HUT75118A - Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives - Google Patents

Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT75118A
HUT75118A HU9600179A HU9600179A HUT75118A HU T75118 A HUT75118 A HU T75118A HU 9600179 A HU9600179 A HU 9600179A HU 9600179 A HU9600179 A HU 9600179A HU T75118 A HUT75118 A HU T75118A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxy
group
phenyl
benzofuryl
Prior art date
Application number
HU9600179A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Lucchetti
Francoise Pialot
Murielle Rinaldi
Alain Schaert
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HUT75118A publication Critical patent/HUT75118A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Metil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó készítmények
A találmány új heterociklikus metil-guanidin-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó készítményekre vonatkozik.
A találmány tárgyát képezik közelebbről az (I) általános képletű heterociklikus metil-guanidin-származékok, a csillag az aszimmetrikus szénatomot jelöli,
Rl5 R, és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy Rl3 R2 és R3 az 5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 4-6 szénatomos szénhidrogéngyűrűt képez,
83199-27O9/SL
- 2 R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, benzhidrilcsoport, aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
-(CH2)m-CH2-T általános képletű szubsztituált alkilcsoport, ahol
T jelentése -CO-OTj általános képletű csoport, ahol Tj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0-3,
Cv jelentése (A) általános képletű heterociklikus vagy
2,3-dihidro-heterociklikus csoport, (B) vagy (B’) általános képletű pirazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, (C) általános képletű naftilcsoport, dihidronaftilcsoport vagy tetrahidronaftilcsoport, (D) általános képletű fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, valamint (E) általános képletű tienilcsoport, ahol
Z jelentése =N- vagy =CH- képletű csoport,
R6 jelentése
a) hidrogénatom vagy halogénatom,
b) hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport,
c) (F) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport,
- 3 tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport, valamint fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két ha logénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 0, 1 vagy 2,
d) fenilcsoport, amely adott esetben egy vág két halogénatommal, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
e) (G) általános képletű alkil-amino-csoport, ahol
Gr jelentése (a) általános képletű csoport, -R13-R]4- vagy -Rjj- általános képletű csoport, ahol
R12 jelentése közvetlen kötés, oxigénatom, -(O)aS-, -CO- vagy -CONHképletü csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
R13 jelentése közvetlen kötés, fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsöpört, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport,
R14 jelentése közvetlen kötés vagy -SO2képletü csoport,
- 4 R1S jelentése 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport,
W és W! jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy W és Wj a kapcsolódó szénatommal együtt
3-8 szénatomos telített szénhidrogéngyűrűt képez, q és q’ értéke együtt 0-9,
Am jelentése (H) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
Rn jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport fenilcsoport vagy benzilcsoport. vagy
R10 és Ru együtt 3-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénláncot képez, amely adott esetben kar boxilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy benzilcsoporttal vagy egy vagy több 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
Am jelentése pirrolilcsoport, piridilcsoport, pirazolilcsoport, morfolinilcsoport. di- 5 hidro-piridil-csöpört, tetrahidro-piridilcsoport, kinuklidinilcsoport, imidazolinilcsoport, imidazolilcsoport, 3-aza-biciklo[3.2.1 ]oktil-csoport vagy 6-aza-biciklo[3.2.1 joktil-csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
3-aza-biciklo-[3.2.2]nonil-csoport, vagy
Am jelentése (J) általános képletű piperazinilcsoport, ahol
R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport, metoxi-fenil-csoport, halogén-feni 1-c söpört, difenil-me til-csoport, benzilcsoport, vagy piridilcsoport,
f) (b) általános képletű azidocsoport, ahol t értéke 0 vagy 1,
W, Wb q és q’ jelentése a fenti,
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport vagy (H) vagy (F) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötést jelent,
X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-, -N-(l-4 szén- 6 atomos alkil)- vagy -N-(fenil)- képletű csoport.
A fenti definícióban R,, R2, R3, R4, R5 és Cy előnyös jelentése a következő:
R,, R; és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport vagy R, és R3 az 5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 6 szénatomos szénhidrogéngyűrűt képez,
R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző, és lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, heptilcsoport, oktilcsoport, nonilcsoport, decilcsoport, undecilcsoport, dodecilcsoport, benzilcsoport, monofluor-, monoklór-, monometil-, monometoxi- vagy monotrifluor-metil-benzil-csoport, difluor-, diklór-, dimetil-, dimetoxi- vagy bisz-trifluor-metil-benzil-csoport, 3-karboxi-propil-csoport. vagy 3-etoxi-karbonil-propil-csoport,
Cy jelentése diklór-fenil-csoport, fluor-metoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-fenil-csoport, bróm-metoxi-fenil-csoport, jód-metoxi-fenil-csoport, klór-metil- fenil-csoport, (N-metil-N-fenil-amino)-metoxi-klór-fenil-csöpört, fenil-szulfonil-metoxi-fenil-csöpört, klór-metil-metoxi-fenil-csoport, dimetoxi-fenil-csoport, fenoxi-metoxi-fenil-csoport, klór-etoxi-fenil-csoport, klór-izopropoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-metil-oxi-csoport, hidroxi-klór-fenil-csoport, bróm-dimetil-amino-fenil-csöpört, metoxi-piridil-csöpört, klór-metoxi-piridil-csoport, klór-metil-tiofenil-csöpört, metoxi-tienil-csoport, klór-metoxi-tienil-cso- 7 port, metoxi-imidazolil-csoport, R6-fenil-csoport,
R6-metoxi-fenil-csoport, R6-etoxi-fenil-csoport. R6-izopropoxi-fenil-csöpört, R6-metoxi-piridil-csöpört,
R6-metoxi-tienil-csoport, R6-metoxi-imidazolil-csöpört, vagy R6-metoxi-pirazolil-csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő,
X jelentése -N-(metil)- képletű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport, ahol
R7 és R8 jelentése egymástól eltérő hidrogénatom vagy metoxicsoport,
R6 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Am, W, Wl5 q és q’ jelentése a fenti,
R’i3 jelentése fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Cy jelentése (d) általános képleteü csoport, ahol
R’13, q, q’, W és Wj jelentése a fenti,
Am jelentése valamely fent definiált ciklizált amino• · * « « • · · ·
- 8 csoport.
Am jelentésén belül előnyös a pirrolidinocsoport, és R’13 jelentésén belül előnyös a tiazolilcsoport.
A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savval képzett farmakológiailag alkalmazható sóira.
Az ilyen típusú szerves sókra példaként említhető az oxalát, maleát, fumarát, metán-szulfonát, benzoát, aszkorbát, pamoát, szukcinát, hexamát, bisz-metilén-szalicilál, etán-diszulfonát, acetát, propionát, tartarát, szalicilát, citrát, glükonát, laktát, malát, cinnamát, mandelát, citrakonát, aszpartát, palmitát, sztearát, itakonát, glikolát, pamino-benzoát, glutamát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és tiofillin-acetát, valamint az aminosavakkal, így lizinnel vagy hisztidinnel képzett sók.
Az ilyen típusú szervetlen sókra példaként említhető a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, nitrát és karbonát.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában fordulhatnak elő, mivel a Cy csoport aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. A találmány kitérje d az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeire, amelyek lehetnek különálló (+)- vagy (-)-enantiomerek vagy ezek elegyei, például racém elegyei.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban a Na+/H+ vagy Na+/Ca++ cserét gátolják, ami előnyös farmakológiai hatással, így inotropikus hatással jár.
- 9 A fenti hatások miatt a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a kardiovaszkuláris rendszer patológiás szindrómáinak kezelésére, amelyekre példaként említhető a hipertenzió, arrhythmia, kardiális iskémia, kardiális és vaszkuláris hipertrófia, ödéma, renális hiperplázia, genetikus miopátia vagy egyes tumoros folyamatok.
Az alkalmazott adagolási módszertől függően a hatóanyag napi dózisa általában 0,01-10 mg/kg.
A fentieknek megfelelően, a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkamazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyaggal vagy megfelelő segédanyaggal együtt.
Az (I) általános képletű metil-guanidin-származékok különböző eljárásokkal állíthatók elő (II) általános képletü amin-származékok enantiomerelegyeiből, így racém elegyeiből, vagy a külön (+)- vagy (-)-enantiomerekből, a képletben
Rl5 R2, R3 és Cy jelentése a fenti.
Ezekre a módszerekre a következő példák említhetők:
A) A (II) általános képletű aminsót megfelelő oldószerben, így aprotikus oldószerben és megemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén egy (III) általános képletű ciánamid-származékkal reagáltatjuk, a képletben
R4 és Rs jelentése a fenti, amelynek során enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)enantiomer formájában R4 és R5 helyén a megadott cső- 10 * ·· · • · « • · · · 4 « • · ··«· portokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk, vagy
B) a (II) általános képletű amin-származékot erős sav jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk,vagy
C) a (II) általános képletű amin-származékot szobahőmérsékleten és megfelelő oldószerben, így poláros oldószerben HSO3-C(=NH)-NH2 képletű amino-imino-metánszulfonsavval reagáltatjuk, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
D) a (II) általános képletű amin-származékot megfelelő oldó szerben, így éterben, például dietil-éterben, és szobahőmérsékleten cián-kloriddal vagy cián-bromiddal reagáltatjuk, amelynek során (V) általános képletű cián-amidoszármazékot kapunk, a képletben
Rj, R2, R3 , Cy és X jelentése a fenti, majd ezt a cián-amido-származékot egy (VI) általános képletű aminsóval kezeljük, a képletben
R4 és R5 jelentése a fenti, mi* · • · · * » « » * · *»· « « » • * · **«» ,J *·· *· ··· · ·
- 11 megfelelő oldószerben, így aprotikus oldószerben, például benzolban vagy toluolban, és a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában R4 és Rs helyén valamely fent megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
1-4 szénatomos alkohollal kezeljük erős savas közegben, amelynek során (VII) általános képletű izouróniumszármazékot kapunk só formájában, a képletben
Rj, R2, R3, Cy és X jelentése a fenti,
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ezt az izourónium-vegyületet (VI) általános képletű aminnal kezeljük, amelynek során só formájában vagy enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
E) a (II) általános képletű amin-származékot megfelelő oldó szerben, így éterben, és a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén 1 H-pirazol-1-karboxamidsóval vagy 3,5-dimetil-pirazol-l-karboxamidsóval reagáltatjuk, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)vagy (-)-enantiomer formájában R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.
Alternatív módon, az R6 helyén (e) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű metil-guanidinszármazékok, ahol
Am, q, q’, W és Wj jelentése a fenti, n értéke 1 vagy 2, «·* · íj ·♦· ·* ··* · ♦
- 12 előállíthatok megfelelő oxidálószer, így magnéziummonoperoxi-ftalát vagy 3-klór-perbenzoesav és R6 helyén (f) általános képletű tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű guanidin-származék reakciójával, ahol
Am, q, q’, W és Wj jelentése a fenti, amelynek során izomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az oxidációs reakciót 40-80 °C közötti hőmérsékleten végezzük a kiindulási tio-vegyület sójával, például hidrokloridsójával vizes közegben.
Ha az (I) általános képletű guanidin-származékot só formájában kapjuk, akkor kívánt esetben ez a só bázissal, így alkálifém-hidroxiddal kezelhető a szabad bázis felszabadítása érdekében, és kívánt esetben a szabad bázis szerves vagy szervetlen savval kezelve eltérő sóvá, például farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítható.
A (II) általános képletű amino-származékok enantiomerelegy, így racém elegy formájában előállíthatok, ha egy (VIII) általános képletű imin-származékot, a képletben
Rl5 R,, R3, Cy és X jelentése a fenti, redukálószerrel, így alkálifém-bórhidriddel, például nátrium-bórhidriddel reagáltatunk megfelelő oldószerben, így metanolban, és a szabad bázis formájában kapott (II) általános képletű vegyület kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval addiciós sóvá alakítható.
A (VIII) általános képletű imin-származékok előállíthatok, ha
- 13 egy (IX) általános képletű heterociklikus vegyületet. a képletben
Rí, R2, R3 és X jelentése a fenti, megfelelő litiumozószerrel, így alkil-litiummal, például N-butil-litiummal vagy terc-butil-litiummal, illetve litium-amiddal, így litium-diizopropil-amiddal vagy litium-2,2,6,6-tetrametil-piperidinnel reagáltatunk megfelelő oldó szerben, így vízmentes éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, és -78 °C körüli hőmérsékleten, és adott esetben stabilizálószer, így tetrametil-etilén-diamin vagy trisz(dioxalkil)-amin, például trisz(3,6-dioxaheptil)-amin jelenlétében, majd a kapott 2-litium-heterociklikus vegyületet egy (X) általános képletű nitril-származékkal reagáltatjuk, ahol
Cy jelentése a fenti, és a kapott vegyületet szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, vagy
- egy (Xla), (Xlb), (Xlb’), (XIc), (Xld) vagy (Xle) általános képletű vegyületet, a képletekben R6, R7 és R8 jelentése a fenti,
Y jelentése hidrogénatom, brómatom vagy jódatom, megfelelő litiumozószerrel, így alkil-litiummal, például n-butil-litiummal vagy terc-butil-litiummal, illetve litium-amiddal, így litium-diizopropil-amiddal, vagy litium-2,2,6,6-tetrametil-piperidinnel reagáltatunk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben stabilizálószer, így tetrametil-etilén-diamin vagy trisz(dioxaheptil)-amin, például trisz(3,6-dioxa-heptil)-amin jelen- 14 létében, majd a kapott szerves litium-vegyületet egy (XII) általános képletű 2-ciano-heterociklikus vegyülettel reagáltatjuk, a képletben
R1? R2, R3 és X jelentése a fenti, majd a kapott vegyületet -40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk, amelynek során a kívánt (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (Xla-e) általános képletű vegyület alkalmazása esetén a litiumozás során általában elegyet kapunk. Ennek elkerülése érdekében, elsősorban Y helyén hidrogénatomot és Z helyén =C- csoportot tartalmazó (Xld) általános képletű vegyületek esetében előnyösen olyan R6 vagy R8 csoportot alkalmazunk, amely orto-irányító csoportot jelent, ezekre példaként említhető a klóratom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, alkoxi-metil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfoxidcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos mono- vagy dialkil-amino-csoport, fenil-tio-csoport, fenil-szulfoxid-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport.
A (II) általános képletű amino-származékok (+)- vagy (-)-enantiomerjei előállíthatok az elegyek, például racém elegyek szétválasztásával. Ezt megfelelő oldószerben, így éterben végezzük homokirális sav, például (-)-di-O-pivaloil-L-borkősav alkalmazásával, amikoris a megfelelő (II) általános képletű (+)-enantiomersót kapjuk, amelyből a (+)-enantiomer bázis formájában lúgos szerrel, így alkálifém-hidroxiddal felszabadítható. Ezt kívánt esetben megfelelő szerves vagy szervetlen savval a (II) általános képIl
- 15 letü amin-származék (+)-enantiomerjének addiciós sójává alakítjuk. (+)-di-0-pivaloil-L-borkosav alkalmazásával a fent leírt módon a megfelelő (-)-enantiomert kapjuk.
A (Xla-e) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
így például, az olyan (Xld) általános képletű vegyület, amelyben
R7 jelentése N-alkil-N-fenil-amino-csoport, és
Z jelentése =C- képletű csoport, előállítható egy (XIII) általános képletű anilin-származék, a képletben
R6 és R8 jelentése a fenti, vagy ennek addiciós sója és bróm-benzol reakciójával bázikus segédanyag, így alkálifém-karbonát jelenlétében és katalizátor, így réz-jodid jelenlétében. A kapott N-fenilvegyületet kálium-terc-butoxiddal kezeljük fázistranszfer katalizátor, így koronaéter jelenlétében, majd a káliumszármazékot 1-4 szénatomos alkil-jodiddal reagáltatjuk, ami a kívánt terméket eredményezi.
Alternatív módon, a (II) általános képletű amin-származékok előállíthatók egy (XIV) általános képletű vegyületből kiindulva, a képletben
Rj, R2, R3 és X jelentése a fenti,
Cy jelentése (A), (B), (B’)> (C), (D) vagy (E) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom,
R7 és Rg jelentése a fenti,
R18 jelentése védett aminocsoport, előnyösen (K) általános képletű csoport, ahol
- 16 R19 és R,o jelentése azonos trimetil-szilil-csoport, vagy
R19 és R,o együtt 1,4-bisz(dimetil-szilil)-etilén-csoportot képez, vagy
R18 jelentése iminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos aril-csoporttal szubsztituálva lehet.
A (II) általános képletű vegyületek a (XIV) általános képletű vegyületből kiindulva különböző eljárásokkal előállíthatok:
I. A (XIV) általános képletű vegyületet -78 °C körüli hőmérsékleten és megfelelő vízmentes oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben megfelelő litiumozószerrel, például lítiummal, alkil-litiummal, így n-butil-litiummal vagy terc-butil-litiummal, vagy litium-amiddal, például litium-diizopropil-amiddal vagy litium-2,2,6,6-tetrametil-piperidinnel reagáltatjuk adott esetben stabilizálószer, így tetrametil-etilén-diamin vagy trisz(dioxa-heptil)-amin, így trisz(3,6-dioxa-heptil)amin jelenlétében, majd a kapott szerves litium-vegyületet
a) (XV) vagy (XVI) általános képletű dihalogeniddel reagáltatjuk, a képletekben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom,
W és jelentése a fenti,
R17 jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkeniléncsoport vagy 2-8 szénatomos alkiniléncsoport, q és q’ értéke együtt 2-9, szobahőmérsékleten, lúgos segédanyag, így alkálifémkarbonát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében, majd a kapott vegyületet alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal, vagy (XVII) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben
Am jelentése a fenti, és a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol q és q’ értéke együtt 2-9, vagy
R6 jelentése -CH2-R17-CH2-N3 vagy -R15-Am általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése 1- vagy 9-alkenilcsoport, vagy 1- vagy 9-alkinilcsoport kivételével a fenti, vagy
b) (XVIII), (XIX), (XX) vagy (XXII) általános képletű halogeniddel kezeljük, a képletekben Am, Hal, R9, W és W1 jelentése a fenti, q és q’ értéke együtt 1-9,
R21 jelentése 2-9 szénatomos alkeniléncsoport, vagy 2-9 szénatomos alkiniléncsoport, lúgos segédanyag, így alkálifém-karbonát vagy alkálifémhidroxid jelenlétében, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R6 jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport, ahol q és q’ értéke együtt 1-9,
- 18 vagy -S-R9 vagy -R15-Am általános képletű csoport, ahol
R15 jelentése 1-alkenilcsoporttól vagy 1-alkinilcsoporttól eltekintve a fenti, vagy
c) (XXIII) általános képletű szerve réz-vegyülettel kezeljük, a képletben
Am jelentése a fenti, oxigén jelenlétében a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése Am, vagy
d) magnézium-halogeniddel vagy cink-halogeniddel kezeljük, majd szobahőmérsékleten (XXIV) általános képletű tio-származékkal reagáltatjuk, a képletben
Am jelentése a fenti, és a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése -CH2-Am általános képletű csoport, vagy
e) (XXV) általános képletű iminium-sóval kezeljük, ahol R10, Ru, W és Wj jelentése a fenti,
An jelentése erős sav anionja, például klorát anion, szobahőmérsékleten, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
- 19 R6 jelentése (i) általános képletű csoport, vagy
f) trimetil-szilil-peroxiddal kezeljük szobahőmérsékleten, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése hidroxilcsoport, vagy
g) (XXVI) vagy (XXVII) általános képletű diszulfiddal kezeljük, a képletekben
Am, R9, W, Wl5 q és q’ jelentése a fenti, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése (f) vagy -S-R9 általános képletű csoport, vagy
h) magnézium-halogeniddel kezeljük, majd (XXVIII) általános képletű halogeniddel, előnyösen bromiddal, a képletben
Am, Hal, W, W1? q és q’ jelentése a fenti, vagy magnézium-halogeniddel vagy cink-halogeniddel reagáltatjuk, azután (XXIX), (XXX), (XXXI) vagy (XXXII) általános képletű halogeniddel, előnyösen bromiddal reagáltatjuk, a képletekben
Am, Hal, R12, R14, q, q’, W és Wj jelentése a fenti, Alkjelentése -C=C- vagy -CH=CH- képletű csoport,
R’13 jelentése fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport,
- 20 R22 és R23 jelentése azonosan hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egymástól eltérő 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R24 jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport, 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, vagy 2-8 szénatomos alkiniléncsoport, szobahőmérsékleten és nikkel vagy palládium katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése -Gr-Am- általános képletű csoport, ahol kivételt képez az amino-alkoxi-csoport vagy R6 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
II. A (XIV) általános képletű vegyületet
a) (XXXIII) általános képletű szerves magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, a képletben
Am, Hal, W, Wl5 q és q’ jelentése a fenti, a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén és vízmentes éterben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, vagy
b) (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) vagy (XXXVII) általános képletű szerves magnézium-halogeniddel vagy szerves cink-halogeniddel reagáltatjuk, a képletekben
Am, Alk, Hal, R^, R 13, Ri4, R225 R-23? ^-24? W, W1? q és q’ jelentése a fenti,
Me jelentése magnéziumatom vagy cinkatom, visszafolyatás közben és nikkel vagy palládium katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlété- 21 ben, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése amino-alkoxi-csoport kivételével -Gr-Amáltalános képletű csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy
c) (XXXVIII) általános képletű 1-alkenil-származékkal reagáltatjuk, a képletben Am, W és Wj jelentése a fenti, q1 és q’j értéke együtt 0-7, visszafolyatás közben, savmegkötőszer, például trietilamin jelenlétében és palládium vagy nikkel katalizátor, így tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében, majd a kapott vegyületet savas közegben, például sósavban hidrolizáljuk, amelynek során olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
R6 jelentése amino-alkén-l-il-csoport.
Az R6 helyén (j) vagy (k) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá, ha R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet (XV) általános képletű dihalogeniddel reagáltatunk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, és lúgos segédanyag, így alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében, majd a kapott vegyületet alkálifém-aziddal, például nátrium-aziddal vagy (XVII) általános képletű aminnal reagáltatjuk meg* · » • · · il ........
- 22 felelő oldószerben, így metil-etil-ketonban vagy butanolban, vagy (XVIII) vagy (XIX) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk lúgos segédanyag, így alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten és megfelelő oldó szerben, így aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy ketonban, így metil-etil-ketonban, amelynek során a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
Hasonlóképpen, az R6 helyén (1) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, ahol
Am, W és WT jelentése a fenti, és q\ értéke együtt 0-7, előállíthatok R6 helyén (m) általános képletű 1-alkenilvagy 1-alkinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, ahol
Alk, Am, q1? q’l5 W és W1 jelentése a fenti, hidrogénezésével megfelelő katalizátor, például palládium/szén vagy fekete platina jelenlétében, amelynek során a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
Hasonlóképpen, az R6 helyén (F) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1 vagy 2, előállíthatok R6 helyén -S-R9 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek megfelelő reagenssel, például 3-klór-perbenzoesavval vagy magnézi• ·♦ »«'· · • · · · · · • · · ··· · « ( ·····*. ll ··» .. . .. ,
- 23 um-monoperoxi-ftaláttal végzett oxidálásával, amelynek során a kívánt vegyületet kapjuk.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha
a) egy (II) általános képletű amin-származékot trimetilszilil-kloriddal vagy 1,2-bisz(klór-dimetil-szilil)-etánnal reagáltatunk megfelelő oldószerben, így diklór-metánban, szobahőmérsékleten és savmegkötőszer, így tercieramin, például trietilamin jelenlétében, amelynek során R18 helyén (K) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, vagy
b) megfelelő oldószerben, így acetonitrilben egy
HCO-R25 általános képletű aldehiddel, ahol
R25 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelynek során R18 helyén adott esetben szubsztituált iminocsoportot tartalmazó vegyületet kapunk.
A (XXXIII)-(XXXVII) általános képletű szerves fémvegyületek előállíthatok, ha (XXVIII)-(XXXII) általános képletű halogenidet magnéziummal reagáltatunk megfelelő oldószerben, így vízmentes éterben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, vagy (XXXIX), (XXXX) vagy (XXXXI) általános képletű vegyületet, a képletben Am, Alk, Rj2, R 13, Ri4, R22? R23> R24? W, Wj, 9 és q jelentése a fenti,
-78 °C körüli hőmérsékleten megfelelő litiumozószerrel, így lítiummal, alkil-litiummal, például n-butil-litiummal vagy terc-butil-litiummal, illetve litium-amiddal, például litium-diizopropil-amiddal vagy litium-2,2,6,6-tetrametilpiperidinnel reagáltatunk adott esetben stabilizálószer,
- 24 így tetrametilén-diamin, vagy trisz(dioxa-heptil)-amin, így trisz(3,6-dioxa-heptil)-amin jelenlétében, majd a kapott szerves litium-vegyületet -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten magnézium-halogeniddel vagy cinkhalogeniddel kezeljük, amelynek során a kívánt vegyületet kapjuk.
A (III), (IV), (VI), (IX), (X), (XV), (XIII), (XV)(XXXII) és (XXXVIIII)-(XXXXI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
így például, a (XXV) általános képletű vegyületek ismertek a J. Org. Chem. 28(1 1), 3021-3024 (1963) irodalomból, míg a (XXVI) általános képletű diszulfid-származékok előállíthatok nátrium-szulfitból és (XXVIII) általános képletű halogenidből. Hasonlóképpen, a (XII) általános képletű nitril-származékok előállíthatok R1-R2-R3szalicil-aldehidből és diklór-acetonitrilből.
Ezzel szemben, a (VI) és (XIV) általános képletű vegyületek néhány képviselője új vegyület.
Ennek megfelelően, a találmány kiterjed a (XXXXII) általános képletű metil-amin-származékokra, amelyek lehetnek enantiomerelegy, így racém elegy, vagy külön (-)vagy (-)-enantiomer formájában, a képletben
Rj, R2, R3 és Cy jelentése a fenti,
R18 jelentése adott esetben védett aminocsoport, előnyö• sen (K) általános képletű csoport, ahol
R19 és R20 jelentése azonos trimetil-szilil-csoport, vagy Rj9 és R20 jelentése együtt 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén-csoport vagy
R18 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal «·«
- 25 vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztitált iminocsoport, azzal a megszorítással, hogy
a) ha R18 jelentése szabad aminocsoport, és Cy jelentése olyan (D) általános képletű csoport, ahol Z jelentése =Cképletü csoport, akkor R6, R7 és R8 közül legalább kettő jelentése hidrogénatomtól eltérő,
b) ha R18 jelentése szabad aminocsoporttól eltérő, R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.
A találmány kiterjed a (XXXXII) általános képletű vegyületek addiciós sóira, így hidroklorid, hidrobromid, oxalát, fumarát, metán-szulfonát vagy p-toluol-szulfonát sóira.
Előnyösek azok a (XXXXII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése oxigénatom.
Előnyösek továbbá azok a (XXXXII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.
Előnyösek továbbá azok a (XXXXII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport.
Előnyösek továbbá azok a (XXXXII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R19 és R20 jelentése azonos trimetil-szilil-csoport, vagy R19 és R20 jelentése együtt 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etiléncsoport, illetve
R18 jelentése imino-benzaldehid-csoport.
- 26 Előnyösek továbbá azok a (XXXXII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport, előnyösen metoxi-klór-fenil-csoport, metoxi-bróm-fenil-csoport, vagy metoxi-jód-fenil-csoport, ezen belül elsősorban 2-metoxi-5-klór-fenil-csöpört, 2-metoxi-5-bróm-fenilcsoport vagy 2-metoxi-5-jód-fenil-csoport, amely vegyületek lehetnek enantiomerelegy, így racém elegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában.
Külön kiemeljük a következő (XXXXII) általános képletű vegyületeket:
l-(2-metoxi-5-klór-fenil)-l -(2-benzofuril)-metil-amin,
1- (2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin,
- (2-metoxi-5-jód-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin,
-(2-met oxi-5-klór-fenil)- l-(2-benzofuril)-N.\-bisz(trimetil-szilil)-metil-amin,
- (2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N.N-bisz( trimetil-szilil)-metil-amin,
- (2-metoxi-5-jód-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-bisz(trimetil-szilil)-metil-amin,
- (2-metoxi-5-klór-fenil)- l-(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin,
1-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin,
1-(2-metoxi-5-jód-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2bi sz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin, amelyek lehetnek enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában, valamint addiciós só formájában.
• »· ··>» · .* • · · · · · • · ···♦·· · .«···· ··· ·« ·«· * β
- 27 A szabad bázis formájában előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóvá alakíthatók megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezelve. A savakra példaként említhető az oxálsav, maleinsav, fumársav, metán-szulfonsav, benzoesav, aszkorbinsav, pamoinsav, szukcinsav, hexámsav, biszmetilén-szalicilsav, etán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, malonsav, aszparáginsav, palmitinsav, sztearinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutámsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy teofillinecetsav, továbbá lizin, hisztidin, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav és szénsav.
A legtöbb eukarióta sejt, így sima izomsejt, csontsejt, szívsejt, idegsejt, vérsejt és epitéliás sejt olyan anti-karrierrel rendelkezik, amely biztosítja a nátriumionok és hidrogénionok cseréjét. Fiziológiai körülmények között ez a rendszer katalizálja nátriumionfelvételt a metabolizmus által keletkező intracelluláris kroton (H+) kicserélésével.
A különböző ismert transzport rendszerek között a Na+/H+ kicserélődés különleges abból a szempontból, hogy részt vesz különböző sejtfunkciókban, így az intracelluláris pH szabályozásában, a sejttérfogat szabályozásában, valamint a mitogén válasz kiváltásában és kialakításában. Közvetlenül résztvesz az intracelluláris nátriumszint szabályozásában és néha közvetve a kalciumszint szabályozásában, és ezek következtében az említett ionok mozgásával összefüggő esetekben.
A cserét különböző agonisták, így vazoaktív szerek, például angiotenzin vagy vazopresszin, valamint növekei
- 28 dési faktorok aktiválják. Más részről azonban kismértékben gátolják különböző vegyi anyagok, így cimetidin, klonidin, loperamid és kinidin, és elsősorban az amilorid és ezek származékai.
Heterociklikus metil-guanidin-származékok már ismertek. így például benzofuril-, benzotienil- és indolilszármazékokat ismertet a Jaoxue Tongbao, 17(3), 173 (1982) (C.A. 97, 127426b), valamint az US 3855242 számú irat. Ezekre a vegyületekre gyakran jellemző, hogy a heterociklikus csoporttól eltekintve a guanidincsoport alfa-helyzetében nem található szubsztituens.
A találmánnyal kapcsolatban elvégzett biokémiai vizsgálatok szerint az ismert típusú metil-guanidin-származékok, a vizsgált dózisban, nem rendelkeznek gátló hatással az Na+/H+ cserére.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti heterociklikus metil-guanidin-származékok előnyös és jelentős mértékű gátló hatást fejtenek ki az Na+/H+ és/vagy Na+/Ca++ cserére. A találmány szerinti vegyületek jellemzője, hogy a guanidin alfa-helyzetében megfelelően szubsztituált arilcsoportot tartalmaznak.
így például határozott gátló potenciállal rendelkeznek, és a találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik a következő vegyületek:
-(4-metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin, l-{2-metoxi-5-[5-(N-pirrolidino-metil)-2-tienil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin, l-{2-metoxi-5-[2-(N-pirrolidino-metil)-5-tiazolil]-fenil}4
- 29 -1 -(2-benzofuril)-metil-guanidin, l-{2-metoxi-5-[l-(N-pirrolidino-metil)-3-pirazolil]-fenil}- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin, amelyek lehetnek racém elegy vagy (+)- vagy (-)-enantiomer, illetve farmakológiailag alkalmazható só formájában.
A találmány szerinti vegyületeknek az Na+/H+ vagy Na+/Ca++ cserére gyakorolt hatását a következő biokémiai vizsgálatokkal ellenőrizhetjük.
I. Na+/H+ cserére gyakorolt hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeknek az Na+/H+ cserére gyakorolt hatását csirke embrióból származó szívsejteken vizsgáljuk.
A sejteket a J. Bioi. Chem. 252, 61 12-61 17 (1977) szerint preparáljuk, és 48 óra elteltével, a szinkronizált szívverések elérésekor használjuk. A sejtek különleges tulajdonsága, hogy műanyag hordozóhoz tapadnak.
A nátriumáramlást pH gradienssel váltjuk a szívsejtekben, majd az Eur. J. Biochem. 160, 211-219 (1986) szerint mérjük.
A sejteket puffer közeggel (140 mmól/1 N-metil-Dglükamin, 5 mmól/1 kálium-klorid, 1,8 mmól/1 kalciumklorid, 0,8 mmól/1 magnézium-szulfát, 25 mmól/1 HEPESTrisz (pH = 7,4)) mossuk, és 10'5 mól/1 nigericinnel kiegészített fenti pufferrel 10-15 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten kezeljük.
A közeg eltávolítása után a sejteket 37 °C hőmérsékleten 3 mmól/1 nátrium-klorid (+22Na), 25 mmól/1 HEPES- 30 Trisz (pH = 7,4), 5 mmól 1 kálium-klorid és 140 mmól/1 N-metil-D-glükamin jelenlétében inkubáljuk. Szabályos időközökben a sejteket négyszer 140 mmól/1 N-metil-Dglükaminnal és 20 mmól/1 Trisz HCl-lel (pH = 7,4) mossuk. A sejteket ezután kétszer 1 ml 0,1 n nátrium-hidroxiddal elválasztjuk, és a kötött radioaktivitást gammaszámlálóval mérjük.
A találmány szerinti vegyületek hatásának vizsgálatához a vegyületekkel 10-15 perces előinkubálást végzünk a sejtek savas kezelése előtt. A “Na ionok behatolását 6 perccel a vizsgált hatóanyagnak az inkubációs közeghez történő adagolása után mérjük. A 100 %-os kontrollszint meghatározásához azonos körülmények között párhuzamos mérést végzünk, amelynek során a vizsgált vegyület helyett pufferközeget használunk.
A mérési adatokból IC50 értéket számolunk, amely a nátriumion áramlás 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációnak felel meg.
A találmány szerinti vegyületek, amelyeket farmakológiailag alkalmazható só. így p-toluol-szulfonát, metánszulfonát vagy hemifumarát só formájában vizsgálunk, IC50 = 10‘5 - 10‘9 mól/1 értéket mutatnak.
Az l-(2-benzofuril)-metil-guanidinnal 10'5 mól/1 koncentrációnál végzett vizsgálat során hatás nem mérhető.
11. Na+/Ca++ cserére gyakorolt hatás vizsgálata
A nátrium-gradienssel kiváltott kalcium áramlást izomrosthüvely hólyagban mérjük a arculation Research
50, 287-293 (1982) szerint.
il
- 31 Kutyák szívkamrájából izomrosthüvely membrán preparálunk a J. Bioi.Chem. 254, 530-539 (1979) szerint, és 10-20 pg hólyagot 1 órán keresztül és 4 °C hőmérsékleten 20 μΐ 150 mmól/1 nátrium-klorid és 5 mmól/1 HEPES (pH = 7,4, végső koncentráció) közegben hagyunk kiegyensúlyozni.
A hólyagokat ezután 2 ml 150 mmól/1 nátrium-klorid (minimum) vagy kálium-klorid (maximum), 5 mmól/1 HEPES (pH = 7,4) és 25 pmól/l kalcium-klorid (-r4SCaCl2) közeghez adjuk 37 °C hőmérsékleten.
Szabályos időközökben 2 ml kioltópuffert (140 mmól/1 kálium-klorid, 25 mmól/1 LaCl3 és 5 mmól/1 HEPES (pH = 7,4)) adunk hozzá, és a reakciőelegyet szűrjük. 5 ml hideg pufferrel (5 mmól/1 HEPES (pH = 7,4), 140 mmól/1 kálium-klorid és 1 mmól/1 LaCl3) végzett három egymást követő mosás után a szűrőn kötött radioaktivitást 5 ml szcintillácíós folyadékban mérjük.
A találmány szerinti vegyületeknek az Na’.Ca” cserére gyakorolt hatásának méréséhez az izomrosthüvely hólyagokat Na+ ionokkal töltjük fel. A vizsgált hatóanyagot a reakcióközeghez adjuk, és 2 perc elteltével mérjük a Ca++ ionoknak az Na+ ion gradienssel kiváltott felvételét.
Azonos körülmények között egy 100 % szintnek és egy 0 % szintnek megfelelő kontroll vizsgálatot végzünk.
A mérési eredményekből IC50 értéket határozunk meg, ami a Ca++ ionoknak a sejtbe történő beáramlásának 50 %os gátlásához szükséges koncentrációnak felel meg.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen farmakológiailag alkalmazható só, így metán-szulfonát, p-toluol- 32 szulfonát vagy hemifumarát só formájában vizsgálva IC50 = 1-30 pmól/l értéket mutatnak.
III. Toxicitás
A találmány szerinti vegyületek toxicitásuk alapján a terápiában előnyösen alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármely olyan formában kiszerelhetők, amely a humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók.
Az adagolási egység lehet például tabletta, cukorral bevont tabletta, ostya, zselatin kapszula, por, szuszpenzió vagy szirup orális adagolás esetén, szuppozitórium rektális adagolás esetén, illetve oldat vagy szuszpenzió parenterális adagolás esetén.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyag tartalma adagolási egységenként például 0,01-5 mg orális adagolás esetén, 0,01-2 mg rektális adagolás esetén és 0,01-1,5 mg parenterálís adagolás esetén.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállításához az alkalmazott készítménytípustól függően legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag alkalmazható sóját megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben legalább egy segédanyaggal keverjük. Ezekre példaként említhető a laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), alginsav, kolloid szilikagél, desztillált víz, benzil-alkohol vagy édesítőszer.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
d
- 33 A példákhoz csatolt NMR adatoknál a következő rövidítéseket használjuk:
s = szinglett
d = dublett
m = multiplett
dd = kettős dublett
szept = szeptett
t = triplett
ds = kettős szinglett
1. példa
-(3,5-Diklór-f enil)-1 -(2-be nzo furil)-metil-amin-hidroklorid
3,54 g (0,03 mól) benzofurán 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 13,2 ml 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett (0,033 mól) n-butil-litiumot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 5,2 g (0,03 mól) 3,5-diklór-benzonitril 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. További 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk +20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután 10 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott benzofuril-metil-imin 60 ml metanolban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten és részletekben 1,14 g (0,03 mól) nátrium-bórhidridet adunk. 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. Az
- 34 elegyet vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 65:35 eleggyel eluálva preparatív folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. így 3,35 g l-(3,5-diklórfenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amint kapunk.
Kitermelés: 38 %.
Az amin dietil-éterben felvett oldatát éteres sósavval kezeljük, majd a kapott hidroklorid sót szűrjük. így l-(3,5-diklór-fenil)-1 - (2-benzofuril)-metil-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 214 °C (izopropanol/aceton elegyből).
A fent leírt eljárással állíthatók elő a következő vegyületek:
2. példa
1-(2-Metoxi-5-klór-f enil)-l-(7-kló r-2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorld
Kitermelés: 42 %
Olvadáspont: 206 °C (etil-acetát).
3. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(7-metil-2-benzofuril)-metil-a min-hidroklorid
Kitermelés: 42 %
Olvadáspont: 205 °C (etil-acetát/izopropanol).
4. példa l-(2-Metoxi-5-kIór-fenil)-l-(5,7-diklór-6-metil-2-b enzo fúr il)-metil-a min-hidro klór id
- 35 Kitermelés: 25 %
Olvadáspont: 210 °C (izopropanol).
5. példa l-(3-Klór-4-metil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 48,5 %.
Olvadáspont: 195 °C (izopropanol).
6. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(7-fenil-2-benzofuril)-nietil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 60 %
Olvadáspont: 218 °C (etil-acetát/aceton).
7. példa l-(2-Metoxi-5-klór-feniÍ)-l-(5-izopropil-6-metil-7-klór-2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 61 %
Olvadáspont: 178 °C.
8. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-izopropil-6-metil-2-benzofuril)-inetil-ainin-hidrobromid
Kitermelés: 80 %.
Olvadáspont: 206 °C (etil-acetát)
9. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-fenil-2-benzofuril)• · · * · « • · · · · ··· *
- 36 -met il-amin-hidro kló r id
Kitermelés: 73 %
Olvadáspont: 145 °C (etanol).
10. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-benzil-2-benzofuril)-met il-amin-hidrobroinid
Kitermelés: 62 %
Olvadáspont: 214 °C (aceton).
11. példa
1-(1-Naftil)-1-(2-be nzo fúr il)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 48 %
Olvadáspont: 256 °C (etanol/izopropanol)
12. példa
-(2-Metoxi-5-kló r-f enil)-1 -(2-be nzo fúr il)-metil-amin-hidro klorid
Kitermelés: 60 %.
Olvadáspont: 200 °C (etil-acetát).
13. példa l-(2-Metoxi-5-kló r-f enil)-l-(6-metil-2-benzofuril)-metil-amin-hidro klorid
Kitermelés: 58 %
Olvadáspont: 260 °C (aceton).
- 37 14. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(4-klór-2-benzofuril)- metil-amin-hidr o kló rid
Kitermelés: 48 %
NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz): 3,87 ppm (3H, s), 6,00 ppm (1H, s), 7,10 ppm (1H, s), 7,19 ppm (1H, d), 7,32-7,45 ppm (2H, m), 7,52 ppm (1H, dd), 7,73 ppm (1H, d), 9,40 ppm (3H, s).
15. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5,6,7,8-tetrahidro-nafto [2,3-b]-2-furanil)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 62 %
Olvadáspont: 202 °C (aceton).
16. példa
1-(2-Metoxi-5-fe nil-szulfonil-f enil)-1-(2-be nzo furil)-m etil-a min-hidroklorid
Kitermelés: 28 %
NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz): 3,15 ppm (3H, s), 6,05 ppm (1H, s), 6,15 ppm (1H, s), 7,21-7,42 ppm (3H, m), 7,98 ppm (2H, d), 8,05 ppm (1H, dd), 8,28 ppm (1H, d), 9,25 ppm (3H, s).
17. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(l-metil-indolil)-metil-amin-hidroklorid i
- 38 Olvadáspont: 230 °C (etanol).
18. példa l-[2-Metoxi-4-(N-metil-N-fenil)-amino-5-klór-fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin
a) N-Fenil-2-klór-5-metoxi-anilin
11,64 g (0,06 mól) 2-klór-5-metoxi-anilin-hidroklorid 80 ml bróm-benzolban felvett szuszpenziójához 17,94 g (0,130 mól) kálium-karbonátot és 1,5 g (0,008 mól) rézjodidot adunk. Az elegyet 50 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vízre öntjük. Dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen hexán/kloroform 70:30 eleggyel eluálva preparatív kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,2 g N-fenil-2klór-5-metoxi-anilint kapunk.
Kitermelés: 16 %.
b) N-Metil-N-fenil-2-klór-5-metoxi-anilin
1,37 g (0,0058 mól) N-fenil-2-klór-5-metoxi-anilin és 0,132 g (0,0005 mól) 18-korona-6 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,73 g (0,0064 mól) kálium-terc-butoxidot adunk, majd 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,42 g (0,01 mól) metil-jodidot adunk hozzá, és 5 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,44 g N-metil-Nfenil-2-klór-5-metoxi-anilint kapunk.
• ·» il
- 39 Kitermelés: 99 %.
c) l-[2-Metoxi-4-(N-metil-N-fenil)-amino-5-klór-fenil]-1 -(2-benzofuril)-metil-amin
1,27 g (0,0051 mól) N-metil-N-fenil-2-klór-5-metoxianilin oldatához -72 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 3,2 ml (0,0054 mól), 1,7 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett terc-butil-litium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,72 g (0,0054 mól) 2-cián-benzofurán 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk -40 °C hőmérsékletre melegedni, és 0,18 ml (10 mmól) vízzel hidrolizáljuk. Az elegyet ezután hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, 15 ml metanollal hígítjuk, majd 0,57 g (0,015 mól) nátrium-bórhidridet és 0,1 g (0,0005 mól) kobalt-kloridot adunk hozzá. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, dietiléterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen 1,2-diklór-etán/metanol 99,5:0,5 eleggyel eluálva preparatív folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. így 0,17 g l-[2-metoxi-4-(N-metil-N-fenil)-amino5-klór-fenil]- l-(2-benzofuril)-metil-amint kapunk.
Kitermelés: 17 %.
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 3,12 ppm (3H, s), 3,78 ppm (3H, s), 5,60 ppm (1H, s),
6,90 ppm (1H, s), 6,62 ppm (2H, dd),
6,71-6,81 ppm (2H, m), 7,12-7,30 ppm
- 40 (4Η, m), 7,32 ppm (1H, s), 7,45 ppm (1H, m), 7,52 ppm (1H, dd), 1,50-2,10 ppm (2H, s).
19. példa l-(2-Metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-ainin-hidro klorid
5,4 g (0,02 mól) 2,4-dibróm-anizol 20 ml vízmentes dietil-éterben felvett szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 8 ml (0,02 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adunk. Az elegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd 30 percen keresztül óvatosan ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután ismét -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 2,88 g (0,02 mól) 2-cián-benzofurán 20 ml dietil-éterben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd 10 ml vízzel hidrolizáljuk. Ezután háromszor etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott barna olajat 40 ml metanolban oldjuk, jégfürdőn lehűtjük, majd 1 óra alatt részletekben 0,84 g (0,022 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 18 órán keresztül kevertetjük, majd a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. Az elegyet vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen hexán/etil-acetát 7:3 eleggyel eluálva preparatív kromatográfiásan tisztítjuk, így 4 g kívánt amin-származékot kapunk.
Kitermelés: 60 %.
- 41 A kapott amint éteres oldatban éteres sósavval kezelve hidroklorid sóvá alakítjuk. így l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid kapunk.
Olvadáspont: 201 °C (aceton).
A fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
20. példa l-(2-Metoxi-5-fluor-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 83 %
Olvadáspont: 210 °C (izopropanol).
21. példa l-(4-Metoxi-3-piridil)-l-(2-benzofuril)-metil-a in in-dihidro klór id
Kitermelés: 9 %
NMR spektrum (DMSO-d6, 200 MHz): 4,12 ppm (3H, s), 6,17 ppm (1H, s), 7,10 ppm (1H, s), 7,25-7,45 ppm (2H, m), 7,61 ppm (1H, dd), 7,65-7,75 ppm (2H, m), 8,91 ppm (1H, dd), 8,89 ppm (1H, s), 9,65 ppm (3H, s).
22. példa l-(2-Metoxi-5-klór-3-piridil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 42 %.
Olvadáspont: 210 °C (etanol).
- 42 23. példa l-(2-Metil-tio-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)- ni etil-ainin-ox alát
Kitermelés: 85 %.
Olvadáspont: 187 °C (etanol/metanol).
24. példa
- (2-Met oxi-4-metil-5-kló r-f enil)-1-(2-b enzofur II)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 3 1 %
Olvadáspont: 197 °C (izopropanol)
25. példa
-(2-Hidroxi-5-kló r-f enil)-1 -(2-be nzofuril)-metil-amin
Kitermelés: 32 %.
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 5,45 ppm (1H, s), 6,48 ppm (1H, s), 6,83 ppm (1H, d),
6,89 ppm (1H, d), 7,12-7,33 ppm (3H, m), 7,42-7,55 ppm (2H, m).
26. példa l-(2-Etoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 47 %
Olvadáspont: 214 °C (izopropanol).
27. példa l-(2-Izopropoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)- 43 -metil-amin
Kitermelés: 31 %
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 1,28 ppm (6H,
d), 1,99 ppm (2H, s), 4,52 ppm (1H, sp),
5,50 ppm (1H, s), 6,50 ppm (1H, s), 6,81 ppm (1H, d), 7,12-7,30 ppm (4H, m), 7,41 ppm (1H, m), 7,50 ppm (1H, m).
28. példa
1-(5-Klór-f enil)-l-(2-benzo fúr il)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 80 %.
NMR spektrum (200 MHz): 3,31 ppm (3H, s), 5,30 ppm (2H, s), 6,00 ppm (1H, s), 7,01 ppm (1H, s), 7,20-7,40 ppm (3H, m), 7,50 ppm (1H, dd), 7,59 ppm (1H, d), 7,69 ppm (1H, dd), 7,80 ppm (1H, d), 9,40 ppm (3H, s).
29. példa
1-(3-Dim etil-amino-5-bróm-f enil)-1-(2-be nzofur il)-met il-amin
Kitermelés: 39 %
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 1,90 ppm (2H, s),
2,93 ppm (6H, s), 5,20 ppm (1H, s), 6,53 ppm (1H, s), 6,71 ppm (1H, t), 6,74 ppm (1H, t), 6,88 ppm (1H, t), 7,12-7,28 ppm (2H, m), 7,41 ppm (1H, m), 7,50 ppm (1H, dd).
- 44 30. példa
1-(2-Klór-5-metoxi-3-tie nil)-1-(2-benzofuril)- metil-a min
Kitermelés: 57 %.
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 2,10 ppm (2H, s), 3,90 ppm (3H, s), 5,35 ppm (1H, s),
6,52 ppm (1H, s), 6,60 ppm (1H, s), 7,12-7,30 ppm (2H, m), 7,42 ppm (1H, d),
7,50 ppm (1H, dd).
31. példa
-(2-Metoxi-5-fenoxi-f enil)-1 -(2-be nzo fúr il)-metil-amin
Kitermelés: 23 %.
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 3,80 ppm (3H, s), 5,57 ppm (1H, s), 6,48 ppm (1H, s), 6,80-7,08 ppm (6H, m), 7,10-7,32 ppm (4H, m), 7,40 ppm (1H, d), 7,48 ppm (1H,
d), 2,00 ppm (2H, s).
32. példa
1-(2,5-Dimetoxi-f enil)-1-(2-be nzo fúr il)-met il-amin
Kitermelés: 47 %
NMR spektrum (CDC13, 200 MHz): 3,70/3,80 ppm (6H, ds), 5,60 ppm (1H, s), 6,72-6,90 ppm (3H, m), 7,11-7,26 ppm (2H, m), 7,42 ppm (1H, m), 7,49 ppm (1H, m), 2,0 ppm (2H, s)
- 45 33. példa l-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
Kitermelés: 52 %
Olvadáspont: 203 °C (víz).
34. példa l-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-ainin-hidroklorid
a) l-(2-Metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin
2,25 g (0,0067 mól) 1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2benzofuril)-metil-amin és 2,05 ml (0,0147 mól) trietilamin 20 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatához argon atmoszférában gyorsan 1,5 g (0,0067 mól) 96% 1,2bisz(klór-dimetil-szilil)-etán 7 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a diklór-metánt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot vízmentes dietil-éterben felvesszük. A kapott trietilamin-hidrokloridot szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk, és 60 °C hőmérsékleten és 0,005 Hgmm nyomáson 4 órán keresztül szárítjuk. így 3,17 g l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amint kapunk.
Kitermelés: 100 %
Olvadáspont: 137 °C (abszolút etanol).
- 46 b) l-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid
0,237 g (0,0005 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten és argon atmoszférában 0,22 ml (0,00055 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adunk, és 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,142 g (0,001 mól) metil-jodidot adunk hozzá, hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, és 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet végül vízre öntjük, sósavval savanyítjuk, és dietil-éterrel mossuk. Mintegy 15 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat szűrjük. így 0,092 g 1-(2-metoxi-5-metil-fenil)-1-(2-benzofuril)-metilamin-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 61 %
Olvadáspont: 203 °C (víz).
A fent leírt módon állítható elő a következő vegyület:
36. és 37. példa
1-(2-Metoxi-5-klór-f enil)-1-(2-be nzo fúr il)-metil-amin (+)- és (-)-enantiomer
9,4 g (0,032 mól) racém l-(2-metoxi-5-klór-fenil)-l(2-benzofuril)-metil-amin 50 ml metanolban felvett oldatához 10,4 g (0,032 mól) (-)-di-O-pivaloil-L-borkősavat adunk. A metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk. A csapadékot il ......
- 47 mintegy 15 órás állás után szűrjük, és dietil-éterrel mos suk. így 7,2 g (35 %) (+)-enantiomersót kapunk.
Olvadáspont: 151 °C.
A sót nátrium-hidroxid és dietil-éter oldatában felvesszük. Az elegyhez éteres sósavat adunk. így (+)-1-(2metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benofuril)-metil-amin-hidrokloridot kapunk (36. példa).
Olvadáspont: 210 °C (aceton).
[<x]D 25 = +12,2° (c = 1%, metanol).
A másik enantiomersót tartalmazó éteres anyalúgot nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. Az éteres fázist forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a kapott 5,3 g (0,018 mól) maradékot 50 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 5,8 g (0,018 mól) (+)-di-O-pivaloil-D-borkősavat, és a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben felvesszük, és a csapadékot szűrjük. A kristályokat dietil-éterrel mosva 7,9 g (40 %) (-)-enantiomersót kapunk.
Olvadáspont: 149 °C.
A sót nátrium-hidroxid és dietil-éter oldatával felvesszük, majd éteres sósavval elegyítjük. így (-)-l-(2-metoxi-5-klór-fenil)- l-^-benzofurilj-metil-amin-hidrokloridot kapunk (37. példa).
Olvadáspont: 206 °C.
[a]D 25 = -11,3° (c = 1%, metanol).
A fent leírt eljárással állíthatók elő a következő vegyületek:
- 48 38. példa (+)_l_(2-Metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)- ni etil-amin-hidro klorid
Olvadáspont: 163-190 °C [a]D 20 = +3,9° (c = 0,5, metanol).
39. példa (-)-l-(2-Metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)- in etil-amin-hidro klorid
Olvadáspont: 198-201 °C.
[a]D 20 = -2,4° (c = 1,5, metanol).
40. példa (+)-l-(3-Metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2-beiizofuril)-inetil-aniin-ditozil át
a) (+)-l-(2-Metoxi-5-bróm-feml)-l-(2-benzofuril)-N,N-[1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-armn
7,4 g (0,022 mól) 1 -(2-metoxi-5-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin 66 ml diklór-metánban felvett oldatához argon atmoszférában 6,4 ml (0,046 mól) trietilamint, majd
4,93 g (0,022 mól) diklór-dimetil-szilil-etilén 22 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd a diklór-metánt eltávolítjuk, és a maradékot száraz dietil-éterben felvesszük. A trietilaminhidrokloridot szűrjük, és az éteres fázist szárazra pároljuk. így (+)-l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amint kapunk.
Olvadáspont: 163 °C (etanol).
- 49 [a]D 20 = +21° (c = 0,3%, diklór-metán).
b) (+ )-1 -(3-Metoxi-4 ’-N-pirrolidino-metil-5-bifenilil)- l-(2-benzofuril)-metil-aniin-ditozilát
0,428 g (0,0176 mól) magnézium 2 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez argon atmoszférában 4,23 g (0,0176 mól) N-(p-bróm-benzil)-pirrolidint adunk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd a szerve magnézium vegyületet 5,22 g (0,011 mól) (+)-1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)- l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]metil-amin és 0,176 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 10 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez adjuk forralás közben. Az elegyet 1 óra 15 percen keresztül argon atmoszférában kevertetjük, majd vízre öntjük, sósavval megsavanítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában (sárgás olaj, kitermelés 66 %).
Az olajat két ekvivalens p-toluol-szulfonsavval kezeljük etanolban, majd szárazra pároljuk. így (+)-l-(3-metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-1 -(2-benzofuril)metil-amin-ditozilátot kapunk.
Analóg módon állítható elő a (+)- l-(3-metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2benzofuril)-metil-amin-oxalát (41. példa).
Olvadáspont: 95 °C (etanol).
[a]D 2° = +96° (c = 0,5, dimetil-szulfoxid).
- 50 42. példa l-[2-Metoxi-5-(4-N-pirrolidino-l-butinil)-fenil]-l-(2-benzofüril)-metil-amin-dihidro klorid
0,77 g (0,00625 mól) 3-pirrolidino-1-butin 6 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 2,62 ml (0,00656 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litium oldatot adunk. Az elegyet 5 perc alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd 12,5 ml (0,00625 mól) 0,5 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett cink-klorid oldatot adunk hozzá. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2,96 g (0,00625 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 6 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát és 0,361 g (0,000312 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 6 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. 5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vízre öntjük, sósavval megsavanítjuk, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen etil-acetát/metanol 60:40 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában (sárga olaj, kitermelés 17 %), amit két ekvivalens sósavval kezelünk dietil-éterben. így l-[2-metoxi-5(4-N-pirrolidino-l-butinil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-metilamin-dihidrokloridot kapunk nyers formában.
43. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazi- 51 nil]-b ut 11}-f e n il} -1 -(2-be nzofuril)-met il-amin
a) l-[2-Metoxi-5-(4-bróm-butil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-N,N-Í 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilénJ-metil-amin
26,7 g (0,056 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 112 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszférában és 78 °C hőmérsékleten 24,7 ml (0,062 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butillitiumot adunk. Az elegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 27 ml (48,6 g, 0,225 mól)
1,4-dibróm-butánt adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt, bróm-butánt és dibróm-butánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízmentes dietil-éterben felvesszük, a csapadékot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. így 1 -[2-metoxi-5-(4-bróm-butil)fenil]- l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amint kapunk erősen viszkózus formában. A hidroklorid só olvadáspontja 165 °C (bomlik).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: l-[2-metoxi-5-(3-bróm-propil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin (44. példa);
-[2-metoxi-5-(5-bróm-pentil)-fenil]- l-(2-benzofuril)-N,N-[1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin (45. példa).
- 52 b) 1- {2-Metoxi-5- {4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinÍl]-butill-fenil}-1-(2-benzo furil)-metil-amin-dihidroklorid g nyers 1-[2-metoxi-5-(4-bróm-butil)-fenil]-1-(2benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin és 5,76 g (0,03 mól) N-(2-metoxi-fenil)-piperazin 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát 16 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezután vízre öntjük, koncentrált sósavval megsavanítjuk, és 5n nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen etil-acetát/metanol 9:1 elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,5 g cím szerinti vegyüietet kapunk viszkózus olaj formájában.
Kitermelés: 45 %.
A kapott bázist sósavval kezeljük dietil-éterben, majd acetonból átkristályosítjuk. így l-{2-metoxi-5-{4-[4-(2metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklor időt kapunk.
Olvadáspont: 228 °C (aceton).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1- {2-metoxi-5-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l -piperazinil]-propil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklorid (46. példa);
l-{2-metoxi-5-{5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-pentí 1}-fenil} -l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklorid (47. példa).
- 53 48. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-pirazolo)-butil]-fenil}-l-(2-benzofur il)-in etil-amin-hidro klór id g l-[2-metoxi-5-(4-bróm-butil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-N,N-[l,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin, 2,2 g (0,032 mól) pirazol és 6 g aluminium-oxidra felvitt kálium-fluorid 32 ml acetonitrilben felvett elegyét 26 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szűrőpapíron szűrjük, a szilárd anyagot acetonitrillel mossuk, és a szürletet bepároljuk. A reakcióelegyet híg sósavval kezeljük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ezután szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,16 g sárga olajat kapunk.
Kitermelés: 50 %.
A terméket acetonban éteres sósavval hidroklorid sóvá alakítjuk. így 1 - {2-metoxi-5-[4-(N-pirazolo)-butil]-fenil}l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 170 °C.
Analóg módon állítható elő az 1- {2-metoxi-5-[4-(N-imidazolo)-butil]-fenil}-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid (49. példa).
50. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(3-piridino)-l-etienil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidro klorid
- 54 a) 4-[ (3-Piridino)-l-etenil]-2-bróm-anizol
1,64 g (15,6 x 10‘3 mól) 3-vinil-piridin, 4,45 g (14,2 x 103 mól) 2-bróm-3-jód-anizol, 0,064 g (0,28 x 10‘3 mól) palládium-acetát és 0,147 g (0,56 x 10*3 mól) trifenilfoszfin 15 ml trietilaminban felvett elegyét argon atmoszférában refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepároljuk, majd szilikagélen hexán/etil-acetát 6:4 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2 g 4-[(3piridino)-1 -etenil]-2-bróm-anizolt kapunk.
Olvadáspont: 85 °C.
Kitermelés: 52 %.
b) 2-Ciano-4-[ (3-piridino)-1-etenill -anizol g (6,9 x ΙΟ”* mól) kapott piridino-etenil-anizol-származék, 0,75 g (11,5 x 10 mól) kálium-cianid és 0,26 g (3,5 x 103 mól) kalcium-hidroxid 14 ml Ν,Ν-dimetilformamidban felvett elegyéhez argon atmoszférában 0,337 g (1,5 x 10'3 mól) palládium-acetátot és 0,787 g (3 x 10’3 mól) trifenil-foszfint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vízre öntjük. Etilacetáttal, majd diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen először etil-acetát/hexán 50:50 eleggyel, majd önmagában etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,7 g 2ciano-4-[(3-piridino)-l-etenil]-anizolt kapunk szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 100 %.
**» ·
- 55 c) l-{2-Metoxi-5-{ 2-(3-piridino)-l-eteml]-femlhl- (2-be nzofuriU-metil-amin-hidro klorid
2,9 ml (7,2 x 103 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 0,86 g (7,2 x 10'3 mól) benzofurán 13 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,56 g (6,6 x 10'3 mól) 2-ciano-4-[(3-piridino)-l-etenil]anizol 13 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 perc alatt hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd vízre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers imin-származékot 26 ml metanolban oldjuk, és 0,75 g (20,5 x 10'3 mól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 1,5 órán keresztül kevertetjük, majd vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen etil-acetát/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,1 g 1 -{2-metoxi-5-[2-(3-piridino)-1 -etenil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amint kapunk olaj formájában.
Kitermelés: 47 %.
Az olajat dietil-éteres sósavval kezelve l-{2-metoxi-5-[2-(3-piridino)-l-etenil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metilamin-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 225 °C (etanol/metanol).
51. példa l-[2-Metoxi-5-(2-piridil)-fenil]-l-(2-benzofuril)- 56 -metil-a min-hidroklorid
a) 4-(2-Piridil)-anizol
5,61 g (0,03 mól) 4-bróm-anizol 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát argon atmoszférában és visszafolyatás közben 0,8 g (0,033 mól) magnéziumhoz adjuk. A kapott szerves magnézium-vegyületet 4,74 g (0,03 mól) 2bróm-piridin és 0,62 g (0,54 x 10‘3 mól) tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium 6 ml tetrahidrofuránban felvett elegyére csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd vízre öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen hexán/etil-acetát 9:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,56 g 4-(2-piridil)-anizolt kapunk szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 64 %.
Olvadáspont: 52 °C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4-(3-piridil)-anizol
Kitermelés: 66 %
Olvadáspont: 60 °C;
4-(4-piridil)-anizol
Kitermelés: 80 %
Olvadáspont: 98 °C.
b) 2-Bróm-4-(2-piridil)-anizol g (16,2 x 10‘3 mól) 4-(3-piridil)-anizol 7 ml kloroformban felvett oldatához 2,66 g (32,5 x 10'3 mól) nátri- 57 um-acetátot és 0,83 ml (16,2 x 10‘3 mól) brómot adunk. Az elegyet mintegy 15 órán keresztül kevertetjük, majd nátrium-biszulfit oldattal kezeljük, és kloroformmal extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3 g 2-bróm-4-(2-piridil)-anizolt kapunk.
Kitermelés: 60 %.
Olvadáspont: 78 °C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2-bróm-4-(3-piridil)-anizol
2-bróm-4-(4-piridil)-anizol.
c) 2-Ciano-4-(2-piridil)-anizol
A cím szerinti vegyületet az 50b. példában leírt módon állítjuk elő.
Kitermelés: 95 %
Olvadáspont: 162 °C (etanol).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2-ciano-4-(3-piridil)-anizol 2-ciano-4-(4-piridil)-anizol.
d) l-[ 2-Me toxi-5-(2-pi ridi l) -feni l] - l-(2-benz ofu ri l)-metil-amin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 50c. példában leírt módon állítjuk elő.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
- 58 l-[2-metoxi-5-(3-piridil)-fenil]-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid (52. példa);
-[2-metoxi-5-(4-piridil)-fenil]-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-hidroklorid (53. példa).
54. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(4-piridino)-l-etenill-fenil}-1-(2-be nzofuril)-inetil-a inin-di hidroklorid
7,12 g (0,015 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin, 1,9 g (0,018 mól) 4-vinil-piridin, 0,17 g (0,00075 mól) palládium-acetát és 0,39 g (0,0015 mól) trifenilfo szfin 30 ml trietil-aminban felvett elegyét 100 °C hőmérsékleten kevertetjük egy lezárt edényben. Az elegyet 16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 0,17 g (0,00075 mól) palládium-acetátot és 0,39 g (0,0015 mól) trifenil-foszfint adunk hozzá, és a melegítést további 24 órán keresztül folytatjuk. Ezután a trietilamint eltávolítjuk, az elegyet vizes sósavval kezeljük, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen etil-acetát/metanol 9:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában.
Kitermelés: 67 %.
A bázist dietil-éteres sósavval kezeljük, és izopropanolból átkristályosítjuk. így l-{2-metoxi-5-[2-(4-piridino)-l-etenil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidrokloridot kapunk.
- 59 Olvadáspont: 295 °C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
55. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(2-piridino)-l-etenil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklorid
Kitermelés: 83 %
Olvadáspont: 240 °C felett (izopropanol/metanol).
56. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(4-piridino)-etil]-fenil}-l-(2-be nzofu ril)-ni etil-ainin-dihidro klór id
1,3 g (0,00365 mól) l-{2-metoxi-5-[2-(4-piridino)-letenil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin 20 ml etanolban felvett oldatát 22 órán keresztül hidrogén atmoszférában kevertetjük 0,13 g 10 tömeg% palládium/szén jelenlétében. Ezután diatomaföldön szűrjük, etanollal mossuk, és a szürletet bepároljuk. A kapott olajat (kvantitatív kitermelés) dietil-éteres sósavval kezeljük, és a szilárd anyagot etanol/izopropanol mintegy 50:50 elegyből átkristályosítjuk. így l-{2-metoxi-5-[2-(4-piridino)-etil]-fenil}-l-(2benzofuril)-metil-amin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 205 °C.
Analóg módon állítható elő a következő vegyület:
57. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(2-piridino)-etil]-fenil} -1-(2- 60 -benzofuríl)-metil-amin-dioxalát Olvadáspont: 173 °C (metanol).
58. példa l-[(2-Metoxi-5-fenil)-3-piridil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
a) 2-Metoxi-5-fenil-piridin g (82,5 x 10'3 mól) fenil-bórsav minimális menynyiségü etanolban (mintegy 15 ml) felvett oldatát 14 g (75 x 10‘3 mól) 2-metoxi-5-bróm-piridin és 2,6 g (2,25 x 10‘3 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 75 ml 2 mól/1 vizes nátrium-karbonát oldatban és 150 ml benzolban felvett elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet argon atmoszférában 1,5 órán keresztül argon atmoszférában refluxáljuk, majd hagyjuk lehűlni. Ülepedés után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután szilikagélen hexán/etil-acetát 97,5:2,5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így
8,66 g 2-metoxi-5-fenil-piridint kapunk.
Kitermelés: 62 %.
b) 2-Metoxi-3-bróm-5-(4-bróm-fenil)-piridin
30,67 g (190 x 103 mól) brómot 38 ml ecetsavban oldva 7,1 g (38 x 10'3 mól) 2-metoxi-5-fenil-piridin és 12,46 g (152 x 10'3 mól) elegyéhez adunk 18 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítve. A reakcióelegyet ezután hígított vizes nátrium-hidroxid oldatra öntjük, dietil- 61 éterrel extraháljuk, és híg nátrium-hidroxid oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 12,72 g 2-metoxi-3-bróm-5-(4-brómfenil)-piridint kapunk szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 97,5 %.
Olvadáspont: 110 °C.
c) 1T (2-Metoxi-5-fenÍl)-3-piridil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
8,4 ml (21 x 10' mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú n-butil-litiumot csepegtetünk 6,86 g (20 x 10’3 mól) 2-metoxi3-bróm-5-(4-bróm-fenil)-piridin 40 ml dietil-éterben felvett szuszpenziójához argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 3 g (21 x 10 mól) 2-cianobenzofurán 20 ml dietil-éterben felvett oldatát adjuk hozzá. 1,5 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten tovább kevertetjük, majd 14,1 ml (24 x 10’3 mól) 1,7 mól/1 koncentrációjú terc-butil-litiumot adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 ml vízzel hidrolizáljuk. Etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat 1,52 g (40 x 10 mól) nátrium-bórhidriddel kezeljük 40 ml metanolban 0 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül kevertetve. Az elegyet ezután vízre öntjük, etil-acetátal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen diklór-etán/metanol 97,5:2,5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,5 g elegyet kapunk, amely 3-(4-bróm-fenil)-piridilt és 3-fenil-piridil-szárma- 62 zékot tartalmaz. Ezt 40 ml metanolban oldjuk. Az elegyet légköri nyomáson és hőmérsékleten 1 órán keresztül 0,6 g 5 tömeg% palládium/szén és 0,9 g (16 x 10'3 mól) káliumhidroxid jelenlétében hidrogénezzük. Ezután diatomaföldön szűrjük, és bepároljuk. Szilikagélen hexán/etil-acetát 50:50 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így
1,55 g viszkózus olajat kapunk (23,5 %).
Az oxalátsó előállításához a terméket oxálsavval kezeljük dietil-éterben. így l-[(2-metoxi-5-fenil)-3-piridil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 160 °C (etanol).
59. példa l-(4-Metoxi-4’-terc-butil-amino-metil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
2,64 ml (6,6 x 10’ mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk 2,85 g (6 x 10'3 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 12 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 13,2 ml (6,6 x 10‘3 mól) 0,5 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett cink-kloridot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,45 g (6 x 10’ mól)
4-terc-butil-amino-metil-bróm-benzol és 0,35 g (30 x 10‘5 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 12 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetjük argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet 5 órán ke- 63 resztül refluxáljuk, majd vízre öntjük, sósavval savanyítjuk, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. Dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott 1,3 g viszkózus olajat (kitermelés 45 %) oxálsavval dietil-éterben oxalátsóvá alakítjuk. így l-(4metoxi-4’-terc-butil-amino-metil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 230 °C (etanol).
60. példa
1-(2-Metoxi-5-hidr oxi-f enil)-1-(2-be nzo fúr il)-inet il-a min
7,5 ml (18,7 x 10‘3 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk 8,4 g (17 x 10*3 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 35 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten. Az elegyet 40 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 3,8 g (21 x 10’3 mól) trimetil-szilil-peroxid 15 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. További 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizes sósavval hidrolizáljuk. Vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Ezt bepároljuk, és diklór-metánnal mossuk, így 2,1 g l-(2-metoxi-5-hidroxi-fenil)-l-(2-benzofuril)metil-amint kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 182 °C (etanol).
- 64 61. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propoxi]-fenil}-1-(2-benzofur il)-inetil-ainin-dihidro klór id
a) N-[l-(2-Metoxi-5-hidroxi-fenil)-l-(2-benzofuril)- me ti 11-i minő-benz aldehid
1,64 g (6 x 10’3 mól) l-(2-metoxi-5-hidroxi)-l-(2-benzofuril)-metil-amin és 0,77 g (43 x 10'3 mól) benzaldehid 30 ml acetonitrilben és 20 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét visszafolyatás közben forraljuk. így N-[l-(2-metoxi-5-hidroxi-fenil)- l-(2-benzofuril)-metil]-imino-benz aldehidet kapunk.
b) l-{2-Metoxi-5-f3-(N-piperidino)-propoxi]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidr oklorid
1,5 g (4,2 x 10’ mól) kapott imin-származék és 1,16 g (8,4 x 10'3 mól) kálium-karbonát 16 ml N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 4,2 g (21 x 10' mól) dibróm-propánt adunk hozzá, és 7 órán keresztül 60-70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 8,4 ml (84 x 10'3 mól) piperidint adunk hozzá, és 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten, majd mintegy 50 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, 15 percen keresztül kevertetjük, majd dietil-éterrel és etil-acetáttal mossuk. Nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk, etil-acetát/dietil-éter eleggyel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,3 g sárgás olajat
- 65 kapunk (kitermelés: 20 %), amit dietil-éteres sósavval dihidrokloridsóvá alakítunk. így l-{2-metoxi-5-[3-(Npiperidino)-propoxi]-fenil }-l-(2-benzofuril)-metil-amindihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 195 °C (aceton).
62. példa l-{4-Metoxi-4’-[N-(3-azabiciklo[3.2.2]-3-nonil)-inetil]-3.bifeniliI}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
a) 4-(3-Azabiciklo[3.2.2] nonil-metil)-bróm-benzol g (0,016 mól) 4-bróm-metil-bróm-benzolt adagolunk lassan és 0 °C hőmérsékleten 2 g (0,016 mól) 3-azabiciklo[3.2.2]nonán és 2,21 g (0,016 mól) kálium-karbonát 32 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett elegyéhez. Adagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, és vízzel mossuk. Koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd a hidrokloridot vízből kristályosítjuk, szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk.
Olvadáspont: 250 °C felett (víz).
Ezután vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepároljuk, és szilikagélen dietil-éter/hexán 2:8 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,15 g 4-(3-azabiciklo[3.2.2]nonilmetil)-bróm-benzolt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
- 66 Kitermelés: 88 %.
b) l-(4-Metoxi-4 '-ÍN-(5-azabiciklo{í.2.2]-5-nonil)-metil] -3-bi fenilil 1-1-(2-benzo furiD-metil-amin-oxalát
4,1 g (0,014 mól) 4-(3-azabiciklo[3.2.2]nonil-metil)bróm-benzol 15 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 0,34g (0,014 mól) magnézium 2 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetjük, amely egy jódkristályt tartalmaz. A reakciót dibróm-etán adagolásával és melegítéssel indítjuk. Az adagolás után az elegyet 30 percen keresztül argon atmoszférában és visszafolyatás közben kevertetjük, majd a kapott szerves magnézium-vegyületet
6,64 g (0,014 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szili 1)-éti lén]-metil-amin és
0,15 g (0,00013 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 14 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetjük. Az elegyet további 2,5 órán keresztül refluxáljuk, majd vízre öntjük, és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Ezután nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után szilikagélen diklór-etán/metanol 97,5:2,5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,24 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés 20 %) bázis formájában, amelyből oxálsavval dietil-éterben sót képezünk. így l-{4metoxi-4’-[N-(3-azabiciklo[3.2.2]-3-nonil)-metil]-3-bifenilil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 140 °C (izopropanol).
- 67 63. példa l-[2-Metoxi-5-(l-N-pirrolidino-l-ciklohexil)-feniI]-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
a) 4-(l-N-Pirrolidino-1 -ciklohexiD-bróm-benzol ml (0,02 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 4,72 g (0,02 mól) 1,4-dibróm-benzol 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjűk. majd 5 g (0,02 mól) 1-ciklohexilidién-pirrolidinium-klorátot adunk hozzá. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 3 órán keresztül kevertetjűk. Végül vízre öntjük, sósavval savanyítjuk, dietil-éterrel mossuk, és 5n nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk. Ezután dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen etil-acetát/hexán 50:50 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,5 g 4-( 1-N-pirrolidino-1-ciklohexil)-bróm-benzolt kapunk szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 41 %.
Olvadáspont: 65 °C (etanol).
b) l-[ 2-Metoxi-5-(l-N-pirrolidino-l-ciklohexil)-fenil]-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
A cím szerinti vegyületet a 62. példában leírt módon állítjuk elő.
Kitermelés: 7,5 %.
Olvadáspont: 135 °C (izopropanol).
- 68 64. példa l-[2-Metoxi-5-(l-N-pirrolidino-l-ciklohexil)-fenil]-1-(2-be nzofuril)-m etil-amin-ox alát
a) 4-(l-N-Pir r olidino-1-ciklohexi l)-bróm-benzol ml (0,01 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 4,75 g (0,01 mól) l-(2-metoxi-5bróm-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)etilén]-metil-amin 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,5 g (0,01 mól) 1-ciklohexilidénpirrolidinium-klorátot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, 5n nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1 g 1-[2-metoxi-5-( 1-N-pirrolidino-1-ciklohexil)fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk viszkózus olaj formájában.
Kitermelés: 26 %.
Olvadáspont: 135 °C.
65. példa l-{2-Metoxi-5-[5-(N-pirrolidino-metil)-2-tieníl]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxaIát i
- 69 a) l-(N-Pirrolidino-metil)-tiofén
0,4 g (0,01 65 mól) magnéziumhoz egy háromnyakú gömblombikban, argon atmoszféra alatt 2,45 g (0,015 mól) 2-bróm-tiofén 30 ml tetrahidrofuránban felvetet oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 2,9 g (0,015 mól) Npirrolidino-metil-fenil-szulfid 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. Az adagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Végül vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, és 2n nátrium-hidroxiddal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen dietil-éterrel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,7 g 2-(N-pirrolidinometil)-tiofént kapunk.
Kitermelés: 68 %.
b) l-{2-Metoxi-5-[ 5-(N-pirr öli dino-metil)-2-tienil] -fenil}-1 -(2-benzo furil)-metil-amin-oxalát ml (0,015 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 2,3 g (0,01375 mól) 2-(N-pirrolidino-metil)-tiofén 27 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához, majd 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 ml (0,015 mól) 0,15 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett magnézium-bromid elegyet adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott szerves magnézium-vegyületet argon atmoszférában és visszafolyatás közben 6,5 g
- 70 (0,01375 mól) 1-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1-(2-benzofuril)N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin és 0,44 g (0,00038 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 13 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd sósavval megsavanyított vízre öntjük. Nátriuhidroxiddal lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában.
Kitermelés: 38 %.
A terméket oxálsavval dietil-éterben kezelve sóvá alakítjuk. így 1 -{2-metoxi-5-[5-(N-pirrolidino-metil)-2-tienil]-fenil} -1 -(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 140 °C (etanol/metanol).
66. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(N-pirrolidino-metil)-5-tiazolil]-fenil}-1-(2-benzofuril)-metil-ainin-ox alát
a) 2-(N-Pirrolidino-metil)-tiazol ml (0,025 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 4,1 g (0,025 mól) 2-bróm-tiazol oldatához. 30 percen keresztül kevertetjük, majd 4,85 g (0,025 mól) N-pirrolidino-metil-fenil-szulfid 25 ml vízmentes dietil-éterben felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1,5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre
- 71 öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után szilikagélen diklór-etán/metanol 35:0,5 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így
1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában.
A terméket oxálsavval dietil-éterben sóvá alakítjuk, így 2-(N-pirrolidino-metil)-tiazol-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 135 °C (aceton).
b) l-{2-Metoxi-5-f2-(N-pirrolidino-metil)-5-tiazolil]-fenm-T(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
3,32 ml (0,0083 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 1,27 g (0,0075 mól) 2-(N-pirrolidino-metil)-tiazol 15 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 16,6 ml (0,0083 mól) 0,5 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofuránban felvett cink-kloridot adunk hozzá, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a kapott szerves cink-vegyületet argon atmoszférában és visszafolyatás közben 3,56 g (0,0075 mól) 1 -(2-metoxi-5bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)etilén]-metil-amin és 0,1 g (0,000086 mól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palíádium 7,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 9 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd sósavas vízre öntjük és 5n nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. Dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen diklór-etán/metanol 95:0,5 eleggyel e- 72 luálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában.
Kitermelés: 58 %.
A terméket oxálsavval dietil-éterben sóvá alakítjuk, így 1- {2-metoxi-5-[2-(N-pirrolidino-me ti l)-5-tiazolil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalátot kapunk.
Olvadáspont: 165-168 °C (etanol/metanol).
67. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-tio]-fenil}-1-(2-benzofuril)-inetil-ainin-dihidroklorid
a) 3-(N-Pip éri dino)-propíl-díszül fid
1,6 g (0,05 mól) ként visszafolyatás közben 12 g (0,05 mól) nátrium-szulfit-nonahidrát 80 ml 95 % etanolban felvett oldatához adagolunk. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük visszafolyatás közben, majd lassan 19,81 g (0,1 mól) N-(3-klór-propil)-piperidin-hidrokloridot adunk ho zzá, és további 2 órán keresztül refluxáljuk. Az etanolt eltávolítjuk, az elegyet vízre öntjük, In nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen metanol/trietil-amin 99:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 10 g elválaszthatatlan 3-(N-piperidino)-propil-mono-, -di- és -triszulfidot kapunk, amit nyers formában alkalmazunk.
b) 1-f2- Me toxi-5-[3-(N-piperidÍno)-propil-tio]-fenill-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklorid
- 73 5,7 ml (0,0143 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú n-butillitium oldatot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 6,2 g (0,013 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]metil-amin 26 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 9 g (0,0285 mól) fent előállított nyers N-pirrolidino-propil-diszulfid 13 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 20 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, végül sósavas vízre öntjük. Koncentrált nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 3 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában (viszkózus olaj).
Kitermelés: 56 %.
A terméket sósavval dietil-éterrel dihidroklorid sóvá alakítjuk, és aceton/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. így l-{2-metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-tio]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 212 °C.
68. példa l-[2-Metoxi-5-(4-azido-butil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin
4,5 g nyers l-[2-metoxi-5-(4-bróm-butil)-fenil]-l-(2benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metií-a* · ···« · «
- 74 mint 1,32 g (20 x 10‘3 mól) nátrium-aziddal keverünk 23 ml 60 térfogat% vizes acetonban, és 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont eltávolítjuk, a maradékot koncentrált sósavval megsavanyítjuk, nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, és vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ezután szilikagélen etil-acetát/hexán 50:50 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,35 g l-[2-metoxi-5-(4azido-butil)-fenil] -1 - (2-benzofuril)-metil-amint kapunk viszkózus olaj formájában.
69. példa
1-(2-Metoxi-5-N-p ir rolidino-f enil)-1-(2-be nzofuril)-metil-amin ml (5 x 10'2 mól) 2,5 n, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában, és -78 °C hőmérsékleten 3 ml (5 x 10'“ mól) pirrolidin 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Ezután 0 °C hőmérsékleten 9,5 g (5 x 10'2 mól) réz-jodidot adunk hozzá.
Külön 4 ml (10'3 mól) 2,5 n, hexánban felvett n-butillitiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 4,7 g l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)N,N-[1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Ezt a második oldatot az előző réz-jodidot tartalmazó oldathoz adjuk, és a kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegybe gázhalmazállapotú oxigént vezetünk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot sósavas vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és di- 75 etil-éterrel extraháljuk. A terméket dihidro-klorid sóvá alakítjuk, és metanol/aceton elegyben felvesszük. így 250 mg l-(2-metoxi-5-N-pirrolidino-fenil)- l-(2-benzofuril)metil-amint kapunk.
Kitermelés: 6,5 %.
70. példa l-[2-Metoxi-5-(N-pirrolidino-metil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-inetil-amin-dihidroklorid
3,2 ml (0,008 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litium oldatot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 3,8 g (0,008 mól) l-(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetilszilil)-etilén]-metil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 1,47 g (0,008 mól) magnézium-bromid 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. Ezután 1,70 g (0,0088 mól) N-metil-tiofenil-pirrolidin 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Egy órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd sósavas vízre öntjük. Nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Ezután szilikagélen etil-acetát/metanol 50:50 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk bázis formájában (sárga olaj).
Kitermelés: 47 %.
- 76 A terméket sósavval dietil-éterrel dihidroklorid sóvá alakítjuk. így l-[2-metoxi-5-(N-pirrolidino-metil)-fenil]1 -(2-benzofuril)-metil-amin-dihidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 125-130 °C.
71. példa
- [2-Metoxi-5-(2-N-pir rolidino-etil)-f enil]-1-(2-benzofuril)-metil-amin
5,8 ml (10'3 mól) 1,7 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett terc-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 4,7 g (103 mól) l-(2-metoxi-5bróm-fenil)-l-(2-benzofuril)-N,N-[l ,2-bisz(dimetil-szilil)etilén]-metil-amin 25 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. Az elegyet 45 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,6 g (12 x 10'3 mól) 2-pirrolidino1-klór-etánt adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, majd 1 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután sósavas vízre öntjük, nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így θ,4 g l-[2-metoxi-5-(2-N-pirrolidino-etil)-fenil]-1-(2benzofuril)-metil-amint kapunk sárga olaj formájában.
Kitermelés: 11 %.
72. példa l-(4-Metoxi-3’-N-pirrolidino-metil-3-bifeniIil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-dihidroklorid
0,39 g (0,016 mól) magnézium 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához argon atmoszféráil
- 77 bán 3,8 g (0,016 mól) 3-(N-pirrolidino-metil)-bróm-benzol 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük.
Ettől elkülönítve argon atmoszféra alatt 5 g (0,01 mól) 1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuri 1)-N,N[1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-aminból és 0,16 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumból 10 ml tetrahidrofuránban oldatot készítünk.
Ezt az oldatot felforraljuk, majd hozzácsepegtetjük a fenti szerves magnézium-vegyület oldatát. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd sósavas vízre öntjük. Nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éter/tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. Ezután szilikagélen metanollal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így cím szerinti vegyüietet kapunk bázis formájában (sárga olaj).
Kitermelés: 38 %.
A terméket sósavval dietil-éterben dihidroklorid sóvá alakítjuk. így l-(4-metoxi-3’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)- l-(2-benz o fúr il)-metil-amin-dihidroklor időt kapunk.
Olvadáspont: 155-200 °C.
73. példa l-(3-Metoxi-l-fenil-4-pirazolil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin
4,2 ml 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett nbutil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 2,71 g (0,01 mól) 4-bróm-3-metoxi-l-fenilpirazol 22 ml dietil-éterben felvett oldatához. Az elegyet • ·· « ·*«·
- 78 1 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd
1,55 g (0,01 mól) 2-ciano-benzofuránt adunk hozzá. 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk -30 °C hőmérsékletre melegedni. 5 ml vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 20 ml metanollal hígítjuk, 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 0,6 g (0,015 mól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz/etil-acetát elegyben felvesszük, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, majd szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,57 g 1-(3-metoxi-1-fenil-4-pirazoiil)-1 (2-benzofuril)-metil-amint kapunk halványbarna olaj formájában.
Kitermelés: 46 %.
74. példa l-{2-Metoxi-5-[6-(N-pirrolidino-metil)-3-piridiI]-fenil}-l-(2-benzo furil)-metil-a min
a) 3-Bróm-6-(N-pirr öli dino-metil)-piridin ml pirrolidint adagolunk 0 °C hőmérsékleten 3bróm-6-klór-metil-piridinhez, és 20 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet nátrium-hidroxid oldatban és dietil-éterben felvesszük, majd szilikagélen metil-acetát/metanol 80:20 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így
3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. A 3-bróm-6-(N-pirrolidino-metil)-piridin kitermelése il
- 79 33 %, a dihidroklorid só olvadáspontja 148 °C (aceton/metanol).
b) l-{2-Metoxi-5-[ 6-(N-pirrolidino-metil)-3-piridil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin
A cím szerinti vegyületet a 62b. példában leírt módon állítjuk elő.
75. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-pirroIidino)-propil]-3-tienil}-1-(2-benzofuril)-metil-amin-oxalát
a) 2-Metoxi-5-($-bróm-propil)-tiofén
17,5 ml (4,4 x 10'2 mól) 2,5 mól/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butil-litiumot adagolunk argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 5 g (4,4 x 10'“ mól) 2meloxi-tiofén 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. 1 óra kevertetés után 17,7 g (8,8 x 10'2 mól) 1,3-dibrómpropánt adunk az elegyhez, majd 2 óra alatt hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni. A kívánt terméket izolálva és desztillálva 5,8 g 2-metoxi-5-(3-bróm-propil)-tiofént kapunk.
Kitermelés: 56 %.
Forráspont: 110 °C (1 Hgmm).
b) 2-Metoxi-3-bróm-5-(i-bróm-propil)-tÍofén
3,5 g (2 x 10' mól) N-bróm-szukcinimidet adagolunk
4,7 g (2 x 10'“ mól) 2-metoxi-5-(3-bróm-propil)-tiofén 16 ml széntetrakloridban felvett oldatához. 20 órán keresztül *♦· ii
- 80 kevertetjük, majd az oldhatatlan részeket kiszűrjük. Az anyalúgot szárazra párolva 7,27 g 2-metoxi-3-bróm-5-(3bróm-propil)-tiofént kapunk sárga olaj formájában.
Kitermelés: 100 %.
c) 2-Metoxi-3-bróm-5-[ 3-(N-pirrolidino)-propil] -tiofén-hidroklorid
3,1 g (1 x 10'2 mól) 2-metoxi-3-bróm-5-(3-bróm-propil)-tiofént adagolunk 3 ml pirrolidinhez, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután dietil-éter és vizes nátrium-hidroxid oldat elegyében felvesszük, és a szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot sósavval dietil-éterben hidroklorid sóvá alakítjuk. így 1,8 g 2-metoxi-3bróm-5-[3-(N-pirrolidino)-propil]-tiofén-hidrokloridot kapunk.
Kitermelés: 53 %.
Olvadáspont: 158 °C.
d) 1-/2-Metoxi -5-Γ3- (N -pi troli di n o)-propi l] -3- tieni l}- l-(2-benzofuril)-metil-aniin-oxalát
A cím szerinti vegyületet az 59. példában leírt módon állítjuk elő.
76. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin g (0,0081 mól) l-(2-metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-amin-hidrobromid 30 ml toluolban felvett szuszpenziójához 0,378 g (0,009 mól) ciánamidot adunk, «·· • ·· ···· « ·· · · t · « · · ··· · · • · · ···· ·*· #· ··· · il
- 81 és az elegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A fázisokat ülepítés után szétválasztjuk, majd a toluolos fázist eltávolítjuk. A maradékot vizes nátriumhidroxidban felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, és vízzel mossuk. Az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután vizes nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így l-(2-metoxi-5-klór-fenil)-1-(2-benzofuril)-metil-guanidint kapunk.
Kitermelés: 32 %.
Olvadáspont: 158 °C (aceton).
77. példa l-(3,5-Diklór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
3,35 g (0,0115 mól) 1-(3,5-diklór-fení 1)-l-(2-benzofuril)-metil-amin 12 ml metanolban felvett oldatához 1,43 g (0,0115 mól) amino-imino-metán-szulfonsavat adunk.
Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt eltávolítjuk. A kapott maradékot 10 ml In nátrium-hidroxiddal kezeljük, dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk, és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal intenzíven elkeverjük. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, majd 10 ml In nátrium-hidroxid és 50 ml dietil-éter elegyével kezeljük. Ülepítés után a fá·»· • «· ···· · ····* * « · · ♦·* · · · • · · ·♦··
A·· ·· ··· * ·
- 82 zisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, és ezt bepároljuk. így 1,7 g l-(3,5-diklór-fenil)-l(2-benzofuril)-metil-guanidint kapunk.
Kitermelés: 45 %.
A kapott guanidin-származékot minimális mennyiségű etanolban oldjuk, 0,89 g (0,0047 mól) p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá, és a kapott sót szűrjük. így l-(3,5-diklór-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonátot kapunk.
Olvadáspont: 255 °C (etanol).
78. példa (+)-l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-metán-szulfonát
a) 1-(2-Metoxi-5-klór )-1-(2-benzofuril)-metil-suanidin-szulfonát g (0,0069 mól) (+)-l-(2-metoxi-5-klór-fenil)-l-(2benzofuril)-metil-guanidin 10 ml metanolban felvett oldatához 0,86 g (0,0069 mól) amino-imino-metán-szulfonsavat adunk. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt eltávolítjuk. A maradékot száraz dietil-éterrel kezelve 1,7 g nyers (-r)-l-(2metoxi-5-klór-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-guanidin-szulfonátot kapunk.
Kitermelés: 60 %.
b) (+)-l-(2-Metoxi-5-klór)-l-(2-benzofuril)-metil-zuani din-metán-szulfonát
- 83 0,54 g (0,01 mól) nátrium-metoxid 150 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -30 °C hőmérsékleten 2,16 g (0,005 mól) (+)-l-(2-metoxi-5-klór-fenil)1-(2-benzofuril)-metil-guanidin-szulfonátot adunk. Az elegyet hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd ismét -30 °C hőmérsékletre hütjük, és metán-szulfonsavat adagolunk hozzá savanyú pH eléréséig. A tetrahidrofuránt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot forró acetonban felvesszük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a kapott csapadékot szűrjük. így 0,95 g (+)-l-(2-metoxi-5klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-metán-szulfonátot kapunk.
Kitermelés: 45 %
Olvadáspont: 103 °C (aceton) [a]D : 1,2 °.
79. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-tío]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
1,93 g (0,004 mól) 1-{2-metoxi-5-[3-(N-piperidino)propil-tio]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-amin és 0,185 g (0,0044 mól) cián-amid 8 ml toluolban és 8 ml n-butanolban felvett elegyét argon atmoszféra alatt és 20 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet ezután 2n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elkeverjük, és a csapadékot szűrjük. így 0,7 g hidrogén-karbonát származékot kapunk.
- 84 Kitermelés: 62 %.
A szilárd anyagot 2n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, dietil-éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket p-toluol-szulfonsavval acetonban bázissá alakítjuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. így l-{2-metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-tio]fenil}- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonáthemihidrátot kapunk.
Olvadáspont: 11 8 °C (etil-acetát).
A cím szerinti vegyület dihidroklorid sóját a fent leírt módon állítjuk elő, amelynek során a megfelelő bázist két ekvivalens sósavval kezeljük száraz dietil-éterben, majd bepároljuk, és kálium-hidroxidon szárítjuk.
80. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-szulfinil]-fenil}-l-(2-benzofuriI)-metil-guanidin-benzoát
0,301 g (0,00055 mól) magnézium-monoperoxi-ftalát 3 ml vízben felvett oldatát 0,52 g (0,001 mól) l-{2-metoxi5-[3-(N-piperidino)-propil-tio]-fenil}-l-(2-benzofuril)metil-guanidin-dihidroklorid 3 ml etanolban felvett oldatához adjuk, és az elegyet 2 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízre öntjük, 2n nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk (kvantitatív kitermelés).
A kapott vegyületet egy ekvivalens bázissal diizopropil-éter/aceton elegyben bázissá alakítjuk. így l-{2-metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-szulfinil]-fenil}-l-(2-ben- 85 zofuril)-metil-guanidin-benzoátot kapunk kristályos formában.
Olvadáspont: 204 °C (izopropil-éter/aceton).
81. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-szulfoníl]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát
0,66 g (0,0012 mól) magnézium-monoperoxi-ftalát 3 ml vízben felvett oldatát adagoljuk 0,52 g (0,001 mól) 1{2-metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propil-tio]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-dihidroklorid 3 ml etanolban felvett oldatához, és 2 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután vízre öntjük, 2n nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk (kvantitatív kitermelés).
A kapott vegyületet egy ekvivalens benzoesavval diizopropil-éter/aceton elegyben bázissá alakítjuk. így l-{2me t oxi-5- [3-(N-piperidino)-propil-szulfonil]-fenil1 -(2benzofuril)-metil-guanidin-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 163 °C (diizopropil-éter/aceton).
82. példa l-[2-Metoxi-5-(4-azido-butil)-fenil]-l-(2-benzofuríl)-metil-guanidin-benzoát
0,61 g (4,88 x 103 mól) amino-imino-metán-szulfonsavat adagolunk 1,71 g (4,88 x 103 mól) 1-[2-metoxi-5(4-azido-butil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-amin 15 ml metanolban felvett oldatához, és 4 órán keresztül szoba- 86 hőmérsékleten kevertetjük. A metanolt eltávolítjuk, és a maradékot nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal kevertetjük, és a csapadékot szűrjük. A fehér szilárd anyagot nátrium-hidroxiddal keverjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott bázist egy ekvivalens benzoesavval reagáltatjuk. így l-[2-metoxi-5(4-azido-butil)-fenil]- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-hemihidrátot kapunk.
Olvadáspont: 100 °C (aceton/diizopropil-éter).
83. példa (+)-1“ (3-Met oxi-4’-N-pirr olidino-metil-3-bifenil il)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát
4,54 g (0,006 mól) (+)-1-(3-metoxi-4’-N-pirrolidinometil-3-bifenilil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin-ditozilátot 0,28 g (0,0066 mól) ciánamiddal elegyítünk 18 ml dioxában, és 20 órán keresztül argon atmoszférában kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, majd foszfor-pentoxid jelenlétében nagy vákuumban tömegállandóságig szárítjuk (4,8 g).
2,4 g fenti guanidino-származék 12 ml metanolban felvett oldatához argon atmoszférában és -42 °C hőmérsékleten 6 ml (0,006 mól) 1 mól/1 nátrium-metoxid oldatot csepegtetünk. 15 percen keresztül -42 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 18 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, és diklór-metánnal hígítjuk, és az
- 87 elegyet mintegy 15 órán keresztül kevertetjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és víz/aceton elegyből átkristályosítjuk. így (+)-1-(3metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonátot kapunk.
Olvadáspont: 125 °C (víz/aceton).
[a]D 20 — +34,4° (c = 0,5, metanol).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
84. példa (+)-l-(3,5-Diklór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Olvadáspont: 255 °C (izopropanol) [a]D = +26,1° (c = 1, metanol).
85. példa (-)-l-(3,5-Diklór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 255 °C (izopropanol).
[a]D = -27,8° (c — 1, metanol).
86. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(7-klór-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 30 %.
Olvadáspont: 242 °C (etanol).
87. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(7-metil-2-benzofuril)i
- 88 - in etil-gua n idin-p-tol uol-sz ulfo nát
Kitermelés: 32 %
Olvadáspont: 240 °C (etanol)
88. példa l-(2-Metoxi-5-kIór-fenil)-l-(5,7-diklór-6-metiI-2 -benzofur il)-metíl-guanidín-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 23 %
Olvadáspont: 190 °C (etanol/víz)
89. példa l-(3-Klór-4-metil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-sz ulfo nát
Kitermelés: 42 %
Olvadáspont: 130 °C (izopropanol).
90. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(7-fenii-2-benzofuril)-inét il-guanidn-p-tol uol-sz ulfo nát
Kitermelés: 45 %
Olvadáspont: 208 °C (etanol)
91. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-izopropil-6-metil-7-klór-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 30 %
Olvadáspont: 260 °C alatt (etanol) il
- 89 92. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-izopropil-6-metil-2-be nzofuril)-ni etil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Kitermelés: 20 %
Olvadáspont: 251 °C alatt (etanol)
93. példa
1-(2-Metoxi-5-klór-f enil)-1-(5-fe nil-2-be nzofuril)-in etil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Kitermelés: 49 %
Olvadáspont: 220 °C (etanol/metanol)
94. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5-benzil-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Kitermelés: 39 %
Olvadáspont: 204 °C (etanol).
95. példa
1-Naftil-l-(2-be nzo fúr il)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 43 %
Olvadáspont: 222 °C (etanol).
96. példa (-)-l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-be nzo fúr il)-metil-guanidin-metán-szulfo nát
Olvadáspont: 105 °C (aceton) [a]D = -1,4° .
- 90 97. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(6-metil-2-benzofuril)-inetil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 35 %
Olvadáspont: 190 °C (aceton).
98. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(4-klór-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 34 %
Olvadáspont: 260 °C (etanol).
99. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(5,6,7,8-tetrahidro- nafto[2,3-b]-2-furil)-metil-gua nidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 26 %
Olvadáspont: 150 °C (metanol).
100. példa l-(2-Metoxi-5-fenil-szulfonil-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Kitermelés: 66 %
Olvadáspont: 206 °C (etanol).
101. példa l-[2-Metoxi-4-(N-fenil-N-metil-amiuo-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin
Kitermelés: 31 %
- 91 Olvadáspont: 130 °C (etil-acetát/metanol)
102. példa
-(2-Metoxi-5-bróm-fenil)-l-(2-be nzofuril)-metil -guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 35 %
Olvadáspont: 207 °C (izopropanol/metanol)
103. példa l-(2-Metoxi-5-fluor-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil
-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 34 %
Olvadáspont: 186 °C (etanol).
104. példa
- (4-Metoxi-3-piridil)-l-(2-be nzo furil)-met il-guan idin-p-tol uol-szulfo nát
Kitermelés: 12 %
Olvadáspont: 151 °C (kloroform).
105. példa
1-(2-Metoxi-5-kló r-3-piridil)-l-(2-be nzo fúr il)- ni etil-guanidin-p-tol uol-szulfo nát
Kitermelés. 49 %
Olvadáspont: 204 °C (etanol).
106. példa l-(2-Metil-tio-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
- 92 Kitermelés: 30 %
Olvadáspont: 222 °C (etanol).
107. példa l-(2-Metoxi-4-metil-5-klór-fenil)-l-(2-be nzofuril) -metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 36 %
Olvadáspont: 206 °C (etanol).
108. példa
1-(2-Hidroxi-5-kló r-f enil)-1-(2-be nzofur il)-metíl-guanidin
Kitermelés: 49 %
Olvadáspont: 193 °C (etanol)
109. példa l-(2-Etoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 35 %
Olvadáspont: 226,5 °C (etanol).
110. példa l-(2-Izopropoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 27 %
Olvadáspont: 166 °C (izopropanol).
111. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil- 93 -guanidin-p-tol uol-szulfonát
Kitermelés: 26 %
Olvadáspont: 195 °C (izopropanol).
112. példa l-(3-Dimetil-amino-5-bróm-fenil)-l-(2-benzofuríl)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 23 %
Olvadáspont: 222 °C (etanol).
113. példa l-(2-Metoxi-5-klór-3-tienil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Kitermelés: 20 %.
Olvadáspont: 200 °C (aceton).
114. példa l-(2-Metoxi-5-fenoxi-fenil)-l-(2-benzofuril)-inetil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Kitermelés: 32 %
Olvadáspont: 208 °C (etanol).
115. példa
-(2,5-Dimetoxi-f enil)-1 -(2-be nzo fúr il)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Kitermelés: 37 %
Olvadáspont: 185 °C (izopropanol).
li
- 94 116. példa l-(2-Metoxi-5-meetil-f enil)-1-(2-b enzofuril)-m etil -guanidin-p-toluol-szulfonát
Kitermelés: 37 %
Olvadáspont: 177 °C (etanol).
117. példa l-(2-Metoxi-5-klór-fenil)-l-(l-metil-2-indolil)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfo nát
Olvadáspont: 230 °C (etanol).
118. példa l-(4-Metoxi-3-bifenilil)-l-(2-be nzo furil)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Olvadáspont: 248 °C (etanol).
119. példa l-[(2-Metoxi-5-fenil)-3-piridil]-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Olvadáspont: 225 °C (izopropanol).
120. példa
1-[2-Metoxi-5-(4-bróm-fenil)-3-piridil]-1-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát Olvadáspont: 160 °C (etanol).
121. példa l-(4-Metoxi-4’-klór-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát
- 95 Olvadáspont: 220 °C (aceton).
122. példa
1-(4-Metoxi-4’-met il-3-bife nilil)-l-(2-be nzo fúr il)-metil-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 240 °C (aceton).
123. példa l-[2-Metoxi-4-(2-piridino)-fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-sz ulfonát Olvadáspont: 203 °C (etanol).
124. példa l-[2-Metoxi-5-[3-(piridino)-fenilJ-l-(2-benzofuril) - met il-guanidin-diox alát
Olvadáspont: 160 °C (etanol).
125. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-fenil]-l-(2-benzofuríl)-metil-guanidin-szszkviox al át Olvadáspont: 192 °C (etanol/metanol).
126. példa l-(4-Metoxi-3-bifenilil)-l-(5,6-tetrametilén-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-sz ulfonát
Olvadáspont: 169 °C (aceton).
127. példa
-(4-Met oxi-5 ’-kló r-3-bifenilil)-l-(2-be nzofuril)- 96 -in etil-gua nid in-p-tol uol-sz ulfonát
Olvadáspont: 240 °C (aceton).
128. példa l-[(3-Metoxi-l-fenil)-4-pirazolíl]-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-fuinar át-hemihidrát
Olvadáspont: 140 °C (aceton).
129. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-feníl]-l-(7-fluor-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-sz ulfonát
Olvadáspont: 247 °C (etanol).
130. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-fenil]-(4-fenil-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-sz ulfonát
Olvadáspont: 217 °C (etanol).
131. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-fenil]-l-(7-etil-2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-sz ulfonát
Olvadáspont: 260 °C (aceton/metanol).
132. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(dimetil-amino)-propil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-tol uol-sz ulfonát
133. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-pirrolidino)-propil]-fenil}- 97 -l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 105 °C (aceton/víz)
134. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-fenil]-l-(4-etil-2-benzofuril)-metil-guanidin-di-p-toluol-szulfonát-dihidrát
Olvadáspont: 143 °C (aceton/dietil-éter)
135. példa l-(4,5*-Dimetoxi-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-inetil-gua nidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 194 °C (aceton).
136. példa l-[2-Metoxi-5-(4-piridino)-fenil]-l-(4-fluor-2-ben zofuril)-metil-gua nidin-p-tol uol-szulfonát Olvadáspont: 185 °C (aceton/etanol).
137. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(3-piridino)-etil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfonát-hemihidrát
Olvadáspont: 75 °C (etil-acetát).
138. példa
- {2-Metoxi-5-[4-(N-pir rolidino)-butil]-fenil} - l-(2-benzofuril)-m etil-guanidin-dioxalát-he mihidrát
- 98 Olvadáspont: 134-145 °C (aceton/etil-acetát)
139. példa l-(2-Metoxí-5-[5-(N-pirrolidino)-pentiI]-fenil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin
Olvadáspont: 115 °C (izopropanol/aceton).
140. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-piperidino)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin
141. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(di-n-propil-amino)-butil]-fenil} -1 -(2-be nzo fúr íl)-metil-guanidin
142. példa l-[2-Metoxi-5-(3-metil-4-píridíl)-feníI]-l-(2-ben zofuril)-metil-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Olvadáspont: 230 °C.
143. példa l-(4-Metoxi-4’,6’-diklór-3-bifeiiilil)-l-(2-benzofüril)-metil-g uanidin-p-toluol-szulfo nát
Olvadáspont: 260 °C (metanol).
144. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-hexametilén-imino)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-rnetil-guanidin-benzoát
Olvadáspont: 135 °C (aceton/diizopropil-éter)
- 99 145. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-benzil-N-metil)-amino]-butil)-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát
Olvadáspont: 108 °C (aceton/diizopropil-éter)
146. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-morfolino)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-oxalát-monohidrát
Olvadáspont: 136 °C (etanol/metanol).
147. példa
-{2-Metoxi-5-[4-(4-metil- 1-piper idil)-butil]-fenil} -1 -(2-be nzofuril)-met il-guanidin-be nzo át-hemihidrát
Olvadáspont: 94 °C (aceton/diizopropil-éter)
148. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(2,6-dimetil-l-piperidil)-butil]-f enil}-1-(2-be nzofuril)-metil-guanidin-be nzo át-hemihidrát
Olvadáspont: 163 °C (aceton/diizopropil-éter)
149. példa
1-{2-Metoxi-5-[4-(2,3-dihidr o-l-piridil)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-hemihidrát • * * · »· · * • · · · « « • » ♦ «♦» « • · · · **»«*«»*
- 100 Olvadáspont: 120 °C (aceton/diizopropil-éter)
150. példa l-{2-Metoxi-5-[6-(N-pirrolidino)-hexiI]-fenil}- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát-szeszkvihidrát
Olvadáspont: 140 °C.
151. példa (+)-l-{2-Metoxi-5-[4-(4-benzil-l-piperidil)-butil]-fenil}- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-hemihidrát
Olvadáspont: 110 °C.
152. példa (+)-l-{2-Metoxi-5-[4-(N-h ex ametilén-imino)-butil]-fenil}-1-(2-be nzo furil)-met il-guanidin-benzoát-hemihidrát
Olvadáspont: 112 °C (aceton/diizopropil-éter)
153. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[(N-etil-N-izopropil)-amino]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-b e nzo át-he mihidrát
Olvadáspont: 130 °C (aceton/diizopropil-éter)
154. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-b e nzo át***» • ·* · <ί
- 101 -hemihidrát
Olvadáspont: 95 °C (aceton/diizopropil-éter)
155. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(4-ciklohexil-l-piperazinil)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-monohidr át
Olvadáspont: 80 °C.
156. példa l-(4-Metoxi-4’-dimetil-amin-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-hem hidrát
Olvadáspont: 154 °C (aceton/etil-acetát)
157. példa l-{3-[4-(N-Hexametilén-imino)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-fumarát-hidrát
Olvadáspont: 175 °C (etanol).
158. példa
1-{2-Metoxi-5-[4-(l-pír azolil)-butil]-fenil}-1-(2-b e nzof ur il)-met il-guanid in-fum arát-hemihidrát
Olvadáspont: 110 °C (aceton)
159. példa l-[2-Metoxi-5-(N-pirrolidino-metil)-fenil]-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzo át-hemihidrát
Olvadáspont: 90 °C
- 102 160. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin- kar bonát-he mihidrát
Olvadáspont: 112 °C (aceton/víz).
161. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(4-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-butil}-fenil} -1 -(2-be nzofuril)-m etil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 150 °C (aceton/víz).
162. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-pirrolidino)-l-butinil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-kar bonát-he mihidrát
Olvadáspont: 138 °C (aceton/víz)
163. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(l-imidazolino)-butil]-fenil}- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát
Olvadáspont: 160 °C (aceton).
164. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(4-klór-fenil)-l-piperazinill-b util}-fenil}-1-(2-be nzo furil)-met il-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 150 °C (aceton/víz).
*» « • *w »··
- 103 165. példa l-(4-Metoxi-3’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2-b enzofur il)-metil-gua nidin-kar bonát
Olvadáspont: 144 °C (aceton/víz).
166. példa (-)-l-{2-Metoxi-5-[4-(N-hexametilén-imino)-b util]-fenil}-l-(2-b enzofur il)-metil-guanidin-benzoát
Olvadáspont: 125 °C (aceton/diizopropil-éter)
167. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(4-benziI-l-piperaziniI)-butil]-f e nil} - l-(2-b enzofur il)-metil-guanidin-kar bonát
Olvadáspont: 114 °C (aceton/víz)
168. példa l-(4-Metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-1-(2-benzofuril)-metil-guanidin-kar bonát
Olvadáspont: 142 °C (aceton/víz).
169. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(2-metil-fenil)-l-piperazinil]-b util}-fenil}-l-(2-b enzofur il)-met il-guanidin-karbonát-he mihidrát
Olvadáspont: 134 °C (aceton/víz).
170. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(2-hidroxi-metil-l-piperidil)• · ··*· *
- 104 -b util ]-f e nil}-1-(2-benzofuril)-inét il-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 110 °C (aceton/víz).
171. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(4-metil-fenil)-l-piperazinil]-b util}-fenil}-l-(2-benzof ur il)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 144 °C (aceton/víz).
172. példa
- {2-Metoxi-5-[4-(4-dif enil-metil-1-piperazinil)-b util]-fenil}-1-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbon át-hemihidr át
Olvadáspont: 135 °C (aceton/víz).
173. példa l-{2-Metoxi-5-[3-(N-piperidino)-propoxi]-fenil}-1 -(2-be nzofuril)-metil-guanidin-karbonát-he mihidrát
Olvadáspont: 124 °C (aceton/víz).
174. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(2-piridino)-l-piperazinil]-b util}-fenil}-l-(2-benzo fúr il)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 117 °C (aceton/víz).
- 105 175. példa l-{2-Metoxi-5-[4-{6-N-(l,3,3-trimetíl-6-azabiciklo[3.2.1]oktil)}-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metíl-guanidin-benzoát
Olvadáspont: 144 °C (etil-acetát).
176. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(4-ciklopropil-l-piperazinil)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin- kar bo nát-mo no hidrát
Olvadáspont: 128 °C (aceton/víz).
177. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(3-metil-fenil)-l-piperazinil]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát-he mihidr át
Olvadáspont: 143 °C (aceton/víz).
178. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[(N-metil-N-n-butil)-amino]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-kar bo nát-heuiihidr át
Olvadáspont: 75 °C (aceton/víz).
179. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[(N-benzil-N-izopropil)-amino]-b util}-fenil}-l-(2-benzofur il)-inetil-g uanidin-benzoát-hemihidrát
Olvadáspont: 114 °C (etil-acetát).
- 106 180. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[(N-etil-N-izopropil)-amino]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-benzoát-he mihidrát
Olvadáspont: 130 °C (aceton/diizopropil-éter)
181. példa l-[2-Metoxi-5-(N-hexametilén-imino-metil)-fenil] -1 -(2-be nzofuril)-metil-guanidin-karbo nát
Olvadáspont: 138 °C (aceton/víz).
182. példa l-(4-Metoxi-3-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-1 -(2-be nzo furil)-met il-guanidin-karbonát
183. példa l-{2-Metoxi-5-[(N-pirrolidino)-decil]-fenil}-l-(2-b e nzofur il)-metil-guanidin-kar bo n át
Olvadáspont: 100 °C (víz/aceton).
184. példa l-{2-Metoxi-5-{4-1 (N-n-propil-N-izopropil)-a minő]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin -karbonát
Olvadáspont: 98 °C (aceton/víz).
185. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N-terc-butil-amino)-butil]-feil
- 107 nil} -1 -(2-be nzofuril)-metil-guanidin-szekszkv ίο xalát-he mihidr át
Olvadáspont: 194 °C (metanol).
186. példa l-{2-Metoxi-5-[5-(N-pirrolidino-metil)-2-tienil]-fenii}-l-(2-benzofuril)-inetil-guanidin-kar bonát
Olvadáspont: 150 °C (aceton/víz).
187. példa l-{2-Metoxi-5-[(N-etil-N-izopropil)-amino-metil]-fenil}-l-(2-be nzofuril)-met il-gu a n idin-kar bonát
188. példa
- (4-Meto x i-6’-klór-3-bifenilil)-l-(2-be nzo fúr il)-inet il-guanidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 250 °C (aceton).
189. példa l-{2-Metoxi-5-{4-[4-(3-metoxi-feniI)-l-píperazinil]-butil}-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-kar bonát-hemihidr át
Olvadáspont: 135 °C (aceton/víz).
190. példa
-{2-Metoxi-5-[2-(2-piridino)- 1-et enil]-fenil} - l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát-hemihidrát
Olvadáspont: 122 °C (aceton/víz).
- 108 191. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(2-piridino)-etil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbo nát
Olvadáspont: 108 °C (aceton/víz).
192. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(4-piridino)-etil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát-hemihidrát
Olvadáspont: 110 °C (aceton/víz).
193. példa l-{4-Metoxi-4’-[2-(N-pirrolidino)-etoxi]-3-bifenilil}-l-(2-benzofuril)-metiI-guanidin-karbonát Olvadáspont: 137 °C (víz/aceton).
194. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(N,N-di-n-butil-amino)-butil]-fenil}-1 -(2-benzofur il)-metil-guanidin-karbo nát
Olvadáspont: 99 °C (víz/aceton).
195. példa l-{2.Metoxi-5-[4-N-(3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-b util]-fenil}-1-(2-be nzofuril)-met il-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 104 °C (víz/aceton).
196. példa l-[2-Metoxi-5-(l-N-pirrolidino-l-ciklohexil)-fenil] -1 -(2-benzofur il)-metil-guanidin-karbonát
- 109 Olvadáspont: 113 °C (víz/aceton).
197. példa l-[4-Metoxi-4’-(l-N-pirrolidino-l-ciklhexil)-3-bifenilil]-1-(2-be nzofuril)-metil-g u anidin-karbonát
Olvadáspont: 125 °C (víz/aceton).
198. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(N-pirrolidino)-2-propil]-fenil} -1 -(2-b enzofuril)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 95 °C (víz/aceton).
199. példa
- {2-Metoxi-5-[6-(N-pirrolidino-metil)-3-piridil]· -fenil}-1 -(2-b e nzo fúr il)-metil-gua nidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 170 °C.
200. példa l-{2-Metoxi-5-[2-(N-pirrolidino-metil)-5-tiazolil} -1 -(2-b enzofuril)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 135 °C (víz/aceton).
201. példa l-{2-Metoxi-5-[4-(terc-butil-amino)-butil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát Olvadáspont: 78 °C (víz/aceton).
-110202. példa l-(4-Metoxi-4’-N-terc-butil-ainino-inetil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 128 °C (víz/aceton).
203. példa l-{4-Metoxi-4’-[N~(3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-metil]-3-bifenilil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbon át
Olvadáspont: 155 °C (víz/aceton).
204. példa l-[4-Metoxi-4’-(2-piridino)-3-bifenilil]-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin-karbonát
Olvadáspont: 158 °C (víz/aceton).
205. példa l-{4-Metoxi-2-[4-(N-pirrolidino)-butil]-3-tienil}-1-(2-b enzofuril)-met il-gu a nidin-karbonát
206. példa l-{2-Metoxi-5-[l-(N-pirrolidino-metil)-3-pirazolil]-fenil} -1-(2-be nzofur il)-inét il-gu a nidin-karbonát
207. példa
3-(2,4-Diklór-benziI)-l-[(5-izopropil-6-metíl-2-b e nzof ur il)-(3-klór-6-met oxi-fenil)-metil]-guanidin-p-tol uol-szulfonát
-111α) 1-] (5-Izopropil-6-metil-2-benzofuril)-(3-klór-6- met oxi-feni l)-metil] -ciánamid
1,2 g (3,5 x 10'3 mól) l-[(5-izopropil-6-metil-2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-amin 14 ml száraz dietil-éterben felvett oldatához 0,49 g (4,63 x 10'3 mól) cianogén bromid 4 ml száraz dietil-éterben felvett oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük, kétszer száraz dietil-éterrel mossuk, és a szürletet bepároljuk. így 0,75 g 1 -[(5-izopropil-6-metil-2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-ciánamidot kapunk.
b) 3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[ (5-izop ropj l-6-metil-2-benzo furi 1)-(3-klór-6-met oxi-fenil)-metil] -guani din
A ciánamid-származékot 20 ml száraz toluolban oldjuk, hozzáadunk 1,07 g (5 x 10'3 mól) 2,4-diklór-benzilamin-hidrokloridot, és az elegyet 48 órán keresztül refluxáljuk. A toluolt eltávolítjuk, a maradékot száraz dietil-éterrel mossuk, és a kapott elegyet In nátrium-hidroxiddal kezeljük. Ezután nátrium-kloriddal telítjük, dietiléter/tetrahidrofurán eleggyel háromszor extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen kloroform/etanol/ecetsav 90:8:2 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A feltárt acetátot In nátrium-hidroxiddal kezeljük, dietil-éter/tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,38 g 3(2,4-diklór-benzil)- l-[(5-izopropil-6-metil-2-benzofuril)(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-guanidint kapunk bázis formájában.
-112Kitermelés: 41 %.
c) 3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[ (5-izopropÍl-6-metil-2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-feml)-nietill-guanidin-p-toluol-szulfonát
A bázis formájában kapott guanidin-származékot egy ekvivalens p-toluol-szulfonsavval kezeljük minimális mennyiségű etanolban. A kapott tozilátot szűrjük. így 3(2,4-diklór-benzil)-l-[(5-izopropil-6-metil-2-benzofuril)(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-guanidin-p-toluol-szulfonátot kapunk.
Olvadáspont: 155 °C (etanol).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
208. példa
3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-guanidin-p-toluol-szulfo nát
Olvadáspont: 190 °C (izopropanol).
209. példa
3-(2,4-Dimetil-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-guanidin-p-toluol-sz ulfo nát
Olvadáspont: 168 °C (etanol).
210. példa
3-(2,4-Diklór-3-fenetil)-l-[(2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-f enil)-metil]-guanidin-p-toluol-sz ulfo nát
Olvadáspont: 194 °C (etanol).
-113211. példa
3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(3,5-diklór -f enil)-metil ]-guanidin-hemifum arát
Olvadáspont: 157 °C (metanol).
212. példa
3-Benzhidril-l-[(2-benzofuril)-(3,5-diklór-fenil)- metil]-guanidin-p-toluol-szulfon át
Olvadáspont: 215 °C (aceton).
213. példa
3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(3-klór-6-metoxi-fenil)-metil]-guanidin-p-toluol-szulfonát
Olvadáspont: 155 °C (etanol).
214. példa
3-(2,4-Dikiór-benzil)-l-[(5,6-tetrametilén-2-benzofuril)-(4-metoxi-3-bifenilil)-metil]-g u a nidin-p-tol uol-szulfonát
Olvadáspont: 192 °C (aceton).
215. példa
3-(2,4-Diklór-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(4- metoxi-3-bifenilil)-m etil]-g uanidin-p-toluol-szulfonát
Olvadáspont: 202 °C (aceton).
-114216. példa
3-(2,4-Dtklór-benzil)-l-[(2-benzofuril)-(4-metoxi-2’,4’-diklór-3-bifenilil)-inetil]-guanidin-p-tol uol-sz ulfo nát
Olvadáspont: 220 °C (metanol).
217. példa
Zselatin kapszulát állítunk elő a szokásos farmakoló giai módszerekkel, amelynek összetétele: találmány szerinti metil-guanidin-származék 1 mg laktóz 99 mg
Összesen: 100 mg.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű metil-guanidin-származékok amelyek lehetnek enantiomer-elegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában, valamint ezek farmakológiai lag alkalmazható sói, a képletben a csillag az aszimmetrikus szénatomot jelöli,
    R1? R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy Rl5 R2 és R3 az 5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 4-6 szénatomos szénhidrogéngyűrűt képez,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, benzhidrilcsoport, aralkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
    -(CH2)m-CH2-T általános képletű szubsztituált alkilcsoport, ahol
    T jelentése -CO-OTj általános képletű csoport, ahol IJ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0-3,
    Cy jelentése (A), (B), (B’), (C), (D) vagy (E) általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése =N- vagy =CH- képletű csoport,
    R6 jelentése
    - 1 16 a) hidrogénatom vagy halogénatom,
    b) hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport,
    c) (F) általános képletű csoport, ahol
    R9 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport, valamint fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 0, 1 vagy 2,
    d) fenilcsoport, amely adott esetben egy vág két halogénatommal, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    e) (G) általános képletű alkil-amino-csoport, ahol
    Gr jelentése (a) általános képletű csoport, -R13-R14- vagy -R15- általános képletű csoport, ahol
    R12 jelentése közvetlen kötés, oxigénatom, -(O)nS-, -CO- vagy -CONHképletü csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
    -117R13 jelentése közvetlen kötés, fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilc söpört, tiadiazo lile söpört, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport,
    R14 jelentése közvetlen kötés vagy -SO,képletü csoport,
    R15 jelentése 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport,
    W és Wj jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy W és Wj a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos telített szénhidrogéngyűrűt képez, q és q’ értéke együtt 0-9,
    Am jelentése (H) általános képletű csoport, ahol
    Rlo jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
    Rj, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy
    R10 és Rn együtt 3-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénláncot képez, amely adott esetben karboxilcsoporttal, 2-5 szénatomos al-118koxi-karbonil-csoporttal, 2-4 szénato mos hidroxi-alkil-csoporttal vagy benzilcsoporttal vagy egy vagy több 1-5 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    Am jelentése pirrolilcsoport, piridilcsoport, pirazolilcsoport, morfolinilcsoport, dihidro-piridil-csoport, tetrahidro-piridilcsoport, kinuklidinilcsoport, imidazolinilcsoport, imidazolilcsoport, 3-aza-biciklo[3.2.1 joktil-csoport vagy 6-aza-biciklo[3.2.1 joktil-csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-aza-biciklo-[3.2.2]nonil-csoport, vagy
    Am jelentése (J) általános képletű piperazinilcsoport, ahol
    R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport, metoxi-fenil-csoport, halogén-fenil-csöpört, difenil-metil-csöpört, benzilcsoport, vagy piridilcsoport,
    f) (b) általános képletű azidocsoport, ahol t értéke 0 vagy 1,
    W, Wl5 q és q’ jelentése a fenti,
    R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport,
    -1191-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport vagy (H) vagy (F) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötést jelent,
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-, -N-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -N-(fenil)- képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    Rt, R, és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport vagy R2 és R3 az 5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 6 szénatomos szénhidrogéngyűrűt képez,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, heptilcsoport, oktilcsoport, nonilcsoport, decilcsoport, undecilcsoport, dodecilcsoport, benzilcsoport, monofluor-, monoklór-, monometil-, monometoxi- vagy monotrifluor-metil-benzil-csoport, difluor-, diklór-, dimetil-, dimetoxi- vagy bisz-trifluor-metil-benzil-csoport, 3-karboxi-propil-csoport, vagy 3-etoxi-karbonil-propil-csoport,
    Cy jelentése diklór-fenil-csoport, fluor-metoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-fenil-csoport, bróm-metoxi-fenil-csoport, jód-metoxi-fenil-csoport, klór-metil-fenil-csöpört, (N-metil-N-fenil-amino)-metoxi-klór-120-fenil-csoport, fcnil-szulfonil-metoxi-fenil-csoport, klór-metil-metoxi-fenil-csoport, dimetoxi-fenil-csöpört, fenoxi-metoxi-fenil-csoport, klór-etoxi-fenil-csoport, klór-izopropoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-metil-oxi-csoport, hidroxi-klór-fenil-csoport, bróm-dimetil-amino-fenil-csoport, metoxi-piridil-csöpört, klór-metoxi-piridil-csoport, klór-metil-tiofenil-csoport, metoxi-tienil-csoport, klór-metoxi-tienil-csoport, metoxi-imidazolil-csoport, R6-fenil-csoport, R6-metoxi-fenil-csoport, R6-etoxi-fenil-csoport, R6-izopropoxi-fenil-csöpört, R6-metoxi-piridil-c söpört, R<s-metoxi-tienil-csöpört, R6-metoxi-imidazoliLesöpört, vagy R6-metoxi-pirazolil-csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    X jelentése -N-(metil)- képletű csoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok, amelyek képletében
    X jelentése oxigénatom.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport, ahol R7 és R8 jelentése egymástól eltérő hidrogénatom vagy metoxiesoport és
    - 121 R6 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol
    Am, W, W„ q és q’ jelentése az 1. igénypontban megadott,
    R’13 jelentése fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport vagy pirazolilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése (d) általános képletű fenilcsoport, ahol R’13, Q? q’, W és Wj jelentése az 5. igénypontban megadott,
    Am jelentése (H) általános képletű aminocsoport, ahol
    R10 és Rjj jelentése együtt 3-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénlánc, amely adott esetben karboxilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    Am jelentése pirrolilcsoport, piridilcsoport, pirazolilcsoport, morfolinilcsoport, dihidro-piridil-csoport, tetrahidro-piridil-csoport, kinuklidinilcsoport, imidazolinilcsoport, imidazolilcsoport, 3-aza-biciklo[3.2. ljoktil-csoport vagy 6-aza-biciklo[3.2.1]oktil-csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal
    - 122 szubsztituálva lehet, vagy 3-aza-biciklo[3.2.2]nonil-csoport, vagy
    Am jelentése (J) általános képletű piperazinilcsoport, ahol
    R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport, metoxi-fenil-csoport, -halogén-fenil-csoport, difenil-metil-csoport, benzilcsoport vagy piridilcsoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    Am jelentése pirrolidinocsoport.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékok, amelyek képletében
    R’13 jelentése tiazolilcsoport.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékok szűkebb körét képező l-(4-metoxi-4’-N-pirrolidino-metil-3-bifenilil)-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin;
    1- {2-metoxi-5-[5-(N-pirrolidino-me til)-2-tienil]-fenil }- l-(2-benzofuril)-metil-guanidin;
    1- {2-metoxi-5-[2-(N-pirrolidino-metil)-5-tiazolil]-fenil}-l-(2-benzofuril)-metil-guanidin;
    l-{2-metoxi-5-[l-(N-pirrolidino-metil)-3-pirazolil]-fenil}-l -(2-benzofuril)-metil-guanidin, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
    - 123 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti mctilguanidin-származékok, ahol a farmakológiailag alkalmazható só lehet p-toluol-szulfonát, metán-szulfonát, fumarát vagy karbonát.
    11. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származékot, a képletben
    Rj, R2, R3 és Cy jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában egy (III) általános képletű ciánamid-származékkal reagáltatunk, a képletben
    R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, megfelelő oldószerben és a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén, majd a só és enantiomerelegy vagy (t)- vagy (-)-enantiomer formájában kapott terméket kívánt esetben bázissal kezelve a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    12. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származékot, a képletben
    R1? R2, R3 és Cy jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, *·** «·· ··*
    - 124 erős sav jelenlétében, majd az R4 és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó, és só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában kapott terméket kívánt esetben bázissal kezelve a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezelve farmakológiaiag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    13. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származékot, a képletben
    Rl5 R2, R3 és Cy jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában amino-imino-metán-szulfonsavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten és megfelelő oldószerben, majd az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó és só formájában és enantiomer elegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában kapott terméket kívánt esetben bázissal kezelve a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezelve farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    14. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származékot, a képletben
    Rl5 R2, R3 és Cy jelentése az 1. igénypontban megadott, enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában cián-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatjuk meg·«· t
    - 125 felelő oldószerben és szobahőmérsékleten, majd a kapott (V) általános képletű cián-amido-származékot, a képletben Rj, R2, R3, Cy és X jelentése a fenti,
    - (VI) általános képletű aminsóval kezeljük, a képletben R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott, megfelelő oldószerben és a reakcióelegy forráspontján, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában olyan vegyületet kapunk, ahol R4 és Rs jelentése a megadott, vagy
    - 1-4 szénatomos alkohollal kezeljük erős sav jelenlétében, és a kapott (VII) általános képletű izouróniumsót, a képletben
    R,, R2, R3, Cv és X jelentése a fenti,
    Alkjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, (VI) általános képletű amin-származékkal reagáltatjuk. a képletben
    R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, amelynek során só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában olyan vegyületet kapunk, ahol R4 és Rs jelentése hidrogénatom, a kapott sót kívánt esetben bázissal kezelve a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezelve farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    15. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származékot, a képletben R1? R2, R3 és Cy jelentése az 1. igénypontban megadott, •· ··* V • «4«
    - 126 cnantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában lH-pirazol-l-karboxamidin vagy 3,5-dimetil-pirazol-1-karboxamidin sójával reagáltatunk megfelelő oldószerben, és a reakcióelegy forráspontján, majd a só formájában és enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában kapott terméket, ahol
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben bázissal kezelve a szabad bázist felszabadítjuk, és kívánt esetben a szabad bázist megfelelő szerves vagy szervetlen savval kezelve farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
    16. Eljárás az 1. igénypont szerinti metil-guanidinszármazékok előállítására, ahol R6 jelentése (G) általános képletű csoport, ahol
    Gr jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R12 jelentése -(O)nS- képletű csoport, n értéke 1 vagy 2,
    R13 jelentése közvetlen kötés,
    W, Wb q és q’ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő oxidálószerrel olyan (I) általános képletű metil-guanidin-származékot kezelünk, amelynek képletében
    R6 jelentése (G) általános képletű tiocsoport, ahol
    Gr jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R12 jelentése -(O)nS- képletű csoport, n értéke 0,
    R13 jelentése közvetlen kötés, il
    - 127 W, Wj, q és q’ jelentése az 1. igénypontban megadott, amelynek során izomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában a kívánt vegyületet kapjuk.
    17. Gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1-8. vagy
  10. 10. igénypontok bármelyike szerinti metil-guanidin-származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag vagy megfelelő segédanyag mellett.
    18. Gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 9. igénypont szerinti metil-guanidin-származékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag vagy megfelelő segédanyag mellett.
    19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény hipertenzió, arrbytbmia, kardiális iskémia, kardiális és vaszkuláris hipertrófia, ödéma, vesehiperplázia, genetikus miopátia és tumorális folyamatok kezelésére.
    20. (A) általános képletű metil-amin-származékok, amelyek lehetnek enantiomerelegy vagy külön (+)- vagy (-)-enantiomer formájában, valamint ezek addiciós sói, a képletben
    Rl5 R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- 128 csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy Rls R2 és R3 az 5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 4-6 szénatomos gyűrűt képez,
    Cy jelentése (A), (B), (B’), (C), (D) vagy (E) általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése =N- vagy =CH- képletű csoport,
    R6 jelentése
    a) hidrogénatom vagy halogénatom,
    b) hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport,
    c) (F) általános képletű csoport, ahol
    R9 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport, pirazolilcsoport vagy fenilcsoport, amely adót esetben egy vagy kettő halogénatommal vagy egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, n értéke 0, 1 vagy 2,
    d) fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy két halogénatommal, vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    e) (G) általános képletű alkil-amino-csoport, ahol
    - 129 Gr jelentése (a) általános képletű csoport,
    -R13-R14 vagy -R15- általános képletű csoport, ahol
    R,: jelentése közvelen kötés, oxigénatom -(O)nS-, -CO- vagy -CONH- képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
    R13 jelentése közvetlen kötés vagy fenilcsoport, tienilcsoport, piridilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, imidazolilcsoport, vagy pirazolilcsoport,
    R14 jelentése közvetlen kötés vagy -SO2csoport,
    R15 jelentése 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport,
    W és Wj jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    W és Wj a kapcsolódó szénatommal együtt 3-8 szénatomos telített gyűrűt képez, q és q’ értéke együtt 0-9,
    Am jelentése (H) általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-4 széna- 130 tomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
    Ru jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, vagy
    R10 és Rn együtt 3-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilénláncot képez, amely adott esetben karboxilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 2-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    Am jelentése pirrolilcsoport, piridilcsoport, pirazolilcsoport, morfolinilcsoport, dihidro-piridil-csoport, tetrahidro-piridil-csoport, kinuklidinilcsoport, imidazolinil-csoport, imidazolilcsoport, 3-aza-biciklo[3.2.1 joktil-csoport vagy 6-aza-biciklo[3.2. ljoktil-csoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-aza-biciklo[3.2.2]nonil-csoport, vagy
    Am jelentése (J) általános képletű piperazinilcsoport, ahol
    R16 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos
    - 131 cikloalkilcsoport, fenilcsoport, tolilcsoport, metoxi-fenil-csoport, halogén-fenil-c söpört, difenil-metil-csoport, benzilcsoport vagy piridilcsoport,
    f) (b) általános képletű azidocsoport, ahol t értéke 0 vagy 1,
    W, W1? q és q’ jelentése a fenti,
    R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxi-metil-oxi-csoport. vagy (H) vagy (F) általános képletű csoport, ahol a szaggatott vonal adott esetben előforduló kötést jelent,
    X jelentése oxigénatom, kénatom, -NH-, -N-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -N-(fenil)- képletű csoport,
    R18 jelentése szabad aminocsoport, vagy (K) általános képletű védett aminocsoport, ahol R19 és R20 jelentése azonos trimetil-szilil-csoport, vagy R19 és R20 együtt 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etiléncsoportot képez, vagy
    R18 jelentése iminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy
    a) ha R18 jelentése szabad aminocsoport, és Cy jelentése olyan (D) általános képletű csoport, ahol <1
    - 132 Z jelentése =C- képletű csoport, akkor R6, R7 és R8 közül legalább kettő jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    b) ha R18 jelentése szabad aminocsoporttól eltérő, akkor R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.
    21. A 20. igénypont szerinti metil-amin-származékok, amelyek képletében
    Rl5 R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, klóratom, metiicsoport, etilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport, vagy R2 és R3 az
    5- és 6-helyzetü szénatomokkal együtt 6 szénatomos szénhidrogéngyűrűt képez,
    Cy jelentése diklór-fenil-csoport, fluor-metoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-fenil-csoport, bróm-metoxi-fenil-csoport, jód-metoxi-fenil-csoport, klór-metil-fenil-csoport, (N-metil-N-fenil-amino)-metoxi-klór-fenil-csöpört, fenil-szulfonil-metoxi-fenil-csoport, klór-metil-metoxi-fenil-csöpört, dimetoxi-fenil-csöpört, fenoxi-metoxi-fenil-csoport, klór-etoxi-fenil-csoport, klór-izopropoxi-fenil-csoport, klór-metoxi-metil-oxi-fenil-csöpört, hidroxi-klór-fenil-csöpört, bróm-dimetil-amino-fenil-csoport, metoxi-piridilcsoport, klór-metoxi-piridil-csoport, klór-metil-tiofenil-csoport, metoxi-tienil-csoport, klór-metoxi-tienilcsoport, metoxi-imidazolil-csoport, R6-fenil-csoport, R6-metoxi-fenil-csoport, R6-etoxi-fenil-csoport, R6-izopropoxi-fenil-csöpört, R6-metoxi-piridil-csoport, R6-metoxi-tienil-csöpört, R6-metoxi-imidazolil-csoιι
    -Ί co port, vagy R6-metoxi-pirazolil-csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő,
    X jelentése -N-(metil)- képletű csoport.
    22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti metil-aminszármazékok, amelyek képletében
    X jelentése oxigénatom.
    23. A 20-22. igénypontok bármelyike szerinti metilamin-származékok, amelyek képletében
    R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom.
    24. A 20-23. igénypontok bármelyike szerinti metilamin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése (D) általános képletű fenilcsoport.
    25. A 20-24. igénypontok bármelyike szerinti metilamin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése metoxi-klór-fenil-csoport, metoxi-bróm-fenil-csoport, vagy metoxi-jód-fenil-csoport.
    26. A 25. igénypont szerinti metil-amin-származékok, amelyek képletében
    Cy jelentése 2-metoxi-5-klór-fenil-csoport, 2-metoxi-5-bróm-fenil-csoport vagy 2-metoxi-5-jód-fenil-csoport.
    27. A 20-26. igénypontok bármelyike szerinti metil-amin-származékok, amelyek képletében il
    - 134 R1S jelentése (K) általános képletű csoport, ahol
    R19 és R20 jelentése azonos trimetil-szilil-csoport vagy R19 és R20 együtt 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etiléncsoportot képez, vagy
    R18 jelentése imino-benzaldebid-csoport.
    28. A 20-27. igénypontok bármelyike szerinti metilamin-származékok, amelyek lehetnek:
    1 -(2-metoxi-5-klór-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)- l-(2-benzofuril)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-jód-fenil)-1 -(2-benzofuril)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-klór-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-bisz(trimetil-szilil)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2-b enzofuri l)-N,N-b is z(t ríme til-sz ilil)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-jód-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-bisz(trimetil-szilil)-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-klór-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-bróm-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-[ 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén]-metil-amin,
    1 -(2-metoxi-5-jód-fenil)-1 -(2-benzofuril)-N,N-[l,2-bisz(dime til-szilil)-etilén]-metil-amin.
    29. A 20-28. igénypontok bármelyike szerinti metilamin-származékok, ahol az addiciós só lehet hidroklorid, hidrobromid, oxalát, fumarát, metán-szulfonát vagy p-toluol-szulfonát.
    il
    - 135 30. Eljárás a 20. igénypont szerinti metil-amin-származékok előállítására, ahol
    R18 jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű iminszármazékot, a képletben
    Rj, R2, R3, Cy és X jelentése a 20. igénypontban megadott, alkálifém-bór-hidriddel redukálunk megfelelő oldószerben, majd a szabad bázis formájában kapott metil-aminszármazékot kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval kezelve addiciós sóvá alakítjuk.
    31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IX) általános képletű heterociklikus vegyület. a képletben
    Rj, R2, R3 és X jelentése a 30. igénypontban megadott, és megfelelő litiumozószer adott esetben stabilizálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben és -78 °C hőmérsékleten végzett reagáltatásával, és a kapott 2-litium-heterociklikus vegyület (X) általános képletű nitril-származékkal történő reagáltatásával, a képletben
    Cy jelentése a 20. igénypontban megadott, végül a kapott vegyület szobahőmérsékleten történő hidrolizálásával, vagy egy (Xla), (Xlb) (Xlb’), (XIc), (Xld) vagy (Xle) általános képletű vegyület, a képletben
    R6, R7, R8 és X jelentése a 20. igénypontban megadott,
    Y jelentése hidrogénatom, brómatom vagy jódatom, ··«· • · * · » · » · · *·· * 1 · • · · «·«« ··· «· ·» · φ ιί * - 136 « megfelelő litiumozószerrel adott esetben stabilizálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben és -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végzett reagáltatásával, a kapott szerves litium-vegyület (XII) általános képletű 2-ciano-heterociklikus vegyülettel történő reagáltatásával, a képletben R1? R2, R3 és X jelentése a 20. igénypontban megadott, majd a kapott vegyület -40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten történő hidrolizálásával, előállított (VIII) általános képletű imin-származékot alkalmazunk.
    32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy litiumozószerként alkil-litiumot vagy litium-amidot és stabilizálószerként tetrametil-etilén-diamint vagy trisz(dioxaheptil)-amint használunk.
    33. A 30. vagy 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládium-katalizátorként tetrakisz(trifenil-foszfin)palládiumot használunk.
    34. Eljárás a 20. igénypont szerinti metil-amin-származékok előállítására, amelyek képletében
    R18 jelentése (K) általános képletű csoport, ahol
    R19 és R20 jelentése azonos trimetil-szilil-csoport, vagy R19 és R20 együtt 1,2-bisz(dimetil-szilil)-etilén-csoportot képez, vagy
    R18 jelentése iminocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos aril·»* » ·· *«««.« ·· * · · · » · ♦♦·· « V • · · ·»·» ··· «· «,. , .
    - 137 csoporttal szubsztituálva lehet,
    Cy jelentése (A), (B), (B’), (C), (D) vág (E) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminszármazékot, a képletben
    R-i, R-2» R3 és X jelentése a 20. igénypontban megadott,
    Cy jelentése a fenti, megfelelő oldószerben
    a) trimetil-szilil-kloriddal vagy 1,2-bisz(klór-dimetilszilil)-etánnal reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, amelynek során R18 helyén (K) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapunk, vagy
    b) HCO-R25 általános képletű aldehiddel reagáltatunk, a képletben
    R25 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amelynek során R18 helyén adott esetben szubsztituált iminocsoportot tartalmazó vegyületet kapunk.
    35. Eljárás a 20. igénypont szerinti metil-amin-származékok előállítására, amelyek képletében R18 jelentése aminocsoport, amely lehet (+)- vagy (-)-enantiomer formájában, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amin-származék (+)- és (-)-enantiomerjeit tartalmazó elegyet, a képletben
    Rj, R2, R3, X és Cy jelentése a 20. igénypontban megadott,
    Ρ
    138 ··· ·. ...
    i) (-)-di-O-pivaloil-borkősavval reagáltatunk, amelynek során a (II) általános képletű amin-származék (+)-enantiomerjének sóját kapjuk, és ezt a sót lúggal kezelve a kívánt bázikus (+)-enantiomert felszabadítjuk, és ezt kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval kezelve addiciós sóvá alakítjuk, vagy
    ü) (+)-di-O-pivaloil-borkősavval kezelünk, amelynek során a (II) általános képletű amin-származék (-)-enantiomerjének sóját kapjuk, ezt a sót lúggal kezelve a bázikus (-)-enantiomert felszabadítjuk, és a bázist kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval kezelve addiciós sóvá alakítjuk.
HU9600179A 1993-07-29 1994-07-28 Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives HUT75118A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9309362A FR2708609B1 (fr) 1993-07-29 1993-07-29 Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT75118A true HUT75118A (en) 1997-04-28

Family

ID=9449769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600179A HUT75118A (en) 1993-07-29 1994-07-28 Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0711290A1 (hu)
JP (1) JPH09500895A (hu)
AU (1) AU7387094A (hu)
FR (1) FR2708609B1 (hu)
HU (1) HUT75118A (hu)
IL (1) IL110480A0 (hu)
WO (1) WO1995004052A1 (hu)
ZA (1) ZA945597B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547263C2 (de) * 1995-12-07 1999-04-29 Cardiotec Inc Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE60118754T2 (de) * 2000-08-08 2007-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden
CZ2003685A3 (cs) 2000-08-08 2003-08-13 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Neimidazolové aryloxypiperidiny
DK1311482T3 (da) 2000-08-08 2007-05-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Ikke-imidazolaryloxypiperidiner som H3-receptorligander
US6969730B2 (en) 2001-03-16 2005-11-29 Abbott Laboratories Amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
FR2846882A1 (fr) * 2002-09-05 2004-05-14 Oreal Utilisation d'une amine phenylee secondaire ou tertiaire pour lisser les rides et ridules
WO2005035534A1 (ja) * 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
US8623871B2 (en) 2006-01-25 2014-01-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses
EP2041301B1 (en) 2006-05-17 2014-12-31 Eppendorf Array Technologies SA Identification and quantification of a plurality of biological (micro)organisms or their components
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN105229003B (zh) 2013-03-14 2017-03-15 诺华股份有限公司 作为补体因子b抑制剂用于治疗眼科疾病的2‑(1h‑吲哚‑4‑基甲基)‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑6‑甲腈衍生物
US9676728B2 (en) 2013-10-30 2017-06-13 Novartis Ag 2-benzyl-benzimidazole complement factor B inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1148214A (en) * 1965-11-26 1969-04-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Heterocyclic guanidine derivatives
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
US3700697A (en) * 1968-04-22 1972-10-24 Sterling Drug Inc (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
IT1154888B (it) * 1980-11-12 1987-01-21 Menarini Sas Derivati del benzofurano 2-sostituiti e relativi metodi di preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
FR2708609B1 (fr) 1995-10-20
AU7387094A (en) 1995-02-28
IL110480A0 (en) 1994-10-21
JPH09500895A (ja) 1997-01-28
WO1995004052A1 (fr) 1995-02-09
ZA945597B (en) 1996-01-29
EP0711290A1 (fr) 1996-05-15
FR2708609A1 (fr) 1995-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5428164A (en) Certain 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
HUT75118A (en) Methylguanidine derivatives, methods for preparing same and compositions containing said derivatives
EP1506190B1 (en) (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
SK286753B6 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
FI76568C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat.
EP1619180B1 (en) CaSR ANTAGONIST
HU194802B (en) Process for production of substituted derivatives of 1,2-diamin-cyclobuthen-3,4-dion
WO2004048383A1 (en) Mixed lineage kinase modulators
WO2007104696A1 (en) Antimalarial agents having polyaromatic structure
JPS61176571A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造方法
CA1266657A (en) Imidazolyl alkyl guanidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP4308133B2 (ja) Ｃｄｋ４の選択的インヒビターとして有用なジアミノチアゾール
SE466309B (sv) 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav
IE59278B1 (en) New imidazolylguanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these components
US4439444A (en) Amidobenzamides, their salts and pharmaceutical compositions containing them
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JPH0352877A (ja) アミノアルキル置換２―アミノチアゾール―誘導体
US5747508A (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo B!furan, methods for their production, and pharmaceuticals containing these compounds
US5051422A (en) 2-substituted-1(4)-aryl piperazines and the process for their preparation
CA1121824A (en) Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2), their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production
US5773616A (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
CZ155590A3 (en) 4(5)-diarylalkylimidazole derivatives, process of their preparation, and pharmaceutical composition containing thereof
US5541179A (en) Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal