WO1995004052A1 - Derives de methylguanidine, leurs procedes de preparation ainsi que les compositions en contenant - Google Patents

Derives de methylguanidine, leurs procedes de preparation ainsi que les compositions en contenant Download PDF

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WO1995004052A1
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phenyl
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benzofuryl
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PCT/FR1994/000962
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Jean Lucchetti
Murielle Rinaldi
Françoise PIALOT
Alain Merschaert
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Sanofi
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Definitions

  • R 9 represents a C 1 -C 10 alkyl group.
  • a particular class of compounds of the invention can be represented by compounds of formula I in which X represents -O-.
  • organic salts include the oxalate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bismethylenesalicylate, ethanedisulfonate, acetate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate , cinnamate, mandelate, citraconate, aspartate, palmitate, stearate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and thiophylline acetate as well as the salts formed from an amino acid such as lysine salt or histidine.
  • R 5 , R 7 , or R 8 have the same meaning as above and Y represents hydrogen, bromine or iodine
  • a suitable lithiating agent which is either an alkyllithium such as n-butyllithium or tertiobutyllithium is a lithium amide such as lithium diisopropylamide or lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperide and optionally in the presence of a stabilizing agent such as tetramethylethylenediamine or a tris (dioxaheptyl) amine such as tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, to obtain a lithian derivative which is treated by means of a 2-cyano-heterocyclic compound of general formula:
  • a halide of formula XVIII or XIX the reaction taking place in the presence of a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide, at a temperature between room temperature and the reflux temperature and in a suitable solvent such as an aromatic hydrocarbon for example toluene or a ketone such as methyl ethyl ketone, which provides the desired compounds of formula II.
  • a basic agent such as an alkali metal carbonate or an alkali metal hydroxide
  • R 6 represents chlorine, bromine or iodine, these methylamine derivatives being in the form of a mixture of enantiomers, such as the racemic mixture or of enantiomers ( +) or (-) separate.
  • the invention also relates to the addition salts of the compounds of formula XXXXII such as the hydrochloride, the hydrobromide, the oxalate, the fumarate, the methanesulfonate or the p-toluenesulfonate.
  • the Na + / H + exchanger is unique in that it appears to be involved in numerous cellular functions such as regulation of intracellular pH, cell volume control, initiation and development of the mitogenic response. It participates directly in the regulation of the intracellular sodium level and indirectly sometimes in that of the calcium level and consequently in certain phenomena associated with the movements of these ions.
  • the compounds of the invention were added to the reaction medium and time 2 min was measured. the entry of Ca ++ ions induced by the concentration gradient of Na + ions.
  • the medium is poured into water, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the oxalate is then formed by adding a solution of oxalic acid in diethyl ether.
  • the dihydrochloride is then formed by adding hydrochloric acid in diethyl ether and recrystallized from an ac ⁇ tone / isopropanol mixture.
  • the medium is treated with 5 ml of water, then it is extracted with ethyl acetate and concentrated in vacuo.
  • the brown oil thus obtained is then diluted with 20 ml of methanol and then, to the solution cooled to 0 ° C., 0.6 g (0.015 mol) of sodium borohydride is added.
  • the hydrochloride is then formed by adding a solution of hydrochloric acid in diethyl ether.
  • the precipitate formed is filtered, washed with water and with diethyl ether and then treated with 10 ml of 1N sodium hydroxide containing 50 ml of diethyl ether. Decanted, extracted the aqueous phase with diethyl ether and concentrated to collect 1.7 g of 1- (3,5-dichlorophenyl) -1- (2-benzofuryl) -methylguanidine which represents a yield of 45%.
  • the medium is treated with a 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.
  • the desired compound is then transformed into basic form with an equivalent of benzolqua acid in a mixture of diisopropyl ether / acetone.
  • the ethereal phase is stirred with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the precipitate formed is filtered.

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Abstract

L'invention a pour objet des dérivés de méthylguanidine, utilisables comme médicaments, de formule générale (I) dans laquelle l'astérisque indique un carbone asymétrique; R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle en C4-C6; R4 et R5, identiques ou différents, représentent: l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C12, un groupement benzhydryle, un groupement aralkyle éventuellement substitué, un groupement alkyle substitué, Cy représente un système cyclique éventuellement substitué, et X représente -O-, -S-, (a), (b)-alkyle en C1-C4 ou (c)-phényle.

Description

DERIVES DE METHYLGUANIDINE. LEURS PROCEDES DE
PREPARATION AINSI QUE LES COMPOSITIONS EN CONTENANT
La présente invention se rapporte d'une manière générale à de nouveaux dérivés hétérocycliques ainsi qu'à leur procédé de préparation.
En particulier, l'invention concerne des dérivés hétérocycliques de methylguanidine, lesquels peuvent être représentés par la formule générale :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
L'astérisque indique un carbone asymétrique,
R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C 1-C4, phényle ou benzyle ou R 1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle hydrocarboné en C4-C6
R4 et R5, identiques ou différents, représentent
- l'hydrogène
- un groupement alkyle en C1-C12
- un groupement benzhydryle
- un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C 1-C4, groupements alkoxy en C 1-C4 ou groupements trifluorométhyles,
- un groupement alkyle substitué de formule :
-(CH2)m - CH2-T dans lequel T représente un groupement dans lequel
Figure imgf000003_0002
T1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et m représente 0 à 3. Cy représente :
- un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
Figure imgf000004_0001
- un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale : ou
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
- un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale :
Figure imgf000004_0004
- un groupement phényle ou 2-, 3- ou 4- pyridyle de formule générale :
Figure imgf000004_0005
- un groupement thiényle de formule générale :
Figure imgf000005_0001
dans lesquelles
Z représente un groupement = N- ou = CH-
R6 représente : a) l'hydrogène ou un halogène
b) un groupement hydroxy, alkyle en C 1-C10. alkoxy en C 1-C10, phénoxy ou alkoxyméthyloxy en C 1-C10
c) un groupement de formule : -(O)nS-R9 (F) dans lequel R9 représente un groupement alkyle en C 1-C10. thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C 1-C4 et n représente 0,1 ou 2
d) un groupement phenyle éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C 1-C4 e) un groupement (G) de formule générale :
-Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
R12 représente une liaison simple ou un groupement dans lequel n a la même signification que
Figure imgf000006_0002
précédemment
R 13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle
R14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2,
R15 représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-C 10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10
W et W-| , identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C4 ou W et W1, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle hydrocarboné saturé en C3-C8,
q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9, et dans laquelle Am représente un groupement de formule :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle :
R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C4 ou un radical benzyle et R1 1 représente un radical alkyle en C 1-C4, un radical phenyle ou un radical benzyle ou R10 et R1 1, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle ou par un ou plusieurs alkyles en C1-C5
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :
Figure imgf000007_0005
dans lequel R 16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1- C4, cycloalkyle en C3-C5, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle e) un groupement azido de formule :
Figure imgf000007_0004
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W,W 1 , q et q' ont la valeur indiquée ci-dessus;
R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10. alkoxy en C 1- C 10. phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus,
les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative.
X représente - O -, - S -
Figure imgf000007_0001
, ,
Figure imgf000007_0002
: en C1-C4 ou
Figure imgf000007_0003
p y e Les significations suivantes sont notamment comprises dans la définition des groupes R 1 , R2, R3, R4, R5 et Cy :
R 1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent en particulier le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en position 5 et 6 un cycle en C6
R4 et R5, identiques ou différents, représentent en particulier un groupement méthyle, ethyle.propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhyl-benzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis - trifluorométhyl-benzyle, 3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyl-propyle.
Cy représente en particulier un groupement dichlorophényle, fluorométhoxy-phényle chloro-méthoxy-phéηyle bromo-méthoxy-phényle iodo- Cy représente en particulier un groupement dichlorophényle, fluorométhoxy-phényle, chloro-méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodométhoxy-phényle, chloro-méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phénylamino)-méthoxychloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxyphenyle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy-chlorophényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxypyridyle, chloro-méthyl-thiophényle; méthoxy-thiényle, chloro-méthoxythiényle; méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy-phényle, R6-éthoxyphenyle, R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy-pyridyle, R6-méthoxy-thiényle, R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy-pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène.
X représente en particulier le groupement .
Figure imgf000008_0003
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par des composés de formule I dans laquelle X représente -O-.
Comme composés particulièrement intéressants de formule I, on peut également citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement phenyle de formule (D).
En outre, les composés de formule I dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule (D) dans laquelle R7 et R8, qui sont différents, représentent l'hydrogène ou le groupement méthoxy et R6 représente un groupement -Am dans lequel Am, W, W1, q et q' ont la
Figure imgf000008_0001
même signification que précédemment et R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, constituent des composés préférés selon l'invention.
Plus spécialement, les dérivés de methylguanidine de formule I dans laquelle Cy représente un groupement de formule:
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R'13 q q W et W ont la même signification que précédemment et Am représente un groupement amino cyclisé tel que défini précédemment, peuvent être considérés comme particulièrement préférés
Le groupement pyrrolidino constitue quant à lui un groupement Am préféré tandis que le groupement thiazolyle représente un groupement R'13 préféré.
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I formés à partir d'un acide organique ou inorganique.
Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate , pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate et thiophylline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histidine.
Comme exemple de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, nitrate et carbonate.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique porteur du groupement Cy.
L'invention se rapporte à la fois à l'ensemble des énantiomères des composés de formule I, énantiomères considérés sous forme (+) ou (-) séparés ou sous forme de mélange par exemple sous forme de mélange racémique.
On a trouvé que les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés biochimiques notamment des propriétés inhibitrices de l'échange Na+/ H+ ou Na +/ Ca ++ pouvant induire des propriétés pharmacologiques intéressantes telles que des propriétés inotropes.
Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardiovasculaire tels que l'hypertension, l'arythmie, l'ischémie cardiaque, l'hypertrophie cardiaque et vasculaire ainsi que le traitement de l'oedème de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique ou de certains processus tumoraux.
Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière se situera entre 0,01 mg et 10 mg/kg de principe actif journellement. En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un composé de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
Les dérivés de methylguanidine de formule I peuvent être préparés de diverses manières à partir d'un mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou à partir des énantiomères (+) ou (-) séparés, d'une amine de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment, par exemple selon l'une des méthodes décrites ci-dessous :
A) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique et par chauffage de ce milieu, de préférence à la température de reflux, un sel d'aminé de formule II avec un dérivé de cyanamide de formule générale :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit, sous forme de mélange α'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée,
o u B) On fait réagir, en présence d'un acide fort, une amine de formule II, avec un composé de formule générale :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, o u
C) On fait réagir, à température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un solvant polaire, une amine de formule II avec l'acide aminoiminométhanesulfonique de formule :
Figure imgf000011_0003
ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène,
o u
D) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther par exemple l'éther diéthylique et à température ambiante, une amine de formule II avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite :
- soit avec un sel d'aminé de formule générale :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment et ce, dans un solvant approprié tel qu'un solvant aprotique par exemple le benzène ou le toluène et à la température de reflux du milieu pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 ont la valeur indiquée,
- spjt avec un alcool en C 1-C4 en milieu acide fort pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronuim de formule générale :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R1, R2. R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule VI pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène,
E) On fait réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther et à la température de reflux du milieu, une amine de formule II, avec un sel de 1 H-pyrazole-1- carboxamidine ou de 3,5-diméthylpyrazole-1-carboxamidine, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés de formule I dans laquelle R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène.
De manière alternative, les dérivés de methylguanidine de formule I, dans laquelle R6 représente un groupement -Am
Figure imgf000012_0003
dans lequel Am, q, q', W et W 1 ont la même signification que précédemment et n représente 1 ou 2. peuventêtre Dréoarés en traitant au moyen d'un agent d'oxydation approprié tel que le monoperoxyphtalate de magnésium ou l'acide 3-chloro-perbenzoιque, un dérivé de guanidtne de formule l dans laquelle R6 représente un groupement thio de formule
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Am, q, q', W et W 1 ont la même signification que précédemment, ce qui, fournit sous forme de mélanges d'isomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés les composés désirés de formule I.
La réaction d'oxydation a lieu préférentiellement à une température de l'ordre de 40 à 80 ºC par mise en oeuvre d'un sel du composé thio de départ par exemple le chlorhydrate, en milieu aqueux.
Lorsque le dérivé de guanidine de formule I est obtenu sous forme de sel, on peut, si, on le désire, traiter ce sel au moyen d'un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique pour former un sel différent par exemple un sel pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés aminés de formule II, sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique, peuvent être obtenus en réduisant, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium et dans un solvant approprié tel que le méthanol, une imine de formule générale :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment pour obtenir le composé désiré de formule II sous forme de base libre que l'on peut, si on le désire, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce composé.
Quant aux imines de formule VIII, on peut les préparer :
- soit par réaction dans un solvant approprié tel qu'un n éther anhydre par exemple le tétrahvdrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température de l'ordre de - 78°C, entre un hétérocycle de formule générale :
Figure imgf000014_0004
dans laquelle R 1 , R2, R3 et X ont la même signification que précédemment, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkylfithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-alkyl) amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nitrile de formule générale :
Cy - C = N X dans laquelle Cy a la même signification que précédemment, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante, - soit par réaction dans un solvant approprié, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique et à une température allant de -78°C à 0°C, entre un composé de formule générale : ou ou
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
ou
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
dans laquelle R5, R7, ou R8 ont la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, et un agent de lithiation approprié lequel est soit un alkyllithium tel que le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium soit un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxaheptyl)amine telle que la tris (3,6-dioxa-heptyl)amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyano-hétérocyclique de formule générale :
Figure imgf000015_0004
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse à une température allant de - 40°C à 0°C ce qui fournit les composés imines désirés de formule
VIII.
Lorsque dans les formules XI a-e, Y représente l'hydrogène, des mélanges sont généralement obtenus lors de la réaction de lithiation. Pou éviter de tels mélanges notamment lors de l'utilisation d'un composé de formule Xld dans laquelle Y représente l'hydrogène et Z représente =C-, on préférera que les substituants R6 ou R8 représentent un groupement orthodirecteur tel que par exemple le chlore, un groupement hydroxy, alkoxy en C1-C4, phénoxy, alkoxyméthyloxy, alkylthio en C1-C4, alkylsulfoxyde en C1-C4, alkylsulfonyle en C1-C4, mono-ou dialkylan ne en C1-C4 ou pnenyithio phenylsulfoxyde ou phéπylsulfonyle
Les dérivés aminés de formule II, sous forme d'énantiomères (+) ou (-) peuvent être obtenus en les séparant de leur mélange, par exemple de leur mélange racémique, dans un solvant approprié tel qu'un éther par traitement au moyen d'un acide homochiral tel que par exemple au moyen d'acide (-) - di - O- pivaloyl-L-tartrique pour obtenir le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II puis réaction avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin pour obtenir l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II sous forme basique enfin, si on le désire, traitement avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II ou au moyen d'acide (+) - di - O - pivaloyl - L - tartrique, suivant une méthode analogue à celle décrite ci-dessus, pour obtenir l'énantiomère (-) de l'aminé de formule II sous forme de base ou de sel.
Les composés de formule XI a-e sont soit des composés connus, soit des composés pouvant être préparés par des méthodes connues.
Par exemple, les composés de formule Xld dans laquelle R7 représente un groupement N-alkyl-N-phénylamino et Z représente =C- peuvent être obtenus par réaction d'une aniline de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R6 et R8 ont la même signification que précédemment, ou un sel d'addition de cette aniline, avec le bromobenzène en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et d'un catalyseur tel que l'iodure cuivreux, puis traitement du composé N-phényle ainsi obtenu avec le tertiobutylate de potassium en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel qu'un éther couronne et enfin réaction du dérivé potassique obtenu, avec un lodure d'alkyle en C1-C4, ce qui fournit le composé désiré. Alternativement, des dérivés d'aminé de formule II peuvent être obtenus au départ d'un composé de formule générale :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R1, R2, R3, et X ont la même signification que précédemment, Cy représente un groupement (A), (B), (B1), (C), (D) ou (E), dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R8 ont la même signification que précédemment, et R18 représente un groupement amino de préférence, protégé tel qu'un groupement de formule :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle R19 et R20, sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble représentent un groupement 1 ,2-bis -(diméthylsilyl)-éthylène de formule :
Figure imgf000017_0003
ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10.
Différents procédés peuvent être utilisés pour la conversion des composés de formule XIV ci-dessus en composés de formule II :
I. On fait réagir ce composé de formule XIV, à une température de l'ordre de -78 °C et dans un solvant anhydre approprié tel qu'un éther par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, avec un agent de lithiation approprié tel que le lithium, un alkyllithium par exemple le n-butyllithium, le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium par exemple le diisopropylamidure de lithium ou le 2, 2, 6, 6- tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl) amine telle que la (3, 6-dioxa-heptyl) amine, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite ensuite avec : a) soit un dihalogénure de formule générale :
Figure imgf000018_0003
ou Hal-CH2-R17-CH2-Hal XVI dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome, W et W 1 ont la même signification que précédemment, R17 représente un radical alkylène en C2-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, et q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9, la réaction ayant lieu à température ambiante en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin puis que l'on condense avec un azide de métal alcalin tel que par exemple l'azide de sodium à condition que le dihalogénure soit de formule XV ou avec une amine de formule générale :
H-Am XVII dans laquelle Am a la même signification que précédemment et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement de formule ou
Figure imgf000018_0001
v
Figure imgf000018_0002
dans laquelle q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9 ou R5 représente un groupement -CH2-R17-CH2-N3 ou un groupement R15 - Am dans lequel R 1 5 à la valeur indiquée à l'exception d'un groupement 1- ou 9-alkényle ou 1- ou 9-alkynyle soit un halogénure de formule générale :
Figure imgf000019_0001
ou
Figure imgf000019_0002
ou Hal-CH2-R21-Am XX ou Hal-S-R9 XXII dans laquelle Am, Hal, R9, W et W 1 ont la même signification que précédemment, q et q' sont tels que leurs somme représente un nombre de 1 à 9 et R21 représente un radical alkénylène en C2-C9 ou alkynylène en C2-C9, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement ou
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0004
dans lequel q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à 9 ou un radical - S - R9 ou un radical - R15 - Am dans lequel R1 5 a la valeur indiquée précédemment à l'exception d'un groupement 1-alkényle ou 1-alkynyle. c) soit un dérivé organo-cuivreux de formule générale :
Cu - Am XXIII dans laquelle Am a la même signification que précédemment, la réaction étant effectuée en présence d'oxygène à la température de reflux du milieu, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés désirés de formule Il dans laquelle R6 représente un groupement Am.
d) soit un halogénure de magnésium ou de zinc puis, à température
ambiante, avec un dérivé thio de formule générale :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle Am a la même signification que précédemment et finalement que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés désirés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -CH2-Am
e) soit un sel d'iminium de formule générale :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R 10, R11, W, et W 1 ont la môme signification que précédemment et AnΘ représente un anion d'un acide fort tel que l'anion chlorate, la réaction ayant lieu à la température ambiante, puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement
Figure imgf000020_0003
f) soit le triméthylsilylperoxyde à température ambiante puis que l'on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement hydroxyle
g) soit un disulfure de formule générale :
Figure imgf000021_0002
ou R9-S-S-R9 XXVII dans laquelle Am, Rg, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment puis que l'on hydrolyse en milieu acide, par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement
ou -S-R9
Figure imgf000021_0001
h) soit un halogénure de magnésium, puis avec un halogénure de préférence le bromure, de formule générale :
Figure imgf000021_0003
dans laquelle Am, Hal, W, W1 , q et q' ont la même signification que précédemment,
ou un halogénure de magnésium ou de zinc, puis avec un halogénure, de préférence le bromure, de formule générale :
Figure imgf000021_0004
Hal-R'-13-R 14-Am XXX ou Ha l - Alk-R 2 4- Am XXXI ou
Figure imgf000022_0001
dans laquelle Am, Hal, R12, R14, q, q' W et W1 ont la même signification que précédemment, Alk représente un groupement - C = C - ou -CH=CH-,R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en C 1-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, la réaction ayant lieu à la température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium par exemple le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide, par exemple l'acide chlorhydrique ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué. On fait réagir ce composé de formule XIV
a) soit avec un halogénure d'un composé organomagnesien de formule générale :
v
Figure imgf000022_0002
dans laquelle Am, Hal, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment la réaction ayant lieu à la température de reflux et dans un éther anhydre tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique
b) soit avec un halogénure d'un composé organo-magnésien ou organozincique de formule générale :
Figure imgf000023_0001
ou Hal-Me-R'1 3-R 14-Am XXXV ou Hal-Me-Alk-R24-Am XXXVI
Figure imgf000023_0002
dans laquelle Am, Alk, Hal, R 12, R'13, R14, R22. R23, R24, W, W1. q et q' ont la même signification que précédemment et Me représente un atome de magnésium ou de zinc, la réaction ayant lieu à la température de reflux en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium par exemple le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, puis on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué c) soit un dérivé 1-alkényle de formule générale :
Figure imgf000023_0003
dans laquelle Am, W et W 1 ont la même signification que précédemment et q 1 et q' 1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7, la réaction ayant lieu à la température de reflux, dans un accepteur d'acide tel que par exemple la triéthylamine et en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel tel que le tétrakis (triphénylphosphine) palladium, puis on hydrolyse en milieu acide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement aminoalkèn-1-yle.
Les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement de formule
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
peuvent être obtenus également en faisant réagir un composé de formule II dans laquelle R6 représente un groupement hydroxy avec :
soit un dihalogénure de formule XV, la réaction ayant lieu à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu et en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin puis avec un azide de métal alcalin par exemple l'azide de sodium ou une amine de formule XVII dans un solvant approprié tel que la méthyl éthyl cétone ou le butanol
soit un halogénure de formule XVIII ou XIX, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux et dans un solvant approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique par exemple le toluène ou une cétone telle que la méthyl éthyl cétone, ce qui fournit les composés désirés de formule II.
De même, les composés de formule II dans laquelle R6 représente un radical de formule :
Figure imgf000024_0003
dans laquelle Am, W et W 1 ont la même signification que précédemment et q1 et q'1sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7 peuvent être également préparés en hydrogènant en présence d'un catalyseur approprié par exemple le charbon palladié ou le noir de platine, un composé de formule II dans laquelle R6, représente un groupement 1 -alkényle ou 1-alkynyle de formule générale :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Alk, Am, q1, q'1 , W et W 1 ont la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés désirés de formule
II.
De même, les composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupement (F) dans lequel n représente 1 ou 2, peuvent être obtenus également en oxydant, au moyen d'un agent approprié par exemple l'acide 3-chloro-perbenzoïque ou le monoperoxyphtalate de magnésium un composé de formule II dans laquelle R6 représente un groupement -S-R9, ce qui fournit les composés désirés.
Quant aux dérivés de formule XIV ceux-ci peuvent être préparés a) dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane et à température ambiante, en faisant réagir une amine de formule II avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1 , 2-bis-(chlorodiméthylsilyl)- éthane en présence d'un composé accepteur d'acide telle qu'une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R 18 représente un groupement
Figure imgf000025_0002
b) dans un solvant approprié tel que l'acétonitrile avec un aldéhyde de formule générale :
Figure imgf000025_0003
dans laquelle R25 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C 1- C4 ou aryle en C6-C 10, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement imino libre ou substitué. Les composés orgonométaliiques de formules XXXIII à XXXVII peuvent être obtenus en faisant réagir, dans un solvant approprié tel qu'un éther anhydre par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique :
soit le magnésium avec un halogénure de formules XXVIII à XXXII soit un composé de formule générale :
Figure imgf000026_0001
ou H-R13-R14-Am XXXX ou H-Alk-R24-Am XXXXI dans laquelle Am, Alk, R12, R' 1 3, R14, R22, R23, R24, W, W 1 , q et q' ont la même signification que précédemment à une température de l'ordre de -78 °C, avec un agent de lithation approprié tel que le lithium, un alkyllithium par exemple le n-butyllithium ou le tertiobutyllithium ou un amidure de lithium par exemple le diisopropylamidure de lithium ou le 2, 2, 6, 6-tétraméthylpipéridure de lithium et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation tel que la tetraméthylenediamine ou une tris-(dioxa-heptylamine) telle que la tris-(3,6-dioxa-heptyl) amine pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite ensuite à une température comprise entre -78 °C et la température ambiante, avec un halogénure de magnésium ou de zinc, ce qui fournit les composés désirés.
Les composés de formules III, IV, VI, IX, X, XV, XIII, XV à XXXII et XXXVIII à XXXXI sont soit des produits connus ou pouvant être préparés par des méthodes largement décrites dans la littérature chimique.
Par exemple, des composés de formule XXV ont été décrits dns J. Org. Chem. 28 (11), pp 3021 - 3024 (1963) tandis que les disulfures de formule XXVI peuvent être préparés à partir de sulfite de sodium et d'un halogénure de formule XXVIII.
De même les composés nitriles de formule XII peuvent être obtenus à partir de R1-R2-R3-salicyladéhyde et dichloroacétonitrile.
Par contre des composés de formule VI et XIV peuvent être considérés comme de nouveaux produits .
En conséquence, l'invention se rapporte également aux dérivés de méthylamine de formule générale :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que précédemment et R13 représente un groupement amino libre ou protégé à savoir un groupement de formule : (
Figure imgf000027_0001
X R y dans laquelle R1 g et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1 , 2-bis-(diméthylsilyl)- éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C 10 étant entendu que :
a) lorsque R18 représente un groupement amino libre et Cy représente un groupement (D) dans lequel Z représente =C-, au moins deux des groupes R6, R7 et Rs sont différents de l'hydrogène
b) lorsque R18 est autre qu'un groupement amino libre, R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères, tel que le mélange racémique ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés. L'invention se rapporte également aux sels d'addition des composés de 'ormule XXXXII tels que le chlohydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate.
Comme ce posés particulièrement intéressants de formule XXXXII, on peut citer ceux dans lesquels X représente -O-.
De même, les composés de formule XXXXII dans laquelle R6 représente chlore, brome ou iode constituent des composés préférés.
Une classe particulière de composés de l'invention peut être représentée par les composés de formule XXXXII dans lesquels Cy représente un groupement phenyle de formule (D).
De même, on peut citer comme composés préférés de formule XXXXII ceux dans lesquels R1 g et R20, identiques, représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorqu'ils sont pris ensemble, le groupement
1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène ou également ceux dans lesquels R18 représente un groupement iminobenzaldéhyde.
Parmi les composés représentatifs de formule XXXXII dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule D, on peut citer ceux dans lesquels Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle.méthoxy- bromo-phényle ou méthoxy-iodo-phényle et plus particulièrement les dérivés 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo-phényle ou 2-méthoxy-5-iodo- phényle, ces composés étant sous forme de mélange d'énantiomères tel que le mélange racémique, ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés.
Comme composés préférés de formule XXXXII, on peut citer touf particulièrement les composés suivants :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2 bis (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine 1-(2-Méthoxy-5-iodo-ρhényl)-1 -(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition.
Les composés de formule I obtenus sous forme de base libre peuvent ensuite êtres transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoïque, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanesulfonique, acétique, prbpionique, tartrique, salicylique, malique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, théophylline acétique, avec la lysine ou l'histidine ou avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique nitrique ou carbonique.
La membrane plasmatique de la plupart des cellules eucaryotes telles que cellules des muscles lisses, squeletiques et cardiaques, cellules neuronales, cellules sanguines, cellules épithéliales, possèdent un antiporteur qui assure l'échange entre les ions sodium et l'hydrogène. Dans les conditions physiologiques, ce système catalyse l'entrée de Na+ en échange d'équivalents protoniques (H+) intracellulaires générés par le métabolisme.
Parmi les divers systèmes de transport connus, l'όchangeur Na+/H+ est unique en ce sens qu'il paraît être impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires telles que la régulation du pH intracellulaire, le contrôle du volume cellulaire, l'initiation et le développement de la réponse mitogène. Il participe directement à la régulation du taux de sodium intracellulaire et indirectement parfois à celle du taux de calcium et par conséquent à certains phénomènes associés aux mouvements de ces ions.
L'échangeur est activé par divers agonistes incluant des agents vasoactifs tels que l'angiotensine ou la vasopressine, et des facteurs de croissance. Par contre, il est inhibé modestement par divers agents chimiques tels que la cimétidine, la clonidine, le lopéramide ou la quinidine, et de manière plus significative par l'amiloride et ses dérivés.
On connaît déjà des dérivés hétérocycliques de methylguanidine tels que des dérivés benzofuryles, benzothiényles ou indolyles lesquels ont été décrits notamment dans Jaoxue Tongbao, 1982, 17 (3), 173 (Chem. Abstr. 97,
127 426 b) ou dans le brevet US N° 3.855.242. Ces composés sont toutefois caractérisés par l'absence de substituant situé en position α du groupement guanidine hormis le groupement hétérocyclique.
Des tests bio-chimiques, pratiqués dans le cadre de la présente invention, avec des dérivés de methylguanidine de ce type ont révélé, aux doses testées, une absence d'activité inhibitrice vis-à-vis de l'échange Na+ /
H+
Or, on a trouvé de manière surprenante, selon l'invention, qu'il est possible d'obtenir des dérivés hétérocycliques de methylguanidine présentant des propriétés inhibitrices intéressantes et significatives vis-à-vis de l'échange Na+ / H+ et / ou Na+ / Ca++ après fixation, en position α de la guanidine, d'un groupement àryle substitué de manière appropriée.
A titre d'exemple, les composés suivants ont montré des potentialités inhibitrices très valables et constituent, à ce titre, des composés préférés selon l'invention :
1-(4-Méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
sous forme de mélanges racémiques ou d'énantiomères (+) ou (-), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les résultats de tests biochimiques effectués en vue de déterminer les propriétés des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+ ou Na+/Ca ++ sont répertoriés ci-dessous. I. Effet sur l'échange Na+ / H+
L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/ H+ a été mis en évidence dans des cellules embryonnaires de coeur de poulet.
Les cellules ont été préparées selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 252, 6112-6117 (1977) et ont été utilisées au bout de 48 heures lorsqu'elles battent de façon synchrone. Ces cellules présentent la particularité d'adhérer au support plastique. On a ensuite mesuré les flux sodiques induits par un gradient de pH dans les cellules cardiaques selon la technique décrite dans Eur. J. Biochem., 160, 211-219 (1986).
Les cellules ont été lavées avec un milieu tampon (140 mM N-méthyl-D- glucamine, 5mM KCI, 1 ,8 mM CaCI2, 0,8 mM MgSO4, 25 mM Hepes-tris pH 7,4) puis acidifiées à l'aide du même milieu tampon contenant 10"^M nigériane pendant 10 à 15 minutes à 37°C.
Après élimination de ce milieu, on a incubé ces cellules à 37°C en présence de 3mM Na Cl (+ 22Na), 25 mM Hepes-tris pH 7,4, 5 mM KCI, 140 mM N-méthyl-D-glucamine. A intervalles de temps réguliers, on a lavé 4 fois les cellules avec 140 mM N-méthyl-D-glucamine, 20 mM tris- HCI pH 7,4.
On a décollé ensuite les cellules avec 2 fois 1 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on a compté dans un compteur gamma la radioactivité fixée. b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/H+
On a réalisé l'étude de l'effet des composés de l'invention en préincubant le composé à tester pendant 10 à 15 minutes pendant l'étape d'acidification de la cellule. On a mesuré ensuite l'entrée des ions 22 Na+ dans la cellule au temps 6 minutes en ajoutant le composé à tester au milieu d'incubation.
On a réalisé parallèlement un témoin 100 % dans les mêmes conditions en remplaçant le composé à étudier par du milieu tampon.
On a exprimé les résultats obtenus en CI50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Na+ dans la cellule.
Les composés de l'invention, qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le p- toluènesulfonate, le méthanesulfonate ou l'hémifumarate, ont révélé des CI50 situées entre 10-5 et 10-9 M.
Un test semblable pratiqué avec la 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine a révélé une absence d'activité à la concentration de 10-5M. Effet sur l'échange Na+/Ca++ a) Mesure des flux calciques induits par un gradient de sodium Les flux calciques induits par un gradient de sodium sont mesurés dans les vésicules sarcolemmales selon la technique décrite dans Circulation Research, 50, 287-293 (1982).
On a d'abord préparé des membranes sarcolemmales de ventricules de coeur de chien selon la méthode décrite dans J. Biol. Chem., 254, 530-539 (1979) puis on a mis à équilibrer 10 à 20 μg de vésicule pendant une heure à
4°C dans 20 μl de milieu contenant 150 mM NaCI, 5 mMHepes pH 7,4 (en concentration finale).
On additionne ensuite ces vésicules à 2ml de milieu contenant 150 mM NaCI (mini) ou KCI (maxi), 5 mM Hepes pH 7,4, 25 μM CaCI2 (+ 45 Ca Cl2) à 37°C.
A intervalles de temps réguliers, on ajoute 2 ml de tampon arrêt (140 mM
KCI, 25 mM LaCl3, 5 mM Hepes pH 7,4) et on filtre le milieu réactionnel. Après
3 lavages successifs avec 5 ml de tampon froid (5 mM Hepes pH 7,4, 140 mM
KCI, 1 mM LaCl3) on compte dans 5 ml de liquide scintillant la réactivité fixée sur les filtres. b) Etude de l'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++
L'effet des composés de l'invention sur l'échange Na+/Ca++ a été mis en évidence après avoir chargé les vésicules sarcolemmales en ions Na+.
On a additionné les composés de l'invention au milieu réactionnel et on a mesuré au temps 2 min. l'entrée des ions Ca++ induite par le gradient de concentration en ions Na+.
On a réalisé également deux témoins l'un 100%, l'autre 0% dans les mêmes conditions.
On a exprimé les résultats obtenus en CI50 représentant la concentration permettant d'inhiber de 50 % le flux d'entrée de Ca++ dans la cellule.
Les composés de l'invention qui ont été étudiés de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le méthanesulfonate, le p- toluènesulfonate ou l'hémifumarate ont révélé des CI50 situées entre 1 et 30 μ
M. Toxicité
La toxicité des composés de l'invention s'est révélée compatible avec leur utilisation en thérapeutique
Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire
Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentéralβ.
Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 0,01 à 5 mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 0,01 à 2 mg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 0,01 à 1,5 mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool brnzytique ou agents édulcorants. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent la préparation des composés et compositions de l'invention.
Ces exemples font mention de spectres de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) dans lesquels les abréviations "s", "d". "m", "d de d". "sp", T et "ds" ont respectivement les significations de "singulet". "doublet", "multiplet", "doublet de doublet", "septupler,•tripler ' et "double singlet".
EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 1-(3,5-dicnloro-phényl -1 -(2-benzofuryl.-méthylamine
A une solution de 3,54 g (0,03 mole) de benzofuranne dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -78ºC sous argon, on ajoute 13,2 ml (0,033 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On agite le milieu durant une heure à -78°C, puis on ajoute une solution de 5,2 g (0,03 mole) de 3,5-dichloro-benzonitrile dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On agite durant une heure supplémentaire à -78ºC puis on laisse remonter la température à +20ºC.
On hydrolyse alors par ajout de 10 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre ce qui fournit une benzofuryl-méthylimine.
A une suspension de cette imine dans 60 ml de méthanol, refroidie à 0ºC, on ajoute, par portions, 1,14 g (0,03 mole) de borohydrure de sodium.
On laisse revenir durant une heure à température ambiante puis on chasse le méthanol à Pévaporateur rotatif.
On coule le mélange dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors le résidu par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 65/35 hexane / acétate d'éthyle.
On recueille ainsi 3,35 g de 1 -(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
(rendement : 38 %).
On traite alors par l'éther chlorhydrique une solution de cette amine dans l'éther diéthylique puis on filtre le chlorhydrate formé.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 214ºC (isopropanol / acétone).
En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
Chlomydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)-méthylamine
(Exemple 2) Rendement : 42 %
P. F. : 206°C (acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 3)
Rendement : 42 %
P.F. : 205°C (acétate d'éthyle / isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,7-dichloro-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 4)
Rendement : 25 %
P.F. : 210°C (isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple
5)
Rendement : 48,5 %
P.F. : 195°C (isopropanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-phényl-2-benzofuryl)-méthylamine
(Exemple 6)
Rendement : 60 %
P.F. : 218ºC (acétate d'éthyle / acétone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-7-chloro-2-benzofuryl)-fnéthylamine (Exemple 7)
Rendement : 61 %
P.F. : 178ºC
Bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 8)
Rendement : 80 %
P.F. : 206°C (acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-phényl-2-benzofuryl)-methylamine
(Exemple 9)
Rendement : 73 %
P.F. : 145°C (éthanol)
Bromhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-benzyl-2-benzofuryl)-méthylamine
(Exemple 10)
Rendement : 62 %
P.F. : 214°C (acétone)
Chlorhydrate de 1-(1-naphtyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 11) P.F. : 256°C (éthanol / isopropanol)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-methylamine (Exemple 12)
Rendement : 60 %
P.F. : 200°C (acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 13)
Rendement : 58 %
P.F. : 260°C (acétone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(4-chloro-2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 14)
Rendement : 48 %
Spectre R.M.N/ (DMSOd6, 200 MHZ) : 3,87 ppm (3 H,s)
6,00 ppm (1 H,s)
7,10 ppm (1 H,s)
7,19 ppm (1 H,d)
7,32 à 7,45 ppm (2 H,m)
7,52 ppm (1 H, d de d)
7,73 ppm (1 H,d)
9,40 ppm (3 H,s)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphto [2,3-b]-furan-2-yl)-méthylamine (Exemple 15)
Rendement : 62 %
P.F. : 202°C (acétone)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
(Exemple 16)
Rendement : 28 %
Spectre R.M.N. (DM SOd6, 200 MHZ)
3,15 ppm (3 H,s)
6,05 ppm (1 H.s)
6,15 ppm (1 H,s)
7,21 à 7,42 ppm (3 H,m) 7,98 ppm (2 H,d)
8,05 ppm (1 H, d de d)
8,28 ppm (1 H,d)
9,25 ppm (3 H, s)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(1-méthyl-indolyl)-méthylamine
(Exemple 17)
P.F. : 230°C (éthanol) EXEMPLE 18
Préparation de la 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl) amino-5-chloro-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) N-Phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline
A une suspension de 11 ,64 g (0,06 mole) de chlorhydrate de 2-chloro- 5-méthoxy-aniline dans 80 ml de bromobenzène, on ajoute 17,94 g (0,130 mole) de carbonate de potassium et 1,5 g (0,008 mole) d'iodure cuivreux.
On chauffe le mélange à reflux durant 50 heures puis on coule dans l'eau.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 70/30 hexane / chloroforme.
De cette manière, on obtient 2,2 g de N-phényl-2-chloro-5-méthoxyaniline
Rendement : 16 % b) N-Méthyl-N-phényl-2-chloro-5-méthoxy-aniline
A une solution de 1,37 g (0,0058 mole) de N-phényl-2-chloro-5- méthoxy-aniline et de 0,132 g (0,0005 mole) de 18-crown-6 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à 0°C sous argon, 0,73 g (0,0064 mole) de tertiobutylate de potassium et on agite durant 10 minutes à 0°C. On additionne ensuite 1 ,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 5 heures.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
De cette manière, on obtient 1 ,44 g de N-méthyl-N-phényl-2-chloro-5- méthoxy-aniline.
Rendement : 99 % 1-[2-Méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl)amino-5-chloro-phényl-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
A une solution de 1 ,27 g (0,0051 mole) de N-méthyl-N-phényl-2-chloro- 5-méthoxy-aniline, refroidie à -72°C sous argon, on ajoute, goutte à goutte, 3,2 ml (0,0054 mole) de tertiobutyllithium (1 ,7 molaire) dans l'hexane. On agite durant 2 heures à -78°C puis on ajoute 0,72 g (0,0054 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On maintient le milieu réactionnel à -78°C pendant une heure, on laisse remonter la température jusqu'à -40°C et on hydrolyse au moyen de 0,18 ml d'eau (10 mmoles).
On laisse revenir le milieu réactionnel à 0°C, on ajoute 15 ml de méthanol puis 0,57 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium et 0,1 g (0,0005 mole) de chlorure de cobalt.
On agite durant une heure à 0°C puis à température ambiante durant 18 heures.
On coule alors dans de l'eau, on extrait à l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie ensuite par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 99,5 / 0,5 1,2-dichloroéthane / méthanol.
De cete manière, on recueille 0,17 g de 1-[2-méthoxy-4-(N-méthyl-N-phényl) amino-5-chloro]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
Rendement : 17 %.
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHZ)
3,12 ppm (3 H,s)
3,78 ppm (3 H, s)
5,60 ppm (1 H, s) 6,90 ppm (1 H, s)
6,62 ppm (2 H, d de d)
6,71 à 6,81 ppm (2 H,m)
7,12 à 7,30 ppm (4 H.m)
7,32 ppm (1 H,s)
7,45 ppm (1 H,m)
7,52 ppm (1 H, d de d)
1,50 à 2,10 ppm (2 H.s) EXEMPLE 19
Préparation du chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
A une suspension de 5,4 g (0,02 mole) de 2,4-dibromoanisole dans 20 ml d'éther diéthylique anhydre, refroidie à -78°C sous argon, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de n-butyllithium (2,5 molaire dans l'hexane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0°C et on agite à cette température durant 30 minutes. On refroidit le milieu à -78°C, puis on ajoute 2,88 g (0,02 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique. On laisse alors la température remonter jusqu'à 0°C puis on hydrolyse au moyen de 10 ml d'eau.
On extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On dissout dans 40 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue, on refroidit à l'aide d'un bain de glace puis on ajoute, en une heure et par portions, 0,84 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium.
On agite durant 18 heures puis on chasse le méthanol à l'aide d'un évaporateur rotatif.
On coule le milieu dans de l'eau, extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors par chromatographie préparative sur gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 hexane / acétate d'éthyle, ce qui fournit 4 g d'aminé souhaitée (rendement 60 %). On forme alors le chlorhydrate par traitement d'une solution éthérée de l'aminé ainsi obtenu, au moyen d'éther chlorhydrique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 201 °C (acétone)
En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants :
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-fluoro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
(Exemple 20)
Rendement : 83 %
P.F. : 210°C (isopropanol)
Dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple
21 )
Rendement : 9 %
Spectre RMN (DMSOd6, 200 MHz) :
4,12 ppm (3 H,s)
6,17 ppm (1 H,s)
7,10 ppm (1 H,s)
7,25 à 7,45 ppm (2 H.m)
7,61 ppm (1 H, d de d)
7,65 à 7,75 ppm (2 H.m)
8,91 ppm (1 H, d de d)
8,89 ppm (1 H,s)
9,65 ppm (3 H,s) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-pyridyι)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 22)
Rendement : 42 %
P.F. : 210ºC (éthanol)
Oxalate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple
23)
Rendement : 85 %
P.F. : 187°C (éthanol / méthanol)
Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 24) Rendement : 31 %
P.F. : 197°C (isopropanol)
1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 25)
Rendement : 32 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
5,45 ppm (1 H,s)
6,48 ppm (1 H,s)
6,83 ppm (1 H,d)
6,89 ppm (1 H,d)
7,12 à 7,33 ppm (3 H,m)
7,42 à 7,55 ppm (2 H,m)
Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 26)
Rendement : 47 %
P.F. : 214ºC (isopropanol)
1-(2-lsopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 27)
Rendement : 31 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
1,28 ppm (6 H,d)
1,99 ppm (2 H,s)
4,52 ppm (1 H.sp)
5,50 ppm (1 H,s)
6,50 ppm (1 H,s)
6,81 ppm (1 H.d)
7,12 à 7,30 ppm (4 H,m)
7,41 ppm (1 H,m)
7,50 ppm (1 H,m)
Chlorhydrate de 1-(5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 28)
Rendement : 80 %
Spectre R.M.N. (200 MHz) 3,31 ppm (3 H,s)
5,30 ppm (2 H,s) 6.00 ppm (1 H, s)
7.01 ppm (1 H,s)
7,20 à 7,40 ppm (3 H,m)
7,50 ppm (1 H, d de d)
7,59 ppm (1 H, d)
7,69 ppm (1 H, d de d)
7,80 ppm (1 H,d)
9,40 ppm (3 H,s) 1-(3-Diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 29) Rendement : 39 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
1,90 ppm (2 H,s)
2,93 ppm (6 H,s)
5,20 ppm (1 H,s)
6,53 ppm (1 H.s)
6,71 ppm (1 H,t)
6,74 ppm (1 H.t)
6,88 ppm (1 H,t)
7,12 à 7,28 ppm (2 H,m)
7,41 ppm (1 H,m)
7,50 ppm (1 H, d de d) 1-(2-Chloro-5-méthoxy-3-thiényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 30) Rendement : 57 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
2,10 ppm (2 H,s)
3,90 ppm (3 H,s)
5,35 ppm (1 H, s)
6,52 ppm (1 H,s)
6,60 ppm (1 H, s)
7,12 à 7,30 ppm (2 H, m)
7,42 ppm (1 H,d)
7,50 ppm (1 H, d de d) 1-(2-Méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 31 ) Rendement : 23 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
3,80 ppm (3 H, s)
5,57 ppm (1 H, s)
6,48 ppm (1 H,s)
6,80 à 7,08 ppm (6 H,m)
7,10 à 7,32 ppm (4 H,m)
7,40 ppm (1 H,d)
7,48 ppm (1 H,d)
2,00 ppm (2 H,s) 1-(2,5-Diméthoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 32)
Rendement : 47 %
Spectre R.M.N. (CDCI3, 200 MHz)
3,70 / 3,80 ppm (6H, ds)
5,60 ppm (1 H, s)
6,72 à 6,90 ppm (3 H,m)
7,11 à 7,26 ppm (2 H,m)
7,42 ppm (1 H,m)
7,49 ppm (1 H, m)
2,0 ppm (2 H,s)
Chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 33)
Rendement : 52 %
P.F. : 203°C (eau)
EXEMPLE 34
Préparation du chlorhydrate de 1 -(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine a) 1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N- [1 ,2-bis-(diméthylsilyl) éthylènej-méthylamine
A une solution, sous argon, de 2,25 g (0,0067 mole) de 1 -(2-méthoxy-5- bromo-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine et de 2,05 ml (0,0147 mole) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute rapidement une solution de 1 ,5 g (0,0067 mole) de 1 ,2-bis (chlorodiméthylsilyl)-éthane à 96 % dans 7 ml de dichlorométhane anhydre.
On agite à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le dichlorméthane à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans de l'éther diéthylique anhydre.
On filtre le chlorhydrate de triéthylamine formé, on concentre sous vide puis on sèche à 60°C sous 0,005 mm Hg pendant 4 heures.
De cette manière, on obtient 3,17 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-(bis-diméthylsilyl)éthylène]méthylamine.
Rendement : 100 %
P.F. : 137°C (éthanol absolu) b) Chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine A une solution, sous argon, de 0,237 g (0,0005 mole) de 1-(2-méthoxy-5- bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-(1,2-(bis-diméthylsilyl)-éthylène]- méthylamine dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute 0,22 mole (0,00055 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane) et on agite durant 45 min. à -78°C.
On ajoute 0,142 g (0,001 mole) d'iodure de méthyle, on laisse remonter la température jusqu'à 20°C et on continue à agiter durant 5 heures à cette température.
On coule le milieu dans l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique puis on lave avec de l'éther diéthylique.
On laisse reposer durant eviron 15 heures puis on filtre les cristaux formés.
De cette manière, on obtient 0,092 g de chlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Rendement : 61 %
P.F. : 203°C (eau)
En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé le composé suivant : EXEMPLES 36 et 37
Préparation des énantiomères (+) et (-) de la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
A une solution de 9,4 g (0,032 mole) de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine racémique dans 50 ml de méthanol, on ajoute 10,4 g (0,032 mole) d'acide (-)-di-O-pivaloyl-L-tartrique.
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif puis on dissout le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique.
On filtre le précipité formé après environ 15 h de repos puis on lave avec de l'éther diéthylique, ce qui fournit 7,2 g (35 %) du sel de l'énantiomère (+) désiré fondant à 151°C.
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique.
On ajoute alors une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 36)
P.F. : 210° C (acétone)
25
α D = + 12,2° (c = 1 %, méthanol)
On alcalinise ensuite les eaux-mères éthérées contenant le sel de l'autre énantiomère, avec une solution d'hydroxyde de sodium.
On évapore la phase éthéré à l'évaporateur rotatif puis on dissout dans 50 ml de méthanol les 5,3 g (0,018 mole) de résidu obtenu. On ajoute 5,8 g (0,018 mole) d'acide (+)-di-O-pivaloyl-D-tartrique puis on chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu dans 150 ml d'éther diéthylique puis on filtre le précipité formé. On lave les cristaux avec de l'éther diéthylique. ce qui fournit 7,9 g (40 %) du sel de l'énantiomère (-) fondant à 149°C
On reprend ce sel dans une solution d'hydroxyde de sodium et d'éther diéthylique puis on ajoute une solution éthérée d'acide chlorhydrique à la solution organique contenant la base.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (-)-1 -(2-méthoxy-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 37)
P.F. : 206°C
25
ce p = - 11.3 ° (c= 1%, méthanol)
En suivant le même procédé que celui décrit précédemment on a préparé les composés suivants
Chlorhydrate de (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 38)
P.F. : compris entre 163 et 190°C
20
α D = + 3,9° (c = 0,5, méthanol)
Chlorhydrate de (-)-1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 39)
P.F. : 198 à 201 °C
20
α D = - 2,4 (c = 0,5, méthanol) EXEMPLE 40
Préparation du ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine A une solution de 7,4 g (0,022 mole) de 1-(2-méthoxy-5-phényl-1-(2- benzofuryl)-méthylamine dans 66 ml de dichlorométhane, on ajoute sous argon, 6,4 ml (0,046 mole) de triéthylamine puis 4,93 g (0,022 mole) de dichlorodiméthylsilyl éthylène en solution dans 22 ml de dichlorométhane.
On agite pendant 3 h, évapore le dichlorométhane et reprend par de l'éther diéthylique sec.
On filtre et élimine le chlorhydrate de triéthylamine et concentre à sec la phase éthérée.
De cette manière, on obtient la (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine.
P.F. : 163 °C (éthanol)
[a]D 20 = + 21 ° (c = 0,3 %; dichlorométhane) b) Ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyi-biphényl-3-yl)-1-(2- benzofuryl)-méthylamine A 0,428 g (0,0176 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous argon, 4,23 g (0,0176 mole) de N-(p-bromo-benzyl)-pyrrolidine.
On agite durant 30 min. après l'addition puis on ajoute le dérivé magnésien formé, à une solution de 5,22 g (0,011 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)- 1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et 0,176 g de tetrakis(triphénylphosphine) palladium dans 10 ml de tétrahydrofuranne à reflux.
On agite alors durant 1 h 15 min. sous argon.
On coule le mélange réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique , on alcalinise par ajout de bicarbonate sodique et on extrait à l'éther diéthylique.
On sèche sur sulfate de sodium, on concentre puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol pour obtenir 3 g de composé désiré sous forme basique (huile jaunâtre; rendement 66 %).
On traite alors cette huile par deux équivalents d'acide p-toluènesulfonique dans Péthanol et on évapore à sec, de qui fournit le ditosylate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
En suivant une méthode analogue, on a préparé l'oxalate de (+)-1-(3-méthoxy- 4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 41 ). P.F. : 195 °C (éthanol)
[α]D 20 = + 96 ° (c = 0,5, diméthylsulfoxyde) EXEMPLE 42
Préparation du dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Sous argon, on refroidit à -78 °C, une solution de 0,77 g (0,00625 mole) de 4-pyrrolidino-1-butyne dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,62 ml (0,00656 mole) d'une solution 2,5 M de n-butyl lithium dans l'hexane.
On laisse revenir à 0 °C pendant 5 min. puis on ajoute 12,5 ml (0,00625 mole) d'une solution 0,5 M de chlorure zincique dans le tétrahydrofuranne.
On laisse revenir à la température ambiante puis on ajoute 2,96 g (0,00625 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(dirhéthyl- silyl) éthylène]-méthylamine en solution dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 0,361 g (0,000312 mole) de tetrakis(triphénylphosphine) palladium en solution dans 6 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe à 60 °C pendant 5 h puis on coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique. On alcalinise par ajout d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle/méthanol pour recueillir 0,4 g de composé désiré sous forme basique (huile jaune; rendement 17 %) que l'on traite par 2 équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-N-pyrrolidino-butyn-1-yl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme brute.
EXEMPLE 43
Préparation du dichlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-{4-f4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]butyl.phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 1 -[2-Méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine Sous argon, on refroidit à -78 °C, une solution de 26,7 g (0,056 mole) de 1 -(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-diméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 112 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 24,7 ml (0,062 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane].
On agite à -78 °C pendant 45 min. puis on ajoute 27 ml (48,6 g; 0,225 mole) de 1 ,4-dibromobutane et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante.
On agite pendant 3 h à température ambiante et on évapore sous vide le tétrahydrofuranne, le bromobutane et le dibromobutane.
On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique anhydre, on filtre le précipité et on concentre le filtrat, ce qui fournit, sous une forme extrêmement visqueuse, le composé désiré sous forme basique.
De cette manière, on obtient le 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine.
P.F. du chlorhydrate : 165 °C (décomposition)
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants :
1 -[2-Méthoxy-5-(3-bromo)propyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine (Exemple 44)
1-[2-Méthoxy-5-(5-bromo)pentyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine (Exemple 45)
b) Dichlorhydrate de 1-{{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1- yl]butyl}phényl}}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
On agite un mélange de 4 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)butyl-phényl]-1-(2- benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine brut avec 5,76 g (0,03 mole) de N-(2-méthoxyphényl)-pipérazine dans 20 ml de N,N- diméthylformamide à 60 °C pendant 16 h.
On coule le milieu réactionnel dans de l'eau, on acidifie, au moyen d'acide chlorhydrique concentré et on alcalinise au moyen d'hydroxyde de sodium 5 N.
On extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau. On sèche alors sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol pour obtenir sous forme d'une huile visqueuse 1 ,5 g du composé désiré sous forme basique
(rendement : 45 %).
On traite alors la base obtenue avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans l'acétone. De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2- méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]butyl}phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. 228 °C (acétone)
En utilisant un procédé analogue à celui décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants :
Dichlortiydrate de 1-{2-métnoxy-5-{3-[4-(2-méthoxyphényt)-pipérazin-1- yl]ρropyt}phényl}-1-{2-benzofury!)-méthy!amine (Exemple 46)
Dichlorhydrate de 1-{2-fnéthoxy-5-{5-{4-(2-méthoxyphényl)-pipérazin-1- yllpentyt}phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 47)
EXEMPLE 48
Préparation du chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-]4-.N-pyrazolo)butyl]phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine
On maintient, sous reflux durant 26 h, un mélange de 4 g de 1-[2-méthoxy-5-(4- bromo)butyl-phényt]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,24)is-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine, 2.2 g (0.032 mole) de pyrazole et 6 g de fluorure de potassium sur alumine dans 32 ml d'acétonltrile.
On filtre sur papier, on lave le résidu solide avec de l'acétonitrile puis on concentre le filtrat
On traite alors le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise avec de l'hydrαxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 1,16 g d'huile jaune (rendement : 50 %).
On forme alors le chlorhydrate dans l'acétone par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éthfer diéthylique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrazolo)butyl)lphényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 170 °C
Selon un procédé analogue, on a préparé le chlorhydrate de 1-{2-mêthoxy-5-[4-(N-imidazoio)butyl]phény1}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine (Exemple 49) EXEMPLE 50
Préparation du chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-2-bromo-anisole Sous argon, on reflue un mélange de 1,64 g (15.6.10-3 mole) de 3- vinylpyridine, 4,45 g (14.2.10-3 mole) de 2-bromo-3-iodo-anisole, 0,064 g (0,28.10- 3 mole) d'acétate de palladium et 0,147 g (0,56.10-3 mole) de triphénylphosphine dans 15 ml de triéthylamine
On coule le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait avec du dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 6/4 d'hexane/acétate d'éthyle pour recueillir 2 g de 4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-2-bromoanisole (P.F. : 85 °C; rendement : 52 %). b) 2-cyano-4-{(3-pyridino)éthèn-1-yl]-anisole
A un mélange de 2 g (6,9.10-3 mole) de dérivé pyridino-éthényl-anisole ainsi obtenu, 0,75 g (11.5.10-3 mole) de cyanure de potassium et 0,26 g (3.5.10-3 mole) d'hydroxyde de calcium dans 14 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, sous argon, 0,337 g (1.5.10-3 mole) d'acétate de palladium et 0,787 g (3.10-3 mole) de triphénylphosphine.
On chauffe le mélange pendant 1 heure à 100 °C puis on coule dans de l'eau.
On extrait avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant d'abord avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane ensuite avec de l'acétate éthyle seul.
De cette manière, on recueille 1,7 g de 2-cyano-4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]- anisole sous forme d'un solide.
Rendement : 100 % c) Chlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)méthylamine On ajoute, sous argon et à -78 °C, 2,9 ml (7,2.10-3 mole) de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane)) à une solution de 0,86 g (7,2.10-3 mole) de benzofuranne dans 13 ml de tétrahydrofuranne.
On agite à -7P °C pendant 1 h puis on ajoute 1 ,56 g (6,6.10~3 mole) de 2cyano-4-[(3-pyridino)éthèn-1-yl]-anisole en solution dans 13 ml de tétrahydrofuranne.
On laisse remonter la température jusqu'à 0 °C pendant 15 min. puis on coule dans de l'eau.
On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On dissout alors, dans 26 ml de méthanol, l'imine brute ainsi formée et on ajoute à 0 °C 0,75 g (20,5.10-3 ruole) de borohydrure de sodium.
On agite durant 1 h 30 min., coule dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium puis on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol, ce qui fournit 1,1 g de 1-{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)éthèn-1-yl]- phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile (rendement : 47 %).
On traite alors cette huile par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de1-{2-méthoxy-5-[2-(3- pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 225 °C (éthanol/méthanol)
EXEMPLE 51
Préparation du chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(2-Pyridy!)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(2-Pyridyl)-anisole
Sous argon et à la température de reflux, on ajoute, en 30 min., une solution de 5,61 g (0,03 mole) de 4-bromoanisole dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0,8 g (0,033 mole) de magnésium. On additionne alors goutte à goutte ce dérivé organomagnésien à un mélange de 4,74 g (0,03 mole) de 2-bromopyridine et 0,62 g (0,54.10 mole) de tetrakis(triphénylphosphine) palladium dans 6 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 20 min. après addition puis on coule le mélange dans de l'eau. On extrait par de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'hexane/acétate d'éthyle.
De cette manière, on recueille 3,56 g de 4-(2-pyridyl)-anisole sous forme d'un solide.
Rendement : 64 %
P.F. : 52 °C
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants :
4-(3-pyridyl)-anisole
Rendement : 66 %
P.F. : 60 °C
4-(4-pyridyl)-anisole
Rendement : 80 %
P.F. : 98 °C 2-Bromo-4-(2-pyridyl)-anisole
A une solution de 3 g (16.2.10-3 mole) de 4-(3-pyridyl)-aniso!e dans 7 ml de chloroforme, on ajoute 2,66 g (32,5.10-3 mole) d'acétate de sodium et 0,83 ml (16.2.10-3 mole) de brome.
On agite durant environ 15 h, on traite le mélange avec une solution de bisulfite sodique et on extrait avec du chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane.
De cette manière, on obtient 3 g de 2-bromo-4-(2-pyridyl)-anisole.
Rendement : 60 %
P.F. : 78 °C
En utilisant un procédé analogue à celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants :
2-Bromo-4-(3-pyridyl)-anisole
2-Bromo-4-(4-pyridyl)-anisole c) 2-Cyano-4-(2-pyridyl)-anisole
Ce composé a été obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'Exemple 50 b.
Rendement : 95 %
P.F. : 162 °C (éthanol)
En utilisant un procédé analogue, on a préparé les composés suivants :
2-Cyano-4-(3-pyridyl)-anisole
2-Cyano-4-(4-pyridyl)-anisole d) Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(2-pyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Ce composé a été obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'Exemple 50 c.
En utilisant un procédé analogue on a préparé les composés suivants :
Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(3-pyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 52)
Chlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(4-ρyridyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 53)
EXEMPLE 54
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine On agite à 100 °C et en flacon bouché, un mélange de 7,12 g (0,015 mole) de
1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine, 1,9 g (0,018 mole) de 4-vinylpyridine, 0,17 g (0,00075 mole) d'acétate de palladium et 0,39 g (0,0015 mole) de triphénylphosphine dans 30 ml de triéthylamine.
Après 16 h à 100 °C, on ajoute de nouveau 0,17 g (0,00075 mole) d'acétate de palladium et 0,39 g (0,0015 mole) de triphénylphosphine et on continue le chauffage durant 24 h. On évapore la triéthylamine, traite avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 d'acétate d'éthyle/méthanol, ce qui fournit 3,6 g de composé désiré sous forme basique (rendement : 67 %).
On traite alors cette base par de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans de l'isopropanol.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 295 °C
En utilisant un procédé analogue on a préparé le composé suivant :
dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)éthèn-1-yl]-ρhényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine (Exemple 55)
Rendement : 83 %
P.F. > 240 °C (isopropanol/méthanol)
EXEMPLE 56
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthyl]phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous atmosphère d'hydrogène et en présence de 0,13 g de palladium à 10 % sur carbone, on agite, pendant 22 h, une solution de 1,3 g (0,00365 mole) de 1-{2- méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 20 ml d'éthanol.
On filtre sur terre de diatomée, lave avec de l'éthanol et concentre le filtrat. On traite alors l'huile recueillie (rendement : quantitatif) avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise le solide obtenu dans un mélange environ 50/50 d'éthanol/isopropanol.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)éthyl]phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 205 °C En utilisant un procédé analogue on a préparé le composé suivant :
dioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)éthyl]phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine (Exemple 57)
P.F. : 173 °C (méthanol)
EXEMPLE 58
Préparation de l'oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-Méthoxy-5-phényl-pyridine On ajoute une solution de 10 g (82,5.10-3 mole) d'acide phénylborique dans le minimum d'éthanol (environ 15 ml) à un mélange de 14 g (75.10-3 mole) de 2- méthoxy-5-bromo-pyridine et de 2,6 g (2,25.10-3 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 75 ml d'une solution aqueuse 2 M de carbonate de sodium et 150 ml de benzène.
On reflue sous argon le mélange réactionnel durant 1,5 h puis on laisse refroidir. On décante, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave deux fois à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 d'hexane/acétate d'éthyle.
De cette manière, on recueille 8,66 g de 2-méthoxy-5-phényl-pyridine.
Rendement : 62 % b) 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromo-phényl)-pyridine
On ajoute 30,67 g (190.10-3 mole) de brome en solution dans 38 ml d'acide acétique à un mélange de 7,1 g (38.10-3 mole) de 2-méthoxy-5-phényl-pyridine et de 12,46 g (152.10-3 mole) et on chauffe à 80 °C pendant 18 h.
On coule le mélange réactionnel dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique et lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, concentre et recristallise dans l'éthanol.
De cette manière, on recueille 12,72 g de 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromophényl)-pyridine sous forme d'un solide. Rendement : 97,5 %
P.F. : 110 °C Oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Sous argon et à une température de -78 °C, on ajoute, goutte à goutte, 8,4 ml (21.10-3 mole) de n-butyllithium 2,5 M à une suspension de 6,86 g (20.10-3 mole) de 2-méthoxy-3-bromo-5-(4-bromo-phényl)-pyridine dans 40 ml d'éther diéthylique.
On agite durant 15 min. à -78 °C, puis on ajoute 3 g (21.10-3 mole) de 2-cyanobenzofuranne en solution dans 20 ml d'éther diéthylique.
On agite pendant 1 h 30 min. à -78 °C, puis on additionne 14,1 ml (24.10-3 mole) de t-butyllithium 1 ,7 M. On poursuit l'agitation durant 1 h supplémentaire à -78 °C puis on hydrolyse avec 2 ml d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On traite alors l'huile obtenue, par 1,52 g (40.10-3 mole) de borohydrure de sodium dans 40 ml de méthanol à 0 °C et on agite pendant 1 h 30 min.
On coule le milieu dans l'eau, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On purifie alors par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichloroéthane/méthanol, ce qui fournit 3,5 g d'un mélange de dérivé 3- (4-bromo-phényl)-pyridyle et 3-phényl-pyridyle que l'on dissout dans 40 ml de méthanol.
On hydrogène alors ce milieu à pression et température ambiantes pendant 1 h en présence de 0,6 g de charbon palladié à 5 % et de 0,9 g (16.10-3 mole) d'hydroxyde de potassium.
On filtre sur terre de diatomée et on concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'hexane/acétate d'éthyle ce qui fournit 1,55 g d'une huile visqueuse (23,5 %).
On forme alors l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique. De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl-] -1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 160 °C (éthanol) EXEMPLE 59
Préparation de l'oxalate de 1-(4-méthoxy-4'-tertiobutylaminométhyl-biphényl- 3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Sous argon, à la température de -78 °C, on ajoute 2,64 ml (6,6.10-3 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 2,85 g (6.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine dans 12 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 45 min. à -78 °C puis on ajoute 13,2 ml (6,6.10-3 mole) de chlorure zincique [0,5 M dans le tétrahydrofuranne].
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante, puis sous argon et à 78 °C on ajoute cette solution, goutte à goutte, à 1.45 g (6.10-3 mole) de 4-tertiobutylaminométhyl-bromobenzène et 0,35 g (30.10-5 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 12 ml de tétrahydrofuranne.
On maintient la température de reflux durant 5 h puis on coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol pour recueillir 1,3 g d'huile visqueuse (rendement : 45 %) que l'on transforme en oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-(4-méthoxy-4'-tertiobutylaminométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 230 °C (éthanol)
EXEMPLE 60
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-hvdroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 7,5 ml (18,7.10-3 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 8,4 g (17.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène-¬méthylamine dans 35 ml de tétrahydrofuranne. On agite durant 40 min. à 78 °C puis on ajoute 3,8 g (21.10-3 mole) de triméthylsilylperoxide en solution dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante.
On agite durant 2 h supplémentaires à la température ambiante, puis on hydrolyse par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On ajoute alors une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique. On concentre et on lave avec du dichloroéthane.
De cette manière, on recueille 2,1 g de 1-(2-méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'un solide blanc.
P.F. : 182 ºC (éthanol)
EXEMPLE 61
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino.-propoxyl-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) N-[1-(2-méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyl]-imino-benzaldéhyde
On chauffe à la température de reflux 1,64 g (6.10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5- hydroxy)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et 0,77 g (43.10-3 mole) de benzoldéhyde dans 30 ml d'acétonitrile et 20 ml de tétrahydrofuranne, ce qui fournit le N-[1-(2- méthoxy-5-hydroxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyl]-imino-benzoldéhyde. b) Dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine
On place alors 1 ,5 g (4,2.10-3 mole) de l'imine ainsi obtenue et 1 ,16 g (8,4.10- 3 mole) de carbonate de potassium dans 16 ml de N,N-diméthyl-formamide à 60°C, on ajoute 4,2 g (21.10-3 mole) de dibromopropane puis on agite à 60 à 70 °C pendant 7 heures.
On ajoute alors 8,4 ml (84.10-3 mole) de pipéridine et on agite à 60 °C pendant 30 min. puis à la température ambiante pendant environ 50 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique, on agite pendant 15 min. et on lave avec de l'éther diéthylique et de l'acétate d'éthyle.
On alcalinise avec du bicarbonate sodique, on extrait avec un mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique. On sèche sur sulfate de sodium, on concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol.
On recueille ainsi 0,3 g d'huile jaunâtre (rendement : 20 %) que l'on transforme en dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique sec.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N- pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 195 °C (acétone)
EXEMPLE 62
Préparation de l'oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicvclo[3.2.2]-3-nonyl)-méthyl]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(3-Azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)-bromobenzène
On ajoute lentement, à la température de 0 °C, 4 g (0,016 mole) de 4- bromométhyl-bromobenzène à un mélange de 2 g (0,016 mole) de 3-azabicyclo [ 3.2.2]-nonane et de 2,21 g (0,016 mole) de carbonate de potassium dans 32 ml de
N,N-diméthylformamide.
Après l'addition, on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite durant 24 h.
On coule le milieu réactionnel dans l'eau, on extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau.
On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On filtre le chlorhydrate cristallisé dans l'eau , on le lave avec de l'eau puis avec de l'éther diéthylique (P.F. : > 250 °C, eau).
On alcalinise alors par ajout d'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait avec de l'éther diéthylique puis on sèche sur sulfate de magnésium. On concentre puis on purifie sur silice en éluant avec un mélange 2/8 d'éther diéthylique/hexane. De cette manière, on recueille 4,15 g de 4-(3-azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)- bromobenzène sous forme d'un solide blanc.
Rendement : oo % b) Oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[3.2.2]-3-nonyl)-méthyl]-biphényl-3-yl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,1 g (0,014 mole) de 4-(3- azabicyclo[3.2.2]-nonylméthyl)-bromobenzène dans 15 ml de tétrahydro-furanne à 0,34 g (0,014 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne contenant un grain d'iode.
On démarre alors la réaction par ajout de dibromoéthane et on chauffe.
On agite durant 30 min. après la fin de l'addition puis, sous argon et au reflux, on ajoute, goutte à goutte, le dérivé organo-magnésien formé à un mélange de 6,64 g (0,014 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et de 0,15 g (0,00013 mole) de tetrakis(triphénylphosphine)-palladium dans 14 ml de tétrahydrofuranne.
On maintient le reflux pendant 2,5 h, on coule le milieu dans de l'eau et on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré.
On alcalinise par ajout d'hydroxyde sodique, on extrait avec de l'éther diéthylique et on sèche sur sulfate sodique. On concentre et purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97,5/2,5 de dichloroéthane/méthanol.
On recueille ainsi 1 ,24 g de produit désiré sous forme basique (rendement : 20 %) et on forme l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[ 3.2.2]-3-nonyl)-méthyI]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 140 °C (isopropanol)
EXEMPLE 63
Préparation de l'oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1 -cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-bromobenzène
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 8 ml (0,02 mole) de r, butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,72 g (0,02 mole) de 1 ,4- dibromobenzène dans 40 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 30 min. à -78 °C puis on ajoute 5 g (0,02 mole) de chlorate de 1-cyclohexylidène-pyrrolidinium.
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite pendant 3 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on lave avec de l'éther diéthylique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane.
De cette manière, on recueille 2,5 g de 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)- bromobenzène sous forme solide.
Rendement : 41 %
P.F. : 65 °C (éthanol) b) Oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)- méthylamine
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite dans l'Exemple 62.
Rendement : 7,5 %
P.F. : 135 ºC (isopropanol)
EXEMPLE 64
Préparation de l'oxalate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 4-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-bromobenzène Sous argon et a la température de -76 ºC on ajoute 4 ml (0,01 mole) de n- butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,75 g (0,01 mole) de 1-(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N ,N-[1 ,2-bιs-(dιméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne
On agite durant 45 min à -78 °C puis on ajoute 2,5 g (0,01 mole) de chlorate de 1 -cyclohexylidène-pyrrolidinium.
On laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante et on agite pendant 3 h. On coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol.
De cette manière, on recueille 1 g d'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-(1-N- pyrrolidino-1-cyclohexyl)phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile visqueuse.
Rendement : 26 %
P.F. : 135 °C
EXEMPLE 65
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-{N-pyrrolidinométhyl)-thiophène
Sous argon, on introduit 0.4 g (0,0165 mole) de magnésium dans un ballon tricol et on y ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,45 g (0,015 mole) de 2- bromothiophène dans 30 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 30 min. après l'addition puis on refroidit à -78 ºC . On ajoute alors 2.9 g (0.015 mole) de N-pyrrolidinométhyl-phényl-sulfure en solution dans 10 ml de tétrahydrofuranne.
On laisse remonter la température et on agite durant 2 h à la température ambiante. On coule le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait avec de l'éther diéthylique et on lave avec de l'hydroxyde de sodium 2 N.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'éther diéthylique.
De cette manière, on recueille 1 ,7 g de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiophène Rendement : 68 % Oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidιnométhyl)thièn-2-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 6 ml (0,015 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 2,3 g (0,01375 mole) de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiophène dans 27 ml de tétrahydrofuranne et on agite durant 1 h à -78 °C.
On ajoute 30 ml (0,015 mole) de bromure de magnésium [0,15 mole dans le tétrahydrofuranne] et on laisse la température remonter jusqu'à l'ambiante.
Sous argon et au reflux on ajoute alors, goutte à goutte, le dérivé organomagnesien ainsi formé, à une solution de 6,5 g (0,01375 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine et de 0,44 g (0,00038 mole) de tétrakis(triphényl-phosphine) palladium dans 13 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 8 h au reflux, puis on coule dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique. On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol, ce qui fournit 2,2 g du composé désiré sous forme basique (rendement : 38 %).
On forme alors l'oxalate par ajout d'une solution d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrroiidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 140 ºC (éthanol/méthanol)
EXEMPLE 66
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoχy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazole
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 10 ml (0,025 mole) de n- butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 4,1 g (0,025 mole) de 2- bromothiazole.
On agite durant 30 min., puis on ajoute 4,85 g (0,025 mole) de N- pyrrolidinométhyl-phényl-sulfure en solution dans 25 ml d'éther diéthylique anhydre.
On laisse remonter la température puis on agite durant 1 h 30 min. à la température ambiante.
On coule le milieu dans de l'eau, on extrait avec de l'éther diéthylique, puis on sèche sur sulfate de sodium. On concentre et on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 35/05 de dichloréthane/méthanol, ce qui fournit 1,6 g de composé désiré sous forme basique.
On forme alors l'oxalate par ajout d'une solution d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazole. P.F. : 135 °C (acétone) b) Oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 3,32 ml (0,0083 mole) de n-butyllithium [2,5 M dans l'hexane] à une solution de 1,27 g (0,0075 mole) de 2-(N- pyrrolidinométhyl)-thiazole dans 15 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 30 min.à -78 °C, puis on ajoute 16,6 ml (0,0083 mole) de chlorure de zinc [0,5 M dans le tétrahydrofuranne] et on laisse revenir à la température ambiante. Sous argon et à la température de reflux, on ajoute, goutte à goutte, le dérivé organozincique ainsi formé, a une solution de 3,56 g (0,0075 mole) de 1 -(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis- (diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine et de 0,1 g (0,000086 mole) de tétrakis(triphénylphosphine) palladium dans 7,5 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 9 h au reflux, on coule dans de l'eau acidifiée par l'acide chlorhydrique et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5 N.
On extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/05 de dichloréthane/méthanol, ce qui fournit 1 ,85 g de composé désiré sous forme basique (rendement : 58 %).
On forme alors l'oxalate par ajout d'acide oxalique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(N- pyπOlidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 165 - 168 °C (éthanol/méthanol)
EXEMPLE 67
Préparation du dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylthiol phényl)- 1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) [3-(N-pipéridino)-propyl]-disulfure On agite, au reflux, 1 ,6 g (0,05 mole) de soufre à 12 g (0,05 mole) de sulfite de sodium nonahydrate en solution dans 80 ml d'éthanol 95 %.
On agite durant 10 min. à la température de reflux. On ajoute alors lentement 19,81 g (0,1 mole) de chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)-pipéridine et on maintient le milieu à reflux pendant 2 h.
On évapore l'éthanol, on coule le mélange dans de l'eau et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de méthanol/triéthylamine.
De cette manière, on recueille 10 g d'un mélange non séparable de mono-, diet trisulfure de 3-(N-pipéridino)-propyle que l'on utilise sous forme brute. b) Dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéπdino)-propylthio]phényl}-1-(2- benzofuryπ-méthylamine
Sous argon et à la température de -78 °C, on ajoute 5,7 ml (0,0143 mole d'une solution 2,5 M de n-butyllithium à une solution de 6,2 g (0,013 mole) de 1-(2- méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]- méthylamine dans 26 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 45 min. à -78 °C, on ajoute une solution de 9 g (0,0285 mole) de N-pyrrolidinopropyl disulfure brut obtenu précédemment, dans 13 ml de tétrahydrofuranne.
On agite à nouveau durant 20 min. à -78 °C puis on laisse revenir à la température ambiante. On agite encore durant 3 h à température ambiante.
On coule le milieu dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium concentré.
On extrait avec de l'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et concentre.
On purifie alors par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol, ce qui fournit 3 g du composé désiré sous forme basique (huile visqueuse) (rendement : 56 %)..
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique et on recristallise dans un mélange acόtone/isopropanol..
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{3-{N- pipéridino)-propylthio]phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 212 ºC
EXEMPLE 68
Préparation de la 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
On mélange 4,5 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo)-butyl-phényl]-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine brut avec 1 ,32 g (20.10-3 mole) d'azide de sodium dans 23 ml d'un mélange à 60 % vol/vol d'acétone et d'eau et on chauffe à reflux pendant 24 heures. On évapore l'acétone puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On réalcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, extrait avec de l'éther diéthylique puis lave avec de l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium et concentre. On purifie ensuite par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/hexane.
De cette manière, on recueille 1,35 g de 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1- (2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile visqueuse.
EXEMPLE 69
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-N-pyrrolidino-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon, on ajoute 20 ml (5.10-2 mole) de n-butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 3 ml (5.10-2 mole) de pyrrolidine sans 25 ml de tétrahydrofuranne à -78ºC . A la température de 0ºC , on ajoute alors 9,5 g (5.10-2 mole) d'iodure cuivreux.
Sous argon, on forme alors une seconde solution par ajout de 4 ml (10-3 mole) de n-butyllithium [2.5N dans l'hexane] à une solution de 4,7 g de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis-(diméthylsilyl)éthylène]-méthylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne à -78°C.
On ajoute alors cette seconde solution à la solution initiale de cuprate et on chauffe le nouveau milieu réactionnel au reflux pendant 2 heures.
On introduit de l'oxygène gazeux dans le milieu et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On forme finalement le dichlorhydrate et on le reprend dans un mélange de méthanol/acétone.
De cette manière, on obtient 250 mg de 1-(2-méthoxy-5-N-pyrrolidino-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
Rendement : 6,5 %.
EXEMPLE 70
Préparation du dichlorhydrate de 1-[2-méthoxy-5-(N-pyrrolidinométhyl)-phényl]-1-(2- benzofuryl)-méthylamine
Sous argon et à -78°C, on ajoute une solution de 3,2 ml (0,008 mole) de n- butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 3,8 g (0,008 mole) de 1-(2-méthoxy- 5-bromo-phény!)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On abandonne durant 1 h à -78°C puis on introduit, goutte à goutte, une suspension de 1,47 g (0,008 mole) de bromure de magnésium dans 12 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On additionne alors goutte à goutte une solution de 1,70 g (0,0088 mole) de N-méthylthiophényl-pyrrolidine dans 8 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On abandonne le milieu durant 1 h à 20°C puis on le coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique.
On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice et on élue avec un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle/méthanol ce qui fournit le composé désiré sous forme basique (huile jaune; rendement : 47 %).
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-(2-méthoxy-5-(N-pyrroιidinométhyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine.
P.F. : 125 - 130°C EXEMPLE 71
Préparation de la 1-[2-méthoxy-5-(2-N-pyrrolidino-éthyl]-phényll-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à -78°C, on ajoute 5,8 ml (10-3 mole) de tertiobutyllithium [1 ,7M dans l'hexane] à une solution de 4,7 g ( 10-3 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1- (2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthyiène]-méthylamine dans 25 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 45 minutes, à -78°C puis on ajoute 1,6 g (12.10-3 mole) de 2- pyrrolidino-1 -chloro-éthane.
On laisse le mélange revenir à 20°C puis on chauffe à 40°C pendant 1 heure. On coule dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On purifie ensuite par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du méthanol.
De cette manière, on recueille 0,4 g de 1-[2-méthoxy-5-(2-N-pyrrolidino-éthyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 11 %.
EXEMPLE 72
Préparation du dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl
-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
A une suspension de 0,39 g (0,016 mole) de magnésium dans 2 ml de tétrahydrofuranne anhydre, placée sous argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,8 g (0,016 mole) de 3-(N-pyrrolidinométhyl)-bromobenzène dans
8 ml de tétrahydrofuranne anhydre.
On réalise alors, sous argon, un mélange à partir d'une solution de 5 g (0,01 mole) de 1-(2-méthoxy-5-bromophényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène]-méthylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et de
0, 16 g de tétrakis(triphényiphosphine) palladium.
On porte ce mélange réactionnel à ébullition puis on y ajoute, goutte à goutte, la solution de dérivé organomagnesien. On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on coule le milieu réactionnel dans de l'eau acidifiée par de l'acide chlorhydrique.
On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec un mélange éther diethylique/tétrahydrofuranne. On purifie alors par chromatographie sur gel de silice et on élue avec du méthanol ce qui fournit le compose désiré sous forme basique (huile jaune; rendement : 38 %).
On forme alors le dichlorhydrate par ajout d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient le dichlorhydrate de 1-(4-méthoxy-3'-N- pyrrolidinométhyl-biρhényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
P.F. : 155 - 200ºC
EXEMPLE 73
Préparation de la 1-(3-méthoxy-1-phényl-pyrazol-4-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine Sous argon et à -78ºC , on additionne 4,2 ml de n-butyllithium [2,5 N dans l'hexane] à une solution de 2,71 g (0,01 mole) de 4-bromo-3-méthoxy-1-phényl-pyrazole dans 22 ml d'éther diéthylique. On agite durant 1 heure à -78X puis on ajoute 1 ,55 g (0,01 mole) de 2-cyano-benzofuranne. On agite durant 30 minutes à -78ºC et on laisse la température remonter jusqu'à -30°C.
On traite le milieu avec 5 ml d'eau puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous vide. On dilue alors avec 20 ml de méthanol l'huile brune ainsi obtenue puis, à la solution refroidie à 0°C, on additionne 0,6 g (0,015 mole) de borohydrure de sodium.
On agite durant 1 heure puis on chasse le méthanol sous vide. On reprend le résidu dans un mélange eau/aoétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On concentre sous vide puis on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.
De cette manière, on recueille 1,57 g de 1-(3-méthoxy-1-phényl-pyrazol-4-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine sous forme d'huile brun clair.
Rendement : 46 %
EXEMPLE 74
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 3-Bromo-6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridine
A la température de 0°C, on ajoute 10 ml de pyrrolidine à de la 3-bromo-6- chlorométhyl-pyridine, on agite durant 20 heures et on reprend par une solution d'hydroxyde de sodium et par de l'éther diéthylique.
On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 d'acétate de méthyle/méthanol ce qui fournit 3,5 g de composé désiré sous forme d'huile jaune.
De cette manière, on obtient la 3-bromo-6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridine.
Rendement : 33 %
P.F. du dichlorhydrate : 148 °C (acétone/méthanol) b) 1-{2-Méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'Exemple 62 b.
EXEMPLE 75
Préparation de l'oxalate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-thièn-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylamine a) 2-Méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène
Sous argon et à la température de -78°C, on ajoute 17,5 ml
(4.4.10-2 mole) de n-butyllithium [2.5N dans l'hexane] à une solution de 5 g (4,4.10- 2 mole) de 2-méthoxythiophène sans 50 ml de tétrahydrofuranne.
On agite durant 1 heure puis on ajoute 17,7 g (8.8.10-2 mole) de 1,3- dibromopropane puis on laisse la température revenir à 25ºC pendant 2 heures. On isole le produit désiré et on le distille.
De cette manière, on obtient 5,8 g de 2-méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène. Rendement : 56 %
P.E. : 110°C (1 mm Hg) b) 2-Méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)-thiophène
On ajoute 3,5 g (2.10-2 mole) de N-bromosuccinimide à une solution de 4,7 g (2.10-2 mole) de 2-méthoxy-5-(3-bromopropyl)-thiophène dans 16 ml de tétrachlorure de carbone.
On agite pendant 20 heures puis on filtre l'insoluble. On évapore alors les eaux-mères à sec pour obtenir 7,27 g de 2-méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)- thiophène sous forme d'huile jaune.
Rendement : 100 % c) Chlorhydrate de 2-méthoxy-3-bromo-5-[3-(N-pyrrolidino)propyl]-thiophène
On ajoute 3,1 g (1.10-2 mole) de 2-méthoxy-3-bromo-5-(3-bromopropyl)- thiophène à 3 ml de pyrrolidine et on agite le milieu durant 1 heure. On reprend le mélange avec de l'éther diéthylique et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on évapore la phase organique à sec.
On forme alors le chlorhydrate par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique.
De cette manière, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de 2-méthoxy-3-bromo-5- [3-(N-pyrrolidino)propyl]- hiophène.
Rendement : 53 %
P.F. : 158 ºC d) Oxalate de 1-[2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-thièn-3-yl}-1-(2-benzofuryl)- méthylamine
Ce composé a été obtenu selon la méthode de l'Exemple 59.
EXEMPLE 76
Préparation de la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine A une suspension de 3 g (0,0081 mole) de bromhydrate de 1 -(2-méthoxy-5 chloro-phényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamιne dans 30 ml de toluène, on ajoute 0,378 g (0,009 mole) de cyanamide puis on chauffe à reflux pendant 20 heures. On décante le milieu et on élimine la phase toluénique.
On reprend le résidu dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, on extrait à l'éther diéthylique et on lave à l'eau.
On agite la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on filtre le précipité et on le lave à l'éther diéthylique.
On traite ensuite ce précipité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on obtient la 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthyiguanidine avec un rendement de 32 %.
P.F. : 158° C (acétone)
EXEMPLE 77
Préparation du p-toluènesulfonate de 1-(3.5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylαuanidine
A une solution de 3,35 g (0,0115 mole) de 1-(3.5-dichloro-phényl)-1-(2-bθnzofuryl)-méthylamine dans 12 ml de méthanol, on ajoute 1,43 g (0,0115 mole) d'acide aminoiminométhanesulfoniquθ.
On agite le milieu à température ambiante pendant 5 heures puis on évapore le méthanol.
On traite le résidu obtenu au moyen de 10 ml d'hydroxyde de sodium 1 N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On dissout le résidu ainsi obtenu dans 50 ml d'éther diéthylique et on agite vigoureusement en présence de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
On filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau et avec de l'éther diéthylique puis on le traite par 10 ml d'hydroxyde de sodium 1N contenant 50 ml d'éther diéthylique. On décante, extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique et on concentre pour recueillir 1 ,7 g de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine ce qui représente un rendement de 45 %.
On ajoute alors 0,89 g (0,0047 mole) d'acide p-toluènesulfonique au dérivé de guanidine, ainsi obtenu, dissout dans le minimum d'éthanol puis on filtre le sel formé.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
P.F. : 255°C (éthanol)
EXEMPLE 78
Préparation du méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylquanidine a) Sulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine A une solution de 2 g (0,0069 mole) de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0,86 g (0,0069 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique.
On agite le mileu à température ambiante pendant 20 h puis on évapore le méthanol.
On traite ensuite le résidu ainsi formé avec de l'éther diéthylique sec.
De cette manière, on obtient 1 ,7 g de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5- chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine brut avec un rendement de 60 %. b) Méthanesulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chlorc)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine
A une suspension de 0,54 g (0,01 mole) de méthylate de sodium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec refroidit à -30°C, on ajoute 2,16 g (0,005 mole) de sulfonate de (+)-1-(2-méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl-méthylguanidine. On laisse la température revenir à 0°C. On refroidit alors à -30°C puis on ajoute de l'acide méthanesulfomque jusqu'à pH acide
On évapore le tétrahydrofuranne à l'aide d'un évaporateur rotatif puis on reprend le résidu for-é dans l'acétone au reflux.
On filtre l'insoluble puis on filtre le précipité formé dans l'acétone à température ambiante.
De cette manière, on recueille 0,95 g de méthanesulfonate de (+)-1-(2 méthoxy-5-chloro)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
Rendement : 45 %
P.F. : 103ºC (acétone)
α D : 1.2º
En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on a préparé les dérivés de guanidine suivants : EXEMPLE 79
Préparation du p-toluènesulsulfbnate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)propylthio]-phényl}-1-{2-benzofùryl)-méthytauanidine
Sous argon, on chauffé au reflux un mélange de 1,93 g (0,004 mole) de
1-{2-méthoxy-5-{3-(N-pipéridino)-propylthio]-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine et de 0,185 g (0,0044 mole) de cyanamide pendant 20 heures dans un mélange de 8 ml de toluène et de 8 ml de n-butanol.
On traite le milieu par une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de i éiner diéthylique.
On agite alors la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique et on filtre le précipité, ce qui fournit 0.7 g de dérivé bicarbonaté (rendement : 62 %).
On traite le solide avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans de l'acétone et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle. De cette manière on obtient le p-toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N- pipéridino)-propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanιdine hémihydraté.
P.F. : 118 °C (acétate d'éthyle)
En suivant le même procédé, on a préparé le dichlorhydrate du composé déliré en traitant la base correspondante par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique sec, en évaporant et en séchant sur hydroxyde de potassium.
EXEMPLE 80
Préparation du benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{3-(N-Pipéridino)-propylsutfoxydel-phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine On ajoute 0,301 g (0,00055 mole) de monoperoxyphtalate de magnésium en solution dans 3 ml cfeau à une solution de 0,52 g (0,001 mole) de dichlorhydrate de 1-{2-méthoxy-5-{3-(N-pipόridino)propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine dans 3 ml d'éthanol et on agite le milieu à 50 à 60 °C pendant 2 heures.
On coule le mélange dans de l'eau, on alcalinise par de l'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre (rendement : quantitatif).
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide benzolqua dans un mélange d'éther diisopropyiique / acétone.
De cette manière, on obtient le benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{3-{N-pipéridino)-ρropylsulfoxyde}-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine sous forme cristalline.
P. F. : 204 ºC (éther isopropylique / acétone)
EXEMPLE 81
Préparation du ben/oate de 1-(2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylsulfonyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylouanidine On ajoute 0,66 g (0,0012 mole) de monoperoxyphtalate de magnésium en solution dans 3 ml d'eau à une solution de 0.52 g (0,001 mole) de dichlorhydrate de 1- {2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylthio]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthyl- guanidine dans 3 ml d'éthanol et on chauffe à 50-60 °C pendant 2 heures.
On coule le milieu dans de l'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On sèche sur sulfate de sodium et on concentre (rendement : quantitatif).
On transforme alors le composé désiré sous forme basique par un équivalent d'acide / benzoïque dans un mélange d'éther diisopropylique / acétone.
De cette manière, on obtient le benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propylsufonyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine.
P.F. : 163 °C (éther diisopropylique / acétone)
EXEMPLE 82
Préparation du benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(4-azido-butyl,-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
On agite durant 4 heures à température ambiante 0,61 g (4,88.10-3 mole) d'acide aminoiminométhanesulfonique à une solution de 1,71 g (4.88.10-3 mole) de 1- [2-méthoxy-5-(4-azido-butyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylamine dans 15 ml de méthanol et on agite durant 4 heures à température ambiante.
On évapore le méthanol, traite le milieu avec une solution d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther diéthylique.
On agite la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate sodique et on filtre le précipité formé.
On traite ce solide blanc avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'éther diéthylique.
On fait alors réagir alors la base obtenue avec 1 équivalent d'acide benzoïque. De cette manière on obtient le benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(4-azidobutyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté.
P.F. : 100 °C (acétone / éther diisopropylique) EXEMPLE 83
Préparation du carbonate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
Sous argon, on agite durant 20 heures, 4,54 g (0,006 mole) de ditosylate de (+)-1 -(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylamine avec 0,28 g (0,0066 mole) de cyanamide dans 18 ml de dioxanne.
On concentre sous vide puis sous haut vide en présence d'oxyde phosphorique jusqu'à poids constant (4,8 g).
A une solution de 2,4 g du dérivé guanidino, sous forme brute, ainsi formé, dans 12 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte, sous argon et à -42 °C, 6 ml (0,006 mole) d'une solution 1M de méthylate sodique.
On agite durant 15 minutes à -42 ºC puis on ajoute 18 ml d'une solution saturée de bicarbonate sodique et on laisse remonter la température jusqu'à l'ambiante.
On évapore le méthanol, ajoute de l'éther diéthylique, du tétrahydrofuranne et du dichlorométhane et on agite durant environ 15 heures.
On filtre le solide formé, on le lave à l'eau puis à l'éther diéthylique et on le recristallise dans un mélange eau / acétone.
De cette manière, on obtient le carbonate de (+)-1-(3-méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine
P.F. : 125 °C (eau / acétone)
αD 20 = + 34,4 º (C = o,5, méthanol) p-Toluènesulfonate de (+)-1-(3,5-dichlorophényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 84)
P.F. : 255°C (isopropanol)
α D : + 26,1° (c = 1 %, méthanol) p-Toluènesulfonate de (-)-1-(3,5-dichloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 85)
P.F. : 255°C (isopropanol)
α D : - 27,8 ° (c = 1%, méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-chloro-2-benzofuryl)-methylguanidine (Exempte 86)
Rendement : 30 %
P.F. : 242°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 87)
Rendement : 32 %
P.F. : 240°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5,7-dichloro-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 88)
Rendement : 23 %
P.F. : 190°C (éthanol / eau) p-Toluènesulfonate de 1-(3-chloro-4-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 89)
Rendement : 42 %
P.F. : 130°C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(7-phényl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 90)
Rendement : 45 %
P.F. : 208°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-7-chloro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 91)
Rendement : 30 %
P.F. : > 260°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 92)
Rendement : 20 %
P.F. : 251°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1 -(5-phényl-2-benzofυryl)- méthylguanidine (Exemple 93)
Rendement : 49 %
P.F. : 220°C (éthanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(5-benzyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 94)
Rendement : 39 %
P.F. : 204ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-naphtyl-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 95) Rendement : 43 %
P.F. : 222°C (éthanol) Méthanesulfonate de (-)-1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 96)
P.F. : 105ºC (acétone)
α D : - 1,4º p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro<i3hényl)-1-(6-méthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 97)
Rendement : 35 %
P.F. : 190ºC (acétone) p-Toluènesulfonatθ de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(4-chloro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 98)
Rendement : 34 %
P.F. : 260°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-{5,6,7,8-tétrahydronaphto [2,3-b]-2-furannyl}-méthylguanidine (Exemple 99)
Rendement : 26 %
P.F. : 150°C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-phénylsulfonyl-phényI)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 100) Rendement . 66 %
P.F. : 206ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-4-(N-phényl-N-méthylamino-5-chlorophényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 101)
Rendement : 31 %
P.F. : 130ºC (acétate d'éthyle / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine (Exemple 102)
Rendement : 35 %
P.F. : 207°C (isopropanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-fluoro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 103)
Rendement : 34 %
P.F. : 186ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-3-pyridyl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 104)
Rendement : 12 %
P.F. : 151ºC (chloroforme) p-Toluènesulfonate de 1-(2-mόthoxy-5-chloro-3-pyridyl)-1-(2-bθnzofuryl)-methylguanidine (Exemple 105)
Rendement : 49 %
P.F. : 204ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthylthio-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 106)
Rendement : 30 %
P.F. : 222ºC (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-4-méthyl-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 107)
Rendement : 36 % P.F. : 206X (éthanol)
1-(2-Hydroxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 108) Rendement : 49 %
P.F. : 193°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-éthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 109)
Rendement : 35 %
P.F. : 226,5°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-isopropoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 110)
Rendement : 27 %
P.F. : 166ºC (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 111)
Rendement : 26 %
P.F. : 195ºC (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(3-diméthylamino-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 112)
Rendement : 23 %
P.F. : 222°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-3-thiényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 113)
Rendement : 20 %
P.F. : 200ºC (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-phénoxy-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 114)
Rendement : 32 %
P.F. : 208°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2,5-diméthoxyphényl)-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 115)
Rendement : 37 %
P.F. : 185°C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-méthyl-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 116)
Rendement : 37 %
P.F. : 177°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(2-méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(1-méthyl-2-indolyl)-méthylguanidine (Exemple 117)
P.F. : 230°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine ( Exemple 118)
P.F. : 248 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[(2-méthoxy-5-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 119)
P.F. : 225 °C (isopropanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-bromo-phényl)-pyridin-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 120)
P.F. : 160 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy~4'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 121)
P.F. : 220 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-4'-méthyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 122)
P.F. : 240 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(2-pyridino)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 123) P.F. : 203 °C (éthanol)
Dioxalate de 1-[2-méthoxy-5-(3-(pyridino)-phényl]-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 124)
P.F. : 160 °C (éthanol)
Sesquioxalate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phény!]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 125)
P.F. : 192 °C (éthanol / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-biphényl-3-yl)-1-(5, 6-tetraméthylène-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 126)
P.F. : 169 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -(4-méthoxy-5'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 127)
P.F. : 240 °C (acétone)
Fumarate de 1-[(3-méthoxy-1-phényl)-pyrazol-4-yl]-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine hémihydraté (Exemple 128)
P.F. : 140 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(7-fluoro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 129)
P.F. : 247 °C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-phényl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 130)
P.F. : 217 °C (éthanol)
p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(7-éthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 131)
P.F. : 260 °C (acétone / méthanol) p-Toluènesulfonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(diméthylamino)-propyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 132) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pyrrolidino)-propyl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 133)
P.F. : 105 °C (acétone / eau) Di-p-toluè.. ssulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-éthyl-2-benzofuryl)-méthylguanidinedihydraté (Exemple 134)
P.F. : 143 °C (acétone / éther diéthylique) p-Toluènesulfonate de 1-(4,5'-diméthoxy-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 135)
P.F. : 194 °C (acétone) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(4-pyridino)-phényl]-1-(4-fluoro-2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 136)
P.F. : 185 °C (acétone / éthanol) p-Toluènesulfonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(3-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 137)
P.F. : 75 °C (acétate d'éthyle)
Dioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrrolidino)-butyl]-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 138)
P.F. : 134 °C - 145 °C (acétone / acétate d'éthyle) 1 -{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidino)-pentyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 139)
P.F. : 115 ºC (isopropanol / acétone)
1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pipéridino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 140)
1-{2-méthoxy-5-[4-(di-n-propylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 141 ) p-Toluènesulfonate de 1-[2-méthoxy-5-(3-méthyl-pyridin-4-yl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 142) P.F. : 230 °C p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-4', 6'-dichloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 143)
P.F. : 260 °C (méthanol)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 144)
P.F. : 135 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-benzyl-N-méthyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 145)
P.F. : 108 °C (acétone / diisopropyléther) Oxalate de 1 -{2-méthoxy-5-[4-(N-morpholino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 146)
P.F. : 136 °C (éthanol / méthanol)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-méthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 147)
P.F. : 94 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2, 6-diméthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 148)
P.F. : 163 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2,3-dihydro-pyridin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 149)
P.F. : 120 °C (acétone / diisopropyléther)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[6-(N-ρyrrolidino)-hexyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine sesquihydraté (Exemple 150)
P.F. : 140 °C Benzoate de (+)-1-{2-méthoxy-5-[4-(4-benzyl-pipéridin-1 -yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 151 )
P.F. : 110°C Benzoate de (+)-1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 152)
P.F. : 112 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-éthyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 153)
P.F. : 130 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-phényl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 154)
P.F. : 95 °C (acétone / diisopropyléther)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-cyclohexyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 155)
P.F. : 80 ºC
Benzoate de 1-(4-méthoxy-4'-diméthylamino-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 156)
P.F. : 154 ºC (acétone / acétate d'éthyle) Fumarate de 1-{3-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hydraté (Exemple 157)
P.F. : 175 °C (éthanol)
Fumarate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(1-pyrazolyl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 158)
P.F. : 110 °C (acétone)
Benzoate de 1-[2-méthoxy-5-(N-pyrrolidinométhyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 159)
P.F. : 90 °C Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1 -(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 160) P.F. : 1 12 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(4-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 161 )
P.F. : 150 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-pyrrolidino)-butyn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 162)
P.F. : 138 °C (acétone / eau)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(1-imidazolino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 163)
P.F. : 160 °C (acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(4-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 164)
P.F. : 150 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-3'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 165)
P.F. : 144 °C (acétone / eau) Benzoate de (-)-1-{2-méthoxy-5-[4-(N-hexaméthylèneimino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 166)
P.F. : 125 °C (acétone / diisopropyléther)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-benzyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 167)
P.F. : 114 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-4'-N-pyrrolidιnométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 168)
P.F. : 142 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 169)
P.F. : 134 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(2-hydroxyméthyl-pipéridin-1-yl)-butyl]-phényl}- 1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 170)
P.F. : 110 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-[4-(4-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 171)
P.F. : 144 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(4-diphénylméthyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 172)
P. F. : 135 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[3-(N-pipéridino)-propoxy]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 173)
P.F. : 124 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(2-pyridino)-pipérazin-1-yl]butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 174)
P.F. : 117 °C (acétone / eau) Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-[4-{6-N-(1.3.3.-triméthyl-6-azabicyclo [3.2.1]octyl)}-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 175)
P.F. : 144 °C (acétate d'éthyle)
Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-[4-(4-cyclopropyl-pipérazin-1-yl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine monohydraté (Exemple 176)
P.F. : 128 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-(4-[4-(3-méthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 177)
P.F. : 143 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-méthyl-N-n-butyl)-amino]-butyl}-phény}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 178)
P.F. : 75 °C (acétone / eau) Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-benzyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1- (2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 179)
P.F. : 114 °C (acétate d'éthyle)
Benzoate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-éthyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 180)
P.F. : 130 °C (acétone / diisopropyléther)
Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-(N-hexaméthylèneimino-méthyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 181)
P.F. : 138 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-(4-méthoxy-3-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 182) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[10-(N-pyrrolidino)-décyl]-phényi}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 183)
P.F. : 100 °C (eau ./ acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[(N-n-propyl-N-isopropyl)-amino]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 184)
P.F. : 98 °C (acétone / eau)
Sesquioxalate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(N-tertiobutylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 185)
P.F. : 194 °C (méthanol)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 186)
P.F. : 150 °C (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[(N-éthyl-N-isopropyl)-aminométhyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 187) p-Toluènesulfonate de 1-(4-méthoxy-6'-chloro-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-methylguanidine (Exemple 188)
P.F. : 250 °C (acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-{4-[4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-butyl}-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 189)
P.F. : 135 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)-éthèn-1-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 190)
P.F. : 122 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(2-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 191)
P.F. : 108 ºC (acétone / eau) Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[2-(4-pyridino)-éthyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine hémihydraté (Exemple 192)
P.F. : 110 °C (acétone / eau)
Carbonate de 1-{4-méthoxy-4'-[2-(N-pyrrolidino)-éthoxy]-biphényl-3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 193)
P.F. : 137 ºC (eau / acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(NN-di-n-butylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 194)
P.F. : 99 °C (eau / acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-N-(3-azabicyclo [3.2.1]-3-octyl)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 195)
P.F. : 104 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-[2-méthoxy-5-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-phényl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 196)
P.F. : 113 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-[4-méthoxy-4'-(1-N-pyrrolidino-1-cyclohexyl)-biρhényl-3-yl]-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 197)
P.F. : 125 °C (eau / acétone)
Carbonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidino)-2-propyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 198)
P.F. : 95 °C (eau / acétone) p-Toluènesulfonate de 1 -{2-méthoxy-5-[6-(N-pyrrolidinométhyl)-pyridin-3-yl]- phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 199)
P.F. : 170 °C
Carbonate de 1 -{2-méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 200)
P.F. : 135 °C (eau / acétone)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[4-(tertiobutylamino)-butyl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 201)
P.F. : 78 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-(4-méthoxy-4'-N-tertiobutylaminométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 202)
P.F. : 128 °C (eau / acétone)
Carbonate de 1-{4-méthoxy-4'-[N-(3-azabicyclo[3.2.1]-3-octyl)-méthyl]-biρhényl- 3-yl}-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 203)
P.F. : 155 °C (eau / acétone)
Carbonate de 1-[4-méthoxy-4'-(2-pyridino)-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 204)
P.F. : 158 °C (eau / acétone) Carbonate de 1-{4-méthoxy-2-[4-(N-pyrrolidino)-butyl]-thièn-3-yl}-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 205)
Carbonate de 1-{2-méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2- benzofuryl)-méthylguanidine (Exemple 206)
EXEMPLE 207
Préparation du p-toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine a) 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl]
cyanamide
A une solution de 1,2 g (3,5 × 10-3 mole) de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2- benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] amine dans 14 ml d'éther diéthylique sec, on ajoute 0,49 g (4,63 × 10-3 mole) de bromure de cyanogène en solution dans 4 ml d'éther diéthylique sec.
On agite alors à température ambiante pendant 20 heures. On filtre le précipité formé, lave deux fois à l'éther diéthylique sec et concentre le filtrat.
De cette manière, on obtient 0,75 g de 1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2- benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] cyanamide b) 3-(2,4-Dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryI) (3-chloro-6- méthoxy-phényl) méthyl] guanidine
On dissout le dérivé de cyanamide, obtenu précédemment, dans 20 ml de toluène sec. On ajoute 1 ,07 g (5 × 10-3 mole) de chlorhydrate de 2,4-dichlorobenzylamine et on porte au reflux durant 48 heures. On évapore le toluène, lave le résidu à l'éther diéthylique sec et traite le milieu obtenu par de l'hydroxyde de sodium 1 N.
On sature avec du chlorure de sodium et on extrait trois fois avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/8/2 de chloroforme / éthanol / acide acétique.
On traite l'acétate récupéré par de l'hydroxyde de sodium 1N, on extrait avec un mélange d'éther diéthylique / tétrahydrofuranne, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre.
De cette manière, on recueille 0,38 g de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine sous forme de base
Rendement : 41 % p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5-isoproρyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine
On traite le dérivé de guanidine sous forme basique, obtenu précédemment, au moyen d'un équivalent d'acide p-toluènesulfonique dans un minimum d'éthanol. On filtre ensuite le tosylate formé.
De cette manière, on obtient le p-toluènesulfonate de 3-(2,4-dichlorobenzyl)-1-[(5-isopropyl-6-méthyl-2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine
P.F. : 155°C (éthanol)
En suivant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé les composés suivants : p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine
P.F. : 190ºC (isopropanol) (Exemple 208) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-diméthyl-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6-méthoxy-phényl)méthyl] guanidine (Exemple 209)
P.F. : 168°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-β-phénétyl)-1-[(2-benzofuryl)(3-chloro-6-méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 210)
P.F. : 194°C (éthanol) Hémifumarate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1 -[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 211)
P.F. : 157°C (méthanol) p-Toluènesulfonate de 3-benzhydryl-1-[(2-benzofuryl) (3,5-dichloro-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 212)
P.F. : 205°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl) (3-chloro-6- méthoxy-phényl) méthyl] guanidine (Exemple 213)
P.F. : 155°C (éthanol) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(5,6-tétraméthylène-2- benzofuryl)(4-méthoxybiphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 214)
P.F. : 192°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl)(4-méthoxybiphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 215)
P.F. : 202°C (acétone) p-Toluènesulfonate de 3-(2,4-dichloro-benzyl)-1-[(2-benzofuryl)(4-méthoxy-2', 4'- dichloro-biphényl-3-yl)-méthyl]guanidine (Exemple 216)
P.F. : 220°C (méthanol) EXEMPLE 217
Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants :
Ingrédients Mg
Dérivé de methylguanidine
de l'invention 1
Lactose 99
100

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de methylguanidine de formule générale :
Figure imgf000097_0001
dans laquelle :
L'astérisque indique un carbone asymétrique,
R 1, R2 et R3 identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phenyle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positions 5 et 6 forment un cycle hydrocarboné en C4-C6, R4 et R5, identiques ou différents, représentent :
- l'hydrogène
- un groupement alkyle en C1-C12
- un groupement benzhydryle
- un groupement aralkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles en C1-C4, groupements alkoxy en C1-C4 ou groupements trifluorométhyles,
- un groupement alkyle substitué de formule : -(CH2)m - CH2-T dans lequel T représente un groupement dans lequel T1
Figure imgf000097_0002
représente l'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4 et m représente 0 à 3.
Cy représente : - un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
Figure imgf000098_0001
- un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale :
Figure imgf000098_0002
- un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale:
Figure imgf000098_0003
- un groupement phenyle ou 2-, 3- ou 4- pyridyle de formule générale
Figure imgf000098_0004
- un groupemr ~t thiényle de formule générale
Figure imgf000099_0001
dans lesquelles Z représente un groupement = N- ou = CH- R5 représente : a) l'hydrogène ou un halogène
b) un groupement hydroxy, alkyle en C1-C10. alkoxy en C1-C10, phénoxy ou alkoxyméthyloxy en C 1 -C 1 0
c) un groupement de formule : -(O)nS-R6 (F) dans lequel R6 représente un groupement alkyle en C1-C10, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et n représente 0,1 ou 2
d un groupement phenyle éventuellement substituée par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C 1-C4 ou alkoxy en C1C4 e) un groupement alkylamino de formule générale :
-Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule :
Figure imgf000100_0001
dans laquelle :
R12 représente une liaison simple ou un groupement
Figure imgf000100_0002
- dans lequel n a la même signification que précédemment R13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle
R14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2.
R15 représente un radical alkényle. linéaire ou ramifié, en C2-C10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10, W et W1, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou W et W1, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle hydrocarboné saturé en C3-C8
q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9,
et dans laquelle Am représente un groupement de formule :
Figure imgf000100_0003
dans laquelle : R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical benzyle et R11 reprééente un radical alkyle en C1-C4, un radical phenyle ou un radical benzyle ou R 10 et R11, lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxy- carbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle ou par un ou plusieurs alkyles en C1-C5
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3- aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2 nonyle]
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :
Figure imgf000101_0005
dans lequel R16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6. phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle
e) un groupement azido de formule :
Figure imgf000101_0004
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W,W1 , q et q' ont la valeur indiquée R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10, alkoxy en C1-C10, phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus, les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative. X représente - O -, - S -,
Figure imgf000101_0001
,
Figure imgf000101_0002
en C1-C4 ou
Figure imgf000101_0003
, sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 , caractérisés en ce que :
R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle hydrocarboné en C6, R4 et R5, identiques ou différents représentent un groupement méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, benzyle, monofluoro-, monochloro-, monométhyl-, monométhoxy- ou mono-trifluorométhyl-benzyle, difluoro-, dichloro-, diméthyl-, diméthoxy- ou bis-trifluorométhyl- benzyle,
3-carboxypropyle ou 3-éthoxycarbonyl- propyle. Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro- méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro- méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phényl-amino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl- méthoxy-phényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro- isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy-chloro- phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro-méthoxy- pyridyle, chloro-méthyl-thiophényle; méthoxy-thiényle, chloro-méthoxy- thiényle, méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy-phényle, R6-éthoxy- phenyle. R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy-pyridyle, R6-méthoxy-thiényle,
R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy-pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène.
X représente le groupement
Figure imgf000102_0002
3. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que X représente -O-
4. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D)
5. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D) dans laquelle R7 et R6, qui sont différents, représentent l'hydrogène ou le groupement méthoxy et R6 représente un groupement -Am dans lequel Am, W, W1, q et q* ont la même
Figure imgf000102_0001
signification que dans la Revendication 1 et R' 13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle.
6. Dérivés de methylguanidine selon la Revendication 5 dans laquelle Cy représente un groupement phenyle de formule :
Figure imgf000103_0003
dans laquelle R'13, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 5 et Am représente un groupement amino de formule :
Figure imgf000103_0002
dans laquelle R 10 et R 1 1 , pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, alkoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tétrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3- aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en C1-C4, ou 3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :
Figure imgf000103_0001
dans lequel R 16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle
7. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 dans laquelle Am représente un groupement pyrrolidino.
8. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 6 dans laquelle R' 13 représente un groupement thiazolyle.
9. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 choisis parmi les :
1-(4-Méthoxy-4'-N-pyrrolidinométhyl-biphényl-3-yl)-1-(2-benzofuryl)- methylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[5-(N-pyrrolidinométhyl)-thièn-2-yl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)- méthylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[2-(N-pyrrolidinométhyl)-thiazol-5-yl]-phényl}-1 -(2-benzofuryl)- méthylguanidine
1-{2-Méthoxy-5-[1-(N-pyrrolidinométhyl)-pyrazol-3-yl]-phényl}-1-(2-benzofuryl)- méthylguanidine
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables
10. Dérivés de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 caractérisés en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le p-toluènesulfonate, méthanesulfonate, fumarate ou carbonate.
11. Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d' amine de formule générale :
Figure imgf000104_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans la
Revendication 1 , sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, avec un dérivé de cyanamide de formule générale :
Figure imgf000104_0002
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 , la réaction se déroulant dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, ce qui fournit les composés désirés, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-), sels que l'on fait réagir, si nécessaire retransformer par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendicatior 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale :
Figure imgf000105_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et Cy ont la même signification que dans la Revendication 1, sous forme de mélange d'énantiomères ou sous forme d'énantiomères (+) ou (-) séparés
A) soit avec un composé de formule générale :
Figure imgf000105_0003
dans laquelle Y représente un groupement alkoxy en C 1-C4 ou alkylthio en C 1-C4, ta réaction ayant lieu en présence d'un acide fort, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères
(+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène.
B) soit avec l'acide aminoiminométhanesulfonique, la réaction ayant lieu à température ambiante et dans un solvant approprié, ce qui fournit, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères
(+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène,
C) soit avec le chlorure ou le bromure de cyanogène, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à température ambiante, ce qui fournit un dérivé cyanamido de formule générale :
Figure imgf000105_0002
dans laquelle R 1 , R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment, dérivé cyanamido que l'on traite :
- soit avec un sel d'aminé de formule générale :
Figure imgf000106_0003
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 et ce, dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 ont la valeur indiquée,
- soit avec un alcool en C1-C4 en milieu acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un dérivé isouronium de formule générale :
Figure imgf000106_0001
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que précédemment et Alk représente un radical alkyle en C1-C4, composé isouronium que l'on fait réagir avec une amine de formule générale :
Figure imgf000106_0002
dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Revendication 1 , pour obtenir, sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les dérivés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène,
D) soit avec un sel de 1 H-pyrazole-1-carboxamidine ou de 3,5- diméthylpyrazole-1-carboxamidine, et ce dans un solvant approprié et à la température de reflux du milieu, pour obtenir sous forme de sel et sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés dans lesquels R4 et R5 représentent chacun l'hydrogène, sels que l'on peut, si on le désire, traiter au moyen d'un agent basique pour régénérer la base libre et, si nécessaire, retransformer cette base libre en sel par traitement au moyen d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable
13 Procédé de préparation de dérivés de methylguanidine selon la Revendication 1 dans laquelle R6 représente un groupement de formule
Figure imgf000107_0002
dans laquelle Am, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 1 et n représente 1 ou 2, caractérisés en ce que l'on traite, au moyen d'un agent d'oxydation approprié un dérivé de methylguanidine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle R6 représente un groupement thio de formule
Figure imgf000107_0001
dans laquelle Am, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 1, ce qui fournit sous forme de mélanges d'isomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, les composés désirés.
14. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de methylguanidine selon une des Revendications 1 à 8 ou 10, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
15. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé de methylguanidine selon la Revendication 9 ou 10, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.
16. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires selon la Revendication 14 ou 15 pour le traitement de l'hypertension, de l'arythmie, de l'ischémie cardiaque, de l'hypertrophie cardiaque et vasculaire, de l'oedème, de l'hyperplasie rénale, de la myopathie génétique et de processus tumoraux.
17. Dérivés de méthylamine de formule générale
Figure imgf000108_0005
dans laquelle :
R1, R2, R3, identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, phenyle ou benzyle ou R1, R2 et R3, pris ensemble avec les atomes de carbone situés en positons 5 et 6, représentent un cycle en C4-C6
Cy représente :
-un groupement hétérocyclique ou 2,3-dihydro-hétérocyclique de formule générale :
Figure imgf000108_0004
un groupement pyrazolyle ou imidazolyle de formule générale
ou
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000108_0002
un groupement naphtyle, dihydro- ou tétrahydronaphtyle de formule générale :
Figure imgf000108_0001
- unn groupement phenyle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle de formule générale :
Figure imgf000109_0001
un groupement thiényle de formule générale
Figure imgf000109_0002
dans lesquelles :
Z représente un groupement = N- ou = CH- R6 représente : a) l'hydrogène ou un halogène
b) un groupement hydroxy, alkyle en C1-C10. alkoxy en C1-C10, phénoxy, ou alkoxyméthyloxy en C-j -C-j 0
c) un groupement de formule :
-(O)nS-R9 (F) dans lequel R6 représente un groupement alkyle en CI -C-JQ. thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle; pyrazolyle ou phenyle éventuellement substitué par un ou deux halogènes ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et n représente 0,1 ou 2
d un groupement phenyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou par un ou deux groupements alkyles en C1-C4 ou alkoxy en C1¬
C4 e) un groupement alkylamino de formule générale : -Gr-Am (G) dans laquelle Gr représente un groupement de formule :
Figure imgf000110_0001
dans laquelle :
R12 représente une liaison simple ou un groupement - dans lequel n a la même signification que précédemment
Figure imgf000110_0003
R 13 représente une liaison simple ou un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle
R 14 représente une liaison simple ou un groupement -SO2,
R 15 représente un radical alkényle, linéaire ou ramifié, en C2-C10 ou alkynyle, linéaire ou ramifié en C2-C10, W et W1, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou W et W1 , lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un cycle saturé en C3-C8, q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 9, et dans laquelle Am représente un groupement de formule :
Figure imgf000110_0002
dans laquelle :
R10 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou un radical benzyle et R-11 représente un radical alkyle en C1-C4 un radical phenyle ou un radical benzyle ou R 10 et R1 1 , lorsqu'ils sont pris ensemble, forment une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, en C3-C10 éventuellement substituée par un groupement carboxylique, aikoxycarbonyle en C2-C5, hydroxyalkyle en C2-C4 ou benzyle
ou Am représente un groupement pyrrolyle, pyridyle, pyrazolyle, morpholinyle, dihydropyridyle, tetrahydropyridyle, quinuclidinyle, imidazolinyle, imidazolyle, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyle, 6-aza-bicyclo [3.2.1] octyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle en C1-C4, ou
3-aza-bicyclo [3.2.2] nonyle
ou Am représente un groupement pipérazinyle de formule :
Figure imgf000111_0006
dans lequel R16 représente l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, phenyle, tolyle, méthoxyphényle, halophényle, diphénylméthyle, benzyle ou pyridyle e) un groupement azido de formule :
Figure imgf000111_0005
dans laquelle t représente zéro ou 1 et W, W1, q et q' ont la valeur indiquée R7 et R8, identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un halogène, un groupement hydroxyle, alkyle en C1-C10, alkoxy en C1-C10, phenyle, phénoxy, alkoxyméthyloxy en C1-C10 ou un groupement de formule (H) ou (F) ci-dessus les liaisons en pointillés indiquant que la présence d'une liaison est facultative. X représente - O -, - S -,
Figure imgf000111_0001
> ,
Figure imgf000111_0002
en C1-C4 ou
Figure imgf000111_0003
.
R18 représente un groupement protégé à savoir un groupement de formule :
Figure imgf000111_0004
dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2 - bis -(diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10 étant entendu que
a) lorsque Rie représente un groupement amino libre et Cy représente un groupement (D) dans lequel Z représente = C-, au moins deux des groupes R6, R7 et R8 sont différents de l'hydrogène b) lorsque R18 est autre qu'un groupement amino libre R6 représente le chlore, le brome ou , iode,
ces dérivés de méthylamine étant sous forme de mélange d'énantiomères ou d'énantiomères (+) ou (-) séparés, ainsi que leurs sels d'addition.
18. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 caractérisés en ce que :
R1 , R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, le chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy ou R2 et R3 forment avec les atomes de carbone situés respectivement en positions 5 et 6, un cycle hydrocarboné en C6
Cy représente un groupement dichlorophényle, fluoro-méthoxy-phényle, chloro- méthoxy-phényle, bromo-méthoxy-phényle, iodo-méthoxy-phényle, chloro- méthyl-phényle, (N-méthyl-N-phénylamino)-méthoxy-chloro-phényle, phénylsulfonyl-méthoxyphényle, chloro-méthyl-méthoxy-phényle, diméthoxyphényle, phénoxy-méthoxy-phényle, chloro-éthoxy-phényle, chloro-isopropoxy-phényle, chloro-méthoxyméthyloxy-phényle, hydroxy- chloro-phényle, bromo-diméthylamino-phényle, méthoxy-pyridyle, chloro- méthoxy-pyridyle, chloro-méthylthiophényle, méthoxy-thiényle, chloro-méthoxy-thiényle, méthoxy-imidazolyle, R6-phényle, R6-méthoxy- phenyle, R6-éthoxy-phényle, R6-isopropoxy-phényle, R6-méthoxy- pyridyle, R6-méthoxy-thiényle, R6-méthoxy-imidazolyle ou R6-méthoxy- pyrazolyle dans lesquels R6 est autre qu'hydrogène.
X représente le groupement
Figure imgf000112_0001
19. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 ou 18 caractérisés en ce que X représente -O-
20. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 19 caractérisés en ce que R6, représente chlore, brome ou iode.
21. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 20 caractérisés en ce que Cy représente un groupement phenyle de formule (D).
22. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 21 caractérisés en ce que Cy représente un groupement méthoxy-chloro-phényle, méthoxy-bromo- phényle ou méthoxy-iodo-phényle.
23. Dérivés de méthylamine selon la Revendication 22 caractérisés en ce que Cy représente un groupement 2-méthoxy-5-chloro-phényle, 2-méthoxy-5-bromo- phényle ou 2-méthoxy-5-iodo phenyle.
24. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 23 caractérisés en ce que R18 représente :
- soit un groupement - N R19 R20
< /
dans lequel R19 et R20, identiques représentent le groupement triméthylsilyle ou, lorsqu'ils sont pris ensemble, le groupement 1,2-bis (diméthylsilyl)éthylène.
- soit un groupement iminobenzaldéhyde
25. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 24 choisis parmi les :
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phόnyl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1 -(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-bis (triméthylsilyl)-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-chloro-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2 bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-bromo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1 ,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]-méthylamine
1-(2-Méthoxy-5-iodo-phényl)-1-(2-benzofuryl)-N,N-[1,2-bis (diméthylsilyl) éthylène]- méthylamine
26. Dérivés de méthylamine selon une des Revendications 17 à 25 caractérisés en ce que le sel d'addition est le chlorhydrate, le bromhydrate, l'oxalate, le fumarate, le méthanesulfonate ou le p-toluènesulfonate
27. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino, caractérisé en ce que l'on réduit au moyen d'un borohydrure de métal alcalin et dans un solvant approprié, une imine de formule générale :
Figure imgf000114_0002
dans laquelle R1, R2, R3, Cy et X ont la même signification que dans la Revendication 17, pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine sous forme de base libre que l'on peut faire réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour former un sel d'addition de ce dérivé.
28. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que l'imine est obtenue :
-soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température de l'ordre de -78°C, un hétérocycle de formule générale :
Figure imgf000114_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 27, avec un agent de lithiation approprié et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation, pour obtenir un composé 2-lithio hétérocyclique que l'on traite au moyen d'un dérivé nurile de formule générale :
Cy - C≡N
dans laquelle Cy a la même signification que dans la Revendication 17, puis que l'on hydrolyse à la température ambiante
- soit en faisant réagir dans un solvant approprié et à une température allant de - 78°C à 0ºC, un composé de formule générale : ou ou
Figure imgf000115_0002
dans laquelle R6, R7, R6 et X ont la môme signification que dans la Revendication 17 et Y représente l'hydrogène, le brome ou l'iode, avec un agent de lithiation approprié et éventuellement en présence d'un agent de stabilisation, pour obtenir un dérivé lithien que l'on traite au moyen d'un composé 2-cyano-hétérocycliquθ de formule générale :
Figure imgf000115_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17, puis que l'on hydrolyse à une température allant de -40°C à 0°C, ce qui fournit les composés imines désirés.
29. Procédé selon la Revendication 28 caractérisé en ce que l'agent de lithiation est un alkylithium ou un amidure de lithium et l'agent de stabilisation est la tétraméthyléthylènediamine ou une tris (dioxa-heptyl) amine.
30. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant anhydre approprié et à une température de l'ordre de -78°C, un dérivé silylé ou imine de formule générale :
Figure imgf000116_0002
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même valeur que dans la Revendication 17, Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) dans lequel R6, représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R18 représente un groupement -N R19 R20 dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20. lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2-bis (diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substituté par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C5-C10, avec un agent de môtallation approprié, ensuite avec : a) soit un dihalogénure de formule générale :
ou
Figure imgf000116_0001
Hal-CH2-R17-CH2-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R17 représente un radical alkylène en C2-C8, akénylène en C2-C8, ou alkynylène en C2-C8, et q et q' sont tels que leurs somme représente un nombre de 2 à 9, la réaction ayant lieu à température ambiante en présence d'un agent basique puis que l'on condense avec un azide de métal alcalin à condition que le dihalogénure soit de formule
Figure imgf000117_0005
ou avec une amine de formule générale : H - Am dans laquelle Am a la même signification que dans la Revendication 17 et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement de formule
Figure imgf000117_0001
"
Figure imgf000117_0002
dans laquelle q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 2 à 9 ou un groupement R1 5 - Am dans lequel R1 5 à la valeur indiquée dans la Revendication 17 à l'exception d'un groupement 1- ou 9- alkényle ou 1- ou 9- alkynyle
b) soit un halogénure de formule générale :
Figure imgf000117_0003
ou
Figure imgf000117_0004
ou Hal-CH2-R21-Am ou Hal-S-R9
dans laquelle Am, Hal, R6, W et W 1 ont la même signification que la Revendication 17, q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à et R21 représente un radical alkènylène en C2-C9 ou alkynylène en C2-C9, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement
ou
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0003
dans lequel q et q' sont tels que leur somme représente un nombre de 1 à 9 ou un radical -S-R9 ou un radical -R15-Am dans lequel R15 a la valeur indiquée dans la Revendication 17 à l'exception d'un groupement 1-alkényle ou 1-alkynyle c) soit un dérivé organo-cuivreux de formule générale :
Cu -Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment, la réaction étant effectuée en présence d'oxygène à la température de reflux du milieu, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement Am.
d) soit un halogénure de magnésium ou de zinc puis, à température ambiante, avec un dérivé thio de formule générale :
Figure imgf000118_0001
dans laquelle Am a la même signification que précédemment et finalement que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement -CH2-Am
e) soit un sel d'iminium de formule générale :
Figure imgf000119_0001
dans laquelle R10, R11, W, et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et An⊝ représente un anion d'un acide fort, la réaction ayant lieu à la température ambiante, puis que l'on hydrolyse en milieu acide ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement
Figure imgf000119_0002
f) soit le triméthylsilylperoxyde à température ambiante puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement hydroxyle
g) soit un disutfure de formule générale :
Figure imgf000119_0003
ou R9-S-S-R9 dans laquelle Am, R6, W, W1, q et q' ont la même signification que précédemment, puis que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement
Figure imgf000119_0004
h) soit un halogénure de magnésium, puis avec un halogénure, de formule générale :
Figure imgf000120_0003
dans laquelle Am, Hal, W, W1 , q et q' ont la même signification que dans la Revendication 17
ou un halogénure de magnésium ou de zinc, puis avec un halogénure d'un composé de formule générale :
Figure imgf000120_0002
ou Hal-R'13-R14-Am ou Hal-alk-R24-Am ou
Figure imgf000120_0001
dans laqueliθ Am, Hal, R12, R14, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17, Alk représente un groupement
C≡ C - ou -CH=CH-,R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques, représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en Ci-Ce. alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2- C8, la réaction ayant lieu à la température ambiante et en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium, et enfin que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement -Gr-Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué.
31. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé silylé ou imino de formule générale :
Figure imgf000121_0001
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17, Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D), ou (E), dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, R7 et R8 ont la même signification que dans la Revendication 17 et R18 représente un groupement
dans laquelle R19 et R20, qui sont identiques, représentent chacun
Figure imgf000121_0003
un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20, lorsqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1, 2-bis-(diméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10, avec : a) soit un halogénure d'un composé organo-magnésien de formule générale :
Figure imgf000121_0002
dans laquelle Am, W, W1, q et q' ont la même signification que dans la Revendication 17 et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu à la température de reflux et dans un éther anhydre b) soit un halogénure d'un composé organo-magnésien ou organo-zincique de formule générale :
Figure imgf000122_0002
ou Hal-Me-R'13-R14-Am ou Hal-Me-Alk-R24-Am
ou
Figure imgf000122_0001
dans laquelle Am, Hal, R12, R'13, R14, q, q', W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17, Alk représente un groupement -C≡C - ou - CH = CH -, R'13 représente un groupement phenyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, thiadiazolyle, imidazolyle ou pyrazolyle, R22 et R23, lorsqu'ils sont identiques représentent l'hydrogène, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et lorsqu'ils sont différents, un groupement alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4 et R24 représente un groupement alkylène en C1-C8, alkénylène en C2-C8 ou alkynylène en C2-C8, et Me représente un atome de magnésium ou de zinc, la réaction ayant lieu à la température de reflux en présence d'un catalyseur au nickel ou au palladium, puis on hydrolyse en milieu acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement
- Gr - Am à l'exception d'un groupement aminoalkoxy ou R6 représente un groupement phenyle éventuellement substitué c) soit un dérivé 1-alkényle de formule générale :
Figure imgf000123_0005
dans laquelle Am, W et W1 ont la même signification que précédemment et q1 et q'1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7, la réaction ayant lieu à la température de reflux, dans un accepteur d'acide et en présence d'un catalyseur au palladium ou au nickel, puis on hydrolyse en milieu acide, ce oui fournit les composés désirés dans lesquels R6 représente un groupement aminoalkèn-1-yle.
32. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino et R6 représente un groupement de formule ou
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale
Figure imgf000123_0004
dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D), ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un groupement hydroxyle, avec
- soit un dihalogénure de formule générale :
Figure imgf000123_0003
dans laquelle Hal, q, q', W et W1 ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu et en présence d'un agent basique, puis avec un azide de métal alcalin ou une amine de formule générale :
H - Am dans laquelle Am a la même signification que précédemment,
- soit un halogénure de formule générale :
Figure imgf000124_0001
ou
Figure imgf000124_0002
dans laquelle Hal, q, q', W, W1 et Am ont la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique, dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit les composés désirés.
33. Procécé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino et R6 représente un groupement de formule :
Figure imgf000124_0003
dans laquelle Am, W et W1 ont la même signification que dans la Revendication 17 et q1 et q' 1 sont tels que leur somme représente un nombre de 0 à 7 caractérisé en ce que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, un composé de formule générale
Figure imgf000125_0003
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendication
17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un radical 1- alkényle ou 1-alkynyle de formule générale :
Figure imgf000125_0002
dans laquelle Am, q1, q' 1, W et W1 ont là même signification que précédemment et Alk représente un groupement - HC = CH - ou -C≡C - , ce qui fournit les composés désirés. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R6 représente un groupement de formule :
-(O)n S - R9 dans laquelle R6 a la même signification que dans la Revendication 17 et n représente 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on oxyde au moyen d'un agent approprié un composé de formule générale :
Figure imgf000125_0001
dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy représente un groupement de formule (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) tel que défini dans la Revendication 17 dans lequel R6 représente un groupement S-R9 dans lequel R9 a la même signification que précédemment, ce qui fournit les composés désirés.
35. Procédé selon la Revendication 27 ou 28 caractérisé en ce que le catalyseur au palladium est le tétrakis (triphénylphosphine)palladium.
36. Procédé selon la Revendication 31 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est l'acide 3-chloro-perbenzoïque ou le monoperoxyphtalate de magnésium .
37. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement de formule :
Figure imgf000126_0001
dans laquelle R19 et R20. identiques, représentent chacun un groupement triméthylsilyle ou R19 et R20. lorqu'ils sont pris ensemble, représentent un groupement 1,2-bis-(triméthylsilyl)-éthylène ou R18 représente un groupement imino libre ou substitué par un groupement alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C 10 et Cy représente un groupement (A), (B), (B'), (C), (D) ou (E) dans lequel R6 représente le chlore, le brome ou l'iode, caractérisé en ce que l'on fait réagir dans un solvant approprié une amine de formule générale :
Figure imgf000126_0002
dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la même signification que dans la Revendication 17 et Cy a la même signification que précédemment, a) avec le chlorure de triméthylsilyle ou le 1 ,2-bis-(chlorodiméthylsilyl)-éthane, en présence d'un composé accepteur d'acide, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement -
Figure imgf000127_0003
b) avec un aldéhyde de formule générale :
Figure imgf000127_0002
dans laquelle R25 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10, ce qui fournit les composés désirés dans lesquels R18 représente un groupement imino libre ou substitué.
38. Procédé selon la Revendication 27 caractérisé en ce que l'agent de metallation est le lithium, le magnésium, un alkyllithium ou un amidure de lithium.
39. Procédé de préparation de dérivés de méthylamine selon la Revendication 17 dans laquelle R18 représente un groupement amino , dérivés de méthylamine sous forme d'énantiomère (+) ou d'énantiomère (-), caractérisé en ce que l'on traite dans un solvant approprié, un mélange d'énantiomères (+) et (-) d'une amine de formule générale :
Figure imgf000127_0001
dans laquelle R1, R2, R3, X et Cy ont la même signification que dans la Revendication 17, avec l'acide (-)-di-O-pivaloyl-L-tartrique ou (+)-di-O-pivaloyl-L- tartrique pour obtenir, respectivement le sel correspondant de l'énantiomère (+) de l'aminé de formule II ou le sel correspondant de l'énantiomère (-) de l'aminé de formule II, puis on fait réagir ce sel avec un agent basique, pour obtenir respectivement l'énantiomère (+) désiré sous forme basique ou l'énantiomère (-) désiré sous forme basique, base que l'on traite, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique pour fournir un sel d'addition de cet énantiomère.
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