ES2211684T3

ES2211684T3 - Componentes de bencilaminopiperidina sustituidos.

Info

Publication number: ES2211684T3
Application number: ES01108350T
Authority: ES
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shishido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2016-06-10
Also published as: DK1114817T3; PE1398A1; ATE208377T1; NO980751D0; AP643A; BG64126B1; MA23961A1; TNSN96107A1; BG102288A; NO980751L; CA2227814C; NZ308207A; HUP9901159A2; PE20010700A1; KR100288673B1; DE69631390T2; DK0861235T3; CZ297543B6; TW340842B; PT861235E

Abstract

Un compuesto seleccionado de entre (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2, 2, 2-trifluoro-1- (trifluorometil)etil-2-metoxibencil)-aminopiperidina o una sal del mismo. (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2, 2, 2- trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo. (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1- trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo, (2S,3S)-3-[5-(1, 1-dimetil-2, 2, 2-trifluoroetil)-2- metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina o una sal del mismo; y (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2, 2, 2-trifluoro-1-metil-1- (trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina o una sal del mismo.

Description

Componentes de bencilaminopiperidina sustituidos.

Campo técnico

Esta invención trata de compuestos de bencilaminopiperidina sustituidos de interés para aquéllos en el campo de la química médica y la quimioterapia. Más particularmente, trata de una serie de compuestos de piperidina sustituidos, incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, que son de valor especial en vista de su capacidad para antagonizar la sustancia P. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central (SNC), una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor, migraña, quemaduras solares, enfermedades angiogénesis a y trastornos y estados adversos por Helicobacter pylori, o similares, especialmente trastornos del SNC en un sujeto mamífero, especialmente en seres humanos.

Técnica anterior

La sustancia P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia peptídica de las taquiquininas, siendo estas últimas así llamadas a causa de su rápida acción estimuladora sobre el tejido muscular liso. Más específicamente, la sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se produce en mamíferos (originalmente aislados del intestino) y posee una secuencia característica de aminoácidos ilustrada por D.F. Veber y col., en la patente de EE.UU. 4680283. La gran implicación de la sustancia P y otras taquiquininas en la fisiopatología de numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que la sustancia P está implicada en la transmisión del dolor o las migrañas, así como en los trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad y esquizofrenia, en enfermedades inflamatorias y respiratorias tales como asma y artritis reumatoide, respectivamente, y en trastornos gastrointestinales y enfermedades del tracto GI como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn etc. También se ha comunicado que los antagonistas de taquiquinina son útiles para el tratamiento de trastornos alérgicos, inmunorregulación, vasodilatación, broncoespasmo, control reflejo o neuronal de las vísceras y demencia senil del tipo de Alzheimer, vómitos, quemaduras solares e infección por Helicobacter pylori.

Las publicaciones internacionales nº WO 93/01170, WO 93/00331 y WO 93/11110 describen una amplia variedad de derivados de piperidina, como antagonistas de taquiquinina tales como antagonistas de la sustancia P.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado de entre

(2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil-2-metoxibencil)-aminopiperidina o una sal del mismo.

(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo;

(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1-trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo;

(2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina o una sal del mismo; y

(2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina o una sal del mismo;

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno gastrointestinal; un trastorno del sistema nervioso central; una enfermedad inflamatoria; vómitos; incontinencia urinaria; dolor; migraña; quemaduras solares; enfermedades de angiogénesis a, trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter pylori; o angiogénesis en un sujeto mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto como se ha descrito antes o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor, migraña, quemaduras solares, enfermedades de angiogénesis a o trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter pylori.

Los compuestos de piperidina de la presente invención de fórmula (I) exhiben una buena actividad antagonista frente a la sustancia P, particularmente buena actividad frente a trastornos del SNC y, por tanto, son útiles para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor, migraña, quemaduras solares, enfermedades de angiogénesis a o trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter pylori en un sujeto mamífero, especialmente seres humanos.

Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria, vómitos, incontinencia urinaria, dolor, migraña, quemaduras solares, enfermedades de angiogénesis a, trastornos y alteraciones adversas causadas por Helicobacter pylori, o similares, especialmente trastornos del SNC en un sujeto mamífero, especialmente seres humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Síntesis general

Los compuestos de piperidina de la fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como se ha descrito en los siguientes esquemas de reacción.

A menos que se indique lo contrario, en los siguientes esquemas de reacción X es un grupo 2-metoxi, R' es hidrógeno y R es el sustituyente haloalquilo adecuado.

Esquema A1

1

El esquema A1 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) mediante aminación reductora de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto (II). La reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación catalítica o con varios reactivos hidruros en un disolvente de reacción inerte. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico tal como paladio o níquel Raney. Entre los reactivos hidruros adecuados se incluyen borohidruros tales como borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)_{3}H), boranos, reactivos con base de aluminio y trialquilsilanos. Entre los disolventes adecuados se incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0ºC a 25ºC durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.

Por otro lado, los compuestos de piperidina de la fórmula (I) de esta invención pueden prepararse como se muestra en el siguiente esquema A-II.

Esquema A-II

2

(en el que Z es un grupo saliente tal como halo o sulfonato, incluyendo tosilato o mesilato)

Respecto del Esquema A-II, los compuestos de la fórmula (I) de esta invención pueden prepararse mediante una reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto (II). El compuesto (IV) puede tratarse con el compuesto (II) en presencia de una base (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}) en un disolvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO). Típicamente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0ºC a 25ºC durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a 12 horas.

Los compuestos (IV) pueden prepararse mediante reducción de un aldehído de la fórmula (III), seguido por conversión de un grupo hidroxi del compuesto resultante en un grupo saliente, Z. La reducción del aldehído (III) puede lograse usando una variedad de agentes reductores en un disolvente de reacción inerte. Entre los sistemas agente reductor/disolvente se incluyen tetrahidroborato sódico (NaBH_{4}) en metanol o etanol; tetrahidroborato de litio (LiBH_{4}) en THF o éter de dietilo; tetrahidroaluminio de litio (LiAlH_{4}), trietoxihidroaluminio de litio (LiAl(OEt)_{3}H) tri(terc-butoxi)hidroaluminio de litio (LiAl(OBut)_{3}H) o trihidruro de aluminio (AlH_{3}) en THF o éter de dietilo; e hidruro de isobutil aluminio (i-BuAlH_{2}) o hidruro de diisopropilaluminio (DIBAL-H) en diclorometano, THF o n-hexano. Generalmente, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20ºC a 25ºC durante 5 minutos a 12 horas. Después, el grupo hidroxi del compuesto resultante se convierte en un grupo saliente, Z (por ejemplo, halo tal como cloro, bromo, yodo o flúor, o sulfonato incluyendo tosilato o mesilato). La conversión del grupo hidroxi en el grupo saliente, Z, puede lograrse según procedimientos conocidos para aquéllos expertos en la técnica. Por ejemplo, cuando Z es sulfonato tal como tosilato o mesilato, el compuesto hidroxi reacciona con sulfonato en presencia de piridina o trietilamina en diclorometano. Cuando Z es halo, tal como cloro o bromo, el compuesto hidroxi puede tratarse con SOX_{2} (X es Cl o Br) en presencia de piridina.

Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse como se ilustra en el esquema B-I siguiente:

Esquema B-I

3

Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse mediante formilación directa o indirecta de un compuesto de la fórmula (V). Puede usarse cualquiera de los procedimientos de formilación conocidos por aquéllos expertos en la técnica, para introducir un grupo formilo en un anillo de benceno. Por ejemplo, la formilación directa puede lograrse poniendo en contacto el compuesto (V) con un agente de formilación adecuado en presencia de un catalizador adecuado. Los sistemas agente de formilación/catalizador adecuados incluyen éter de diclorometil metilo/cloruro de titanio (IV) (Cl_{2}CHOCH_{3}/TiCl_{4}), ácido trifluoroacético (CF_{3}CO_{2}H)/hexametilentetramina (condiciones de Duff modificadas) y tricloruro de fosforilo (POCl_{3})/DMF (condiciones de Vilsmeier). La formilación indirecta puede lograrse mediante halogenación del compuesto (V), desplazando el átomo de halógeno introducido con un grupo ciano y después sometiendo a reducción el compuesto resultante sustituido con ciano. La halogenación como se usa en la presente memoria descriptiva puede llevarse a cabo según el procedimiento comunicado por G. A. Olah y col., en J. Org. Chem.58, 3194 (1993). El desplazamiento del átomo de halógeno con un grupo ciano puede realizarse según los procedimientos comunicados por D. M. Tschaem y col., Synth Commun. 24, 887 (1994), K. Takagi y col., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). La reducción como se usa en la presente memoria descriptiva puede realizarse en presencia de hidruro de diisopropilaluminio (DIBAL-H) en diclorometano o níquel Raney en ácido fórmico.

Los materiales de partida de la fórmula (V) son compuestos conocidos que están comercializados, o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (V) en la que X es alcoxi pueden prepararse mediante O-alquilación de los compuestos correspondientes (V) en los que X es hidroxi, en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO, DMF y THF).

El compuesto (V) también puede prepararse mediante otros procedimientos como se describe en la siguiente bibliografía:

(A): trifluorometilación, J. Am. Chem. Soc., 111, 393-395 (1989);

(B): terc-alquilación, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, nº 11 900-901 (1980);

(C): metilación quimioselectiva y específica de posición de haluros de terc-alquilo con metiltitanio (IV), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, nº 11 901-902 (1980) y fluoración de cetonas, Organic Reaction (1988), 35.

Además, R en el compuesto de fórmula (III) puede convertirse en cualquier sustituyente R'' deseable (por ejemplo, CF_{2}CF_{3} o CF_{2}CH_{3}) según técnicas conocidas para una persona experta en la técnica, por ejemplo, como se indica en el Esquema B-II siguiente.

Esquema B-II

4

En el esquema B-II, los materiales de partida de la fórmula (VI) son compuestos conocidos que pueden prepararse según los procedimientos descritos en, por ejemplo, Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) o Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978).

Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VI) en la que A es CN y R es alquilcarbonilo (véase Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987)) puede someterse a tiocetalización seguida por sustitución para obtener un compuesto de fórmula (VII) (véase J. Org. Chem., 51, 3508 (1986)). Un compuesto de fórmula (VI) en la que A es acetal y R es halo (véase Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978)) puede someterse a alquilación para obtener un compuesto de fórmula (VII) (véase Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).

Después, el compuesto de fórmula (VII) puede someterse a solvolisis o reducción en condiciones de reacción adecuadas para obtener un compuesto de fórmula (VIII), en la que R se convierte en R'' (por ejemplo, CF_{2}CF_{3} o CF_{2}CH_{3}) (véase J. Org. Chem., 24, 627 (1959) y Protective group in organic synthesis, John Wiley & sons, inc., 180 y 191 (1991)).

Por otro lado, compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el Esquema A-III siguiente.

Esquema A-III

5

El esquema A-III ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (I).

Respecto del esquema A-III, la N-protección de un compuesto de la fórmula (IX) (Ar es fenilo o similar) se puede llevar a cabo mediante tratamiento con (t-BuOCO)_{2} (Boc_{2}O) en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N) para obtener un compuesto de la fórmula (X). El compuesto (X) se somete a hidrogenolisis para obtener un compuesto de la fórmula (XI) (en la que Ar es fenilo). Una vía alternativa para la N-protección de un compuesto de la fórmula (IX) puede llevarse a cabo mediante tratamiento con cloruro de carbobenzoxi (Cbz-Cl) en presencia de una base tal como bicarbonato sódico (NaHCO_{3}) o trietilamina (Et_{3}N), en la que Ar es fenilo. La hidrogenolisis puede llevarse a cabo mediante tratamiento con H_{2} o formiato amónico (HCO_{2}NH_{4}) en presencia de un catalizador metálico tal como un paladio en carbón vegetal (por ejemplo, 20% de paladio en carbón vegetal) en un disolvente adecuado. Después, el compuesto (XI) se somete a aminación reductora como se describe en el Esquema A-I. El compuesto (XII) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I) mediante tratamiento con un catalizador ácido tal como clorhidrato (HCl) en metanol, HCl concent. en acetato de etilo o CF_{3}CO_{2}H en dicloroetano.

Los compuestos de fórmula (I), y los productos intermedios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales tales como recristalización o separación por cromatografía.

Dado que los compuestos de piperidina de esta invención son compuestos básicos, todos ellos son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la práctica a menudo es deseable aislar inicialmente el compuesto base de piperidina de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en el compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y a continuación convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de piperidina de esta invención se preparan con facilidad tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral y orgánico seleccionado en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene con facilidad. El ácido que se usa para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de piperidina mencionados anteriormente de esta invención son aquéllos que forman sales de adición de ácido inocuas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).

Los compuestos de piperidina de la invención que también tienen grupos ácidos son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o alcalino térreo y, particularmente, las sales de sodio y de potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales.

Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales básicas inocuas con los derivados de piperidina ácidos descritos en la presente memoria descriptiva. Estas concretas sales básicas inocuas incluyen aquéllas derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos de piperidina ácidos mencionados anteriormente con una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable deseado, y después evaporando la solución resultante hasta su sequedad, preferiblemente en condiciones de presión reducida. Por otro lado, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante hasta su sequedad de la misma forma que antes. En cualquiera de los casos, preferiblemente se usan cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar la finalización de la reacción y la producción máxima de rendimiento del producto final deseado.

Los compuestos de piperidina activos de la presente invención exhiben una actividad significativa de unión al receptor de la sustancia P y, por tanto, son de valor en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos clínicos que se caracterizan por la presencia de un exceso de dicha actividad de sustancia P. Tales trastornos incluyen alteraciones gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, vómitos, incontinencia urinaria, dolor, migraña o angiogénesis en un sujeto mamífero, especialmente un ser humano. Para el tratamiento de los vómitos, preferiblemente estos compuestos pueden usarse combinados con un antagonista del receptor 5HT_{3}.

Los compuestos de piperidina activos de la fórmula (I) de esta invención pueden administrarse a mamíferos por vía oral, parenteral o tópica. En general, es más deseable que estos compuestos se administren a seres humanos en dosis que oscilan de aproximadamente de 0,3 mg hasta 750 mg diarios, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y el estado del sujeto en tratamiento y la concreta vía de administración seleccionada. Sin embargo, más deseablemente se usa un nivel de dosis que está en el intervalo de aproximadamente 0,06 mg a aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal al día. En cualquier caso, todavía pueden producirse variaciones en función de la especie animal en tratamiento y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica seleccionada y del periodo de tiempo y el intervalo al cual se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado antes pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales niveles de dosis más elevados se dividan primero de fracciones en varias dosis más pequeñas para su administración a lo largo del día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, caramelos, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos inocuos, etc. Es más, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse y/o saborizarse de forma adecuada. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.

Para la administración oral, pueden usarse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y, preferiblemente, almidón de maíz, de patata o de tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.

Además, para propósitos de formación de comprimidos a menudo son útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como rellenos para cápsulas de gelatina; a este respecto, entre los materiales preferidos también se incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o los elixires se desean para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes endulzantes y/o saborizantes, colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como, junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Para la administración parenteral, pueden usarse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse de forma adecuada (preferiblemente pH> 8) si es necesario y, primero, el diluyente líquido debe ser isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo con facilidad mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas para aquéllos expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica para tratar trastornos inflamatorios de la piel y preferiblemente esto se realiza mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.

La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en sus sitios del receptor en las células CHO, que revelan receptor NK1 o células IM-9 usando ligandos radiactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos de piperidina descritos en la presente memoria descriptiva se evalúa usando el procedimiento de ensayo convencional descrito por M. A. Cascieri y col., como se publicó en The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Esencialmente, este procedimiento implica determinar la concentración del compuesto individual requerido para reducir en un 50% la cantidad de ligandos de sustancia P marcados radiactivamente en sus sitios de receptor en dichos tejidos de vaca aislados o células IM-9, dando por tanto valores CI_{50} característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, la inhibición de la unión [^{3}H]SP a células IM-9 humanas por los compuestos se determina en tampón de ensayo Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MnCl_{2} 1 mM, seroalbúmina bovina 0,02%, bacitracina (40 \mug/ml), leupeptina (4 \mug/ml), quimostatina (2 \mug/ml) y fosforamidón (30 \mug/ml). La reacción se inicia con la adición de células al tampón de ensayo que contiene [^{3}H]SP 0,56 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total; 0,5 ml) y se deja incubar durante 120 minutos a 4ºC. La incubación finaliza mediante filtración en filtros GF/B (empapados previamente en polietilenimina al 0,1% durante 2 horas). La unión inespecífica se define como la radiactividad restante en presencia de SP 1 \muM. Los filtros se colocan en tubos y se cuentan usando un contador de centelleo líquido.

El efecto adverso sobre la afinidad de unión a los canales de Ca^{2+} se determina mediante estudio de la unión de verapamilo en una preparación de membrana cardíaca de rata. Más específicamente, la unión del verapamilo se realiza como han descrito antes Reynolds y col., (J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986). Brevemente, las incubaciones se inician mediante la adición de tejido a tubos que contienen [^{3}H]desmetoxiverapamilo 0,25 nM y diversas concentraciones de compuestos (volumen total; 1 ml). La unión inespecífica se define como la unión de ligando radiactivo restante en presencia de metoxiverapamilo 3-10 \muM.

La actividad de los compuestos de esta invención contra trastornos del SNC se determina en un ensayo de golpeo inducido por sustancia P[Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}] en jerbos. Más específicamente, se anestesia ligeramente a los jerbos con éter y se expone la superficie del cráneo. La sustancia P[Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}] o el vehículo (5 \mul) se administran directamente en los ventrículos laterales mediante una aguja de 0,508 mm insertada 3,5 mm por debajo de lambda. Tras la inyección, cada uno de los jerbos se coloca en un vaso de precipitados de 2 l individualmente y se controlan por el golpeo repetitivo de la pata trasera. Algunos compuestos preparados en los siguientes ejemplos se probaron de acuerdo con estos procedimientos de prueba. Como resultado, se encontró que los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad antagonista hacia la sustancia P, particularmente buena actividad contra los trastornos del SNC con propiedades metabólicas favorables. Más específicamente, por ejemplo, al comparar los compuestos de bencilaminopiperidina de trifluorometilo y de hexafluoroisopropilo (Ejemplos 3 y 5, respectivamente) con los correspondientes compuestos no sustituidos con halo, se encontró que los compuestos halo sustituidos mostraron una inesperada mejora de la actividad contra los trastornos del SNC.

La semivida de los compuestos de esta invención se determina en una preparación de microsoma de hígado humano. Más específicamente, el compuesto (1 \muM) se incubó con microsomas de hígado humano agrupados (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 mM), glucosa-6-fosfato (3,3 mM), MgCl_{2} (3,3 mM) y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (8 unidades/ml) en un volumen total de 1,2 ml de tampón fosfato potásico 100 mM, pH 7,4. A diversos puntos de tiempo (0, 5, 10, 30 y 60 minutos), a una solución de acetonitrilo (1,0 ml) se añadió una muestra de 100 \mul, que incluyó un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en una centrifugadora (3.000 x g, 5 minutos). El sobrenadante w se analizó mediante CL/EM. La unidad de CL/EM estaba compuesta por un sistema HP1090 HPLC de Hewlett Packard y Sciex API-III. Las muestras (10 \mul) se inyectaron por medio de un autosampler, en una columna ODS-Hypersil de Hewlett Packard (2.1 x 20 mm). Una fase móvil estaba compuesta de 80% de acetonitrilo en acetato de amonio 10 mM. La medición de API-III se analizó mediante detección por control de múltiple reacción (MRM).

Ejemplo 1 Preparación de (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil-2-metoxibencil)aminopiperidina diclorhidrato (i) 4-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)anisol (Compuesto 1)

Este compuesto se preparó según los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 870 (1972)

(ii) 5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibenzaldehído (Compuesto 2)

A una solución agitada y enfriada con hielo del Compuesto 1 (650 mg, 2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se añadió TiCl_{4} puro (950 mg, 5,0 mmol) seguido por Cl_{2}CHOMe (600 mg, 5,0 mmol). Cuando se completó la adición, se agitó la muestra a temperatura ambiente durante 5 horas, se vertió en H_{2}O (60 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para dar el Compuesto 2 (650 mg, 90%).

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,47 (s, 1H), 7,86-7,08 (m, 3H), 4,05 (hep, J= 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H)

(iii) (2S, 3S)-3-(2-metoxibencil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 3)

Este compuesto se preparó según los procedimientos descritos en el documento WO-93-01170.

(iv) (2S, 3S)-3-terc-butoxicarbonil-3-(2-metoxibencil)aminopiperidina (Compuesto 4)

A una mezcla agitada y enfriada con hielo del Compuesto 3 (10 g, 27 mmol), NaOH ac. 3M (36 ml, 110 mmol) y terc-BuOH (15 ml) se añadió (terc-BuOCO)_{2}O (7,4 g, 34 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se extrajo con AcOEt. Los extractos AcOEt combinados se lavaron con H_{2}O y NaCl ac. Sat., se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el Compuesto 4 (11 g, cuantitativo) en forma de un aceite amarillo claro.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,58 (d.a, J= 7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J= 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd,
J= 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (sa, 1H), 3,96 (dm, J= 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H)

Este se empleó en la siguiente etapa sin más purificación.

(v) (2S, 3S)-3-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Compuesto 5)

Una mezcla del Compuesto 4 (11 g), Pd(OH)_{2}/C al 20% (3,1 g) y MeOH (90 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante la noche. Después de añadir una cantidad adicional de Pd(OH)_{2}/C al 20% (0,55 g), se continuó agitando en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante tres días. El catalizador se retiró por filtración con la ayuda de celite, y se lavó intensamente con MeOH. El filtrado MeOH combinado y los lavados se concentraron al vacío para dar Compuesto 2 bruto (8,6 g, cuantitativo.).

Éste se disolvió en EtOH (20 ml) y después a esta solución se añadió de una vez una solución templada de ácido fumárico (1,6 g, 13,5 mmol) en EtOH (20 ml) a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con Et-OH enfriado con hielo y se secaron al vacío a 50ºC para dar (2S, 3S)-3-amino-1-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina semifumarato (6,1 g, 68%) en forma de cortas agujas blancas.

Después de enfriar en hielo una suspensión de semifumarato (1,2 g, 3,7 mmol) en H_{2}O, se añadió NaOH ac. al 20% hasta que la muestra se basificó. A continuación, la mezcla se extrajo con AcOEt. Los extractos AcOEt combinados se lavaron con NaCl ac. Sat., se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el Compuesto 12 (0,95 g, 93%).

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 5H), 5,19 (d.a, J= 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J= 13,0 Hz, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s.a, 2H)

(vi) (2S, 3S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina (Compuesto 6)

A una solución agitada y enfriada con hielo del Compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmol) y del compuesto 2 (100 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió de una vez NaBH(OAc)_{3} (210 mg, 1 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el Compuesto 6 en forma de un aceite amarillo (170 mg).

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,61-6,82 (m, 8H), 5,45 (a, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H)

Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(vii)(2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina (Compuesto 7)

A una solución del Compuesto 6 (170 mg) en AcOEt (6 ml) se añadió HCl conc. (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el Compuesto 14 (160 mg) en forma de un aceite amarillo.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,36-6,68 (m, 8H), 3,95-3,26 (m, 5H), 3,55 (s, 3H), 2,89-1,40 (m, 6H)

EM 446 (M+)

Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(viii) (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina diclorhidrato (Compuesto 8)

A una solución del Compuesto 7 (160 mg) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió una cantidad en exceso de HCl-MeOH al 10% (6 ml). Después de evaporar el disolvente al vacío, el sólido residual se volvió a cristalizar en IPA para dar el Compuesto 15 (130 mg, 83%; tres etapas) en forma de un cristal incoloro.

p.f. 290ºC-294ºC

Ejemplo 2 Preparación de (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Compues- to 9) (i) Bromuro de 1-(4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetilo (Compuesto 10)

Éste compuesto se preparó según el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 111, 1455 (1989).

(ii) 1-(4-metoxifenil)-2,2,2-trifluoroetano (Compuesto 11)

Una solución del Compuesto 44 (1,08 g, 4,00 mmol) en etanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd-C al 10% (800 mg) a presión atmosférica durante 16 horas. El catalizador se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con semisalmuera y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el Compuesto 11 bruto (760 mg, cuantitativo) en forma de un aceite amarillo claro.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,24-7,17 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (c, J= 10,9 Hz, 2H)

(iii) 2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)benzaldehído (Compuesto 12)

A una solución agitada del Compuesto 11 (760 mg, 4,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) se añadió TiCl_{4} (1,67 g, 8,80 mmol) mediante una jeringuilla enfriando con hielo. Después de 15 minutos, a esto se añadió una solución de éter de diclorometil etilo (920 mg, 8,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y, después, durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) con enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto bruto en forma de un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (40:1-20:1) para dar el Compuesto 12 (500 mg, 57%) en forma de un sólido (aguja) incoloro.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,46 (s, 1H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,34 (c, J= 10,6 Hz, 2H).

(iv) (2S, 3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 13)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 5 y del Compuesto 12 de la misma forma descrita en el documento WO 97/08144 y se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(v) (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 14)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 13 de la misma forma que la descrita en el documento WO 97/08144.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,35-7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,20 (c, J= 11,0 Hz, 2H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).

IR (película) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.

(vi) (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Compuesto 9)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 14 de la misma forma que la descrita en el documento WO 97/01844.

p.f.: 209ºC-210ºC

IR (KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.

Ejemplo 3 Preparación de (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Compuesto 15) (i) Bromuro de 1-(4-metoxifenil)-1-(trifluorometil)etilo (Compuesto 16)

Este compuesto se preparó según el procedimiento (J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982)).

(ii) 1-(4-metoxifenil)-1-(trifluorometil)etano (Compuesto 17)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 16 de la misma manera que el Compuesto 11.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,28-7,19 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48-3,27 (m, 1H), 1,48 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

(iii) 2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)benzaldehído (Compuesto 18)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 17 de la misma manera que el Compuesto 12.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,46 (s, 1H), 7,79 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 1H), 1,50 (d, J= 7,3 Hz, 3H).

(iv) (2S, 3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-(2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 19)

Este compuesto se preparó a partir de los Compuestos 5 y 18 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/08144 y se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(v) (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina (Compuesto 20)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 19 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97701844.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,35-7,19 (m, 5H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,75-3,15 (m, 7H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,30-1,85 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,42 (d, J= 7,3 Hz, 3H).

IR (película) 3330, 1612, 1500, 1462, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031, 995, 805, 747, 701.

(vi)(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Compuesto 15)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 20 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/01844.

p.f.: 217ºC-218ºC

IR (KBr) 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693.

Ejemplo 4 Preparación de (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Compuesto 21) (i) 4-(1-cloro-1-metil-2,2,2-trifluoroetil)anisol (Compuesto 22)

Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito en el documento JP62234034.

(ii) 4-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)anisol (Compuesto 23)

A una solución agitada de TiCl_{4} (57 mg, 0,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) se añadió una solución (1,05 mol/l) de ZnMe_{2} (0,87 ml, 0,91 mmol) en tolueno a través de una jeringuilla a -78ºC. Después de 15 minutos, a esto se añadió una solución del Compuesto 22 (217 mg, 0,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto bruto (200 mg) (Compuestos 69:70= 1: 2,4) en forma de un aceite amarillo claro. Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(iii) 5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibenzaldehído (24)

Este compuesto se preparó a partir de la mezcla de los Compuestos 22 y 23 de la misma manera que el Compuesto 12.

El compuesto bruto se purificó mediante TLC prep. Con hexano-acetato de etilo (6:1) para dar el Compuesto 24 (75 mg) en forma de un aceite amarillo claro.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).

(iv) (2S, 3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina (Compuesto 25)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 5 y del Compuesto 24 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/01844.

Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

(v) (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina (Compuesto 26)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 25 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/01844.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,35-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (s.a, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

(vi) (2S, 3S)-3-[5-(1,1-dimetil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina diclorhidrato (Com- puesto 21)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 26 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/01844.

p.f.: 220ºC-221ºC

IR (KBr) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.

Ejemplo 5 Preparación de (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina diclorhidrato (Compuesto 78) (i) 4-(2,2-difluoro-1-(trifluorometil)etenil)anisol (Compuesto 27)

Este compuesto se preparó según los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)anisol (Compuesto 28)

Una mezcla del Compuesto 27 (570 mg, 2,4 mmol), MeI (430 mg, 3,0 mmol) y CsF (760 mg, 5,0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 80ºC durante 3 días. La mezcla se diluyó con H_{2}O. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La solución combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice para dar el Compuesto 28 (70 mg, 10%) en forma de un aceite amarillo.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,53-6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50-3,42 (m, 3H)

(iii) 5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibenzaldehído (Compuesto 29)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 28 de la misma manera que el Compuesto 2.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 10,49 (s, 1H), 8,09-7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51-3,45 (m, 3H)

(iv) (2S, 3S)-1-terc-butoxicarbonil-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-trifluorometil)etil-2-metoxibencil)aminopiperidina (Compuesto 30)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 5 y del Compuesto 29 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/08144.

Éste se usó en la siguiente etapa sin más purificación.

RNM-^{1}H (CDCl_{3}) 7,62-6,86 (m, 8H), 4,06-2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91-1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H)

(v) (2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil-2-metoxibencil)aminopiperidina diclorhidrato (Compuesto 31)

Este compuesto se preparó a partir del Compuesto 30 de la misma manera que la descrita en el documento WO 97/08144.

p.f.: 267ºC-270ºC

Las estructuras químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 5 se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1

6

7

Claims

1. Un compuesto seleccionado de entre

(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo.

(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-(1-trifluorometil)etil)bencil)amino-2-fenilpiperidina o una sal del mismo.

(2S, 3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina o una sal del mismo.

2. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno gastrointestinal; un trastorno del sistema nervioso central; una enfermedad inflamatoria; vómitos; incontinencia urinaria; dolor; migraña; quemaduras solares; enfermedades angiogénesis a; trastornos y estados adversos causados por Helicobacter pylori; o angiogénesis en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo farmacéuticamente eficaz.

3.Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal, un trastorno del sistema nervioso central; una enfermedad inflamatoria; vómitos; incontinencia urinaria; dolor; migraña; quemaduras solares; enfermedades angiogénesis a o trastornos y estados adversos causados por Helicobacter pylori.