO3 összegképletre számítva:
számított: C 75,16%, H 8,67 %, N3,65%; talált: C 74,97%, H8,66%, N3,78%.
A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján 400 mg-os tablettát állítunk elő.
Hatóanyag: í-«3-<4-[l-(3-trifluor-metil-fenil)-l-hidroxi propil]-fenoxi)-propil»-piperidin.
Drazsék
A fenti módon készült tablettákat ismert módon, 1C cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk.
Drazsésúly: 500,0 mg.
15 Kúpok kúp összetétele:
hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (például Witepsol H) 1700,0 mg
Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban 25 homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük.
I kúp súlya: 2000 mg
Hatóanyag: l-«3-<4-[l-(3trifluor-metil-fenil)-l-hidroxipropil]-fenoxi)-propil»-piperidin
3C
Kapszulák kapszula összetétele:
hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg cellulóz (mikrokristályos) 8,0 mg
A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Hatóanyag: 4-metil-1 -«3-<4-[ 1 -(2-metoxi-fenil)-1 -hidroxi45 propil]-fenoxi)-propil»-piperidin
9. példa
A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő.
Tabletták
1 tabletta összetétele:
hatóanyag 100,0 mg
laktóz 184,0 ing
burgonyakeményítő 80,0 nig
poli-vinil-pirrolidon 8,0 mg
talkum 12,0 mg
mngnézium-szleaiút 2,0 mg
aerosil (kolloid SiO2) 2,0 mg
ultraamilo-pektin 12,0 mg
Szuszpenzió
100 ml szuszpenzió összetétele:
hatóanyag E00g
nátríum-hidroxid 0,26 g
citromsav 0,30 g
nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter nátrium-só) 0,10 g
karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g
etanol (96 %-os) 1,00 g
málnaaroma 0,60 g
szorbit (70 %-os vizes oldat) 71,00g
desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült 65 oldatához kis részletekben, intenzív keverés közben a
186 655 karbopolt beadagoljuk és az oldatot 10—12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaromaoldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsátjuk.
Hatóanyag: 4-metil-l-«3-(4-[l-(2-metoxi-fenil)-l-hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű piperidin-származékok, valamint azok savaddíciós és kvatcrner sóinak az előállítására - a képletben
    Rí halogénatomot, trihalo-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot és
    R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben R2 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben Rí jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy —MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rj jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — egy (V) általános képletű aminnal - a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy
    c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a képletben Rt és R2 jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatr nk, vagy
    d) valamely (VII) általános képletű propiofenont - a képletben Rj jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénstom — reagáltatunk, vagy
    e) egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben Rj jelentése a fenti - előnyösen alkálifém- vagy kvatemer ammónium-fenolátja alakjában, egy (X) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy arilsz. illoniloxi-csoport — vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben az a-e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós- vagy kvatemer ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós só I a alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüieteket vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy kvatemer sóit - a képletben Rj és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokká5 gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU824185A 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them HU186655B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824185A HU186655B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
DE8383307964T DE3372757D1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU22908/83A AU562024B2 (en) 1982-12-28 1983-12-23 (hydroxypropyl) phenoxy (propyl) piperidine
EP83307964A EP0115700B1 (en) 1982-12-28 1983-12-23 Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA000444205A CA1216293A (en) 1982-12-28 1983-12-23 PIPERIDINOPROPOXY-SUBSTITUTED .alpha.-ETHYL-BENZHYDROLS AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
AT83307964T ATE28632T1 (de) 1982-12-28 1983-12-23 Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
JP58244945A JPS59130867A (ja) 1982-12-28 1983-12-27 ピペリジン誘導体
DK601383A DK158730C (da) 1982-12-28 1983-12-27 N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf
FI834793A FI78906C (fi) 1982-12-28 1983-12-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperidinopropoxibenshydrolderivat.
ZA839611A ZA839611B (en) 1982-12-28 1983-12-27 Piperidine derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL70553A IL70553A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES528455A ES8604146A1 (es) 1982-12-28 1983-12-27 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de piperidina y sus sales de adicion acidas y amonicas cuaternarias
US06/565,902 US4551465A (en) 1982-12-28 1983-12-27 Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GR73367A GR79153B (hu) 1982-12-28 1983-12-28
ES543791A ES8603825A1 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piperidinopropanolico sustituido y sus sa- les de adicion acidas y amonicas cuaternarias
ES543794A ES543794A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piperidinopropanolico sustituido y de sus sales de adicion acidas y amonicas cuaternarias
ES543793A ES543793A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piperidinopropanolico sustituido y sus sa- les de adicion acidas y amonicas cuaternarias
ES543792A ES543792A0 (es) 1982-12-28 1985-06-01 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados a-etilben- zol con un grupo piperidinopropanolico sustituido y de sus sales de adicion acidas y amonicas cuaternarias

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU824185A HU186655B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186655B true HU186655B (en) 1985-09-30

Family

ID=10967246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824185A HU186655B (en) 1982-12-28 1982-12-28 Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4551465A (hu)
EP (1) EP0115700B1 (hu)
JP (1) JPS59130867A (hu)
AT (1) ATE28632T1 (hu)
AU (1) AU562024B2 (hu)
CA (1) CA1216293A (hu)
DE (1) DE3372757D1 (hu)
DK (1) DK158730C (hu)
ES (5) ES8604146A1 (hu)
FI (1) FI78906C (hu)
GR (1) GR79153B (hu)
HU (1) HU186655B (hu)
IL (1) IL70553A (hu)
ZA (1) ZA839611B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187205B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds
FR2603583B1 (fr) * 1986-09-05 1988-12-09 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperidine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
WO2023106973A1 (ru) * 2021-12-10 2023-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые гепатопротекторные средства

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA633816A (en) * 1962-01-02 Richardson-Merrell Inc. Substituted triphenylethanols
US3075014A (en) * 1960-06-14 1963-01-22 Richardson Merrell Inc Basic substituted alkoxy diphenylalkanols, diphenylalkenes and diphenylalkanes
US3272841A (en) * 1964-03-23 1966-09-13 Parke Davis & Co Alpha-(aminoalkoxyphenyl)-alpha'-nitrostilbene compounds
CH474515A (de) * 1966-06-24 1969-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von aromatischen Äthern
US3647863A (en) * 1968-11-25 1972-03-07 Richardson Merrell Inc Aminoalkoxy-triphenyl ethylenes and the salts thereof
US4094908A (en) * 1973-08-15 1978-06-13 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Alpha-substituted benzhydrol derivatives
HU168432B (hu) * 1973-08-15 1976-04-28

Also Published As

Publication number Publication date
ES8603828A1 (es) 1986-01-01
DK601383A (da) 1984-06-29
ZA839611B (en) 1985-02-27
FI78906C (fi) 1989-10-10
JPS59130867A (ja) 1984-07-27
IL70553A (en) 1986-12-31
GR79153B (hu) 1984-10-20
ES8603827A1 (es) 1986-01-01
ES8603826A1 (es) 1986-01-01
DK158730B (da) 1990-07-09
ES543794A0 (es) 1986-01-01
IL70553A0 (en) 1984-03-30
FI78906B (fi) 1989-06-30
EP0115700A3 (en) 1984-11-21
FI834793A0 (fi) 1983-12-27
JPH0257065B2 (hu) 1990-12-03
CA1216293A (en) 1987-01-06
AU562024B2 (en) 1987-05-28
AU2290883A (en) 1984-07-05
ES543792A0 (es) 1986-01-01
FI834793A (fi) 1984-06-29
EP0115700B1 (en) 1987-07-29
ES543791A0 (es) 1986-01-01
ATE28632T1 (de) 1987-08-15
US4551465A (en) 1985-11-05
EP0115700A2 (en) 1984-08-15
ES8604146A1 (es) 1986-01-16
DK601383D0 (da) 1983-12-27
ES543793A0 (es) 1986-01-01
DE3372757D1 (en) 1987-09-03
DK158730C (da) 1990-11-19
ES8603825A1 (es) 1986-01-01
ES528455A0 (es) 1986-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174153B1 (da) N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater
CA1245662A (en) Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ400892A3 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use
HU196195B (en) Process for producing 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
US4605672A (en) Diethylaminoalkoxybenzhydrol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE44362B1 (en) Dibenzocycloheptenylidene piperidines
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
HU187208B (en) Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them
EP0113587B1 (en) Pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
SE464707B (sv) Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
HU188239B (en) Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
HU186656B (en) Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives, acid additionak salts and pharmaceutical compositions containing them
FI78913B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-(aminoalkoxifenyl)-1-fenylpropanoler.
HU187205B (en) Process for preparing new derivatives of amni-ethoxy-benzyl-alcohol and salts thereof further pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0034752B1 (en) Phenoxyalkane derivative and processes for preparing same
WO2009080744A1 (en) Crystalline form of azelastine
JPS60109567A (ja) ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体
MXPA99005651A (es) Uso de benzoilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee