PL182402B1 - Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne - Google Patents

Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne

Info

Publication number
PL182402B1
PL182402B1 PL31011795A PL31011795A PL182402B1 PL 182402 B1 PL182402 B1 PL 182402B1 PL 31011795 A PL31011795 A PL 31011795A PL 31011795 A PL31011795 A PL 31011795A PL 182402 B1 PL182402 B1 PL 182402B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrimidinyl
group
hydrogen
ppm
ethoxycarbonyl
Prior art date
Application number
PL31011795A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310117A1 (en
Inventor
Zdzislaw Chilmonczyk
Jacek Cybulski
Maria Mazgajska
Wieslaw Szelejewski
Jolanta Milosz
Urszula Lewandowska
Ryszard Jasinski
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL31011795A priority Critical patent/PL182402B1/pl
Publication of PL310117A1 publication Critical patent/PL310117A1/xx
Publication of PL182402B1 publication Critical patent/PL182402B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowo pocPodna pinerozwny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, ż-pirymidynylow-ą lub fenylową, R, oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową CrC,0, a R2 oznacza grupę C,-C6 alkllokarbonylywą, grupę C,-C6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową, i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R, nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne.
Nowe związki według wynalazku posiadają aktywność biologiczną w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego i mogą znaleźć zastosowanie w szczególności jako środki uspokajające i nasenne.
Z polskiego zgłoszenia patentowego nr P-300318 ujawniono pochodne 1 -(2-pirymidynylo)piperazyny, posiadające działanie znieczulające i nasenne.
Celem wynalazku jest znalezienie nowych związków działających na ośrodkowy układ nerwowy o ulepszonej aktywności.
Nowe pochodne piperazyny według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylową lub fenylową, R1 oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową ^-C^, a R2 oznacza grupę CrC 6 alkilokarbonylową, grupę CrC 6-alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R1 nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej.
182 402
Wynalazek obejmuje także dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami. Wynalazek obejmuje zarówno sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami nieorganicznymi jak i kwasami organicznymi. Spośród kwasów nieorganicznych można wymienić na przykład kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas chlorowy, kwas azotowy. Spośród kwasów organicznych można wymienić na przykład kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwasy dikarboksylowe, jak kwas maleinowy, szczawiowy, kwas fumarowy, kwasy alkilosulfonowe, jak kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę 2-pirymidynylową, a Ri R2 mają znaczenia podane powyżej.
Zwłaszcza korzystne sązwiązki o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę 2-pirymidynylową, R2 oznacza grupę acetylowąlub grupę etoksykarbonylową, a Rj ma znaczenie podane wyżej.
Korzystnymi związkami według wynalazku są w szczególności:
1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-pentylobutano-1,3-dion ijego chlorowodorek, i
1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-heksylobutano-1,3-dion i jego chlorowodorek.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania nowych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylową lub fenylową, R1 oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową CrCw, a R2 oznacza grupę CrC6 alkilokarbonylową, grupę CrC 6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R1 nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej. Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R2 mająznaczenia podane dla wzoru 1, a R3 oznacza grupę alkoksylową, CrC3 lub atom chlorowca.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny, zawierający jako substancję czynną nową pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylową lub fenylową R1 oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową CrCw, a R2 oznacza grupę CrC 6 alkilokarbonylową, grupę CrC 6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R1 nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej, w postaci wolnej zasady lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.
Środek według wynalazku zawiera ponadto ewentualnie znane ze stanu techniki, dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze i nośniki, dobrane, zależnie od rodzaju gotowej formy podawania środka farmaceutycznego. Środek według wynalazku, zależnie od drogi podawania, ma postać przeznaczoną do podawania doustnego, j ak tabletka, tabletka powlekana (drażetka), kapsułka, kapsułka dojelitowa, roztwór lub syrop, postać przeznaczoną do podawania pozajelitowego, jak roztwór albo zawiesina do iniekcji lub suchy proszek do roztwarzania ex tcmpore.
Wynalazek zilustrowano za pomocą poniższych, nieograniczających przykładów.
Przykład I. Otrzymywanie 1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-pentylobutano-1,3-dionu (A=2-pirymidynyl, R1=n-pentyl, R2=acetyl)
A) 1 -[4-(2-Pirymidryiylo)-1 -piperazynylo]-2-pentyloeutano-1,3-dion
Mieszaninę 1iy2eplrymidy2yle)pipcrazyny (4,17 g, 0,025 mola) i 2epcntyldacetyldocta2u etylu (2,5 g, 0,0625 mola) ogrzewano mieszając do temperatury wrzenia przez 24 h. Nadmiar
2-pcntyloacetyloocta2u etylu oddestylowano pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ heksan/aceton. Otrzymano oleisty produkt, który krystalizowano z mieszaniny heksan/octan etylu, otrzymując 5,33 g związku tytułowego (wydajność 67%, t.t. 68-69°C.
^C-NMR (CDCla), δ (ppm): 204,56, 167,47, 161,1, 157,4, 110,2,57,95, 45,3, 43,5,43,2,
41,7, 31,3, 28,6, 26,9, 26,5, 22,0, 13,6.
MS m/'8 318 (94^79).
182 402
B) Chlorowodorek l-[4-(2-pirymidynylo)-1 -piperazynylo]-2-pentylobutano-1,3-dionu 1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-pentylobutano-1,3-dion (0 g, 3,14 mmola) rozpuszczono w 0θ ml bezwodnego alkoholu etylowego i dodano 1,8 ml roztworu gazowego HCl w etanolu o stężeniu 1,76 M (3,14 mmola). Mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokoj owej, po czym zatężono mieszaninę do połowy objętości i wytrącono osad chlorowodorku eterem etylowym. Otrzymano 946 mg osadu (wydajność 85%), t.t 123-124°Ο.
‘H-NMR (CDCla, 100 MHz), δ (ppm): 0,88 (m,3H), 1,29 (m,6H), 1,95 (m,2H), 2,20 (s,3H), 3,62-4,18 (m, 9H), 7,08 (t, J=5,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J=5,0 Hz, 2H), 12,16 (s, 1H);
13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 204,9,168,14, 156,72, 152,90, 110,1, 57,8, 45,8, 44,8,41,3,
31,6, 28,9, 27,4, 27,3,22,3, 14,0.
MS m/e 318 (M+, 79)
Prz y k ł a d II. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2eoentnloacetnloectai nu etylu 2-metyloacetylooctan etylu otrzymano 1-[4-(2eoirnmidynylo)-1-oloeraznnnlo]-2-metylobutano-1,3-dion (A=2eoirnmidnnnl, R,=metyl, lĄ^acetyl)
T.t. 120,5-121,4°C.
‘H-NMRtCDCf 200 MHz), δ (ppm): 1,02(d, J=3,5Hz,3H),2,21 (s,3H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,68-3,98 (m, 8 H), 6,56 (t, J=2,40 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,4 Hz, 2H).
13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 205,1,168,7,161,3,157,7,110,5,51,6,45,6,43,6,43,3,41,8,
26,9, 13,6.
IR (CHChKa*
1024.
(cm-1): .3108,2996,2850,1725,1636,1585, 1549,1487,1356,1310,1224,
MS m/e 262 (M+, 34)
Chlorowodorek: T.t. 135-137%)
Ή-NMR (CDCl3 200 MHz), δ (ppm): 1,43 (d, J=3,52 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,77 (t, J=3,4 Hz, 1H), 3,86-4,33 (m,’8H), 6,96 (t, J=2,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J=2,6 Hz, 2H), 9,10 (s, 1H).
Przykład III. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2-oentnleacetnleoctanu etylu 2-etnloacetnlooct3n etylu otrzymano l-[4e(2-olrnmldnnylo)-1-oloeraznnnlo]-2ietylee butano-O-dion (A=2-oirnmldnnnl, R^etyl, R2=acetnl(
T.t. 71-72°C.
‘H-NMR (CDCl3 100 MHz), δ (ppm): 0,95 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,97 (m, J,=2,l Hz, J2=7,4 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,48-3,97 (m, 9H), 6,56 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J=4,8 Hz, 2H);
13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 205,0, 167,7,161,3,157,8,110,6,59,9,45,6,43,9,43,6,42,1, 26,9, 22,4, 12,1.
IR(CHCl3) νιηΗ (cm4) 3048,2996,2861,1707,1641,1587,1554,1494,1447,1359,1394,9)84; MS m/e 276(M+) (23)
Chlorowodorek: T.t. 155-156°% ‘H-NMR (CDClj 100 MHz), δ (ppm): 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,97 (quint, J=7,1 Hz, 2H), 2,20 (s, I3H, 3,61 It, I=7,l Hz, IH), 1,70-4,30 (m, 8D 7,05 It,J=5,3 Hz, IH), 8,68 Id, 1=5,3 Hz, 2H), 13,13 (s, 1H);
^C-NMR (CDC^), δ (ppm): 204,2,167,7,156,3,152,6,109,6,58,9,45,3,44,4,40,9, 27,0,
21,9, 11,7.
Przykład IV. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2-oentnloacetnleoctanu etylu 2-oreonloacetnleectan etylu otrzymano 1e[4-t2eoirnmidynylo)-1-oloeraznnnlo]-2-ore0nlobutane-1’3-dien tA=2-oirnmidnnnl, R^-propyl, R25acetnl)
T.t. 75i76,3°C.
i H-NMH 100 MHz0, δφριη): O,py (t, J=6 ,(5 H5, ’ΗΧ 1 ,3H )m, 2H(, 1 ,9H (m, 9H(,
2,19 (£^, 3H), 3,58-3,92© 9H), 6,56 (Ł J=4,8 Hz, ID 8,33 (d, J=4,8 Hz, 2^^;
^C-NM^CDCy, δ (ppm): 205,1,167,9,161,5, 11(^,^, 58,145,7,43,9,31,1,27,0,
20,9, 14,0.
IR (KBr) Vmx (ο,-1): 3040, 2950, 2840, 1710, 1635, 1535, 1480, 1430, 1385, 1345, 970.
MS m/e 290 (M+) (100)
Chlorowodorek: T.t. 176-177,6°C.
182 402 'H-NMR (CDCI3 100 MHz), δ (ppm): 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,93 (m, 2H),
2,20 (s, 3H), 3,60-4,18 (m, 9H), 7,02 (t, J=5,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J=5,3 Hz, 2H);
IR (KBr) vmax (cm-1): 3050, 2930, 2845, 1700, 1615, 1525, 1420, 1390, 1320, 970.
Przykłady. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2-pentyloacetylooctanu etylu 2-heksyloacetylooctan etylu otrzymano 1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-heksylobutano-1,3-dion (A=2-pirymidynyl, R,=n-heksyl, R2=acetyl)
T.t. 45,3-47,5°C.
'H-NMR(CDC13 200MHz),ó(ppm): 0,87 (t, J=6,64Hz,3H), 1,30(m,8H), 1,85-2,02 (m,2H),
2.19 (s, 3H), 3,55-3,97 (m, 9H, 8H), 6,56 (t, J=2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 2H);
13C-NMR(CDCl3), ó(ppm):205,1,167,6,161,3,157,7,110,5,58,4,45,4,43,7,43,4, 42,0, 314, 29,00, 28,95, 27,5, 26,7, 22,4, 13,9;
rR(KBr)vmax(cm-') 3049,2929,1707,1642,1583, 1553,1494,1445,1394,1359,1264,984.
MS m/e 332 (M+, 75)
Chlorowodorek: produkt oleisty 'H-NMR (CDCl3, 200 MHz), δ (ppm): 0,88 (t, J=3,2 Hz, 3H), 1,29 (m, 8 H), 1,93 (m, 2H),
2.20 (s, 3H), 3,64 (t, J=3,5 Hz, 1H), 3,69-4,30 (m, 8 H), 6,96 (t, 4,6 Hz, 1H), 8,6 (d, J=4,6 Hz, 2H), 9,86 (s, 1H);
Przykład VI. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2-pentyloacetylooctanu etylu 2-heptyloacetylooctan etylu otrzymano 1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-heptylobutano-1,3-dion (A=2-pirymidynyl, R©n-heptyl, R2=acetyl)
T.t. 33-34,5°C.
'H-NMR(CDCl3 200 MHz), δ (ppm): 0,87 (t, J=3,08 Hz, 3H), 1,28 (m, 10H), 1,92 (m,2H), 2,18 (s, 3H), 3,56-3,97 ’(m, 9H, 8H), 6,56 (t, J-2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 1H).
'3C-NMR(CDCl3),ó(ppm): 205,1,167,6,161,3,157,6,110,5,58,4,45,5,43,7,43,4,41,2, 31,6, 29,3, 29,0, 28,9, 27,5, 26,7, 22,5, 13,5».
IR(KBr)Vmax (cm-1): 2926,1709,1646,1586,1550,1495,1440,1357,1261,1222,1022,983.
MS m/e 347 (M++1, 100).
Chlorowodorek: produkt oleisty
Ή-NMR (CDCI3 100 MHz), δ (ppm): 0,87 (m,3H), 1,19 (m, 10 H), 1,87 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 3,62-4,10 (m, 9H), 7,05 (t, J=5,2Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,65 (d, J=5,2 Hz, 2H).
'3C-NMR (CDCl3),6(ppm): 204,6,167,8 156,5, 153,1,109,8,57,4,44,7,44,3,43,9,40,9,
31.3, 29,1, 28,8, 28,7, 28,5, 27,0, 22,1, 13,6.
Przykład VII. Postępując jak w przykładzie I, ale stosując zamiast 2-pentyloacetylooctanu etylu 2-oktyloacetylooctan etylu otrzymano 1-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-oktylobutano-1,3-dion (A=2-pirymidynyl, R1=n-oktyl, R2=acetyl)
T.t. 35-36,5°C.
Ή-NMR (CDCl3 100 MHz), δ (ppm): 0,87 (m, 3H), 1,27 (br,s, 12H), 1,90 (brs,2H), 2,18 (s, 3H), 3,53-3,87 (m, 9h), 6,55 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=4,8 Hz, 2H).
'3C-N.MR(CDCl3),d(ppm): 205,0, 167,*^^ 161,-^, 157©, 110,5,58,5,45,6,43,8,42,0,31,7,
29.4, 29,2, 29,1, 29,0, 27,6, 26,7, 22,5, 14,0.
MS m/e 361 (M++1, 100).
Chlorowodorek: produkt oleisty.
'H-NMR(CDCl3 200 MHz),δ (ppm):0,87(t, J=3,2Hz,3H), 1,26(m, 12H), 1,82-l,98(m,2H),
2.21 (s, 3H), 3,9-4,3 (ώ, 9H, 8 H), 7,09 (t, J=2,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,67 (d, J-2,6 Hz, 2H).
Przykład VIII. 3-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-propylo-3-oksopropanian etylu (A=2-pirymidynyl, R^n-propyl, R2=etoksykarbonyl)
Mieszaninę 1-(2-pirymidynylo)piperazyny (5,0 g, 0,03 mola) i 2-propylomalonianu dietylu (24,25 g, 0,12 mola) ogrzewano mieszając do 120°C przez 24 h. Nadmiar 2-propylomalonianu dietylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość w ilości 8,22 g oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej w układzie chlorek metylenu-octan etylu.
Otrzymano 7,01 g produktu tytułowego w postaci oleju (wydajność 73%).
182 402
Ή-NMR (CDClj 100 MHz), δ (ppm): 0,95 (t, 6,6 Hz, 3H), 1,19 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,20-1,33 (m, 2H), 18-2,10 (m, 2H), 3,56-3,84 (m, 9H, 8 H), 4,19 (q, J=7,1 Hz), 6,56 (t, J=5,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J=5,3 Hz, 2H).
I3C-NMR (CDClj), δ (ppm): 197,0,167,5,161,4,157,8,110,5,61,3,48,9,45,7,43,7,43,5,
42.1.31.1.20.7, 14,2, 13,9.
IR (KBr) vmax (cm'1): 3093, 2962, 2548, 1733, 1656, 1630, 1543, 1446, 1346, 1298, 1156, 980.
MS m/e 320 (M+, 44)
Postępując jak w przykładzie I otrzymano chlorowodorek związku tytułowego w postaci osadu.
T.t. 105,5-106,8°C.
‘H-NMR (CDClj 100 MHz), δ (ppm): 0,94 (t, J=6,6 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,20-1,39 (m, 2H), 1,80-2,10 (m, 2H), 3,63 (t, J=7,1 Hz, 1H), 3,84 (m, 8 H), 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,05 (t, J=5,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J=5,3 Hz, 2H), 13,29 (s, 1H).
I3C-NMR (CDClj), δ (ppm): 169,3,167,4,156,5,1^2^,^, 109,6,61,2,48,4,45,6,45,1,44,7,
41.1.30.7, 20,4, 13,9, 13,5 .
Przykład IX. 3-[4-(2-Pirymidynylo)-1 -piperazy ny ło]-2-penty lo-3-oksopropan i.an etylu (A=2-pirymidynyl, R‘=n-pentyl, R2=etoksykarbonyl)
Postępując w sposób opisany w przykładzie VIII, ale stosując zamiast 2-propylomalonianu dietylu 2-pentylomalonian dietylu otrzymano produkt tytułowy w postaci oleju.
Ή-NMR (CDClj 100 MHz), δ (ppm): 0,88 (t, J=5,8 Hz, 3H), 1,11-1,42 (m,9H), 1,92,(m,2H), 3,38-3,92 (m, 9H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,55 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=4,8 Hz, 2H).
I3C-NMR (CDCty, δ (ppm): 169,7, 167,2, 161,2, 157,5, 110,2, 60,95, 48,8, 45,4, 43,2, 41,8, 31,3, 28,8, 26,9, 22,1, 13,9, 13,7.
IR (KBr) VmaX (cm4) 3048, 2993, 2930, 2860, 1733, 1645, 1587, 1552, 1494, 1444, 13 59, 1308, 1266, 1169, 984;
MS m/e 348 (M+, 22)
3-[4-(2-Pirymidynylo)-1-piperazynylo]-2-pentylo-3-oksopropanian etylu przeprowadzono w chlorowodorek (olej).
Ή-NMR (CDClj 100 MHz), d(ppm): 0,88 (t, J=5,8 Hz, 3H), 1,11-1,42 (m, 9H), 1,92,(m,2H), 3,38-3,92 (m, 9H), 4,20 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,55 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=4,8 Hz, 2H).
I3C-NMR (CDCty, δ (ppm): 169,7, 167,2, 161,15, 157,5, 110,2, 61,0, 48,8, 45,4, 43,4,
43.2, 41,2, 31,3, 28,8, 26,9, 22,1, 13,9, 13,7.
IR (KBr) Vmax (cm'1) 3048, 2993,2930, 2860,1733,1645,1587, 1552, 1494, 1444,1359, 1308, 1266, 1166, 984;
Przykład X. 3-[4-(2-PirymidynyIo)-1-piperazynylo]-2-heksylo-3-oksopropanian etylu (A=2-pirymidynyl, Ryn-heksyl, R2=etoksykarbonyl)
Postępując jak w przykładzie VIII, ale stosując zamiast 2-propylomalonianu dietylu 2-heksylomalonian dietylu otrzymano z wydajnością 64% produkt w postaci oleju.
'H-NMR(CDCl3 200 MHz), δ (ppm): 0,87(t, J=3,2Hz,3H), 1,27(m, 11H), 1,86-2,05 (m,2H), 3,50-4,00 (m, 9H), 4,19 (q, J=3,6 Hz, 2H), 6,56 (t, J=2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,4 Hz, 2H).
I3C-NMR (CDClj), δ (ppm): 167,4,161,4,110,4,61,2,49,1,45,6,43,6,43,4,
41.2, 31,4, 20,9, 28,9, 27,4, 22,4, 14,1, 13,9.
M/S m/e 363 (M+1)
Chlorowodorek: olej.
Ή-NMR (CDClj 200 MHz), δ (ppm): 0,88 (t, J=3,0 Hz, 3H), 1,85-1,33 (m, 11H), 1,95 (m, 2H), 3,55-4,10 (m, 9H),4,20 (q, J=3,6 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (t, J=2,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz, 2H).
IR (KBr) Vma (cm4): 3444, 2930, 1729, 1630, 1611, 1445, 1346, 1297, 1157, 981.
Wyniki badań farmakologicznych
Testy prowadzono na myszach stada outbred Ipf; MIZ o masie ciała 20-24 g. Związki badane w postaci chlorowodorków rozpuszczano w wodzie destylowanej lub zawieszano w 0,5%
182 402 karboksymetylocelulozie i podawano dootrzewnowo lub per os, w ilości odpowiednio 0,1 ml/10 g lub 0,2 ml/10 g ciężaru ciała myszy. Zwierzęta kontrolne otrzymywały taką samą objętość rozpuszczalnika.
Zachowanie zwierząt badano wg Irwina i Mopurgo (Psychopharmacology, 1968, 13,222), i oznaczano przybliżoną toksyczność ostrą (LD50) po 24 h.
Aktywność nasenną oznaczano przez ustalenie dawki powodującej utratę odruchu postawy u 50% myszy (ED50) oraz czas utraty odruchu postawy danej dawki (jako związek referencyjny stosowano fenobarbital). Unieruchomienie myszy przez 30 sek uznawano za utratę odruchu postawy.
Wpływ na narkozę heksobarbitalową badano podając myszom dożylnie heksobarbital (75 mg/kg) po 1h od podania związków badanych. Czas narkozy mierzono od momentu utraty odruchu postawy do jego odzyskania.
Badano także wpływ związków w dawce 1/5 LD50 na drgawki wywołane prądem elektrycznym (7 mA, 0,3 sek).
Wyniki badań farmakologicznych związków według wynalazku przedstawiono w poniżej tabeli.
Tabela
Związek Droga podania LD50 [mg/kg] Utrata odruchu postawy ID= LD50/ED50 Wpływ na narkozę heksobarbitalową [%] Aktywność przeciw- drgawkowa [%]
ED50 [mg/kg] Dawka mg/kg Czas [min]
Przykł. II p.o. 800 394 400 250 2,0 +163 70
Przykł. III p.o. 800 274 400 6 2,9 +86 80
Przykł. IV p.o. 900 301 400 186 3,0 +343 20
i.p. 300 121 200 32 2,4 - 0
Przykł. I p.o. 800 170 400 252 4,7 + 168 0
i.p. 700 74 200 25 9,4 - -
Przykł. V p.o. 1500 319 400 102 4,7 +386 30
Przykł. VI p.o. 1400 -1500 2000 180 -1 +96 40
Przykład. VII p.o. 1400 -1500 1500 0-30 ~1 +18 40
Przykł. VIII p.o. >2000 >1000 2000 42 -2 +4 0
Przykł. IX p.o. >2000 -2000 2000 0-18 <1 +75 20
Przykł. X p.o. 1500 -2000 2000 0-10 2,5 +39 0
Zw. ref. 250 110 100 71 2,5 -17 100
Zw. ref. = fenobarbital
Przedstawione wyniki badań farmakologicznych potwierdzają czynność biologiczną związków według wynalazku. W przeprowadzonych testach związki według wynalazku okazały się znacznie bardziej skuteczne niż fenobarbital. Utrata odruchu postawy po podaniu związków wskazuje na potencjalną aktywność znieczulającą.
182 402
Wzór 1
A-N^_
Wzó’r 2
O
II r3c-chr,r2
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne piperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylowa lub fenylową, R, oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową C,-C10, a R2 oznacza grupę CrC6 alkilokarbonylową, grupę C,-C 6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową, i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R, nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę 2-pirymidynylową.
  3. 3. Nowe pochodne według zastrz. 2, w którym R2 oznacza grupę acetylowąlub grupę etoksykarbonylową.
  4. 4.1 -[4-(2-Pirymidynylo)-1 -piperazynylo]-2-pentylobutano-1,3-dion ijego chlorowodorek.
  5. 5.1 -[4-(2-Puymidynylo)-1 -piperazynylo]-2-heksylobutano-1,3-dion i jego chlorowodorek.
  6. 6. Sposób otrzymywania nowych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylową lub fenylową, Rt oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową C1-C]o, a R2 oznacza gnipę CrC6 alkiłokarbonyłowć,, grupę CrC6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową i R2 oznacza grupę acetylowąlub etoksykarbonylową, to R1 nie oznacza atomu wodoru ani grupy n-butylowej, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym A ma znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane dla wzoru 1, a R3 oznacza grupę alkoksylowąC1 -C3 lub atom chlorowca.
  7. 7. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną nową pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę chinolinylową, 2-pirymidynylową lub fenylową, R1 oznacza atom wodoru lub prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową CrC10> a R2 oznacza grupę CrC 6 alkilokarbonylową, grupę CrC6 alkoksykarbonylową, pod warunkiem, że gdy A oznacza grupę 2-pirymidynylową i R2 oznacza grupę acetylową lub etoksykarbonylową, to R1 nie oznacza atom wodoru ani grupy n-butylowej, w postaci wolnej zasady lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem.
PL31011795A 1995-08-22 1995-08-22 Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne PL182402B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL31011795A PL182402B1 (pl) 1995-08-22 1995-08-22 Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL31011795A PL182402B1 (pl) 1995-08-22 1995-08-22 Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310117A1 PL310117A1 (en) 1997-03-03
PL182402B1 true PL182402B1 (pl) 2001-12-31

Family

ID=20065747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL31011795A PL182402B1 (pl) 1995-08-22 1995-08-22 Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL182402B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL310117A1 (en) 1997-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59990C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
US6127541A (en) Imidazoquinazoline derivatives
US11713296B2 (en) Salts of methyl 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-l-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylate and preparation process thereof
IE58020B1 (en) Piperazine derivatives
BG107460A (bg) Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията
JPH06293753A (ja) ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物
SK131895A3 (en) Quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs
IE70927B1 (en) New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
US20120116074A1 (en) Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
JP2006527769A (ja) Ｃｂ１モジュレーターとしての２，３位置換５，６−ジアリール−ピラジン誘導体
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
EP0314280A2 (en) Process for the preparation of fused pyridine compounds
FI57588B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav
HUT58045A (en) Process for producing new butinylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4379160A (en) Carbazole compounds and medicinal use thereof
KR880001737B1 (ko) 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법
EP0086647B1 (en) Pyrimidone compounds, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
PL182402B1 (pl) Nowe pochodne piperazyny, sposób ich otrzymywania oraz zawierające je środki farmaceutyczne
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
IE45423B1 (en) Process for hypotensive 2-(4-substituted piperazin-1-yl)-4-aminoquinazolines
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
EP0469992B1 (fr) Dérivés d&#39;alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CZ135193A3 (en) Derivatives of 2 amino-n-{/£4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl|amino/alkyl} pyrimidine-4-carboxamide, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050822