ES2211684T3 - Componentes de bencilaminopiperidina sustituidos. - Google Patents
Componentes de bencilaminopiperidina sustituidos.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado de entre (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2, 2, 2-trifluoro-1- (trifluorometil)etil-2-metoxibencil)-aminopiperidina o una sal del mismo. (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2, 2, 2- trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo. (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1- trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo, (2S,3S)-3-[5-(1, 1-dimetil-2, 2, 2-trifluoroetil)-2- metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina o una sal del mismo; y (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2, 2, 2-trifluoro-1-metil-1- (trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina o una sal del mismo.
Description
Componentes de bencilaminopiperidina
sustituidos.
Esta invención trata de compuestos de
bencilaminopiperidina sustituidos de interés para aquéllos en el
campo de la química médica y la quimioterapia. Más particularmente,
trata de una serie de compuestos de piperidina sustituidos,
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que son de valor
especial en vista de su capacidad para antagonizar la sustancia P.
Estos compuestos son útiles en el tratamiento de un trastorno
gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central (SNC),
una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor,
migraña, quemaduras solares, enfermedades angiogénesis a y
trastornos y estados adversos por Helicobacter pylori, o
similares, especialmente trastornos del SNC en un sujeto mamífero,
especialmente en seres humanos.
La sustancia P es un undecapéptido de origen
natural que pertenece a la familia peptídica de las taquiquininas,
siendo estas últimas así llamadas a causa de su rápida acción
estimuladora sobre el tejido muscular liso. Más específicamente, la
sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se
produce en mamíferos (originalmente aislados del intestino) y posee
una secuencia característica de aminoácidos ilustrada por D.F. Veber
y col., en la patente de EE.UU. 4680283. La gran implicación de la
sustancia P y otras taquiquininas en la fisiopatología de numerosas
enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por
ejemplo, recientemente se ha demostrado que la sustancia P está
implicada en la transmisión del dolor o las migrañas, así como en
los trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad y
esquizofrenia, en enfermedades inflamatorias y respiratorias tales
como asma y artritis reumatoide, respectivamente, y en trastornos
gastrointestinales y enfermedades del tracto GI como colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn etc. También se ha comunicado que los
antagonistas de taquiquinina son útiles para el tratamiento de
trastornos alérgicos, inmunorregulación, vasodilatación,
broncoespasmo, control reflejo o neuronal de las vísceras y demencia
senil del tipo de Alzheimer, vómitos, quemaduras solares e infección
por Helicobacter pylori.
Las publicaciones internacionales nº WO 93/01170,
WO 93/00331 y WO 93/11110 describen una amplia variedad de derivados
de piperidina, como antagonistas de taquiquinina tales como
antagonistas de la sustancia P.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona un compuesto seleccionado de entre
(2S,
3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil-2-metoxibencil)-aminopiperidina
o una sal del mismo.
(2S,
3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo;
(2S,
3S)-3-(2-metoxi-5-(1-trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo;
(2S,
3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo; y
(2S,
3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina
o una sal del mismo;
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno gastrointestinal; un trastorno del sistema
nervioso central; una enfermedad inflamatoria; vómitos;
incontinencia urinaria; dolor; migraña; quemaduras solares;
enfermedades de angiogénesis a, trastornos y alteraciones adversas
causadas por Helicobacter pylori; o angiogénesis en un sujeto
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito
antes o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central, una
enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor,
migraña, quemaduras solares, enfermedades de angiogénesis a o
trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter
pylori.
Los compuestos de piperidina de la presente
invención de fórmula (I) exhiben una buena actividad antagonista
frente a la sustancia P, particularmente buena actividad frente a
trastornos del SNC y, por tanto, son útiles para el tratamiento de
un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso
central, una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia
urinaria, dolor, migraña, quemaduras solares, enfermedades de
angiogénesis a o trastornos y alteraciones adversas causadas por
Helicobacter pylori en un sujeto mamífero, especialmente
seres humanos.
Por tanto, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central, una
enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor,
migraña, quemaduras solares, enfermedades de angiogénesis a,
trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter
pylori, o similares, especialmente trastornos del SNC en un
sujeto mamífero, especialmente seres humanos, que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I)
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de piperidina de la fórmula (I) de
esta invención pueden prepararse como se ha descrito en los
siguientes esquemas de reacción.
A menos que se indique lo contrario, en los
siguientes esquemas de reacción X es un grupo
2-metoxi, R' es hidrógeno y R es el sustituyente
haloalquilo adecuado.
Esquema
A1
El esquema A1 ilustra un procedimiento para
preparar compuestos de la fórmula (I) mediante aminación reductora
de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto (II). La
reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica o
con varios reactivos hidruros en un disolvente de reacción inerte.
La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en presencia de un
catalizador metálico tal como paladio o níquel Raney. Entre los
reactivos hidruros adecuados se incluyen borohidruros tales como
borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico
(NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro sódico
(NaB(OAc)_{3}H), boranos, reactivos con base de
aluminio y trialquilsilanos. Entre los disolventes adecuados se
incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo.
Típicamente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de
-78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de
0ºC a 25ºC durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12
horas.
Por otro lado, los compuestos de piperidina de la
fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como se muestra en
el siguiente esquema A-II.
Esquema
A-II
(en el que Z es un grupo saliente tal como halo o
sulfonato, incluyendo tosilato o
mesilato)
Respecto del Esquema A-II, los
compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden prepararse
mediante una reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un
compuesto (II). El compuesto (IV) puede tratarse con el compuesto
(II) en presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o
Na_{2}CO_{3}) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol,
etanol, alcohol isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o
dimetilsulfóxido (DMSO). Típicamente, esta reacción se lleva a cabo
a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente, preferiblemente de 0ºC a 25ºC durante 5 minutos a 48
horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
Los compuestos (IV) pueden prepararse mediante
reducción de un aldehído de la fórmula (III), seguido por conversión
de un grupo hidroxi del compuesto resultante en un grupo saliente,
Z. La reducción del aldehído (III) puede lograse usando una variedad
de agentes reductores en un disolvente de reacción inerte. Entre los
sistemas agente reductor/disolvente se incluyen tetrahidroborato
sódico (NaBH_{4}) en metanol o etanol; tetrahidroborato de litio
(LiBH_{4}) en THF o éter de dietilo; tetrahidroaluminio de litio
(LiAlH_{4}), trietoxihidroaluminio de litio
(LiAl(OEt)_{3}H)
tri(terc-butoxi)hidroaluminio de litio
(LiAl(OBut)_{3}H) o trihidruro de aluminio
(AlH_{3}) en THF o éter de dietilo; e hidruro de isobutil aluminio
(i-BuAlH_{2}) o hidruro de diisopropilaluminio
(DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano.
Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de
-20ºC a 25ºC durante 5 minutos a 12 horas. Después, el grupo
hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo saliente,
Z (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o flúor, o
sulfonato incluyendo tosilato o mesilato). La conversión del grupo
hidroxi en el grupo saliente, Z, puede lograrse según procedimientos
conocidos para aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando
Z es sulfonato tal como tosilato o mesilato, el compuesto hidroxi
reacciona con sulfonato en presencia de piridina o trietilamina en
diclorometano. Cuando Z es halo, tal como cloro o bromo, el
compuesto hidroxi puede tratarse con SOX_{2} (X es Cl o Br) en
presencia de piridina.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
prepararse como se ilustra en el esquema B-I
siguiente:
Esquema
B-I
Los compuestos de la fórmula (III) pueden
prepararse mediante formilación directa o indirecta de un compuesto
de la fórmula (V). Puede usarse cualquiera de los procedimientos de
formilación conocidos por aquéllos expertos en la técnica, para
introducir un grupo formilo en un anillo de benceno. Por ejemplo, la
formilación directa puede lograrse poniendo en contacto el compuesto
(V) con un agente de formilación adecuado en presencia de un
catalizador adecuado. Los sistemas agente de formilación/catalizador
adecuados incluyen éter de diclorometil metilo/cloruro de titanio
(IV) (Cl_{2}CHOCH_{3}/TiCl_{4}), ácido trifluoroacético
(CF_{3}CO_{2}H)/hexametilentetramina (condiciones de Duff
modificadas) y tricloruro de fosforilo (POCl_{3})/DMF (condiciones
de Vilsmeier). La formilación indirecta puede lograrse mediante
halogenación del compuesto (V), desplazando el átomo de halógeno
introducido con un grupo ciano y después sometiendo a reducción el
compuesto resultante sustituido con ciano. La halogenación como se
usa en la presente memoria descriptiva puede llevarse a cabo según
el procedimiento comunicado por G. A. Olah y col., en J. Org.
Chem.58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno
con un grupo ciano puede realizarse según los procedimientos
comunicados por D. M. Tschaem y col., Synth Commun. 24, 887
(1994), K. Takagi y col., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118
(1991). La reducción como se usa en la presente memoria descriptiva
puede realizarse en presencia de hidruro de diisopropilaluminio
(DIBAL-H) en diclorometano o níquel Raney en ácido
fórmico.
Los materiales de partida de la fórmula (V) son
compuestos conocidos que están comercializados, o pueden prepararse
mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la
fórmula (V) en la que X es alcoxi pueden prepararse mediante
O-alquilación de los compuestos correspondientes (V) en los
que X es hidroxi, en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH)
en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF y THF).
El compuesto (V) también puede prepararse
mediante otros procedimientos como se describe en la siguiente
bibliografía:
- (A)
- trifluorometilación, J. Am. Chem. Soc., 111, 393-395 (1989);
- (B)
- terc-alquilación, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, nº 11 900-901 (1980);
- (C)
- metilación quimioselectiva y específica de posición de haluros de terc-alquilo con metiltitanio (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, nº 11 901-902 (1980) y fluoración de cetonas, Organic Reaction (1988), 35.
Además, R en el compuesto de fórmula (III) puede
convertirse en cualquier sustituyente R'' deseable (por ejemplo,
CF_{2}CF_{3} o CF_{2}CH_{3}) según técnicas conocidas para
una persona experta en la técnica, por ejemplo, como se indica en el
Esquema B-II siguiente.
Esquema
B-II
En el esquema B-II, los
materiales de partida de la fórmula (VI) son compuestos conocidos
que pueden prepararse según los procedimientos descritos en, por
ejemplo, Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) o
Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978).
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VI) en la
que A es CN y R es alquilcarbonilo (véase Collect. Czech. Chem.
Commun., 52, 980 (1987)) puede someterse a tiocetalización
seguida por sustitución para obtener un compuesto de fórmula (VII)
(véase J. Org. Chem., 51, 3508 (1986)). Un compuesto de
fórmula (VI) en la que A es acetal y R es halo (véase Bull. Chem.
Soc. Jpn., 51, 2435 (1978)) puede someterse a alquilación para
obtener un compuesto de fórmula (VII) (véase Synthetic Comm.,
18, 965 (1988)).
Después, el compuesto de fórmula (VII) puede
someterse a solvolisis o reducción en condiciones de reacción
adecuadas para obtener un compuesto de fórmula (VIII), en la que R
se convierte en R'' (por ejemplo, CF_{2}CF_{3} o
CF_{2}CH_{3}) (véase J. Org. Chem., 24, 627 (1959) y
Protective group in organic synthesis, John Wiley & sons,
inc., 180 y 191 (1991)).
Por otro lado, compuestos de la fórmula (I)
pueden prepararse como se muestra en el Esquema
A-III siguiente.
Esquema
A-III
El esquema A-III ilustra la
preparación de compuestos de la fórmula (I).
Respecto del esquema A-III, la
N-protección de un compuesto de la fórmula (IX) (Ar
es fenilo o similar) se puede llevar a cabo mediante tratamiento con
(t-BuOCO)_{2} (Boc_{2}O) en presencia de
una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) o trietilamina
(Et_{3}N) para obtener un compuesto de la fórmula (X). El
compuesto (X) se somete a hidrogenolisis para obtener un compuesto
de la fórmula (XI) (en la que Ar es fenilo). Una vía alternativa
para la N-protección de un compuesto de la fórmula
(IX) puede llevarse a cabo mediante tratamiento con cloruro de
carbobenzoxi (Cbz-Cl) en presencia de una base tal
como bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N), en
la que Ar es fenilo. La hidrogenolisis puede llevarse a cabo
mediante tratamiento con H_{2} o formiato amónico
(HCO_{2}NH_{4}) en presencia de un catalizador metálico tal como
un paladio en carbón vegetal (por ejemplo, 20% de paladio en carbón
vegetal) en un disolvente adecuado. Después, el compuesto (XI) se
somete a aminación reductora como se describe en el Esquema
A-I. El compuesto (XII) puede convertirse en un
compuesto de la fórmula (I) mediante tratamiento con un catalizador
ácido tal como clorhidrato (HCl) en metanol, HCl concent. en acetato
de etilo o CF_{3}CO_{2}H en dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (I), y los productos
intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden
aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales tales
como recristalización o separación por cromatografía.
Dado que los compuestos de piperidina de esta
invención son compuestos básicos, todos ellos son capaces de formar
una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos
orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser
farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en
la práctica a menudo es deseable aislar inicialmente el compuesto
base de piperidina de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en
el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo
alcalino y a continuación convertir la base libre en una sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición
de ácido de los compuestos base de piperidina de esta invención se
preparan con facilidad tratando el compuesto base con una cantidad
sustancialmente equivalente del ácido mineral y orgánico
seleccionado en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico
adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación
del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene con facilidad. El
ácido que se usa para preparar las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de piperidina
mencionados anteriormente de esta invención son aquéllos que forman
sales de adición de ácido inocuas, es decir, sales que contienen
aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato,
fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido,
tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,
sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es
decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Los compuestos de piperidina de la invención que
también tienen grupos ácidos son capaces de formar sales básicas con
diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales
sales incluyen las sales de metal alcalino o alcalino térreo y,
particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales
se preparan mediante técnicas convencionales.
Las bases químicas que se usan como reactivos
para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta
invención son aquéllas que forman sales básicas inocuas con los
derivados de piperidina ácidos descritos en la presente memoria
descriptiva. Estas concretas sales básicas inocuas incluyen aquéllas
derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables como
sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden
prepararse fácilmente tratando los compuestos de piperidina ácidos
mencionados anteriormente con una solución acuosa que contiene el
catión farmacéuticamente aceptable deseado, y después evaporando la
solución resultante hasta su sequedad, preferiblemente en
condiciones de presión reducida. Por otro lado, también pueden
prepararse mezclando soluciones alcanoicas inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después
evaporando la solución resultante hasta su sequedad de la misma
forma que antes. En cualquiera de los casos, preferiblemente se usan
cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la
finalización de la reacción y la producción máxima de rendimiento
del producto final deseado.
Los compuestos de piperidina activos de la
presente invención exhiben una actividad significativa de unión al
receptor de la sustancia P y, por tanto, son de valor en el
tratamiento de una amplia variedad de trastornos clínicos que se
caracterizan por la presencia de un exceso de dicha actividad de
sustancia P. Tales trastornos incluyen alteraciones
gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central,
enfermedades inflamatorias, vómitos, incontinencia urinaria, dolor,
migraña o angiogénesis en un sujeto mamífero, especialmente un ser
humano. Para el tratamiento de los vómitos, preferiblemente estos
compuestos pueden usarse combinados con un antagonista del receptor
5HT_{3}.
Los compuestos de piperidina activos de la
fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a mamíferos por
vía oral, parenteral o tópica. En general, es más deseable que estos
compuestos se administren a seres humanos en dosis que oscilan de
aproximadamente de 0,3 mg hasta 750 mg diarios, aunque
necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y el
estado del sujeto en tratamiento y la concreta vía de administración
seleccionada. Sin embargo, más deseablemente se usa un nivel de
dosis que está en el intervalo de aproximadamente 0,06 mg a
aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal al día. En cualquier
caso, todavía pueden producirse variaciones en función de la especie
animal en tratamiento y su respuesta individual a dicho medicamento,
así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionada y del
periodo de tiempo y el intervalo al cual se lleva a cabo tal
administración. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo
del límite inferior del intervalo mencionado antes pueden ser más
que adecuados, mientras que en otros casos pueden usarse dosis
todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial,
siempre que tales niveles de dosis más elevados se dividan primero
de fracciones en varias dosis más pequeñas para su administración a
lo largo del día.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o combinados con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas
anteriormente, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis
únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia
variedad de diferentes formas de dosificación, es decir pueden
combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente
aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas,
caramelos, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios,
gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas,
soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales
vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos
estériles y diversos disolventes orgánicos inocuos, etc. Es más, las
composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o saborizarse
de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente
eficaces de esta invención están presentes en tales formas de
dosificación a niveles de concentración que oscilan de
aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, pueden usarse
comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como
almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, de patata o de tapioca,
ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes
de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma
arábiga.
Además, para propósitos de formación de
comprimidos a menudo son útiles agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. Las
composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como
rellenos para cápsulas de gelatina; a este respecto, entre los
materiales preferidos también se incluyen lactosa o azúcar de la
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
las suspensiones acuosas y/o los elixires se desean para la
administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con
diversos agentes endulzantes y/o saborizantes, colorantes o tintes
y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así
como, junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden usarse
soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de
sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones
acuosas deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente pH>
8) si es necesario y, primero, el diluyente líquido debe ser
isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de
inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para
propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea.
La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
lleva a cabo con facilidad mediante técnicas farmacéuticas estándar
bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Además, también
es posible administrar los compuestos de la presente invención por
vía tópica para tratar trastornos inflamatorios de la piel y
preferiblemente esto se realiza mediante cremas, gelatinas, geles,
pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica
farmacéutica estándar.
La actividad de los compuestos de la presente
invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina por su
capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en sus sitios del
receptor en las células CHO, que revelan receptor NK1 o células
IM-9 usando ligandos radiactivos. La actividad
antagonista de la sustancia P de los compuestos de piperidina
descritos en la presente memoria descriptiva se evalúa usando el
procedimiento de ensayo convencional descrito por M. A. Cascieri y
col., como se publicó en The Journal of Immunology, 133, 3260
(1984). Esencialmente, este procedimiento implica determinar la
concentración del compuesto individual requerido para reducir en un
50% la cantidad de ligandos de sustancia P marcados radiactivamente
en sus sitios de receptor en dichos tejidos de vaca aislados o
células IM-9, dando por tanto valores CI_{50}
característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, la
inhibición de la unión [^{3}H]SP a células
IM-9 humanas por los compuestos se determina en
tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCl_{2}
1 mM, seroalbúmina bovina 0,02%, bacitracina (40 \mug/ml),
leupeptina (4 \mug/ml), quimostatina (2 \mug/ml) y fosforamidón
(30 \mug/ml). La reacción se inicia con la adición de células al
tampón de ensayo que contiene [^{3}H]SP 0,56 nM y diversas
concentraciones de compuestos (volumen total; 0,5 ml) y se deja
incubar durante 120 minutos a 4ºC. La incubación finaliza mediante
filtración en filtros GF/B (empapados previamente en polietilenimina
al 0,1% durante 2 horas). La unión inespecífica se define como la
radiactividad restante en presencia de SP 1 \muM. Los filtros se
colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo
líquido.
El efecto adverso sobre la afinidad de unión a
los canales de Ca^{2+} se determina mediante estudio de la unión
de verapamilo en una preparación de membrana cardíaca de rata. Más
específicamente, la unión del verapamilo se realiza como han
descrito antes Reynolds y col., (J. Pharmacol. Exp. Ther.
237, 731, 1986). Brevemente, las incubaciones se inician
mediante la adición de tejido a tubos que contienen
[^{3}H]desmetoxiverapamilo 0,25 nM y diversas
concentraciones de compuestos (volumen total; 1 ml). La unión
inespecífica se define como la unión de ligando radiactivo restante
en presencia de metoxiverapamilo 3-10 \muM.
La actividad de los compuestos de esta invención
contra trastornos del SNC se determina en un ensayo de golpeo
inducido por sustancia P[Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}] en jerbos. Más específicamente,
se anestesia ligeramente a los jerbos con éter y se expone la
superficie del cráneo. La sustancia P[Sar^{9},
Met(O_{2})^{11}] o el vehículo (5 \mul) se
administran directamente en los ventrículos laterales mediante una
aguja de 0,508 mm insertada 3,5 mm por debajo de lambda. Tras la
inyección, cada uno de los jerbos se coloca en un vaso de
precipitados de 2 l individualmente y se controlan por el golpeo
repetitivo de la pata trasera. Algunos compuestos preparados en los
siguientes ejemplos se probaron de acuerdo con estos procedimientos
de prueba. Como resultado, se encontró que los compuestos de la
presente invención tienen una buena actividad antagonista hacia la
sustancia P, particularmente buena actividad contra los trastornos
del SNC con propiedades metabólicas favorables. Más específicamente,
por ejemplo, al comparar los compuestos de bencilaminopiperidina de
trifluorometilo y de hexafluoroisopropilo (Ejemplos 3 y 5,
respectivamente) con los correspondientes compuestos no sustituidos
con halo, se encontró que los compuestos halo sustituidos mostraron
una inesperada mejora de la actividad contra los trastornos del
SNC.
La semivida de los compuestos de esta invención
se determina en una preparación de microsoma de hígado humano. Más
específicamente, el compuesto (1 \muM) se incubó con microsomas de
hígado humano agrupados (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM),
glucosa-6-fosfato (3,3 mM),
MgCl_{2} (3,3 mM) y
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (8
unidades/ml) en un volumen total de 1,2 ml de tampón fosfato
potásico 100 mM, pH 7,4. A diversos puntos de tiempo (0, 5, 10, 30 y
60 minutos), a una solución de acetonitrilo (1,0 ml) se añadió una
muestra de 100 \mul, que incluyó un patrón interno. La proteína
precipitada se centrifugó en una centrifugadora (3.000 x g, 5
minutos). El sobrenadante w se analizó mediante CL/EM. La unidad de
CL/EM estaba compuesta por un sistema HP1090 HPLC de Hewlett Packard
y Sciex API-III. Las muestras (10 \mul) se
inyectaron por medio de un autosampler, en una columna
ODS-Hypersil de Hewlett Packard (2.1 x 20 mm). Una
fase móvil estaba compuesta de 80% de acetonitrilo en acetato de
amonio 10 mM. La medición de API-III se analizó
mediante detección por control de múltiple reacción (MRM).
Este compuesto se preparó según los
procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 870 (1972)
A una solución agitada y enfriada con hielo del
Compuesto 1 (650 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se
añadió TiCl_{4} puro (950 mg, 5,0 mmol) seguido por Cl_{2}CHOMe
(600 mg, 5,0 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la
muestra a temperatura ambiente durante 5 horas, se vertió en
H_{2}O (60 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al
vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante
cromatografía de columna en gel de sílice para dar el Compuesto 2
(650 mg, 90%).
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,47
(s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J= 8 Hz, 1H),
3,98 (s, 3H)
Este compuesto se preparó según los
procedimientos descritos en el documento
WO-93-01170.
A una mezcla agitada y enfriada con hielo del
Compuesto 3 (10 g, 27 mmol), NaOH ac. 3M (36 ml, 110 mmol) y
terc-BuOH (15 ml) se añadió (terc-BuOCO)_{2}O
(7,4 g, 34 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante la
noche, la mezcla se extrajo con AcOEt. Los extractos AcOEt
combinados se lavaron con H_{2}O y NaCl ac. Sat., se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el
Compuesto 4 (11 g, cuantitativo) en forma de un aceite amarillo
claro.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,58
(d.a, J= 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd,
J= 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd,
J= 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (sa, 1H), 3,96 (dm, J= 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H)
J= 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (sa, 1H), 3,96 (dm, J= 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H)
Este se empleó en la siguiente etapa sin más
purificación.
Una mezcla del Compuesto 4 (11 g),
Pd(OH)_{2}/C al 20% (3,1 g) y MeOH (90 ml) se agitó
en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante la noche.
Después de añadir una cantidad adicional de
Pd(OH)_{2}/C al 20% (0,55 g), se continuó agitando
en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante tres
días. El catalizador se retiró por filtración con la ayuda de
celite, y se lavó intensamente con MeOH. El filtrado MeOH combinado
y los lavados se concentraron al vacío para dar Compuesto 2
bruto (8,6 g, cuantitativo.).
Éste se disolvió en EtOH (20 ml) y después a esta
solución se añadió de una vez una solución templada de ácido
fumárico (1,6 g, 13,5 mmol) en EtOH (20 ml) a temperatura ambiente.
Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se
lavaron con Et-OH enfriado con hielo y se secaron al
vacío a 50ºC para dar (2S,
3S)-3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina
semifumarato (6,1 g, 68%) en forma de cortas agujas blancas.
Después de enfriar en hielo una suspensión de
semifumarato (1,2 g, 3,7 mmol) en H_{2}O, se añadió NaOH ac. al
20% hasta que la muestra se basificó. A continuación, la mezcla se
extrajo con AcOEt. Los extractos AcOEt combinados se lavaron con
NaCl ac. Sat., se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al
vacío para dar el Compuesto 12 (0,95 g, 93%).
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m,
5H), 5,19 (d.a, J= 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J= 13,0 Hz, 1H),
3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m,
1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s.a,
2H)
A una solución agitada y enfriada con hielo del
Compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmol) y del compuesto 2 (100 mg, 0,3 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió de una vez
NaBH(OAc)_{3} (210 mg, 1 mmol). Después la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió
en NaHCO_{3} ac. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al
vacío para dar el Compuesto 6 en forma de un aceite amarillo
(170 mg).
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (a, 1H),
4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H),
3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m,
4H), 1,39 (s, 9H)
Éste se usó en la siguiente etapa sin más
purificación.
A una solución del Compuesto 6 (170 mg) en AcOEt
(6 ml) se añadió HCl conc. (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac.
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para
dar el Compuesto 14 (160 mg) en forma de un aceite amarillo.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,36-6,68 (m, 8H), 3,95-3,26 (m,
5H), 3,55 (s, 3H), 2,89-1,40 (m, 6H)
EM 446 (M+)
Éste se usó en la siguiente etapa sin más
purificación.
A una solución del Compuesto 7 (160 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió una cantidad en exceso de
HCl-MeOH al 10% (6 ml). Después de evaporar el
disolvente al vacío, el sólido residual se volvió a cristalizar en
IPA para dar el Compuesto 15 (130 mg, 83%; tres etapas) en forma de
un cristal incoloro.
p.f. 290ºC-294ºC
Éste compuesto se preparó según el procedimiento
descrito en J. Am. Chem. Soc., 111, 1455 (1989).
Una solución del Compuesto 44 (1,08 g, 4,00 mmol)
en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd-C al 10%
(800 mg) a presión atmosférica durante 16 horas. El catalizador se
filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con semisalmuera y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para
dar el Compuesto 11 bruto (760 mg, cuantitativo) en forma de un
aceite amarillo claro.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m,
2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (c, J= 10,9 Hz, 2H)
A una solución agitada del Compuesto 11 (760 mg,
4,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se añadió TiCl_{4}
(1,67 g, 8,80 mmol) mediante una jeringuilla enfriando con hielo.
Después de 15 minutos, a esto se añadió una solución de éter de
diclorometil etilo (920 mg, 8,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5
ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 15 minutos y, después, durante 1,5 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) con enfriamiento con
hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con NaHCO_{3} ac.
sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío
para dar el producto bruto en forma de un aceite amarillo. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel
de sílice con hexano-acetato de etilo
(40:1-20:1) para dar el Compuesto 12 (500 mg, 57%)
en forma de un sólido (aguja) incoloro.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,46
(s, 1H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H),
7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (c, J= 10,6 Hz, 2H).
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
5 y del Compuesto 12 de la misma forma descrita en el documento WO
97/08144 y se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
13 de la misma forma que la descrita en el documento WO
97/08144.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H),
6,84 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 2,2
Hz, 1H), 3,68 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J= 14,3
Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (c, J= 11,0 Hz,
2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85
(m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H),
1,50-1,37 (m, 1H).
IR (película) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430,
1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810,
773, 746, 700, 672.
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
14 de la misma forma que la descrita en el documento WO
97/01844.
p.f.: 209ºC-210ºC
IR (KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415,
1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748,
693.
Este compuesto se preparó según el procedimiento
(J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982)).
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
16 de la misma manera que el Compuesto 11.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,28-7,19 (m, 2H), 6,93-6,84 (m,
2H), 3,81 (s, 3H), 3,48-3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J=
7,0 Hz, 3H).
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
17 de la misma manera que el Compuesto 12.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,46
(s, 1H), 7,79 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H),
7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,32 (m,
1H), 1,50 (d, J= 7,3 Hz, 3H).
Este compuesto se preparó a partir de los
Compuestos 5 y 18 de la misma manera que la descrita en el documento
WO 97/08144 y se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
19 de la misma manera que la descrita en el documento WO
97701844.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,35-7,19 (m, 5H), 7,13-7,05 (m,
1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,68-6,61
(m, 1H), 3,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,75-3,15 (m, 7H),
2,88-2,73 (m, 2H), 2,30-1,85 (m,
4H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,50-1,35
(m, 1H), 1,42 (d, J= 7,3 Hz, 3H).
IR (película) 3330, 1612, 1500, 1462, 1385, 1349,
1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031, 995, 805, 747,
701.
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
20 de la misma manera que la descrita en el documento WO
97/01844.
p.f.: 217ºC-218ºC
IR (KBr) 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442,
1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748,
693.
Este compuesto se preparó según el procedimiento
descrito en el documento JP62234034.
A una solución agitada de TiCl_{4} (57 mg, 0,30
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) se añadió una solución (1,05
mol/l) de ZnMe_{2} (0,87 ml, 0,91 mmol) en tolueno a través de una
jeringuilla a -78ºC. Después de 15 minutos, a esto se añadió una
solución del Compuesto 22 (217 mg, 0,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
seco (2 ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1 hora y se calentó hasta la temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y se agitó durante
10 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto bruto
(200 mg) (Compuestos 69:70= 1: 2,4) en forma de un aceite amarillo
claro. Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Este compuesto se preparó a partir de la mezcla
de los Compuestos 22 y 23 de la misma manera que el Compuesto
12.
El compuesto bruto se purificó mediante TLC prep.
Con hexano-acetato de etilo (6:1) para dar el
Compuesto 24 (75 mg) en forma de un aceite amarillo claro.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,47
(s, 1H), 7,95 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H),
6,99 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
5 y del Compuesto 24 de la misma manera que la descrita en el
documento WO 97/01844.
Éste se usó en la siguiente etapa sin más
purificación.
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
25 de la misma manera que la descrita en el documento WO
97/01844.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m,
1H), 6,65 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J=
13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J= 13,9 Hz, 1H),
3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m,
2H), 2,44 (s.a, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H),
1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
26 de la misma manera que la descrita en el documento WO
97/01844.
p.f.: 220ºC-221ºC
IR (KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442,
1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.
Este compuesto se preparó según los
procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 820
(1972).
Una mezcla del Compuesto 27 (570 mg, 2,4 mmol),
MeI (430 mg, 3,0 mmol) y CsF (760 mg, 5,0 mmol) en DMF (4 ml) se
agitó a 80ºC durante 3 días. La mezcla se diluyó con H_{2}O. Se
separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó
mediante cromatografía de columna en gel de sílice para dar el
Compuesto 28 (70 mg, 10%) en forma de un aceite amarillo.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,53-6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H),
3,50-3,42 (m, 3H)
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
28 de la misma manera que el Compuesto 2.
RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,49
(s, 1H), 8,09-7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H),
3,51-3,45 (m, 3H)
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
5 y del Compuesto 29 de la misma manera que la descrita en el
documento WO 97/08144.
Éste se usó en la siguiente etapa sin más
purificación.
RNM-^{1}H (CDCl_{3})
7,62-6,86 (m, 8H), 4,06-2,95 (m,
9H), 3,78 (s, 3H), 1,91-1,30 (m, 4H), 1,35 (s,
9H)
Este compuesto se preparó a partir del Compuesto
30 de la misma manera que la descrita en el documento WO
97/08144.
p.f.: 267ºC-270ºC
Las estructuras químicas de los compuestos
preparados en los Ejemplos 1 a 5 se resumen en la Tabla 1.
Claims (3)
1. Un compuesto seleccionado de entre
(2S,
3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil-2-metoxibencil)-aminopiperidina
o una sal del mismo.
(2S,
3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo.
(2S,
3S)-3-(2-metoxi-5-(1-trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo.
(2S,
3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina
o una sal del mismo; y
(2S,
3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina
o una sal del mismo.
2. Una composición farmacéutica para tratar o
prevenir un trastorno gastrointestinal; un trastorno del sistema
nervioso central; una enfermedad inflamatoria; vómitos;
incontinencia urinaria; dolor; migraña; quemaduras solares;
enfermedades angiogénesis a; trastornos y estados adversos causados
por Helicobacter pylori; o angiogénesis en un sujeto
mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo
farmacéuticamente eficaz.
3.Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal,
un trastorno del sistema nervioso central; una enfermedad
inflamatoria; vómitos; incontinencia urinaria; dolor; migraña;
quemaduras solares; enfermedades angiogénesis a o trastornos y
estados adversos causados por Helicobacter pylori.
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