KR100439283B1 - 약제학적활성성분으로서의1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

약제학적 활성 성분으로서의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물{1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients}
본 발명은 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이플로헥산-1-올 화합물, 이의 제조방법 및 약제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
만성적이거나 비만성적인 통증 치료는 의학분야에서 매우 중요하다. 전적으로 아편양제제는 아니지만 우수한 효능을 보여주는 추가의 통증 치료제가 현재 세계적으로 요구되고 있다. 환자에게 적합하고 환자의 통증을 성공적이면서 만족할만하게 치료하는 것으로 여겨지며, 만성 및 비만성의 통증 상태의 표적-기원 치료가 최근에, 적용되는 진통제 분야 또는 외상 수용에 관한 기초 연구 연구를 바탕으로 출현하고 있는 수많은 과학적 연구에서 절실히 요구되고 있다고 보고되고 있다.
아편양제제는 수년동안 통증 치료제로서 사용되어 왔지만 일련의 부작용(예: 의존성 장애, 호흡기 장애, 위장 억제 효과 및 변비)을 일으킨다. 따라서 장기간동안 또는 고투여량으로 투여하기 위해 특별 예방책(예: 특별 처방 조절)이 필요하다(참조: Goodman, Gilman "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics"Pergamon Press, New York, 1990).
트라마돌 하이드로클로라이드-(1RS, 2RS)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산을 하이드로클로라이드는 아편양제제에 대해 공지된 부작용없이 통중의 강한 억제제로서 작용하기 때문에 중추신경 작용 진통제중에서 특별한 것으로 추정된다[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993)]. 트라마돌은 라세미체이고 등량의 (+) 및 (-) 에난티오머로 구성된다. 생체내에서, 상기 활성 성분은 에난티오머의 혼합체로서 존재하는 대사물질인 O-데스메틸-트라마돌을 형성한다. 트라마돌의 에난티오머 및 트라마돌 대사물질의 에난티오머가 진통효과에 관여한다는 것이 연구에 의해 밝혀졌다[참조: J. Phamacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)].
진경제로서 사용되는 1,2,4,4-사치환된 사이클로헥산을 화합물이 문헌[참조: An. Quim., 69(7-8), 915-920(1973)]에 공지되어 있다.
벨기에 특허 BE 제616,646호는 진해성 효능을 지닌 1,2,4,4-사치환된 사이클로헥산을 화합물을 기술하고 있다.
1,2,4-삼치환된 사이클로헥산을 화합물은 문헌[참조: Arzneimittel-Forsch. 13, 991-999(1963)]에 기술되어 있다. 이들 화합물의 몇몇은 진경성 효능을 지닌다.
본 발명의 목적은 아편양제제에 전형적인 부작용이 없이 격심한 통증의 치료에 적합한 진통 효능을 지닌 물질을 개발하는 것이다. 또한 목적은 개발된 물질이 트라마돌을 사용하여 치료하는 동안에, 어느 경우에 발생하는 부작용(예: 구역질,구토)이 나타나지 않도록 하는 것이다.
개발될 물질이 갖추어야될 필요 조건이 몇몇 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물에 의해 충족된다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 이들 화합물은 트라마돌과 비교하여 상당히 증가된 진통효과에 의해 특징화된다. 중간 강도의 아편양제제의 효과가 특히 더 이상 소용이 없는 격심한 통증의 경우에도 사용될 수 있다. 따라서 본 화합물은 보다 소량인 양으로 투여될 수 있고 이것은 비특정 부작용이 감소될 수 있도록 한다. 더욱이 이들의 강한 진통효과 덕택으로, 트라마돌의 중간 강도 아편양제제 효과에 의해 성취될 수 없는, 또 다른 적용이 진통제 분야(예: 수술분야에서 조정된 마취 또는 격심하거나 매우 격심한 통증 상태)에서 개진될 수 있다.
따라서, 본 발명은 염기 또는 생리적으로 허용되는 산의 염 형태의 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸사이클로헥산-1-올 화합물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬 또는 할로겐화 C1-6알킬이며,
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 X는 O 또는 S이고
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이다.
바람직한 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올은
R1이 H, C1-4알킬, 2'-메틸-2'-프로페닐, 사이클로펜틸 또는 플루오로에틸이고 단 X가 S인 경우 R1은 C1-4알킬이고,
R2이 C1-4알킬, C2-4알케닐, 사이클로펜틸메틸, 페닐, C1-4알콕시페닐, 벤질, C1-4알킬벤질, 단일 또는 이중 할로겐화 페닐 또는 단일 또는 이중 할로겐화 벤질인화학식 1의 화합물로 구성된다.
특히 바람직한 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물은 R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2'-메틸-2'프로페닐, 사이클로페닐 또는 플루오로에틸이고 단 X가 S인 경우 R1은 메틸이며,
R2이 메틸, 프로필, 2'-메틸-프로필, 알릴, 2'-메틸-2'-프로페닐, 사이클로펜틸메틸, 페닐, 3-메톡시페닐, 벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질 또는 3,4-디클로로벤질인 화학식 1의 화합물이다.
특히 가장 바람직한 화합물은
R1이 H, 메틸 또는 사이클로펜틸이고 단 X가 S인 경우 R1은 메틸이며,
R2은 사이클로펜틸메틸, 벤질 및 4-클로로페닐인 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸사이클로헥산-1-올이다.
선택된 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물은 X가 O이고 R1이 H 또는 메틸이며
이고, R2이 벤질인 화확식 1의 화합물이다.
입체이성질체 형태의 1-패닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물은 바람직하게, 페닐환 및 디메틸아미노메틸 그룹이 서로에 대해 트랜스로 위치한 화학식 1a의 배위체이다.
[화학식 1a]
또한 본 발명은 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 알킬화한 다음 이를 양성자 촉매 작용을 통해 탈아세틸화하거나 또는 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 알콜로부터 제조된 알콜레이트를 사용하여 알킬화하고 이어서 양성자 촉매 작용을 통해 이를 탈아세틸화하여 화학식 2a의 4-치환된 사이클로헥산-1-온을 제조하고, 이로써 수득한 화학식 2a의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민이나 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7a의 화합물을 형성하고 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로하는, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
[화학식 2a]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7a]
[화학식 8]
상기식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
A는 측쇄 또는 직쇄인 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이고,
G는 Cl, Br, I 또는 톨루엔설포닐옥시이며,
Q는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
화학식 4의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 NaH와 같은 수소화물 또는 칼륨 3급 부틸레이트와 같은 알콜레이트를 불활성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드)에 도입하고 이어서 화학식 4의 화합물을 첨가한다음 20℃ 내지 60℃의 온도에서 교반시킨다. 이어서 화학식 3의 화합물을 첨가하고 20℃ 내지 120℃의 온도에서 알킬화한다. 화학식 2a의 케톤을 제조하기 위하여, 알킬화된 화학식 4의 화합물를 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르), 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 또는 탄화수소중에 용해시키고 산(예: HCl, HBr 또는 H2SO4)과 함께 교반시키면서 탈아세틸화한다[참조. Gray et al., J. Org. Chem. 35(1970), 1525;Krepcho et al., J. Org. Chem. 36(1971), 146].
추가로, 화학식 2a의 케톤을 제조하기위한 가능한 경로는 불활성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 화학식 5의 화합물과 함께 화학식 4의 알콜로부터 유도된 알콜레이트의 알킬화와 뒤이은 탈아세틸화로 구성된다. 마찬가지로 탈아세틸화는 상기 언급한 조건하에서 수행된다. 화학식 4의 알콜의 알콜레이트는 NaH, 알콜레이트, NaOH 또는 KOH와 함께 반응시켜 수득된다.
디메틸아민과 함께 만니히 반응은 40℃ 내지 120℃의 온도에서 화학식 2a의 화합물과 함께 수행될 수 있고 여기에서 화학식 7a의 화합물이 수득된다. 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알콜 또는 아세트산이 용매로서 사용된다. 포름알데하이드는 포르말린 용액 또는 파라포름알데하이드로서 사용될 수 있다(참조: J. R. Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 721).
또한 화학식 7a의 케톤은 비양성자성 용매(예: 아세토니트릴)중에서 화학식 2a의 케톤과 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드를 20℃ 내지 40℃의 온도에서 이의 하이드로클로라이드의 형태로 수득할 수 있다.
화학식 8의 그리그나드 화합물 또는 화학식 8의 오가노리튬 화합물과 함께 화학식 7a의 케톤과의 반응은 30℃ 내지 80℃의 온도에서 지방족 에테르 중에서 수행될 수 있다. 본 발명의 반응을 위해 사용될 수 있는 화학식 8의 오가노리튬 화합물은 화학식 8의 화합물(여기서, Q는 Cl, Br 또는 I이다)을 n-부틸리튬/헥산 용액과 함께 반응(예: 할로겐/리튬 대체)시켜 수득될 수 있다.
또한 본 발명은 화학식 9의 그리그나드 화합물을 화학식 10의 케톤과 함께 반응시켜 화학식 11의 화합물을 형성하고 이어서 화학식 12의 케토 화합물을 양성자 촉매된 탈아세틸화하여 제조한다음 탈수소화하여 화학식 2b의 화합물을 수득하거나 화학식 10의 케톤을 화학식 13의 포스포란과 함께 위티그 반응을 시켜 화학식 14의 화합물을 형성하고 이어서 양성자 촉매를 사용하여 화학식 2b의 케톤으로 전환시킴으로써 화학식 2b의 화합물을 수득하고, 이로써 수득한 화학식 2b의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7b의 화합물을 형성하며 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여화학식 1의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
[화학식 2b]
[화학식 7b]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
상기식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
Hal은 Cl, Br 또는 I이고,
A는 측쇄 또는 직쇄 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이며, R은 아릴이다.
추가로, 본 발명은 상기 언급된 방법과 유사하게 하여 제조된 화학식 2b의 화합물을 Pd 또는 Pt 촉매의 존재하에 수소화시켜 화학식 2c의 4-치환된 사이클로헥산-1-온을 형성하고 이로써 수득한 화학식 2c의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7c의 화합물을 형성하며 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
[화학식 2c]
[화학식 7c]
상기식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이다.
화학식 11의 화합물을 30℃ 내지 100℃에서, 지방족 또는 방향족 에테르(예: 디에틸 에테르) 또는 테트라하이드로푸란중의 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 화학식 9의 화합물의 수율을 증가시키기 위해서, 예를 들면, 1,2-디브로모에탄을 첨가할 수 있다. 이어서 화학식 12의 상응하는 화합물을 화학식 11의 화합물로부터 아세탈 그룹을 절단함으로써 수득할 수 있다. 화학식 12의 화합물을 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 포름산, 아세트산 무수물 또는 염화 무기산과 반응시켜 올레핀의 혼합물을 형성한다. 화합물 2b는 공지된 분리 방법, 예를들어, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 올레핀의 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
경우에 따라, 올레핀의 전체 혼합물을 1 내지 100기압 및 20℃ 내지 100℃의 온도에서 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알콜 또는 아세트산중의 Pt 또는 Pd 촉매의 존재하에 수소화하여 화학식 2c의 화합물을 형성할 수 있다[참조: Shiotani et al., Chem, Pharm. Bull., 20(1972), 277].
추가로, 화학식 2b 또는 2c의 화합물을 수득하기위해 가능한 경로는 화학식 10의 케톤을 화학식 13(여기서, R은 아릴, 예를들어 페닐이다)의 포스포란과 위티그 반응을 시켜 화학식 14의 화합물을 형성하는 것으로 구성된다. 50℃ 내지 110℃의 온도에서, 환 에테르(예: 테트라하이드로푸란) 또는 탄화수소(예: 톨루엔)중에서 반응을 수행한다. 수득한 화학식 14의 화합물을 상기 언급한 바와 같이 탈아세틸화하고 탈수시킨다. 경우에 따라, 수득한 화학식 2b의 화합물을 수소화시켜 화학식 2c의 화합물을 형성할 수 있다.
C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질인 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며 본 발명의 방법은 화학식 1의 화합물(여기서, R1은 메틸이다)을 디이소부틸알루미늄 수소화물과 반응시키거나 또는 화학식 1의 화합물(여기서, R1은 벤질이다)을 Pt 또는 Pd 촉매의 존재에서 수소화시키거나 또는 화학식 1의 화합물(여기서, R1은 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이다)을 가수분해하거나 또는 3급-n-부틸암모늄 플루오리드와 함께 반응시키는 것으로 특징화된다.
바람직하게는 디이소부틸알루미늄 수소화물과 함께 화학식 1의 화합물(여기서, R1은 메틸이고 X는 O이다)을 60℃ 내지 130℃온도에서 방향족 용매(예: 톨루엔)중에서 반응시킨다.
화학식 1의 화합물(여기서, R1은 벤질이고 X는 O이다)의 수소화를 일반적으로 1 내지 100기압, 20 내지 50℃의 온도에서, 아세트산 또는 측쇄 또는 직쇄의 C1-4알콜중의 Pt 또는 Pd의 존재하에서 수행한다.
화학식 1의 화합물(여기서, R1이 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴 라디칼이고 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴이다)이 출발물질로서 존재하는 경우에, 실릴그룹이 산(예: 희석된 염소산) 또는 3급-n-부틸암모늄 플루오리드로 절단된다.
추가로, 본 발명은 화학식 15의 케톤을 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 16의 β-디메틸아미노케톤을 형성하고 이어서 화학식 17의 화합물을 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 제조하며 이어서 화학식 17의 화합물을 양성자 촉매를 사용하여 탈아세틸화하여 화학식 18의 화합물을 형성하고 이로써 수득한 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 4-하이드록시 유도체를 형성하기위해 환원시키고 이로부터 알콜레이트 형성 및 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 제조하거나 또는 수득한 화학식 18의 화합물을 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 형성하고 경우에 따라 수소화시켜 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
상기식에서,
X는 O 또는 S이고,
R1이 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
A는 측쇄 또는 직쇄인 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이며,
화학식 20에서의 n은 1 내지 3의 정수이고,
Q는 MgCl, MgBr, MaI 또는 Li이며,
G는 Cl, Br, I 도는 톨루엔설포닐옥시이다.
아세틸 클로라이드 촉매와 함께 아세토니트릴중에서 디메틸메틸렌 암모늄 클로라이드와 화학식 15의 케토 화합물를 반응시켜 화학식 16의 스피로환 아세탈 구조를 지닌 β-디메틸아미노케톤을 형성한다. 이어서 30℃ 내지 80℃의 온도에서, 수득한 화학식 16의 화합물을 지방족 또는 방향족 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 중의 화학식 8의 유기 금속 화합물과 반응시켜 화학식 17의 화합물을 형성한다. 예를 들어 화학식 17의 화합물의 수율을 증진시키기위해서 1,2-디브로모에탄이 첨가될 수 있다.
수득한 화학식 17의 화합물을 에테르(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 탄화수소중에 용해시킨다. 이어서 스피로환 아세탈 그룹을 산(예: HCl, HBr 또는 H2SO4)과 함께 교반시키면서 절단하고 화학식 18의 화합물을 수득한다. 화학식 19의 4-하이드록시 유도체를 형성하기 위한 화학식 18의 화합물의 환원은 유기용매(예: 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및/또는 C2-4알콜)중에서 중착염 알칼리 금속 수소화물, 바람직하게는 나트륨 보로하이드리드 또는 리튬 알루미늄 하이드리드와 함께 수행한다.
수득한 화학식 19의 4-하이드록시 유도체로부터 비양성자성 용매(예: 디에틸 에테르)중에서 알칼리 수소화물(예: 나트륨 수소화물)과 함께 화학식 19의 화합물의 4-알콜레이트를 제조한 다음 40℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 3의 화합물과 함께 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은
이다)로 전환된다.
추가로 화학식 19의 화합물로부터 화학식 1의 화합물(여기서,
이다)을 수득하기 위한 가능한 경로는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 바람직하게는 n이 2인 화합물 XX와 호르너-에몬스 반응을 수행하는 것이다.
경우에 따라 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은
이다)의 수소화 반응은 아세트산 또는 직쇄 또는 측쇄인 C1-4알콜중에서 Pt 또는 Pd의 촉매존재하에 1 내지 100기압, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하여 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 형성한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 입체이성질체, 에난티오머 또는 라세미체로서 존재한다. 라세미체로부터 순수한 광학 대장체의 제조는 당해 분야에 공지된 방법으로 수행한다.
본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 허용되는 산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 젖산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산)을 사용하여 당해 분야에 공지된 방법으로 염으로 전환될 수 있다. 염 형성은 바람직하게 용매(예: 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세트산 알킬 에스테르, 아세톤 및/또는 2-부타논)중에서 수행한다. 또한 상기 언급한 용매중의 하나에서 물의 존재하에 트리메틸클로로실란은 하이드로클로라이드의 제조에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 진통 효과를 가지며 독성학적으로 무해하다. 따라서 이들은 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 따라서 본 발명은 약제의 활성 성분, 바람직하게는 진통 약제의 활성 성분으로서 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 하나이상의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물 뿐만아니라 본 발명의 약제는 지지체, 충진제, 용매제, 희석제, 착색제 및/또는결합제를 포함한다. 사용되는 보조제 및 투여량의 선택은 약제가 예를 들면, 피부 감염, 점막 감염, 눈 감염에 대해 경구, 정맥내, 복강내, 경피, 근육내, 비내, 협측 또는 국소적으로 적용되는지에 따라 다양하다. 정제, 당제, 캅셀제, 과립제, 적제, 쥬스 및 시럽형태로 제조하는 것이 경구 투여를 위해 적합하다. 용제, 현탁제, 용이하게 희석될 수 있는 건조 제제 및 분무제가 비경구 또는 국소적 투여 또는 흡입을 위해 적합하다. 경우에 따라 경피 침투를 촉진하는 제제가 첨가될 수 있으며 용해된 형태 또는 패취의 침착물로서 본 발명에 따른 화합물은 적합한 경피 투여 형태의 예이다. 본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 경피적으로 투여될 수 있는 제제의 형태에서 지연 방식으로 분비될 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 정맥내 투여가 바람직한 형태이다.
환자에게 투여될 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여형태, 질환의 증상 및 심각성에 따라 다양하다. 화학식 1의 하나 이상의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물은 1내지 200mg의 투여량으로 투여된다.
실시예
다른 언급이 없는한 50 내지 70℃ 융점의 석유 에테르가 사용된다. 용어 "에테르"는 디에틸 에테르이다.
제조회사(E. Merck, Darmstadt)에 의해 공급되는 실리카 겔 60(0.040-0.063mm)은 칼럼 크로마토그래피에 대한 고정상으로서 사용된다.
크로마토그래피 방법에 대한 용출물의 혼합비는 항상 부피/부피로 주어진다.
라세미체의 분리는 제조회사(Daicel Chemical Industries, Ltd)에 의해 공급된 키라셀 OD 칼럼상에서 수행한다.
"m.p."는 융점을 의미하고 "decompn"은 분해를 의미하며 "Ex"는 실시예를 나타낸다.
실시예 1:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(1)
2.24g의 마그네슘 터닝스(100mmole)를 25ml의 테트라하이드로푸란중에서 교반시키고 64ml의 테트라하이드로푸란중에 용해된 12.7ml(100mmole)의 1-브로모-3-메톡시벤젠을 적가한다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 끓이고 5℃ 내지 10℃로 냉각시킨다. 65ml의 테트라하이드로푸란중에 용해된 13g(50mmole)의 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논을 상기 온도에서 적가한다(참조: J.R.Hwu et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723). 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고 5℃ 내지 10℃로 냉각시키며 그리그나드 용액을 20%의 염화 암모늄 용액 110ml을 첨가하여 분산시킨다. 반응 혼합물을 180ml의 에테르로 희석한다. 이어서 상을 분리한다. 액상을 180ml의 에테르로 2회 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키며 용매를 증류하여 제거한다. 잔사(25g)를 실리카 겔을 팩킹시킨 6 x 30cm 칼럼상에 도입하고 처음에 1:1의 에테르/n-헥산으로 용출키고 이어서 3:1의 에테르/n-헥산으로 용출시킨다. 순수한 10.9g의 염기를 수득하고 에테르/2-부타논에 용해시키며 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 10.6g의 결정성 하이드로클로라이드(1)를 수득한다.
수율: 53%(이론치)
융점: 156℃ - 158℃
실시예 2:
(1)의 에난티오머:
(1S, 2S, 4R)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[(-)1] 및 (1R, 2R, 4S)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[(+)1]
염기를 디클로로메탄/액상 수산화 나트륨 용액을 사용하여 화합물(1)으로부터 분리하고 용액을 건조시키며 디클로로메탄올 진공 증류하여 제거한다. 라세미체를 키랄 HPLC 칼럼상에 분리한다. 화합물[(-)1] 및 [(+)1]의 염기를 수득한다. 이것을 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 하이드로클로라이드를 수득한다.
[(-)1]: 수율: 42.8%(이론치)
융점: 212℃ 내지 214℃
[α]RT D=-20.5℃(물, c=1)
[(+)1]: 수율: 40%(이론치)
융점: 213℃ 내지 215℃
[α]RT D=-21.8℃(물, c=1)
실시예 3:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(2)
1-브로모-3-에톡시-벤젠을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸 사이클로헥사논과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 6:1의 에테르/메탄올로 정제한다음 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 43%의 이론 수율로 화합물(2)를 수득한다.
융점: 205℃ - 207℃
실시예 4:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-이소프로필-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(3)
1-브로모-3-이소프로폭시-벤젠을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논과 반응시킨다. 수득한 염을 실리카 겔 칼럼을 통하여 6:1의 에테르/메탄올로 정제한다음 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 35%의 이론 수율로 화합물(3)를 수득한다.
융점: 166℃ - 167℃
실시예 5:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-[3-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(4)
1-브로모-3-하이드록시-벤젠을 3-클로로-2-메틸-1-프로펜을 사용하여 알킬화함으로써 제조된 1-브로모-3-(2-메틸-알릴옥시)-벤젠을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 9:1의 에테르/메탄올로 정제한 다음 에테르에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 화합물(4)를 수득한다.
수율: 33%(이론치)
융점: 166℃ - 167℃
실시예 6:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(5)
(3-브로모-페녹시)-3급-부틸-디메틸-실란을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 에틸 아세테이트로 정제한다. 이어서, 보호 실릴 보호 그룹을 테트라하이드로푸란중의 희석된 염산을 사용하여 절단하고 산물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 2:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제한다. 이어서, 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 농축된 염산으로 처리한다. 47%의 이론 수율로 화합물(5)를 수득한다.
융점: 245℃ - 247℃(분해)
실시예 7:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메틸-설파닐-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(6)
1-브로모-3-메틸설파닐-벤젠을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 4-벤질옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논과 반응시킨다. 실시예 1의 조건과는 달리 에테르를 용매로서 사용하고 1,2-디브로모에탄올 욕조에 첨가하여 수율을증진시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 n-헥산, 디이소프로필 에테르 및 에테르로 정제한다. 이어서, 2-부타논/에테르에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 43%의 이론 수율의 결정성 화합물(6)을 수득한다.
융점: 194℃ 내지 198℃(분해)
실시예 8
화합물(6)의 에난티오머:
(1S, 2S, 4R)-4-벤질옥시-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메틸-설파닐-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[(-)6] 및 (1R, 2S, 4S)-4-벤질옥시-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메틸-설파닐-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[(+)6]
염기를 염화 메틸렌/액상 탄산 수소 나트륨용액을 사용하여 화합물 6으로부터 분리하고 용액을 건조시키며 염화 메틸렌을 진공 증류시킨다. 라세미체를 키랄 HPLC 칼럼상에서 분리한다. 화합물[(-)6] 및 [(+)6]의 염을 수득하고 이것을 2-부타논 및 소량의 디이소프로필 에테르에 용해시킨다음 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 하이드로클로라이드를 수득한다.
[(-)6]: 수율: 57% (이론치)
융점: 195℃ - 196℃
[α]RT D=-19℃(물, c=1)
[(+)6]:수율: 50% (이론치)
융점: 194℃ - 194.5℃
[α]RT D= 20.5℃(물, c=1)
실시예 9:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시벤질옥시)-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(7)
1단계:
4-(3-메톡시벤질옥시-사이클로헥사논(8)
광물성 오일(0.11mole)중의 60%의 수소화 나트륨의 4.4g을 질소 대기하의 35ml 무수 디메틸포름아미드중에서 교반시킨다. 15.7g(0.1 mole)의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올을 65ml의 디메틸포름아미드중에서 용해시킨다. 상기 용액을 수소화 나트륨 현탁액으로 적가한다. 25ml의 디메틸포름아미드중에 용해시킨 16ml의 1-클로로메틸-3-메톡시벤젠(0.11 mole)을 첨가한다. 상기 혼합물을 60℃에서 30분동안 교반시키고 빙수에 부은 다음 에테르로 추출하고 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨다. 용매를 증류시킨후 29g의 조 생성물을 수득한다. 아세탈을 절단하기 위하여 190ml의 테트라하이드로푸란 및 50ml의 농축된 염산의 혼합물을 사용하여 1시간동안 교반시킨다. 생성물을 포화된 염화 나트륨용액으로 희석하고 상을 분리한 후 에테르로 추출한 다음 건조시킨다. 용매를 증류시켜 제거한후, 수득한 화합물(8)을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디이소프로필 에테르로 정제한다.
수율: 14g(이론치 60%)
2단계:
2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시벤질옥시)-사이클로헥사논(9)
11.8g(50mmol)의 화합물(8), 0.84g(28mmol)의 파라포름알데히드 및 2.26g(28mmol)의 디메틸아민 하이드로클로라이드를 20ml의 아세트산중에 용해시키고 105 ℃에의 욕조에서 15분 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨후 혼합물을 수산화 나트륨 용액으로 알칼리 pH로 조정하고 만니히 염기를 디클로로메탄으로 추출한다. 용액을 건조시키고 증류제거한다. 12.1g(이론치 80%)의 화합물(9)를 수득한다.
3단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시벤질옥시)-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(7)
만니히 화합물(9)를 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염의 혼합물을 실리카 겔 칼럼상에 도입하고 연속적으로 디이소프로필 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시킨다. 2개의 이성질체를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 7:1의 에테르/메탄올로 정제하고 2-부타논중에 용해시키며 경우에 따라 에테르의 첨가와 함께 트리메틸클로로실란/물로 처리한다. 시스 형태의 화합물(7)를 수득한다(수율 7.5%, 융점 151 내지 153℃). 트랜스 형태의 화합물(7)을 수득한다[수율 20%(이론치), 융점: 133℃-135℃].
실시예 10:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-알릴옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(10)
1단계:
8-알릴옥시-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸(11)
23.7g(150mmol)의 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올을 질소대기하의 120ml의 무수 디메틸포름아미드중에 용해시킨다. 광물성 오일중의 7.9g의 50% 수소화 나트륨(165mmol)을 첨가한후에 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반시킨다. 14.3ml의 알릴 브로마이드(165mmol)을 첨가한후에 혼합물을 70℃로 가열시키고 1시간동안 교반시킨다. 이어서 160ml인의 물로 처리하고 10℃ 내지 15℃에서 에테르로 3회, 물로 1회 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 1회 세척한다. 용매를 증류제거시킨후에 24g의 조 생성물(81% 이론치)을 수득한다.
2단계:
4-알릴옥시-사이클로헥사논(12)
19.8g의 화합물(11)(0.1mmol)을 120ml의 에테르 및 40ml의 6N 염산을 사용하여 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이어서 혼합물을 탄산 수소 나트륨으로 중성화하고 에테르로 3회 추출하며 에테르 용액을 황산 나트륨용액을 사용하여 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거한후에 15.2g의 조 생성물을 수득한다; 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 3:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다.
수율: 12.8g(83%의 이론치)
3단계:
4-알릴옥시-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논 하이드로클로라이드(13)
15.5g의 화합물(12)(100mmol), 1.5g(50mmol)의 파라포름알데히드 및 4.1g(50mmol)의 디메틸아민 하이드로클로라이드를 105℃의 욕조에서 30ml의 아세트산중에서 25분동안 교반시킨다. 아세트산을 진공 증류시키고 잔산를 110ml의 2-부타논에 용해시킨다. 화합물(13)을 77%(이론치)의 수율, 융점 125℃ 내지 127℃로 수득한다.
4단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-알릴옥시-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(10)
염기(13)를 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:4의 에테르/디이소프로필 에테르로 정제하고 1:1의 2-부타논/에테르에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(10)을 수득한다[37%의 수율(이론치)], 융점: 88℃-94℃
실시예 11
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-(2-메틸-2-알릴옥시)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(14)
1단계:
8-(2-메틸-알릴옥시)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸(15)
화합물(15)을 형성하기 위해 실시예 10의 단계 1에서 기술한 조건에 따라 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올 및 2-메틸-알릴 브로마이드를 반응시킨다. 수득한 화합물(15)을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:2의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다. 화합물(15)을 담색 오일(수율: 이론치 81%)로서 수득한다.
2단계:
4-(2-메틸-알릴옥시)-사이클로헥사논(16)
화합물(15)의 아세탈 절단은 실시예 10의 단계 2에서 기술한 조건에 따라 수행한다. 수득한 화합물(16)을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 2:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다. 화합물(16)을 오일로서 62%의 이론 수율로 수득한다.
3단계:
2-디메틸아미노메틸-4-(2-메틸-2-알릴옥시)사이클로헥사논 하이드로클로라이드(17)
실시예 10의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 화합물(16) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드와 함께 만니히 반응을 수행한다. 화합물(17)을 38%의 이론 수율로 2-부타논중에서 수득한다.
융점: 111℃-112℃
4단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-(2-메틸-2-알릴옥시)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(14)
화합물(17)을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제하고 에테르중에서 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(14)을 36%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 112℃ - 114℃
실시예 12:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(2-메틸-2-알릴옥시)-1-[3-(2-메틸-2-알릴옥시)-페닐]-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(18)
염기(17) 및 1-브로모-3-(2-메틸-알릴옥시)-벤젠을 실시예 1에 기술한 조건에 따라 반응시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼상에 도입하고 디이소프로필 에테르/에테르를 사용하여 용출시킨다. 1 위치에서 에피머인 수득한 혼합물을 HPLC를 사용하여 시스 및 트랜스 입체이성질체로 분리하고 2-부타논/디이소프로필 에테르에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(18)을 18%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 151℃-152.5℃
실시예 13:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(2-메틸-2-알릴옥시)-1-(3-메틸-설파닐-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(19)
화합물(17)의 염기 및 1-브로모-3-메틸설파닐-벤젠을 실시예 1에 기술한 조건에 따라 반응시킨다. 수율을 증진시키기 위해, 실시예 1의 조건과는 달리 용매로서 에테르를 사용하고 1,2-디브로모에탄을 욕조에 첨가한다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:1의 디이소프로필 에테르/에테르로 정제하며 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(19)을 40%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 146℃-150℃
실시예 14:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-이소부톡시-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(20)
1단계:
4-이소부톡시-사이클로헥사논(21)
16.9g의 화합물(16)(0.1mmol)을 90ml의 메탄올중에 용해시킨다. 1.8g의 팔라듐화 챠콜(10% Pd 함량)을 첨가한 후에 실온 및 정상 압력하에서 수소화한다. 이어서, 촉매를 제거하고 용매를 진공 증류시킨다. 수득한 15g의 조 생성물을 60ml의 에테르 및 30ml의 4N 염산을 사용하여 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 탄산 수소 나트륨으로 중성화하고 상을 분리하며 에테르로 2회 세척한다. 에테르성 용액을 황산 나트륨을 사용하여 건조시키고 에테르를 증류시킨다. 수득한 10.5g의 오일을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산을 사용하여 정제한다. 6.85g의 화합물(21)을 40% 이론 수율로 수득한다.
2 단계:
2-디메틸아미노메틸-4-이소부톡시-사이클로헥사논 하이드로클로라이드(22)
화합물(21)을 실시예 10의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 디메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 화학식(22)의 화합물을 53%의 이론 수율로 2-부타논중에서 수득한다.
융점: 113℃-115℃
3단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-이소부톡시-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(20)
화합물(22)의 염기를 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 1:1의 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 정제하고 에테르중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(20)을 38%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 112℃ - 116℃
실시예 15:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-이소부톡시-(3-메틸설파틸-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(23)
화합물(22)를 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메틸설파닐-벤젠과 반응시킨다. 수율을 증진시키기 위해, 실시예 1에서 기술한 조건과는 달리 에테르를 용매로서 사용하고 1,2-디브로모에탄을 욕조에 첨가한다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 디이소프로필 에테르로 정제하고 테트라하이드로푸란/에테르중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 수득한 결정을 에틸 아세테이트 중에서 재결정하여 화합물(23)을 32%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 120℃-122℃
실시예 16:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-페녹시-사이클로핵산올 하이드로클로라이드(24)
1단계:
8-페녹시-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸(25)
광물성 오일중의 440mg의 60% 수소화 나트륨(0.12mmol)을 질소 대기하에서 9ml의 무수 디메틸포름아미드중에서 교반시키고 1.1g(0.12mmol)의 페놀을 첨가한 후 3.1g(10mmol)의 톨루엔-4-설폰산-1,4-디옥사스피로[4,5]덱-8-일 에스테르[참조: Gray et al., J. Org. Chem., 35.(1970), 1525-1533]을 6ml의 디메틸포름아미드중에 용해시킨다. 욕조를 80℃ 내지 85℃의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 냉각 시킨후 욕조에 얼음을 채우고 에테르로 추출하며 용액을 희석된 수산화 나트륨용액으로 세척하며 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨후에 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 디이소프로필 에테르를 사용하여 정제한다. 1.27g(54% 이론수율)의 화합물(25)을 오일로서 수득한다.
2단계:
4-페녹시-사이클로헥사논(26)
11.7g(50mmol)의 8-페녹시-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸(25)을 250ml의 에테르중에 용해시킨다. 50ml의 물 및 37.5ml의 농축된 염산을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고 밤새 방치한다. 이어서 상 분리한후에 혼합물을 에테르로 추출하고 포화된 염 용액으로 세척하며 용매를 증류시킨다. 9g(91% 이론 수율)의 화합물(26)을 수득한다.
3단계:
2-디메틸아미노메틸-4-페녹시-사이클로헥사논 하이드로클로라이드(27)
9.5g(50mmol)의 4-페녹시-사이클로헥사논 (26), 0.765g(25mmol)의 파라포름알데히드 및 2.08g(25mmol)의 디메틸아민 하이드로클로라이드를 105℃의 온도에서 오일 욕조중의 17ml 아세트산중에서 20분동안 가열시킨다. 이어서 용매를 진공 증류시키고 잔사를 2-부타논으로 2회 처리한다음 2-부타논을 진공 증류시킨다. 수득한 염을 30ml의 2-부타논중에 용해시킨다. 2.85g의 화합물(27)(이론치 40%)을 수득한다.
융점: 104℃-106℃(40%의 이론 수율)
4단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-페녹시-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(24)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(27)의 염기를 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 6:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(24)를 47%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 216℃-218℃
실시예 17:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-에톡시-페닐)-4-페녹시-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(28)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(27)의 염기를 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 6:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸실란/물을 첨가한후에 화합물(28)을 49%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 237℃-239℃
실시예 18:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-이소프로필-페닐)-4-페녹시 사이클로헥산올 하이드로클로라이드(29)
실시예 1에 기술한 조건에 따라 화합물(27)의 염기를 1-브로모-3-프로폭시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 6:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(29)을 38%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 200℃-202℃
실시예 19:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-디메틸아미노메틸)-1-하이드록시-4-페녹시-사이클로헥실-페놀 하이드로클로라이드(30)
실시예 1에 기술한 조건에 따라 화합물(27)의 염기를 1-브로모-3-벤질-옥시-벤젠과 반응시킨다. 벤질그룹으로 보호된 페놀을 50%의 이론 수율로 수득한다(조 생성물). 이어서 메탄올중에 용해시키고 팔란듐화 챠콜(10% Pd 함량)을 첨가하며 정상압력하에 실온에서 수소화시켜 벤질 그룹을 절단한다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 사용하여 6:1의 에틸 아세테이트/메탄올로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸실란/물을 첨가한후에 화합물(30)을 50%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 220℃-222℃
실시예 20:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-[3-(2-메틸-알릴옥시)-페닐]-4-페녹시-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(31)
실시예 1에 기술한 조건에 따라 화합물(27)의 염기를 1-브로모-3-(2-메틸-알릴옥시)-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염을 실리카 겔 칼럼을 사용하여 에테르로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(31)을 51%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 193℃-195℃
실시예 21:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시페녹시)-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(32)
1단계:
4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥사논(33)
실시예 16의 단계 1에서 기술한 조건에 따라 3-메톡시-페놀을 톨루엔-4-설폰산-1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-8-일 에스테르와 반응시킨다. 조 생성물을 정제 없이 실시예 16의 단계 2에서 기술한 조건에 따라 아세탈을 절단한다. 수득한 케톤을 실리카 겔 칼럼상에서 디이소프로필 에테르로 정제한다. 화합물(33)을 57%의 이론 수율로 수득한다.
2단계:
2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시-페녹시)-사이클로헥사논(34)
실시예 16의 단계 3에 기술한 조건에 따라 화합물(33)을 디에틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 후처리를 위하여 아세트산을 증류시키고 잔사를 물에 용해시킨다음 에테르로 추출한다. 액상의 pH를 수산화 나트륨 용액을 사용하여 알칼리로 한다음 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 추출한다. 용매를 증류하여 제거하고 화합물(34)을 50%의 이론 수율로 시스-트랜스 혼합물로서 수득한다.
3단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-4-(3-메톡시페녹시)-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(32)
화합물(34)을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 1번 위치에서 에피머인 염기의 혼합물을 실리카 겔 칼럼상에서 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트을 사용하여 연속적으로 용출시킨다. 이어서, 시스 형태가 풍부한 분취액을 실리카 겔 칼럼을 통하여 7:1의 에테르/메탄올을 사용하여 정제한다. 이어서, 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물을 첨가한다. 화합물(32)( 4번 위치에서의 OH에 대해 시스)을 10%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 208℃-210℃
실시예 22:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(35)
1단계:
4-벤질-2-디메틸아미노메틸-사이플로헥사논 하이드로클로라이드(36)
4-벤질사이클로헥사논을 실시예 10의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 디메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 화합물(36)을 50%의 이론 수율의 결정 형태로 수득한다.
융점: 136℃-138℃
2단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-벤질-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클론헥산올 하이드로클로라이드(35)
화합물(36)의 염기를 실시예 1에 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 7:1의 에테르/메탄올을 사용하여 정제하고 에테르에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(35)을 55%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 138℃-142℃
실시예 23:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-벤질-2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(37)
1단계:
4-벤질-1-(3-벤질옥시페닐)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올(38)
화합물(36)의 염기를 실시예 1의 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-벤질옥시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 7:1의 에테르/메탄올을 사용하여 정제한다.
화합물(38)의 수율: 76%의 이론 수율
2단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(4-벤질-2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(37)
화합물(38)을 메탄올중에 용해시킨다. 팔란듐화 챠콜( 10% Pd)을 첨가한후에용액을 실온과 정상 압력에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증류하여 제거한 후에 산물을 에테르중에 용해시킨다. 이어서 트리에틸클로로실란/물을 첨가하여 하이드로클로라이드를 수득한다. 2-부타논/물로 부터 재결정한후에 화합물(37)을 61%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 187℃-192℃
실시예 24:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(39)
1단계:
4-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥사논(40)
80ml의 에테르중의 소량의 22.2g의 1-브로모에틸-4-에틸-벤젠(120mmol)용액에 2.9g의 마그네슘 터닝스(120mmol)을 적가한다. 그리그나드 반응을 시작한 후에 용액의 잔여물을 첨가하며 혼합물을 환류하에 30분동안 끓인다. 0℃ 내지 10℃로 냉각시키고 35ml의 테트라하이드로푸란 및 70ml의 에테르중에 용해시킨 15.7g(100mmole)의 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온 용액을 상기 온도에서 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 2시간동안 끓인다. 0℃ 내지 10℃로 냉각시킨후 80ml의20% 염화 암모늄을 첨가하고 상을 분리한다. 이어서 에테르로 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 증류하여 제거하며 300ml의 에테르에 용해된 27.5g의 조 생성물을 수득하고 200ml의 50:50의 농축된 염산/물로 처리한 후 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 포화된 식염 용액으로 희석한다. 상을 분리한후 생성물을 에테르로 추출하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거하고 생성물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 2:1의 에테르/헥산으로 정제한다.
화합물(40)의 수율은 11.5g(53% 이론 수율)이다.
2단계:
4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥사논(41)
10.9g의 화합물(40)(50mmol)을 250ml의 포름산중에 용해시키고 환류하에 3시간동안 끓인다. 올레핀의 혼합물을 수득한다. 포름산을 진공 증류시키고 올레핀을 실리카 겔 칼럼을 통하여 1:1의 에테르/헥산으로 정제한다. 7.5g의 올레핀의 혼합물을 수득한다. 이를 에탄올중에 용해시키고 팔라듐화 챠콜(10% Pd 함유)을 첨가한후에 실온 및 정상 압력에서 수소화시킨다. 촉매를 여과한후에 용매를 증류제거하고 7.8g의 케톤을 수득한다. 아세탈을 절단하고 단계 1에서 기술한 조건에 따라 후처리를 수행한다. 6.7g의 케톤을 수득하고 실리카 겔 칼럼을 통하여 1:2의 에테르/헥산으로 정제한다.
화합물(41)의 수율은 5.15g(51%의 이론 수율)이다.
3단계:
2-디메틸아미노메틸-4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥산 하이드로클로라이드(42)
화합물(41)을 실시예 10의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 디메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 화합물(42)을 46%의 이론 수율의 결정 형태로 수득한다.
융점: 124℃-127℃
4단계:
1-(3-벤질옥시페닐)-2-디메틸아미노메틸-4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥산올(43)
1-브로모-3-벤질옥시-벤젠 및 화합물(42)의 염을 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 반응시킨다. 수득한 산물을 에테르/헥산중에 용해시키고 염을 10%의 아세트산으로 추출한다. pH를 알칼리로 조정한 후에 화합물(43)을 에테르로 추출하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후에 생성물을 알루미나칼럼(3.6% 물)을 통하여 1:1의 에테르/디이소프로필 에테르를 사용하여 정제한다. 화합물(43)을 65%의 이론 수율로 수득한다.
5단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-4-(4-메틸-벤질)-사이클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(39)
화합물(43)을 실시예 23의 단계 2에서 기술한 조건에 따라 수소화시킨다. 생성물을 1:1의 디클로로메탄/에테르에 용해시키고 테트라메틸클로로실란/물을 첨가한다. 2-부타논/물에서 재결정한 후에 화합물(39)를 56%의 이론 수율로 수득한다.
융점:188℃-191℃
실시예 25:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-(4-메틸벤질)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(44)
화합물(42)의 염기를 실시예 1에서 기술한 조건에 따라 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 7:1의 에테르/메탄올로 정제하고 에테르에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(44)를 39%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 116℃-122℃
실시예 26:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-페닐에틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(45)
1단계:
4-하이드록시-4-페닐에틸-사이클로헥사논(46)
실시예 24의 단계 1에서 기술한 조건에 따라 (2-클로로에틸)-벤젠을 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온과 반응시킨다. 생성물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 5:1의 에테르/n-헥산으로 정제한다. 화합물(46)을 71%의 이론 수율로 수득한다.
2단계:
4-(펜에틸)-사이클로헥사논(47)
실시예 24의 단계2에서 기술한 조건에 따라 화합물(46)을 탈수 및 수소화시킨다. 탈수후 수득한 올레핀의 혼합물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 3:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다. 수소화한후 수득한 화학식(47)의 화합물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 1:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다. 화합물(47)을 54%의 이론 수율로 수득한다.
3단계:
2-디메틸아미노메틸-4-(펜에틸)-사이클로헥사논 하이드로클로라이드(48)
20.2g(0.1mole)의 화합물(47), 1.5g(0.05mole)의 파라포름알데히드 및 4.07g(0.05mole)의 디메틸아민 하이드로클로라이드를 40ml의 아세트산에 용해시키고 교반하면서 105℃ 온도의 욕조에서 20분동안 가열시킨다. 이어서 아세트산을 진공 증류시키고 잔사를 100ml의 물에 용해시키고 에테르로 추출한다. 액상을 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 11로 조정하고 만니히염을 디클로로메탄으로 추출한다. 건조시킨후 용매를 증류 제거한후 17.5g의 화합물(47)의 염을 수득하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가하여 17.2g의 화합물(48)을 58%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 159℃-160℃
4단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-4-페닐에틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(45)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(48)의 염기를 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 처음에 7:1의 에테르/메탄올로 정제하고 이어서 HPLC를 통하여 정제한다. 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물을 첨가한다. 필요하다면 에테르를 첨가한다. 화합물(45)을 40%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 170℃-173℃
실시예 27:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-4-펜에틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(49)
1단계:
1-(3-벤질옥시페닐)-2-디메틸아미노메틸-4-펜에틸-사이클로헥산올(50)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(48)의 염기를 1-브로모-3-벤질옥시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실시카 젤 칼럼을 통하여 6:1의 에테르/메탄올로 정제한다. 화합물(50)을 87%의 이론 수율로 수득한다.
2단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-4-펜에틸-사이클로헥실)-페놀 하이드로클로라이드(49)
실시예 23의 단계 2에서 기술한 조건에 따라 화합물(50)를 수소화시킨다. 수득한 염기를 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 화합물(49)을 63%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 254℃-256℃
실시예 28:
(1RS, 2RS, 4SR)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메틸설파닐-페닐)-4-펜에틸-1-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(51)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(48)의 염기를 1-브로모-3-메틸-설파닐-벤젠과 반응시킨다. 수율을 증진시키기 위해, 실시예 1에서 기술한 조건과는달리 에테르를 용매로서 사용하고 1,2-디브로모에탄을 반응 욕조에 첨가한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼을 통하여 디이소프로필 에테르로 정제하고 2-부타논에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후, 화합물(51)을 23%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 161℃-163℃
실시예 29:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(사이클로펜틸-에틸)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(52)
1단계:
(사이클로펜틸에틸트리페닐포스포늄)브롬(53)
17.7g(100mmole)의 (2-브로모에틸)-사이클로펜탄, 32.5g(124mmole)의 트리페닐포스핀 및 100ml의 톨루엔을 환류하에 56시간동안 끓인다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 형성된 결정을 흡입여과하고 에테르로 세척한다음 진공 건조시킨다. 화합물(53)의 수율은 35.6g(82% 이론 수율)이다.
융점: 210℃-213℃
2단계:
8-(2-사이클로펜틸-에틸리덴)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸(54)
습기가 없는 질소 대기하에서 반응을 수행한다. 21.9g(50mmole)의 화합물(52)을 400ml 톨루엔중의 5.6g(50mmole)의 칼륨 3급-부틸레이트에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 및 80℃에서 1시간동안 교반시킨 다음 60℃로 냉각시킨다. 7.8g(50mmole)의 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온을 첨가한다. 이어서 혼합물을 60℃에서 18시간동안 교반시키고 냉각시킨다. 100ml의 물을 적가한다. 유기상을 분리하고 액상을 톨루엔으로 2회 추출한다음 황산 나트륨으로 건조시키며 용매를 중류제거한다. 29g의 오일을 수득하고 실리카 겔 칼럼상에서 1:4의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다.
수율은 6.8g의 화합물(54)(58% 이론 수율)이다.
3단계:
(2-사이클로펜틸-에틸)-사이클로헥사논(55)
9.45g(40mmole)의 화합물(54)을 50ml의 메탄올에 용해시키고 1.3g의 탈란듐화 챠콜(10% Pd 함유)로 처리하며 정상 압력 및 실온에서 수소화시킨다. 결정을 분리하고 잔사를 10부의 테트라하이드로푸란 및 4부의 50:50의 농축된 염산/물로 교반시킨다. 이어서, 생성물을 탄산 수소 나트륨으로 중성화시키고 에테르로 추출하며 황산 나트륨으로 건조시키며 용매를 증류시킨다. 수득한 오일을 실리카 겔 칼럼을 통하여 1:9의 에테르/n-헥산으로 정제한다. 화합물(55)을 5.9g(76% 이론 수율)의 수율로 수득한다.
4단계:
4-(2-사이클로펜틸-에틸)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논 하이드로클로라이드(56)
실시예 26의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 화합물(55)을 디메틸아민 하이드로클로라이드와 함께 반응시킨다 화합물(56)을 76%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 127℃-128℃
5단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(사이클로펜틸-에틸)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(52)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(56)의 염기를 1-브로모-3-메톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 디이소프로필 에테르로 정제하고 에테중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(52)을 54%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 154℃-156℃
실시예 30:
(1RS, 2RS, 4SR)-3-[4-(2-사이클로펜틸-에틸)-2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실]-페놀 하이드로클로라이드(57)
습기가 없는 질소 대기하에서 반응을 수행한다. 1.44g(41mmole)의 화합물(52)의 염기를 15ml의 톨루엔중에 용해시킨다. 톨루엔(35mmole)중의 20% 디이소부틸알루미늄 수소화물의 25ml을 교반하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 환류하에 6.5시간동안 끓이고 냉각시킨다. 5ml의 1:1 에탄올/물 및 35ml의 톨루엔을 첨가함에 이어서 5ml의 에탄올을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 적가한다. 1시간동안 교반시킨후에 수득한 염을 흡입여과하고 용매를 중류제거한다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(57)을 0.35g(23% 이론 수율)의 수율로 수득한다.
융점: 226℃-228℃
실시예 31:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(사이클로펜틸에틸)-2-디메틸아미노메틸-1-(3-에톡시페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(58)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(56)의 염기를 1-브로모-3-에톡시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염을 실리카 겔 칼럼을 통하여 디이소프로필 에테르로 정제하고 2-부타논/에테르중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한후에 화합물(58)을 52%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 152℃-152.5℃
실시예 32:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(2-사이클로펜틸-에틸-1-(3-사이클로펜틸옥시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(59)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(56)의 염기를 1-브로모-3-사이클로펜틸옥시-벤젠과 반응시킨다. 수득한 염기를 실리카 겔 칼럼을 통하여 디이소프로필 에테르로 정제하고 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르중에 용해시킨다. 트리메틸클로로실란/물을 첨가한 후에 화합물(59)를 67%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 140℃-143℃
실시예 33:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-사이클로펜틸메톡시-1-(3-사이클로펜틸-옥시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(60)
1단계:
4-(사이클로펜틸메틸옥시)-사이클로헥사논(61)
23.7g(150mmole)의 1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올을 120ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 광물성 오일중의 50% 수소화 나트륨의 7.2g(159mmole)과 함께 실온에서 질소대기하에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서, 38g(150mmole) 톨루엔-4-설폰산 사이클로펜틸메틸 에스테르를 첨가한다[참조: Krapcho, Johnson, J. Org. Chem., 36, 146,(1971)]. 혼합물을 실온에서 교반시키고 5℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시킨다. 125ml의 물을 적가한 후, 생성물을 에테르로 추출하고 황산 나트륨을 사용하여 건조시키며 용매를 증류하여 제거한다. 수득한 산물(32g)을 디이소프로필 에테르중에 용해시키고 65ml의 물과 95ml의 농축된 염산과 함께 교반시킨다. 탄산 수소 나트륨으로 중성화하고 에테르로 추출하며 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨다. 수득한 오일(23.4g)을 실리카 겔 칼럼을 통하여 1:1의 디이소프로필 에테르/n-헥산으로 정제한다. 17.5g의 화합물(61)을 수득한다(60% 이론 수율).
2단계:
4-(사이클로펜틸메틸옥시)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥사논(62)
실시예 26의 단계 3에서 기술한 조건에 따라 화합물(61)을 반응시킨다. 화합물(62)을 90%의 이론 수율로 수득한다.
3단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-사이클로펜틸메톡시-1-(3-사이클로펜틸-옥시-페닐)-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(60)
실시예 1에서 기술한 조건에 따라 화합물(62)를 1-브로모-3-사이클로펜틸옥시-벤젠과 반응시킨다. 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물을 형성하고 실리카 겔 칼럼을 통하여 20:1의 에테르/메탄올을 사용하여 분리하고 정제한다. 시스 이성질체를 2-부타논에 용해시키고 트리메틸클로로실란/물을 첨가한다. 2-부타논에서 재결정한후에 화합물(60)을 12%의 이론 수율로 수득한다.
융점: 181℃-182.5℃
실시예 34:
(E)-(1RS, 2RS)-4-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[E(63)] 및 (Z)-(1RS, 2RS)-4-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[Z(63)]
1단계:
7-디메틸아미노메틸-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온 하이드로클로라이드(64)
130g(0.83mole)의 1,4-디옥사-스피로[4,5]-데칸-8-온 및 79.5g(0.83mole)의 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드를 실온에서 500ml의 아세토니트릴중에서 교반시킨다. 1ml의 염화 아세틸을 첨가한후에 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨후 즉시 투명하고 무색의 용액이 형성된다. 1ℓ의 에테르를 반응 혼합물에 적가한다. 203g(98% 이론 수율)의 7-디메틸아미노메틸-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-온 하이드로클로라이드(64)를 결정 형태로 수득한다.
2단계:
7-디메틸알아미노메틸-8-(3-메톡시-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(65)
350ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 85ml(0.68mole)의 1-브로모-3-메톡시-벤젠을 50ml의 테트라하이드로푸란중의 16.4g(0.68mole)의 마그네슘 터닝스에 적가한다. 혼합물을 환류하에서 1시간동안 끓이고 5℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시킨다. 디클로로메탄/수산화 나트륨 용액을 사용하여 염기를 7-디메틸아미노메틸-1,4-디옥사-스피로[4,5]-데칸-8-온 하이드로클로라이드(64)로부터 추출하고 용액을 건조시킨후에 디클로로메탄을 증류하여 제거한다. 수득한 95g(0.45mole)의 염기를 150ml인의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 그리그나드 용액에 첨가한다. 혼합물을 하루밤동안 방치하고 이어서 5℃ 내지 10℃의 온도로 냉각시킨다. 그리그나드 용액을 600ml의 20% 염화암모늄 용액의 첨가로 분산시킨다. 생성물을 500ml의 테트라하이드로푸란을 사용하여 희석하고 유기상을 분리하며 액상을 에테르로 2회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거한후에 잔사(156g)을 실리카 겔 칼럼상에 도입하고 4:1의 n-헥산/디이소프로필 에테르에 이어서 1:1의 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 용출시킨다. 137g(94%의 이론 수율)의 염기(65)를 담황색 점액 오일로서 수득한다.
3단계:
3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사논(66)
78g(0.24mmole)의7-디메틸아미노메틸-8-(3-메톡시-페닐)-1,4-디옥사-스피로[4,5]데칸-8-올(65)를 500ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨다. 200ml의 염산(2:1의 농축된 염산/물)을 30분동안 첨가한다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고 이어서 0℃내지 5℃의 온도로 냉각시킨다. 250ml의 농축된 수산화 나트륨 용액을 첨가한후에 생성물을 에테르로 3회 추출하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류하여 제거한후에 잔사(66g)를 실리카 겔 칼럼상으로 도입하고 디이소프로필 에테르, 1:1의 디이소프로필 에테르/에테르 및 1:1의 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 연속적으로 용출시킨다. 36g의 염기(66)(48%의 이론 수율)를 담황색의 점액성 오일로서 수득한다.
4단계:
(E)-(1RS, 2RS)-4-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[E(63)] 및 (Z)-(1RS, 2RS)-4-벤질리덴-2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드[Z(63)]
16.45g(72.1mmole)의 벤질-포스폰산 디에틸 에스테르를 70ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 빙욕조에서 냉각시키면서 4.28g(80mmole)의 나트륨 메탄올레이트로 처리한다. 30분동안 교반시킨후에 20ml의 디메틸포름아미드중에 용해시킨 10g(36mmol)의 3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥사논(66)을 빙욕조에서 혼합물을 냉각시키면서 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 상기 온도에서 24시간동안 교반시킨다. 빙욕조에서 냉각시키면서 45ml의 물과 25ml의 메탄올 혼합물을 적가함으로써 분산시킨다. 에테르로 3회 추출한후에 생성물을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 에테르를 증류하여 제거하고 잔사(15.8g)를 실리카 겔 칼럼상으로 도입한다. 7:1의 디이소프로필 에테르/메탄올로 용출시켜 4.9g의 [Z(63)]의 화합물 및 3.8g의 [E(63)]의 화합물을 수득한다. 이로부터 하이드로클로라이드를 2-부타논중에 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 수득한다.
[Z(63)] 수율: 5.0g(35% 이론 수율)
융점: 191℃-192℃
[E(63)] 수율 :3.9g(28% 이론 수율)
융점: 220℃-221℃
실시예 35:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-디메틸-아미노-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(67)
1단계:
2-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산-1,4-디올 하이드로클로라이드(68)
10g(36mmole)의 화합물(66)을 80ml의 이소프로판올중에 용해시키고 10℃로 냉각시킨다. 0.56g(15mmole)의 수소화 붕소 나트륨을 교반하면서 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 빙욕조에서 혼합물을 냉각시키는 동안에 20ml의 희석된 염산(1:4 농축물 HCl:H2O)을 첨가한 후, 10ml의 20% 수산화 나트륨 용액을 첨가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 용매를 증류건조하여 제거한후 수득한 조 생성물(10.3g)을 2-부타논에 용해시키고 입체이성질체를 분리하기 위해 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 10.2g(90% 이론 수율)의 화합물(68)을 결정화시킨다.
2단계:
(1RS, 2RS, 4SR)-4-(3,4-디클로로-벤질옥시)-2-디메틸-아미노-메틸-1-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(67)
디클로로메탄/수산화 나트륨 용액을 사용하여 화합물(68)로부터 염기를 방출하고 용액을 건조시킨후 디클로로메탄을 증류 제거한다. 수득한 2.8g(10mmole)의 염기를 10ml의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 480mg의 수소화 나트륨(50%)으로 처리한다. 이어서 혼합물을 55℃에서 2시간동안 교반시킨다. 1.38ml(1.95g; 10mmole)의 1,2-디클로로-4-클로로메틸-벤젠을 적가한다. 55℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부은다음 에테르로 3회 추출하며수산화 나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한후 4.0g의 조생성물을 수득하고 실리카 겔 칼럼상으로 도입한다. 7:1의 디이소프로필 에테르/메탄올을 사용하여 용출시켜 3.0g의 염기를 수득하며 이로부터 화학식(67)의 화합물(3.1g:65% 이론 수율, 융점: 196℃-197℃)을 2-부타논중의 트리메틸클로로실란/물을 사용하여 수득한다.
실시예 36 내지 61:
실시예 36 내지 61을 하기의 표 1에 요약하였다. 목록된 화합물은 실시예 1 내지 35에서 기술한 조건하에서 상응하는 출발물질로부터 제조한다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
[표 1e]
[표 1f]
[표 1g]
약제학적 연구
마우스의 꼬리 플릭(flick) 테스트를 사용한 진통효과에 대한 테스트
본 발명에 따른 화합물의 진통 효과는 다무르 및 스미스의 방법을 사용하여열 방사선(꼬리 플릭)테스트를 수행한다[참조: J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79(1941)]. 20 내지 24g의 무게가 나가는 수컷 NMRI 마우스를 상기 목적을 위해 사용한다. 마우스를 각각 특정 테스트 케이지내에 위치시키고 꼬리의 베이스를 전기램프에서 초점화된 열 방사선에 노출시킨다(참조: Rhema Analgesiemeter Type 3010). 꼬리의 갑작스런 경도의 연축이 사라질때까지(통증의 잠복기) 램프의 스위칭 시간이 처리되지 않은 마우스에 대해서 3 내지 5초가 되도록 램프의 강도를 조정한다. 본 발명에 따른 화합물을 투여하기 전에 동물을 5분 이내에 2회에 걸쳐 예비 테스트를 하고 이들 측정의 평균치를 예비 테스트 평균으로서 계산한다. 통증의 측정은 정맥내 투여후 20, 40 및 60분에 수행한다. 통증의 잠복기가 길어질 때 최대 노출 시간을 12초로 제한하고 잠복 기간이 150%이상의 예비 테스트의 평균치로의 증가가 진통 효과로서 평가된다. 투여-의존성을 결정하기 위하여 본 발명에 따른 각각의 화합물을 각각의 경우에 최초 및 최대 유효 투여량을 포함하는 3 내지 5계수 만큼 대수적으로 증가시키는 투여량으로 적용된다. ED50값을 리치필드 및 윌코손의 방법에 의한 진통된 동물의 수를 결정한다[참조: J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-1123(1949)]. ED50의 결정을 물질의 정맥내 투여한지 20분후에 최대 유효량에서 수행한다.
사용되는 본 발명에 따른 모든 화합물은 공지된 진통 효과를 보여준다. 결과는 하기의 표 2에 요약한다.
본 발명에 따른 모든 화합물은 부작용 없이 격심한 통증의 치료에 적합한 진통 효과를 나타낸다.

Claims (12)

  1. 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬 또는 할로겐화 C1-6알킬이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, C1-4알킬, 2'-메틸-2'-프로페닐, 사이클로펜틸 또는 플루오로에틸인데, 단 X가 S일 경우 R1은 C1-4알킬이고,
    R2가 C1-4알킬, C2-4알케닐, 사이클로펜틸메틸, 페닐, C1-4알콕시페닐, 벤질, C1-4알킬벤질, 단일 또는 이중으로 할로겐화된 페닐 또는 단일 또는 이중으로 할로겐화된 벤질임을 특징으로 하는 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2'-메틸-2'-프로페닐, 사이클로펜틸 또는 플루오로에틸인데, 단, X가 S일 경우 R1은 메틸이고,
    R2가 메틸, 프로필, 2'-메틸-프로필, 알릴, 2'-메틸-2'-프로페닐, 사이클로펜틸메틸, 페닐, 3-메톡시페닐, 벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질 또는 3,4-디클로로벤질임을 특징으로 하는 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, 메틸 또는 사이클로펜틸인데, 단 X가 S인 경우 R1은 메틸이며,
    R2가 사이클로펜틸메틸, 벤질 및 4-클로로페닐임을 특징으로 하는 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 O이고, R1가 H 또는 메틸이며,
    하는 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 화학식 1a의 배위를 가짐을 특징으로 하는 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물
    화학식 1a
  7. 화학식 4의 화합물을 화학식 3의 화합물로 알킬화한 다음 이를 양성자 촉매 작용을 통해 탈아세틸화하거나 또는 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 알콜로부터 제조된 알콜레이트를 사용하여 알킬화하고 이어서 이를 양성자 촉매 작용을 통해 탈아세틸화하여 화학식 2a의 4-치환된 사이클로헥산-1-온을 제조하고; 이로써 수득한 화학식 2a의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민이나 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7a의 화합물을 형성하고 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올을 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2a
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7a
    화학식 8
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이고,
    A는 측쇄 또는 직쇄인 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이고,
    G는 Cl, Br, I 또는 톨루엔설포닐옥시이며,
    Q는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
  8. 화학식 9의 그리그나드 화합물을 화학식 10의 케톤과 함께 반응시켜 화학식 11의 화합물을 형성하고, 이로부터 화학식 12의 케토 화합물을 양성자 촉매된 탈아세틸화를 통해 제조한 다음, 탈수화시켜 화학식 2b의 화합물을 수득하거나 또는 화학식 10의 케톤을 화학식 13의 포스포란과 함께 위티그 반응시켜 화학식 14의 화합물을 형성하고 이어서 양성자 촉매 작용을 통해 화학식 2b의 케톤으로 전환시킴으로써 화학식 2b의 4-치환된 사이클로헥산-1-온을 제조하고, 이로써 수득한 화학식 2b의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7b의 화합물을 형성하며 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2b
    화학식 7b
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이고,
    A는 측쇄 또는 직쇄인 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이며,
    R은 아릴이고,
    Q는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
  9. 제8항에 따라 제조된 화학식 2b의 화합물을 Pd 또는 Pt 촉매의 존재하에 수소화시켜 화학식 2c의 4-치환된 사이클로헥산-1-온을 형성하고 이로써 수득한 화학식 2c의 화합물을 만니히 반응에서의 디메틸아민 또는 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 7c의 화합물을 형성하며 이를 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 화학식 1의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올을 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2b
    화학식 2c
    화학식 7c
    화학식 8
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
    Q는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다.
  10. R1이 메틸인 화학식 1의 화합물을 디이소부틸알루미늄 수소화물과 반응시키거나 또는 R1이 벤질인 화학식 1의 화합물을 Pt 또는 Pd 촉매의 존재하에 수소화시키거나 또는 R1이 디아릴알킬실릴 또는 트리알킬실릴인 화학식 1의 화합물을 가수분해하거나 3급-n-부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하여, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이다.
  11. 화학식 15의 케톤을 디메틸암모늄 메틸렌 클로라이드와 반응시켜 화학식 16의 β-디메틸아미노케톤을 형성하고, 이로부터 화학식 17의 화합물을 화학식 8의 유기금속 화합물을 사용하여 제조하며 이어서 화학식 17의 화합물을 양성자 촉매 작용을 통해 탈아세틸화하여 화학식 18의 화합물을 형성하고, 이로써 수득한 화학식 18의 화합물을 환원시켜 화학식 19의 4-하이드록시 유도체를 형성시키고, 이로부터 알콜레이트 형성 및 화학식 3의 화합물과의 반응에 의해 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 제조하거나 또는 상기 화학식 18의 화합물을 화학식 20의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 형성하고 경우에 따라 수소화시켜 화학식 1의 화합물(여기서,그룹은이다)을 형성하는 것을 특징으로 하여, 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 3
    화학식 8
    화학식 15
    화학식 16
    화학식 17
    화학식 18
    화학식 19
    화학식 20
    상기식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬, 할로겐화 C1-6알킬, 벤질, 디아릴알킬실릴 또는 트리아릴알킬실릴이며,
    R2은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C5-7사이클로알킬메틸, 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 치환되지 않거나 치환된 벤질이며,
    A는 측쇄 또는 직쇄인 CnH2n(여기서, n은 정수 2 내지 6이다)라디칼이고,
    Q는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이며,
    G는 Cl, Br, I 또는 톨루엔설포닐옥시이고,
    화학식 20에서의 n은 1 내지 3의 정수이다.
  12. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화학식 1의 1-페닐-2-디메틸아미노메틸-사이클로헥산-1-올을 포함하는 진통제용 약제학적 조성물.
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