PT780369E - Compostos de 1-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-1-ol como substancias farmaceuticas activas - Google Patents
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Description
83 848 ΕΡ Ο 780 369/ΡΤ
DESCRICÃO “Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-oI como substâncias farmacêuticas activas” O presente invento refere-se a compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol, a processos para a sua fabricação, assim como à utilização destes compostos em produtos farmacêuticos. O tratamento de estados de dor crónicos e não crónicos tem uma grande importância na medicina. Actualmente há, a nível mundial, uma necessidade de terapia anti-dor adicional, não exclusivamente à base de opióides, mas de boa eficácia. A necessidade urgente de agir, no sentido de um tratamento adequado e orientado dos pacientes, dos estados de dor crónicos e não crónicos, devendo entender-se com isto o tratamento anti-dores com êxito e satisfatório dos pacientes, é documentada pelo grande número de trabalhos científicos publicados ultimamente no domínio da analgia aplicada ou da pesquisa fundamental sobre a nocicepção.
Os opióides são utilizados desde há muitos anos para o tratamento de dores, apesar de provocarem uma série de efeitos secundários, por exemplo dependência, depressão respiratória, efeito inibidor gastrointestinal e obstipação. Por isso, devem ser tomadas medidas de precaução, por exemplo prescrições especiais de administração, para se poderem aplicar os opióides terapeuticamente, durante um período de tempo prolongado ou em dosagens mais elevadas (Goodman, Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Pergamon Press, New York, 1990). O cloridrato de tramadolo - (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato - ocupa uma posição especial entre os analgésicos de eficácia central, dado que esta substância activa provoca uma forte inibição de dores, sem ter os efeitos secundários usuais dos opióides (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267. 331 (1993)). O tramadolo é uma mistura racémica e consiste em quantidades iguais dos enantiómeros (+) e (-). In vivo, a substância activa forma o metabolito O-desmetil-tramadolo, que também está presente sob a forma de mistura dos enantiómeros. Das pesquisas resultou que não apenas os enantiómeros de tramadolo como também os enantiómeros dos metabolitos de tramadolo participam no efeito analgésico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260. 275 (1992)).
De An. Quim., 69 (7-8), 915-920 (1973) conhecem-se compostos de ciclo-hexanol 1,2,4,4-tetrassubstituídos que encontram utilização como espasmolíticos. 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 2
A descrição da patente belga BE 616,646 descreve compostos de ciclo-hexanol 1,2,4,4-tetrassubstituídos com efeito anti-tússico.
Em Arzneimittel-Forsch. H, 991-999 (1963) são revelados compostos de ciclo-hexanol 1,2,4-trissubstituídos. Alguns destes compostos têm um efeito espasmolítico. O problema a resolver pelo presente invento consistia no desenvolvimento de substâncias de efeito analgésico apropriadas para o tratamento de dores fortes, sem provocarem os efeitos secundários típicos dos opióides. Além disso pretendeu-se que as substâncias a conceber não tivessem os efeitos secundários que ocorrem nalguns casos durante o tratamento com tramadolo, por exemplo náuseas e vómitos.
Verificou-se agora que os requisitos referentes às substâncias a conceber são cumpridos por determinados compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol. Estes compostos distinguem-se por um efeito analgésico nitidamente mais forte em comparação ao tramadolo. Portanto podem também ser aplicados em estados de dor particularmente fortes em que o efeito de opióides de intensidade mediana já não é suficiente. Os compostos podem, por isso, ser aplicados em doses mais pequenas, o que toma possível reduzir os efeitos secundários não específicos. Devido ao efeito analgésico mais forte podem, além disso, ser explorados também outros campos de aplicação no domínio da analgia, que não são cobertos pelo efeito opióide de intensidade mediana do tramadolo, por exemplo a narcose equilibrada ou estados de dores fortes ou muito fortes no domínio peri-operatório.
Objectos do invento são, em conformidade com isso, compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I
X
N
em que X significa O ou S, R1 significa H, alquilo de C^, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5.7 ou alquilo de C(.6 3 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ halogenado, ο agrupamento — Υ
significa
R significa alquilo de Ct.6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5_7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, sob a forma das suas bases ou sais de ácidos fisiologicamente compatíveis.
Os l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-óis preferidos são os compostos da fórmula I em que R1 significa H, alquilo de CM) 2' -metil-2'-propenilo, ciclopentilo ou fluoroetilo com a condição de R1 ser alquilo de CM no caso de X significar S, e R2 significa alquilo de Cm, alcenilo de C2.4, ciclopentilmetilo, fenilo, CM-alcoxifenilo, benzilo, CM-alquilbenzilo, fenilo mono- ou di-halogenado, ou benzilo mono- ou di-halogenado.
Compostos da fórmula I em que R1 significa H, metilo, etilo, isopropilo, 2'-metil-2'-propenilo, ciclopentilo ou fluoroetilo com a condição de R1 ser metilo no caso de X significar S, e R2 significa metilo, propilo, 2'-metilpropilo, alilo, 2,-metil-2'-propenilo, ciclopentilmetilo, fenilo, 3-metoxifenilo, benzilo, 4-terc-butilbenzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo ou 3,4-diclorobenzilo são compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol particularmente preferidos.
Preferem-se especialmente l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-óis da fórmula I em que R1 significa H, metilo ou ciclopentilo, com a condição de R1 ser metilo no caso de X significar S, 4 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ o agrupamento — Y Z. significa / / — ch2 — CH ou — O —CH \ \ e 2 R representa ciclopentilmetilo, benzilo e 4-clorobenzilo.
Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol seleccionados são os compostos da fórmula I em que X é O, R1 significa H ou metilo, o agrupamento
— Y significa CH2 —CH ^ ou
— O —CH / \ e 2 R é benzilo.
Os compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol sob a forma dos seus diastereómeros têm, de preferência, a configuração da fórmula Ia
em que o anel fenílico e o grupo dimetilaminometilo se encontram na posição trans um ao outro.
Um outro objecto do invento é um processo para a fabricação de um composto de 1-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, em que X significa O ou S, R1 significa alquilo de C^, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5.7, alquilo de halogenado,
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 5 benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo,
o agrupamento — Y R2 significa alquilo de C,.6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se produzir uma ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula
alquilando um composto da fórmula IV
O-A
em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro entre 2 e 6, com um composto da fórmula III
R2-G em que G é Cl, Br, I, ou toluenossulfoniloxi e desacetalizando-o a seguir através de catálise de protões,
ou então alquilando um composto da fórmula V
com um alcoolato produzido de um álcool da fórmula VI
R2-OH
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 6 e desacetalizando-o a seguir através de catálise de protões, obtendo-se como resultado um composto da fórmula lia, por se transformar o composto da fórmula lia obtido, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula Vila
que é transformado com um composto organometálico da fórmula VIII
R1
Q em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I. A transformação de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula III é realizada por se deitar, num solvente polar inerte, por exemplo dimetilformamida, um hidreto, como NaH, ou um alcoolato, como terc-butilato de potássio, e a seguir um composto da fórmula IV e por se agitar a mistura a temperaturas entre os 20°C e 60°C. A seguir adiciona-se um composto da fórmula III e realiza-se uma alquilação a temperaturas entre os 20°C e 120°C. Para a fabricação da cetona lia, o composto IV alquilado é dissolvido num éter, por exemplo éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, ou num hidrocarboneto, e desacetalizado, sob agitação, com ácidos como por exemplo HC1, HBr, H2S04 (Gray et al., J. Org. Chem. 35 (1970), 1525; Krepcho et ai, J. Org. Chem. 36 (1971), 146).
Uma outra possibilidade de fabricar uma cetona da fórmula Ila consiste na alquilação de um alcoolato derivado de um álcool da fórmula VI num solvente inerte polar, por exemplo dimetilformamida com um composto da fórmula V e desacetalização subsequente. A desacetalização é também realizada sob as condições indicadas anteriormente. O alcoolato de um álcool da fórmula VI é obtido através de transformação, por exemplo, com NaH, com um alcoolato, NaOH ou KOH. 7 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ
Com um composto da fórmula lia pode realizar-se uma reacçào de Mannich com dimetilamina, a temperaturas entre os 40°C e 120°C, o que dá origem a um composto da fórmula Vila. Como solventes servem álcoois de C].4 lineares ou ramificados, ou ácido acético. O formaldeído pode ser aplicado sob a forma de solução de formalina ou de paraformaldeído (J. R. Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721).
Uma cetona da fórmula Vila, sob a forma de cloridrato, pode também ser obtida por se transformar uma cetona da fórmula lia com metilenocloreto de dimetilamónio em solventes apróticos, por exemplo acetonitrilo, a temperaturas entre os 20°C e 40°C. A reacção de uma cetona da fórmula Vila com um composto de Grignard da fórmula VIII ou com um composto de organolítio da fórmula VIII pode ser realizada em éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico e/ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre os 30°C e 80°C. Compostos de organolítio da fórmula VIII utilizáveis para a reacção mencionada anteriormente podem ser obtidos através da transformação de um composto da fórmula VIII, em que Q significa Cl, Br ou I, por exemplo com uma solução de n-butil-lítio/hexano através de troca de halogéneo/lítio.
Objecto do invento é, além disso, um processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, em que X significa O ou S, R1 significa alquilo de C145, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5.7, alquilo de Cj.6 halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, o agrupamento —Y é —CH = , R2 significa alquilo de C,_6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se produzir uma ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula Ilb
O
R 2 \
CH 8 83 848
ΕΡ Ο 780 369 /ΡΤ transformando um composto de Grignard da fórmula IX R2-CH2-Mg-Hal
em que Hal significa Cl, Br ou I, com uma cetona da fórmula X O-a
O
O em que A é um radical CnH2ri ramificado ou não ramificado e n um número inteiro entre 2 e 6,
num composto da fórmula XI
O-A
OH
produzindo a partir deste, a seguir, por meio de desacetalização através de catálise de protões, um composto cetónico da fórmula XII
OH
e obtendo-se, através de desidratação subsequente, o composto da fórmula Ilb, ou então transformando uma cetona da fórmula X com um fosforano da fórmula XIII R3P = CH - R2
em que R significa arilo, segundo o método de Wittig, num composto da fórmula XTV
O-A
CH 9 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ ο qual é transformado através de catálise de protões, a seguir, numa cetona da fórmula Ilb, por se transformar o composto da fórmula Ilb obtido, a seguir, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula Vllb
que é transformado com um composto organometálico da fórmula VIII em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I.
Um outro objecto do invento é um processo para a produção de um composto de 1-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, em que X significa O ou S,
R1 significa alquilo de Cu6, alcenilo de C2_6, cicloalquilo de C5_7, alquilo de halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, o agrupamento — Y Z·^ é — CH2 — CH R2 significa alquilo de C^, alcenilo de C2^, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se hidrogenar, na presença de um catalisador de Pd ou Pt, um composto da fórmula Ilb produzido em analogia com o processo descrito anteriormente, para uma ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula IIc por se transformar o composto da fórmula IIc obtido, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula VIIc 83 848 ΕΡ Ο 780 369/ΡΤ 10
Ο
h3c
que é transformado com um composto organometálico da fórmula VIII em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I.
Um composto da fórmula XI pode ser produzido através de transformação de um composto da fórmula IX com um composto da fórmula X em éteres alifáticos ou cíclicos, por exemplo éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre os 30°C e 100°C. Para aumentar o rendimento de composto XI pode adicionar-se, por exemplo, 1,2-dibromoetano. Através da separação do grupo acetálico do composto da fórmula XI é então obtido o respectivo composto da fórmula XII. Com ácido fórmico, anidrido acético ou um cloreto de ácido inorgânico transforma-se o composto da fórmula XII, a temperaturas entre os 20°C e 120°C, numa mistura de olefinas. Da mistura de olefinas pode ser isolado o composto Ilb através de métodos de separação habituais, por exemplo através de cromatografia em coluna.
Se for desejado, toda a mistura de olefinas pode ser hidrogenado, na presença de um catalisador de Pt ou Pd, em ácido acético ou num álcool linear ou ramificado de a 1-100 atm e temperaturas entre os 20°C e 100°C, para um composto da fórmula IIc (Shiotani et al, Chem. Pharm. Buli, 20 (1972), 277).
Uma outra possibilidade de obter um composto da fórmula Ilb ou IIc consiste na transformação segundo Wittig de uma cetona da fórmula X com um fosforano da fórmula XIII em que R é arilo, por exemplo fenilo, num composto da fórmula XIV. A reacção é realizada, habitualmente, num éter cíclico, por exemplo tetra-hidrofurano, ou num hidrocarboneto, por exemplo tolueno, a temperaturas entre os 50°C e 110°C. O composto da fórmula XIV obtido é desacetalizado e desidratado como descrito anteriormente. Se for desejado, o composto da fórmula Ilb obtido pode também ser hidrogenado para um composto da fórmula IIc.
Um outro objecto do invento é um processo para a fabricação de um composto de 1-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, em que X significa O ou S, R1 representa H,
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 11 ο agrupamento — Υ significa — CH2 — CH," — CH= \ ou —Ο —CH· R2 significa alquilo de C,_6, alcenilo de C2.6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, sendo o processo caracterizado por se transformar um composto da fórmula I em que R1 significa metilo, com hidreto de di-isobutilalumínio, ou então por se hidrogenar um composto da fórmula I em que R1 é benzilo, na presença de um catalisador de Pt ou Pd ou por se hidrolisar, ou se transformar com fluoreto de tetra-n-butilamónio, um composto da fórmula I em que Rl significa diarilalquilsililo ou trialquilsililo. A reacção de um composto da fórmula I em que R1 é metilo e X é O, com hidreto de di-isobutilalumínio é realizada, de preferência, em solventes aromáticos, por exemplo tolueno, a temperaturas entre os 60°C e 130°C. A hidrogenação de um composto da fórmula I, em que R1 é benzilo e X é O, é realizada habitualmente na presença de um catalisador de Pt ou Pd, em ácido acético ou num álcool ramificado ou não ramificado de a 1-100 atm e temperaturas entre os 20°C e 50°C.
No caso do composto de partida ser um composto da fórmula I em que Rl é um radical diarilalquilsililo ou trialquilsililo, de preferência terc-butildimetilsililo ou terc-butildifenilsililo, o grupo sililo é separado por meio de ácidos, por exemplo com ácido clorídrico diluído ou com fluoreto de tetra-n-butilamónio.
Um outro objecto do invento é um processo para a produção de um composto de 1-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I em que X significa O ou S, R1 significa H, alquilo de C].6, alcenilo de C2.ú, cicloalquilo de C5.7, alquilo de Ci_6 halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, 12 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ ο agrupamento — Υ significa — Ο — CH · — CH=< ou — CH2 — CH ^
R2 significa alquilo de C,_6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se transformar uma cetona da fórmula XV
X
V o o \ /
A em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n um número inteiro entre 2 e 6,
com metilenocloreto de dimetilamónio, numa B-dimetilaminocetona da fórmula XVI
da qual se produz, a seguir, por meio de um composto organometálico da fórmula VIII em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, um composto da fórmula XVII
o qual é, a seguir, desacetalizado através de catálise de protões para um composto da fórmula XVIII 13 83 848
ΕΡ Ο 780 369/PT
por se reduzir o composto da fórmula XVIII obtido a um derivado 4-hidroxílico da fórmula XIX X—R1
do qual se produz, através de formação subsequente de um alcoolato e transformação com um composto da fórmula III, em que G é Cl, Br, I ou toluenossulfoniloxi, um composto da fórmula I em que o agrupamento
— Y
— O —CH
ou então por se transformar o composto da fórmula XVIII obtido com um composto da fórmula XX
° CnH2n+1 -CH2~p-0-CnH2n+1 O em que n significa um número inteiro de 1 - 3, num composto da fórmula I em que CH = o agrupamento — Y Z - o qual é hidrogenado, se for desejado, para um composto da fórmula I em que 14 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ ο grupo — Υ
é
— CH2 — CH A transformação do composto cetónico XV com metilenocloreto de dimetilamónio numa β-dimetilaminocetona com estrutura de acetal espirocíclica da fórmula XVI, é realizada usualmente em acetonitrilo sob catálise de cloreto de acetilo. A seguir, o composto da fórmula XVI obtido é transformado com um composto organometálico da fórmula VIII em éteres alifáticos ou cíclicos, por exemplo éter dietílico ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre os 30°C e 80°C, num composto da fórmula XVII. Para aumentar o rendimento de composto XVII pode adicionar-se, por exemplo, 1,2-dibromoetano. O composto da fórmula XVII obtido é dissolvido num éter, por exemplo éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidroíurano, dioxano, ou num hidrocarboneto A seguir, separa-se, sob agitação, com ácidos como, por exemplo, HC1, HBr, H2S04, o grupo acetal espirocíclica e obtém-se um composto da fórmula XVIII. A redução subsequente do composto da fórmula XVIII a um derivado 4-hidroxílico da fórmula XIX pode ser realizada com um hidreto complexo de metal alcalino, de preferência boro-hidreto de sódio ou tetra-hidretoaluminato de lítio, num solvente orgânico, por exemplo tetra-hidrofurano, éter dietílico e/ou num álcool alquílico de C2_4.
Do derivado 4-hidroxílico da fórmula XIX obtido pode ser produzido, num solvente aprótico, por exemplo éter dietílico, por meio de um hidreto alcalino, por exemplo hidreto de sódio, o 4-alcoolato do composto XIX, o qual é transformado na reacção seguinte, com um composto da fórmula III, a temperaturas entre os 40°C e 100°C, num composto da fórmula I em que o agrupamento
é —O —CH
Uma outra possibilidade de obter, de um composto da fórmula XIX, um composto da fórmula I em que o agrupamento
— Y Z<C é
consiste na realização de uma reacção de Homer-Emmons com um composto da fórmula XX em que n significa, de preferência, 2, num solvente, por exemplo dimetilformamida, a 15 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ temperaturas entre os 0°C e 20°C.
Uma reacção de hidrogenação subsequente, eventualmente desejada, de um composto da fórmula I em que o agrupamento Z<C é —CH=<C , para um composto da fórmula I em que o agrupamento
— Y
— CH7 — CH é realizada na presença de um catalisador de Pt ou Pd, em ácido acético ou num álcool CM de cadeia linear ou ramificada a 1-100 atm e temperaturas entre os 20°C e 100°C.
Os compostos da fórmula I de acordo com o invento estão presentes sob a forma de diastereómeros, enantiómeros ou de misturas racémicas. A produção de antípodos ópticos puros a partir de uma mistura racémica é realizada de acordo com métodos em princípio habituais.
Os compostos de acordo com o invento podem ser transformados, de maneira em princípio habitual, nos seus sais por meio de ácidos fisiologicamente compatíveis, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico. De preferência, a formação dos sais é realizada num solvente, por exemplo éter dietílico, éter diisopropílico, éster alquílico de ácido acético, acetona e/ou 2-butanona. Para a produção dos cloridratos é apropriado, além disso, trimetilclorossilano na presença de água, num dos solventes mencionados anteriormente.
Os compostos de acordo com o invento têm um acentuado efeito analgésico e são inofensivos do ponto de vista toxicológico sendo, por isso, apropriados para substâncias activas farmacêuticas. Em conformidade com isto, a utilização de compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I como substância activa em produtos farmacêuticos, de preferência como substância activa em medicamentos analgésicos, é também um objecto do presente invento.
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Os medicamentos de acordo com o invento contêm além de, pelo menos, um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, materiais de suporte, substâncias de enchimento, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes. A escolha das substâncias auxiliares assim como as quantidades a aplicar, dependem da questão de se pretender aplicar o medicamento por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal ou local, por exemplo em infecções na pele, nas mucosas ou nos olhos. Para a aplicação oral são apropriadas preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para a aplicação parentérica, tópica e inalativa, soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como pulverizações. Compostos de acordo com o invento num depósito, sob a forma dissolvida ou num emplastro, eventualmente com adição de agentes que fomentam a penetração na pele, são exemplos para formas de aplicação percutânea apropriadas. Das formas de preparação aplicáveis de forma oral ou percutânea, os compostos de acordo com o invento podem ser libertados de modo retardado. A administração intravenosa dos medicamentos de acordo com o invento é a forma preferida de aplicação. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, da forma de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Habitualmente aplicam-se dosagens no intervalo de 1 a 200 mg de, pelo menos, um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I.
Exemplos
Se não se indicar outra coisa, utilizou-se éter de petróleo com um intervalo de ebulição de 50°C-70°C. A indicação "éter" significa éter dietílico.
Como fase estacionária para a cromatografia em coluna foi utilizado gel de sílica 60 (0,040-0,0063 mm) da firma E. Merck, Darmstadt.
As proporções de mistura dos eluentes para os métodos cromatográficos estão sempre indicadas em volume/volume.
As separações de misturas racémicas foram realizadas numa coluna Chiracel OD da firma Daicel Chemical Industries, LTD.
Pf. significa "ponto de fusão", Dec. "decomposição", e Expl "exemplo". 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 17
Exemplo 1: (lRS,2RS,4SR)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (1) 2,42 g de aparas de magnésio (100 ml) foram agitados em 25 ml de tetra-hidrofiirano e foram-lhes adicionados, gota a gota, 12,7 ml (100 mmol) de l-bromo-3-metoxibenzeno dissolvidos em 64 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e, a seguir, arrefecida a 5°C-10°C. A seguir foram adicionados a esta temperatura, gota a gota, 13 g (50 mmol) de 4-benziloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona (J. R. Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723), dissolvidos em 65 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, arrefecida a 5°C-10°C e a solução de composto de Grignard foi decomposta pela adição de 110 ml de solução de cloreto de amónio a 20%. A mistura reaccional foi diluída com 180 ml de éter. A seguir foram separadas as fases. A fase aquosa foi extractada duas vezes com 180 ml de éter, a seguir seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido por destilação. O resíduo (25 g) foi deitado numa coluna de 6 x 30 cm, cheia de gel de sílica, e eluído primeiro com éter/n-hexano 1:1 e, a seguir, com éter/n-hexano 3:1. Foram obtidos 10,9 g de base pura que foram colocados em éter/2-butanona e misturados com trimetilclorossilano/água. Foram obtidos 10,6 g de cloridrato (1) cristalino.
Rendimento: 53% do valor teórico Ponto de fusão: 156°C-158°C
Exemplo 2:
Enantiómeros de (1): (1 S,2S,4R)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [(-)1] e (lR,2R,4S)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [(+)1]
Por meio de diclorometano/lixívia de soda cáustica foi libertada a base do composto (1), a solução foi seca e o diclorometano foi removido por destilação em vácuo. A seguir, a mistura racémica foi separada numa coluna HPLC quiral. Foram obtidas as bases de [(-)1] e [(+)1] que foram colocadas em 2-butanona e misturadas com trimetilclorossilano/água. Foram obtidos os cloridratos.
[(-)1]: Rendimento: 42,8% do valor teórico Ponto de fusão: 212°C-214°C
Mrt;d = _20’5 ° (á§ua> c = 1)
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 18 [(+)1]: Rendimento: 40% do valor teórico Ponto de fusão: 213°C-215°C [a]RT;D = 21,8 ° (água, c = 1)
Exemplo 3: (lRS,2RS,4SR)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-l-(metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (2) l-bromo-3-etoxibenzeno foi transformado com 4-benziloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 6:1, a seguir colocada em 2-butanona e misturada com trimetilclorossilano/água. Foi obtido o composto (2) com um rendimento de 43% do valor teórico.
Ponto de fusão: 205°C-207°C.
Exemplo 4: (lRS,2RS,4SR)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-l-(3-isopropoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (3) l-bromo-3-isopropoxibenzeno foi transformado com 4-benziloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 6:1, colocada em 2-butanona/éter e misturada com trimetilclorossilano/água. Foi obtido o composto (3) com um rendimento de 35% do valor teórico.
Ponto de fusão: 166°C-167°C.
Exemplo 5: (lRS,2RS,4SR)-4~benziloxi-2-dimetilaminometil-l-[3-(2-metilaliloxi)-fenil]-ciclo-hexanol, cloridrato (4)
l-bromo-3-(2-metilaliloxi)-benzeno, produzido através de alquilação de l-bromo-3-hidroxibenzeno por meio de 3-cloro-2-metil-l-propeno, foi transformado com 4-benziloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 9:1, colocada em éter e misturada com trimetilclorossilano/água. Foi obtido o composto (4). Rendimento: 33% do valor teórico Ponto de fusão: 166°C-167°C 19 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ
Exemplo 6: (1 RS,2RS,4SR)-3-(4-benziloxi-2-dimetilaminometil-1 -hidroxiciclo-hexil)-fenol, cloridrato (5) (3-bromofenoxi)-terc-butilo-dimetilsilano foi transformado com 4-benziloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético. A seguir, o grupo de protecção sililo foi separado com ácido clorídrico diluído em tetra-hidrofurano, e o produto foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 2:1. A seguir, o mesmo foi colocado em tetra-hidrofurano e misturado com ácido clorídrico concentrado. O composto (5) foi obtido com um rendimento total de 47% do valor teórico. Ponto de fusão: 245°C-247°C (Dec.)
Exemplo 7: (lRS,2RS,4SR)-4-benziloxi-2-dimetilaminometil-l-(3-metilsulfanilfenil)ciclo-hexanol, cloridrato (6) l-bromo-3-metilsulfanil-benzeno foi transformado com 4-benziloxi-2-dimetilamino-metil-ciclo-hexanona, de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A diferença das condições descritas no exemplo 1 utilizou-se éter como solvente e, para aumentar o rendimento, adicionou-se à preparação 1,2-dibromoetano. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com n-hexano, éter diisopropílico e éter, colocada em 2-butanona/éter e misturada com trimetilclorossilano/água. Foi obtido o composto cristalino (6) com um rendimento de 43% do valor teórico.
Ponto de fusão: 194°C-198°C (Dec.)
Exemplo 8:
Enantiómeros de (6): (1S ,2 S ,4R)-4-benziloxi-2- [(dimeti lamino )metil] -1 -(3 -metilsulfanilfenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [(-) 6] e (lR,2R,4S)-4-benziloxi-2-[(dimetilamino)metil]-l-(3-metilsulfanilfenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [(+) 6]
Por meio de cloreto de metileno/solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foi libertada a base do composto (6), a solução foi seca e o cloreto de metileno foi removido por destilação a vácuo. A seguir, a mistura racémica foi separada numa coluna HPLC quiral. Foram obtidas as bases dos compostos [(-) 6] e [(+) 6] que foram colocadas em 2-butanona e
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 20 pequenas quantidades de éter diisopropílico e misturadas com trimetilclorossilano/água. Foram obtidos os cloridratos.
[(-)6]: Rendimento: 57% do valor teórico Ponto de fusão: 195°C-196°C [oc]rt;d = -190 (água, c = l) [(+)6]: Rendimento: 50% do valor teórico Ponto de fusão: 194°C-194,5°C [a]RT;D = 20 ° (água, c = 1)
Exemplo 9: (1RS, 2RS, 4SR)-2-dimetilaminometil-4-(3-metoxibenziloxi)-l-(3-metoxifenil)-iclo-hexanol, cloridrato (7)
Ia etapa: 4-(3-metoxibenziloxi)-ciclo-hexanona (8) 4,4 g de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,11 mol) foram agitados em 35 ml de dimetilformamida absoluta, sob uma atmosfera de azoto. Foram dissolvidos 15,7 g (0,1 mol) de l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol em 65 ml de dimetilformamida. Esta solução foi adicionada, gota a gota, à suspensão de hidreto de sódio. A seguir adicionaram-se 16 ml de 1- clorometil-3-metoxibenzeno (0,11 mol), dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 60°C, deitada sobre gelo, extractada com éter e a seguir seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente foram obtidos 29 g de produto bruto. Para a separação do grupo acetal agitou-se durante 1 hora com uma mistura de 190 ml de tetra-hidrofurano e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Diluiu-se com solução saturada de cloreto de sódio, as fases foram separadas, extractas com éter e a seguir secas. Após a remoção do diluente por destilação, o composto 8 obtido foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico.
Rendimento: 14 g (60% do valor teórico) 2a etapa: 2- dimetilaminometil-4-(3-metoxibenziloxi)-ciclo-hexanona (9) 11,8 g (50 mmol) do composto (8), 0,84 g (28 mmol) de paraformaldeído e 2,26 g (28 mmol) de dimetilamina, cloridrato, foram dissolvidos em 20 ml de ácido acético e agitados durante 15 minutos num banho de 105°C. Após a remoção dos solventes por evaporação ajustou-se, por meio de lixívia de soda cáustica, um valor de pH alcalino, e a
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 21 base de Mannich foi extractada com diclorometano. A solução foi seca e o solvente foi removido por destilação. Foram obtidos 12,1 g, 80% do valor teórico, de composto (9). 3a etapa: (1 RS, 2RS, 4SR)-2-dimetilaminometil-4-(3-metoxibenziloxi)-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (7) O composto de Mannich (9) foi transformado com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A mistura de bases obtida (substituinte em posição 4 cis e trans em relação a OH) foi colocada numa coluna de gel de sílica e eluída, seguidamente, com éter diisopropílico, éter e éster acético/metanol. A seguir, ambos os isómeros foram purificados através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 7:1, colocados em 2-butanona e misturados com trimetilclorossilano/água, se for necessário com adição de éter. A forma cis do composto (7) foi obtida com um rendimento de 7,5%, com um ponto de fusão de 15l°C - 153°C, e a forma trans do composto (7) com um rendimento de 20%% do valor teórico, com um ponto de fusão de 133°C - 135°C.
Exemplo 10: (1 RS, 2RS, 4SR)-4-aliloxi-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (10)
Ia etapa: 8-aliloxi-l,4-dioxa-spiro[4.5]decano (11) 23,7 g (150 mmol) de l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol foram dissolvidos em 120 ml de dimetilformamida absoluta, sob uma atmosfera de azoto. Após a adição de 7,9 g de hidreto de sódio 50% em óleo mineral (165 mmol) agitou-se a mistura durante 1 hora a 20°C. Depois da adição de 14,3 ml de brometo de alilo (165 mmol), a mistura foi aquecida a 70°C e agitada durante 1 hora. A seguir, juntou-se 160 ml de água e a mistura foi extractada, a 10°C - 15°C, três vezes com éter, uma vez com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, e a seguir seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 24 g de produto bruto (81% do valor teórico). 2a etapa: 4-aliloxi-ciclo-hexanona (12) 19,8 g do composto (11) (0,1 mol) foram agitados juntamente com 120 ml de éter e 40 ml de ácido clorídrico 6 N, durante 2 horas à temperatura ambiente. A seguir, a mistura
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, extractada três vezes com éter, e a solução do éter foi seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 15,2 g de produto bruto, que foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 3:1.
Rendimento: 12,8 g (83% do valor teórico) 3U etapa: 4-aliloxi-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, cloridrato (13) 15,5 g do composto (12) (100 mmol), 1,5 g (50 mmol) de paraformaldeído e 4,1 g (50 mmol) de dimetilamina, cloridrato, foram agitados em 30 ml de ácido acético durante 25 minutos num banho de 105°C. O ácido acético foi removido por destilação em vácuo e o resíduo dissolvido em 110 ml de 2-butanona. Foi obtido o composto (13) com um rendimento de 77% do valor teórico, com um ponto de fusão de 125°C-127°C. 4a etana: (1RS, 2RS, 4SR)-4-aliloxi-2-dimetilaminometil]-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (10) A base (13) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/éter diisopropílico 1:4 e colocada em 2-butanona/éter 1:1. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (10) com um rendimento de 37% do valor teórico.
Ponto de fusão: 88°C-94°C.
Exemplo 11: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-(2-metil-2-aliloxi)-ciclo-hexanol, cloridrato (14)
Ia etapa: 8-(2-metil-aliloxi)-l,4-dioxa-spiro[4.5]decano (15) A transformação no composto (15) foi realizada com l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol e brometo de 2-metilalilo, de acordo com as condições descritas no exemplo 10, etapa 1. O composto obtido (15) foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 1:2. Foi obtido o composto (15) sob a forma de um óleo claro, com um rendimento de 81% do valor teórico.
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 23 2a etapa: 4-(2-metil-aliloxi)-ciclo-hexanona (16) A separação do grupo acetal do composto (15) foi realizada de acordo com as condições descritas no exemplo 10, etapa 2. O composto obtido (16) foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 2:1. Foi obtido o composto (16) sob a forma de um óleo, com um rendimento de 62% do valor teórico. 3a etapa: 2-dimetilaminometil-4-(2-metil-2-aliloxi)-ciclo-hexanona, cloridrato (17) A reacção de Mannich foi realizada com o composto (16) e dimetilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 10, etapa 3. De 2-butanona foi obtido o composto (17) com um rendimento de 38% do valor teórico.
Ponto de fusão: 111°C-112°C. 4a etapa: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-(2-metil-2-aliloxi)-ciclo-hexanol, cloridrato (14) O composto (17) foi transformado com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 1:1 e colocada em éter. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (14) com um rendimento de 36% do valor teórico.
Ponto de fusão: 112°C-114°C.
Exemplo 12: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil'4-(2-metil-aliloxi)'l-[3-(2-metil-2-aliloxi)-fenil]-ciclo-hexanol, cloridrato (18) A base (17) e l-bromo-3-(2-metil-2-aliloxi)-benzeno foram feitos reagir de acordo com as condições descritas no exemplo 1. O produto bruto foi colocado numa coluna de gel de sílica e eluído com éter diisopropílico/éter. A mistura obtida, epímera em relação à posição 1, foi separada através de HPLC nos diastereómeros cis e trans e, a seguir, colocada em 2-butanona/éter diisopropílico. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (18) com um rendimento de 18% do valor teórico. 24 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ
Ponto de fusão: 151°C-152,5°C.
Exemplo 13: (1 RS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-4-(2-metil-2-aliloxi)-1 -(3-metilsulfaniIfenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (19) A base do composto (17) e l-bromo-3-metilsulfanil-benzeno foram feitos reagir de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A diferença das condições do exemplo 1, utilizou-se éter como solvente e adicionou-se, para aumentar o rendimento, 1,2-dibromoetano à preparação de reacção. O produto bruto obtido foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/éter Ele colocado em éster acético. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (19) com um rendimento de 40% do valor teórico.
Ponto de fusão: 146°C-150°C.
Exemplo 14: (1 RS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-4-isobutoxi-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (20)
Ia etapa: 4-isobutoxi-ciclo-hexanona (21) 16,9 g (0,1 mol) de composto (16) foram dissolvidos em 90 ml de metanol. Após a adição de 1,8 g de carvão de paládio (teor de paládio: 10%) realizou-se uma hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão normal. A seguir removeu-se o catalisador, e o solvente foi removido por destilação em vácuo. Os 15 g de produto bruto obtidos foram agitados com 60 ml de éter e 30 ml de ácido clorídrico 4 N, à temperatura ambiente. A seguir, a mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, a fase do éter separada e extractou-se duas vezes com éter. A solução do éter foi seca sobre sulfato de sódio e o éter foi removido por destilação. Os 10,5 g de óleo obtidos foram purificados através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 1:1. Foram obtidos 6,85 g de composto (21) com um rendimento de 40% do valor teórico. 2a etapa: 2-dimetilaminometil-4-isobutoxi-ciclo-hexanona, cloridrato (22) O composto (21) foi transformado com dimetilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 10, etapa 3. De 2-butanona foi obtido o composto da
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 25 fórmula (22) com um rendimento de 53% do valor teórico.
Ponto de fusão: 113°C-115°C. 3“ etapa: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-4-isobutoxi-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (20) A base do composto (22) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 1:1 e colocada em éter. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (20) com um rendimento de 38% do valor teórico.
Ponto de fusão: 112°C-116°C.
Exemplo 15: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-4-isobutoxi-(3-metilsulfanilfenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (23) O composto (22) foi transformado com l-bromo-3-metilsulfanilbenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. À diferença das condições descritas no exemplo 1, utilizou-se éter como solvente e adicionou-se, para aumentar o rendimento, 1,2-dibromoetano. O produto bruto obtido foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico e colocado em tetra-hidrofurano/éter. Os cristais obtidos após a adição de trimetilclorossilano/água foram recristalizados a partir de éster acético. O composto (23) foi obtido com um rendimento de 32% do valor teórico.
Ponto de fusão: 120°C - 122°C.
Exemplo 16: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-fenoxi-ciclo-hexanol, cloridrato (24) Γ etapa: 8-fenoxi-l,4-dioxa-spiro[4.5]decano (25) 440 mg de hidreto de sódio 60% em óleo mineral (0,12 mmol) foram agitados em 9 ml de dimetilformamida absoluta, numa atmosfera de azoto. Foram adicionados 1,1 g (0,12 mmol) de fenol e, a seguir, 3,1 g (10 mmol) de éster l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ílico de ácido tolueno-4-sulfónico (Gray et al., J. Org. Chem. 35 (1970), 1525-1533), dissolvidos em 6 ml 26 83 848 ΕΡ Ο 780 369/ΡΤ de dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 2 horas a uma temperatura entre os 80°C e 85°C. Após o seu arrefecimento, a preparação foi deitada sobre gelo, extractada com éter, a solução foi lavada com lixívia de soda cáustica diluída e a seguir seca com sulfato de sódio. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico. Foram obtidos 1,27 g (54% do valor teórico) de composto (25) sob a forma de um óleo. 2a etapa: 4-fenoxi-ciclo-hexanona (26) 11,7 g (50 mmol) de 8-fenoxi-l,4-dioxa-spiro[4.5]decano (25) foram dissolvidos em 250 ml de éter. Foram adicionados, sob agitação, 50 ml de água e 37,5 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi agitada durante 2 horas e deixada em repouso durante a noite. Após a separação subsequente das fases, extractou-se com éter, lavou-se com solução saturada de sal de cozinha, secou-se sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente por destilação. Foram obtidos 9 g (91% do valor teórico) de composto (26). 3a etapa: 2-dimetilaminometil-4-fenoxi-ciclo-hexanona, cloridrato (27) 9,5 g (50 mmol) de 4-fenoxi-ciclo-hexanona (26), 0,765 g (25 mmol) de paraformaldeído e 2,08 g (25 mmol) de dimetilamina, cloridrato, foram aquecidos em 17 ml de ácido acético durante 20 minutos num banho de óleo com uma temperatura de 105°C. Depois disto, o solvente foi removido por destilação em vácuo, o resíduo foi misturado duas vezes com 2-butanona e, a seguir, a 2-butanona foi removido por destilação em vácuo. O sal obtido foi colocado em 30 ml de 2-butanona. Foram obtidos 2,85 g de composto (27) (40% do valor teórico).
Ponto de fusão: 104°C-106°C (40% do valor teórico). 4a etapa: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-fenoxi-ciclo-hexanol, cloridrato (24) A base do composto (27) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 6:1 e colocada em 2-butanona. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (24) com um rendimento de 47% do valor teórico. 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 27
Ponto de fusão: 216°C-218°C.
Exemplo 17: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-etoxifenil)-4-fenoxi-ciclo-hexanol, cloridrato (28) A base do composto (27) foi transformada com l-bromo-3-etoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 6:1 e colocada em 2-butanona. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (28) com um rendimento de 49% do valor teórico.
Ponto de fusão: 237°C-239°C.
Exemplo 18: (1RS, 2RS, 4SR)-2-dimetilaminometil-l -(3-isopropoxifenil)-4-fenoxi-ciclo-hexanol, cloridrato (29) A base do composto (27) foi transformada com l-bromo-3-propoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 6:1 e colocada em 2-butanona. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (29) com um rendimento de 38% do valor teórico.
Ponto de fusão: 200°C-202°C.
Exemplo 19: (1 RS,2RS,4SR)-3-(2-dimetilaminometil)-1 -hidroxi-4-fenoxi-ciclo-hexil)-fenol, cloridrato (30) A base do composto (27) foi transformada com l-bromo-3-benziloxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. Foi obtido o fenol protegido por um grupo benzilo, com um rendimento de cerca de 50% do valor teórico (produto bruto). A seguir, este foi colocado em metanol, adicionou-se carvão de paládio (teor de paládio de 10%), e o grupo benzilo foi separado através de hidrogenação a temperatura ambiente e à pressão normal. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éster acético/metanol 6:1 e colocada em 2-butanona. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (30) com um rendimento de 50% do valor teórico.
Ponto de fusão: 220°C-222°C.
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Exemplo 20: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-[3-(2-metilaliloxi)-fenil]-4-fenoxi-ciclo-hexanol, cloridrato (31) A base do composto (27) foi transformada com l-bromo-3-(2-metilaliloxi)-benzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter e colocada em 2-butanona. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (31) com um rendimento de 51% do valor teórico.
Ponto de fusão: 193°C-195°C.
Exemplo 21: (1 RS, 2RS, 4SR)-2-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenoxi)-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (32) Γ etapa: 4-(3 -metoxifenoxi)-ciclo-hexanona (33) 3-metoxifenoI foi transformado com éster l,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-ílico de ácido tolueno-4-sulfónico de acordo com as condições descritas no exemplo 16 etapa 1. O produto bruto foi submetido, sem purificação, a uma separação do grupo acetal de acordo com as condições descritas no exemplo 16 etapa 2. A cetona obtida foi purificada numa coluna de gel de sílica com éter diisopropílico. O composto (33) foi obtido com um rendimento de 57% do valor teórico. 2a etapa: 2-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenoxi)-ciclo-hexanona (34) O composto (33) foi transformado com dietilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 16 etapa 3. Para o seu processamento removeu-se o ácido acético por destilação, o resíduo foi dissolvido em água e extractado com éter. O pH da fase aquosa foi ajustado a um valor alcalino por meio de lixívia de soda cáustica, e o produto foi extractado com diclorometano. O solvente foi removido por destilação e o composto (34) foi obtido sob a forma de mistura cis/trans, com um rendimento de 50% do valor teórico. 29 83 848 ΕΡ Ο 780 369/PT 3a etapa: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-4-(3-metoxifenoxi)-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (32) O composto (34) foi transformado com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A mistura de bases epímera em relação à posição 1 foi eluída numa coluna de gel de sílica, seguidamente, com éter diisopropílico e éster acético. A fracção enriquecida com a forma cis foi, a seguir, purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanoí 7:1. A seguir a mesma foi colocada em 2-butanona e adicionou-lhe trimetilclorossilano/água. O composto (32) (posição 4 cis em relação ao OH) foi obtido com um rendimento de 10% do valor teórico.
Ponto de fusão: 208°C-210°C.
Exemplo 22: (lRS,2RS,4SR)-4-benzil-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (35)
Ia etapa: 4-benzilo-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, cloridrato (36) 4-benzilciclo-hexanona foi transformada com dimetilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 10 etapa 3. O composto (36) foi obtido sob a forma cristalina, com um rendimento de 50% do valor teórico.
Ponto de fusão: 136°C-138°C. 2a etapa: (lRS,2RS,4SR)-4-benzil-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (35) A base do composto (36) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 7:1 e colocada em éter. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (35) com um rendimento de 55% do valor teórico.
Ponto de fusão: 138°C-142°C. 30 30
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Exemplo 23: (lRS,2RS,4SR)-3-(4-benzil-2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)-fenol, cloridrato (37) lu etapa: 4-benzilo-l-(3-benziloxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol (38) A base do composto (36) foi transformada com l-bromo-3-benziloxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 7:1.
Rendimento de composto (38): 76% do valor teórico 2a etapa: (1 RS ,2RS ,4SR)-3 -(4-benzil-2 -dimetilaminometi 1-1 -hidroxi -ciclo-hexil)-fenol, cloridrato (37) O composto (38) foi dissolvido em metanol. Após a adição de carvão de paládio (teor de paládio: 10%) realizou-se uma hidrogenação à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a remoção do catalisador por filtração e do solvente por destilação, o resíduo foi colocado em éter. Através da adição subsequente de trimetilclorossilano/água foi obtido o cloridrato. Depois de recristalização, de 2-butanona/água, foi obtido o composto (37) com um rendimento de 61% do valor teórico.
Ponto de fusão: 187°C-192°C.
Exemplo 24: (lRS,2RS,4SR)-3-[2-dimetilaminometil-l-hidroxi-4-(4-etilofenil)-ciclo-hexil]-fenol, cloridrato (39)
Ia etapa: 4-hidroxi-4-(4-metilobenzil)-ciclo-hexanona (40) A 2,9 g (120 mmol) de aparas de magnésio foram adicionadas, gota a gota, pequenas quantidades de uma solução de 22,2 g de l-bromoetil-4-metilbenzeno (120 mmol) em 80 ml de éter. Após o arranque da reacção de Grignard, adicionou-se o resto da solução e a mistura foi aquecida durante 30 minutos ao refluxo. A seguir, esta foi arrefecida a 0°C-10°C e adicionou-se, a esta temperatura, uma solução de 15,7 g (100 mmol) de 1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona em 35 ml de tetra-hidrofurano e 70 ml de éter. A mistura foi aquecida durante 2 horas ao refluxo. Após o seu arrefecimento a 0°C-10°C foram adicionados 80 ml
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 31 de uma solução 20% de cloreto de amónio e as fases foram separadas. A seguir extractou-se com éter, secou-se sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido por destilação. Foram obtidos 27,5 de produto bruto que foram dissolvidos em 300 ml de éter, misturados com 200 ml de ácido clorídrico semi-concentrado e agitados durante 3 horas à temperatura ambiente. A seguir, a mistura foi diluída com solução saturada de sal de cozinha. Após a separação das fases extractou-se com éter e secou-se sobre sulfato de sódio. A seguir, o solvente foi removido por destilação e o produto foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter/hexano 2:1. O rendimento de composto (40) foi de 11,5 g (53% do valor teórico). 2a etapa: 4-(4-metilobenzil)-ciclo-hexanona (41) 10,9 g (50 mmol) do composto (40) foram dissolvidos em 250 ml de ácido fórmico e aquecidos durante 3 horas ao refluxo. Foi obtida uma mistura de olefinas. O ácido fórmico foi removido por destilação em vácuo e as olefinas foram purificadas através de uma coluna de gel de sílica com éter/hexano 1:1. Foram obtidos 7,5 g de mistura de olefinas que foi dissolvida em etanol e, após a adição de carvão de paládio (teor de paládio: 10%), hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão normal. Após a remoção do catalisador por filtração e do solvente por destilação, foram obtidos 7,8 g de cetona. A separação do grupo acetal e o processamento subsequente foram realizados de acordo com as condições descritas na etapa 1. Foram obtidos 6,7 g de cetona que foram purificados através de uma coluna de gel de sílica com éter/hexano 1:2. O rendimento de composto (41) foi de 5,15 g, 51% do valor teórico. 3a etapa: 2-dimetilaminometil-4-(4-metilobenzil)-ciclo-hexanona, cloridrato (42) O composto (41) foi transformado com dimetilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 10, etapa 3. Foi obtido o composto (42) sob a forma cristalina, com um rendimento de 46% do valor teórico.
Ponto de fusão: 124°C-127°C. 4a etapa: l-(3-benziloxifenil)-2-dimetilaminometil-4-(4-metilobenzil)-ciclo-hexanol (43) l-bromo-3-benziloxibenzeno e a base do composto (42) foram feitos reagir de acordo com as condições descritas no exemplo 1. O produto obtido foi dissolvido em éter/hexano, e
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ ' 32 a base foi extractada com ácido acético 10%. Após o ajuste de um valor de pH alcalino, o composto (43) foi extractado com éter e seco sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação, o composto foi purificado através de uma coluna de óxido de alumínio (3,6% de água) com éter/éter diisopropílico 1:1.0 composto (43) foi obtido com um rendimento de 65% do valor teórico. 5a etapa: (lRS,2RS,4SR)-3-[2-dimetilaminometil-l-hidroxi-4-(4-metilbenzil)-ciclo-hexil]-fenol, cloridrato (39) O composto (43) foi hidrogenado de acordo com as condições descritas no exemplo 23, etapa 2. A seguir, o produto resultante foi colocado em diclorometano/éter 1:1 e adicionou-se-lhe trimetilclorossilano/água. Depois de recristalização, de 2-butanona/água, foi obtido o composto (39) com um rendimento de 56% do valor teórico.
Ponto de fusão: 18 8°C-191 °C.
Exemplo 25: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-(4-metilobenzil)-ciclo-hexanol, cloridrato (44) A base do composto (42) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 7:1 e colocada em éter. A seguir à adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (44) com um rendimento de 39% do valor teórico.
Ponto de fusão: 116°C-122°C.
Exemplo 26: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-feniletil-ciclo-hexanol, cloridrato (45) 1u etapa: 4-hidroxi-4-feniletil-ciclo-hexanona (46) (2-cloroetil)-benzeno foi transformado com l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona, de acordo com as condições descritas no exemplo 24 etapa 1. O produto foi purificado numa coluna de gel de sílica com éter/n-hexano 5:1. O composto (46) foi obtido com um rendimento de 71% do valor teórico.
2a etapa: 4-(fenetil)-cicIo-hexanona (47) O composto (46) foi desidratado de acordo com as condições descritas no exemplo 24, etapa 2 e hidrogenado. Após a desidratação, a mistura de olefinas obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 3:1. O composto da fórmula (47) obtido após a hidrogenação foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 1:1.0 composto (47) foi obtido com um rendimento de 54% do valor teórico. 3a etapa: 2-dimetilaminometil-4-(fenetil)-ciclo-hexanona, cloridrato (48) 20,2 g (0,1 mol) do composto (47), 1,5 g (0,05 mol) de paraformaldeído e 4,07 g (0,05 mol) de dimetilamina, cloridrato, foram dissolvidos em 40 ml de ácido acético e aquecidos, sob agitação, durante 20 minutos num banho de 105°C. A seguir, o ácido acético foi removido por destilação em vácuo, o resíduo foi dissolvido em 100 ml de água e extractado com éter. A fase aquosa foi ajustada, com lixívia de soda cáustica, a um valor de pH 11, e a base de Mannich foi extractada com diclorometano. Após a secagem e remoção do solvente por destilação, foram obtidos 17,5 g de base do composto (47), que foram colocados em 2-butanona. Pela adição subsequente de trimetilclorossilano/água foram obtidos 17,2 g do composto (48), com um rendimento de 58% do valor teórico.
Ponto de fusão: 159°C-160°C. 4a etapa: (lRS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-4-feniletil-ciclo-hexanol, cloridrato (45) A base do composto (48) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 7:1 e, a seguir, purificada através de HPLC. Foi colocada em 2-butanona e adicionou-se-lhe trimetilclorossilano/água, eventualmente com adição de éter. O composto (45) foi obtido com um rendimento de 40% do valor teórico.
Ponto de fusão: 170°C-173°C.
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Exemplo 27: (lRS,2RS,4SR)-3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-4-fenetil-ciclo-hexil)-fenol, cloridrato (49) Γ etapa: l-(3-benziloxifenil)-2-dimetilaminometil-4-fenetil-ciclo-hexanol (50) A base do composto (48) foi transformada com l-bromo-3-benziloxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 6:1. O composto (50) foi obtido com um rendimento de 87% do valor teórico. 2a etapa: (lRS,2RS,4SR)-3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-4-fenetil-ciclo-hexil)-fenol, cloridrato (49) O composto (50) foi hidrogenado de acordo com as condições descritas no exemplo 23 etapa 2. A base obtida foi transformada no cloridrato por meio de trimetilclorossilano/água. O composto (49) foi obtido com um rendimento de 63% do valor teórico.
Ponto de fusão: 254°C-256°C.
Exemplo 28: (1 RS,2RS,4SR)-2-dimetilaminometil-l -(3-metilsulfanilfenil)-4-fenetil-1 -ciclo-hexanol, cloridrato (51) A base do composto (48) foi transformada com l-bromo-3-metilsulfanilbenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. À diferença das condições descritas no exemplo 1 utilizou-se éter como solvente e, para aumentar o rendimento, adicionou-se à preparação 1,2-dibromoetano. O produto bruto foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico e colocado em 2-butanona. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (51) com um rendimento de 23% do valor teórico.
Ponto de fusão: 161°C-163°C. 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 35
Exemplo 29: (lRS,2RS,4SR)-4-(ciclopentiletil)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (52) Γ etapa:
Brometo de ciclopentiletiltrifenilfosfónio (53) 17,7 g (100 mmol) de (2-bromoetil)-ciclopentano, 32,5 g (124 mmol) de trifenilfosfina e 100 ml de tolueno foram aquecidos durante 56 horas ao refluxo. Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais formados foram separados por sucção, lavados com éter e a seguir secos em vácuo. O rendimento do composto (53) foi de 35,6 g (82% do valor teórico).
Ponto de fusão: 210°C-213°C. 2a etapa: 8-(2-ciclopentiletilideno)-l ,4-dioxa-spiro[4.5]decano (53) A reacção foi realizada numa atmosfera de azoto sob exclusão de humidade. A 5,6 g (50 mmol) de terc-butilato de potássio em 400 ml de tolueno foram adicionados 21,9 g (50 mmol) do composto (52). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, 1 hora a 80°C e, a seguir, arrefecida a 60°C. Foram adicionados 7,8 g (50 mmol) de 1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona. A seguir, a mistura foi agitada durante 18 horas aos 60°C e depois arrefecida. Foram adicionados, gota a gota, 100 ml de água. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extractada duas vezes com tolueno, seca com sulfato de sódio, e o solvente foi removido por destilação. Foram obtidos 29 g de um óleo que foi purificado numa coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 1:4. O rendimento foi de 6,8 g (58% do valor teórico) de composto (54). 3a etapa: (2-ciclopentiletil)-ciclo-hexanona, cloridrato (55) 9,45 g (40 mmol) de composto (54) foram dissolvidos em 50 ml de metanol, misturados com 1,3 g de carvão de paládio (teor de paládio: 10%) e hidrogenados à pressão normal e à temperatura ambiente. O catalisador foi separado, o solvente removido por destilação e o resíduo foi agitado com 10 partes de tetra-hidrofurano e 4 partes de ácido clorídrico semi-concentrado. A seguir, a mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, extractada com éter, seca com sulfato de sódio, e o solvente foi removido por destilação. O óleo obtido foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter/n-
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hexano 1:9. Ο composto (55) foi obtido com um rendimento de 5,9 g (76% do valor teórico). 4a etapa: 4-(2-ciclopentiletil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona, cloridrato (56) O composto (55) foi transformado com dimetilamina, cloridrato, de acordo com as condições descritas no exemplo 26 etapa 3. O composto (56) foi obtido com um rendimento de 76% do valor teórico.
Ponto de fusão: 127°C-128°C. 5a etapa: (lRS,2RS,4SR)-4-(ciclopentiletil)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (52) A base do composto (56) foi transformada com l-bromo-3-metoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico e colocada em éter. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (52) com um rendimento de 54% do valor teórico.
Ponto de fusão: 154°C-156°C.
Exemplo 30: (lRS,2RS,4SR)-3-[4-(2-ciclopentiletil)-2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil]-fenol, cloridrato (57) A reacção foi realizada numa atmosfera de azoto sob exclusão de humidade. 1,44 g (4 mmol) de base do composto (52) foram dissolvidos em 15 ml de tolueno. Foram adicionados gota a gota, sob agitação, 25 ml de hidreto de di-isobutilalumínio 20% em tolueno (35 mmol). A seguir, a mistura foi aquecida ao refluxo durante 6,5 horas e, depois disto, arrefecida. A uma temperatura entre os 0°C e 10°C foram adicionados, gota a gota, 5 ml de etanol, a seguir 5 ml de etanol/água 1:1 e 35 ml de tolueno. Após uma agitação de uma hora, os sais obtidos foram separados por sucção e o solvente foi removido por destilação. O óleo obtido foi colocado em éster acético. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (57) com um rendimento de 0,35 g (23% do valor teórico).
Ponto de fusão: 226°C-228°C. 37 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ
Exemplo 31: (lRS,2RS,4SR)-4-ciclopentiletil-2-dimetilaminometil-l-(3-etoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (58) A base do composto (56) foi transformada com l-bromo-3-etoxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico e colocada em 2-butanona/éter. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (58) com um rendimento de 52% do valor teórico.
Ponto de fusão: 152°C-152,5°C.
Exemplo 32: (lRS,2RS,4SR)-4-(2-ciclopentiletil-l-(3-ciclopentiloxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol, cloridrato (59) A base do composto (56) foi transformada com l-bromo-3-ciclopentiloxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. A base obtida foi purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico e colocada em éster acético/éter diisopropílico. Após a adição de trimetilclorossilano/água foi obtido o composto (59) com um rendimento de 67% do valor teórico.
Ponto de fusão: 140°C-143°C.
Exemplo 33: (lRS,2RS,4SR)-4-ciclopentilmetoxi-l-(3-ciclopentiloxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol, cloridrato (60)
Ia etapa: 4-(ciclopentilmetiloxi)-ciclo-hexanona (61) 23,7 g (150 mmol) de l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol foram dissolvidos em 120 ml de dimetilformamida e agitados, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora à temperatura ambiente, com 7,2 g (159 mmol) de hidreto de sódio 50% em óleo mineral. A seguir foram adicionados 38 g (150 mmol) de éster ciclopentilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico (Krapcho, Johnson, J. Org. Chem., 36, 146 (1971)). A mistura foi agitada à temperatura ambiente e arrefecida a uma temperatura entre os 5°C e 10°C. A seguir foram adicionados, gota a gota, 125 ml de água. A mistura foi extractada com éter, a seguir seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido por destilação. O produto obtido (32 g) foi dissolvido em
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 38 éter diisopropílico e agitado durante 20 horas com 65 ml de água e 95 ml de ácido clorídrico concentrado. A seguir, a mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio, extractada com éter e seca sobre sulfato de sódio. O óleo obtido (23,4 g) foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com éter diisopropílico/n-hexano 1:1. Foram obtidos 17,5 g de composto (61) (60% do valor teórico). 2a etapa: 4-(ciclopentilmetiloxi)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanona (62) O composto (61) foi transformado de acordo com as condições descritas no exemplo 26 etapa 3. O composto (62) foi obtido com um rendimento de 90% do valor teórico. 3a etapa: (lRS,2RS,4SR)-4-ciclopentilmetoxi-l-(3-ciclopentiloxifenil)-2-dimetilaminometil-ciclo-hexanol, cloridrato (60) O composto (62) foi transformado com l-bromo-3-ciclopentiloxibenzeno de acordo com as condições descritas no exemplo 1. Resultou uma mistura consistindo nos isómeros cis e trans que foi separada e purificada através de uma coluna de gel de sílica com éter/metanol 20:1. A seguir, o isómero cis foi colocado em 2-butanona e adicionou-se-lhe trimetilclorossilano/água. Após uma recristalização a partir de 2-butanona, foi obtido o composto (60) com um rendimento de 12% do valor teórico.
Ponto de fusão: 181°C-182,5°C.
Exemplo 34: (E)-(lRS,2RS)-4-benzilideno-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [E (63)] e (Z)-( 1 RS,2RS)-4-benzilideno-2-dimetilaminometil-1 -(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [Z (63)] 1a etapa: 7-dimetilaminometil-l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona, cloridrato (64) 130 g (0,83 mol) de l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona e 79,5 g (0,83 mol) de metilenocloreto de dimetilamónio foram agitados em 500 ml de acetonitrilo à temperatura ambiente. Após a adição de 1 ml de cloreto de acetilo, agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente, obtendo-se assim uma solução incolor transparente. A seguir
adicionou-se 1 1 de éter à mistura de reacção. Foram obtidos 203 g (98% do valor teórico) de 7-dimetilaminometil-l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona, cloridrato (64) sob a forma cristalina. 2a etapa: 7- dimetilaminometil-8-(3-metoxifenil)-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ol (65) A 16,4 g (0,68 mol) de aparas de magnésio foram adicionados, gota a gota, 85 ml (0,68 mol) de l-bromo-3-metoxibenzeno dissolvidos em 350 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi aquecida durante 30 minutos ao refluxo e, a seguir, arrefecida a uma temperatura entre os 5 °C e 10 °C. De 7-dimetilaminometil-l,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-ona, cloridrato (64) foi libertada a base por meio de diclorometano/lixívia de soda cáustica e o diclorometano foi removido por destilação após a secagem da solução. 95 g (0,45 mol) da base obtida foram dissolvidos em 150 ml de tetra-hidrofurano e adicionados à solução de Grignard. A mistura foi deixada em repouso durante a noite e, a seguir, arrefecida a uma temperatura entre os 5°C e 10°C. A solução de Grignard foi desintegrada através da adição de 600 ml de uma solução 20% de cloreto de amónio. A mistura foi diluída com 500 ml de tetra-hidrofurano, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extractada duas vezes com éter. Após a secagem sobre sulfato de sódio e remoção do solvente por destilação, o resíduo (156 g) foi colocado numa coluna de gel de sílica e eluído com n-hexano/éter diisopropílico 4:1 e, a seguir, com acetato de etilo/metanol 1:1. Foram obtidos 137 g (94% do valor teórico) de base (65) sob a forma de óleo viscoso de cor amarela clara. 3a etapa: 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanona (66) 78 g (0,24 mol) de 7-dimetilaminometil-8-(3-metoxifenil)-l,4-dioxa-spiro[4.5]decan- 8- ol (65) foram dissolvidos em 500 ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos a uma temperatura entre os 0°C e 5°C. No espaço de 30 minutos foram adicionados 200 ml de ácido clorídrico aquoso (ácido clorídrico conc./água 2:1). A mistura foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e, a seguir, arrefecida a uma temperatura entre os 0°C e 5°C. Após a adição de 250 ml de lixívia de soda cáustica concentrada, a mistura foi extractada três vezes com éter e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação, o resíduo (66 g) foi colocado numa coluna de gel de sílica e eluído, seguidamente, com éter diisopropílico, éter diisopropílico/éter 1:1 e acetato de etilo/metanol 1:1. Foram obtidos 36 g de base (66) (48% do valor teórico) sob a forma de óleo viscoso de cor amarela clara.
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 40 4a etapa: (E)-(lRS,2RS)-4-benzilideno-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [E (63)] e (Z)-(lRS,2RS)-4-benzilideno-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato [Z (63)] 16,45 g (72,1 mmol) de éster dietílico de ácido benzilfosfónico foram dissolvidos em 70 ml de dimetilformamida e foram-lhes adicionados, sob refrigeração num banho de gelo, 4,28 g (80 mmol) de metanolato de sódio. Após uma agitação de 30 minutos adicionaram-se-lhe, gota a gota, 10 g (36 mmol) de 3-dimetilaminometil-4-hidroxi-4-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanona (66) dissolvidos em 20 ml de dimetilformamida, sob refrigeração num banho de gelo. A seguir, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas a esta temperatura. Para a sua desintegração, adicionou-se gota a gota, sob refrigeração num banho de gelo, uma mistura de 45 ml de água e 25 ml de metanol. Após três extracções com éter, lavou-se o produto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. A seguir, o éter foi removido por destilação e o resíduo (15,8 g) foi colocado numa coluna de gel de sílica. Da eluição com éter diisopropílico/metanol 7:1 resultaram 4,9 g de composto [Z (63)] e 3,8 g de composto [E (63)], dos quais foram obtidos, com trimetilclorossilano/água em 2-butanona, os cloridratos.
[Z (63)]:Rendimento: 5,0 g (35% do valor teórico)
Ponto de fusão: 191°C-192°C
[E (63)]: Rendimento: 3,9 (28% do valor teórico)
Ponto de fusão: 220°C-221°C
Exemplo 35: (lRS,2RS,4SR)-4-(3,4-diclorobenziloxi)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (67)
Ia etapa: 2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexan-l,4-diol, cloridrato (68) 10 g (36 mmol) de composto (66) foram dissolvidos em 80 ml de isopropanol e arrefecidos a 10°C. Foram adicionados, sob agitação, 0,56 g (15 mmol) de boro-hidreto de sódio. A seguir agitou-se a mistura durante duas horas à temperatura ambiente. Sob refrigeração num banho de gelo, foram adicionados 20 ml de ácido clorídrico diluído (HC1 conc.:H20 1:4) e, a seguir, 10 ml de lixívia de soda cáustica 20%. Extractou-se duas vezes
83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 41 com diclorometano. Após a secagem e remoção do solvente por destilação, o produto bruto obtido (10,3 g) foi dissolvido em 2-butanona e, para a separação dos diastereómeros, transformado no cloridrato por meio de trimetilclorossilano/água. Cristalizaram-se 10,2 g (90% do valor teórico) do composto (68). 2a etapa: (lRS,2RS,4SR)-4-(3,4-diclorobenziloxi)-2-dirnetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (67)
Do composto (68) foi libertada a base por meio de diclorometano/lixívia de soda cáustica e, após a secagem da solução, foi removido o diclorometano por destilação. 2,8 g (10 mmol) da base obtida foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e misturaram-se-lhes 480 mg de hidreto de sódio (de 50%). A seguir, a mistura foi agitada durante duas horas a 55°C. Foram adicionados, gota a gota, 1,38 ml (1,95 g, 10 mmol) de 1,2-dicloro-4-clorometilbenzeno. Após duas horas de agitação aos 55°C, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, deitada sobre gelo/água, extractada três vezes com éter, lavada com lixívia de soda cáustica e, a seguir, lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 4,0 g de produto bruto, que foi colocado numa coluna de gel de sílica. Da eluição com éter diisopropílico/metanol 7:1 resultaram 3,0 g de base, da qual foi obtido com trimetilclorossilano/água em 2-butanona, o composto da fórmula (67) (3,1 g, 65% do valor teórico) com um ponto de fusão de 196°C-197°C.
Exemplos 36-61:
Na tabela seguinte são resumidos os exemplos 36 - 61. Os compostos indicados foram produzidos com base nos respectivos compostos de partida, sob as condições descritas nos exemplos 1-35.
83 848 ΕΡ Ο 780 369/ ΡΤ 45
Análises farmacológicas
Ensaio analgésico num teste tail-flick no rato A eficácia analgésica dos compostos de acordo com o invento foi determinada num teste de campo térmico (tail-flick) no rato, de acordo com o método de D’Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941). Para este efeito foram utilizados ratos NMRI (machos) com um peso entre os 20 e 24 g. Os animais foram colocados separadamente em gaiolas de teste especiais e a base da cauda foi exposta a um campo térmico focalizado de uma lâmpada eléctrica (Rhema Analgesiemeter Typ 3010). A intensidade da lâmpada foi ajustada de modo a que o tempo entre o acender da lâmpada e o repentino retirar convulsivo da cauda (latência de dor) era de 3-5 segundos em animais não tratados. Antes da administração de um composto de acordo com o invento, os animais foram previamente testados duas vezes dentro de 5 minutos, e a média destas medições foi calculada como média do teste preliminar. A medição das dores foi realizada 20, 40 e 60 minutos, depois de uma administração intravenosa. Em caso de uma subida da latência de dor foi limitado o tempo de exposição máximo a 12 segundos, e o aumento do tempo de latência para >150% da média do teste preliminar foi considerado como efeito analgésico. Para determinar como o efeito dependia da dose, aplicou-se o respectivo composto de acordo com o invento, cada vez, em 3 -5 doses de aumento logarítmico que incluíam, em cada caso, as doses de efeito limiar e máximo e determinaram-se do número de animais anestesiados os valores ED50 de acordo com o método de Litchfíeld e Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-1123 (1949)). A determinação dos valores EDS0 foi feita no efeito máximo, 20 minutos após a administração intravenosa da substância.
Todos os compostos de acordo com o invento aplicados mostraram um efeito analgésico acentuado. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte. 46 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ
Tabela: Ensaio analgésico no teste tail-flick no rato
Exemplo Composto de acordo com o invento ED50 (mg/kg, de aplicação intravenosa) 2 [(+)1] 0,049 2 [(-)1] 0,822 8 [(+)6] 0,190 11 (14) 0,379 22 (35) 2,430 33 (60) 2,460 38 (71) 3,350 52 (85) 0,068 60 (93) 0,370 Tramado lo - 14,700
Lisboa, 23. MâR.
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Claims (15)
- 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 1/13 REIVINDICAÇÕES 1 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula! /rem que X significa O ou S, R1 significa H, alquilo de C^, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5_7 ou alquilo de C].6 halogenado, o agrupamento — Y Z ^ significa — CH2 — CH O —CH· C =<C ou R2 significa alquilo de C[_6, alcenilo de C2.6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, sob a forma das suas bases ou de sais de ácidos fisiologicamente compatíveis.
- 2 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por R1 significar H, alquilo de CM, 2'-metil-2'-propenilo, ciclopentilo ou fluoroetilo com a condição que R1 seja alquilo de Ci_4 no caso de X significar S,83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 2/13 e por R2 significar alquilo de CM, alcenilo de C2.4, ciclopentilmetilo, fenilo, C|.4-alcoxifenilo, benzilo, Ci.4-alquilbenzilo, fenilo mono- ou di-halogenado, ou benzilo mono- ou di-halogenado.
- 3 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por R1 significar H, metilo, etilo, isopropilo, 2'-metil-2'-propenilo, ciclopentilo ou fluoroetilo, com a condição que R1 seja metilo no caso de X significar S, e por R2 significar metilo, propilo, 2’-metilpropilo, alilo, 2'-metil-2’-propenilo, ciclopentilmetilo, fenilo, 3-metoxifenilo, benzilo, 4-terc-butilbenzilo, 4-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo ou 3,4-diclorobenzilo.
- 4 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por R1 significar H, metilo ou ciclopentilo, com a condição que R1 seja metilo no caso de X significar S, o grupo — Y' significar —CH2 — CH- ou O — CH> e R2 representar ciclopentilmetilo, benzilo e 4-clorobenzilo.
- 5 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I de acordo com a reivindicação 4, caracterizados por X significar O, R1 significar H ou metilo, o grupo — Y Z significar — CH2 — CH ou — O — CH e R2 ser benzilo.
- 6 - Compostos de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados por os compostos terem a configuração da fórmula Ia 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 3/13X ΟΗ'3
- 7 - Medicamentos contendo como substância activa pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 1 a 6 e, caso seja necessário, ainda outras substâncias activas.
- 8 - Medicamentos de acordo com a reivindicação 7 com efeito analgésico.
- 9 - Processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I em queXHjC-' ^ NX significa O ou S, R1 significa alquilo de C^, alcenilo de C2_ó, cicloalquilo de C5.7 ou alquilo de C[_6 halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, o grupo — Y Z< é — O — CH R2 significa alquilo de C].6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 4/13 processo esse caracterizado por se produzir uma ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula lia O O R2^ alquilando um composto da fórmula IV H O O-A I O em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro de 2 a 6, com um composto da fórmula ΠΙ R2-G em que G é Cl, Br, I, ou toluenossulfoniloxi, e desacetalizando-o a seguir através de catálise de protões, ou então alquilando um composto da fórmula Vh3c em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro entre 2 e 6, com um alcoolato produzido de um álcool da fórmula VI R2-OH, e desacetalizando-o a seguir através de catálise de protões, obtendo-se como resultado um composto da fórmula lia, 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 5/13 por se transformar ο composto da fórmula lia obtido, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula Vilaque é transformado com um composto organometálico da fórmula VIIIQ em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I.
- 10 - Processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula IX significa O ou S, R1 significa alquilo de alcenilo de C2.õ, cicloalquilo de C5.7, alquilo de C,.6 halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, o grupo -Y^Z< é — CH83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 6/13 R2 significa alquilo de Cj.6, alcenilo de C2.6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se produzir uma ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula Ilb Otransformando um composto de Grignard da fórmula IX R2-CH2-Mg-Hal em que Hal significa Cl, Br ou I, com uma cetona da fórmula X O-A O em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro entre 2 e 6, num composto da fórmula XI O-A }2/ CHI O OH produzindo a partir deste, a seguir, por meio de desacetalizção através de catálise de protões um composto cetónico da fórmula XII 83 848 ΕΡ Ο 780 369/PT 7/13ΟΟΗ e obtendo-se, através de desidratação subsequente, o composto da fórmula Ilb, ou então transformando uma cetona da fórmula X com um fosforano da fórmula XIII r3p=ch-r2 em que R significa arilo, segundo o método de Wittig, num composto da fórmula XIV O-aem que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro entre 2 e 6, o qual é transformado a seguir, através de catálise de protões, numa cetona da fórmula Ilb, por se transformar o composto da fórmula Ilb obtido, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula Vllbque é transformado com um composto orgànometálico da fórmula VIII,Q 83 848 ΕΡ Ο 780 369/PT 8/13 em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I.
- 11 - Processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I Xem que X significa O ou S, R1 significa alquilo de Q.g, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5.7, alquilo de halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo, o grupo — Yé — CH2 —CH, R2 significa alquilo de Ci_6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5_7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se hidrogenar, na presença de um catalisador de Pd ou Pt, um composto da fórmula Ilb O R 2 \ CH produzido de acordo com a reivindicação 8, numa ciclo-hexan-l-ona 4-substituída da fórmula IIc 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 9/13Ο R2. •CH- por se transformar ο composto da fórmula IIc obtido, com dimetilamina numa reacção de Mannich ou então com metilenocloreto de dimetilamónio, num composto da fórmula VIIcque é transformado com um composto organometálico da fórmula VIIIR1 Q em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, num composto da fórmula I.
- 12 - Processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I X /r 1em que 83 848 ΕΡ Ο 780 369/PT 10/13X significa Ο ou S, R1 representa H, o grupo — Y Z<C significa — CH2 — CH <CR2 significa alquilo de C(_6, alcenilo de C2.6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se transformar um composto da fórmula I em que R1 significa metilo, com hidreto de di-isobutilalumínio, ou por se hidrogenar um composto da fórmula I em que R1 significa benzilo, na presença de um catalisador de Pt ou Pd, ou então por se hidrolisar ou se transformar com fluoreto de tetra-n-butilamónio, um composto da fórmula I em que R1 significa diarilalquilsililo ou trialquilsililo.
- 13 - Processo para a fabricação de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-1 -ol da fórmula I Xem que X significa O ou S, R1 significa H, alquilo de C,_6, alcenilo de C2.6, cicloalquilo de C5.7, alquilo de halogenado, benzilo, diarilalquilsililo ou trialquilsililo,R2 significa alquilo de C,.6, alcenilo de C2_6, cicloalquilmetilo de C5.7, fenilo substituído ou não substituído, ou benzilo substituído ou não substituído, processo esse caracterizado por se transformar uma cetona da fórmula XV O O X / A O em que A é um radical CnH2n ramificado ou não ramificado e n significa um número inteiro entre 2 e 6, com metilenocloreto de dimetilamónio, numa β-dimetilaminocetona da fórmula XVIda qual se produz, a seguir, por meio de um composto organometálico da fórmula VIH Q em que Q significa MgCl, MgBr, Mgl ou Li, um composto da fórmula XVII 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ12/13ο qual é, a seguir, desacetalizado através de catálise de protões para um composto da fórmula XVIIIpor se reduzir o composto da fórmula XVIII obtido a um derivado 4-hidroxílico da fórmula XIXdo qual se produz, através de formação subsequente de um alcoolato e transformação com um composto da fórmula III R2-G, em que G é Cl, Br, I ou toluenossulfoniloxi, um composto da fórmula I em que o grupo — Y Z ^ é — O — CH <\ , ou então por se transformar o composto da fórmula XVIII obtido com um composto da fórmula XX 83 848 ΕΡ Ο 780 369 / ΡΤ 13/13 ° °ηΗ2η+1 R2—CHj— p-0-cnH2nt1 Ο em que η significa um número inteiro de 1 - 3, num composto da fórmula I em que o grupo — Y Z <C é — CH = , o qual é hidrogenado, se for desejado, para um composto da fórmula I em que o grupo —Y Ζ"\ é —CH2 — CH ^
- 14 - Utilização de um composto de l-fenil-2-dimetilaminometil-ciclo-hexan-l-ol da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento.
- 15 - Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o medicamento ser um analgésico. Lisboa, 23. 2uU0 Por GRLJNENTHAL GmbH - O AGENTE OFICIAL - ENG." ANTÓNIO JOÃO NA CUNHA FERRE1RA Ας. Of. Pr. Ind. Raa das Flores, 74 - 4.‘ ieoo LISBOA
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