BG64126B1 - Заместени бензиламинопиперидини - Google Patents

Заместени бензиламинопиперидини Download PDF

Info

Publication number
BG64126B1
BG64126B1 BG102288A BG10228898A BG64126B1 BG 64126 B1 BG64126 B1 BG 64126B1 BG 102288 A BG102288 A BG 102288A BG 10228898 A BG10228898 A BG 10228898A BG 64126 B1 BG64126 B1 BG 64126B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
halogen
trifluoromethyl
methoxy
phenylpiperidine
Prior art date
Application number
BG102288A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102288A (bg
Inventor
Kunio Satake
Yuji Shishido
Hiroaki Wakabayashi
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG102288A publication Critical patent/BG102288A/bg
Publication of BG64126B1 publication Critical patent/BG64126B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до заместени бензиламинопиперидини, които представляват интерес в областта на медицинската химия и химиотерапията. Поспециално, изобретението се отнася до серия заместени пиперидини, включително техни фармацевтично приемливи соли, които са от специално значение предвид способността им да антагонизират веществото Р. Тези съединения се използват за лечение на стомашно-чревни смущения, смущения в централната нервна система (CNS), възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урината, болка, мигрена, слънчеви изгаряния, ангиогенеза, причинени от
I .
Heliobacter pylori заболявания, смущения и неблагоприятни състояния, или подобни, специално смущения в централната нервна система у субект-бозайник, специално хора.
Предшестващо състояние на техниката
Веществото Р е природно разпространен ундекапептид, който принадлежи към тахикининовата фамилия пептиди, като последната е наречена така поради бързото им стимулиращо действие върху тъканта на гладките мускули. Поспециално, веществото Р е фармацевтично активен невропептид, който се продуцира у бозайници (първоначално изолиран от черва) и притежава характерна аминокиселинна последователност, която е посочена от D.F.Veber et al., US
680 283. Широкото участие на субстанцията Р и други тахикинини в патофизиологията на многобройни заболявания е обширно показано от специалистите в областта. Например, веществото Р напоследък е показано, че участва в предаването на болка или мигрена, както и в смущения на централната нервна система като безпокойство и шизофрения, в респираторни и възпалителни заболявания като астма и ревматоиден артрит респективно, и в стомашночревни смущения и заболявания на стомашно-чревния път, като улцерозен колит и болест на Crohn и пр. Съобщено е също, че тахикининовите антагонисти са полезни за лечение на алергични състояния, имунорегулация, вазодилатация, бронхоспазъм, рефлекторен и невронен контрол на вътрешните органи и сенилна деменция от Алцхаймеров тип, повръщане, слънчево изгаряне и инфекция с Helicobacter pylori.
Международни публикации № WO 93/01170, WO 93/00331 и WO 93/11110 описват широко разнообразие от пиперидинови производни като тахикининови антагонисти, такива като антагонисти на вещество Р.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до заместени пиперидини със следната химическа формула (I)
R
и техни фармацевтично приемливи соли, в която:
R означава халоген-С2_8алкенил, халоген-С2.8алкинил или С ^алкокси група;
R1 означава водород, халоген или Ci-балкокси или
R и R1 заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, образуват кондензиран С4.бЦиклоалкил, в който един въглероден атом е евентуално заместен с кислород и в който един или два от въглеродните атоми са евентуално заместени с до пет заместителищзбрани от халоген, Смалкил и халоген-С^алкил,
X е С].балкокси, халоген- С^алкокси, фенокси или халоген и
Аг е фенил^евентуално заместен с халоген.
Пиперидините съгласно настоящето изобретение с формула (I) показват добра антагонистична активност спрямо веществото Р, особено добра активност срещу смущения в CNS (централната нервна система) и поради това са полезни за лечение на стомашно-чревни смущения, смущения в централната нервна система,
причинени от Helicobacter pylori заболявания или смущения и неблагоприятни състояния у субект-бозайник, специално у хора.
настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение на стомашночревни смущения, смущения в централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадьржане на причинени от Heliobacter pylori заболявания, смущения и неблагоприятни състояния или подобни, специално CNS смущения у субект-бозайник, специално хора, който съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) заедно с фармацевтично приемлив носител.
В настоящото описание с
Ci-Сз-алкилов радикал с права, разклонена или означава верига, заместен с един или повече халогени (т.е.
циклична
Cl, F, I или Вг) включително, но без ограничение само до тях; възпалителни заболявания, повръщане, незадьржане на урината,болка, мигрена, слънчево изгаряне, ангиогенеза,
В съответствие с това, използвания термин ’’халоген-Ci-Сз-алкил” се урината, болка, мигрена, слънчево изгаряне, ангиогенеза, трифлуорометил, дифлуороетил, трифлуороетил, пентафлуороетил.трифлуороизопропил, тетрафлуороизопропил, пентафлуороизопропил, хексафлуороизопропил или хептафлуороизопропил и подобни, с използвания термин ”халоген-С2-Сз-алкенил” се означава Сг-Сз-алкенилов радикал с права, разклонена или циклична верига, заместен с един или повече халогени (т.е. Cl, F, I или Вг) включително, но без ограничение само до тях, 3,3,3-трифлуоропропенил, 1,1 -диметил-4,4,4трифлуоробутенил и подобни, с използвания термин “халоген-С2.8алкинил” се означава С2.8 алкинилов радикал с права, разклонена или циклична верига, заместен с един или повече халогени (т.е. Cl, F, I или Вг), включващ, без да се ограничава само до тях, 3,3,3-трифлуоропропинил, 1,1-диметил-4,4,4трифлуоробутинил и подобни^и с използвания термин “халоген-С^алкокси” се означава С^алкокси радикал с права, разклонена или циклична верига, заместен с един или повече халогени (т.е. Cl, F, I или Вг), включвапцбез да се ограничава само до тях, дифлуорометокси, трифлуорометокси, 2,2,2-трифлуороетокси и подобни.
В химическата формула (I)
R е за предпочитане С2.6алкенил или С2_балкинил, в които алкениловата и алкиниловата части са заместени с два до седем халогенни атоми.
В предпочитано изпълнение на изобретението R е С2.балкенил или С2_б алкинил, в които алкениловата и алкиниловата части са заместени с два до три флуорни атоми, например трифлуоро-1,1-диметилметил-3-бутинил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението R е С2.балкенил или С2.балкинил, в които алкениловата и алкиниловата части са заместени с четири до седем флуорни атоми.
R1 е с предпочитане водород или метокси, повече за предпочитане водород.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението, R и R*? взети заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, образуват кондензиран С4_бЦиклоалкил, в който един въглероден атом е евентуално заместен с кислород. Единият или двата въглеродните атоми на С4-бЦИклоалкила могат евентуално да са заместени с до четири, повече за предпочитане един или два заместители? избрани от флуорен атом и трифлуорометил. Повече за предпочитане, R и R1 могат взети заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, да образуват трифлуорометилциклопентил, трифлуорометилциклохексил,дифлуороциклохексил или дифлуородиметилциклохексил,,
X е за предпочитане халоген, метокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси или фенокси група, повече за предпочитане метокси, дифлуорометокси или трифлуорометокси групи, особено за предпочитане метокси. X е за предпочитане на 2-ро място във фениловия пръстен.
е
Аг е за предпочитане фенил.
Предпочитано съединение от настоящето изобретение е съединението с формула
Ί
В съединенията съгласно настоящето изобретение предпочитаната стереохимия на 2-арил и 3-бензиламино производните е (2S,3S).
Предпочитана група от конкретни съединения съгласно настоящето изобретение е следната:
(28.38) -3-[5-(1,1-диметил-4,4,4-трифлуоро-2-бутинил)-2метоксибензил]амино-2-фенилпиперидин или негови соли.
(28.38) -3-[5-[2,2-дифлуоро-1-(трифлуорометил)-етенил]-2метоксибензил]амино-2-фенилпиперидин или негови соли.
(2S,3 S)-3-[5-метокси-1 -(трифлу орометил)индан-6-ил)метиламино]-2 фенилпиперидин или негови соли.
(2 S, 3 S)-3 -((6-метокси-1 -(трифлуорометил)-1,2,3,4тетрахидронафтален-7-ил)метил)амино-2 -фенилпиперидин или негови соли.
(28.38) -3-((2,2-дифлуоро-6-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален-7ил)метил)амино-2 -фенилпиперидин или негови соли.
Пиперидините с формула (I) съгласно настоящето изобретение могат да се получат,както е описано в следващите реакционни схеми.
Ако не е посочено друго, в следващите реакционни схеми R, X и Аг имат посочените по-горе значения.
Схема А-1
Схема Α-l илюстрира метод за получаване на съединения с формула (I) чрез редуктивно аминиране на съединение с формула (III) със съединениб (II). Редукцията може да се извърши чрез каталитично хидрогениране или с няколко хидридни реактиви в инертен спрямо реакцията разтворител. Каталитичното хидрогениране може да се извърши в присъствието на метален катализатор като паладий или ранейникел. Подходящи хидридни реактиви включват борохидриди като натриев борохидрид (NaBbU), натриев цианоборохидрид (NaBHgCN) и натриев триацетоксиборохидрид (1МаВ(ОАс)зН), борани, реактиви на база алуминий и триалкилсилани. Подходящи разтворители са полярни разтворители като метанол, етанол, метиленхлорид, терахидрофуран (THF), диоксан и етилацетат. Тази реакция обичайно се осъществява при температура от -78°С до температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя, за предпочитане от О°С до 25°С в продължение на 5 минути до 48 часа, за предпочитане от 0,5 до 12 часа..
Алтернативно, пиперидини с формула (I) съгласно настоящото изобретение могат да се получат.? както е показано на следващата схема A-il,
Схема A-ll
(където Ζ е отцепваща се група като халоген или сулфонат^включително тозилат или мезилат).
Съгласно Схема А-ll, съединения с формула (II) от настоящото изобретение могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формулата (IV) със съединения с формула (II). Съединение с формула (IV) може да взаимодейства със съединение с формула (II) в присъствие на основа (например К2СО3 или Na2CO3) в полярен разтворител (например метанол, етанол, изопропилов алкохол, THF, диоксан, диметилформамид (DMF) или диметилсулфоксид (DMSO). Тази реакция обичайно се осъществява при температура от -78°С до температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник, за предпочитане от 0°С до 25°С в продължение на 5 минути до 48 часа, за предпочитане от 0,5 до 12 часа.
Съединения с формула (IV) могат да се получат чрез редукция на алдехид с формула (III), последвана от превръщане на хидроксилната група на полученото съединение, в отцепваща се група Z. Редукцията на алдехида с формула (III) може да се осъществи,?като се използват разнообразни редуциращи средства в инертен спрямо реакцията разтворител. Подходящи системи редуциращо средство/разтворител са натриев тетрахидроборат (NaBH4) в метанол или етанол, литиев тетрахидроборат (LiBН4) в THF или диетилов етер, литиев тетрахидроалуминий (LiAiH4), литиев триетоксихидроалуминий (1_|А1(ОЕ1)зН), литиев третбутоксихидроалуминий (1_|А1(ОВи-1)зН) или алуминиев трихидрид (А1Нз) в THF или диетилов етер и изобутилалуминиев хидрид (i-BuAIH2) или диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорметан, THF или норм-хексан. Тази реакция най-общо се извършва при температура от -20°С до 25°С за 5 минути до 12 часа. След това хидроксилната група от полученото съединение се превръща в отцепваща се група Z (например халоген като хлоро, бромо, йодо или флуоро или сулфонат включително тозилат или мезилат). Превръщането на хидрокси групата в отцепваща се група Z може да се осъществи съгласно методи?известни на специалистите. Непример, когато Z е сулфонат като тозилат или мезилат, хидроксисъединението взаимодейства със сулфонат в присъствие на пиридин или триетиламин в дихлорметан. Когато Z е халоген, като хлоро или бромо, хидроксисъединението може да се обработи с SOX2 ( X е CI или Вг) в присъствие на пиридин.
Съединения с формула (III) могат да се получат? както е илюстрирано в следващата схема B-I.
Схема В-1
Съединения с формула (III) могат да се получат чрез директно или индиректно формилиране на съединения с формула (V). Може да се използва който и да е от методите за формилиране^известни на специалистите от областта, за да се въведе формилна група в бензеновия пръстен. Например, директно формилиране може да се осъществи чрез контактуване на съединение с формула (V) с подходящо формилиращо средство в присъствие на подходящ катализатор. Подходящи системи формилиращо средство/катализатор са дихлорометилметилов етер/ титанов(1У)хлорид (CI2CHOCH3/TiCI4), трифлуорооцетна киселина (СР3СО2Н)/хексаметилентетрамин (модифицирани условия на Duff) и фосфорилтрихлорид (POCI3)/DMF (условия на Vismeier). Индиректното формилиране може да се постигне чрез халогениране на съединение с формула (V), изместване на вкарания халогенен атом с цианова група и след това подлагане на редукция на полученото цианозаместено съединение. Халогенирането;както се използва тук^може да се извърши съгласно метода?даден в G.A.Olah et al., J. Org. Chem., 58,3194 (1993). Изместването на халогенния атом с цианова група моше да се осъществи съгласно методите? съобщени в D.M. Tschaem et al., Synth. Commun., 24, 887 (1994), K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 1118 (1991). Редукцията?както е използвана тук?може да се извърши в присъствието на диизопропилалуминиев хидрид (DIBAL-H) в дихлорометан или ранейникел в мравчена киселина.
Изходните продукти за формула (V) са известни съединения, които са търговско достъпни или могат да се получат по известни методи. Например, съединения с формула (V), в която X е алкокси^могат да се получат чрез Оалкилиране на съответни съединения с формула (V), в която X е хидрокси, в присъствие на основа (например NaH или КН) в подходящ разтворител (например DMSO, DMF и THF).
Съединения с формула (V) могат да се получат също по други методи, както е описано в следващата литература:
(A) трифлуорометилиране, J. Am. Chem. Soc., 111, 393-395 (1989), (B) трет-алкилиране, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, №11 900-901 (1980), или (C) химиоселективно и позиционно специфично метилиране на трет-алкилхалогевиди с метилтитан(1У), Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, № 11 901-902 (1980) и флуориране на кетон, Organic Reaction (1988), 35.
В допълнение, заместителят R в съединения с формула (III) може да бъде превърнат във всеки желан заместител R (например CF2CF3 или CF2CH3) съобразно техниките^познати на специалистите от областта, например, както е посочено в следващата Схема B-II.
Схема B-II
А = ацетал, CN, и пр.
В Схема В-ll изходните продукти с формула (VI) са известни съединения, които могат да се получат съгласно методите.описани в например в Collect. Czech. Chem.
Commun., 52, 980 (1987) или Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978).
Например съединение c формула (VI);b което A e CN и R е алкилкарбонил (виж Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) може да бъде подложено на тиокетализация? последвана от заместване, за да се получи съединение с формула (VII) (виж J. Org. Chem., 51, 3508 (1986). Съединение с формула (VI), в която А е ацетал и R е халоген (виж Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978) може да се подложи на алкилиране, за да се получи съединение с формула (VII) (виж Synthetic Comm., 18, 965 (1988).
След това, съединение с формула (VII) може да се подложи на солволиза или редукция при подходящи реакционни условия да се получи съединение с формула (VIII), в която R е превърнат в R (например CF2CF3 или CF2CH3) (виж J. Org. Chem., 24, 627 (1959) и Protective group in organic synthesis, John Wiley & sons, inc., 180 и 191 (1991)).
Алтернативно, съединения c формула (I) могат да се получат както е показано на следващата Схема A-III.
Схема A-lll
[ редуктивно алкилиране ι
CO2*Bu CO2tBu
(I)
Схема A-lll илюстрира получаването на съединения с формула (I). Съгласно Схема A-lll, N-защита на съединение с формула (IX) (Аг е фенил или подобни) може да се осъществи чрез третиране с (t-BuOCOhO (ВоСгО) в присъствие на основа като натриев хидрогенкарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N), за да се получи съединение с формула (X).
Съединение с формула (X) се подлага на хидрогенолиза, за да се получи съединение с формула (XI) (където Аг е фенил). Алтернативен път на N-защита на съединения с формула (IX) може да се осъществи чрез обработване с карбобензокси хлорид (Cbz-CI) в присъствие на основа като натриев хидрогенкарбонат (NaHCO3) или триетиламин (Et3N), където Аг е фенил. Хидрогенолизата може да се осъществи чрез обработка с Н2 или амониев формиат (HCO2NH4) в присъствие на метален катализатор като паладий върху въглен (например 20% паладий върху въглен) в подходящ разтворител. Така, съединение с формула (IX) се подлага на редуктивното аминиране както е описано на Схема А-1. Съединение с формула (XII) може да се превърне в съединение с формула (I) чрез обработка с кисел катализатор като хлороводород (HCI) в метанол, конц.НС! в етилацетат или CF3CO2H в дихлороетан.
Съединения с формула (I) и междинни съединения показани в горните реакционни схеми могат да бъдат изолирани и пречистени по обичайни методи като прекристализиране или хроматографско разделяне.
Тъй като пиперидините съгласно настоящото изобретение притежават най-малко два асиметрични центъра, те могат да се срещат в различни стереоизомерни форми или конфигурации. Следователно, съединенията могат да съществуват в отделни ( + )- и (-)-оптично активни форми, както и в смеси от тях. Настоящото изобретение включва в обхвата си всички такива форми. Индивидуалните изомери могат да се получат по известни методи, като оптично разделяне, оптически селективни реакции или хроматографско разделяне при получаване на крайния продукт или на негово междинно съединение.
Доколкото пиперидините съгласно настоящото изобретение са основни съединения, те са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често е желателно в практиката първоначално да се изолира пиперидиновото основно съединение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне в свободното основно съединение чрез обработка с алкален реактив и след това да се превърне свободната основа във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителни с киселини соли на пиперидиновите основни съединения от настоящото изобретение лесно се приготвят чрез обработка на основното съединение с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя, желаната твърда сол се получава лесно. Киселините, които се използват, за да се приготвят фармацевтично приемливите присъединителни с киселини соли от гореспоменатите пиперидинови основни съединения от това изобретение са такива, които образуват нетоксични присъединителни с киселини соли?т.е. соли^съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или хидрогенсулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат и кисел цитрат, тартарат или хидрогентартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат и памоат (т.е. 1, Г-метилен-бис-(2-хидрокси-
3-нафтоат).
Пиперидините от изобретението, които имат също киселинни групи са способни да образуват основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони.
Примерите за такива соли включват соли с алкални и алкалоземни метали и специално натриевите и калиевите соли. Тези соли се приготвят по обичайни техники.
Химическите основи, които се използват като реактиви за приготвяне на фармацевтично приемливите основни соли от настоящото изобретение^са тези, които образуват нетоксични основни соли с тук описаните кисели пиперидинови производни. Тези, особено нетоксичните основни соли, включват получените с фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий и пр. Тези соли могат лесно да се получат чрез обработване на гореспоменатите кисели пиперидини с воден разтвор, съдържащ желания фармацевтично приемлив катион и след това изпаряване до сухо на получения разтвор, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат приготвени чрез смесване на нисши алканови разтвори на киселите съединения и желаните алкалнометални алкоксиди и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. Във всеки случай, за предпочитане се използват стехиометрични количества от реактивите, с оглед да се осигури пълно протичане на реакцията и максимално получаване на добиви от желания краен продукт.
Активните пиперидини съгласно настоящото
I изобретение показват значителна активност за свързване на рецептора на вещество Р и поради това са ценни за лечение на широко разнообразие от клинични състояния, които се характеризират с наличието на излишък от споменатата вещество Р активност. Такива състояния включват стомашночревни смущения, смущения в централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урината, болка, мигрена или ангиогенеза у субектибозайници, специално у хора. За лечение на повръщане тези съединения могат за предпочитане да се използват в комбинация с 5НТ3 рецепторни антагонисти.
Активните пиперидини с формула (I) от настоящото изобретение могат да се прилагат на бозайници по орален, парентерален или локален път. Най-общо, тези съединения, най-желано се прилагат на хора в дози.обхващащи от около 0,3 mg до около 750 mg на ден, макар, че промени необходимо настъпват в зависимост от теглото и състоянието на лекувания субект и избрания специфичен път на приложение. Все пак, ниво на дозиране, което е в границите от около 0,06 mg до около 2 mg за килограм телесно тегло на ден,е най-желано използвано. Независимо от това, промени могат още да настъпят в зависимост от субекта, който се лекува и неговия индивидуален отговор към споменатото лекарство,, както и от типа на фармацевтичната форма, която е избрана и от периода от време и интервалите, през които се извършва такова прилагане. В някои случаи, нива на дозиране по-ниски от долната граница на гореспоменатия обхват могат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи дори по-големи дози могат да се използват,без да причиняват никакви вредни странични ефекти при условие, че такива по-високи дози първо са разделени на няколко малки дози за приемане през целия ден.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтичвно приемливи носители или разредители, по който и да е посочените по-горе пътища и такова приложение може да се осъществи в единична или многократна доза. По специално, новите лечебни средства съгласно изобретението могат да бъдат прилагани в голямо разнообразие от дозирани форми т.е. могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети, капсули, пастили, таблетки със захарна обвивка, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, мази, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, унгвенти, водни суспензии, раствори за инжектиране, еликсири, сиропи, и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители и пр. Нещо повече, орални фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или коригирани. Най-общо, терапевтично ефективните съединения от настоящото изобретение се предлагат в такива дозирани форми в нива на концентрациитеуобхващащи от около 5% до около 70 % тегловно.
За орално приложение таблетите?съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин,могат да се използват заедно с различни разпадащи средства като нишесте и предимно царевично, картофено или нишесте от тапиока, алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно схсвързващи средства за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатина и арабска гума.
Допълнително, за целите на таблетирането често са много полезни смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат да бъдат също използвани като пълнители за желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза, или млечна захар както и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато са желани водни суспензии и/или еликсири за орално приложение, активните съставки могат да се комбинират с различни подсладители или вкусови подобрители, оцветители или бои и ако се желае емулгатори и/или суспендиращи средства, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от същите.
За парентерално приложение могат да се използват разтвори на съединения от настоящото изобретение или в сусамово или във фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане pH >8);ако е необходимо и течният разредител първо се изотонизира. Тези водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за ставно, мускулно и подкожно инжектиране. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява лесно по стандартните фармацевтични техники, добре известни на специалистите от областта. Допълнително, възможно е сащо, съединенията съгласно настоящото изобретение да се прилагат локално, когато се лекуват възпалителни състояния на кожата и това може да се прави за предпочитане посредством кремове, желета, гелове, пасти, унгвенти и подобни, в съгласие със стандартната фармацевтична практика.
Активността на съединенията от настоящото изобретение, като антагонисти на вещество Р, се определя от тяхната способност да инхибират свързването на веществото Р в неговите рецепторни сайтове в СНО-клетки, които разкриват NK1 рецептор или IM-9 клетки, като се използват радиоактивни лиганди. Вещество Р-антагонистичната активност на описаните тук пиперидини се преценява7като се използват стандартни методики за анализ^описани от М. А. Cascieri et al., в The Journal of Immunology, 133,3260 (1984). Този метод по същество въвежда определяне на концентрацията на индивидуалното съединение, което е необходимо да намали с 50% количеството на радиобелязани вещество Р лиганди в техните рецепторни сайтове в споменатите тъкани от крава или IM-9 клетки, като с това се дават характеризиращи IC50 стайности за всяко изпитвано съединение. По-специално, инхибирането на [3H]SP свързването с човешки IM-9 клетки от съединенията се определя в опитен буфер (50 mM Tris-HCI (pH 7,4, 1 тМ МпС1г, 0,02% серумен албумин, бацитрацин (40 pg/mJ), леупептин ( 4 pg/ml), химостатин ( 2 pg/ml) и фосфорамидон (30 pg/ml). Реакцията започва с прибавянето на клетките в опитния буфер?съдържащ 0,56 nM [3H]SP и различни концентрации от съединението (общ обем 0,5 ml) и се оставят да инкубират в продължение на 120 min при 4°С. Инкубацията се прекратява чрез филтриране на GF/В филтри (предварително напоени с 0,1% полиетиленимин в продължение на 2 часа). Неспецифичното свързване се дефинира като радиоактивност?оставаща в присъствието на 1μ.Μ SP. Филтрите се поставят в епруветки и се изброяват^ като се използва брояч за сцинтилация в течност.
Неблагоприятният ефекта върху афинитета на свързване на Са2+ се определя чрез изследване на свързването на верапамил в препарат от сърце на плъх. Поспециално, свързването на верапамила се осъществява^както е описано по-рано от Reynolds et al., (J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986). Накратко, инкубацията започва c прибавянето на тъкан в епруветки,съдържащи 0,25 пМ [3Н]деметоксиверапамил и различни концентрации от съединенията (общ обем 1 ml). Неспецифичното свързване се определя като радиолигандно свързване,оставащо в присъствието на 3-10 μΜ метоксиверапамил.
Активността на съединенията от настоящото изобретение спрямо смущения в централната нервна система се определя при [Sar9,Met(O2)11]вещество Р - индуциран тест с потупване на гербили. По-специално, гербилите се анестезират слабо с етер и повърхността на черепа се открива. Директно в латералните ветрикули се прилага [Sar9,Met(O2)11]вещество Р или носител (5 μΙ), през игла размер 25?вкарана 3,5 mm под ламбда. След инжекцията гербилите се поставят по един в 2L чаши и се следят за повтарящо се потупване със задната лапа. Някои съединения? получени в следващите примери?са изследвани съгласно тези методи. Намерено е, че съединенията от настоящото изобретение имат добра антагонизираща активност спрямо вещество Р, особено добра активност срещу смущения на централната нервна система, с благоприятни метаболитни свойства. По-специално, например, чрез сравняване на трифлуорометил- и хексафлуороизопропилбензиламинопиперидини (примери 3 и 5,съответно) със съответстващите нехалогензаместени съединения, е намерено, че халогензаместените съединения показват неочаквано подобрена активност срещу смущения в CNS.
Полуживотът на съединенията от настоящото изобретение се определя на човешки чернодробен микрозомен препарат. По-специално, съединението (1 μΜ) се инкубира с обединени микрозоми от човешки черен дроб (2,0 mg/ml), NADP (1,3 mM), NADH (0,93 тМ), глюкозо-6-фосфат (3,3 тМ) MgCI2 (3,3 тМ) и глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (8 единици/ml) в общ обем от 1,2 ml 100 тМ калиев фосфатен буфер, pH 7,4. В различни моменти (0, 5, 10, 30 и 60 min) проба от 100 μΙ се прибавя към разтвор на ацетонитрил (1,0 ml), който включва вътрешен стандарт. Утаеният протеин се отделя чрез центрофугиране (3000 х g, 5 min). Надутаечната течност се анализира посредством LC-MS. LC-MS единицата се състои от Hewlett Packard HP 1090 HPLC система и Sciex API-HI. Пробите (10 μΙ) се инжектират посредством автоматична пипета в Hewlett Packard ODS-Hypersil колона (2,1 χ 20 mm). Подвижната фаза се състои от 80% ацетонитрил в 10 тМ амониев ацетат. Измерването на API-Ill се анализира с детектор за регистриране на многобройни взаимодействия (MRM).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Получаване на (23,35)-3-(2-Флуоро-5-(трифлуороме тил) бе н зил )ами но-2-фен и л пиперидин дихидрохлорид (Съединение 2) (i) (2S,3S)-2-Фенилпиперидин-3-амин дихидрохлорид (Съединение 1)
Това съединение се получава съгласно метода? описан в ЕР - 558156.
(ii) (2S.3S) -3-(2-Флуоро-5-(трифлуорометил)бензил )амино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (Съединение 2)
Към разбърквана суспензия от съединение 1 (150 mg, 0,60 mmol) и 2-флуоро-5-(трифлуорометил)бензалдехид (116 mg, 0,60 mmol) в сух CH2CI2 (6 ml ) се добавя на порции МаВН(ОАс)з ( 179 mg, 0,84 mmol) под азот, при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6,5 часа. Сместа се алкализира с наситен воден разтвор на NaHCOa, екстрахира се с CH2CI2, суши се с MgSO4 и се концентрира;като се получава суров (23,33)-3-(2-флуоро-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2-фенилпиперидин като безцветно масло. То се пречиства чрез хроматография^като се получава чист (2S,3S)-
3-( 2-флуоро-5-(трифлуорометил )бен зил )амино-2фенилпиперидин като безцветно масло (75 mg). То се разрежда с етилацетат, прибавя се HCI-MeOH, и се концентрира. Бялото твърдо вещество се прекристализира из МеОН-етер?като се получава съединение 2 под формата на бели кристали (67 mg, 26,3 %).
Т.т. 195 -203° С 1H-NMR (CDCI3, свободна основа) 7,42-7,22 (m, 7Н),
6,99 (t, J = 8,8Hz, 1 Η), 3,90 (d, J = 2,2Hz, 1H), 3,61 (d, J=15,0
Hz, 1H), 3,46 (d, 3=15,0Hz, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,69-1,57 (m,1H), 1,48-1,44 (m, 1H).
Пример 2
Получаване на (28.38)-3-(2-хлоро-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 3 )
Към разбърквана суспензия от съединение 1 (150 mg, 0,60 mmol) и 2-хлоро-5-(трифлуорометил)бензалдехид (126 mg, 0,60 mmol) в сух CH2CI2 (6 ml) се прибавя NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmol) на порции, под азот, при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа. Тя се алкализира с наситен воден разтвор на NaHCO3) екстрахира се с CH2CI2 , суши се с МдБОд и се концентрирането се получава суров (28,38)-3-(2-хлоро-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2-фенилпиперидин като безцветно масло. То се пречиства посредством хроматография.кзто се получава чист (28,38)-3-(2-хлоро-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2фенилпиперидин като безцветно масло (135 mg). То се разрежда с етилацетат, добавя се HCL-MeOH и се концентрира. Бялото твърдо вещество се прекристализира из МеОЬЦкато се получава съединение 3 под формата на бели кристали (64 mg, 24,1%).
Т.т. 200 - 210° С 1H-NMR (CDCI3, свободна основа) 7,40-7,22 (m, 8Н),
3,91 (d, 3 = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, 3=15,0 Hz, 1H), 3,50 (d, 3=15,0
Hz, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,10-2,05 (m,
1H), 1,51-1,45 (m, 1H).
Пример 3
Получаване на (28,35)-3-(2-метокси-5-(трифлуорометил)бен зил )амино-2-Фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 5) (i) 2-Метокси-5-(трифлуорометил)бензалдехид (съединение 4)
Към разбъркван и охлаждан с лед разтвор от NaOMe (904 mg, 4,68 mmol) се прибавя на порции 2-флуоро-5(трифлуорометил)бензалдехид (500 mg, 2,60 mmol). Използваната за изкапване фуния се промива с THF.
Получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина (0,3 ml, 5,0 mmol), разтворителят се отстранява. Към твърдия остатък се добавя вода и сместга се екстрахира с СН2С12. Обединените СН2С12 екстракти се промиват с наситен воден разтвор на ИаНСОз, сушат се с MgSO4 и се концентрират^като се получава суровото съединение 4 като бяло твърдо вещество. То се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография;като се получава чисто съединение 4 като бели кристали (363 mg, 68,4%).
Ή-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1 Н), 8,11 (d, 3=2,2 Hz, 1 Η),
7,80 (dd, 3 = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, 3 = 8,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H) (ti) (2,S.3S)-3-(2-Метокси-5-(трифлуорометил )бензил)амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 5)
Към разбърквана суспензия от съединение 1 (150 mg, 0,60 mmol) и съединение 4 (123 mg, 0,60 mmol) в сух CH2CI2 (6 ml) се прибавя NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmol) на порции, под азот, при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3,5 часа. Тя се алкализира с наситен воден разтвор на NaHC)3, екстрахира се с CH2CI2, суши се с MgSCU и се концентрира като се получава суров (28,32)-3-(2-метокси-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2-фенилпиперидин като безцветно масло. То се пречиства чрез хроматография;като се получава чист (2S,33)-3-(2-метокси-5-(трифлуорометил)бензил)амино-
2-фенилпиперидин като безцветно масло (95 mg). Последното се разрежда с етилацетат, прибавя се НС1-МеОН и се концентрира. Бялото твърдо вещество се прекристализира из МеОН-етер?като се получава съединение 5 във вид на бели кристали (85 mg, 32,4%).
Т.т. 228 - 233°С 1H-NMR (CDCI3, свободна основа) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1Н), 7,34-7,23 (m,6H), 6,71 (d,J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d,J=2,2 Hz, 1H), 3,66 (d,J=14,3 Hz, 1H), 3,52 (s,3H), 3,42 (d,J=14,3 Hz, 1H), 3,33-3,29 (m,1H), 2,87-2,77 (m,2H), 2,1 2-1,90(m,2H), 1,661,56 (m,1H), 1,48-1,43 (m,1H).
Пример 4
Получаване на (2S.3S) -3-(2-Фенокси-5-(триФлуорометил)бензил)амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (Съединение 7 ) (i) 2-Фенокси-5-(тоисЬлуорометил)бензалдехид (съединение 6)
Към разбъркван разтвор на 2-хлоро-5-(трифлуоро метил)бензалдехид (500 mg, 2,40 mmol) в DMF (5 ml) се прибавя фенол (226 mg, 2,40 mmol), K2CO3 (663 mg, 4,79 mmol). Реакционната суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след това при 80°С в продължение на 1,5 часа. Реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина (0,5 ml), разтворителят се отстранява. Към твърдия остатък се добавя вода и сместа се екстрахира с СН2С12. Обединените СН2С12 екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaHC)3, сушат се с MgSO4 и се концентрират?като се получава суровото съединение 6 като жълто масло. То се пречиства чрез хроматография?като се получава чисто съединение 6 като жълто масло (466 mg, 72,9 %).
1H-NMR (CDCI3) 10,58 (s,1H), 8,21 (d,J=2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd,J = 8,S, 2,6 Hz,1H), 7,50-7,42 (m,2H), 7,31-7,25 (m,1H), 7,16-7,10 (m,2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H).
(ii) (2S.3S) -3-(2-Фенокси-5-(трифлуорометил_)б θη зил )а.м и но- 2 -фе н и л п и пе ри ди н ..дихидрохлорид (съединение 7)
Към разбърквана суспензия от съединение 1 (150 mg, 0,60 mmol) и съединение 6 (160 mg, 0,60 mmol) в сух CH2CI2 ( 6 ml) се прибавя NaBH(OAc)3 (179 mg, 0,84 mmol) на порции, под азодг, при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Тя се алкализира с наситен воден разтвор на NaHCO3, екстрахира се с СН2С12, суши се с MgSO4 и се концентрира^ като се получава суров (2S, 38)-3-(2-фенокси-5-(трифлуорометил)бензил)амино-2-фенилпиперидин като жълто масло. То се пречиства посредством хроматография7като се получава чист (2S,3S)-3-(2-фенокси-5-(трифлуорометил)бензил)амино-
2-фенилпиперидин като жълто масло (135 mg). То се разрежда с етилацетат, прибавя се HCI-MeOH и се концентрира. Бялото твърдо вещество се прекристализира из МеОН-етер, като се получава съединение 7 във вид на бели f кристали (108 mg,36%).
Т.т. 190 - 197°С !H-NMR (CDCI3,свободна основа) 7,39-7,18 (m, 8Н), 7,15-7,09 (т, 2Н), 6,79-6,71 (т, ЗН), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1Н),
3,66 (d, J=14,7 Hz, 1H), 3,51 (d,J=14,7 Hz, 1H), 3,28-3-23 (m, 1H), 2,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,66 (dt, J=12,1,2,9 Hz, 1H), 2,112,06 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,69-1,56 (m,1H), 1,46-1,41 (m, 1H)
Пример 5
Получаване на (23.33)-2-фенил-3-(5-(2.2,2трифлуоро-1 - (трифлуорометил )етил )-2-метоксибензил )аминопиперидин дихидрохлорид (съединение 15) (i) 4-(2,2,2-ТриФлуоро-1 -(тоиФлуорометил)етил)анизол (съединение 8)
Това съединение се получава съгласно метода описан в J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).
(ii) 5-(2,2,2-Трифлуоро-1 - (трифлуорометил )етил )-2метоксибензалдехид (съединение 9).
Към разбъркван и охлаждан с лед разтвор на съединение 8 (650 mg, 2,5 mmol) в сух CH2CI2 (15 ml) се прибавя чист TiCU (950 mg, 5,0 mmol) последван от ChCHOMe (600 mg, 5,0 mmol). След като завърши прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа, излива се във вода (60 ml) и се екстрахира с
СН2С12.Обединените екстракти се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум7като се получава жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел / като се получава съединение 9 (650 mg, 90%).
Ή-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1 Н), 7,86-7,08 (т, ЗН), 4,05 (hep, J = 8Hz, 1 Η), 3,98 (s, ЗН).
(iii) (23,38)-3-(2-Метоксибензил)амино-2фенилпиперидин (съединениеЮ)
Това съединение се получава съгласно методите описани в WO-93-01170 (iv) (23,38)-1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метоксибензил)аминопиперидин (съединение 11)
Към разбърквана и охлаждана с лед смес от съединение 10 (10 д, 27 mmol), ЗМ NaOH (36 ml, 110 mmol) воден разтвор, и трет-ВиОН (15 ml) се прибавя (третBuOCO)20 (7,4 д, 34 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ, сместа се екстрахира с AcOEt. Обединените AcOEt екстракти се промиват с Н2О и наситен воден разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум?като се получава съединение 11 (11 д, количествен добив) като бледо жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 7,58 (br d,J=7,3 Hz, 2H), 7,36-7,16 (m, 5H),6,89 (ddd, J= 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1 H), 5,47 (br s,1H), 3,96 (dm,J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, 3=13,6 Hz,1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10-2,99 (rn, 1H), 2,94 (dd, 3=12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,74-
1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Това съединение се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
(v) (2S,3S)-3-Амино-1-трет,-бутоксикарбонил-2фенилпиперидин (съединение 12)
Смес от съединение 11 (11д, 20% Pd(OH)2/C (3,1 д) и МеОН (90 ml) се разбърква под атмосфера от Н2, при стайна температура в продължение на една нощ. След като се прибави допълнително количество 20% Pd(OH)2/C (0,55 g), разбъркването продължава под атмосфера от Н2, при стайна температура, в продължение на три дни. Катализаторът се филтрира с помощта на целит и се промива изчерпателно с МеОН. Обединените МеОН филтрат и промивни количества се концентрират под вакуум?като се получава сурово съединението 9 (8,6 д, количествен добив).
Последното се разтваря в EtOH (20 ml) и след това, към този разтвор, при стайна температура се прибавя на една порция загрят разтвор на фумарова киселина (1,6 д, 13,5 mmol) в EtOH (20 ml). Утаените кристали се събират чрез филтриране, промиват се с охладен на лед EtOH и се сушат под вакуум при 50°С?като се получава (2S,3S)-3-aMHHO-1(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилпиперидин семифумарат (6,1 д, 68%) във вид на бели къси игли.
След като суспензия от семифумарата (1,2 д, 3,7 mmol) в Н2О се охлади с лед, се прибавя 20 % воден разтвор на ИаОН?докато сместа стане алкална. След това сместа се екстрахира с AcOEt. Обединените AcOEt екстракти се промиват с наситен воден разтвор на NaCI, сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум,като се получава съединение 12 (0,95 д, 93%).
1H-NMR (CDCI3) 7,47-7,39 (m, 2Н), 7,37-7,23 (m, 5Н),
5,19 (br d,J=6,2Hz, 1 H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz,1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,83-1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (br s, 2H).
(vi) (2S.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-Фенил-3-(5(2,2,2-трифлуоро-1 -(трифлуорометил)етил )-2-метокси бензил )аминопиперидин (съединение 13)
Към разбъркван и охлаждан с лед разтвор на съединение 12 (100 mg, 0,3 mmol) и съединение 9 (100 mg, 0,3 mmol) в сух СН2С12 (10 ml) се прибавя в една порция NaBH(OAc)3 (210 mg, 1 mmol). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се излива във воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Обединените екстракти се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум.като се получава съединение 13 като жълто масло (170 1H-NMR (CDCIg) 7,61 -6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 6H), 1,90-1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Съединението се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
(vii) (28,38)-2-Фенил-3-(5-(2.2,2-трифлуоро-1(трифлуорометил)етил)-2-метокси бе нзил)аминопиперидин (съединение 14)
Към разтвор на съединение 13 (170 mg) в AcOEt (6 ml) се прибавя конц. HCI (1 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 45 минути. Сместа се излива във воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Обединените екстракти се сушат (Na2SO4) и се концентрират под вакуум?като се получава съединение 14 (160 mg) като жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 7,36-6,68 (m, 8Н), 3,95-3,26 (m, SH), 3,55 (s, ЗН), 2,89-1,40 (m, 6H).
MS 446 (M + )
Съединението се използва в следващия етап без допълнително преместване.
(viii) (2S.3S) -2-Фенил-3-(5-(2,2,2-трифлуоро-1(триФлуорометил)етил)-2-метокси бензил )ам и нопиперидин дихидрохлорид (Съединение 15)
Към разтвор на (ъединение 14 (160 mg) в СН2С12 (10 ml) се прибавя излишък от 10 % HCi-MeOH (6 mi). След като разтворителят се изпори под вакуум, оставащото твърдо вещество се прекристализира из изопропилов алкохол.като се получава съединение 15 (130 mg, 83%; три етапа) като безцветни кристали.
Т.т. 290 - 294°С
Пример б
Получаване на (28.35)-2-Фенил-3-(5-(1,2.2.2тетрафлуоро-1 -(трифлуорометил )етил)- 2- метокси бе н зил )аминопиперидин дихидрохлорид (съединение 18) (i) 4-(1,2,2,2-Тетрафлуоро-1 -(трифлуорометил)етил)анизол (Съединение 16)
Това съединение се получава съгласно метода описан в NippOn Kagaku Kaishi, 2351 (1973).
(Η) 5-(1,2,2.2-тетрафлуоро-1-(трифлуорометил )етил)-2-метоксибензалдехид (съединение 17)
Това съединение се получава от съединение 16 по същия начин както съединение 9.
Ή-NMR (CDCI3) 10,49 (s, 1 Н), 8,13-7,12 (т, ЗН), 4,02 (s, ЗН) (iii) (23.38)-2-Фенил-3-(5-(1,2.2.2-тетраФлуоро-1 (трифлуорометил )етил )-2-метоксибензил)аминопиперидин дихидрохлорид (съединение 18)
Това съединение се получава от съединение 1 и съединение 17 по същия начин като съединение 2.
Т.т. 265 -270 °C 1H-NMR (CDCi3, свободна основа) 7,44-6,72 (m, 8Н), 3,96-2,75 (т, 6Н), 3,53 (s, ЗН), 2,89-1,40 (т, 4Н).
MS (свободна основа) 464 (М + )
Пример 7
Получаване на (28.33)-3-(5-(1.1-дифлуороетил)-2(трифлуорометокси)бензил)ам ино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 28 ) (i) 3-йодо-4-(трифлуорометокси)бензалдехид (съединение 19)
Трифлуорометансулфонова киселина (18,6 ml, 0,21 mmol) се прибавя към N-йодосукцинимид (10,4 д, 46,3 mmol) на капки, при охлаждане с лед, под атмосфера от N2. Към получената тъмно синя смес се прибавя на капки, при охлаждане с лед 4-(трифлуорометокси)бензалдехид (4,0 д, 21,0 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 часа, реакционната смес се излива в ледвода (50 ml). Сместа се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с воден разтвор на ИагЗгОз, воден разтвор на Ма2СОз и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSCU), обработва се с активен въглен и се концентрира под вакуум като се получава суровото Съединение 19 (6,56 д, 99%) като бледо оранжево масло. То се втвърдява спонтанно при съхранение в хладилник (дълги игли). Използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
1H-NMR (CDCI3) 9,95 (s, 1 Н), 8,39 (d, J=1,9 Hz, 1 Η), 7,91 (dd, J=8,5, 1,9 Hz,1H), 7,41 (dq, 3 = 8,5,1 ,2Hz, 1H) (ii) 3-циано-4-(триФлуооометокси)бензалдехид (съединение 20)
Към разбърквана суспензия от съединение 19 (6,85 g,21,7 mmol) и цинков цианид (4,07 д, 34,7 mmol) в сух DMF (35 ml) се прибавя на части тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (3,00д, 2,60 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се нагрява при 100°С в продължение на 9 часа. Реакционната смес се разрежда с толуен (100 ml ) - 2М NH3 воден разтвор (100 ml). Органичният слой се отделя. Водният слой се разрежда с толуен (100 ml), филтрира се през слой от целит и филтърната утайка се промива с толуен. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с толуен. Обединеният разтвор се промива с 2М воден разтвор на МНз (50 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), и се концентрира под вакуум;като се получава сурови продукт като тъмно жълтокафяво масло.
Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (10:1-5:1);като се получава съединение 20 (2,87 д, 62 %) във вид на бледо жълто масло.
1H-NMR (CDCI3) 10,04 (s, 1Н), 8,26 (d, J=1,4 Hz, 1 Η),
8,19 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (dq, J=8,4, 1,8 Hz, 1H).
(iii) 5-(1 -Хидроксиетил)-2-(трифлуорометокси)бензонитрил (съединение 21)
Към разбъркван разтвор на съединение 20 (2,59 д, 12,0 mmol) в сух THF (25 ml) се прибавя MeMgBr (4,42 mi, 13,3 mmol, 3,0 М в разтвор от диетилов етер) при охлаждане с лед, под Ν2. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и след това в продължение на 2 часа при стайна температура. Сместта се разрежда с наситен NH4CI (20 ml), при охлаждане с лед. Сместа се екстрахира с етер. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSCU) и се концентрира под вакуум,като се получава суровото съединение 21 (2,78 д, количествен добив) като жълто масло. То се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
1H-NMR (CDCI3) 7,75 (d, J=2,2 Hz, 1 Η), 7,66 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dq, J=8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 2,02 (br s, 1H), 1,51 (d, J=6,6 Hz, 3H).
(iv) 3-Циано-4-(трифлуорометокси)ацетофенон (съединение 22)
Към разбъркван разтвор на съединение 21 (2,78 д, 12,0 mmol) в сух СН2С12 (100 ml) се прибавя манганов(!У) оксид (активиран; 13,9 д) на части, при стайна температура. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2,5 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се филтрира през слой от целит и катализаторът се промива с СН2С12. Филтратът и промивните течности се концентрират под вакуум?като сгполучава суровото съединение 22 (2,31 д, 84%) като жълто твърдо вещество. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
1 Η-NMR (CDCI3) 8,66 и 8,31 (всяко d, J = 2,2 Hz, общо 1Н), 8,24 и 8,17 (всеки dd, J= 8,8, 2,2 Hz, общ 1Н), ?>Ί
7,54-7,47 и 7,46-7,39 (всеки m, общо 1 Н), 2,66 и 2,65 (всеки s, общо ЗН).
(у) 2-метил-2-(3-циано-4-(трифлуорометокси)фенил)-1,3-дитиолан (съединение 23)
Към разбъркван разтвор на съединение 22 (2,31 д, 10,1 mmol) в сух CH2CI2 ( 30 ml) се прибавя 1,2-етандитиол (1,42 д, 15,1 mmol) и борен трифлуорид етерат (1,14 д, 8,1 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа. Сместа се разрежда с 5% воден разтвор на NaOH (40 ml) и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с СН2С12. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум като се получава суровият продукт във вид на тъмночервено масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография на силикагел с хексан-етилацетат (50:1- 20:1)?като се получава съединение 23 (2,61 д, 85%) във вид на пурпурно масло.
Ή-NMR (CDCI3) 8,15 (d, J=2,6 Hz, 1 Η), 8,03 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,8, 1,5Hz, 1 H), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,43-3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
(vi) 5-(1, 1-Дифлуороетил)-2-(тоифлуорометокси)бензонитрил (съединение 24)
Към разбърквана суспензия от 1,3-дибромо-5,5диметилхидантоин (DBH) (1,07 д, 3,73 mmol) в сух СН2С12 (8 ml) се прибавя HF-пиридин (0,95 ml, 4,11 mmol), при -78°С (ацетон-сух лед).Към сместа се прибавя разтвор на съединение 23 (570 mg, 1,87 mmol) в сух CH2CI2 (4 ml) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при
-78°С в продължение на 10 минути и след това 30 минути при стайна температура. Сместа се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 (40 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Сместа се филтрира през слой от целит и филтърната утайка се промива с етер. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с етер. Обединеният разтвор се промива с 10%-на водна HCI и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум;като се получава суров продукт (670 mg). Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с хексан-етилацетат (5:1)?като се получава съединение 24 (408 mg, 87%) като жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 7,88-7,85 (m, 1Н), 7,83-7,76 (m, 1Н), 7,51-7,43 (m, 1 Η), 1,94 (ΐ, J = 18,3 Hz, ЗН)
IR (филм) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844.
(vii) 5-(1.1-дифлуороетил)-2-(трифлуорометокси)бензалдехид (съединение 25)
Към разбъркван разтвор от съединение 24 (1,31 д, 5,22 mmol) в сух СН2С12 (20 ml) се прибавя разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (DIBAL) (6,20 ml, 6,26 mmol, 1,01 М в разтвор в толуен) при охлаждане с лед. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа. Към сместа се прибавя Н2О (6 ml), последвана от 6М HCI (воден разтвор) (20 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 часа. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суров продукт. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (50:1 -30:1) като се получава съединение 25 (1,17 д, 88%) като жълто масло.
'Η-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1 Η), 8,15-8,08 (m, 1Η), 7,86-7,78 (m, 1 Η), 7,48-7,40 (m, 1 Η), 1,95 (t, J=18,3 Hz, ЗН).
IR (филм) 1702, 1618,1499, 1390, 1269, 1212, 1 180,
1 15, 923.
(viii) (23.33)-1-тоет-бутоксикарбонил-3-(5-(1.1дифлуороетил )-2-(трифлуорометокси)бен зил )амино-2фенилпиперидин (съединение 26)
Към разбъркван разтвор на съединение 12 (500 mg,
1,81 mmol) и съединение 25 (552 mg, 2,17 mmol) в сух CH2CI2 (10 ml) се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (1,15 д, 5,43 mmol) на части, при стайна температура. След това към сместа се прибавя оцетна киселина (109 mg, 1,81 mmol) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 66 часа. Реакционната смес се алкализира до pH 10-11 с 10%-ен воден разтвор на NaOH при охлаждане с лед. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суров продукт (1,46 д) във вид на бледо жълто масло. То се използва за следващия етап без по-нататъшно пречистване.
(IX) (2S.3S) -3-(5-(1,1-дифлуороетил)-2(трифлуорометокси)бензил)амино-2-Фенилпиперидин (съединение 27)
Към разбъркван разтвор на съединение 26 (660 mg,
1,25 mmol) в етилацетат (6 ml) се прибавя концентриран воден разтвор на HCI (2 ml) при охлаждане с лед. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 50 минути. Сместа се алкализира до pH 10-11 с 10%ен воден разтвор на NaOH при охлаждане с лед. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с AcOEt. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се (MgSO4), и се концентрира под вакуум като се получава суров продукт във вид на бледо жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с дихлорометанметанол (20:1) като се получава съединение 27 (360 mg, 70%) като жълто масло.
’H-NMR (CDCf3) 7,40 -7,30 (m, 7Н), 7,17-7,10 (m, 1Н), 3,91 (d, 3=2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, 3=15,0 Hz, 1H), 3,47 (d, 3=15,0 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1 H), 1,97-1,71 (m, 1 H), 1,82 (t, 3 = 18,1 Hz, 3H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H).
IR (филм) 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702.
(X) ( 25,33)-3-(5-(1.1-дифлуороетил)-2-(трифлуорометокси)бензил)амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 28)
Съединение 27 (360 mg, 0,87 mmol) се обработва с метанол-хлороводород (около 20 ml) и разтворителят се
I изпарява под вакуум като се получава суров продукт като бяло твърдо вещество. Суровият продукт се прекристализира из етанол-диетилов етер като се получава съединение 28 (370 mg, 87%) във вид на бяло твърдо вещество.
Т.т. : 172 - 174°С
IR (КВг) 3435, 1607, 1573, 1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1 173, 1 124, 924, 906, 826, 747, 698.
Пример 8
Получаване на (2S.3S)- 3-(5-(1,1-диФлуороетил)-2метоксибензил )амино-2-фенилпиперидин мономанделат (съединение 37) (i) 2-бромо-5-( 1-хидроксиетил)анизол (съединение
29)
Това съеднение се получава от З-бромо-4метоксибензалдехид по същия начин както съединение 21.
1H-NMR (CDCI3) 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 7,28 (dd,
J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,84 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,78 (br s, 1H), 1,47 (d, J=6,2 Hz, 3H) (ii) З-бромо-4-метоксиацетоФенон (съединение 30)
Това съединение се получава от съединение 29 по същия начин както съединение 22.
1H-NMR (CDCI3) 8,17 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd,
J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
(iii) З-ииано-4-метоксиацетоФенон (съединение 31)
Това съединение се получава от съединение 30 по същия начин както съединение 20.
1H-NMR (CDCI3) 8,21-8,14 (m, 2Н), 7,09-7,01 (m,
1Н), 4,02 (s, ЗН), 2,58 (s, ЗН).
I (iv) 2-метил-2-(3-ииано-4-метоксифенил)~1,3- дитиолан (съединение 32 )
Това съединение се получава от съединение 31 по същия начин както съединение 23.
1H-NMR (CDCI3) 7,98 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,533,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).
(V) 5-(1,1 -дифлуороетил)-2-метокси бензонитрил (съединение 33)
Към разбърквана суспензия от N-йодосукцинимид (12,5 д, 55,7 mmol) в сух CH2CI2 (60 ml) се прибавя HFпиридин (6,81 ml, 30,6 mmol) при -78°С (ацетон-сух лед), последван от разтвор на съединение 32 ( 3,50 д, 13,9 mmol) в сух CH2CI2 (10 ml) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 10 минути и след това в продължение на 30 минути при -10°С (метаноллед). Сместа се излива в наситен воден разтвор на ИаНСОз (100 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се филтрира през слой от целит и филтърната утайка се промива с CH2CI2. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с СН2С12. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на Na2S2O3, 10%-ен воден разтвор на HCI и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (МдвСЦ) и се концентрира под вакуум;като се получава суров продукт във вид на жълто масло.
Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (5:1) като се получава съединение 33 (2,67 д, 97%) като бяло твърдо вещество.
1Н-ЯМР (CDCI3) 7,73-7,65( m,2H), 7,02 (d,J=8,4
Hz, 1 Н), 3,97(s,3H), 1,91(1,J=18,0Hz,3H) (vi) 5-(1,1 -дифлуороетил)-2-метоксибензалдехид (съединение 34)
Това съединение се получава от съединение 33 по същия начин както съединение 25.
1H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1 Н), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, 1 Η), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J=18,0 Hz, 3H) (vii) (2S.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-(5-( 1,1 диФлуороетил)-2-метоксибензил)амино-2-Фенилпиперидин (съединение 35)
Това съединение се получава от съединение 12 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(viii) (2S.3S -(5-(1,1-диФлуоооетил)-2метоксибензил)амино-2-Фенилпиперидин (съединениеЗб)
Това съединение се получава от съединение 35 по същия начин както съединение 27 1H-NMR (CDCI3) 7,35 - 7,18 (m, 6Н), 7,15 (d, J=2,2Hz, 1Н), 6,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J=2,2 Hz, 1H),
3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,02-
1,81 (m, 1H), 1,86 (t, J=18,0 Hz, 3H), 1,72 (br s, 2H), 1,75-1,52 (m, 1H), 1,47-1,35 (m, 1H)
IR (филм) 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252, 1174, 1123, 1030, 923, 901, 870, 816, 751, 701.
(ix) (25,3S) - 3-(5-(1.1-дифлуороетил)-2метоксибензил)аминO-2-фенилпиперидин мономанделат (съединение 37)
Към разтвор на съединение 36 (179 mg, 0,50 mmol) •«.яЛЙЙ. . - ^.«sti^ftfe^.i^^issaiflQatWiiss^A^ses^i.eiHaiiiseBiaAsaaieieicg в етанол (3 ml) се прибавя (В)-( + )бадемена киселина (75,4 mg, 0,50 mmol) при стайна температура. След като се изпари разтворителят под вакуум^остатъкът се прекристализира из етанол-диетилов етер.като се получава съединение 37 (168 mg, 66%) във вид на бяло твърдо вещество.
Т.т. 177-179°С
IR (филм) 3400, 1615, 1576, 1506, 1473, 1454, 1399, 1384, 1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698.
Пример 9
Получаване на (2S.3S) - 3-(2-Метокси-5-(1.1,2.2.2пентаФлуороетил)бензил)амино-2-Фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 43) (i) 2-(3-Б ромо-6-метоксиФе нил ( -1,3-диоксан (съединение 38)
Смес от 5-бромо-о-анизалдехид (10,0 д, 46,5 mmol), пропан-1,3-диол (3,90 д, 51,2 mmol) и BF3 - Et2O (0,15 ml) в толуен (50 ml) се нагрява под обратен хладник в апарат на Dean-Stark в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с етер. Органичният слой се промива последователно с наситен воден разтвор на ИаНСОз, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (МдЗОд) и се концентрира под вакуум като се получава суров продукт. Остатъкът се дестилира;като се получава съединение 38 (10,7 д, 84%) като безцветно масло.
Т.к.: 124-125°С /0,23-0,25 mm Нд
Ή-NMR (CDCI3) 7,74 (d, 2,6 Hz, 1 Η), 7,39 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 4,06-3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35-2,10 (m,1H), 1,5045
1,35 (m, 1H).
(ii) 2-(2-метокси-5-(1,1,2,2,2-пентафлуороетил)фенил)-1,3-диоксан (съединение 39) mi облодънна колба?снабдена с уловител на Dean-Stark и обратен хладник^се зарежда със съединение 38 (1,0 д, 3,66 mmol), натриев пентафлуоропропионат (1,29 д, 6,95 mmol) и меден(1)йодид (1,46 д, 7,69 mmol), DMF (15 ml) толуен (6 ml). Суспензията се загрява до 120-140°С (температура на банята) и толуенът (6 ml) се отстранява чрез дестилация. Реакционната смес се нагрява при 140°С (вътрешна температура) в продължение на 15 часа. Сместа се разрежда с вода (40 ml) - толуен (15 ml) - етилацетат (60 ml). Сместа се филтрира през слой от целит и филтърната утайка се промива с етилацетат. Филтратът се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, Суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум^като се получава суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (10:1-5:1 )?като се получава съединение 39 (1,07 д) като бледо жълто масло.
1H-NMR (CDCI3) 7,87 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,26 (dd, J=11,0, 4,4 Hz, 2H), 4,00 (td, J=12,3, 2,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,36-2,15 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 1H) (1Н)2-Метокси-5-(1,1,2.2,2-пентаФлуороетил)бензалдехид(съединение 40 )
Към разбъркван разтвор на съединение 39 (1,0 д) в ацетон (30 ml ) се прибавя конц. HCI (4 ml) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се екстрахира с етер.
Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суров продукт (790 mg) като жълто твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-изопропилов етер (10:1-3:1 )?като се получава съединение 40 (275 mg) във вид на бледо жълто твърдо вещество.
1H-NMR (CDCI3) 10,48 (s, 1Н), 8,08 (d, J=2,2 Hz, 1 Η),
7,77 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H).
(iv) (2S.3S) -1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метокси5-(1,1.2,2.2-пентафлуороетил)бензил)амино-2фенилпиперидин (съединение 41)
Това съединение се получава отъединение 12 и Съединение 40 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(у) (2S, 3S)-3-(2-MeTOKcn-5-(1,1.2.2.2пентафлуороетил)бензил)амино-2-фе нил пиперидин (съединение 42)
Това съединение се получава от съединение 41 по същия начин както съединение 27.
Ή-NMR (CDCI3) 7,38 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 Η), 7,347,18 (m, 6Η), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H),
3,40 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,88-2,74 (m, 2H), 2,15-1,83 (m, 4H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,50-1,38 (m, 1H).
IR (филм) 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304,
1275,1258, 1203, 1 145, 11 19, 1096, 1029, 1004, 870, 815, 746,
700.
(vi) (2S.3S) -3-(2-Метокси-5-(1,1,2,2,2пентафлуорое тил) бе нзил)амино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 43)
Това съединение се получава от съединение 42 по същия начин както съединение 28.
Т.т. : 201-202°С
IR (КВг) 3455, 1617, 1554, 1506, 1453, 1443, 1416, 1337, 1282, 1258, 1221, 1202, 1180, 1 148, 1 131, 1091, 1010, 744, 693.
Пример 10
Получаване на (2S,3S)-3-(2-MeTOKcn-5-(2.2.2трифлуороетил)бензил)амино-2- Фенилпипиридин дихидрохлорид (съединение 49) (i) 1-(4-метоксифенил)-2,2,2-трифлуороетил бромид (съединение 44)
Това съединение се получава съгласно метода; описан в J. Am. Chem. Soc. 111, 1455 (1989).
(И) 1 -(4-Метоксифенил)-2.2.2-трифлуороетан (съединение 45)
Разтвор на съединение 44 (1,08 д, 4,00 mmol) в етанол (20 ml) се хидрогенира над 10% Pd-C (800 mg) при атмосферно налягане в продължение на 16 часа. Катализаторът се филтрира през слой от целит и филтърната утайка се промива с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с 50%-ен воден разтвор на натриев хлорид и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суровото съединение 45 (760 mg, количествен добив) във вид на бледо жълто масло.
Ή-NMR (CDC13) 7,24 - 7,17 (m, 2Н), 6,93-6,84 (т, 2Н), 3,81 (s, ЗН), 3,30 (q, 3=10,9 Hz, 2Н).
(iii) 2-Метокси-5-(2.2.2-трифлуороетил)бензалдехид (съединение 46)
Към разбъркван разтвор на съединение 45 (760 mg, 4,00 mmol) в сух СН2С12 (15 ml) се прибавя TiCl4 (1,67 g, 8,80 mmol) с помощта на спринцовка, при охлаждане с лед. След 15 минути, към сместа се прибавя разтвор на дихлорометилметилов етер (920 mg, 8,00 mmol) в сух CH2CI2 (5 ml) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 15 минути и след това в продължение на
1,5 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с вода (20 ml) при охлаждане с лед и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум^като се получава суров продукт във вид на жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (40:1 - 20:1) като се получава съединение 46 (500 mg, 57%) като безцветно твърдо вещество (игли).
Ή-NMR (CDCI3) 10,46 (s, 1 Н), 7,76 (d, 3=2,2Hz, 1Н), 7,49 (dd, 3=8,8, 2,2 Hz, 1 Η), 7,00 (d, 3 = 8,8 Hz, 1 Η), 3,95 (s, ЗН), 3,34 (q, 3=10,6 Hz, 2H).
(iv) (2S,3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-(2-метокси-5(2,2.2-трифлуороетил)бензил)амино-2-Фенилпиперидин (съединение 47)
Това съединение се получава от съединение 12 и съединение 46 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(v) (2S.3S) -3-(2-метокси-5-(2,2.2-триФлуороетил)бензил)амино-2-Фенилпиперидин (съединение 48)
Това съединение се получава от съединение 47 по същия начин както съединение 27.
1H-NMR (CDCI3) 7,35 - 7,20 (m, 5Н), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8Hz, 1 Η), 6,84 (d, 3 = 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,4Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 2,2Hz, 1H), 3,68 (d, J=14,3Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J=14,3Hz, 1H), 3,35-3,24 (m, 1 H), 3,20 (q, J=11,0Hz, 2H), 2,882,73 (m, 2H), 2,20-1,85 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H).
IR (филм) 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1 103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672.
(vi) (25,33)-3-(2-метокси-5-(2.2.2-трифлуороетил)бензил)амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 49)
Това съединение се получава от съединение 48 по същия начин както съединение 28.
Т.т.: 209-210°С
IR (КВг) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333, 1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 807, 748, 693.
Пример 11
Получаване на (2S.3S)-3-(2-MeTOKCH-5-(1(триф луорометил )етил)бен зил )амино-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 55) (i) 1-(4-Метоксифенил)-1-(трифлуорометил )етил бромид (съединение 50)
Това съединение се получава съгласно метода в J.
Am. Chem. Soc. 104, 21 1 (1982) (ii) 1 - (4-метоксифенил)-1 -(трифлуорометил)етан (Съединение 51)
Това съединение се получава от Съединение 50 по същия начин както Съединение 45.
1Н-ЯМР (CDCI3) 7,28- 7,19 (m, 2Н), 6,93 -6,84(m,2H), 3,81(s,3H), 3,48-3,27(m, 1 Η, 1,48 (d,J = 7,0Hz, ЗН).
(iii) 2-метокси-5-(1 - (трифлуорометил )етил)бензалдехид (съединение 52)
Това съединение се получава от съединение 51 по същия начин както съединение 46.
1H-NMR (CDCI3) 10,46 (s, 1Н), 7,79 (d, J=2,6Hz, 1Н),
7,52 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 Η), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,53-3,32 (m, 1H), 1,50 (d, J=7,3Hz, 3H).
(iv) (2S.3S) - 1-трет-бутоксикарбонил-3-(2-метокси-
5-(1 -(трифлуорометил)етил)бензил)ам ино-2-фенил пиперидин (съединение 53)
Това съединение се получава от съединения 12 и 52 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(v) (2S.3S) -3-(2-Метокси-5-(1- (трифлуорометил)етил) бе нзил)амино-2-фен ил пиперидин (съединение 54)
Това съединение се получава от съединение 53 по същия начин както съединение 27.
1H-NMR (CDCI3) 7,35-7,19 (m, 5Н), 7,13-7,05 (m, 1Н), 6,91-6,86 (m, 1 Η), 6,68-6,61 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2Hz, 1H),
3,75-3,15 (m, 7H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,30-1,85 (m, 4H), 1,70-
1,51 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 1H), 1,42 (d, J = 7,3Hz, ЗН).
IR (филм)3330, 1612, 1500, 1462, 1385, 1349, 1331, 1295, 1250, 1171, 1157, 1122, 1082, 1049, 1031, 995, 805, 747,
701.
(vi) (23.38)-3-(2-Метокси-5-(1-(триФлуорометил)етил)бензил)амино-2-Фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 55)
Това съединение се получава от съединение 54 по същия начин както съединение 28.
Т.т.: 217-218°С
IR (КВг) 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748,
693.
Пример 12
Получаване на (2S,3S)-3-[5-(1.1-диметил-4.4,4трифлуоро-2-бутинил)-2-метоксибензил1амино-2фенилпипеоидин дихидрохлорид (съединение 60) (i) 4-(1,1 -диметил-2-пропинил)анизол (съединение 56)
Това съединение се получава съгласно метода описан в Tetrahedron Lett., 4163 (1977).
(ii) 4-(1.1 -диметил-4.4,4-трифлуоро-2бутинил)анизол (съединение 57)
Към разбъркван разтвор на съединение 56 (0,22 д,
1,26 mmol) в THF (8 ml) се прибавя норм-BuLi (1,69 М, в хексан, 0,82 ml, 1,39 mmol) при -78°С под азот, след това разтворът се затопля до 0°С и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се 8-(трифлуорометил)дибензотиофен трифлуорометансулфонат (1,01 g, 2,52 mmol) и се разбърква в продължение на 3 часа при 0°С. Реакцията в сместа се спира чрез прибавяне на воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Обединените органични слоеве се сушат над MgSO4, филтрират се и се концентрират. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография на SiO2,KaTO се получава съединение 57 (38 mg, 13%) във вид на безцветно масло.
1 Η-NMR (CDCI3) 7,37 (d, J=8,8 Hz, 2Н), 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).
(iii) 5-(1,1 -диметил-4,4.4-трифлуоро-2-бутинил)-2метоксибензалдехид (съединение 58)
Това съединение се получава от съединение 57 по същия начин както съединение 9.
1H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1 Н), 7,87 (d, J=2,9Hz, 1 Η), 7,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,9Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H).
(iv) (23.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-(5-(1.1 диметил-4,4,4-трифлуоро-2-бутинил)-2-метоксибензил]амино-
2-фенилпиперидин (съединение 59)
Това съединение се получава от съединение 58 и съединение 12 по същия начин както съединение 13.
1H-NMR CDCI3) 7,62-7,53 (m, 2Н), 7,36-7,20 (m, 5Н),
6,78 (d, 1 Н, J=9,2Hz), 5,53-5,42 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 1H),
3,83 (s, 2H), 3,70 (s, ЗН), 3,13-2,93 (m, 2H), 1,92-1,35 (m, 4H), 1,60 (s, ЗН), 1,59 (s, ЗН), 1,40 (s, 9H).
(v) (2S.3S)-3-[5-(1,1 -диметил-4.4.4-трифлуоро-2бутинил)-2-метокси бензил] ами но-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 60)
Към разтвор на съединение 59 (34 mg, 0,064 mmol) в AcOEt (8 ml) се прибавя количество в излиък от НС1-МеОН. Сместа се разбърква в продължение на 18 часа и след това се изпарява под вакуум, оставащото твърдо вещество се прекристализира из MeOH-Et2O като се получава съединение 60 (24 mg, 75%) във вид на бяло твърдо вещество.
Т.т.: 225-227°С
IR (КВг) 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1 130 cm’1.
’H-NMR (свободна основа; CDCI3) 7,38-7,25 (т, 6Н), 7,10 (d, 1Н, J=2,6Hz), 6,67 (d, 1Н, J = 8,4Hz), 4,04-4,01 (m, 1 H), 3,78 (d, 1H, 0=13,9 Hz), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96-2,83 (m, 2H), 2,30-1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H).
Елементен анализ: Изчислено за C25H2gF3N2O-2HCI:
С 59,65%, Η 6,21%, Ν 5,56%. Намерено: С 59,38%, Η 6,27%, Ν 5,55 %.
Пример 13
Получаване на (2S.3S)-3-[5-(m6tokch-1(трифлуорометил)индан-6-ил)метиламино]-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 61) (i) 1-хидрокси-5-метокси-1-(трифлуорометил )ин дан (съединение 62)
Към разбъркван разтвор на 5-метокси-1-инданон (1,00 д, 6,17 mmol) и трифлуорометилтриметилсилан (1,32 д,
9,26 mmol) в сух THF (15 ml) се прибавя 1,0М THF разтвор на тетрабутиламониев флуорид (0,05 ml) при охлаждане с лед. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 21 часа. Към сместа се прибавя 1N HCI (20 mi) и се разбърква при стайна температура в продължение на 25 часа. Реакционната смес се разрежда с СН2С12-вода.
Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MGSO4) и се концентрира под вакуум^като се получава суров продукт във вид на тъмно жълто масло. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (5:3 -3:1)?като се получава съединение 62 (1,05 д, 73%) във вид на жълто масло.
1H-NMR (CDCI3) 7,39 (d, J = 8,4Hz, 1 Η), 6,88-6,75 (m, 2Η), 3,81 (s, ЗН), 3,17-2,86 (m, 2Н), 2,74-2,57 (m, 1 Η), 2,432,34 (m, 1Η), 2,32-2,15 (m, 1H) (ii) 6-метокси-3-(трифлуорометил)инден (съединение 63)
Към разбърквано съединение 62 (850 mg, 3,66 mmol) се прибавя РВг3 (9,90 д, 36,6 mmol) при охлаждане с лед. Реакционната смес се разбърква при 80°С в продължение на 6 часа. Сместа се разрежда с вода при охлаждане с лед и се екстрахира с СН2С12. Обединеният разтвор се промива с наситен разтвор на МаНСОз и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум^като се получава суров продукт като жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (50:1 - 40:1);като се получава съединение 63 (727 mg, 93%) във вид на жълто масло.
1H-NMR (CDCI3) 7,46 - 7,38 (m, 1Н), 7,10-7,05 (m, 1 Η), 6,90 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50-3,47 (m, 2H) (iii) 5-метокси-1 -(трифлуорометил)индан (съединение 64)
Разтвор на съединение 63 (180 mg, 0,84 mmol) в етанол (5 ml) се хидрогенира над 10% Pd-C (90 mg) при атмосферно налягане в продължение на 4,5 часа. Катализаторът се филтрира през слой от целит и филтърната утайка се промива с СН2С12. Обединеният разтвор се промива с 50%-ен разтвор на натриев хлорид и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суровото съединение 64 (147 mg, 81%) във вид на бледо жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 7,36-7,20 (m, 1 Η), 6,88-6,69 (m, 4H), 3,90-3,62 (m, 4H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,48-2,19 (m, 2H) (iv) 6-формил-5-метокси -1 -(трифлуорометил )ин дан (съединение 65)
Това съединение се получава от съединение 64 по същия начин както съединение 46.
Ή-NMR (CDCI3) 10,41 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 3,93 (s, ЗН), 3,90-3,70 (т, 1 Н), 3,24-2,87 (т, 2Н), 2,50-
2,20 (т, 2Н).
(у) (2S,3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-[(5-метокси-1 (трифлуорометил )ин дан-6-и л) метил ами но]-2-фенил пи пери дин (съединение 66)
Това съединение се получава от съединения 12 и 65 по същия начин както съединение 26. Използва се в следващия етап без допълнително пречистване.
(vi) (25.33)-3-Г(5-Метокси-1-(трифлуорометил)индан-6-ил)метиламино]-2-фенилпиперидин (съединение 67)
Това съединение се получава от съединение 66 по същия начин както съединение 27.
Ή-NMR (CDCI3) 7,37-7,1 7 (m, 5Н), 6,99 (br s, 1 Η),
6,58 и 6,56 (всеки s, общо 1 Н), 3,91 (d, J = 2,2Hz, 1 Η), 3,823,60 (m, 2H), 3,44 (s, ЗН), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,39-3,24 (m, 1H), 3,10-2,72 (m, 4H), 2,56 (br s,2H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 2H).
(vii) (2S.3S) -3-[(5-метокси-1-(трифлуорометил)индан-6-ил)метиламино]-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 61)
Това съединение се получава от съединение 67 по същия начин както съединение 28.
Т.т. : 213-214°С
IR (КВг) 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749,
694.
Пример 14
Получаване на (2S.3S) -3-Г5-(1.1-диметил-2.2.2трифлуороетил)-2-метоксибензиламино]-2-фе нил пиперидин дихидрохлорид (съединение 68) (i) 4-(1-хлоро-1-метил-2.2,2-триФлуороетил)анизол (съединение 69)
Това съединение се получава съгласно метода описан в JP 62234034.
(ii) 4-(1,1 -диметил-2.2,2-трифлуороетил)анизол (съединение 70)
Към разбъркван разтвор на TiCU (57 mg, 030 mmol) в сух CH2CI2 (5 ml) се прибавя ратвор (1,05 mol/l) от ΖηΜβ2 (0,87 ml, 0,91 mmol) в толуен, през спринцовка, при -78°С. След 15 минути, към сместа се прибавя разтвор на съединение 69 (217 mg, 0,91 mmol) в сух CH2CI2 (2 ml) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при
-78°С в продължение на 1 час и се затопля до стайна температура. След два часа сместа се разрежда с вода и се разбърква в продължение на 10 минути. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум като се получава суров продукт (200 mg). (Съединия 69:70 = 1:2,4) във вид на бледо жълто масло. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(iii) 5-(1.1 -диметил-2.2,2-трифлуороетил)-2метоксибензалдехид (съединение 71)
Това съединение се получава от сместа от съединения 69 и 70 по същия начин както съединение 46.
Суровото съединение се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография с хексан-етилацетат (6:1) като се получава съединение 71 (75 mg) във вид на бледо жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1Н), 7,95 (d, J=2, 6Hz, 1 Η), 7,47-7,64 (m, 1 Η), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6Ή).
(iv) (2S.3S)-1 -трет-бутокси карбон и л-3-(5-(1,1 диметил-2.2,2-трифлуороетил)-2-метоксибен зила мино]-2фенилпиперидин (съединение 72)
Това съединение се получава от съединение 12 и съединение 71 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(у) (25,35)-3-(5-( 1,1 -диметил^2.^2г
X трифлуороетил)- 2- метокси бензил амино] -2-фенил пиперидин (съединение 73)
Това съединение се получава от съединение 72 по същия начин както съединение 27.
'H-NMR (CDCI3) 7,35-7,16 (m, 6Н), 7,15-7,08 (m,
Η), 6,65 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2Hz, 1H), 3,69 (d, J=13,9Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9Hz, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,44 (br s, 2H), 2,20-1,85 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 2H),1,49 (s, 6H).
(vi) (2S.3S) -3-[5(1.1-диметил-2,2,2-трифлуороетил)-
2-метоксибензиламино]-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 68)
Това съединение се получава от съединение 73 по същия начин както съединение 28.
Т.т: 220-221°С
IR (КВг) 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691.
Пример 15
Получаване на (2S.3S) -2-Фенил-3-(5-(2.2.2трифлуоро-1 - метил-1 - (трифлуорометил )етил)-2-метоксибензил)аминопиперидин дихидрохлорид (съединение 78) (I) 4-(2,2-дифлуооо-1 -(трифлуоьометил)етенил)анизол (съединение 74)
Това съединение се получава съгласно метода описан в J. Am. Chem. Soc., 820 (1972) (ii) 4-(2.2,2-трифлуоро-1 -метил-1 (трифлуорометил)етил)анизол (съединение 75)
Смес от съединение 74 (570 mg, 2,4 mmol), Mel (430 mg, 3,0 mmol) и CsF (760 mg, 5,0 mmol) в DMF (4 ml) ce разбърква при 80°C в продължение на 3 дни. Сместа се разрежда с вода. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с СН2С12. Обединеният разтвор се суши (NaSO4) и се концентрира под вакуум като се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се получава съединение 75 (70 mg, 10%) във вид на жълто масло.
1H-NMR (CDC!3) 7,53-6,90 (m, 4Н), 4,85 (s, ЗН), 3,50-3,42 (m, ЗН) (iii) 5-(2,2.2-трифлуоро-1-метил-1-(трифлуорометил )етил )-2-метокси бе нзалдехид (съединение 76)
Това съединение се получава от съединение 75 по същия начин както съединение 9.
1H-NMR (CDCI3) 10,49 (s, 1 Н), 8,09-7,08 (т, ЗН), 4,02 (s, ЗН), 3,51-3,45 (т, ЗН) (iv) (2S.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-2-фенил-3-(5(2,2,2-трифлуоро-1 -метил-1 -(трифлуорометил)етил)-2метоксибензил)аминопиперидин (съединение 77)
Това съединение се получава от съединение 12 и съединение 76 по същия начин както съединение 26. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
1H-NMR (CDCI3) 7,62-6,86 (m, 8Н), 4,06-2,95 (m, 9Н), 3,78 (s, ЗН), 1,91-1,30 (m, 4Н), 1,35 (s, 9Н).
(v) (23.33)-2-Фенил-3-(5-(2,2,2-трифлуоро-1-метил-
- (трифлуорометил )етил )-2-метоксибензил)аминопиперидин дихидрохлорид (съединение 78)
Това съединение се получава от съединение 77 по същия начин както съединение 60.
Т.т. 267-270°С
Пример 16
Получаване на (25.33)-3-[5-[2,2-дифлуоро-1 (триФлуорометил)етенил]-2-метоксибензил]амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 81) (i) 5-[2,2-дифлуоро-1 -(трифлуорометил)етенил]-2метоксибензалдехид (съединение 79)
Това съединение се получава от съединение 74 по същия начин както съединение 9.
1H-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1Н), 7,81 (d, 1Н, J = 2,2Hz),
7,51 (dd, 1Н, J=8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,98 (s, 3H).
(ii) (2S, 3S)-1 -трет-бутоксикарбон ил-3 - [5-(2.2дифлуоро-1 - (трифлуорометил)етенил]-2-метоксибензил]амино-2-фенилпиперидин (съединение 80)
Това съединение се получава от съединение 79 и съединение 12 по същия начин както съединение 13.
1H-NMR (CDCI3) 7,63-7,55 (m, 2Н), 7,37-7,15 (m, 5Н),
6.83 (d, 1Н, J=8,4Hz), 5,53-5,42 (m, 1 Η), 4,02-3,92 (m, 1Η),
3.83 (s, 2Н), 3,74 (s, ЗН), 3,12-2,94 (m, 2Н), 1,94-1,40 (m, 4Н),
1,40 (s, 9Н).
(iii) (23.33)-3-Г5-Г2.2-диФлуоро-1 -(трифлуорометил )етенил]- 2 -метокси бензил] амин о-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 81)
Това съединение се получава от съединение 80 по същия начин както съединение 60.
Т.т. 235-237° С.
1H-NMR (свободна основа, CDCI3) 7,35-7,18 (т,
5Н), 7,15-7,07 (т, 1Н), 6,89-6,86 (т, 1 Н), 6,70 (d, 1Н, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, 1Н, J=2,6Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14,7Hz), 3,53 (s, ЗН), 3,42 (d, 1H, 3 = 14,7 Hz), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,40 (m, 4H).
Пример 17
Получаване на (25,33)-3-(2.4-диметокси-5-(2.2,2трифлуорое тил )а ми но- 2 -Фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 87) (i) 1 -(2.4-диметоксифенил)-2,2.2-трифлуороетанол (съединение 82)
Това съединение се получава от 2,4-диметоксибензалдехид по същия начин както съединение 62.
^H-NMR (CDCI3) 7,32-6,48 (m, ЗН), 5,21 (quin,
J=7Hz, 1 Η), 3,85 (s, ЗН), 3,82 (s, ЗН), 3,42 (d, J = 8Hz, 1H).
(и) 1 -(2.4-диметоксифенил)-2,2.2-трифлуороетил бромид (съединение 83)
Това съединение се получава от съединение 82 по същия начин както съединение 44.
1H-NMR (CDCI3) 7,58-6,42 (m, ЗН), 5,81 (q, J=11 Hz, 1H), 3,88 (s, ЗН), 3,86 (s, ЗН).
(iii) 1 - (2.4-диметоксиФенил )-2,2.2-трифлуороетан (съединение 84)
Това съединение се получава от съединение 83 по същия начин както съединение 45.
1H-NMR (CDCI3) 7,20-6,45 (m, ЗН), 3,82 (s, ЗН), 3,81 (s, ЗН), 3,37 (q, J= 11 Hz, 2Н).
(iv) 2,4-диметокси-5-(2,2,2-трифлуороетил)бензалдехид (съединение 85)
Това съединение се получава от съединение 84 по същия начин както съединение 46.
^-NMR (CDCI3) 10,20 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 6,46 (s,1H), 3,95 (s, ЗН), 3,94 (s, ЗН), 3,38 (q, J=11 Hz, 2Н).
(v) (2S.3S)-1 - трет-бутоксикарбонил-3-(2.4 диметокси-5-(2,2,2-триФлуороетил)амино-2-Фенил пиперидин (съединение 86)
Това съединение се получава от съединение 12 и съединение 85 по същия начин както съединение 13. То се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Ή-NMR (CDCI3) 7,62-7,20 (m, 5Н), 7,04 (s, 1 Η), 6,42 (s, 1 Η), 4,00-2,92 (m, 8H), 3,83 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 1,90-1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
(vi) (28,33)-3-(2,4-диметокси-5-(2,2,2-трифлуороетил)бензил)аминο-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 87)
Това съединение се получава от съединение 86 по същия начин както съединение 60.
Ή-NMR (свободна основа; CDCI3) 7,40-7,00 (m, 5Н), 6,80 (s, 1 Н), 6,27 (s, 1Н), 3,90-2,72 (т, 8Н), 3,80 (s, ЗН), 3,49 (s, ЗН), 2,15-1,20 (т, 4Н).
Пример 18
Получаване на (2S.3S) -3-((6-Метокси-1-(трифлуорометил )-1 . 2.3.4-τeτpaxидpoнaφτaлeн-7-ил)мeτил)aминo-2φeнилπиπepидин дихидрохлорид (съединение 94) (i) 1 -хидрокси-6-метокси-1 -(трисЬлуорометил)-
1.2.3,4-тетрахидронафтален (съединение 88)
Това съединение се получава от 6-метокси-1тетралон по същия начин както съединение 62.
Ή-NMR (CDCIg) 7,61 (d, J=8,8Hz, 1 Η), 6,80 (dd,
J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90-
2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40-1,75 (m, 4H).
(ii) 6-метокси-1 -(трифлуорометил)-3,4-дихидронафтален (съединение 89)
Това съединение се получава от съединение 88 по същия начин както съединение 63.
1H-NMR (CDCI3) 7,39-7,28 (m, 1Н), 6,80-6,70 (m, 2Н), 6,61-6,52 (m, 1Н), 3,81 (s, ЗН), 2,84-2,72 (m, 2Н), 2,462,30 (m, 2Н).
(iii) 6-метокси-1 -(трифлуорометил)-1,2,3,4'тетрахидронафтален (съединение 90)
Това съединение се получава от съединение 89 по същия начин както съединение 64.
1H-NMR (CDCi3) 7,26 (d, J=8,4Hz, 1 Η), 6,74 (dd, J=8,4, 2,9Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,573,36 (m, 1H), 2,90-2,62 (m, 2H), 2,20-1,60 (m, 4H).
(iv) 7-формил-6-метокси-1 - (трифлуорометил)-
1, 2.3,4-тетрахидронафтален (съединение 91)
Това съединение се получава от съединение 90 по същия начин както съединение 46.
1H-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1 Н), 7,81 (s, 1Н), 6,74 (s,
Н), 3,91 (s, ЗН), 3,60-3,40 (m, 1Н), 2,98-2,70 (т, 2Н), 2,271,65 (т, 4Н).
(у) (2S.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-((6-метокси1 -(трифлуорометил)-1.2.3,4-тетрахидронаФтален-7-ил)метил)амино-2-фенилпиперидин (съединение 92)
Това съединение се получава от съединения 12 и 91 по същия начин както съединение 26. Използва се в следващия етап без допълнително пречистване.
(vi) (2S, 3S)-3-((6-метокси-1 -(трифлуорометил )-
1. 2,3,4-тетрахидрон афтален-7-и л) метил )амино-2-фенилпиперидин (съединение 93)
Това съединение се получава от съединение 92 по същия начин както съединение 27.
1H-NMR (CDCI3) 7,38-7,17 (m, 5Н), 6,94 (s, 1 Η), 6,42 и 6,39 (всеки s, общо 1Н), 3,90 (d, J=1.5 Hz, 1 Η), 3,73-3,58 (m, 1 Η), 3,50-3,23 (m, 6Η), 2,90-2,60 (m, 4Н), 2,39 (br s,2H),
2,20-1,52 (m, 7H), 1,50-1,34 (m, 1H).
(vi i) (2S, 3S)-3-( (6-метокси -1 - (трифлуорометил )-
1.2.3.4- тетрахидронафтален-7-ил)метил)амино-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 94)
Това съединеие се получава от съединение 93 по същия начин както съединение 28.
Т.т.: 227-230°С
IR (КВг) 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1 171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693.
Пример 19
Получаване на (23.35)-3-((2.2-дифлуоро-6-метокси-
1.2.3.4- тетрахидронафтален-7-ил)метил)амино-2-Фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 98) (i) 6-метокси-2,2-дифлуоро-1,2.3.4-тетрахидронафтален (съединение 95)
Към разбъркван разтвор на 6-метокси-2-тетралон (352 mg, 2,00 mmol) в сух CHCI3 (5 ml) се прибавя диетиламиносерен трифлуорид (366 mg, 2,27 mmol) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Сместа се разрежда с наситен разтвор на ПаНСОз и
I се екстрахира с СН2С12. Обединеният разтвор се суши (MgSO4) и се концентрира под вакуум като с получава суров продукт във вид на кафяво масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (25:1 ) като се получава съединение 95 (181 mg, 46%) като жълто масло.
1H-NMR (CDC!3) 7,00 (d, J=8,1 Hz, 1 Η), 6,75 (dd, 3=8,4, 2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, 3=2,6Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, 3=15,0Hz, 2H), 2,98 (t, 3=7,0Hz, 2H), 2,27-2,11 (m, 2H).
(ii) 7-Формил-6-метокси-2,2-диФлуоро-1,2,3,4тетрахидронафтален (съединение 96)
Към разбъркван разтвор на съединение 95 (90 mg, 0,45 mmol) в сух CH2CI2 (10 ml) се прибавя TiCU (104 mg, 0,55 mmol) посредством спринцовка, при -78°С. След 15 минути, към сместа се прибавя дихлорометилметилов етер (636 mg, 0,55 mmol) при същата температура. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с вода (10 ml) при охлаждане с лед и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с CH2CI2. Обединеният разтвор се суши (MgSO4) и се концентрира под вакуум?като се получава суров продукт във вид на жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с хексан-етилацетат (10:1) като с получава съединение 96 (44 mg, 43%) като жълто масло.
Ή-NMR (CDCI3) 10,39 (s, 1Н), 7,56 (s, 1 Н), 6,75 (s,
1Н), 3,91 (s, ЗН), 3,21 (t, J=14,7 Hz, 2Н), 3,05 (t, 3=7,0 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H).
(Hi) (25,33)-1-трет-бутоксикарбонил-3-((2,2д ифлуоро-6 - метокси-1,2.3.4-тетрахидронафтален-7ил)метил)амино-2-фенилпиперидин (съединение 97)
Това съединение се получава от съединение 96 и съединение 12 по същия начин както съединение 13.
Ή-NMR (CDCIs) 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2Н), 7,34-7,25 (m, ЗН), 6,90 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,97-3,71 (m, ЗН), 3,68 (s, ЗН), 3,14 (t, J=15,0 Hz, 2H), 3,08-2,93 (m, 4H), 2,242,09 (m, 2H), 1,81-1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
(iv) (2S,3S)-3-((2.2-дифлуоро-6-метокси-1,2,3,4тетрахидрон афтален-7-ил)метил)ам и но-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 98)
Това съединение се получава от съединение 97 по същия начин както съединение 60.
Ή-NMR (CDCI3) 7,35-7,29 (m, 5Н), 6,64 (s, 1Н), 6,43 (s, 1 Н), 3,94 (s, 1 Н), 3,71-3,27 (т, ЗН), 3,44 (s, ЗН), 3,07 (t, J=15,4Hz, 2Н), 2,93(t,J=6,9Hz, 2Н), 2,88-2,77 (т, 2Н), 2,251,90 (т, 4Н), 1,75-1,43 (т, 2Н).
Пример 20
Получаване на (2S.3S)-3-(2-MeTOKcn-5-(2.2,2три флуоро-1 -хидрокси-1 - (трифлуорометил )етил)бензил )амино-
2-Фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 101) (i) 4-(2,2,2-трифлуоро-1 -хидрокси-1 -(трифлуорометил)етил)анизол (съединение 99)
Това съединение се получава съгласно метода описан в Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim., (1979), 659.
(ii) 2-метокси-5-(2.2.2-триФлуоро-1-хидрокси-1(тоиФлуорометил)етил)бензалдехид (съединение 100)
Това съединение се получава от съединение 99 по същия начин както съединение 9.
Ή-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1Н), 8,29-7,03 (m, ЗН),
4,05 (s, 1Н), 3,99 (s, ЗН).
-AW.
(iii) (28,38)-2-метокси-3-(5-(2,2.2-тоиФлуоро-1 хидрокси -1 - (трифлуорометил )етил )бензил)амино-2фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 101)
Това съединение се получава от съединение 100 и съединение 1 по същия начин както съединение 2.
Ή-NMR (свободна основа; CDCI3) 7,66-6,65 (т, 8Н), 4,02-2,75 (т, 6Н), 3,57 (s, ЗН), 3,47 (s, 1Н), 2,20-1,25 (т, 4Н).
Т.т. 299-302°С
Пример 21
Получаване на (2S,3S)-3-(5-[( 1 -хлоро-1 (трифлуорометил )етил]-2-метоксибензиламино]-2-фенилпиперидин дихидрохлорид (съединение 105) (i) 5-((1 -хлоро-1 -(триФлуорометил)етил]-2-метоксибензалдехид (съединение 102)
Това съединение се получава от съединение 69 по същия начин както съединение 46.
Ή-NMR (CDCI3) 10,47 (s, 1Н), 8,06 (d, 3 = 2,9Hz, 1 Η), 7,97-7,87 (m, 1H), 7,05 (d, 3 = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
(ii) (2S.3S)-1 -трет-бутоксикарбонил-3-(5-(( 1 -хлоро-
- (трифлуорометил )e тил)]-2-метоксибензил амино]-2-фенилпиперидин (съединение 103)
Това съединение се получава от съединение 12 и съединение 102 по същия начин както съединение 26. Използува в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
(iii) (2S,3S)-3-(5-((1 -хлоро-1 -(трфлуорометил)етил]-
-метокси бензил ами но] -2-фенил пиперидин (съеди нение 104)
Това съединение се получава от съединение 103 по същия начин както съединение 27.
’H-NMR (CDC!3) 7,50-7,15 (m, 7H), 6,72-6,62 (m,
1H), 3,89 (d, J = 2,2Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 1 H), 3,51 (s, 3H),
3,40 (d, J=14,3Hz, 1 H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,90-2,71 (m, 2H), 2,20-1,80 (m, 7H), 1,70-1,35 (m, 2H).
(iv) (2S,3S)-3-[5-[( 1 -хлоро-1 -(трифлуорометил)- e тил )]-2-метоксибензи лами но]-2-фенил пиперидин дихидрохлорид (съединение 105)
Това съединение се получава от съединение 104 по същия начин както съединение 28.
Химическите структури на съединенията получени в примери 1 до 21 са сумирани в таблица Т,
ТАБЛИЦА 1
Пр. № Аг R R1 R-R1 X
1 С6Н5 трифлуорометил Н п/а F
2 С6Н5 трифлуорометил Н п/а CI
3 С6Н5 трифлуорометил Н п/а ОСНз
4 с6н5 трифлуорометил Н п/а ОСНз
5 С6Н5 2,2,2-трифлуоро-1 - (трифлуорометил)етил Н п/а ОСНз
6 CeHs 1,2,2,2-тетрафлуоро-1 - (трифлуорометил )етил Н п/а ОСН3
7 CSH5 1,1 -дифлуороетил Н п/а ОСНз
8 С6Н5 1,1 -дифлуороетил Н п/а ОСНз
9 С6Н5 1,1,2,2,2- пентафлуороетил Н п/а ОСНз
10 С6Н5 2,2,2-трифлуороетил Н п/а ОСНз
1 1 с6н5 1 -(трифлуорометил)етил Н п/а ОСНз
12 С6Н5 1,1 -диметил-4,4,4трифлуоро-2-бутинил Н п/а ОСНз
* X е на 2-място в бензеновия пръстен
Стереохимията на 2-арил и 3-бензиламино е (2S,3S)
ТАБЛИЦА 1 (продължение)
Пр. Аг R r! R-R1 X
13 /*Ч 1 1 Cgns п/а п/а CH(CF3)(CH2)2 ОСНз
14 с6н5 1,1 -диметил-2,2,2- трифлуороетил Н п/а ОСНз
15 сен5 2,2,2-трифлуоро-1метил-1(трифлуорометил)етил Н п/а ОСНз
16 С6Н5 2,2-дифлуоро-1- (трифлуороетил )етен ил н п/а ОСНз
17 С6Н5 2,2,2- трифлуороетил ОСНз п/а ОСНз
18 СбНб п/а п/а CH(CF3)(CH2)3 ОСНз
19 С6Н5 п/а п/а CH2CF2(CH2)2 ОСНз
20 С6Н5 2,2,2 -трифлуоро-1 хидрокси-1(трифлуорометил)етил Н п/а ОСНз
21 с6н5 1-хлоро-1- (трифлуорометил)етил Н п/а ОСНз
* X е на 2-място в бензеновия пръстен ** Стереохимията на 2-арил и 3-бензиламино е (2S,3S)
Съединенията изброени в таблици 2 и 3 се получават^ като се използват подходящи изходни съединения, по методи описани в примери 10, 13, 14, 17, 18 или 19.
ТАБЛИЦА 2
Аг R R1 X
с6н5 3,3,3-трифлуоропропил Н ОСНз
С6Н5 1,1 -ди метил-3,3,3-трифлуоропропил Н ОСНз
С6Н5 2,2,3,3,3-пентафлуоропропил Н ОСНз
С6Н5 1,1 -диметил-2,2,3,3,3-пентафлуоропропил Н ОСНз
с6н5 3,3,3-трифлуоро-1 - пропенил Н ОСНз
С6Н5 2-трифлуорометил-3,3,3-трифлуоро-1 - пропенил Н ОСНз
CeHg 1 - метил-3,3,3-трифлуоро-1 - пропенил Н ОСНз
CgHs 1 -метил-2-трифлуорометил-3,3,3- трифлуоро-1-пропенил Н ОСНз
CgHg 1 -трифлуорометилциклопропил Н ОСНз
С6Н5 1 -трифлуорометилциклобутил Н ОСНз
С6Н5 1 -трифлуорометилциклопентил Н ОСНз
сен5 1 -трифлуорометилциклохексил Н ОСНз
* X е на 2-място в бензеновия пръстен ** Стереохимията на 2-арил и 3-бензиламино е (2S.3S)
ТАБЛИЦА 2 (продължение)
Аг R R1 X
С6Н5 2-(трифлуорометил )циклопропил Н ОСНз
С6Н5 2-(трифлуорометил) ци кл обути л Н ОСНз
с6н5 2-(трифлуорометил) циклопентил Н ОСНз
с6н5 2-(трифлуорометил)циклохексил н ОСНз
CSH5 2,2,2-трифлуороетил н ОСНз
С6Н5 1,1,2,2,2-пентафлуороетил н ОСНз
С6Н5 2,2,2-трифлуороетил н ОСНз
С6Н5 2,2,2-трифлуороетил н ОСН(СН3)2
С6Н5 1,1,2,2,2-пентафлуороетил н OCF3
CgHs 1,1,2,2,2-пентафлуороетил н ОСН(СН3)2
С6Н5 1 -хидрокси-2,2,2-трифлуороетил н ОСНз
CSH5 1 -метокси-2,2,2-трифлуороетил н ОСНз
С6Н5 2,2-бис(трифлуорометил)циклобутил н ОСНз
С6Н5 1 -(трифлуороетил)етенил н ОСН3
* X е на 2-място в бензеновия пръстен ** Стереохимията на 2-арил и 3-бензиламино е (2S.3S)
ТАБЛИЦА 3
R
X
Η
Аг R-R1 X
с6н5 CH2C(CF3)2CH2 OCH3
CeHs CH2C(CF3)2CH2 OCH3
С6Н5 CH2C(CF3)2(CH3)CH2 ОСНз
С6Н5 CH2C(CF3)2CH2 ОСНз
С6Н5 CH2CH(CF3)(CH2)2 ОСНз
С6Н5 CH(CF3)CH2O ОСНз
с6н5 C(CF3)2CH2 ОСНз
сен5 C(CF3)(CH3)(CH2)2 ОСНз
С6Н5 C(CF3)2(CH2)3 ОСНз
CgHs C(CF3)(CH3)(CH2)2 ОСНз
С6Н5 ch2cf2ch2 ОСНз
сен5 CH2CF2(CH2)2 ОСНз
с6н5 C(CH3)2CF2CH2 ОСНз
с6н5 C(CH3)2CF2(CH2)2 ОСНз
* X е на 2-място в бензеновия пръстен ** Стереохимията на 2-арил и 3-бензиламино е (2S.3S)

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Заместени бензиламинопиперидини с формула (I)
    R и тяхни фармацевтично приемливи соли, в която:
    R означава халоген-Сг-залкенил, халоген-Сг^алкинил или С^алкокси група;
    R1 означава водород, халоген или С ^алкокси или
    R и R1 заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, образуват кондензиран С4_бЦиклоалкил, в който един въглероден атом е евентуално заместен с кислород и в който един или два от въглеродните атоми са евентуално заместени с до пет заместителнлзбрани от халоген, С^алкил и халоген-С1.6алкил,
    X означава Сьбалкокси, халоген-С^балкокси, фенокси или халоген и
    Аг е фенищевентуално заместен с халоген.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, при което X означава халоген, метокси, дифлуорометокси, трифлуорометокси или фенокси и е на 2-ро място във фениловия пръстен и Ат е фенил.
    Ί5
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, при което X е метокси, дифлуорометокси или трифлуорометокси.
  4. 4. Съединение съгласно претенции 2 или 3, в което R означава С2-б алкенил, С2_балкинил, като тези групи могат да бъдат заместени с два до седем халогенни атома и R1 означава водород или метокси група.
  5. 5. Съединение съгласно претенции 2 или 3, в което R и R1 заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, образуват кондензиран С^циклоалкил, в който един въглероден атом е евентуално заместен с кислород и в който един или два от въглеродните атоми са евентуално заместени с до четири заместители^ избрани от флуорен атом или трифлуорометил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1 с формула:
  7. 7. Съединение съгласно претенция 4, в което R е С2.б алкенил или С2.б алкинил, като тези групи могат да бъдат заместени с два до три флуорни атоми.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 4, в което R е С2-б алкенил или С2.б алкинил, като тези групи могат да бъдат заместени с четири до седем флуорни атоми.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което R е пентафлуороизопропенил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 5, при което R и R1 заедно с двата въглеродни атома, които участват в бензеновия пръстен и в заместителите R и R1, образуват трифлуороциклопентил, трифлуорометилциклохексил, дифлуороциклохексил или дифлуородиметилциклохексил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 6, което е (2S,3S)-3-(5-(1,1диметил-4,4,4-трифлуоро-2-бутинил)-2-метоксибензил]амино-2фенилпиперидин или негови соли.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 8, което е (2S,3S)-3-[5-[2,2дифлуоро-1 -(трифлуорометил)-етенил]-2-метоксибензил]амино-2фенилпиперидин или негови соли.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 10, което е (25.38) -3-[5-метокси-1 -(трифлуорометил)индан-6-ил)метиламино]-2 фенилпиперидин или негови соли.
    (2S,3S)-3-((6-MeTOKCH-l -(трифлуорометил)-1,2,3,4тетрахидронафтален-7-ил)метил)амино-2 -фенилпиперидин или негови соли.
    (28.38) -3-((2,2-дифлуоро-6-метокси-1,2,3,4-тетрахидронафтален-7ил)метил)амино-2 -фенилпиперидин или негови соли.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, което е (25,38)-3-[5-метокси-1-(трифлуорометил)индан-6-ил)метиламино]-2 фенилпиперидин или негови соли.
  15. 15. Използване на съединенията с формула (I), съгласно претенция 1, за получавне на фармацевтичен състав за лечение на стомашно-чревни смущения, смущения в централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урината, болка, мигрена, слънчеви изгаряния, причинени от Heliobacter pylori заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния или ангиогенеза у бозайници.
  16. 16. Фармацевтичен състав за лечение или предотвратяване на стомашно-чревни смущения, смущения в централната нервна система, възпалителни заболявания, повръщане, незадържане на урината, болка, мигрена, слънчеви изгаряния, причинени от Heliobacter pylori заболявания, разстройства и неблагоприятни състояния или ангиогенеза у бозайници, характеризиращ се с това, че се състои от терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 заедно с фармацевтично приемлив носител.
BG102288A 1995-08-24 1998-02-27 Заместени бензиламинопиперидини BG64126B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9500683 1995-08-24
PCT/IB1996/000572 WO1997008144A1 (en) 1995-08-24 1996-06-10 Substituted benzylaminopiperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102288A BG102288A (bg) 1998-09-30
BG64126B1 true BG64126B1 (bg) 2004-01-30

Family

ID=11004362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102288A BG64126B1 (bg) 1995-08-24 1998-02-27 Заместени бензиламинопиперидини

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6506775B1 (bg)
EP (2) EP1114817B1 (bg)
JP (1) JP3084069B2 (bg)
KR (1) KR100288673B1 (bg)
CN (1) CN1153764C (bg)
AP (1) AP643A (bg)
AR (1) AR006305A1 (bg)
AT (2) ATE208377T1 (bg)
AU (1) AU702698B2 (bg)
BG (1) BG64126B1 (bg)
BR (1) BR9609989A (bg)
CA (1) CA2227814C (bg)
CO (1) CO4480738A1 (bg)
CZ (1) CZ297543B6 (bg)
DE (2) DE69631390T2 (bg)
DK (2) DK0861235T3 (bg)
DZ (1) DZ2086A1 (bg)
ES (2) ES2211684T3 (bg)
HK (1) HK1014935A1 (bg)
HR (1) HRP960386B1 (bg)
HU (1) HU225480B1 (bg)
IL (1) IL119078A (bg)
IS (1) IS1947B (bg)
MA (1) MA23961A1 (bg)
MX (1) MX9801467A (bg)
MY (1) MY114800A (bg)
NO (1) NO310720B1 (bg)
NZ (1) NZ308207A (bg)
OA (1) OA10666A (bg)
PE (2) PE1398A1 (bg)
PL (1) PL186773B1 (bg)
PT (2) PT1114817E (bg)
RO (1) RO119299B1 (bg)
RU (1) RU2152930C2 (bg)
SI (2) SI1114817T1 (bg)
SK (1) SK282925B6 (bg)
TN (1) TNSN96107A1 (bg)
TR (1) TR199800300T1 (bg)
TW (1) TW340842B (bg)
UA (1) UA48981C2 (bg)
WO (1) WO1997008144A1 (bg)
YU (1) YU49122B (bg)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9706196A (es) * 1996-08-14 1998-02-28 Pfizer Compuestos triciclicos de piperidinilamino como antagonistas de la sustancia p.
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
US6777428B1 (en) 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
CN1349527A (zh) * 1999-05-06 2002-05-15 辉瑞产品公司 取代的苯并内酰胺化合物
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
IL145949A0 (en) * 1999-05-21 2002-07-25 Pfizer Prod Inc 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6911544B2 (en) 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
EP1626958B1 (en) 2003-04-18 2012-06-27 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht 1f agonists
EP1753722A2 (en) * 2004-05-21 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Metabolites of (+)-(2s, 3s)-3-(2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzylamino)-2-phenyl-piperidine
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
EP2264029A4 (en) 2008-03-31 2011-08-24 Kowa Co 1,3-dihydroisobenzofuran DERIVATIVE
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2429296B1 (en) 2009-05-12 2017-12-27 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
UA109417C2 (uk) 2009-10-14 2015-08-25 Мерк Шарп Енд Доме Корп. ЗАМІЩЕНІ ПІПЕРИДИНИ, ЯКІ ПІДВИЩУЮТЬ АКТИВНІСТЬ p53, І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
BR112015006990A2 (pt) 2012-09-28 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de pelo menos um composto
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
PL169993B1 (pl) * 1991-03-26 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL
RU2114848C1 (ru) * 1991-06-20 1998-07-10 Пфайзер Инк. Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
EP0653208A3 (en) * 1993-11-17 1995-10-11 Pfizer Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn.
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
ATE223896T1 (de) * 1995-12-21 2002-09-15 Pfizer 3-((5-substituierte benzyl)amino)-2- phenylpiperidine als substance-p-antagonisten
US5990125A (en) 1996-01-19 1999-11-23 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
RO119299B1 (ro) 2004-07-30
IL119078A (en) 2003-11-23
NO310720B1 (no) 2001-08-20
CA2227814C (en) 2002-12-31
EP0861235A1 (en) 1998-09-02
HUP9901159A2 (hu) 1999-07-28
ATE258166T1 (de) 2004-02-15
TR199800300T1 (xx) 1998-06-22
BG102288A (bg) 1998-09-30
IS1947B (is) 2004-10-13
CA2227814A1 (en) 1997-03-06
AP9600850A0 (en) 1996-10-31
NO980751D0 (no) 1998-02-23
MA23961A1 (fr) 1997-04-01
TNSN96107A1 (fr) 2005-03-15
DK0861235T3 (da) 2001-12-27
ES2211684T3 (es) 2004-07-16
HUP9901159A3 (en) 2000-05-29
WO1997008144A1 (en) 1997-03-06
KR19990044077A (ko) 1999-06-25
AP643A (en) 1998-04-24
PL325332A1 (en) 1998-07-20
KR100288673B1 (ko) 2001-05-02
US6506775B1 (en) 2003-01-14
BR9609989A (pt) 1999-07-06
DE69631390T2 (de) 2004-11-25
SI1114817T1 (en) 2004-06-30
ATE208377T1 (de) 2001-11-15
CN1193961A (zh) 1998-09-23
MY114800A (en) 2003-01-31
PL186773B1 (pl) 2004-02-27
UA48981C2 (uk) 2002-09-16
DE69616817D1 (de) 2001-12-13
SI0861235T1 (en) 2002-04-30
EP1114817A1 (en) 2001-07-11
PT861235E (pt) 2002-03-28
EP0861235B1 (en) 2001-11-07
HRP960386A2 (en) 1998-04-30
SK20798A3 (en) 1999-03-12
CZ297543B6 (cs) 2007-02-07
HRP960386B1 (en) 2002-04-30
EP1114817B1 (en) 2004-01-21
AU702698B2 (en) 1999-03-04
DZ2086A1 (fr) 2002-07-22
NZ308207A (en) 1998-07-28
NO980751L (no) 1998-02-23
DK1114817T3 (da) 2004-04-26
HK1014935A1 (en) 1999-10-08
PE1398A1 (es) 1998-02-27
IS4644A (is) 1997-12-30
CO4480738A1 (es) 1997-07-09
OA10666A (en) 2002-11-25
PE20010700A1 (es) 2001-07-09
TW340842B (en) 1998-09-21
CZ52198A3 (cs) 1999-01-13
PT1114817E (pt) 2004-05-31
JP3084069B2 (ja) 2000-09-04
DE69631390D1 (de) 2004-02-26
HU225480B1 (en) 2006-12-28
YU47896A (sh) 1998-12-23
CN1153764C (zh) 2004-06-16
YU49122B (sh) 2004-03-12
DE69616817T2 (de) 2002-04-04
SK282925B6 (sk) 2003-01-09
IL119078A0 (en) 1996-11-14
ES2163017T3 (es) 2002-01-16
MX9801467A (es) 1998-05-31
AU5776996A (en) 1997-03-19
RU2152930C2 (ru) 2000-07-20
JPH10510554A (ja) 1998-10-13
AR006305A1 (es) 1999-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64126B1 (bg) Заместени бензиламинопиперидини
EP0699199B1 (en) Heteroatom substituted alkyl benzylaminoquinuclidines as substance p antagonists
FI114637B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen kinuklidiinien valmistamiseksi
JP2535134B2 (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
US5744480A (en) Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
IE63770B1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
CA2309434A1 (en) New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
UA59417C2 (uk) Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)
US5789423A (en) 3- 5-substituted benzyl)amino!-2-phenylpiperidines as substance P antagonists
US6329396B1 (en) Substituted benzylaminopiperidine compounds
AU610492B2 (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
JP3172461B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン
US6083943A (en) Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
JP2822274B2 (ja) Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類