ES2282440T3 - Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de 1-arilbut-3-enilamina y 1-arilbut-2-enilamina sustituidos de fórmula general I donde R1 y R2, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-6) o forman conjuntamente un anillo (CH2)2-6 que también puede estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o heteroarilo, R3 representa un grupo alquilo(C3-6), un cicloalquilo(C3-7), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C1-3) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, R4 y R5, iguales o diferentes, representan un grupo alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, o R4 y R5 forman conjuntamente un anillo (CH2)3-6 o -CH2-CH2-O-CH2-CH2, X e Y o Y y Z representan conjuntamente un enlace, A representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en forma de sus racematos, diastereoisómeros o enantiómeros, como base libre o comola sal fisiológicamente compatible correspondiente.
Description
Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos.
La presente invención se refiere a compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que contienen dichos compuestos y también a la utilización de estos
compuestos para la producción de medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos
básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor
eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento
satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor
crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone en
evidencia en la gran cantidad de trabajos científicos que han
aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la
investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina,
son eficaces para la terapia de dolores fuertes a muy fuertes. Sin
embargo, presentan efectos secundarios no deseables, entre otros
depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y
desarrollo de tolerancia. En todo el mundo se sigue investigando
para encontrar otros productos analgésicos.
En el documento US 5811582 se describe un
compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
como sustancia analgésica.
Por consiguiente, la presente invención tenía
por objetivo poner a disposición nuevos compuestos que fueran
particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos.
Estos principios activos han de ser adecuados
principalmente para combatir el dolor. Además, los principios
activos también han de ser adecuados para el tratamiento de la
depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la
enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general,
tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia
urinaria o para la ansiolisis o la diuresis.
Según la invención, este objetivo se resuelve
mediante la preparación de compuestos
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I a continuación, que presentan un
marcado efecto analgésico y que también son particularmente
adecuados para el tratamiento de la depresión, la hipotensión, la
hipertensión, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer,
disfunciones cognitivas en general, tinnitus, sordera, epilepsia,
obesidad, caquexia, incontinencia urinaria o para la ansiolisis o la
diuresis.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en compuestos
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2},
iguales o diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{2-6} que también puede
estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o
heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple,
preferentemente forman conjuntamente un anillo
(CH_{2})_{2-6} que también puede estar
benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o
heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en
especial forman conjuntamente un anillo ciclohexilo que también
puede estar sustituido con un grupo fenilo, dado el caso sustituido
como mínimo de forma
simple;
- R^{3}
- representa un grupo alquilo(C_{3-6}), un cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo, bencilo o fenetilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
R^{4} y R^{5},
iguales o diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo fenilo,
bencilo o fenetilo, o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{3-6} o
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2},
preferentemente, iguales o diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{5} o
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2},
en especial, iguales o diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-2});
X e Y o Y y Z representan
conjuntamente un enlace, preferentemente X e Y representan
conjuntamente un
enlace;
- A
- representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, en especial un grupo fenilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
en forma de sus racematos, diastereoisómeros o
enantiómeros, como base libre o como la sal fisiológicamente
compatible correspondiente.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo alquilo" incluye grupos hidrocarburo de
cadena lineal o ramificados. Preferentemente, los grupos alquilo se
seleccionan de entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, neopentilo
y n-hexilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo arilo" incluye grupos hidrocarburo aromático.
Si el grupo arilo presenta más de un sustituyente, éstos pueden ser
iguales o diferentes. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo
fenilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con F,
Cl, Br, CHF_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{6},
NR^{7}R^{8}, SR^{6}, fenilo,
SO_{2}-CH_{3},
SO_{2}-CF_{3},
alquilo(C_{1-6}), CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8}, donde
- R^{6} representa un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo fenilo, bencilo o un grupo fenetilo;
- R^{7} y R^{8}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo fenilo, bencilo o un grupo fenetilo.
También es posible que dos sustituyentes del
grupo arilo formen un anillo hidrocarburo saturado o insaturado, en
caso dado presentando heteroátomos en la parte arilo,
preferentemente un anillo -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO,
-CH=C(CH_{3})O o (CH_{2})_{4}. Igualmente
es preferente un grupo fenilo sustituido cuyos dos sustituyentes
forman un anillo -OCH_{2}O, -OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO,
-CH=C(CH_{3})O o -(CH_{2})_{4}.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo cicloalquilo" incluye grupos hidrocarburo
cíclicos saturados o grupos alquilo que presentan una estructura
parcial de este tipo. Preferentemente, los grupos cicloalquilo se
seleccionan de entre ciclopropilo, ciclopropilmetilo,
metilciclopropilo, ciclobutilo, 1-ciclopropiletilo,
2-ciclopropiletilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo heteroarilo" representa un grupo aromático
cíclico, preferentemente de 5 ó 6 miembros, que presenta uno o más
heteroátomos. Si el grupo heteroarilo presenta más de un
heteroátomo, éstos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente,
los heteroátomos se seleccionan de entre el grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y azufre. Si el grupo heteroarilo presenta más de
un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, el grupo heteroarilo es un
grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo, dado el
caso sustituido como mínimo de forma simple.
Preferentemente, el grupo heteroarilo puede
estar sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente
seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CHF_{2},
CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{6}, NR^{7}R^{8}, SR^{6},
fenilo, SO_{2}-CH_{3},
SO_{2}-CF_{3},
alquilo(C_{1-6}), CN, COOR^{6} y
CONR^{7}R^{8}, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el
significado arriba indicado.
También es posible que dos sustituyentes del
grupo heteroarilo formen un anillo hidrocarburo saturado o
insaturado, en caso dado presentando heteroátomos en la parte
heteroarilo, preferentemente un anillo -OCH_{2}O,
-OCH_{2}CH_{2}O, -CH=CHO, -CH=C(CH_{3})O o
(CH_{2})_{4}.
De forma totalmente preferente se utilizan los
siguientes compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos y también sus sales fisiológicamente compatibles
correspondientes, preferentemente sus clorhidratos:
\bullet
dimetil-[fenil-(2-fenilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet
{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil]}dimetilamina,
\bullet
[(2-bencilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\bullet
{[2-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
dimetil-[fenil-(2-o-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet
[(2-ciclopentilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\bullet
dimetil-[fenil-(2-m-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\bullet
(biciclohexil-1-en-2-ilfenilmetil)dimetilamina,
\bullet
{[2-(4-fluorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]amina,
\bullet
{[2-(3-metoxifenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
dimetil-{fenil-[2-(3-fenilpropil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet
{[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(4-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(3-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(2-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(3,5-difluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(2-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
dimetil-{fenil-[2-(3-trifluorometilbencil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet
dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]-amina,
\bullet
3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\bullet
dimetil-{fenil-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\bullet
2-cloro-5-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\bullet
{[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\bullet
{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina
y
\bullet
dimetil-[(2-fenilciclohex-1-enil)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención, o sus sales
fisiológicamente compatibles correspondientes, en caso dado, se
pueden presentar en forma de sus racematos, sus enantiómeros puros,
sus diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de como mínimo dos
de los estereoisómeros arriba mencionados. Del mismo modo, los
compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención también se
pueden presentar, en cada caso, en forma de mezcla de sus
enantiómeros o diasteroisómeros, en particular en forma de sus
diastereoisómeros cis/trans. Estas mezclas pueden presentar los
estereoisómeros correspondientes en cualquier proporción de
mezcla.
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para preparar los compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de la fórmula general I arriba indicada, donde como
mínimo una base de Mannich de fórmula general II
donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y A tienen el significado arriba
indicado,
se somete a reacción con como mínimo un
compuesto organometálico de fórmula general
R^{3}-B, representando B MgCl, MgBr, Mgl o Li y
teniendo R^{3} el significado arriba indicado, para obtener un
alcohol de fórmula general III
donde los grupos R^{1} a R^{5}
y A tienen el significado arriba
indicado,
y éste, en caso dado, se purifica y/o aisla
mediante los métodos habituales, y se somete a reacción con un ácido
adecuado, en caso dado en presencia de un disolvente adecuado, para
obtener como mínimo un compuesto de la fórmula general I arriba
indicada.
El procedimiento para preparar los alcoholes de
fórmula general III también se describe, por ejemplo, en el
documento DE 19915601 A1. La descripción literaria correspondiente
se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la
exposición de la invención.
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, como ácido adecuado para la
transformación del alcohol de fórmula general III en el compuesto de
fórmula general I se utiliza un ácido protonado, un ácido de Lewis
o una mezcla de ellos.
Como ácido protonado se utiliza preferentemente
bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, ácido fórmico, y como
ácido de Lewis se utiliza preferentemente yoduro de trimetilsililo o
clorotrimetilsilano.
Como disolvente adecuado durante la
transformación del alcohol de fórmula general III en el compuesto
de fórmula general I se puede utilizar agua. También se pueden
utilizar disolventes orgánicos, por ejemplo acetonitrilo, en caso
dado también mezclados con agua.
La temperatura de reacción del alcohol de
fórmula general III con el ácido puede variar dentro de amplios
márgenes. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura de 5 a 150ºC, en especial a una temperatura de 10 a
130ºC, de forma totalmente preferente a una temperatura de 15 a
120ºC.
El procedimiento según la invención también se
puede llevar a cabo de forma semiautomática o completamente
automática como una síntesis paralela de un grupo de compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
de fórmula general I según la invención.
Los compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención se pueden
aislar de acuerdo con el procedimiento según la invención, tanto en
forma de base libre como en forma de sal.
\newpage
Tanto la transformación de la base libre de los
compuestos de la fórmula general I según la invención en una sal
fisiológicamente compatible correspondiente como la liberación de la
base libre de la sal fisiológicamente compatible correspondiente
pueden realizarse mediante los métodos habituales conocidos por los
especialistas.
La transformación de la base libre de un
compuesto de fórmula general I según la invención en su sal
fisiológicamente compatible correspondiente puede realizarse, por
ejemplo, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
glutámico o ácido aspártico.
La base libre del compuesto de fórmula general I
según la invención correspondiente también se puede transformar en
su sal fisiológicamente compatible correspondiente con el ácido
libre o con una sal de un sustito de un azúcar, por ejemplo
sacarosa, ciclamato o acesulfame.
La transformación de la base libre de un
compuesto de fórmula general I según la invención en su clorhidrato
correspondiente también se puede llevar a cabo preferentemente
mezclando el compuesto de fórmula general I según la invención como
base libre, disuelto en un disolvente orgánico adecuado, por
ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con cloruro
de trimetilsililo (TMSCI).
Si se desea separar los compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención en sus
diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, dicha separación puede
realizarse de acuerdo con los métodos habituales conocidos por los
especialistas. Como ejemplos se mencionan los procedimientos de
separación cromatográfica, en particular procedimientos de
cromatografía líquida a presión normal o alta, preferentemente los
procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de
cristalización fraccionada. En particular se pueden separar entre sí
enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral
o mediante cristalización de sales diastereoisoméricas formadas con
ácidos quirales, por ejemplo con ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según la invención son
toxicológicamente inocuos y, en consecuencia, son adecuados como
principios activos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un
compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido de fórmula general I según la invención y en caso dado
sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
Preferentemente, los medicamentos según la
invención son adecuados para combatir el dolor o para el
tratamiento de la depresión, la hipotensión, la hipertensión, la
demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas
en general, tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia,
incontinencia urinaria, para la ansiolisis o para la diuresis.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo un compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido de fórmula general I según la invención para producir un
medicamento para combatir el dolor, para el tratamiento de la
depresión, la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la
enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas en general,
tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia, incontinencia
urinaria, para la ansiolisis o para la diuresis.
Los medicamentos según la invención se pueden
presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por
ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes,
sprays, suspensiones, pastillas, sistemas terapéuticos
transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos,
cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma
multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o
granulados.
Además de como mínimo un compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido de fórmula general I según la invención, los
medicamentos según la invención también contienen normalmente otras
sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles
seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en
materiales vehículo, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes,
sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes
disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y
ligantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles, y también de la cantidad a utilizar
de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por
vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para
la administración oral son adecuadas preferentemente las
preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
aglomerados, gotas, zumos y jarabes; para la administración
parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles y también
sprays. Los compuestos de fórmula general I según la
invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso
dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel,
son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Los
preparados administrables por vía oral o percutánea también pueden
liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de
forma retardada.
\newpage
La producción de los medicamentos según la
invención puede llevarse a cabo con ayuda de los medios,
dispositivos, métodos y procedimientos habituales y conocidos por
los especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17.
Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular
volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción literaria
correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera
parte de la exposición de la invención.
La cantidad de compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido de fórmula general I según la invención correspondiente
que se ha de administrar a los pacientes puede variar y depende,
por ejemplo, del peso o la edad del paciente, y también del tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la afección.
Normalmente se administran entre 0,005 y 500 mg/kg, en especial
entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del paciente, de como mínimo
un compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido de fórmula general I según la invención.
El efecto analgésico se investigó en ratones
mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado
según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther.
125, 237 - 240). Para ello, se utilizaron ratones macho NMRI
con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por
dosis de un compuesto que, 10 minutos después de la administración
intravenosa de los compuestos a ensayar, recibieron una
administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución
acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma,
Deisenhofen; preparación de la solución por adición de un 5% de
etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se
introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un
contador de pulsaciones se contó la cantidad de movimientos de
extensión inducidos por el dolor (denominados reacciones Writhing =
presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) 5 a
20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como
control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una
solución fisiológica de sal común. Todos los compuestos se ensayaron
a una dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de
inhibición) de las reacciones Writhing por un compuesto de fórmula
general I según la invención se calculó de acuerdo con la
siguiente
fórmula:
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
La invención se explica más detalladamente a
continuación mediante ejemplos. Estas aclaraciones sólo son
ejemplos.
Los rendimientos de los ejemplos de compuestos
según la invención no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La preparación de los alcoholes utilizados en
cada caso en los ejemplos indicados más abajo se llevó a cabo
mediante los procedimientos descritos en el documento DE 199 15 601.
La descripción literaria correspondiente se incorpora aquí como
referencia y se considera parte de la exposición de la
invención.
En un robot de síntesis (Syro II, Multisyntech)
se mezclaron, en cada caso, 10 mg del alcohol correspondiente de
fórmula general III con 2 ml de ácido fórmico, y la mezcla se
calentó durante dos horas a 90ºC. Después de la reacción, la mezcla
de reacción se concentró en una centrifugadora a vacío. Las
sustancias se analizaron mediante ESI-MS. En la
siguiente Tabla 1 se indican los alcoholes utilizados en cada caso y
también los ejemplos de compuestos de fórmula general I
obtenidos.
El alcohol de fórmula general III utilizado en
cada caso se calentó a reflujo con HBr acuoso (47% en masa;
aproximadamente 10 ml por mmol de alcohol) durante cinco horas. A
continuación, la mezcla se ajustó a un valor básico con hidróxido
sódico (32% en masa) bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres
veces con diclorometano (aproximadamente 10 ml por mmol de alcohol).
Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se
filtraron y concentraron.
Los productos crudos así obtenidos se
transformaron sin purificación adicional en los clorhidratos
correspondientes. Para ello, el producto crudo correspondiente se
disolvió en aproximadamente 10 ml de 2-butanona por
gramo de base libre, se añadió medio equivalente molar de agua
seguido de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y la
mezcla se agitó durante una noche. A continuación, los clorhidratos
ya precipitados se separaron por filtración o los clorhidratos
precipitaron por adición de dietil éter y/o n-hexano
y acto seguido se secaron en vacío.
En la siguiente Tabla 2 se indican los alcoholes
utilizados en cada caso, los clorhidratos obtenidos de los ejemplos
de los compuestos de fórmula general I, su rendimiento y en caso
dado el disolvente utilizado para la precipitación del
clorhidrato.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El alcohol
3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol
se disolvió o suspendió en una solución saturada de yoduro de sodio
en acetonitrilo (aproximadamente 3 ml por mmol de alcohol), después
se añadieron gota a gota tres equivalentes molares de
trimetilclorosilano y la mezcla se agitó durante una noche.
Para la elaboración, la mezcla se ajustó a pH 8
con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y después se
añadió una disolución de tiosulfato de sodio en la cantidad
necesaria (aprox. 0,1M) para obtener una solución casi transparente
e incolora. Se extrajo tres veces con dietil éter (aprox. 10 ml por
mmol de alcohol), los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de
sodio y se filtraron y concentraron.
El producto crudo así obtenido se transformó sin
purificación adicional en el clorhidrato. Para ello, el producto
crudo se disolvió en aproximadamente 10 ml de acetona por gramo de
base, se añadieron 1,1 equivalentes molares de ácido clorhídrico (al
32% en peso) y la mezcla se agitó durante la noche. A continuación,
el clorhidrato de
3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol
precipitado se retiró por filtración y se secó en vacío.
El alcohol
2-(dimetilaminofenil)-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
se disolvió en aprox. 10 ml de 2-butanona por cada
gramo de alcohol, se añadió medio equivalente molar de agua, seguido
de 1,1 equivalentes molares de clorotrimetilsilano y la mezcla se
agitó durante una noche. El clorhidrato de
{[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina
precipitado se separó por filtración, después se liberó la base
correspondiente y se purificó por cromatografía (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo 3:2). A continuación, la
{[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina
purificada se precipitó en forma de clorhidrato tal como se describe
más arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis profundo de la eficacia analgésica
de los compuestos de fórmula general I según la invención se llevó
a cabo en ratones mediante el test Writhing inducido por
fenilquinona, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados
tenían efectos analgésicos.
Los resultados del análisis Writhing
seleccionados se resumen en la siguiente Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (30)
1. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{2-6} que también puede
estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o
heteroarilo,
- R^{3}
- representa un grupo alquilo(C_{3-6}), un cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple,
R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo(C_{3-7}), un grupo fenilo,
bencilo o fenetilo, o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{3-6} o
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2},
X e Y o Y y Z representan
conjuntamente un
enlace,
- A
- representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple,
en forma de sus racematos,
diastereoisómeros o enantiómeros, como base libre o como la sal
fisiológicamente compatible
correspondiente.
2. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo
(CH_{2})_{2-6}, el cual también puede
estar benzocondensado o sustituido con como mínimo un grupo arilo o
heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma
sim-
ple.
ple.
3. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo ciclohexilo, el
cual también puede estar sustituido con como mínimo un grupo fenilo,
dado el caso sustituido como mínimo de forma simple.
4. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque R^{3} representa un grupo arilo dado
el caso sustituido como mínimo de forma simple o un grupo arilo
unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}) y dado el caso
sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo
fenilo, bencilo o fenetilo, dado el caso sustituido como mínimo de
forma simple.
5. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizados porque los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o
diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-6}) o forman conjuntamente un
anillo (CH_{2})_{5} o
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2},
preferentemente, iguales o diferentes, representan un grupo
alquilo(C_{1-2}).
6. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizados porque X e Y representan conjuntamente un
enlace.
7. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizados porque A representa un grupo arilo dado el
caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un
grupo fenilo dado el caso sustituido como mínimo de forma
simple.
\newpage
8. Compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7:
\medcirc
dimetil-[fenil-(2-fenilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc
{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil]}dimetilamina,
\medcirc
[(2-bencilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\medcirc
{[2-(4-fluor-3-metilfenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
dimetil-[fenil-(2-o-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc
[(2-ciclopentilciclohex-1-enil)fenilmetil]dimetilamina,
\medcirc
dimetil-[fenil-(2-m-tolilciclohex-1-enil)metil]-amina,
\medcirc
(biciclohexil-1-en-2-ilfenilmetil)dimetilamina,
\medcirc
{[2-(4-fluorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]amina,
\medcirc
{[2-(3-metoxifenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
dimetil-{fenil-[2-(3-fenilpropil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc
{[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(4-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(3-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(2-metoxibencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(3,5-difluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(2-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(2-clorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(3-fluorobencil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
dimetil-{fenil-[2-(3-trifluorometilbencil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc
dimetil-[(2-fenetilciclohex-1-enil)fenilmetil]-amina,
\medcirc
3-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\medcirc
dimetil-{fenil-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclohex-1-enil]metil}-amina,
\medcirc
2-cloro-5-[6-(dimetilaminofenilmetil)ciclohex-1-enil]fenol,
\medcirc
{[2-(4-metoxifenil)ciclohex-2-enil]fenilmetil}dimetilamina,
\medcirc
{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil]fenilmetil}dimetilamina
y
\medcirc
dimetil-[(2-fenilciclohex-1-enil)-(4-trifluorometilfenil)metil]-amina,
y sus sales fisiológicamente
compatibles correspondientes, preferentemente sus
clorhidratos.
\newpage
9. Procedimiento para preparar
compuestos de
1-arilbut-3-enilamina
y
1-arilbut-2-enilamina
sustituidos de fórmula general I según una o más de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como mínimo una
base de Mannich de fórmula general II
donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y A tienen el significado de acuerdo con la fórmula general
I según la reivindicación
1,
se somete a reacción con como mínimo un
compuesto organometálico de fórmula general
R^{3}-B, representando B MgCl, MgBr, Mgl o Li y
teniendo R^{3} el significado de acuerdo con la fórmula general I
según la reivindicación 1,
para obtener como mínimo un alcohol de fórmula
general III
Donde los grupos R^{1} a R^{5} y A tienen el
significado de acuerdo con la fórmula general I según la
reivindicación 1,
y en caso dado éste se purifica y/o dado el caso
se aisla mediante métodos habituales, y se somete a reacción con un
ácido adecuado, en caso dado en presencia de un disolvente adecuado,
para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general I según la
reivindicación 1.
10. Procedimiento según la reivindicación
9, caracterizado porque como ácido adecuado se utiliza un
ácido protónico, un ácido de Lewis o una mezcla de éstos.
11. Procedimiento según la reivindicación
10, caracterizado porque como ácido protónico se utiliza
bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno o ácido fórmico.
12. Procedimiento según la reivindicación
10 u 11, caracterizado porque como ácido de Lewis se utiliza
yoduro de trimetilsililo o clorotrimetilsilano.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque la reacción
del alcohol con el ácido se lleva a cabo a una temperatura de 5 a
150ºC, preferentemente a una temperatura de 10 a 130ºC, en especial
a una temperatura de 15 a 120ºC.
14. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 y en caso dado
sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
15. Medicamento según la reivindicación 14
para combatir el dolor.
16. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la depresión.
17. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la hipotensión.
18. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la hipertensión.
19. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la demencia senil.
20. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
21. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de disfunciones cognitivas generales.
22. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento del tinnitus.
23. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la sordera.
24. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la epilepsia.
25. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la obesidad.
26. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la caquexia.
27. Medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
28. Medicamento según la reivindicación 14
para la ansiolisis.
29. Medicamento según la reivindicación 14
para la diuresis.
30. Utilización de como mínimo un compuesto
de
1-arilbut-3-enilamina
o
1-arilbut-2-enilamina
sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un
medicamento para combatir el dolor, para el tratamiento de la
depresión, de la hipotensión, la hipertensión, la demencia senil, la
enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas generales,
tinnitus, sordera, epilepsia, obesidad, caquexia o incontinencia
urinaria o para la ansiolisis o la diuresis.
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