PL185813B1 - Związki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanZwiązki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 oraz sposób ich wytwarzaniaolu-1 oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Związki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanZwiązki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 oraz sposób ich wytwarzaniaolu-1 oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL185813B1 PL185813B1 PL96317595A PL31759596A PL185813B1 PL 185813 B1 PL185813 B1 PL 185813B1 PL 96317595 A PL96317595 A PL 96317595A PL 31759596 A PL31759596 A PL 31759596A PL 185813 B1 PL185813 B1 PL 185813B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- alkyl
- reacted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 334
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 2'-methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 14
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- CSOJGJKUVVYZJE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.ClCCl CSOJGJKUVVYZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 10
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 125000006487 butyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 8
- WQORSXSMHRZJRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical class CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC=C1 WQORSXSMHRZJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 245
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000002585 base Substances 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 53
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 6
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 5
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 HVWZMGZBJCJDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRUGOLUWQBVKQU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-phenylmethoxycyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1OCC1=CC=CC=C1 YRUGOLUWQBVKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- RCVAQVYQEROXRO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-methylprop-2-enoxy)benzene Chemical compound CC(=C)COC1=CC=CC(Br)=C1 RCVAQVYQEROXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(Br)=C1 NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- AYIOIFFNLCNLFZ-XMHGGMMESA-N (4e)-4-benzylidene-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(/CC2)=C/C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 AYIOIFFNLCNLFZ-XMHGGMMESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQWHABAKTKOIIR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclopentyloxybenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OC2CCCC2)=C1 SQWHABAKTKOIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQBMPJSTUHWGDE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC(Br)=C1 LQBMPJSTUHWGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYATCDOYJXVEP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CCC=3C=CC=CC=3)CC2)CN(C)C)=C1 IUYATCDOYJXVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APMHUBBPXNXHHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-phenoxycyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OC=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 APMHUBBPXNXHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAOOIRCIQYQWRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenoxy)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(OC2CC(CN(C)C)C(O)(CC2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 KAOOIRCIQYQWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- YOWLWLNDQBWXRF-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(=O)CC2)CN(C)C)=C1 YOWLWLNDQBWXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIPDNHZQHBFKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-4-(2-phenylethyl)cyclohexyl]phenol Chemical compound C1CC(C=2C=C(O)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CCC1=CC=CC=C1 KBIPDNHZQHBFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICEYPYDHMIZJKR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-4-[(4-methylphenyl)methyl]cyclohexyl]phenol Chemical compound C1CC(C=2C=C(O)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=C(C)C=C1 ICEYPYDHMIZJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTMLTSHRGBKYAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound C1CC(C=2C=C(O)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=CC=C1 OTMLTSHRGBKYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKRPYWXMDAGQBV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CCC3CCCC3)CC2)CN(C)C)=C1 GKRPYWXMDAGQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGAKJYLFIZRRMC-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethoxy)-1-(3-cyclopentyloxyphenyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound CN(C)CC1CC(OCC2CCCC2)CCC1(O)C(C=1)=CC=CC=1OC1CCCC1 PGAKJYLFIZRRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNKTFGIUFDLBD-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CN(C)C)=C1 GVNKTFGIUFDLBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIASXKVJPUZHKS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC=3C=CC=CC=3)CC2)CN(C)C)=C1 JIASXKVJPUZHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZZLGMLLNNTZKL-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxycyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1OC1=CC=CC=C1 DZZLGMLLNNTZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTHRCIGLVKMIOM-UHFFFAOYSA-N 8-phenoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCC(OC=2C=CC=CC=2)CC1 GTHRCIGLVKMIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018879 Pt—Pd Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCASJHUVYASQDJ-MDNUFGMLSA-N (1s,2s,4r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-phenylmethoxycyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](C[C@@H](CC2)OCC=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 YCASJHUVYASQDJ-MDNUFGMLSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- AYIOIFFNLCNLFZ-RGEXLXHISA-N (4z)-4-benzylidene-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(/CC2)=C\C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 AYIOIFFNLCNLFZ-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJOUUFXWXTUITI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 NJOUUFXWXTUITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYJEGNJBUBPTH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclopentylethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1CCC1CCCC1 AFYJEGNJBUBPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMRJIIKYDTPGG-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-ethoxyphenyl)-4-phenoxycyclohexan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OC=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 HQMRJIIKYDTPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPCNKNUYJIDLU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-(2-methylpropoxy)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OCC(C)C)CN(C)C)=C1 XMPCNKNUYJIDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLASYZXISRPOK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(COC2CC(CN(C)C)C(O)(CC2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 GXLASYZXISRPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQSZOZXKMEXFI-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(COC2CC(CN(C)C)C(O)(CC2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 YRQSZOZXKMEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXBPDYBQZJSMU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-[(4-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC=3C=CC(C)=CC=3)CC2)CN(C)C)=C1 PFXBPDYBQZJSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVXDKVUNCQKV-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-4-phenylmethoxycyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OCC=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 CNPVXDKVUNCQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUDCLAUMVHQNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-methylpropoxy)-1-(3-methylsulfanylphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CSC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OCC(C)C)CN(C)C)=C1 LHUDCLAUMVHQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVWQSMYPWRGMV-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-methylpropoxy)cyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)COC1CCC(=O)C(CN(C)C)C1 IOVWQSMYPWRGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRPYUNLMGRAIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-phenylethyl)-1-(3-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CCC1=CC=CC=C1 ALRPYUNLMGRAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHUWQHMDPBCRT-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1CCC1=CC=CC=C1 JDHUWQHMDPBCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJPSEDXOJYDDU-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC2CC(CN(C)C)C(=O)CC2)=C1 QRJPSEDXOJYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBIYMWPXNAGEF-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(COC2CC(CN(C)C)C(=O)CC2)=C1 ORBIYMWPXNAGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVADMNSZXEAON-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=C(C)C=C1 ZWVADMNSZXEAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQSYDUEMIEWMR-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=C(C)C=C1 RGQSYDUEMIEWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJYSLGBDFPSGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-phenoxy-1-(3-propan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CC2)OC=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 MSJYSLGBDFPSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZNTYAQEWZNPC-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-phenoxycyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1OC1=CC=CC=C1 VPZNTYAQEWZNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIJHIUALOYVNC-UHFFFAOYSA-M 2-cyclopentylethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWIJHIUALOYVNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFSJBZXEOLDRCN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-4-phenylmethoxycyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1CC(OCC=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UFSJBZXEOLDRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJWETLARZJWTN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-cyclopentylethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound C1CC(C=2C=C(O)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CCC1CCCC1 NAJWETLARZJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYODEWYATNSTLB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-ethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC=CC(C2(O)C(CC(CCC3CCCC3)CC2)CN(C)C)=C1 ZYODEWYATNSTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEDMOYCPCUWTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentylethyl)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1CCC1CCCC1 PJEDMOYCPCUWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXFFPCXYHDTMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)COC1CCC(=O)CC1 KVXFFPCXYHDTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIPLJCLFQPJATL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1CCC1=CC=CC=C1 IIPLJCLFQPJATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYMQLDFSSDSPV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(OC2CCC(=O)CC2)=C1 BFYMQLDFSSDSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOEPBPOXLJGIHZ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethoxy)-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1OCC1CCCC1 BOEPBPOXLJGIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFIZRDESZUSIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1OCC1CCCC1 CKFIZRDESZUSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLPFHGZXBBUPN-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methoxy]cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(COC2CCC(=O)CC2)=C1 DQLPFHGZXBBUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBDSHVBSGVPDE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1CCC(=O)CC1 IWBDSHVBSGVPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WYGMOQPTMCEUJX-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)(O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=CC=C1 WYGMOQPTMCEUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTGTLAHERQZEJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)C(CN(C)C)CC1CC1=CC=CC=C1 GCTGTLAHERQZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTEOFISCGXWYKE-UHFFFAOYSA-N 4-benzylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1CC1=CC=CC=C1 DTEOFISCGXWYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVAQKXVUATHRP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(2-phenylethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC1(O)CCC(=O)CC1 GGVAQKXVUATHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEXURIRWTZWRY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-[(4-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1(O)CCC(=O)CC1 WWEXURIRWTZWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBNHCSABOQBMF-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxycyclohexan-1-one Chemical compound C=CCOC1CCC(=O)CC1 BYBNHCSABOQBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WGALRXJUFFZBLG-UHFFFAOYSA-N 8-(2-cyclopentylethylidene)-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCCC1CC=C(CC1)CCC21OCCO2 WGALRXJUFFZBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAWOYYSJZHFFA-UHFFFAOYSA-N 8-prop-2-enoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CC(OCC=C)CCC21OCCO2 MHAWOYYSJZHFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZOREJJBQLAVOT-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1CC(CCC1(C2=CC(=CC=C2)OC3CCCC3)O)CCC4CCCC4 Chemical compound CN(C)CC1CC(CCC1(C2=CC(=CC=C2)OC3CCCC3)O)CCC4CCCC4 PZOREJJBQLAVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCC1 UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCCC1 VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1 AIPRAPZUGUTQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zwiazki 1-fenylo-2-dw um etyloarninom etylocyklohck- sanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R 1 oznacza H, C M-alkil,C2 -6 -alkeny), C5 -7 -cykloalkil lub chlorow- cowany C 1 -6 -alkil, przy czym fragm ent wzoru 1, przedstawia- jacy ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupe o wzorze 22, 23 lub 24, R2 oznacza metyl, propyl, 2 ’-metylopropyl, allil, 2 ’- m etylo-2’-propenyl, cyklopentylom etyl, fenyl, 3-metoksyfe- nyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-m etoksybenzyl, 4-Il-rz.-buty- lobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchIo- robenzyl, w postaci swych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami. 7 Sposób w ytw arzania zw iazków l-fenylo-2-dw um e- tyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R 1 oznacza C ^-alk il, CM -alkenyl, C5.7- cykloalkil lub chlorowcowany C u ,-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiajacy ugrupow anie o wzorze 21, oznacza grupe o wzorze 24, R2 oznacza C ,^-alkil, C 2 ^,-alkenyl, C 5 .7 - cykloalkilometyl, fenyl, 3-m etoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-ll-rz.-butylobenzyl, 4-chloroben- zyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znam ienny tym, Ze albo zwiazek o wzorze 4, w którym A oznacza rozgaleziony lub nierozgateziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach wegla, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze 3, w którym G oznacza Cl, Br, J lub grupe toluenosulfonyloksylow a, i nastepnie poddaje sie katalizowanej protonami deacetalizacji, albo zw iazek o wzorze 5, w którym A oznacza rozgaleziony lub nierozgateziony rodnik alkilenowy o 2-6 atom ach wegla, alkiluje sie alkohola- nem, wytworzonym z alkoholu o wzorze 6, i nastepnie poddaje sie katalizowanej protonami deacetalizacji, i otrzymany po deacetalizacji zwiazek o w zorze 2a albo poddaje sie reakcji- M annich’a z dwum etyloam ina, albo poddaje sie reakcji z chlorkiem dwum etyloam oniom etylenu, po czym otrzymany zw iazek o wzorze 7a poddaje sie reakcji z metaloorganicznym zwiazkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCI, MgBr, MgJ lub Li. Wzór 1 Wzór 2a Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 Wzór 6 W 2Ór 7a Wzór 8 Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 oraz sposób ich wytwarzania.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na dodatkową nie wyłącznie opioidową lecz silnie skuteczną terapię bólu. Pilna potrzeba działania w celu sprostaj ącego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Opioidy stosuje się od wielu lat do leczenia bólów, choć wywołują one szereg działań ubocznych, przykładowo uzależnienie, depresję oddechową żołądkowo-j elito wy wpływ hamujący i zaparcie. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics” Pergamon Press, Nowy Jork, 1990).
Chlorowodorek tramadoTu, czyli chlorowodorek (lRS,2RS)-2[(dwumetyloamino)metylo]-l-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, wśród ośrodkowo działających środków przeciwbólowych zajmuje miejsce szczególne, gdyż ta substancja czynna wywołuje silne zahamowanie bólu bez ubocznych działań znanych dla opioidów (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol jest racematem i składa się z równych ilości enancjomera-(+) i -(-). In vivo ta substancja czynna tworzy metabolit O-dezmetylo-tramadol, który również występuje jako mieszanina enacjomerów. Badania wykazały, że zarówno enancjomery tramadolu, jak i enancjomery metabolitów tramadolu uczestniczą w działaniu przeciwbólowym (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Z An. Quim., 69(7-8), 915-920 (1973) znane są 1,2,4,4-czteropodstawione związki cykloheksanolu, które znajdują zastosowanie jako środki rozkurczowe.
Belgijski opis patentowy BE 616,646 omawia 1,2,4,4-czteropodstawione związki cykloheksanolu o działaniu przeciwkaszlowym.
W Arzneimittel-Forsch. 13, 991-999 (1963) ujawnia się 1,2,4-trójpodstawione związki cykloheksanolu. Niektóre z tych związków mają działanie rozkurczowe.
Celem wynalazku jest opracowanie substancji działających przeciwbólowo, które nadawałyby się do leczenia silnych bólów, nie wywołując ubocznych działań typowych dla opioidów. Ponadto opracowywane substancje miałyby nie wykazywać ubocznych działań, przykładowo nudności i wymiotów, występujących w niektórych przypadkach podczas leczenia tramadolem.
Stwierdzono obecnie, że wymagania stawiane opracowywanym substancjom spełniają określone związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l. Związki te odznaczają się silnie podwyższonym działaniem przeciwbólowym w porównaniu z tramadolem. Można je przeto stosować w stanach szczególnie silnego bólu, w których średniosilne działanie opioidowe nie jest już wystarczające. Związki te można zatem aplikować w mniejszych dawkach, co umożliwia zredukowanie nieswoistych działań ubocznych. Ponadto dzięki silniejszemu działaniu przeciwbólowemu mogą otworzyć się inne dziedziny stosowania w zakresie analgetyki, które nie są objęte średniosilnym działaniem opioidowym tramadolu, przykładowo zbalansowana narkoza lub stany silnego bądź bardzo silnego bólu w obszarze okołooperacyjnym.
Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza H, C^-alkil, C2. 6-alkenyl, C5.7-cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przed
185 813 stawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, 23 lub 24, R2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, w postaci swych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystnymi l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolami-l są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, CM-alkil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentyl lub fluoroetyl, pod warunkiem, że R1 stanowi CM-alkil, gdy X oznacza atom S, a R2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3-metoksy-fenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzy 1.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, metyl, etyl, izopropyl, 2’-metylo-2’propenyl, cyklopentyl lub fluoroetyl, pod warunkiem, że R1 stanowi metyl, gdy X oznacza atom S, aR2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, są szczególnie korzystnymi związkami l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l.
W szczególności korzystnymi są l-fenylo-2-dwumetyloaminometyIocykloheksanole-l o wzorze 1, w którym R1 oznacza H, metyl lub cyklopentyl, pod warunkiem, że R' stanowi metyl, gdy X oznacza atom S, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22 lub 24, a R2 oznacza cyklopentylometyl, benzyl lub 4-chlorobenzyl.
Wybranymi związkami l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom O, R’ oznacza H lub metyl, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22 lub 24, a R2 oznacza benzyl.
Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l w postaci swych diastereoizomerów mają korzystnie konfigurację o wzorze la, w której pierścień fenylowy i grupa dwumetyloaminometylowa zajmują względem siebie pozycję trans.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R' oznacza C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkil, chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, R2 oznacza C|.6-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, który to sposób polega na tym, że albo związek o wzorze 4, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, alkiluje się związkiem o wzorze 3, w którym G oznacza Cl, Br, J lub grupę toluenosulfonyloksylową i następnie poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, albo związek o wzorze 5, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, alkiluje się alkoholanem, wytworzonym z alkoholu o wzorze 6, i następnie poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, i otrzymany po deacetalizacji związek o wzorze 2a albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminą, albo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, po czym otrzymany związek o wzorze 7a poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, przeprowadza się w związek o wzorze 1.
Przeprowadzając reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 3, do obojętnego, polarnego rozpuszczalnika, np. do dwumetyloformamidu, dodaje się wodorek, taki jak NaH, lub alkoholan, taki jak III-rz.-butanolan potasowy, i następnie dodaje się związek o wzorze 4 i miesza się w temperaturze 20-60°C. Następnie dodaje się do całości związek o wzorze 3 i alkiluje w temperaturze 20-120°C. W celu wytworzenia ketonu o wzorze 2a rozpuszcza się zalkilowany związek o wzorze 4 w eterze, przykładowo w eterze etylowym, eterze dwuizopropylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie lub w węglowodorze, i mieszając deacetalizuje się
185 813 za pomocą kwasów, takich jak HC1, HBr, H2SO4 (Gray i współpracownicy, J. Org. Chem. 35 (1970), 1525; Krepcho i współpracownicy, J. Org. Chem. 36 (1971), 146).
Dalsza możliwość wytwarzania ketonu o wzorze 2a polega na alkilowaniu alkoholami, wywodzącego się z alkoholu o wzorze 6, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, przykładowo dwumetyloformamidu, za pomocą związku o wzorze 5 i następnej deacetalizacji. Deacetalizację tę przeprowadza się również w poprzednio omówionych warunkach. Alkoholan z alkoholu o wzorze 6 otrzymuje się na drodze reakcji z przykładowo NaH, alkoholanem, NaOH lub z KOH.
Ze związkiem o wzorze 2a można w temperaturze 40-120°C za pomocą dwumetyloaminy przeprowadzić reakcję-Mannich’a , przy czym powstaje związek o wzorze 7a. Jako rozpuszczalniki służą prostołańcuchowe lub rozgałęzione CM-alkohole lub kwas octowy. Formaldehyd można stosować jako roztwór formaliny lub jako paraformaldehyd (J. R. Hwu i współpracownicy, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. 721).
Keton o wzorze 7a w postaci chlorowodorku można otrzymywać też w ten sposób, że keton o wzorze 2a poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu w aprotonowych rozpuszczalnikach, przykładowo w acetonitrylu, w temperaturze 20-40°C.
Reakcję ketonu o wzorze 7a ze związkiem Grignarda o wzorze 8 lub z litoorganicznym związkiem o wzorze 8 można prowadzić w środowisku alifatycznego eteru, przykładowo eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od 30-80°C. Litoorganiczne związki o wzorze 8, które są stosowane w poprzedniej reakcji, można otrzymywać na drodze reakcji związku o wzorze 3, w którym Z oznacza Cl, Br łub J, z przykładowo roztworem n-butylolitu w heksanie wskutek wymiany chlorowca na lit.
Dalej przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza C1.6-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkil, chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, R2 oznacza C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, który to sposób polega na tym, że albo związek Grignard’a o wzorze 9, w którym Hal oznacza Cl, Br lub J, poddaje się reakcji z ketonem o wzorze 10, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, otrzymany związek o wzorze 11 poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji i wytworzony keto-związek o wzorze 12 poddaje się dehydratacji, albo keton o wzorze 10 poddaje się reakcji Wittig’a z fosforanem o wzorze 13, w którym R oznacza fenyl i otrzymany związek o wzorze 14, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, po czym otrzymany keton o wzorze 2b albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminą, albo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu i wytworzony związek o wzorze 7b, poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków l-fenylo-2dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R' oznacza C^-alkil, C^-alkenyl, C5.7-cykloalkil, chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, R2 oznacza Cj^-alkil, C2.6-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze 2b, wytworzony analogicznie do poprzednio omówionego sposobu, uwodornia się w obecności katalizatora-Pd lub -Pt i otrzymany 4-podstawiony cykloheksanon-1 o wzorze 2c, albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminą, albo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, po czym otrzymany związek o wzorze 7c, poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li.
Związek o wzorze 11 można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze 9 w środowisku alifatycznych lub cyklicznych eterów, przykładowo w eterze etylowym lub w tetrahydrofuranie, w temperaturze 30-100°C. W celu podwyższenia wydajności związku
185 813 o wzorze 11 można przykładowo dodawać 1,2-dwubromoetan. Drogą odszczepienia grupy acetalowej ze związku o wzorze 11 otrzymuje się następnie odpowiedni związek o wzorze 12. Z kwasem octowym, bezwodnikiem octowym lub chlorkiem kwasu nieorganicznego poddaje się reakcji związek o wzorze 12 w temperaturze 20-120°C, otrzymując mieszaninę olefin. Z tej mieszaniny olefin można związek o wzorze 2b wyodrębniać na drodze znanych sposobów rozdzielania, przykładowo za pomocą chromatografii kolumnowej.
Ewentualnie do związku o wzorze 2c można uwodorniać całą mieszaninę olefin w obecności katalizatora-Pt lub -Pd w kwasie octowym lub w prostołańcuchowym lub rozgałęzionym CM-alkoholu w temperaturze 20-100°C (Shiotani i współpracownicy, Chem. Pharm. Buli. 20 (1972), 277).
Dalsza możliwość otrzymania związku o wzorze 2b lub 2c polega na poddaniu ketonu o wzorze 10 reakcji-Wittig’a z fosforanem o wzorze 13, w którym R oznacza aryl, przykładowo fenyl, prowadzącej do związku o wzorze 14. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w cyklicznym eterze, przykładowo w tetrahydrofuranie, albo w węglowodorze, przykładowo w toluenie, w temperaturze 50-110°C. Otrzymany związek o wzorze 14, tak jak poprzednio opisano, deacetalizuje i odwadnia się. Otrzymany związek o wzorze 2b można ewentualnie uwodorniać do związku o wzorze 2c.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków l-fenylo-2dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza H, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, 23 lub 24, R2 oznacza C,_6-alkil, C^-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, poddaje się reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym, albo związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, uwodornia się w obecności katalizatora-Pt lub-Pd.
Reakcję związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, aX oznacza atom O, z wodorkiem dwuizobutyloglinowym prowadzi się korzystnie w środowisku aromatycznych rozpuszczalników, przykładowo w toluenie, w temperaturze 60-130°C.
Uwodornianie związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, a X oznacza atom tlenu, prowadzi się zwykle w obecności katalizatora-Pt lub -Pd w środowisku kwasu octowego albo rozgałęzionego lub nierozgałęzionego CM-alkoholu pod ciśnieniem 0,1013-10,13 MPa w temperaturze 20-50°C.
Dalej przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków l-fenylo-2dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R' oznacza H, Cj^-alkil, C2.6-alkenyl, C5.7-cykloalkil, chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, 23 lub 22, R2 oznacza Cj_6-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, który to sposób polega na tym, że keton o wzorze 15, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, otrzymany do β-dwumetyloaminoketon o wzorze 16, poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, następnie tak wytworzony związek o wzorze 17, poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, i albo otrzymany związek o wzorze 18 poddaje się redukcji, po czym wytworzoną 4-hydroksypochodną o wzorze 19, po następnym utworzeniu jej alkoholanu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym G oznacza Cl, Br, J lub grupę toluenosulfonyloksylową i wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, albo otrzymany związek o wzorze 18 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1-3, i wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, lub ewentualnie uwodornia się go i wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22.
185 813
Reakcję keto-związku o wzorze 15 z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu do βdwumetyloaminoketonu o spirocyklicznej strukturze acetalowej i o wzorze 16 prowadzi się zwykle w środowisku acetonitrylu w warunkach katalizy chlorkiem acetylu. Następnie otrzymany związek o wzorze 16 poddąje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8 w środowisku alifatycznych lub cyklicznych eterów, przykładowo w eterze etylowym lub w tetrahydrofuranie, w temperaturze 30-80°C, otrzymując związek o wzorze 17. W celu podwyższenia wydajności związku o wzorze 17 można przykładowo dodać 1,2-dwubromoetan.
Otrzymany związek o wzorze 17 rozpuszcza się w eterze, np. w eterze etylowym, eterze dwuizopropylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie, lub w węglowodorze. Następnie za pomocą kwasów, przykładowo za pomocą HC1, HBr lub H2SO4, w warunkach mieszania odszczepia się spirocykliczną grupę acetalową i otrzymuje się związek o wzorze 18. Następną redukcję związku o wzorze 18 do 4-hydroksypochodnej o wzorze 19 można przeprowadzać za pomocą kompleksowego wodorku litowca, korzystnie za pomocą borowodorku sodowego lub wodorku litowoglinowego, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, przykładowo w tetrahydrofuranie, eterze etylowym i/lub w C2.4-alkanolu.
Z otrzymanej 4-hydroksypochodnej o wzorze 19 można w aprotonowym rozpuszczalniku, np. w eterze etylowym, za pomocą wodorku litowca, przykładowo za pomocą wodorku sodowego, wytwarzać 4-alkoholan związku o wzorze 19, który w następnej reakcji ze związkiem o wzorze 3 w temperaturze 40-100°C przeprowadza się w związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie 21, oznacza grupę o wzorze 24.
Dalsza możliwość otrzymania związku o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, ze związku o wzorze 19 polega na przeprowadzeniu reakcji-Homer-Emmons’a za pomocą związku o wzorze 20, w którym n oznacza liczbę 2, w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo dwumetyloformamidu, w temperaturze 0-20°C.
Ewentualnie dołączającą się reakcję uwodornienia związku o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, do związku o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, przeprowadza się w obecności katalizatora-Pt lub -Pd w środowisku kwasu octowego albo prostołańcuchowego lub rozgałęzionego CM-alkoholu pod ciśnieniem 0,1013-10,13 MPa w temperaturze 20-100°C.
Związki według wynalazku o wzorze 1 występują w postaci diastereoizomerów, enancjomerów lub racematów. Wytwarzanie optycznie czystych enancjomerów z racematu przeprowadza się znanymi metodami.
Związki według wynalazku można z fizjologicznie dopuszczalnych stereoizomerów, enancjomerów lub racematów. Wytwarzanie optycznie czystych enancjomerów z racematu przeprowadza się znanymi metodami.
Związki według wynalazku można z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy i/lub asparaginowy, przeprowadzać w znany sposób w ich sole. Korzystnie tworzenie soli przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, eter izopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się ponadto trój mety lochlorosilan w obecności wody w jednym z poprzednio wspomnianych rozpuszczalników.
Związki według wynalazku mają wyraźne działanie przeciwbólowe i nie nasuwają obaw pod względem toksykologicznym. Stąd też nadają się one jako farmakologiczne substancje czynne. Zgodnie z wynalazkiem również związek l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1 stosuje się jako substancję czynną w preparacie farmaceutycznym, korzystnie jako substancje czynną w środku przeciwbólowym.
Leki, tzn. preparaty farmaceutyczne według wynalazku, obok co najmniej jednego związku l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykłoheksanolu-l o wzorze 1 zawierają nośniki, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Wybór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doust
185 813 nie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskómie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowe i miejscowo, np. na infekcje na skórze, na błonach śluzowych lub na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskómych postaci aplikacyjnych. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskómie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem.
Dożylna dawka leku według wynalazku jest korzystną postacią aplikacyjną.
Podawane pacjentom ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się dawki 1-200 mg co najmniej jednego związku l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1.
W niżej podanych przykładach, o ile nie podano inaczej, wykorzystano eter naftowy o temperaturze wrzenia 50-70°C. Wyrażenie eter oznacza eter etylowy.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Stosunki zmieszania środka eluującego dla metod chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
Rozdzielania racematów przeprowadzano w kolumnie o nazwie Chiracel OD Saule, firmy Daicel Chemical Industries, LTD.
Skrótowiec tt. oznacza temperaturę topnienia, roz. oznacza z rozkładem, przyk. oznacza przykład, a RT oznacza temperaturę pokojową.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku (związku nr 1) (lRS,2RS,4SR)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
2,42 g wiórków magnezowych (100 mmoli) miesza się w 25 ml tetrahydrofuranu i wkrapla się 12,7 ml (100 mmoli) 1-bromobenzenu, rozpuszczonego w 64 ml tetrahydrofuranu. Całość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi się do temperatury 5-10°C. Następnie w tej temperaturze do całości wkrapla się 13 g (50 mmoli) 4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonu (J.R. Hwu i współpracownicy, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723), rozpuszczonego w 65 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, chłodzi do temperatury 5-10°C i ten roztwór Grignard’a rozkłada się dodatkiem 110 ml 20% roztworu chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 180 ml eteru etylowego. Następnie rozdziela się warstwy. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 180 ml eteru etylowego, suszy nad siarczanem sodowym i destylacyjnie usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość (25 g) wprowadza się do kolumny o wymiarach 6x30 cm, napełnioną żelem krzemionkowym, i najpierw eluuje się układem eter/n-heksan 1:1, a następnie układem eter/nheksan 3:1. Otrzymuje się 10,9 g czystej zasady, którą rozprowadza się w układzie eter/butanon-2 i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się 10,6 g krystalicznego chlorowodorku (związku nr 1).
Wydajność: 53% wydajności teoretycznej; Tt.; 156-158°C.
Przykład II. Wytwarzanie enancjomerów związku nr 1: chlorowodorek [związek nr (-)1] (1 S,2S,4R)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)-cykloheksanołu i chlorowodorek [związek nr (+)1] (lR,2R,4S)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo1 -(3 -metoksyfenylojcykloheksanolu
Ze związku nr 1 za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy uwalnia się zasadę, roztwór ten suszy się, a dwuchłorometan oddestylowuje się pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Otrzymuje się zasady związków nr (-)l i nr (+)1, które rozprowadza się w butanonie-2 i zadaj e układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się chlorowodorki.
[(-)11: Wydajność: 42,8% wydajności teoretycznej; Tt.: 212-214°C;
[α]β T= -20,5°C (woda, c = 1);
185 813
[(+)11: Wydajność: 40% wydajności teoretycznej; Tt.: 213-215°C;
[a]D R4 = 21,8°C (woda, c = 1).
Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 2) (lRS,2RS,4SR)-4benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(metoksyfenylo)cykloheksanolu l-bromo-3-etoksybenzen poddaje się reakcji z4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonem, odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter/metanol 6:1, po czym rozprowadza się wbutanonie-2 i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się związek nr 2 z wydajnością43% wydajności teoretycznej. Tt: 205-207°C.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 3) (lRS,2RS,4SR)-4benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-izopropoksyfenylo)cykloheksanolu l-bromo-3-izopropoksybenzen poddaje się reakcji z 4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonem odpowiednio w warunkach opisanych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etyłowy/metanol 6:1, rozprowadza w układzie butanon-2/eter etylowy i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się związek nr 3 z wydajnością 35% wydajności teoretycznej. Tt.: 166-167°C.
Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 4) (lRS,2RS,4SR)-4benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-l-[3-(2-metyloalliloksy)-fenylo]cykloheksanolu l-bromo-3-(2-metyloalliloksy)benzen, wytworzony drogą alkilowania l-bromo-3hydroksybenzenu 3-chloro-2-metylopropenem-2, poddaje się reakcji z 4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonem odpowiednio w warunkach opisanych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/metanol 9:1, rozprowadza w eterze etylowym i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się związek nr 4.
Wydajność: 35% wydajności teoretycznej. Tt.: 166-167°C.
Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 5) (lRS,2RS,4SR)-3-(4benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksycykloheksylo)fenolu (3-bromofenoksy)-Ill-rz.-butylodwumetylosilan poddaje się reakcji z 4-benzyloksy-2dwumetyloaminometylocykloheksanonem odpowiednio w warunkach opisanych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą octanu etylowego. Następnie grupę zabezpieczającą silił odszczepia się za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego w tetrahydrofuranie, a produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol 2:1. Po tym produkt rozprowadza się w tetrahydrofuranie i zadaje stężonym kwasem solnym. Otrzymuje się związek nr 5 z łączną wydajnością równą 47% wydajności teoretycznej. Tt.: 245-247°C (roz.).
Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 6) (lRS,2RS,4SR)-4benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3 -metylosulfanylofenylo)cykloheksanolu l-bromo-3-metylosulfanylobenzen poddaje się reakcji z 4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonem odpowiednio w warunkach opisanych w przykładzie I. W odróżnieniu od warunków w przykładzie I wykorzystuje się eter etylowy jako rozpuszczalnik, a w celu podwyższenia wydajności dodaje się do szarży 1,2-dwubromoetan. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą n-heksanu, eteru dwuizopropylowego i eteru etylowego, rozprowadza w układzie butanon-2/eter etylowy i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się krystaliczny związek nr 6 z wydajnością 43% wydajności teoretycznej. Tt.: 194-198°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie enancjomerów związku nr 6: chlorowodorek [związek nr (-)6] (1 S,2S,4R)-4-benzyloksy-2-[(dwumetyloamino)metylo]-1 -(3-metylosulfanylo-fenylo) cykloheksanolu i chlorowodorek [związek nr (+)6] (lR,2R,4S)-4-benzyloksy-2-[(dwumetyloamino) metylo]-!-(3-metylosulfanylofenylo)/cykloheksanolu
Ze związku nr 6 za pomocą układu chlorek metylenu/wodny roztwór wodorowęglanu sodowego uwalnia się zasadę, roztwór ten suszy się, a chlorek metylenu oddestylowuje się pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Otrzymuje się zasady związków nr (-)6 i nr (+)6, które rozprowadza się w małej
185 813 ilości eteru dwuizopropylowego i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się chlorowodorki.
[(-)11: Wydajność: 42,8% wydajności teoretycznej; Tt.: 212-214°C;
[α]θ T = -20,5°C (woda, c = 1);
[(+)11: Wydajność: 40% wydajności teoretycznej; Tt.: 213-215°C;
[a]o = 21,8°C (woda, c = 1).
Przykład IX. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 7) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminomety lo-4-(3 -metoksybenzyloksy)-1 -(3 -metoksyfenylo)cykloheksanolu
1. Etap: 4-(3-metoksybenzyloksy)-cykloheksanon (związek nr 8)
4,4 g wodorku sodowego w oleju mineralnym (0,11 mola) miesza się w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. 15,7 g (0,1 mola) 1,4-dioksaspiro [4,5]dekanolu-8 rozpuszcza się w 65 ml dwumetyloformamidu. Roztwór ten wkrapla się do zawiesiny wodorku sodowego. Następnie dodaje się 16 ml l-chlorometylo-3-metoksybenzenu (0,11 mola), rozpuszczonego w 125 ml dwumetyloformamidu. Miesza się wciągu 30 minut w temperaturze 60°C, wylewa na lód, ekstrahuje eterem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 29 g surowego produktu. W celu rozszczepienia acetalu miesza się wciągu 1 godziny z mieszaniną 190 ml tetrahydrofuranu i 50 ml stężonego kwasu solnego. Całość rozcieńcza się nasyconym roztworem chlorku sodowego, fazy oddziela się, ekstrahuje eterem etylowym i suszy. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymany związek nr 8 oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego.
Wydajność: 14 g (60% wydajności teoretycznej).
2. Etap: 2-dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksybenzyloksy)-cykloheksanon (związek nr 9) ,8 g (50 mmoli) związku nr 8, 0,84 g (28 mmoli) paraformaldehydu i 2,26 g (28 mmoli) chlorowodorku dwumetyloaminy rozpuszcza się w 20 ml kwasu octowego i w ciągu 15 minut miesza się na łaźni o temperaturze 105°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika nastawia się ługiem sodowym odczyn o alkalicznej wartości pH i zasadę-Mannich’a ekstrahuje się dwuchlorometanem. Roztwór ten suszy się, a rozpuszczalnik oddestylowuje się. Otrzymuje się 12,1 g (80% wydajności teoretycznej) związku nr 9.
. 3. Etap: Chlorowodorek (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksybenzyloksy)-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu(związek nr 7)
Związek-Mannich’a nr 9 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną mieszaninę zasad (podstawnik w położeniu-4 ma konfigurację cis i trans względem OH) wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym i kolejno eluuje za pomocą eteru dwuizopropylowego, eteru etylowego i układu octan ety Iowy/metanol. Następnie oba izomery oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety Iowy/metanol 7:1, rozprowadza wbutanonie-2 i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda, ewentualnie wobec dodatku eteru etylowego. Otrzymuje się odmianę-cis związku nr 7 (o tt. 151-153°C) z wydajnością równą 7,5%, a odmianę-trans (o tt. 133-135°C) z wydajnością równą 20% wydajności teoretycznej.
Przykład X. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 10) (lRS,2RS,4SR)-4alliloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanol
1. Etap: 8-alłiloksy-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan (związek nr 11)
23,7 g (150 mmoli) l,4-dioksaspiro[4,5]dekanolu-8 rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. Po dodaniu 7,9 g 50% wodorku sodowego w oleju mineralnym (165 mmoli) miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Po dodaniu 14,3 ml bromku allilu (165 mmoli) ogrzewa się do temperatury 70°C i miesza w ciągu 1 godziny. Po tym całość zadaje się za pomocą 160 ml wody i w temperaturze 10-15°C trzykrotnie ekstrahuje się eterem etylowym, przemywa się raz wodą i raz roztworem nasyconym chlorku sodowego i suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 24 g surowego produktu (81% wydajności teoretycznej).
2. Etap: 4-alliloksycykloheksanon (związek nr 12)
19,8 g związku nr 11 (0,1 mola) miesza się ze 120 ml eteru etylowego i 40 ml 6N kwasu solnego w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym zobojętnia się wodorowęglanem
185 813 sodowym, trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym i roztwór eterowy suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 15,2 g surowego produktu, który oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy/n-heksan 3:1.
Wydajność: 12,8 g (83% wydajności teoretycznej).
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 13) 4-alliloksy-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonu
15,5 g związku nr 12 (100 mmoli), 1,5 g (50 mmoli) paraformaldehydu i 4,1 g (50 mmoli) chlorowodorku dwumetyloaminy miesza się w 30 ml kwasu octowego w ciągu 25 minut na łaźni o temperaturze 1Ó5°C. Kwas octowy oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 110 ml butanonu-2. Otrzymuje się związek nr 13 o tt. 125-127°C z wydajnością równą 77% wydajności teoretycznej.
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr 10) (lRS,2RS,4SR)-4-alliloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
Zasadę nr 13 poddąje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/eter dwuizopropylowy 1:4 i rozprowadza w układzie butanon-2/eter etylowy 1:1. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 10 z wydajnością równą 37% wydajności teoretycznej. Tt.: 88-94°C.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 14) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-4-(2-metylo-2-alliloksy)cykloheksanolu
1. Etap: 8-(2-metyloalliloksy)-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan (związek nr 15)
Reakcję, prowadzącą do związku nr 15, przeprowadza się z 1,4-dioksaspiro [4,5]dekanolem-8 i bromkiem 2-metyloallilu odpowiednio do warunków omówionych w etapie 1 przykładu X. Otrzymany związek nr 15 oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy/n-heksan 1:2. Otrzymuje się związek nr 15 w postaci jasnego oleju z wydajnością równą 81% wydajności teoretycznej.
2. Etap: 4-(2-metyloalliloksy)cykloheksanon (związek nr 16)
Rozszczepianie acetalu w związku nr 15 przeprowadza się odpowiednio do warunków omówionych w etapie 2 przykładu X. Otrzymany związek nr 16 oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy/n-heksan 2:1. Otrzymuje się związek nr 16 w postaci oleju z wydajnością równą 62% wydajności teoretycznej.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 17) 2-dwumetyloaminometylo-4-(2-metylo-2alliloksy)cykloheksanonu
Reakcję Mannich’a ze związkiem nr 16 i chlorowodorkiem dwumetyloaminy przeprowadza się odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu X. Otrzymuje się z butanonu-2 związek nr 17 z wydajnością równą 3 8% wydajności teoretycznej. Tt.: 111-112°C.
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr 14) (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-l(3-metoksyfenylo)-4-(2-metylo-2-alliloksy)cykloheksanolu
Związek nr 17 poddąje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol 1:1 i rozprowadza w eterze etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 14 z wydajnością równą 3 6% wydajności teoretycznej. Tt.: 112-114°C.
Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 18) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-4-(2-metylo-2-alliloksy)-l-[3-(2-metylo-2-alliloksy)fenylo]cykloheksanolu
Zasadę nr 17 i l-bromo-3-(2-metyloalliloksy)-benzen poddąje się reakcji odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Surowy produkt wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym i eluuje układem eter dwuizopropylowy/eter etylowy. Otrzymaną mieszaninę, epimeryczną względem pozycji-1, rozdziela się droga, cieczowej chromatografii ciśnieniowej na diastereoizomery-cis i -trans i następnie rozprowadza w układzie butanon2/eter dwuizopropylowy. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 18 z wydajnością równą 18% wydajności teoretycznej.Tt.: 151-152,5°C.
185 813
Przykład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 19) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-4-(2-metylo-2-alliloksy)-l-(3-etylosulfanylofenylo)cykloheksanolu
Zasadę nr 17 i l-bromo-3-metylosulfanylo-benzen poddaje się reakcji odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. W odróżnieniu od warunków w przykładzie I jako rozpuszczalnik stosuje się eter etylowy i w celu podwyższenia wydajności dodaje się 1,2dwubromoetan do szarży reakcyjnej. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropy Iowy/eter etylowy 1:1 i rozprowadza w octanie etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 19 z wydajnością równą 40% wydajności teoretycznej. Tt.: 146-150°C.
Przykład XIV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 20) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-4-izobutoksy-1 -(3 -metoksy fenylojcykloheksanolu
1. Etap: 4-izobutoksycykloheksanon (związek nr 21)
16,9 g (0,1 mola) związku nr 16 rozpuszcza się w 90 ml metanolu. Po dodaniu 1,8 g katalizatora palladowego na nośniku węglowym (o 10% zawartości Pd) uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. Następnie usuwa się katalizator, a rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią. 15 g otrzymanego produktu surowego miesza się z 60 ml eteru etylowego i 30 ml 4N kwasu solnego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie zobojętnia się wodorowęglanem sodowym, warstwę eterową oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Roztwór eterowy suszy się nad siarczanem sodowym i oddestylowuje się eter etylowy. 10,5 g otrzymanego oleju oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopyIowy/n-heksan 1:1. Otrzymuje się 6,85 g związku nr 21 z wydajnością równą 40% wydajności teoretycznej.
2. Etap: Chlorowodorek (związek nr 22) 2-dwumetyloaminometylo-4-izobutoksycykloheksanonu
Związek nr 21 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem dwumetyloaminy odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu X. Z butanonu-2 otrzymuje się związek nr 22 z wydajnością równą 53% wydajności teoretycznej. Tt.: 113-115°C.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 20) (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-4izobutoksy-1 -(3 -metoksy fenylo)cykloheksanolu
Zasadę związku nr 22 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan ety Iowy/metanol 1:1 i rozprowadza w eterze etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 20 z wydajnością równą 38% wydajności teoretycznej. Tt.: 112-116°C.
Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 23) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-4-izobutoksy-l-(3-metylosulfanylofenylo)cykloheksanolu
Związek nr 22 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metylosulfanylo-benzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. W odróżnieniu od warunków w przykładzie I jako rozpuszczalnik stosuje się eter etylowy i w celu podwyższenia wydajności dodaje się 1,2dwubromoetan. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego i rozprowadza w układzie tetrahydrofuran/eter etylowy. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymane kryształy przekrystalizowuje się z octanu etylowego. Otrzymuje się związek nr 22 z wydajnością równą 32% wydajności teoretycznej. Tt.: 120-122°C.
Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 24) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminomety lo-1 -(3 -metoksy feny lo)-4-fenoksycykloheksanolu
1. Etap: 8-fenoksy-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan (związek nr 25)
440 mg 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym (0,12 mmola) miesza się w 9 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze azotu. Do całości dodaje się 1,1 g (0,12 mmola) fenolu i następnie 3,1 g (10 mmoli) p-toluenosulfonianu l,4-dioksaspiro[4,5]-decyl-8-owego (Gray i współpracownicy, J. Org. Chem., 35, (1970), 1525-1533), rozpuszczonego w 6 ml dwumetyloformamidu. W temperaturze 80-85°C całość miesza się w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu szarżę wylewa się na lód, ekstrahuje eterem etylowym, roztwór przemywa się rozcieńczonym ługiem sodowym i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt surowy
185 813 oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje się 1,27 g (54% wydajności teoretycznej) związku nr 25 w postaci oleju.
2. Etap: 4-fenoksycykloheksanon (związek nr 26)
11,7 g (50 mmoli) 8-fenoksy-l,4-dioksaspiro[4,5]dekanu (związku nr 25) rozpuszcza się w 250 ml eteru etylowego. W warunkach mieszania do całości dodaje się 50 ml wody i 37,5 ml stężonego kwasu solnego. Całość miesza się w ciągu 2 godzin i pozostawia w ciągu nocy. Po następnym rozdzieleniu warstw ekstrahuje się eterem etylowym, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 9 g (91% wydajności teoretycznej) związku nr 26.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 27) 2-dwumetyloaminometylo-4-fenoksycykloheksanonu
9,5 g (50 mmoli) 4-fenoksycykloheksanonu (związku nr 26), 0,765 g (25 mmoli) paraformaldehydu i 2,08 g (25 mmoli) chlorowodorku dwumetyloaminy ogrzewa się w 17 ml kwasu octowego w ciągu 20 minut na łaźni olejowej o temperaturze 105°C. Po tym oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią pozostałość zadaje się dwukrotnie butanonem-2 i następnie pod próżnią usuwa się destylacyjnie butanon-2. Otrzymaną sól rozprowadza się w 30 ml butanonu-2. Otrzymuje się 2,85 g związku nr 27 (40% wydajności teoretycznej). Tt.: 104-106°C (40% wydajności teoretycznej).
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr 24) (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-l(3-metoksyfenylo)-4-fenoksycykloheksanolu
Zasadę związku nr 27 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan ety Iowy/metanol 6:1 i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 24 z wydajnością równą 47% wydajności teoretycznej. Tt.: 216-218°C.
Przykład XVII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 28) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-1 -(3 -etoksy fenylo)-4-fenoksycykloheksanolu
Zasadę związku nr 27 poddaje się reakcji z l-bromo-3-etoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol 6:1 i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 28 z wydajnością równą 49% wydajności teoretycznej. Tt.: 237-239°Ć.
Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 29) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-1 -(3 -izopropoksyfenylo)-4-fenoksycykloheksanolu
Zasadę związku nr 27 poddaje się reakcji z l-bromo-3-propoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan ety Iowy/metanol 6:1 i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 29 z wydajnością równą 3 8% wydajności teoretycznej. Tt.: 200-202°C.
P r z y k ł ad XIX. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 30) (lRS,2RS,4SR)-3-(2dwumetyloaminometylo-1 -hydroksy-4-fenoksycykloheksylo)fenolu
Zasadę związku nr 27 poddaje się reakcji z l-bromo-3-benzyloksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Fenol, zabezpieczony grupą benzylową, otrzymuje się z wydajnością równą około 50% wydajności teoretycznej (produkt surowy). Następnie rozprowadza się w metanolu, do całości dodaje się katalizator palladowy na nośniku węglowym (o 10% zawartości Pd) i grupę benzylową odszczepia się na drodze uwodornienia w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol 6:1 i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 29 z wydajnością równą 50% wydajności teoretycznej. Tt.: 220-222°C.
Przykład XX. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 31) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-l-[3-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-4-fenoksycykloheksanolu
Zasadę związku nr 27 poddaje się reakcji z l-bromo-3-(2-metyloalliloksy)-benzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się
185 813 w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru etylowego i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 31 z wydajnością równą 51% wydajności teoretycznej. Tt.: 193-195°C.
Przykład XXI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 32) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksyfenoksy)-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
1. Etap: 4-(3-metoksyfenoksy)-cykloheksanon (związek nr 33)
3-metoksyfenol poddaje się reakcji z p-toluenosulfonianem l,4-dioksaspiro[4,5]decyl-8owym odpowiednio do warunków omówionych w etapie 1 przykładu XVI. Produkt surowy bez oczyszczania poddaje się rozszczepieniu acetalu odpowiednio do warunków omówionych w etapie 2 przykładu XVI. Otrzymany keton oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego. Związek nr 33 otrzymuje się z wydajnością równą 57% wydajności teoretycznej.
2. Etap: 2-dwumetyloaminometylo-4-(3-metoksyfenoksy)-cykloheksanon (związek nr 34)
Związek nr 33 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem dwuetyloaminy odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu XVI. W celu obróbki oddestylowuje się kwas octowy, pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje eterem etylowym. Odczyn warstwy wodnej nastawia się ługiem sodowym na alkaliczną wartość pH i produkt ekstrahuje się dwuchlorometanem. Rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie, otrzymując związek nr 34 jako mieszaninę-cis-trans z wydajnością równą 50% wydajności teoretycznej.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 32) (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-4(3-metoksyfenoksy)-1 -(3-metoksyfenyło)-cykloheksanolu
Związek nr 34 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Epimeryczną względem pozycji-1 mieszaninę zasad eluuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym kolejno za pomocą eteru dwuizopropylowego i octanu etylowego. Frakcję, wzbogaconą w odmianę-cis, oczyszcza się po tym w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety łowy/metanol 7:1. Następnie rozprowadza się ją. w butanonie-2 i dodaje układ trójmetylochlorosilan/woda. Otrzymuje się związek nr 32 (w pozycji-4 cis względem OH) z wydajnością równą 10% wydajności teoretycznej. Tt.: 208-210°C.
Przykład XXII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 35) (lRS,2RS,4SR)-4benzylo-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
1. Etap: Chlorowodorek (związek nr 36) 4-benzylo-2-dwumetyloamino-metylo-cykloheksanonu
4-benzylocykloheksanon poddaje się reakcji z chlorowodorkiem dwumetyloaminy odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu X. Związek nr 36 otrzymuje się w krystalicznej postaci z wydajnością równą 50% wydajności teoretycznej. Tt.: 136-138°C.
2. Etap: Chlorowodorek (związek nr 35) (lRS,2RS,4SR)-4-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
Zasadę związku nr 36 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety Iowy/metanol 7:1 i rozprowadza w eterze etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 35 z wydajnością równą 55% wydajności teoretycznej. Tt.: 138-142°C.
Przykład XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 37) (lRS,2RS,4SR)-3(4-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksycykłoheksylo)fenolu
1. Etap: 4-benzylo-l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanol (związek nr 38)
Zasadę związku nr 36 poddaje się reakcji z l-bromo-3-benzyloksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety Iowy/metanol 7:1. Wydajność związku nr 38 odpowiada 76% wydajności teoretycznej.
2. Etap: Chlorowodorek (związek nr 37) (lRS,2RS,4SR)-3-(4-benzylo-2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksycykloheksylo)fenolu
185 813
Związek nr 38 rozpuszcza się w metanolu. Po dodaniu katalizatora palladowego na nośniku węglowym (o 10% zawartości Pd) uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. Po odsączeniu katalizatora i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadza się w eterze etylowym. Po następnym dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z układu butanon-2/woda otrzymuje się związek nr 37 z wydajnościąrówną61% wydajności teoretycznej. Tt.: 187-192°C.
Przykład XXIV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 39) (lRS,2RS,4SR)-3[2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksy-4-(4-metylobenzylo)cykloheksylo] fenolu
1. Etap: 4-hydroksy-4-(4-metylobenzylo)cykloheksanon (związek nr 40)
Do 2,9 g wiórków magnezowych wkrapla się małą ilość roztworu 22,2 g 1-bromometylo-4-metylobenzenu (120 mmoli) w 80 ml eteru etylowego. Po rozpoczęciu reakcji Grignard’a dodaje się resztę tego roztworu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 30 minut. Następnie chłodzi się do temperatury 0-10°C i w tej temperaturze dodaje się roztwór 15,7 g (100 mmoli) l,4-dioksaspiro[4,5]dekanonu-8, rozpuszczonego w 35 ml tetrahydrofuranu i w 70 ml eteru etylowego. W ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury 0-10°C do całości dodaje się 80 ml 20% roztworu chlorku amonowego i oddziela się warstwy. Następnie ekstrahuje się eterem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie. Otrzymuje się 27,5 g produktu surowego, który rozpuszcza się w 300 ml eteru etylowego, zadąje za pomocą 200 ml kwasu solnego, otrzymanego przez rozcieńczenie stężonego kwasu solnego do połowy, i miesza wciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się za pomocą nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po rozdzieleniu warstw ekstrahuje się eterem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik i oczyszcza w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety Iowy/heksan 2:1. Wydajność związku nr 40 odpowiada 11,5 g (53% wydajności teoretycznej).
2. Etap: 4-(4-metylobenzylo)cykloheksanon (związek nr 41)
10,9 g (50 mmoli) związku nr 40 rozpuszcza się w 250 ml kwasu mrówkowego i w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Otrzymuje się mieszaninę olefm. Kwas mrówkowy oddestylowuje się pod próżnią a te olefiny oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan 1:1. Otrzymuje się 7,5 g mieszaniny olefm, którą rozpuszcza się w etanolu i po dodaniu katalizatora palladowego na nośniku węglowym (o zawartości 10% Pd) uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. Po odsączeniu katalizatora i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 7,8 g ketonu. Rozszczepienie acetalu i następną obróbkę przeprowadza się w warunkach omówionych w etapie 1. Otrzymuje się 6,7 g ketonu, który oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/heksan 1:2.
Wydajność związku nr 41 odpowiada 5,15 g (51% wydajności teoretycznej).
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 42) 2-dwumetyloaminometylo-4-(4-metylo-benzylo)cykloheksanonu
Związek nr 41 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem dwumetyloaminy odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu X. Związek nr 42 otrzymuje się w krystalicznej postaci z wydajnością46% wydajności teoretycznej. Tt.: 124-127°C.
4. Etap: l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylo-4-(4-metylobenzylo)cykloheksanol (związek nr 43) l-bromo-3-benzyloksybenzen i zasadę związku nr 42 poddaje się reakcji odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymany produkt rozpuszcza się w układzie eter etylowy/heksan a zasadę ekstrahuje się za pomocą 10% kwasu octowego. Po nastawieniu odczynu o alkalicznej wartości pH ekstrahuje się związek nr 43 za pomocą eteru i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się w kolumnie z tlenkiem glinowym (3,6% wody) za pomocą układu eter ety Iowy/eter dwuizopropy Iowy 1:1. Związek nr 43 otrzymuje się z wydajnością równą 65% wydajności teoretycznej.
5. Etap: Chlorowodorek (związek nr 39) (lRS,2RS,4SR)-3-[2-dwumetyloaminometylol-hydroksy-4-(4-metylobenzylo)cykloheksylo]fenolu
185 813
Związek nr 43 uwodornia się odpowiednio do warunków omówionych w etapie 2 przykładu XXIII. Następnie rozprowadza się w układzie dwuchlorometan/eter etylowy 1:1 i dodaje układ trójmetylochlorosilan/woda. Po przekrystalizowaniu z układu butanol-2/woda otrzymuje się związek nr 39 z wydajnością równą 56% wydajności teoretycznej. Tt.: 188-191°C.
Przykład XXV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 44) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-1 -(3 -metoksyfenylo)-4-(4-metylobenzylo)cykloheksanolu
Zasadę związku nr 42 poddąje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu octan ety Iowy/metanol 7:1 i rozprowadza w eterze etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 44 z wydajnością równą 49% wydajności teoretycznej. Tt.: 116-122°C.
Przykład XXVI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 45) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)-4-fenyloetylocykloheksanolu
1. Etap: 4-hydroksy-4-fenyloetylo-cykloheksanon (związek nr 46) (2-chloroetylo)-benzen poddąje się reakcji z l,4-dioksaspiro[4,5]dekanonem-8 odpowiednio do warunków omówionych w etapie 1 przykładu XXIV. Produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/n-heksan 5:1. Związek nr 46 otrzymuje się z wydajnością równą 71% wydajności teoretycznej.
2. Etap: 4-fenetylocykloheksanon (związek nr 47)
Związek nr 46 odwadnia i uwodornia się odpowiednio do warunków omówionych w etapie 2 przykładu XXIV. Po tym odwadnianiu otrzymaną mieszaninę olefin oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy/n-heksan 3:1. Związek nr 47, otrzymany po uwodornieniu, oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy//n-heksan 1:1. Związek nr 47 otrzymuje się z wydajnością równą 54% wydajności teoretycznej.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 48) 2-dwumetyloaminometylo-4-fenetylocykloheksanonu
20,2 g (0,1 mola) związku nr 47, 1,5 g (0,05 mola) paraformaldehydu i 4,07 g (0,05 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy rozpuszcza się w 40 ml kwasu octowego i w wa-runkach mieszania ogrzewa się w ciągu 20 minut na łaźni o temperaturze 105°C. Następnie kwas octowy oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 100 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwę wodną nastawia się ługiem sodowym na odczyn o wartości pH=ll i zasadę Mannich’a ekstrahuje się dwuchlorometanem. Po suszeniu i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 17,5 g zasady związku nr 47, którą .rozprowadza się w butanonie-2. Po następnym dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się 17,2 g związku nr 48 z wydajnością równą 58% wydajności teoretycznej. Tt.: 159-160°C.
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr 45) (lRS,2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-l(3-metoksyfenylo)-4-fenyloetylocykloheksanolu
Zasadę związku nr 48 poddąje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter ety Iowy/metanol 7:1 i następnie na drodze cieczowej chromatografii ciśnieniowej. Zasadę rozprowadza się w butanopnie-2 i dodaje układ trójmetylochlorosilan/woda, ewentualnie wobec dodatku eteru etylowego. Związek nr 45 otrzymuje się z wydajnością równą 40% wydajności teoretycznej. Tt: 170-173°C.
Przykład XXVII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 49) (lRS,2RS,4SR)-3(2-dwumetyloaminometylo-l-hydroksy-4-fenetylocykloheksylo)fenolu
1. Etap: l-(3-benzyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylo-4-fenetylocykloheksanol (związek nr 50)
Zasadę związku nr 48 poddąje się reakcji z l-bromo-3-benzyloksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/metanol 6:1. Związek nr 50 otrzymuje się z wydajnością równą 87% wydajności teoretycznej.
2. Etap: Chlorowodorek (związek nr 49) (lRS,2RS,4SR)-3-(2-dwumetyloaminometylol-hydroksy-4-fenetylocykloheksylo)fenolu
185 813
Związek nr 50 uwodornia się odpowiednio do warunków omówionych w etapie 2 przykładu XXIII. Otrzymaną zasadę przekształca się w chlorowodorek za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda. Związek nr 49 otrzymuje się z wydajnością równą 63% wydajności teoretycznej. Tt.: 254-256°C.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 51) (lRS,2RS,4SR)-2dwumetyloaminometylo-1 -(3-metylosulfanylo-fenylo)-4-fenetylocykloheksanolu-1
Zasadę związku nr 22 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metylosulfanylo-benzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. W odróżnieniu od warunków w przykładzie I jako rozpuszczalnik stosuje się eter etylowy i w celu podwyższenia wydajności do szarży reakcyjnej dodaje się 1,2-dwubromoetan. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego i rozprowadza w butanonie-2. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 51 z wydajnością równą23% wydajności teoretycznej. Tt.: 161-163°C.
Przykład XXIX. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 52) (lRS,2RS,4SR)-4(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3 -metoksy fenylo)cykloheksanolu
1. Etap: Bromek cyklopentyloetylotrójfenylofosfoniowy(związek nr 53)
17,7 g (100 mmoli) (2-bromometylo)/cyklopentanu, 32,5 g (124 mmole) trójfenylofosfiny i 100 ml toluenu ogrzewa się wciągu 56 godzin wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Powstałe kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i suszy pod próżnią. Otrzymuje się 35,6 g (82% wydajności teoretycznej ) związku nr 53. Tt.: 210-213°C.
2. Etap: 8-(2-cyklopentyloetylideno)-l,4-dioksaspiro[4,5]-dekan (związek nr 53)
Reakcję tę przeprowadza się w atmosferze azotu z wykluczeniem dostępu wilgoci. Do 5,6 g (50 mmoli) III-rz.-butanolanu potasowego w 400 ml toluenu dodaje się 21,9 g (50 mmoli) związku nr 52. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C, po czym chłodzi się do temperatury 60°C. Do całości dodaje się 7,8 g (50 mmoli) l,4-dioksaspiro[4,5]dekanonu-8. Następnie miesza się wciągu 18 godzin w temperaturze 60°C i chłodzi. Do całości wkrapla się 100 ml wody. Warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się toluenem, suszy siarczanem sodowym i destylacyjnie usuwa się rozpuszczalnik. Otrzymuje się 29 g oleju, który oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropyIowy/n-heksan 1:4. Otrzymuje się 6,8 g (58% wydajności teoretycznej) związku nr 54.
3. Etap: (2-cyklopentyloetylo)-cykloheksanon (związek nr 55)
9,45 g (40 mmoli) związku nr 54 rozpuszcza się w 50 ml metanolu, zadaje 1,3 g katalizatora palladowego na nośniku węglowym (o zawartości 10% Pd) i uwodornia w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym. Katalizator oddziela się, rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie, a pozostałość miesza się z 10 częściami tetrahydrofuranu i 4 częściami kwasu solnego, otrzymanego przez rozcieńczenie stężonego kwasu solnego do połowy. Następnie zobojętnia się wodorowęglanem sodowym, ekstrahuje eterem etylowym, suszy siarczanem sodowym i oddestylowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany olej oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/n-heksan 1:9. Otrzymuje się 5,9 g (76% wydajności teoretycznej) związku nr 55.
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr 56) 4-(2-cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanonu
Związek nr 56 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem dwumetyloaminy odpowiednio do warunków omówionych w etapie 3 przykładu XXVI. Związek nr 56 otrzymuje się z wydajnością równą 76% wydajności teoretycznej. Tt.: 127-128°C.
5. Etap: Chlorowodorek (związek nr 52) (lRS,2RS,4SR)-4-(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3 -metoksy fenylo)cykloheksanolu
Zasadę związku nr 56 poddaje się reakcji z l-bromo-3-metoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego i rozprowadza w eterze etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 52 z wydajnością równą 54% wydajności teoretycznej. Tt.: 154-156°Ć.
185 813
Przykład XXX. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 57) (lRS,2RS,4SR)-3[4-(2-cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksycykloheksylo] fenolu
Reakcję tę przeprowadza się w atmosferze azotu z wykluczeniem dostępu wilgoci. 1,44 g (4 mmole) zasady związku nr 52 rozpuszcza się w 15 ml toluenu. W warunkach mieszania do całości wkrapla się 25 ml 20% wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie (35 mmoli). Następnie w ciągu 6,5 godziny ogrzewa się wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin i chłodzi. W temperaturze 0-10°C wkrapla się 5 ml etanolu, a następnie 5 ml układu etanol/woda 1:1 i 35 ml toluenu. Po 1-godzinnym mieszaniu otrzymane sole odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oddestylowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany olej rozprowadza się w octanie etylowym. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 57 z wydajnością równą 0,35 g (23% wydajności teoretycznej). Tt.: 226-228°C.
Przykład XXXI. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 58) (lRS,2RS,4SR)-4cyklopenty loetylo-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3 -etoksyfenylo)cykloheksanolu
Zasadę związku nr 56 poddaje się reakcji z l-bromo-3-etoksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego i rozprowadza w układzie butanon-2/eter etylowy. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 58 z wydajnością równą 52% wydajności teoretycznej. Tt.: 152-152,5°C.
Przykład XXXII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 59) (lRS,2RS,4SR)-4(2-cyklopentyloetylo)-l-(3-cyklopentyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometyłocykloheksanolu
Zasadę związku nr 56 poddaje się reakcji z l-bromo-3-cyklopentyloksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Otrzymaną zasadę oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą eteru dwuizopropylowego i rozprowadza w układzie octan etylowy/eter dwuizopropylowy. Po dodaniu układu trójmetylochlorosilan/woda otrzymuje się związek nr 59 z wydajnością równą 67% wydajności teoretycznej. Tt.: 140-143°C.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 60) (lRS,2RS,4SR)-4cyklopenty lometoksy-1 -(3 -cyklopentyloksy fenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu
1. Etap: 4-(cyklopentylometoksy)cykloheksanon (związek nr 61).
23,7 g (150 mmoli) l,4-dioksaspiro[4,5]dekanolu-8 rozpuszcza się w 120 ml dwumetyloformamidu i w atmosferze azotu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej miesza się z 7,2 g (159 mmoli) 50% wodorku sodowego woleju mineralnym. Następnie do całości dodaje się 38 g (150 mmoli) p-toluenosulfonianu cyklopentylometylowego (Krapcho, Johnson, J. Org. Chem., 36, 146, (1971)). Całość miesza się w temperaturze pokojowej i chłodzi do temperatury 5-10°C. Następnie wkrapla się 125 ml wody. Ekstrahuje się eterem etylowym, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa się destylacyjnie. Otrzymany produkt (32 g) rozpuszcza się w eterze dwuizopropylowym i w ciągu 20 godzin miesza z 65 ml wody i 95 ml stężonego kwasu solnego. Następnie zobojętnia się wodorowęglanem sodowym, ekstrahuje eterem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Otrzymany olej (23,4 g) oczyszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter dwuizopropylowy/nheksan 1:1. Otrzymuje się 17,5 g (60% wydajności teoretycznej) związku nr 61.
2. Etap: 4-(cyklopentylometyloksy)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanon (związek nr 62)
Związek nr 61 poddaje się reakcji w warunkach omówionych w etapie 3 przykładu XXVI. Związek nr 62 otrzymuje się z wydajnością równą 90% wydajności teoretycznej.
3. Etap: Chlorowodorek (związek nr 60) (lRS,2RS,4SR)-4-cyklopentylometoksy-l-(3cyklopentyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu
Związek nr 62 poddaje się reakcji z l-bromo-3-cyklopentyloksybenzenem odpowiednio do warunków omówionych w przykładzie I. Powstaje mieszanina izomerów-cis i -trans, którą rozdziela i oczyszcza się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą układu eter etylowy/metanol 20:1. Następnie izomer-cis rozprowadza się wbutanonie-2 i dodaje się układ trójmetylochlorosilan/woda. Po przekrystalizowaniu zbutanonu-2 związek nr 60 otrzymuje się z wydajnością równą 12% wydajności teoretycznej. Tt.: 181-182,5°C.
185 813
Przykład XXXIV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr E63) (E)-(1RS,2RS)4-benzylideno-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i chlorowodorku (związek nr Z63) (Z)-(lRS,2RS)-4-benzylideno-2-dwumetyloami-nometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
1. Etap: Chlorowodorek (związek nr 64) 7-dwumetyloaminometylo-l,4-dioksaspiro [4,5]dekanonu-8
130 g (0,83 mola) l,4-dioksaspiro[4,5]dekanonu-8 i 79,5 g (0,83 mola) chlorku dwumetyloamoniometylenu miesza się w 500 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 1 ml chlorku acetylu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym powstaje bezbarwny klarowny roztwór. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla się 1 litr eteru etylowego. Otrzymuje się 203 g (98% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związek nr 64) 7-dwumetyloaminometylo-l,4-dioksaspiro[4,5]dekanonu-8 w postaci krystalicznej.
2. Etap: 7-dwumetyloaminometylo-8-(3-metoksyfenylo)-l ,4-dioksaspiro[4,5]dekanol-8 (związek nr 65)
Do 16,4 g (0,68 mola) wiórków magnezowych w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się kroplami 85 ml (0,68 mola) l-bromo-3-metoksybenzenu, rozpuszczonego w 350 ml tetrahydrofuranu. W ciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i chłodzi do temperatury 5-10°C. Z chlorowodorku (związek nr 64) 7-dwumetyloaminometylo-l,4dioksaspiro[4,5]dekanonu-8 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 95 g (0,45 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 150 ml tetrahydrofuranu i dodaje do roztworu Grignard'a. Całość pozostawia się w ciągu nocy, po czym chłodzi się do temperatury 5-10°C. Dodatkiem 600 ml 20% roztworu chlorku amonowego rozkłada się roztwór Grignarda. Całość rozcieńcza się za pomocą 500 ml tetrahydrofuranu, warstwę organiczną oddziela się, warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się eterem etylowym. Po suszeniu nad siarczanem sodowym i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (156 g) wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym i eluuje układem n-heksan/eter dwuizopropylowy 4:1, a następnie układem octan ety Iowy/metanol 1:1. Otrzymuje się 137 g (94% wydajności teoretycznej) zasady nr 65 w postaci jasnożółto zabarwionego, lepkiego oleju.
3. Etap: 3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)cykloheksanon (związek nr 6) g (0,24 mola) 7-dwumetyloaminometylo-8-(3-metoksyfenylo)-l,4-dioksaspiro [4,5] dekanolu-8 (związek nr 65) rozpuszcza się w 500 ml tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury 0-5°C. W ciągu 30 minut do całości dodaje się 200 ml wodnego roztworu kwasu solnego (układ stężony kwas solny/woda 2:1). Całość miesza się wciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym chłodzi do temperatury 0-5°C. Po dodaniu 250 ml stężonego ługu sodowego ekstrahuje się trzykrotnie eterem etylowym i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika wprowadza się pozostałość (66 g) do kolumny z żelem krzemionkowym i kolejno eluuje eterem dwuizopropylowym, układem eter dwuizopropylowy/eter etylowy 1:1 i układem octan etylowy/metanol 1:1. Otrzymuje się 36 g (48% wydajności teoretycznej) zasady nr 66 w postaci jasnożółto zabarwionego, lepkiego oleju.
4. Etap: Chlorowodorek (związek nr E63) (E)-(lRS,2RS)-4-benzylideno-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu i chlorowodorek (związek nr Z63) (Z)(lRS,2RS)-4-benzylideno-2-dwumetyloamino-metylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu ,45 g (72,1 mmola) benzylofosfonianu dwuetylowego rozpuszcza się w 70 ml dwumetyloformamidu i chłodząc w łaźni lodowej zadaje za pomocą 4,28 g (80 mmoli) etanolami sodowego. Po 30-minutowym mieszaniu do całości wkrapla się, chłodząc na łaźni lodowej, 10 g (36 mmoli) 3-dwumetyloaminometylo-4-hydroksy-4-(3-metoksyfenylo)cykloheksanonu (związek nr 66), rozpuszczonego w 20 ml dwumetyloformamidu. Następnie ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza wciągu 24 godzin w tej temperaturze. W celu rozkładu do całości, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej, wkrapla się mieszaninę 45 ml wody i 25 ml metanolu. Po trzykrotnej ekstrakcji eterem etylowym przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezowym. Następnie usuwa się destylacyjnie eter etylowy, a pozostałość (15,8 g) wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwu-
185 813 izopropylowy/metanol 7:1 otrzymuje się 4,9 g związku nr Z63 i 3,8 g związku nr E63, z których za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się chlorowodorki.
Związek nr Z63: wydajność: 5,0 g (35% wydajności-teoretycznej): Tt.: 191-192°C;
Związek nr E63: wydajność: 3,9 g (28% wydajności teoretycznej): Tt.: 220-221°C.
Przykład XXXV. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr 67) (lRS,2RS,4SR)-4(3,4-dwuchlorobenzyloksy)-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3 -metoksyfenylo)cykloheksanolu
1. Etap: Chlorowodorek (związek nr 68) 2-dwumetyloamino-l-(3-metoksyfenylo) cykloheksanodiolu-1,4 g (36 mmoli) związku nr 66 rozpuszcza się w 80 ml izopropanolu i chłodzi do temperatury 10°C. W warunkach mieszania do całości dodaje się 0,56 g (15 mmoli) borowodorku sodowego. Następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Chłodząc na łaźni lodowej do całości dodaje się 20 ml rozcieńczonego kwasu solnego (układ stężony kwas solny/woda 1:4) i następnie 10 ml 20% ługu sodowego. Ekstrahuje się dwukrotnie dwuchlorometanem. Po suszeniu i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymany produkt surowy (10,3 g) rozpuszcza się w butanonie-2 i w celu rozdzielenia diastereoizomerów przeprowadza za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w chlorowodorek. Wykrystalizowuje 10,2 g (90% wydajności teoretycznej) związku nr 68.
2. Etap: Chlorowodorek (związek nr 67) (lRS,2RS,4SR)-4-(3,4-dwuchlorobenzyloksy)2-dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu
Ze związku nr 68 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 2,8 g (10 mmoli) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 10 ml dwumetyloformamidu i zadaje za pomocą 480 mg wodorku sodowego (50%). Następnie miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 55°C. Do całości wkrapla się 1,38 ml (1,95 g, 10 mmoli) l,2-dwuchloro-4-chlorometylobenzenu. Po upływie 2 godzin mieszania w temperaturze 55°C chłodzi się do temperatury pokojowej, wylewa na układ lód/woda, trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym, przemywa ługiem sodowym, po czym przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 4,0 g produktu surowego, który wprowadza się do kolumny z żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol 7:1 otrzymuje się 3,0 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie2 otrzymuje się związek nr 67 (3,1 g, 65% wydajności teoretycznej) o tt. 196-197°C.
Przykłady XXXVI-LXI. W niżej podanej tabeli 1 zestawiono przykłady XXXVILXI. Wyszczególnione związki wytwarza się z odpowiednich substratów w warunkach opisanych w przykładach I-XXXV.
Tabela 1
| Przykład | Związek | X | R' | Y | R2 | Temperatura topnienia | [a]D RT | Wytworzono analogicznie do przyk. |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| XXXVI | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-3-(4-cyklopentylometoksy)-2dwumetyloami-nometylo-( 1 -hydroksycykloheksylo)fenolu (nr 69) | O | H | O | cyklopentylometyl | 188-191°C | VI | |
| XXXVII | Chlorowodorek (-)(lS,2S,4R)-4-(2-cyklopentyloetylo)-l-(3cyklopentyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu (nr 70) | o | cyklopentyl | ch2 | cyklopentylometyl | 165,5-167°C | -21° | XXXII + II |
185 813
Dalszy ciąg tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| XXXVIII | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-4-(2-cyklopentyloetylo)-1 -(3cyklopentyloksy-fenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu (nr 71) | O | cyklopentyl | ch2 | cyklopentylometyl | 193-194°C | +22° | XXXII + II |
| XXXIX | Chlorowodorek (-) (lS,2S,4R)-4-(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminomety Ιοί -(3-metoksyfeny lo) cykloheksanolu (nr 72) | 0 | cyklopentyl | ch2 | cyklopentylometyl | 212-212,5°C | -24° | XXIX + II |
| XL | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-4-(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylo1 -(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu (nr 73) | 0 | metyl | ch2 | cykiopentylometyl | 211,5-212,5°C | +27° | XXIX + II |
| XLI | Chlorowodorek (-)(lS,2S,4R)-4-(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylo1 -(3-etoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 74) | 0 | etyl | ch2 | cyklopentylometyl | 191-191,5°C | -21° | XXXI + II |
| XLII | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-4-(cyklopentyloetylo)-2-dwumetyloaminometylol-(3-etoksyfenylo) cykloheksanolu (nr 75) | o | etyl | ch2 | cyklopentylometyl | 191°C | +26° | XXXI + II |
| XLIII | Chlorowodorek (-)(1 S,2S,4R)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-(2fluoroetoksy)fenylo] cykloheksanolu (nr 76) | 0 | 2-fluoroetyl | 0 | benzyl | 161-163°C | -17° | III + π |
| XLIV | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-(2fluoroetoksy)fenylo] cykloheksanolu (nr 77) | 0 | 2-fluoroetyl | 0 | benzyl | 162-164°C | + 17° | III + II |
| XLV | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-1 -(3metoksyfenylo)-4-propoksyheksanolu (nr 78) | o | metyl | 0 | n-propyl | 148-150°C | X | |
| XLVI | Chlorowodorek (1 RS, 2RS,4SR)-4-(4-chlorobenzyloksy)-2-dwumetyloaminometylo1 -(3 -metoksy feny lo) cykloheksanol (nr 79) | 0 | metyl | 0 | 4-chlorobenzyl | 156°C | I |
185 813
Dalszy ciąg tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| XLVII | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-4-(4fluorobenzyloksy)-1 (3-metoksyfenylo) cykloheksanolu (nr 80) | O | metyl | 0 | 4-fluorobenzyl | 167°C | I | |
| XLVIII | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-2-dwumetyloaminometylo-4metoksy-1 -(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 81) | 0 | metyl | o | metyl | 188°C | X | |
| XLIX | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-4-(4-III-rz.butylobenzyloksy)-2dwumetyloaminometylo-1 -(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu (nr 81) | O | metyl | o | 4-IIIrz.butylobenzyl | 189-190°C | 1 | |
| L | Chlorowodorek (+)(1 R,2R,4S)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-izopropoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 83) | 0 | izopropyl | 0 | benzyl | 167,5-170°C | +20° | IV+ Π |
| LI | Chlorowodorek (-)(1 S,2S,4R)-4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-l-(3-izopropoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 84) | 0 | izopropyl | 0 | benzyl | 167-171°C | -19,1° | IV+ 11 |
| LII | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-3-(4-benzyloksy-2-dwumetyloaminometylo-1 -hydroksycykloheksylo) fenolu (nr 85) | o | H | o | benzyl | 199-202°C | +21,2° | VI + II |
| LIII | Chlorowodorek (-)(lS,2S,4R)-3-(4-benzyloksy-2-dwumetyloam inomety lo-1 -hydroksycykloheksylo) fenolu (nr 86) | 0 | H | 0 | benzyl | 200-203°C | -16,1° | VI + II |
| LIV | Chlorowodorek (+)(1 R,2R,4S)-4-benzyloksy-1 -(3-cyklopentyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu (nr 87) | o | cyklopentyl | 0 | benzyl | 115-129°C | +18,6° | XXXII + II |
| LV | Chlorowodorek (-)(lS,2S,4R)-4-benzyloksy-1 -(3-cyklopentyloksyfenylo)-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu (nr 88) | 0 | cyklopentyl | 0 | benzyl | 128-142°C | -18,4° | XXXII + II |
| LVI | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-3-[4-(4chlorobenzyloksy)-2dwumetyloaminomety Ιο-1 -hydroksycykloheksylo]fenolu (nr 89) | o | H | 0 | 4-chlorobenzyl | 242-246°C | VI |
185 813
Dalszy ciąg tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| LVII | Chlorowodorek (-)(1 S,2S,4R)-2-dwumetyloaminometylo-4-(4fluorobenzy loksy)-1 (3-metoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 90) | O | metyl | O | 4-fluorobenzyl | 232-234°C | -20,5° | XLVII + II |
| LVIII | Chlorowodorek (+)(1 R,2 R,4S)-2-dwumetyloaminometylo-4-(4fluorobenzy loksy)-1 (3 -metoksyfenylo)cykloheksanolu (nr 91) | O | metyl | 0 | 4-fluorobenzyl | 232,5-234°C | +20,3° | XLVII + II |
| LIX | Chlorowodorek (-)(lS,2S,4R)-4-(4-chlorobenzyloksy)-2-dwumetyloaminometylo-1 (3-metoksyfenyIo)cykloheksanolu (nr 92) | 0 | metyl | 0 | 4-chlorobenzyl | 196,5-198°C | -19,2°C | XLVI + II |
| LX | Chlorowodorek (+)(lR,2R,4S)-4-(4-chlorobenzyloksy)-2-dwumetyloaminometylo-1 (3 -metoksyfeny lo)cykloheksanolu (nr 93) | 0 | metyl | 0 | 4-chlorobenzyl | 196,5-197,5°C | +20,7° | XLVI + II |
| LXI | Chlorowodorek (1RS, 2RS,4SR)-4-(4-chlorobenzyloksy)-2-dwumetyloaminometylo-1 (3 -izopropoksy fenylo) cykloheksanol (nr 94) | 0 | izopropyl | 0 | 4-chlorobenzyl | 127-129°C | IV |
Badania farmakologiczne
Badanie zniesienia bólu w próbie trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) u myszy
Czynność przeciwbólową związków według wynalazku badano w promieniu cieplnym testu trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na myszach według metody D’Amour’a i Smith’a (J. Pharm. Exp. Ther. 22, 74-79 (1941). W tym celu stosowano myszy-NMRI o wadze 20-24 g. Zwierzęta wsadzano pojedynczo do specjalnych klatek doświadczalnych i podstawę ogona wystawiano na działanie zogniskowanego promienia cieplnego lampy elektrycznej (o nazwie Rhema Analgesiemeter Typ 3010). Intensywność lampy nastawiano tak, żeby czas od włączenia lampy aż do nagłego przeniesienia ogona (utajenie bólu) u nieleczonych zwierząt wynosił 3-5 sekund. Przed podaniem związku według wynalazku zwierzęta wciągu 5 minut dwukrotnie testowano wstępnie, a wartość średnią tych pomiarów obliczano jako średnią wartość przedtestową. Pomiar bólu przeprowadzano po upływie 20, 40 i 60 minut od podania dożylnego. W przypadku wzrostu czasu utajenia bólu ograniczano maksymalny czas wystawienia na działanie promienia świetlnego (czas ekspozycji) do 12 sekund a wzrost czasu utajenia do >150% średniej wartości przedtestowej oceniano jako działanie przeciwbólowe. W celu określenia zależności od dawki aplikowano każdorazowy związek według wynalazku w 3-5 logarytmicznie rosnących dawkach, które każdorazowo obejmowały dawkę progową i maksymalną dawkę czynną, a z ilości zwierząt znieczulonych określano wartość-ED50 metodą Litchfield’a i Wilcoxon’a (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)). Obliczanie ED5? następowało w maksimum aktywności po upływie 20 minut od dożylnego podania substancji.
Wszystkie stosowane związki według wynalazku wykazały wyraźne działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli 2.
185 813
Tabela 2
Badanie zniesienia bólu w teście trzepnięcia ogonem (Tail-flick-Test) na myszach
| Przykład: | Związek według wynalazku, nr: | ED50 (mg/kg dożylnie) |
| II | (+)1 | 0,049 |
| II | (-)i | 0,822 |
| VIII | (+)6 | 0,190 |
| XI | 14 | 0,379 |
| XXII | 35 | 2,430 |
| XXXIII | 60 | 2,460 |
| XXXVIII | 71 | 3,350 |
| LII | 85 | 0,068 |
| LX | 93 | 0,370 |
| Tramadol | 14,700 |
185 813
185 813
185 813
Wzór 7c Wzór 8
O-A i i
R2-CH 2-Mg-Hal °
Wzór 9 & Wzór 10
Wzór 13 Wzór 14
185 813
Wzór 19
Wzór 20
185 813
Wzór 21 —CH2-CH
Wzór 22
Wzór 23 — O—CH
Wzór 24
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza H, C^-alkil,C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, 23 lub 24, R2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3metoksy-benzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, w postaci swych zasad lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
- 2. Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza H, CM-alkil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentyl lub fluoroetyl, pod warunkiem, że R1 stanowi CM-alkil, gdy X oznacza atom S, a R2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl.
- 3. Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza H, metyl, etyl, izopropyl, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentyl lub fluoroetyl, pod warunkiem, że R1 stanowi metyl, gdy X oznacza atom S, a R2 oznacza metyl, propyl, 2’-metylopropyl, allil, 2’-metylo-2’-propenyl, cyklopentylometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl.
- 4. Związki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza H, metyl lub cyklopentyl, pod warunkiem, że R1 stanowi metyl, gdy X oznacza atom S, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22 lub 24, a R2 oznacza cyklopentylometyl, benzyl lub 4-chlorobenzyl.
- 5. Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l według zastrz. 1, znamienne tym, że X oznacza atom O, R' oznacza H lub metyl, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22 lub 24, a R2 oznacza benzyl.
- 6. Związki l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że związki te mają konfigurację o wzorze la.
- 7. Sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza C^-alkil, C2.6-alkenyl, C5.7cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, R2 oznacza C^-alkil, C2.6-alkenyl, C5.7cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znamienny tym, że albo związek o wzorze 4, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, alkiluje się związkiem o wzorze 3, w którym G oznacza Cl, Br, J lub grupę toluenosulfonyloksylową, i następnie poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, albo związek o wzorze 5, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, alkiluje się alkoholanem, wytworzonym z alkoholu o wzorze 6, i następnie poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, i otrzymany po deacetalizacji związek o wzorze 2a albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminą, albo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, po czym otrzymany związek o wzorze 7a poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li.
- 8. Sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze. 1, w którym X oznacza atom O lub S, R' oznacza C^-alkil, C2.6-alkenyl, C5.7-185 813 cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, R2 oznacza C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znamienny tym, że albo związek Grignard’a o wzorze 9, w którym Hal oznacza Cl, Br lub J, poddaje się reakcji z ketonem o wzorze 10, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, otrzymany związek o wzorze 11 poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji i wytworzony keto-związek o wzorze 12 poddaje się dehydratacji, albo keton o wzorze 10 poddaje się reakcji Wittig’a z fosforanem o wzorze 13, w którym R oznacza fenyl, i otrzymany związek o wzorze 14, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, po czym otrzymany keton o wzorze 2b albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminąalbo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu i wytworzony związek o wzorze 7b poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li.
- 9. Sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, R2 oznacza C,.6-alkil, C2^-alkenyl, C5.7cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znamienny tym, że związek o wzorze 2b uwodornia się w obecności katalizatora Pd lub Pt i otrzymany 4podstawiony cykloheksanon-1 o wzorze 2c albo poddaje się reakcji-Mannich’a z dwumetyloaminą albo poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, po czym otrzymany związek o wzorze 7c poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li.
- 10. Sposób wytwarzania związków l-fenyło-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza H, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22, 23 lub 24, R2 oznacza C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, poddaje się reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym, albo związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza benzyl, uwodornia się w obecności katalizatora Pt łub Pd.
- 11. Sposób wytwarzania związków l-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-l o wzorze 1, w którym X oznacza atom O lub S, R1 oznacza H, C^-alkil, C2^-alkenyl, C5.7cykloalkil lub chlorowcowany C^-alkil, przy czym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, 23 lub 22, R2 oznacza C^-alkil, C2.6alkenyl, C5.7-cykloalkilometyl, fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, 4-II-rz.-butylobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluorobenzyl lub 3,4-dwuchlorobenzyl, znamienny tym, że keton o wzorze 15, w którym A oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik alkilenowy o 2-6 atomach węgla, poddaje się reakcji z chlorkiem dwumetyloamoniometylenu, otrzymany β-dwumetyloaminoketon o wzorze 16 poddaje się reakcji z metaloorganicznym związkiem o wzorze 8, w którym Q oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, następnie tak wytworzony związek o wzorze 17 poddaje się katalizowanej protonami deacetalizacji, i albo otrzymany związek o wzorze 18 poddaje się redukcji, po czym wytworzoną 4-hydroksypochodną o wzorze 19 po następnym utworzeniu jej alkoholanu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym G oznacza Cl, Br, J lub grupę toluenosulfonyloksylową, i wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 24, albo otrzymany związek o wzorze 18 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1-3, i wyodrębnia się związek o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 23, lub ewentualnie uwodornia się go i wyodrębnia się związek185 813 o wzorze 1, w którym fragment wzoru 1, przedstawiający ugrupowanie o wzorze 21, oznacza grupę o wzorze 22.* ♦ ♦
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19547766A DE19547766A1 (de) | 1995-12-20 | 1995-12-20 | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317595A1 PL317595A1 (en) | 1997-06-23 |
| PL185813B1 true PL185813B1 (pl) | 2003-08-29 |
Family
ID=7780779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96317595A PL185813B1 (pl) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Związki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanZwiązki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 oraz sposób ich wytwarzaniaolu-1 oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801201A (pl) |
| EP (1) | EP0780369B1 (pl) |
| JP (1) | JP3987598B2 (pl) |
| KR (1) | KR100439283B1 (pl) |
| CN (1) | CN1071309C (pl) |
| AR (1) | AR004357A1 (pl) |
| AT (1) | ATE188961T1 (pl) |
| AU (1) | AU705970B2 (pl) |
| CA (1) | CA2193337C (pl) |
| CO (1) | CO4480100A1 (pl) |
| DE (2) | DE19547766A1 (pl) |
| DK (1) | DK0780369T3 (pl) |
| ES (1) | ES2144192T3 (pl) |
| GR (1) | GR3032486T3 (pl) |
| HK (1) | HK1001860A1 (pl) |
| HU (1) | HU223340B1 (pl) |
| IL (1) | IL119864A (pl) |
| PE (1) | PE25498A1 (pl) |
| PL (1) | PL185813B1 (pl) |
| PT (1) | PT780369E (pl) |
| RU (1) | RU2167148C2 (pl) |
| SI (1) | SI0780369T1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610650B (pl) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19830105C1 (de) * | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
| DE10000311A1 (de) | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate |
| DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
| DE10049481A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
| DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| EP1397126B9 (en) | 2001-03-16 | 2007-02-21 | DMI Biosciences, Inc. | Use of tramadol for delaying ejaculation |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| DE10164581A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoalkohole |
| DE10161818A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen |
| DE10206403A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von Beta-Aminoketonen |
| DE10206405A1 (de) * | 2002-02-14 | 2003-08-28 | Gruenenthal Gmbh | Synthese von substituierten Carbamidestern |
| DE10213051B4 (de) * | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102004019916A1 (de) * | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
| DE202005014347U1 (de) | 2005-09-09 | 2007-01-18 | Grünenthal GmbH | Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| MX2010003394A (es) * | 2007-09-28 | 2010-04-09 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de gamma-aminoacido biciclico. |
| BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
| WO2009106336A1 (de) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur herstellung von (1rs,3rs,6rs)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexan-1,3-diol |
| CN102015619A (zh) * | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 制造6-二甲基氨基甲基-苯基-环己烷-1，3-二醇的方法 |
| KR101690094B1 (ko) | 2008-05-09 | 2016-12-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법 |
| PE20121067A1 (es) | 2009-07-22 | 2012-09-05 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente |
| WO2011009604A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form |
| ES2606227T3 (es) | 2010-02-03 | 2017-03-23 | Grünenthal GmbH | Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora |
| CA2808541C (en) | 2010-09-02 | 2019-01-08 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| WO2012028319A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
| WO2012100423A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | Eli Lilly And Company | Analgesic compounds, methods, and formulations |
| AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
| KR20140053158A (ko) | 2011-07-29 | 2014-05-07 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제 |
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| EP3003279A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
| AU2014289187B2 (en) | 2013-07-12 | 2019-07-11 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
| MX371372B (es) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda. |
| CA2947786A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| WO2015181059A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| JP2018517676A (ja) | 2015-04-24 | 2018-07-05 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤 |
| WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| EP3684753A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | R L Fine Chem Private Limited | A process for preparation of o-desmethyltramadol and salts thereof |
| CN112759544B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-26 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物制备方法和药物用途 |
| US20230027752A1 (en) * | 2019-11-06 | 2023-01-26 | Fudan University | Opioid receptor agonist, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof |
| CN112759546B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-26 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途 |
| CN112759545B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-12-13 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 |
| CN112759587B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-12-30 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类衍生物及其制备方法和药物用途 |
| CN112759538B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-01-18 | 复旦大学 | 3-(二甲氨基甲基)环己-4-醇衍生物及其制备方法和药物用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE616646A (pl) | ||||
| DE1199764B (de) * | 1963-04-02 | 1965-09-02 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern |
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| JPS51143650A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-10 | Takeda Chem Ind Ltd | A process for preparing cyclohexanol derivatives |
-
1995
- 1995-12-20 DE DE19547766A patent/DE19547766A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-02 EP EP96119283A patent/EP0780369B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 AR ARP960105450A patent/AR004357A1/es unknown
- 1996-12-02 SI SI9630138T patent/SI0780369T1/xx unknown
- 1996-12-02 ES ES96119283T patent/ES2144192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 AT AT96119283T patent/ATE188961T1/de active
- 1996-12-02 DE DE59604226T patent/DE59604226D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-02 PT PT96119283T patent/PT780369E/pt unknown
- 1996-12-02 DK DK96119283T patent/DK0780369T3/da active
- 1996-12-05 PE PE1996000875A patent/PE25498A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-18 ZA ZA9610650A patent/ZA9610650B/xx unknown
- 1996-12-18 CO CO96066475A patent/CO4480100A1/es unknown
- 1996-12-18 HU HU9603495A patent/HU223340B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-18 CA CA002193337A patent/CA2193337C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 CN CN96123243A patent/CN1071309C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-19 US US08/769,744 patent/US5801201A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 IL IL11986496A patent/IL119864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 AU AU75471/96A patent/AU705970B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 JP JP34002996A patent/JP3987598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 PL PL96317595A patent/PL185813B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 RU RU96123973/04A patent/RU2167148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 KR KR1019960068479A patent/KR100439283B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-06 HK HK98100931A patent/HK1001860A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-26 GR GR20000400182T patent/GR3032486T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185813B1 (pl) | Związki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanZwiązki 1-fenylo-2-dwumetyloaminometylocykloheksanolu-1 oraz sposób ich wytwarzaniaolu-1 oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL185803B1 (pl) | Związki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanZwiązki 6-dwumetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieu, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| US6248737B1 (en) | 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects | |
| HU224819B1 (en) | N,n-dimethyl-(3-aryl-but-3-ene)-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof | |
| HU221921B1 (hu) | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására | |
| US6022895A (en) | Substituted amino compounds and their use as substances having an analgesic effect | |
| US4282251A (en) | Trans-n-cinnamyl-n-methyl-(1-naphthylmethyl)amine | |
| SK2032002A3 (en) | Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use | |
| PL187373B1 (pl) | Sposób wytwarzania enancjomerów 3-(2-dimetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo) fenolu | |
| KR100213531B1 (ko) | 헥사히드로아제핀 유도체, 그것들의 제법과 그것들을 함유하는 약학 조성물 | |
| US4336268A (en) | Cyclohexene derivative analgesics | |
| US6673794B2 (en) | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives | |
| US4871775A (en) | Substituted phenoxyalkanolamies and phenoxyalkanol-cycloalkylamines in pharmaceutical formulations and use thereof | |
| EP1196403B1 (fr) | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques | |
| US20030096811A1 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives | |
| US5039701A (en) | Novel benzofuran derivatives and therapeutic agents containing them | |
| US6610733B2 (en) | Optically active chroman and thiochroman derivatives | |
| US6881845B2 (en) | Process for preparing (±)trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine | |
| US20040171615A1 (en) | Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds | |
| CN112778143A (zh) | 一种文拉法辛胺杂质的制备方法 | |
| JP2005525342A (ja) | 新規なトリシクロイミダゾリン誘導体、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
| GB2247887A (en) | N-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-2-yl)azetidine derivatives | |
| Meuzelaar et al. | Unprecedented Formation of a Benzo [d] azepine by Acid‐Catalyzed Cyclization of a Camphor‐Derived N‐Formylenamine | |
| MXPA96006264A (en) | Compounds of 1-phenyl-2-dimethylaminometil-ciclohexan-1-ol as pharmacological substancesacti | |
| CH435286A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091219 |