CZ52198A3

CZ52198A3 - Substituované benzylaminopiperidiny a farmaceutický prostředek na jejich bázi

Info

Publication number: CZ52198A3
Application number: CZ98521A
Authority: CZ
Inventors: Kunio Satake; Yuji Shisido; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-08-24
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 1999-01-13
Also published as: WO1997008144A1; JP3084069B2; UA48981C2; PE20010700A1; MX9801467A; OA10666A; MY114800A; SI0861235T1; NO310720B1; IL119078A0; AR006305A1; KR19990044077A; AP643A; BG102288A; PE1398A1; ATE208377T1; SK282925B6; IL119078A; TW340842B; AU702698B2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných benzylaminopiperidinů, které jsou zajímavé z hlediska možnosti uplatnění v lékařské chemii a chemoterapii. Tyto sloučeniny jsou zejména schopny antagonizovat látku P, a proto jich lze použít při léčení gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinární inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, angiogenese a chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori apod., zejména poruch centrálního nervového systému u savců, zvláště u člověka.

Dosavadní stav techniky

Látka P je undekapeptid vyskytující se v přírodě, který patří do třídy tachykininových peptidů. Název této třídy souvisí s okamžitým stimulačním účinkem těchto sloučenin na tkáň hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinným neuropeptidem produkovaným v savcích (původně byla izolována ze střev) a vykazuje charakteristickou aminokyselinovou sekvenci, kterou popsali D. F. Veber et al. v US patentu č. 4 680 283. Významný podíl látky P a jiných tachykininů při patofyziologii četných chorob již byl v tomto oboru široce demonstrován. Tak například bylo ukázáno, že látka P se podílí na transmisi bolesti nebo migrény, jakož i na poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost a schizofrenie, na respiračních a zánětlivých chorobách, jako je asthma a rheumatoidní arthritis a chorobách a poruchách gastrointestinálního traktu, jako je ulcerativní • · · · kolitis a Crohnova choroba atd. Uvádí se také, že antagonisté tachykininu jsou užitečné pro léčbu alergických stavů, regulaci imunity, vasodilataci, léčbu bronchospasmu, reflexní nebo neuronální regulaci vnitřností a léčbu senilní demence Alzheimerova typu, emese, slunečních spálenin a infekce Helicobacter pylori.

Různé deriváty piperidinu, jako antagonisty tachykininu, jakož i antagonisté látky P, jsou popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 93/01170, WO 93/00331 a WO 93/11110.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou substituované benzylaminopiperidiny obecného vzorce I kde

(I)

R představuje halogenalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku;

R¹ představuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R a R¹ spolu se dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny, tvoří přikondenvanou cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden • · atom uhlíku popřípadě nahrazen kyslíkem a v níž jsou jeden nebo dva atomy uhlíku popřípadě substituovány až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo atom halogenu; a

Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vykazují dobrou antagonistickou účinnost vůči látce P, zejména proti poruchám CNS, a jsou tedy užitečné pro léčbu gastrointestinálních chorob, chorob centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinární inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, angiogenese a chorob nebo poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori u savců, zejména lidí.

Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek pro léčbu gastrointestinálních poruch, poruch * centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinární inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, ' angiogenese a chorob, porucha nepříznivých stavů vyvolaných

Helicobacter pylori apod., zejména poruch centrálního nervového systému u savců, zvláště u člověka, který zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič.

• ♦ · · · · · · • · · · ·«···· · • ♦ · · ♦ · · ··· ··· «4« ··· ·· «·

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V tomto textu se pod pojmem halogenalkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku” rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluorethylskupinu, pentafluorethylskupinu, trifluorisopropylskupinu, tetrafluorisopropylskupinu, pentafluorisopropylskupinu, hexafluorisopropylskupinu nebo heptafluorisopropylskupinu apod.

Pod pojmem halogenalkenylskupina se 2 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický alkenylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, která je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést 3,3,3-trifluorpropenylskupinu, 1,1-dimethyl-

4,4,4-trifluorbutenylskupinu apod.

Pod pojmem halogenalkinylskupina se 2 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický alkinylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku substituovaný jedním nebo více atomy halogenu (tj. chlorem, fluorem, jodem nebo bromem). Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést 3,3,3-trifluorpropinylskupinu, 1,l-dimethyl-4,4,4trifluorbutinylskupinu apod.

Pod pojmem halogenalkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický alkoxylový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který je substituován jedním nebo více atomy halogenu (tj. chloru, fluoru, jodu nebo bromu). Jako neomezující příklady takových skupin je možno • · uvést difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 2,2,2tr i fluorethoxyskupinu apod.

Ve sloučeninách obecného vzorce I R představuje přednostně alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jejichž alkylová, alkenylová a alkinylová část je substituována dvěma až sedmi atomy halogenu.

V přednostním provedení vynálezu R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodněji alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je substituována dvěma až třemi atomy fluoru. Tak například R představuje trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluroethylskupinu, trifluorisopropylskupinu, trifluorterc.butylskupinu, trifluor-1,l-dimethylmethyl-3-butinylskupinu a 2-chlortrifluorisopropylskupinu.

Podle jiného provedení R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je substituována čtyřmi až sedmi atomy fluoru. Jako příklady takových skupin ve významu R je možno uvést pentafluorethylskupinu, pentafluorpropylskupinu, pentafluorisopropenylskupinu, hexafluorisopropylskupinu, heptafluorisopropylskupinu, hexafluor-2-hydroxyisopropylskupinu a hexafluorterc.butylskupinu.

R¹ přednostně představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu, výhodněji atom vodíku.

Podle jiného provedení R a R¹, brány dohromady se dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny, tvoří přikondenzovanou cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě nahrazen kyslíkem. Jeden nebo dva atomy uhlíku cykloalkylskupiny se 4 až 6 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány až čtyřmi, výhodněji jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a trifluormethylskupinu. Výhodněji R a R¹, brány dohromady se dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny tvoří trifluormethylcyklopentylskupinu, trifluormethylcyklohexylskupinu, difluorcyklohexylskupinu nebo diflurodimethylcyklohexylskupinu.

X přednostně představuje atom halogenu, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, výhodněji methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluromethoxyskupinu, nejvýhodněji methoxyskupinu. X je přednostně v poloze 2 fenylového kruhu.

Ar přednostně představuje fenylskupinu.

Podle jiného přednostního provedení jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ia kde

(Ia)

R² a R³ představuje atom vodíku nebo halogenu nebo methoxy skupinu; a představuje každý nezávisle atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 • · až 6 atomy uhlku nebo alkiňylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; nebo

R² a R³ dohromady tvoří alkylidenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidenových částí je popřípadě substituována až sedmi atomy halogenu; nebo

R¹ a R² jsou spolu spojeny a doplňují strukturu za vzniku přikondenzované cykloalkylskupiny se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě nahrazen atomem kyslíku a tato cykloalkylskupina se 4 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována až čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám, v nichž 2-arylskupina a 3-benzylaminoskupina vykazují stereochemii (2S,3S).

Jednu skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluromethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(2S, 3S) -3- (2-chlor-5- (trif luormethyl )benzyl )amino-2-f enylpiperidin a jeho soli;

(2S, 3S) -3- (2-methoxy-5- (trif luormethyl) benzyl) amino-2-f enylpiperidin a jeho soli;

• 9 9 9···· • · · · 9 9 999 99

9 9 9 9 99

9 99 9 99 9 999 999 9 (2S, 3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(l,1-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzylamino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino2-fenylpiperidin a jeho soli;

(2S, 3S)-3-(2-methoxy-5-(l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-(1,l-dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(2S, 3S)-3-[5-(1,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-[5-[(1-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli.

Jinou skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzylJaminopiperidin a jeho soli;

(2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

• · ·· · · φ · φ φφ · • · · · φφφφ · · « Φ Φ φφ# φ · • · · · φ φ φ

999 999 999 9·· ΦΦ ΦΦ (25.35) -2-fenyl-3-(5-(1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-1-(trifluormethyl) ethyl )-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-[2,2-difluor-1-(trifluormethyl)ethenylJ-2methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli.

Ještě další skupinu přednostních sloučenin tvoří sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -3-[5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli.

Následuje obecný popis syntézy sloučenin podle vynálezu.

Piperidinové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat postupy znázorněnými v následujících reakčních schématech.

Pokud není uvedeno jinak, mají obecné symboly R, X a Ar v následujících reakčních schématech výše uvedený význam.

Ve schématu A-I je ilustrován způsob výroby sloučenin obecného vzorce I reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce III sloučeninou obecného vzorce II. Redukci je možno provádět postupem katalytické hydrogenace nebo za použití několika hydridových reakčních činidel v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Katalytickou hydrogenaci je možno provádět za přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo Raneyův nikl. Jako vhodná hydridová reakční činidla je možno uvést hydridy boru, jako je tetrahydroboritan sodný (NaBH₄), natriumkyanborhydrid (NaBH₃CN) a natriumtriacetoxyborhydrid (NaB(OAc)₃H), borany, reakční činidla na bázi hliníku a trialkylsilany. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést polární rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran (THF), dioxan a ethylacetát. Tato reakce se typicky provádí při teplotách od -78“C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně od 0 do 25°C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 0,5 až 12 hodin.

Piperidinové součeniny obecného vzorce I podle vynálezu je alternativně možno připravovat postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu A-II.

kde Z představuje odstupující skupinu, jako je halogenová skupina nebo sulfonátová skupina, včetně p-toluensulfonyloxyskupiny nebo methansulfonyloxyskupiny.

Postupem podle reakčního schématu A-II je sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Sloučeninu obecného vzorce IV je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce

II za přítomnosti báze (například uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného) v polárním rozpouštědle (například methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu (DMF) nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)). Tato reakce se typicky provádí při teplotě od -78°C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, přednostně při 0 až 25’C, po dobu 5 minut až 48 hodin, přednostně 0,5 hodiny až 12 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat tak, že se redukuje aldehyd obecného vzorce III a následně se hydroxyskupina výsledné sloučeniny převede na odpovídající odstupující skupinu Z. Redukci aldehydu obecného vzorce

III je možno provádět za použití různých redukčních činidel v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodné systémy redukční činidlo/rozpouštědlo je možno uvést tetrahydroboritan sodný (NaBH₄) v methanolu nebo ethanolu; tetrahydro ·· boritan lithný (LiBH₄) v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru; lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄), lithiumtriethoxyaluminiumhydrid (LiAl(OEt)₃H), lithiumtriterc.butoxyaluminiumhydrid (LiAl(OtBu)₃H) nebo hydrid hlinitý (A1H₃) v tetrahydrof uranu nebo diethyletheru; a isobutylaluminiumhydrid (í-BuA1H₂) nebo diisopropylaluminiumhydrid (DIBAL-H) v dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo n-hexanu. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě od -20 do 25°C po dobu 5 minut až 12 hodin. Hydroxyskupina výsledné sloučeniny se poté převede na odstupující skupinu Z (například halogenovou skupinu, jako skupinu chloru, bromu, jodu nebo fluoru, nebo sulfonátovou skupinu, včetně p-toluensulfonyloxyskupiny a methylsulfonyloxyskupiny). Tuto konverzi hydroxyskupiny na odstupující skupinu Z je možno provádět postupy známými odborníkům v tomto oboru. Tak se například, když Z představuje sulfonátovou skupinu, jako je p-toluensulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, nechá hydroxysloučenina reagovat se sulfonátem za přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v dichlormethanu. Když Z představuje halogenovou skupinu, jako skupinu chloru nebo bromu, je možno hydroxysloučeninu nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce SOX₂, kde X představuje atom chloru nebo bromu, za přítomnosti pyridinu.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat postupem znázorněným v následujícím schématu B-I.

Schéma B-I

(V) (ΙΠ) • · * · ·» · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 999 • · · · ·····»«

9 9 9 9 99

999 999 999 999 99»9

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravovat přímou nebo nepřímou formylací sloučeniny obecného vzorce V. Při tomto způsobu je pro zavedení formylskupiny do benzenového kruhu možno použít jakéhokoliv formylačního postupu známého odborníkům v tomto oboru. Tak je například přímou formylací možno provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce V uvádí do styku s vhodným formylačním činidlem za přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako vhodné systémy formylační činidlo/katalyzátor je možno uvést dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý (Cl₂CHOCH₃/TiCl₄), trifluoroctová kyselina (CF₃CO₂H)/hexamethylentetramin (modifikované Duffovy podmínky) a oxychlorid fosforečný (POC1₃)/dimethylformamid (Vilsmeierovy podmínky). Nepřímá fosforylace se provádí tak, že se halogenuje sloučenina obecného vzorce V, zavedený atom halogenu se vytěsní kyanoskupinou a výsledná kyanosubstituovaná sloučenina se podrobí redukci. Halogenaci je možno provádat například postupem popsaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 (1993). Vytěsnění atomu halogenu kyanoskupinou se provádí postupem popsaným v D. M. Tschaem et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994), K. Takagi et al., 64 Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). Redukci, které se používá při tomto postupu, je možno provádět za přítomnosti diisopropylaluminiumhydridu (DIBAL-H) v dichlormethanu nebo Raneyova niklu v kyselině mravenčí.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce V jsou známé sloučeniny, které jsou dostupné na trhu, nebo je možno je připravit známými postupy. Tak se například sloučeniny obecného vzorce V, kde X představuje alkoxyskupinu, mohou připravovat O-alkylací odpovídající sloučenin obecného vzorce V, kde X představuje hydroxyskupinu, za přítomnosti báze (například hydridu sodného nebo hydridu draselného) ve vhodném rozpouštědle (například dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu a tetrahydrofuranu).

< · ···· ♦ · ·· · · a* • a a a«· • a a ··· at a a · aa >·· aat ··a*

Sloučeniny obecného vzorce V je rovněž možno připravovat jinými postupy, které lze nalézt v následujících publikacích:

(A) trifluormethylací, J. Am. Chem. Soc., 111, 393 až 395 (1989) ;

(B) terč.alkylácí, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, č. 11, 900 až 901 (1980);

(C) chemoselektivní a polohově specifickou methylací terc.alkylhalogenidu methyltitania (IV), Angew. Chem. Int.

Ed. Engl. 19, č. 11, 901 až 902 (1980) a fluorací ketonu, Organic Reaction (1988), 35.

Kromě toho, je možno ve sloučenině obecného vzorce III R převést na požadovaný substituent R (například CF₂CF₃ nebo CF₂CH₃) postupy známými odborníkům v tomto oboru, jak je to znázorněno například ve schématu B-II.

Schéma B-II

výměna

(VB) (vni) kde A představuje acetal, kyano atd.

Výchozí látky pro postup podle schématu B-II, sloučeniny obecného vzorce VI, jsou známé, nebo je možno je připravit postupy popsanými například v Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) nebo Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978).

-· ·

Tak je například sloučeninu obecného vzorce VI, kde A představuje kyanoskupinu a R představuje alkylkarbonylskupinu (viz Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 980 (1987) možno podrobit thioketalizaci a následné substituci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (viz J. Org. Chem., 51, 3508 (1986)). Sloučeninu obecného vzorce VI, kde A představuje acetalovou skupinu a R představuje atom halogenu (viz Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 2435 (1978)) je možno podrobit alkylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (viz. Synthetic Comm., 18, 965 (1988)).

Poté je možno sloučeninu obecného vzorce VII podrobit solvolýze nebo redukci za vhodných reakčních podmínek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIII, kde zbytek R je převeden na zbytek R (například CF₂CF₃ nebo CF₂CH₃) (viz J. Org. Chem., 24, 627 (1959) a Protectiv group in organic synthesis, John Wiley & sons, inc., 180 a 191 (1991)).

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat postupem znázorněným ve schématu A-III.

Schéma A - I I I ochrana funkční skupiny

hydrogenolýza

CChtBu (X)

COítBu

(ΧΠ) ··

Ve schématu A-III je ilustrována příprava sloučenin obecného vzorce I. Při postupu znázorněném ve schématu A-III je N-protekci sloučeniny obecného vzorce IX (Ar představuje fenylskupinu apod.) možno provádět reakcí s (t-BuOCO)₂O (Boc₂0) za přítomnost báze, jako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCOj nebo triethylaminu (Et₃N) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Sloučenina obecného vzorce X se podrobí hydrogenolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (kde Ar představuje fenylskupinu). Alternativní způsob N-protekce sloučeniny obecného vzorce IX, kde Ar představuje fenylskupinu, spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s benzyloxykarbonylchloridem (Cbz-Cl) za přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCOj nebo triethylaminu (Et₃N). Hydrogenolýzu je možno provádět za použití plynného vodíku nebo mravenčenu amonného (HCO₂NH₄) za přítomnosti kovového katalyzátoru, jako palladia na uhlíku (například 20% palladia na uhlíku) ve vhodném rozpouštědle. Poté se sloučenina obecného vzorce XI podrobí reduktivní aminaci za použití postupu popsaného ve schématu A-I. Sloučeninu obecného vzorce XII je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s kyselým katalyzátorem, jako je chlorovodík (HCI) v methanolu, koncentrovaný chlorovodík v ethylacetátu nebo trifluoroctová kyselina (CF₃CO₂H) v dichlorethanu.

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty znázorněné výše v reakčních schématech je možno izolovat a • · · · · · • · · ···· · • · · · · ··· ··· · · ·· čistit obvyklými postupy, jako jsou postupy rekrystalizační a chromatografické.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň dvě centra asymetrie a mohou se vyskytovat v různých stereoisomerických formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny se tedy mohou vyskytovat jako oddělené (+)- a (-)opticky aktivní formy, jakož i ve formě jejich směsí. Jednotlivé isomery je možno získat známými postupy, například optickým štěpením, opticky selektivní reakcí nebo chromatograf ickým dělením při přípravě konečných produktů nebo meziproduktů pro jejich přípravu.

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu mají bázickou povahu, a jsou tedy schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat piperidinovou sloučeninu z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin piperidinu podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla. Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše popsaných piperidinových sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Piperidinové sloučeniny podle vynálezu, které také obsahují kyselé skupiny, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami piperidinu obecného vzorce I. Tyto specifické netoxické soli sloučeniny obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmaceuticky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na kyselou piperidinovou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadovaný farmaceuticky vhodný kationt a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Účinné piperidinové sloučeniny podle vynálezu vykazují významnou vazebnou aktivitu vůči receptorů látky P, a proto jsou cenné při léčení nebo prevenci řady klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomnosti přebytku ♦ · · < ·· ·· ·· ·· ··♦ «· · ·to • ·· · ···· ·· ·· ··· ··· ··· ··· ··

této látky P. Tyto stavy zahrnují gastrointestinální poruchy, poruchy centrálního nervového systému, zánětlivé choroby, emesi, urinární inkontinenci, bolest, migrénu, nebo angiogenesi u savců, zejména člověka. Při léčení emese se těchto sloučenin může přednostně používat v kombinaci s angagonistou receptoru 5HT₃.

Účinné piperidinové sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I je možno savcům podávat orálně, parenterálně nebo topicky. Lidem se obvykle tyto sloučeniny nejvhodněji podávají v dávkách v rozmezí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za den, přestože se samozřejmě budou vyskytovat odchylky od těchto dávek v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétně zvolené cestě podávání. Jako nejvhodnější je však možno uvést úroveň dávkování v rozmezí od asi 0,06 do asi 2 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Nicméně mohou existovat i kolísání těchto dávek v závislosti na druhu ošetřovaného živočicha a jeho individuální odpovědi na podávané léčivo, jakož i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a období a intervalu, v němž se toto podávání provádí. V některých případech může být výhodnější nižší úroveň dávkování, než je výše uvedená spodní hranice, zatímco v jiných případech může být vhodnější použít i dávek přesahujících výše uvedenou horní hranici, aniž by to vyvolalo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dílčích dávek a jejich podání se rozloží v průběhu dne.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly některým z výše uvedených způsobů, přičemž se může podávat jedna nebo více dávek. Konkrétněji se nová terapeutická činidla podle vynálezu se mohou podávat ve formě nejrůznějších dávkovačích forem, tj. farmaceutických prostředků, v nichž jsou smíseny s různými farmaceuticky • · • · · 9 «·«* • ·· · ·♦···« * · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·· vhodnými inertními nosiči a zpracovány do podoby tablet, kapslí, pastilek, tvrdých bonbonů, prášků, sprejů, krémů, salves, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Farmaceutické prostředky pro orální podávání mohou kromě toho přídavně obsahovat sladidla a/nebo aromatizační přísady. Terapeuticky užitečné sloučeniny podle vynálezu jsou v takových dávkovačích formách zpravidla přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání se může použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin, spolu s různými bubřidly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní silikáty a granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Pro tabletovací účely mohou být přídavně přítomna lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také přítomny jako náplně v želatinových kapslích. V tomto případě obsahují použité prostředky přednostně také laktosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů, které se hodí pro orální podávání, se může účinná přísada mísit s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvicími přísadami či barvivý a - pokud je to zapotřebí - emulgátory a/nebo suspenzními činidly a dále také takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání se může použít roztoků terapeuticky užitečných sloučenin podle vynálezu bud v sezamovém nebo arašídovém oleji, nebo ve vodném propylen21 • 9 9 9 999999· • · 9 9 9 99

999 999 99 9 999 9999 glykolu. Vodné roztoky by měly být účelně pufrovány, pokud je to nutné, přednostně na hodnotu vyšší než 8, a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro intravenosní injekční podávání. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Výroba všech takových roztoků za sterilních podmínek se snadno provádí standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat topicky při léčbě zánětlivých chorob kůže, a to se může přednostně provádět za použití krémů, želé, gelů, past, mastí apod., které se vyráběj í podle standardních farmaceutických technologií.

Účinnost sloučenin podle vynálezu, jako antagonistů látky P, je možno stanovit na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu látky P v místě jejích receptoru v buňkách CHO odhalujících receptor NK1 nebo buňkách IM-9 za použití radioaktivního ligandu. Antagonistickou účinnost piperidinových sloučenin charakterizovaných v tomto popisu vzhledem k látce P je možno vyhodnotit za použití standardního zkušebního postupu popsaného v M. A. Cascieri et al., Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Tato metoda je v podstatě založena na stanovení koncentrace určité sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% snížení množství radioizotopem značených ligandů látky P v místech jejich receptorů v izolované hovězí tkáni nebo buňkách IM-9. Tak se získají charakteristické hodnoty IC₅₀ pro každou zkoušenou sloučeninu. Inhibice vazby [³H]SP k lidským buňkám IM-9 se konkrétněji stanovuje ve zkouškovém pufru [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid manganatý, 0,02% hovězí sérový albumin, bacitracin (40 μg/ml), leupeptin (4 μg/ml), chymostatin (2 μg/ml) a fosforamidon (30 μg/ml)]. Reakce se zahájí tak, že se buňky přidají ke zkouškovému pufru obsahujícímu 0,56 nM [³H]SP a sloučeniny v různých koncentracích (celkový objem: 0,5 ml) • · ♦ · ····»» φ • φ · · φ φ · ··« φφφ ·Φ· ΦΦ· φφ Φ· a směs se nechá inkubovat 120 minut při 4°C. Inkubace se zakončí filtrací přes filtry GF/B (2 hodiny předem máčené v 0,1% polyethyleniminu). Nespecifická vazba je definována jako radioaktivita zbývající za přítomnosti ΙμΜ SP. Filtry se umístí do zkumavek a radioaktivita se vyhodnotí v kapalinovém scintilačním počítači.

Nežádoucí účinek na vazebnou afinitu kanálu Ca²⁺ se stanoví zkouškou vazby verapamilu v přípravcích ze srdečních membrán potkana. Konkrétněji se vazebná zkouška s verapamilem provádí způsobem popsaným v Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 237, 731, 1986 a stručně je ji možno popsat takto: Inkubace se zahájí přídavkem tkáně do zkumavek obsahujících 0,25nM [³H]desmethoxyverapamil a různé koncentrace sloučenin (celkový objem: 1 ml). Nespecifická vazba je definována jako vazba radioligandu přetrvávající za přítomnosti 3 až ΙΟμΜ methoxyverapamilu.

Účinnost sloučenin podle vynálezu na poruchy CNS se stanoví zkouškou tapping test na gerbilech za použití indukce látkou [Sar⁹,Met(O2)¹¹]P. Konkrétnější popis této zkoušky následuje: Gerbilové se lehce anestetizují etherem a obnaží se jejich lebeční povrch. Do laterálního ventrikula se pomocí jehly č. 25 vložené 3,5 mm pod lambda přímo podá látka [Sar⁹,Met(O2)¹^]P nebo vehikulum (5 μΐ). Po injekci se zvířata jednotlivě umístí do dvoulitrových kádinek a sleduje se u nich opakující se poklepávání zadní prackou.

Některé ze sloučenin připravených v následujících příkladech byly zkoušeny za použití výše uvedených zkušebních metod. Na základě toho se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou antagonistickou účinnost vůči látce P, zejména dobrou účinnost proti poruchám CNS, při příznivých metabolických vlastnostech. Konkrétněji se například na základě porovnání trifluormethyl- a hexafluoriso23 • · 9 ·999·

9 9 · ··*'·«* • · 9 9 9 99

999 999 999 999 9999 propylbenzylaminopiperidinových sloučenin (příklad 3 a 5) s odpovídajícími sloučeninami nesubstituovanými halogenem zjistilo, že halogensubstituované sloučeniny vykazují neočekávátělně zlepšenou účinnost proti poruchám CNS.

Poločas životnosti sloučenin podle vynálezu se stanovuje v lidském jaterním mikrosomálním přípravku. Při tom se sloučenina (ΙμΜ) inkubuje se vzorkem lidského jaterního mikrosomu (2,0 mg/ml), NADP (l,3mM), NADH (0,93mM), glukosa-6-fosfát (3,3mM), chlorid hořečnatý (3,3mM) a glukosa6-fosfát dehydrogenasa (8 jednotek/ml) v celkovém objemu

1,2 ml pufru (lOOmM fosforečnan draselný) o pH 7,4.

V různých okamžicích (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minut) se odebírají 100μ1 vzorky, které se přidají k acetonitrilovému roztoku (1,0 ml) obsahujícímu vnitřní standard. Vysrážený protein se oddělí centrifugací při 3 000 xg, 5 minut. Supernatant se analyzuje pomocí LC-MS. Použitá jednotka LC-MS se skládá ze systému HP1090 HPLC Hewlett Packard a Sciex ΑΡΙ-III. 10μ1 vzorky se nastřikují na sloupec Hewlett Packard ODS - Hypersil (2,1 x 20 mm) pomocí autosampleru. Mobilní fáze je tvořena 80% acetonitrilovým roztokem v lOmM octanu amonném. Měření ΑΡΙ-III se analyzuje pomocí detekce MRM (Multiple Reacting Monitoring).

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 2) • · * · 9 9· ♦ • 9 9 · ♦ · · 9 · 9♦ • · « 9 9 99

999 999 999 999 9999 (i) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenylpiperidin-3-aminu (sloučenina 1)

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem popsaným v EP-558156.

(ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 2)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-fluor-5-(trifluromethyl)benzaldehydu (116 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(0Ac)₃, 179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 6,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromatograficky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje (75 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se sloučenina 2 ve formě bílé krystalické látky (67 mg, 26,3 %) o teplotě tání 195 až 203°C.

¹H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,42 - 7,22 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8,8 Hz, IH), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,61 (d, J = 15,0 HZ, IH), 3,46 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,28 - 3,22 (m, IH), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,08 - 2,03 (m, IH), 1,95 - 1,78 (m, IH), 1,69 - 1,57 (m, IH), 1,48 - 1,44 (m, IH)

Příklad 2

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 3)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a 2-chlor-5-(trifluromethyl)benzaldehydu (126 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)₃, 179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromátograficky přečistí. Získaný čistý (2S, 3S) -3- (2-chlor-5- (trifluormethyl) benzyl) amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje (135 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se sloučenina 3 ve formě bílé krystalické látky (64 mg, 24,1 %) o teplotě tání 200 až 210°C.

^-H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,40 - 7,22 (m, 8H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,10 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,80 (m, 1H) , 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 1H)

Příklad 3

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl) benzyl )amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 5) • · · · · Β ·· • ·· · ······<

9 9 9 9 9 9 ··· 999 999 999 99 99 (i) 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (sloučenina 4)

K míchanému ledem chlazenému roztoku methoxidu sodného (904 mg, 4,68 mmol) se po částech přidá 2-fluor-

5-(trifluormethyl)benzaldehyd (500 mg, 2,60 mmol). Použitá kapací nálevka se promyje tetrahydrofuranem. Výsledná suspenze se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje kyselinou octovou (0,3 ml, 5,0 mmol) a odpaří se z ní rozpouštědlo. K pevnému zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují. Získá se surová sloučenina 4 ve formě bílé pevné látky, která se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě. Získá se čistá sloučenina 4 ve formě bílých krystalů (363 mg, 68,4 %).

¹H NMR (CDClg): 10,47 (s, IH), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH) , 7,10 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 4,01 (s, 3H) (ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 5)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a sloučeniny 4 (123 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá triacetoxynatriumborhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-methoxy5-(trifluormethyl)benzy 1)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje. Tento surový produkt se chromatograficky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluor27 methyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě bezbarvého oleje (95 mg) se zředí ethylacetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methánolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methánolu a etheru. Získá se sloučenina 5 ve formě bílé krystalické látky (85 mg, 32,4 %) o teplotě tání 228 až 233°C.

^H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 7,23 (m, 6H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, J =

14,3 HZ, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H)

Příklad 4

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl )benzyl )amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 7) (i) 2-Fenoxy-5-(trifluormethyl)benzaldehyd (sloučenina 6)

K míchanému roztoku 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzaldehydu (500 mg, 2,40 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá fenol (226 mg, 2,40 mmol) a uhličitan draselný (663 mg, 4,79 mmol). Reakční suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté 1,5 hodiny při 80°C. Reakční směs se zneutralizuje kyselinou octovou (0,5 ml) a odpaří se z ní rozpouštědlo. K pevnému zbytku se přidá voda a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se surová sloučenina 6 ve formě žlutého oleje, který se chromatograficky přečistí. Získá se čistá sloučenina 6 ve formě žlutého oleje (466 mg, 72,9 %).

^XH NMR (CDC1₃): 10,58 (s, IH), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,31 -

7,25 (m, IH), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, IH) (ii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl) benzyl )amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 7)

K míchané suspenzi sloučeniny 1 (150 mg, 0,60 mmol) a sloučeniny 6 (160 mg, 0,60 mmol) v suchém dichlormethanu (6 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po částech přidá triacetoxynatriumborhydrid (179 mg, 0,84 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zalka1izuje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje. Získá se surový (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt se chromatograficky přečistí. Získaný čistý (2S,3S)-3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin ve formě žlutého oleje (135 mg) se zředí ethylácetátem. K ethylacetátovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v methanolu. Výsledná směs se zkoncentruje. Bílý pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se sloučenina 7 ve formě bílé krystalické látky (108 mg, 36,0 %) o teplotě tání 190 až 197°C. ^XH NMR (CDC1₃, volná báze): 7,39 - 7,18 (m, 8H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,79 - 6,71 (m, 3H), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH),3,66 (d, J = 14,7 Hz, IH), 3,51 (d, J = 14,7 Hz, IH), 3,28 - 3,23 (m, IH), 2,90 (d, J = 2,6 Hz, IH), 2,66 (dt, J = 12,1, 2,9

Hz, IH), 2,11 - 2,06 (m, IH), 1,96 - 1,81 (m, IH), 1,691,56 (m, IH), 1,46 - 1,41 (m,IH)

Příklad 5

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 15) • · ······ • ·· · 9····· 9 • · · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·· (i) 4-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluromethyl)ethyl)anisol (sloučenina 8)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 5-(2,2,2-Trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl-2methoxybenzaldehyd (sloučenina 9)

K míchanému a ledem chlazenému roztoku sloučeniny 8 (650 mg, 2,5 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se přidá neředěný chlorid titaničitý (950 mg, 5,0 mmol) a poté dichlormethylmethylether (Cl₂CHOMe) (600 mg, 5,0 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 5 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do vody (60 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se sloučenina 9 (650 mg, 90 %).

^XH NMR (CDClj): 10,47 (s, 1H), 7,86 - 7,08 (m, 3H) , 4,05 (hep, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H) (iii) (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 10)

Sloučenina 10 se vyrobí způsobem popsaným ve WO-93-01170.

(iv) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbony1-3-(2-methoxybenzyl)aminopiperidin (sloučenina 11)

K míchané a ledem chlazené směsi sloučeniny 10 (10 g, 27 mmol), 3M vodného hydroxidu sodného (36 ml, 110 mmol) a terč.butanolu (15 ml) se přidá diterc.butyldikarbonát [(terc.BuOCO)₂O] (7,4 g, 34 mmol). Reakční směs se *» · · · · · · · • · · · ·«···« · • « · · · · s ··· · * · ··· a·· ·4 ·· přes noc míchá při teplotě místnosti a extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 11 (11 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,58 (brd, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 - 7,16 (m, 5H), 6,89 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 5,47 (brs, 1H), 3,96 (dm, J = 13,4, 1H) , 3,87 (d, J = 13,6 HZ, 1H), 3,79 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 1,87 - 1,97 (m, 2H), 1,74 - 1,40 (m, 3H), 1,41 (s, 9H) Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-amino-l-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl- piperidin (sloučenina 12)

Směs sloučeniny 11 (11 g), 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (3,1 g) a methanolu (90 ml) se přes noc míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další 20% hydroxid palladnatý na uhlíku (0,55 g) a v míchání pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti se pokračuje 3 dny. Katalyzátor se oddělí filtrací přes celit a promyje důkladně methanolem. Methanolický filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 9 (8,6 g, v kvantitativním výtěžku).

Tento surový produkt se rozpustí v ethanolu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti v jedné dávce přidá zahřátý roztok kyseliny fumarové (1,6 g, 13,5 mmol) v ethanolu (20 ml). Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí ledově chladným ethanolem a vysuší za vakua při 50°C. Získá se hemifumarát (2S,3S)-3-amino-l• to ·· • ·· • ··· · · • · · • · ·· (terc.butoxykarbonyl)-2-fenylpiperidinu (6,1 g, 68 %) ve formě krátkých bílých jehliček.

Suspenze hemifumarátu (1,2 g, 3,7 mmol) ve vodě se ochladí ledem a přidává se k ní 20% vodný hydroxid sodný, dokud se směs nestane zásaditou. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 12 (0,95 g, 93 %).

¹H NMR (CDC1₃): 7,47 - 7,9 (m, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 5H), 5,19 (brd, J = 6,2 Hz, 1H), 4,00 (dm, J = 13,0 Hz, 1H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,56 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (brs, 2H) (ví) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-2-fenyl-3-(5-(2,2,2trifluor-1-(trifluormethy1)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin (sloučenina 13)

K míchanému a ledem chlazenému roztoku sloučeniny 12 (100 mg, 0,3 mmol) a sloučeniny 9 (100 mg, 0,3 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se v jedné dávce přidá triacetoxynatriumborhydrid (210 mg, 1 mmol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, poté nalije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 13 ve formě žlutého oleje (170 mg).

^XH NMR (CDC1₃): 7,62 - 6,82 (m, 8H), 5,45 (br, 1H), 4,08 -

3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m, 6H), 1,90 - 1,20 (m, 4H), 1,39 (s, 9H)

Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez přečištění.

- 32 .2 » (vii) (2S,3S)-2-Fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl ) ethyl ) -2-methoxybenzyl )aminopiperidin (sloučenina (14)

K roztoku sloučeniny 13 (170 mg) v ethylacetátu (6 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Výsledná směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se sloučenina 14 (160 mg) ve formě žlutého oleje.

l-H NMR (CDC1₃): 7,36 - 6,68 (m, 8H) , 3,95 - 3,26 (m, 5H) , 3,55 (S, 3H), 2,89 - 1,40 (m, 6H)

MS 446 (M+)

Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 15)

K roztoku sloučeniny 14 (160 mg) v dichlormethanu (10 ml) se v přebytku přidá 10% chlorovodík v methanolu (6 ml). Ze vzniklé směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se sloučenina 15 (130 mg, 83 % ze 3 stupňů) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 290 až 294°C.

Příklad 6

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2tetrafluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 18) • · · · · · · · • · · · ······· • · · · · ♦ · ·Φ· ··· ··· ··· ·· ·» (i) 4-(1,2,2,2-Tetrafluor-1- (trifluormethyl) ethyl) anisol (sloučenina 16)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v Nippon Kagaku Kaishi, 2351 (1973).

(ii) 5-(1,2,2,2-tetrafluor-1-(trif luormethyl)ethyl)-2- methoxybenzaldehyd (sloučenina 17)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí ze sloučeniny 16 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 9. ¹H NMR (CDC1₃): 10,49 (s, IH), 8,13 - 7,12 (m, 3H), 4,02 (s, 3H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(l,2,2,2- tetraf luor-1- (trif luormethyl) ethyl) -2-methoxybenzyl) aminopiperidinu (sloučenina 18)

Sloučenina 18 se vyrobí ze sloučeniny 1 a sloučeniny 17 stejným postupem jako sloučenina 2.

teplota tání 265 až 270°C •^H NMR (CDClg, volná báze): 7,44 - 6,72 (m, 8H) , 3,96 - 2,75 (m, 6H), 3,53 (s, 3H), 2,89 - 1,40 (m, 4H)

MS (volná báze): 464 (M+)

Příklad 7

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluorethyl)-2trif luormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 28) (i) 3-Jod-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (sloučenina 19)

Trifluormethansulfonová kyselina (18,6 ml, 0,21 mmol) se za chlazení ledem pod atmosférou dusíku přikape k N-jodsukcinimidu (10,4 g, 46,3 mmol). K výsledné tmavo34 • · φ φ φφφφ • φφ φ φφφφφφφ • · φ φ · · · φφφ φφφ φφφ φφφ ·· φφ modré směsi se za chlazení ledem přikape 4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (4,0 g, 21,0 mmol). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a nalije do ledové vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným thiosíranem sodným, vodným uhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým, přečistí aktivním uhlím a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 19 (6,56 g, 99 %) ve formě světle oranžového oleje, který během stání v lednici spontánně ztuhne (dlouhé jehlicové krystaly). Takto připravené sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

^TH NMR (CDC1₃): 9,95 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dq, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H) (ii) 3-Kyano-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd (sloučenina

20)

K míchané suspenzi sloučeniny 19 (6,85 g, 21,7 mmol) a kyanidu zinečnatého (4,07 g, 34,7 mmol) v suchém dimethylformamidu (35 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (3,00 g, 2,60 mmol). Reakční směs se 9 hodin zahřívá na 100°c a zředí toluenem (100 ml) a 2M vodným amoniakem (100 ml). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zředí toluenem (100 ml), přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje toluenem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje toluenem. Spojené organické roztoky se promyjí 2M vodným amoniakem (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vyuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavého zlatohnědého oleje.

Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v

- 35 poměru 10 : 1 až 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 20 (2,87 g, 62 %·) ve formě světle žlutého oleje. ^XH NMR (CDC1₃): 10,04 (s, IH), 8,26 (d, J = 1,4 Hz, IH), 8,19 )dd, J = 8,4, 1,4 Hz, IH), 7,59 (dq, J = 8,4, 1,8 Hz, IH) (iii) 5-(1-Hydroxyethyl)-2-(trifluromethoxy)benzonitril (sloučenina 21)

K míchanému roztoku sloučeniny 20 (2,59 g, 12,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se za chlazení ledem pod atmosférou dusíku přidá methylmagnesiumbromid (4,42 ml, 13,2 mmol, 3,0M roztok v diethyletheru). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0”C a poté 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se za chlazení ledem zředí nasyceným chloridem amonným (20 ml). Výsledná směs se extrahuje etherem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 21 (2,78 g, kvantitativně) ve formě žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. ^XH NMR (CDC1₃): 7,75 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 8,7,

2,2 Hz, IH), 7,39 (dq, J = 8,7, 1,7 Hz, IH), 5,03 - 4,90 (m, IH), 2,02 (brs, IH), 1,51 (d, J =6,6 Hz, 3H) (iv) 3-Kyano-4-(trifluormethoxy)acetofenon (sloučenina

22)

K míchanému roztoku sloučeniny 21 (2,78 g, 12,0 mmol) v suchém dichlormethanem (100 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá oxid manganičitý (aktivovaný, 13,9 g). Reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Katalyzátor se promyje dichlormethanem. Filtrát a promývací louhy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se a e

- 36 surová sloučenina 22 (2,31 g, 84 %) ve formě žluté pevné látky. Této sloučeniny se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

^XH NMR (CDC1₃): 8,66 a 8,31 (vždy d, J = 2,2 Hz, celkem 1H),

8,24 a 8,17 (vždy dd, J = 8,8, 2,2 Hz, celkem 1H), 7,54 7,47 a 746 - 7,39 (vždy m, celkem 1H), 2,66 a 2,65 (vždy s, celkem 3H) (v) 2-Methyl-2-(3-kyano-4-(trifluormethoxy)fenyl)-1,3dithiolan (sloučenina 23)

K míchanému roztoku sloučeniny 22 (2,31 g, 10,1 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá 1,2-ethandithiol (1,42 g, 15,1 mmol) a diethyletherát fluoridu boritého (1,14 g, 8,1 mmol). Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí 5% vodným hydroxidem sodným (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavočerveného oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 23 (2,61 g, 85 %) ve formě tmavočervného oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8,

2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 2,13 (s, 3H) (vi) 5-(1,1-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzonitril (sloučenina 24)

K míchané suspenzi l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantionu (DBH) (1,07 g 3,73 mmol) v suchém dichlormethanu (8 ml) se při -78°C (aceton-suchý led) přidá fluorovodík-py37 • φ φ φ φφφφ • · · φ · φ φφφφ φ φ φ « · φφφ φφφ «φφ φφφ φφφ φφ φφ ridinu (0,95 ml, 4,11 mmol). Ke vzniklé směsi se při stejné teplotě přidá roztok sloučeniny 23 (570 mg, 1,87 mmol) v suchém dichlormethanu (4 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při -78°C a poté 30 minut při teplotě místnosti, načež se nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrační koláč se promyje etherem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické roztoky se promyjí 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt (670 mg) se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 24 (408 mg, 87 %) ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,88 - 7,85 (m, IH), 7,83 - 7,76 (m, IH), 7,51 - 7,43 (m, IH), 1,94 (t, J = 18,3 Hz, 3H)

IR (film) 2245, 1619, 1504, 1417, 1391, 1272, 1265, 1212, 1185, 1120, 924, 844 (vii) 5-( 1,1-Dif luorethyl )-2-( trif luormethoxy)benzalde- hyd (sloučenina 25)

K míchanému roztoku sloučeniny 24 (1,31 g, 5,22 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se za chlazení ledem přidá roztok diisobutylaluminiumhydridu (DIBAL) (6,20 ml,

6,26 mmol, l,01M roztok v toluenu). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0°C a přidá se k ní voda (6 ml) a poté 6M vodná kyselina chlorovodíková (20 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnátým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 25 (1,17 g, 88 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 10,39 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 1H) , 7,86 7,78 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 1,95 (t, J = 18,3 Hz, 3H) IR (film): 1702, 1618, 1499, 1390, 1269, 1212, 1180, 1115, 923 (viii) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbony1-3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 26)

K míchanému roztoku sloučeniny 12 (500 mg, 1,81 mmol) a sloučeniny 25 (552 mg, 2,17 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se po částech při teplotě místnosti přidá natriumtriacetoxyborhydrid (1,15 g, 5,43 mmol). K výsledné směsi se poté při stejné teplotě přidá kyselina octová (109 mg, 1,81 mmol). Reakční směs se míchá 66 hodin při teplotě místnosti a za chlazení ledem zalkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 10 až 11. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (1,46 g) ve formě světle žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(ix) (2S,3S)-3-(5-(1,1-Difluorethyl)-2-(trifluormethoxy) benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 27)

K míchanému roztoku sloučeniny 26 (660 mg, 1,25 mmol) v ethylacetátu (6 ml) se za chlazení ledem přidá koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (2 ml). Reakční směs se 50 minut míchá při teplotě místnosti a za chlazení ledem zalkalizuje 10% vodným hydroxidem sodným na pH 10 až

11. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě světle žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 27 (360 mg, 70 %) ve formě žlutého oleje.

¹H NMR (CDC1₃): 7,40 - 7,30 (m, 7H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,0 Ηζ,ΙΗ), 3,47 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,98 - 2,73 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,97 - 1,71 (m, 1H), 1,82 (t, J = 18,1 HZ, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H)

IR (film): 3340, 1605, 1497, 1454, 1419, 1387, 1354, 1309, 1259, 1250, 1221, 1173, 1118, 920, 874, 834, 753, 702 (x) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(5-(l,l-difluorethyl)-2trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 28)

Sloučenina 27 (360 mg, 0,87 mmol) se smísí s methanolickým roztokem chlorovodíku (asi 20 ml). Poté se z reakční směsi za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo, čímž se získá surový produkt ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž se získá sloučenina 28 (370 mg, 87 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 174°C.

IR (KBr): 3435, 1607, 1573, 1512, 1458, 1303, 1264, 1208, 1173, 1124, 924, 906, 826, 747, 698

Příklad 8

Příprava monomandelátu (2S,3S)-3-(5-(l,l-Difluorethyl)-2methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 37) (i) 2-Brom-5-(l~hydroxyethyl)anisol (sloučenina 29)

Sloučenina 29 se vyrobí z 3-brom-4-methoxybenzaldehydu stejným postupem, jako sloučenina 21.

NMR (CDC1₃): 7,57 d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4,

2,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (g, J = 6,2 Hz,

1H), 3,98 (s, 3H), 1,78 (brs, 1H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H) (ii) 3-Brom-4-methoxyacetofenon (sloučenina 30)

Sloučenina 30 se vyrobí ze sloučeniny 29 stejným postupem jako sloučenina 22.

¹H NMR (CDC1₃): 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4,

2,2 HZ, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,56 (S, 3H) (iii) 3-Kyano-4~methoxyacetofenon (sloučenina 31)

Sloučenina 31 se vyrobí ze sloučeniny 30 stejným postupem jako sloučenina 20.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): 8,21 - 8,14 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 4,02 (S, 3H), 2,58 (s, 3H) (iv) 2-Methyl-2-(3-kyano-4-methoxyfenyl)-1,3-dithiolan (sloučenina 32)

Sloučenina 32 se vyrobí ze sloučeniny 31 stejným postupem jako sloučenina 23.

¹H NMR (CDCI3): 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8,

2,6 HZ, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,53 -

3,32 (m, 4H), 2,11 (s, 3H) (v) 5-(1,1-Difluorethyl)-2-methoxybenzonitril (sloučenina 33) • · » · · · ·» · · · *·<♦··· • · · · · · · ·9· ·»· ··· ··· ·· ·-*

K míchané suspenzi N-jodsukcinimidu (12,5 g, 55,7 mmol) v suchém dichlormethanu (60 ml) se při -78°C přidá fluorovodík-pyridin (6,81 ml, 30,6 mmol) (aceton-suchý led) a poté při stejné teplotě roztok sloučeniny 32 (3,50 g,

13,9 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 10 minut míchá při -78°C, poté 30 minut při -10°c (methanolled) a nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě mísntosti, přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným thiosíranem sodným, 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 33 (2,67 g, 97 %) ve formě bílé pevné látky ^ΤΗ NMR (CDC1₃): 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,97 (s, 3H), 1,91 (t, J = 18,0 Hz, 3H) (ví) 5-(l,l-Difluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 34)

Sloučenina 34 se vyrobí ze sloučeniny 33 stejným postupem jako sloučenina 25.

¹H NMR (CDC1₃): 10,47 (s, IH), 7,97 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, IH) , 3,97 (s, 3H), 1,93 (t, J = 18,0 Hz, 3H) (vii) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 35) • · ·· • · · · • · « · · ·

Sloučenina 35 se vyrobí ze sloučenin 12 a 34 stejným postupem jako sloučenina 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(viii) (2S,3S)-3-(5-(l,1-Difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 36)

Sloučenina 36 se vyrobí ze sloučeniny 35 stejným postupem jako sloučenina 27.

^XH NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,18 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H),

3,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 1H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,18 - 2,05(m, 1H), 2,02 - 1,81 (m, 1H), 1,86 (t, J = 18,0 Hz, 3H), 1,72 (brs, 2H), 1,75 -1,52 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 1H) IR (film): 3335, 1614, 1502, 1451, 1385, 1308, 1280, 1252, 1174, 1123, 1030, 923, 901, 870, 816, 751, 701 (ix) Monomandelát (2S,3S)-3-(5-(1,1-Difluorethyl)-2methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 37)

K roztoku sloučeniny 36 (179 mg, 0,50 mmol) v ethanolu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá (R)-(-)-mandlová kyselina (75,4 mg, 0,50 mmol). Z reakční směsi se poté za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo a zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a diethyletheru. Získá se sloučenina 37 (168 mg, 66 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 177 až 179°C.

IR (film): 3400, 1615, 1576, 1506, 1473, 1454, 1399, 1384, 1362, 1345, 1318, 1249, 1172, 1137, 1115, 1054, 1028, 900, 756, 742, 698 • · φ φ ·· φφ φφ φφ φφ φ φ * φφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ φ ♦ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ

Příklad 9

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(l,l,2,2,2pentafluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 43) (i) 2-(3-Brom-6-methoxyfenyl)-l,3-dioxan (sloučenina 38)

Směs 5-brom-o-anisaldehydu (10,0 g, 46,5 mmol), propan-1,3-diolu (3,90 g, 51,2 mmol) a diethyletherátu fluoridu boritého (BF₃-Et₂O, 0,15 ml) v toluenu (50 ml) se v Dean-Starkově zařízení 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí etherem. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatýma žkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se předestiluje. Získá se sloučenina 38 (10,7 g, 84 %) ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 124 až 125°C za tlaku 30,659 až 33,325 Pa.

¹H NMR (CDC1₃): 7,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8,

2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31 4,17 (m, 2H), 4,06 - 3,91 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 - 2,10 (m, 1H), 1,50 - 1,35 (m, 1H) (ii) 2-(2-Methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)fenyl)-

1,3-dioxan (sloučenina 39)

Do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené Dean-Starkovým odlučovačem a zpětným chladičem se umístí sloučenina 38 (1,0 g, 3,66 mmol), pentafluorpropionát sodný (1,29 g, 6,95 mmol) a jodid mědný (1,46 g, 7,69 mmol), dimethylformamid (15 ml) a toluen (6 ml). Výsledná suspenze se zahřeje na 120 až 140°C (teplota lázně) a toluen (6 ml) se z ní odstraní destilací. Reakční směs se 15 hodin zahřívá na vnitřní teplotu 140°C, zředí směsí vody (40 ml), toluenu (15 ml) a ethylacetátu (60 ml). Výsledná směs se přefiltruje přes • · 9 9 9999

9 ·9 9 9 ·9 9 9 99

9 9 9 9 «99

9 9 9 9 9 999 99

9 9 9 · *· • 99 999 999 ·99 9999 vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1 až 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 39 (1,07 g) ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8,

2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H), 4,00 (td, J = 12,3, 2,2 Hz, 2H) ,

3,89 (s, 3H), 2,36 - 2,15 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 1H) (iii) 2-Methoxy-5-(l ,1,2,2,2-pentaf luorethyl Jbenzaldehyd (sloučenina 40)

K míchanému roztoku sloučeniny 39 (1,0 g) v acetonu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje etherem. Spojené roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (790 mg) ve formě žluté pevné látky, která se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a isopropyletheru v poměru 10 : 1 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 40 (275 mg) ve formě světle žluté pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃): 10,48 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H) (iv) (2S, 3S) -1-terc. Butoxy karbony 1-3- (2-methoxy-5- (1,1,2,2,2-pentaf luorethyl Jbenzyl )amino-2-f enylpiperidin (sloučenina 41)

Sloučenina 41 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 40 stejným postupem jako sloučenina 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištěni.

(v) (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 42)

Sloučenina 42 se vyrobí ze sloučeniny 41 stejným postupem jako sloučenina 27.

^XH NMR (CDC1₃): 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,34 - 7,18 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, IH), 3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,69 (d, J = 14,3 HZ, IH), 3,53 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 HZ, IH), 3,34 - 3,24 (m, IH), 2,88 - 2,74 (m, 2H), 2,15 1,83 (m, 4H), 1,69 - 1,53 (m, IH), 1,50 - 1,38 (m, IH)

IR (film) 3330, 1614, 1501, 1460, 1334, 1304, 1275, 1258, 1203, 1145, 1119, 1096, 1029, 1004, 870, 815, 746, 700 (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-(l,l,2,2,2pentafluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 43)

Sloučenina 43 se vyrobí ze sloučeniny 42 stejným postupem jako sloučenina 28.

teplota tání: 201 až 202°C

IR (KBr): 3455, 1617, 1554, 1506, 1453, 1443, 1416, 1337, 1282, 1258, 1221, 1202, 1180, 1148, 1131, 1091, 1010, 744, 693

Příklad 10

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 49) (i) l-(4-Methoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (sloučenina 44)

• ·	< ·	• ♦
• ·	♦ ·	• ·	• ·	• ·	♦	*
•	e	•	•	* *		9-9
9	• «	<	•		♦	9
9	•	•	♦	*	•	♦
	# ♦ ·		• · ·	• *		··

Sloučenina 44 se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chern. Soc., 111, 1455 (1989).

(ii) l-(4-Methoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethan (sloučenina

45)

Roztok sloučeniny 44 (1,08 g, 4,00 mmol) v ethanolu (20 ml) se 16 hodin při teplotě místnosti za atmosférického tlaku hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (800 mg). Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí polonasyceným vodným chloridem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 45 (760 mg, kvantitativně) ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,24 - 7,17 (m, 2H) , 6,93 - 6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,30 (q, J = 10,9 Hz, 2H) (iii) 2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (sloučenina 46)

K míchanému roztoku sloučeniny 45 (760 mg, 4,00 mmol) v suchém dichlormethanu (15 ml) se injekční stříkačkou za chlazení ledem přidá chlorid titaničitý (1,67 g, 8,80 mmol). Po 15 minutách se ke vzniklé směsi při stejné teplotě přidá roztok dichlormethylmethyletheru (920 mg, 8,00 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C, poté 1,5 hodiny při teplotě místnosti a za chlazení ledem zředí vodou (20 ml). Vodná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se • φ φ φ · · • Φ φ · φ ΦΦ φ φ · φ φ ΦΦ φ · φ ΦΦ φ · ♦ φ · φ « φ

ΦΦΦ «ΦΦ ΦΦ ·· surový produkt ve formě žlutého oleje, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 40 : 1 až 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 46 (500 mg, 57 %) ve formě bezbarvé pevné látky (jehlicové krystaly).

^XH NMR (CDC1₃): 10,46 (s, IH), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,95 (s, 3H), 3,34 (q, J = 10,6 Hz, 2H) (iv) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-(2-methoxy-5- (2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 47)

Sloučenina 47 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 46 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S, 3 S) -3 - (2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 48)

Sloučenina 48 se vyrobí ze sloučeniny 47 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27. ^XH NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,20 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, IH), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, IH), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, IH),

3,90 (d, J = 2,2 Hz, IH) , 3,68 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,49 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,35 -3,24 (m, IH), 3,20 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 2H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,68 -1,52 (m, IH), 1,50 - 1,37 (m, IH)

IR (film): 3450, 1614, 1500, 1465, 1445, 1430, 1359, 1328, 1263, 1249, 1237, 1128, 1103, 1074, 1031, 854, 822, 810, 773, 746, 700, 672 (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-tri- fluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 49)

Φ

Sloučenina 49 se vyrobí ze sloučeniny 48 stejným postupem, jakým se vyrobí sloučenina 28. teplota táni: 209 až 210

IR (KBr) 3450, 1552, 1506, 1451, 1441, 1415, 1369, 1333,

1260, 1241, 1170, 1132, 1086, 1030, 978, 748, 693

Příklad 11

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(l-trifluormethyl)ethylJbenzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 55) (i)

1-(4-Methoxyfenyl)-1-(trifluormethy1)ethylbromid (sloučenina 50)

Sloučenina 50 se vyrobí postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 104, 211 (1982).

(ii)

1-(4-Methoxyfenyl)-1-(trifluormethyl)ethan (sloučenina 51)

Sloučenina 51 se vyrobí ze sloučeniny 50 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 45.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,93 - 6,84 (m, 2H),

3,81 (s, 3H), 3,48 - 3,27 (m, IH), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H) (iii) 2-Methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzaldehyd (sloučenina 52)

Sloučenina 52 se vyrobí ze sloučeniny 51 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

^XH NMR (CDC1₃): 10,46 (s, IH), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, IH), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,94 (S, 3H), 3,53 - 3,32 (m, IH), 1,50 (d, J = 7,3 Hz, 3H) (iv) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbony1-3-(2-methoxy-5- (1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 53)

Sloučenina 53 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 52 postupem popsaným pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3 S)-3-(2-Methoxy-5- (1- (trif luormethyl) ethyl) benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 54)

Sloučenina 54 se vyrobí ze sloučeniny 53 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

^XH NMR (CDC1₃):	7,35	- 7,19 (m, 5H), 7,13	7,	05 (m, 1H),
6,91 - 6,86 (m,	1H),	6,68 - 6,61 (m, 1H),	3,91	(d, J = 2,2
Hz, 1H), 3,75 -	3,15	(m, 7H), 2,88 - 2,73	(m,	2H), 2,30 -
1,85 (m, 4H), 1,	70 -	1,51 (m, 1H), 1,50 -	1,35	(m, 1H), 1,42
(d, J = 7,3 Hz,	3H)
IR (film): 3330,	1612	, 1500, 1452, 1385,	1349,	1331, 1295,
1250, 1171, 1157	, 1122, 1082, 1049, 1031,	995,	805, 747, 701

(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-(3-methoxy-5-(l-(trifluor- methyl) ethyl) benzyl) amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 55)

Sloučenina 55 se vyrobí ze sloučeniny 54 stejným postupem, jakým se vyrobí sloučenina 28.

teplota tání: 217 až 218°C

IR (KBr): 3450, 1554, 1505, 1465, 1453, 1442, 1417, 1334, 1253, 1169, 1159, 1144, 1120, 1083, 1050, 1030, 748, 693 • « * · · · ·· • · · ♦ · · ···· · • · · · · · · *· * ·** ·»· ··· ·· ··

Příklad 12

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimethyl-4,4,4trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 60) (i) 4-(l,l-Dimethyl-2-propinyl)anisol (sloučenina 56)

Sloučenina 56 se vyrobí způsobem popsaným v Tetrahedron Lett., 4163 (1977).

(ii) 4-(1,l-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)anisol (sloučenina 57)

K míchanému roztoku sloučeniny 56 (0,22 g, 1,26 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se při -78°C pod atmosférou dusíku přidá n-butyllithium (1,69M v hexanu, 0,82 ml, 1,39 mmol). Vzniklá směs se zahřeje na 0°C, 1 hodinu míchá a přidá se k ní S-(trifluormethylJdibenzothiofeniumtrifluormethansulfonát (1,01 g, 2,52 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0’C a rozloží přídavkem vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem.

Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina 57 (38 mg, 13 %) ve formě bezbarvého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,37 (d, 2H), J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,62 (s, 6H) (iii) 5-(1,l-Dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 58)

Sloučenina 58 se vyrobí ze sloučeniny 57 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9. ¹H NMR (CDC1₃): 10,47 (s, IH), 7,87 (d, IH, J = 2,9 Hz), i * .····· « · · · · · ··· · · • · * · · · » ··« ··· ··· ··· ·· »·

7,71 (dd, IH, J = 8,8, 2,9 Hz), 7,01 (d, IH, J = 8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,64 (s, 6H) (iv) (2S, 3S) -1-terc. Butoxykarbonyl-3-[ 5- (1,1-dimethyl-

4,4,4-trif luor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl ]amino2-fenylpiperidin (sloučenina 59)

Sloučenina 59 se vyrobí ze sloučeniny 58 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

¹H NMR (CDC1₃): 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 5H), 6,78 (d, IH, J = 9,2 Hz, 5,53 - 5,42 (m, IH), 4,01 - 3,88 (m, IH), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13 - 2,93 (m, 2H),

1,91 - 1,35 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) (v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(5-(1,l-dimethyl-4,4,4- trif luor-2-butinyl)-2-methoxybenzyl ]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 60)

K roztoku sloučeniny 59 (34 mg, 0,064 mmol) v ethylacetátu (8 ml) se v přebytku přidá methanolický chlorovodík. Výsledná směs se 18 hodin míchá, načež se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se sloučenina 60 (24 mg, 75 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 225 až 227°C. IR (KBr): 3440, 2980, 2935, 2350, 2275, 1558, 1504, 1455, 1416, 1293, 1130 cm“^{1 1}H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,38 - 7,25 (m, 6H), 7,10 )d, IH, J = 2,6 Hz), 6,67 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,04 - 4,01 (m, IH), 3,78 (d, IH, J = 13,9 Hz), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,96 - 2,83 (m, 2H), 2,30 - 1,60 (m, 4H), 1,58 (s, 6H)

Analýza pro ^C25^H29^F3^N2°«^2HC1:vypočteno: C 59,65, H 6,21, N 5,56 % nalezeno: C 59,38, H 6,27, N 5,55 %

*> · • · • · • ·· · *

• ·· ·♦

Příklad 13

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(5-methoxy-l-(trifluormethyl )indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidinu (sloučenina 61) (i) 1-Hydroxy-5-methoxy-l-(trifluormethyl)indan (sloučenina 62)

K míchanému roztoku 5-methoxy-l-indanonu (1,00 g, 6,17 mmol) a trifluormethyltrimethylsilanu (1,32 g, 9,26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se za chlazením ledem přidá l,0M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrof uranu (0,05 ml). Reakční směs se 21 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 1M kyselina chlorovodíková (20 ml). Okyselená směs se 25 hodin míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem a vodou. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě tmavožlutého oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 až 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 62 (1,05 g, 73 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,17 - 2,86 (m, 2H), 2,74 -2,57 (m, 1H) , 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 1H) (ii) 6-Methoxy-3-(trifluormethyl)inden (sloučenina 63)

K míchané sloučenině 62 (850 mg, 3,66 mmol) se za chlazení ledem přidá bromid fosforečný (9,90 g, 36,6 mmol). Reakční směs se 6 hodin míchá při 80 °C a za chlazení ledem i · . · · · ·» • · · · ······· • · · · * · · ... ... ··· ··· ·· ·· zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě žlutého oleje. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 50 : 1 až 40 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 63 (727 mg, 93 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,46 - 7,38 (m, IH) , 7,10 - 7,05 (m, IH) ,

6.90 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, IH), 6,87 - 6,81 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 3,50 - 3,47 (m, 2H) (iii) 5-Methoxy-l-(trifluormethyl)indan (sloučenina 64)

Roztok sloučeniny 63 (180 mg, 0,84 mmol) v ethanolu (5 ml) se 4,5 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (90 mg) za atmosférického tlaku. Katalyzátor se oddělí filtrací přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí polonasyceným vodným chloridem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina 64 (147 mg, 81 %) ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,36 - 7,20 (m, IH), 6,88 - 6,69 (m, 2H) ,

3.90 - 3,62 (m, 4H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,48 - 2,19 (m, 2H) (iv) 6-Formy1-5-methoxy-1-(trifluormethyl)indan (sloučenina 65)

Sloučenina 65 se vyrobí ze sloučeniny 64 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46. ^XH NMR (CDC1₃): 10,41 (s, IH), 7,85 (s, IH), 6,90 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,90 - 3,70 (m, IH), 3,24 - 2,87 (m, 2H), 2,50 - 2,20 (m, 2H) (v) (2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-[ (5-methoxy-l- (trif luormethyl) indan-6-yl Jmethylamino ] -2-fenylpiperidin (sloučenina 66)

Sloučenina 66 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 65 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištěni.

(vi) (2S,3S)-3-[(5-Methoxy-l-(trifluormethyl)indan-

6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 67)

Sloučenina 67 se vyrobí ze sloučeniny 66 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27.

^XH NMR (CDC1₃): 7,37 - 7,17 (m, 5H), 6,99 (brs, IH) , 6,58 a

6,5 (vždy s, celkem IH), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,82 3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,39 - 3,24 (m, IH), 3,10 - 2,72 (m, 4H), 2,56 (brs, 2H), 2,43 1,85 (m, 4H), 1,71 - 1,35 (m, 2H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(5-methoxy-l-(trifluormethyl ) indan-6-yl )methylamino ] -2-f enylpiperidinu (sloučenina 61)

Sloučenina 61 se vyrobí ze sloučeniny 67 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28. teplota tání: 213 až 214°C

IR (KBr): 3435, 1623, 1579, 1560, 1498, 1464, 1452, 1434, 1421, 1368, 1297, 1271, 1170, 1138, 1103, 1034, 749, 694

Příklad 14

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(5-(1,l-dimethyl-2,2,2tr if luorethy 1) - 2-methoxybenzylamino ] - 2-f enylpiperidinu (sloučenina 68) • 99« • 9 9· • 9··

999 9· • · *

99·· (i) 4-(l-Chlor-l-methyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (sloučenina 69)

Sloučenina 69 se vyrobí způsobem popsaným v JP 62234034.

(ii) 4-(l,l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)anisol (sloučenina 70)

K míchanému roztoku chloridu titaničitého (57 mg, 0,30 mmol) v suchém dichlormethanu (5 ml) se injekční stříkačkou při -78°C přidá roztok (1,05 mol/litr) dimethylzinku (0,87 ml, 0,91 mmol) v toluenu. Po 15 minutách se ke vzniklé směsi při stejné teplotě přidá sloučenina 69 (217 mg, 0,91 mmol) v suchém dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při -78°C, zahřeje na teplotu místnosti a po 2 hodinách zředí vodou. Vodná směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt (200 mg) (směs sloučenin 69 a 70 v poměru 1 : 2,4) ve formě světle žlutého oleje. Tohoto produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(iii) 5-(1,l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 71)

Sloučenina 71 se vyrobí ze směsi sloučenin 69 a 70 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46. Surový produkt se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 71 (75 mg) ve formě světle žlutého oleje.

		•	• ··	··
•	• ·	• ·	·· 4 4	•	4
v v	A	•	• · ·	44
Φ	v £ Φ	•	• · ···	4 ·
Φ		•	• ·	4	4
Φ ···	··€.		e·· ··	• 4

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 10,47 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ,

7,74 - 7,64 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, ŠH) , 1,57 (s, 6H) (iv) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-(1,1-dimethyl-

2,2,2-trifluorethyl) -2-methoxybenzy lamino ] -2fenylpiperidin (sloučenina 72)

Sloučenina 72 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 71 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Sloučeniny 72 se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(v) (2S,3S)-3-[5-(1,l-Dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 73)

Sloučenina 73 se vyrobí ze sloučeniny 72 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27. ^TH NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,16 (m, 6H), 7,15 - 7,08 (m, 1H) , 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H) , 3,36 - 3,22 (m, 1H), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,44 (brs, 2H) , 2,20 - 1,85 (m, 2H), 1,70 - 1,35 (m, 2H) , 1,49 (s, 6H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-(l,l-dimethyl-2,2,2- trif luorethyl) -2-methoxybenzylamino ] -2-f enylpiperidinu (sloučenina 68)

Sloučenina 68 se vyrobí ze sloučeniny 73 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28. teplota tání: 220 až 221’C

IR (KBr): 3425, 1564, 1511, 1469, 1453, 1442, 1420, 1400, 1290, 1255, 1187, 1174, 1131, 1101, 1027, 749, 691

Příklad 15

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidinu (sloučenina 78) (i) 4-(2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl)anisol (sloučenina 74)

Sloučenina 74 se vyrobí způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 820 (1972).

(ii) 4-(2,2,2-Trifluor-l-methyl-1-(trifluormethyl)- ethylJanisol (sloučenina 75)

Směs sloučeniny 74 (570 mg, 2,4 mmol), methyljodidu (430 mg, 3,0 mmol) a fluoridu česného (760 mg, 5,0 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se 3 dny míchá při 80°C a zředí vodou. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina 75 (70 mg, 10 %) ve formě žlutého oleje. ¹H NMR (CDC1₃): 7,53 - 6,90 (m, 4H), 4,85 (s, 3H), 3,50 3,42 (m, 3H) (iii) 5-(2,2,2-Trifluor-l-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-

2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 76)

Sloučenina 76 se vyrobí ze sloučeniny 75 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

^ΤΗ NMR (CDC1₃): 10,49, (s, 1H), 8,09 - 7,08 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,51 - 3,45 (m, 3H)

I .

(iv) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbony1-2-fenyl-3-(5-(2,2,2trifluro-l-methyl-1-(triflurométhyl)ethyl)-2methoxybenzyl)aminopiperidin (sloučenina 77)

Sloučenina 77 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 76 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se v následujícím stupni použije bez dalšího přečištění.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): 7,62 - 6,86 (m, 8H), 4,06 - 2,95 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 1,91 - 1,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H) (v) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-tri- fluor-l-methyl-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyljaminopiperidinu (sloučenina 78)

Sloučenina 78 se vyrobí ze sloučeniny 77 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60. teplota tání: 267 až 270°C

Příklad 16

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluor-l-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 81) (i) 5-[2,2-Difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 79)

Sloučenina 79 se vyrobí ze sloučeniny 74 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9. ¹H NMR (CDC1₃): 10,47 (s, IH), 7,81 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,51 (dd, IH, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,06 (d, IH, J = 8,4 Hz), 3,98 (S, 3H) c · · · · ·· • * · ······· • · · · · · (ii) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-[5-[2,2-difluor-

1- (trifluormethyl)ethenyl]-2-methoxybenzyl]amino-

2- fenylpiperidin (sloučenina 80)

Sloučenina 80 se vyrobí ze sloučeniny 79 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

¹H NMR (CDC1₃): 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,15 (m, 5H), 6,83 (d, IH, J = 8,4 Hz), 5,53 - 5,42 (m, IH), 4,02 - 3,92 (m, IH), 3,83 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 1,94 - 1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluor-l-(tri- fluormethyl)ethenyl]-2-methoxyben zy1]amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 81)

Sloučenina 81 se vyrobí ze sloučeniny 80 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60. teplota tání 235 až 237°C ¹H NMR (CDC1₃, volná báze): 7,35 - 7,18 (m, 5H), 7,15 - 7,07 (m, IH), 6,89 - 6,86 (m, IH), 6,70 (d, IH, J = 8,4 Hz), 3,91 (d, IH, J = 2,6 Hz), 3,69 (d, IH, J = 14,7 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,42 (d, IH, J = 14,7 Hz), 3,36 - 3,24 (m, IH), 2,88 2,75 (m, 2H), 2,18 - 1,40 (m, 4H)

Příklad 17

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 87) (i) 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethanol (sloučenina 82)

Sloučenina 82 se vyrobí z 2,4-dimethoxybenzaldehydu stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 62.

¹H NMR (CDC1₃): 7,32 - 6,48 (m, H), 5,31 (kvin, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H) (ii) 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethylbromid (sloučenina 83)

Sloučenina 83 se vyrobí ze sloučeniny 82 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 44. ^XH NMR (CDC1₃): 7,58 - 6,42 (m, 3H), 5,81 (q, J = 11 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H) (iii) 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-2,2,2-trifluorethan (sloučenina 84)

Sloučenina 84 se vyrobí ze sloučeniny 83 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 45. ¹H NMR (CDC1₃): 7,20 - 6,45 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (q, J = 11 Hz, 2H) (iv) 2,4-Dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzaldehyd (sloučenina 85)

Sloučenina 85 se vyrobí ze sloučeniny 84 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46. ¹H NMR (CDC1₃): 10,20 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (q, J = 11 Hz, 2H) (v) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-(2,4-dimethoxy-5- (2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 86)

Sloučenina 86 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 85 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

^XH NMR (CDC1₃): 7,62 - 7,20 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,00 - 2,92 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,90 1,30 (m, 4H), 1,39 (s, 9H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2- trifluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 87)

Sloučenina 87 se vyrobí ze sloučeniny 86 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60. ^XH NMR (volná báze, CDC1₃): 7,40 - 7,00 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 6,27 (S, 1H), 3,90 - 2,72 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (S, H), 2,15 - 1,20 (m, 4H)

Příklad 18

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((6-Methoxy-l-(trifluormethyl )-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 94) (i) l-Hydroxy-6-methoxy-l-(trifluormethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaftalen (sloučenina 88)

Sloučenina 88 se vyrobí z 6-methoxy-l-tetralonu stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 62. ^XH NMR (CDC1₃): 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,8,

2,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,90 -

2,66 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,40 - 1,75 (m, 4H) (ii) 6-Methoxy-l- (trif luormethyl) -3,4-dihydronaf talen (sloučenina 89)

Sloučenina 89 se vyrobí ze sloučeniny 88 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 63. ^XH NMR (CDC1₃): 7,39 - 7,28 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 2H),

9«999 • · * 9 9 9 9·

9 9 99 • 9 9 9··β* «·

6,61 - 2,30	6,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,46 (m, 2H)
(iii)	6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 90)

Sloučenina 90 se vyrobí ze sloučeniny 89 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 64.

^XH NMR (CDC1₃): 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4,

2,9 HZ, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,57

- 3,36	(m, 1H), 2,90 - 2,62 (m, 2H), 2,20 - 1,60 (m, 4H)
(iv)	7-Formyl-6-methoxy-l-(trifluromethy1)-1,2,3,4tetrahydronaftalen (sloučenina 91)

Sloučenina 91 se vyrobí ze sloučeniny 90 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46. ^XH NMR (CDC1₃): 10,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,60 - 3,40 (m, 1H), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,27

- 1,65	(m, 4H)
(v)	(2S,3S)-l-terc.Butoxykarbonyl-3-((6-methoxy-l(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 92)

Sloučenina 92 se vyrobí ze sloučenin 12 a 91 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(vi)	(2S,3S)-3-((6-Methoxy-l-(trifluormethyl)-1,2,3,4tetrahydronaf talen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 93)

• · φ · · » · · • » · · · · φφφ e • · φ φ · · ··· ··· ··· φφφ φφ *♦

Sloučenina 93 se vyrobí ze sloučeniny 92 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27. ^TH NMR (CDC1₃): 7,38 - 7,17 (m, 5H), 6,94 (s,lH), 6,42 a 6,39 (vždy s, celkem 1H), 3,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,73 3,58 (m, 1H), 3,50 - 3,23 (m, 6H), 2,90 - 2,60 (m, 4H), 2,39 (brs, 2H), 2,20 - 1,52 (m, 7H), 1,50 - 1,34 (m, 1H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl )-1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yl )methyl) amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 94)

Sloučenina 94 se vyrobí ze sloučeniny 93 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28. teplota tání: 227 až 230°C

IR (KBr): 3435, 1624, 1587, 1561, 1507, 1466, 1452, 1433, 1420, 1336, 1260, 1247, 1171, 1138, 1116, 1106, 1044, 979, 834, 748, 693

Příklad 19

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-((2,2-difluor-6-methoxy-

1,2,3,4-tetrahydronaf talen-7-yl) methyl )amino-2-f enylpiperidinu (sloučenina 98) (i) 6-Methoxy-2,2-difluor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (sloučenina 95)

K míchanému roztoku 6-methoxy-2-tetralonu (352 mg, 2,00 mmol) v suchém chloroformu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylaminosulfurtrifluorid (366 mg, 2,27 mmol). Reakční směs se 7 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, zředí nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje dichlormethanem. Spojené roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se surový produkt ve formě hnědého oleje. Tento surový produkt

- 64 se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 25 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 95 (181 mg, 46 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,4,

2,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H) (ii) 7-Formyl-6-methoxy-2,2-dif luor-1,2,3,4-tetrahydro- naftalen (sloučenina 96)

K míchanému roztoku sloučeniny 95 (90 mg, 0,45 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se injekční stříkačkou při -78°C přidá chlorid titaničitý (104 mg, 0,55 mmol). Ke vzniklé směsi se po 15 minutách při stejné teplotě přidá dichlormethylmethylether (636 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78°C a zředí vodou (10 ml) za chlazení ledem. Vodná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej. Tento surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 96 (44 mg, 43 %) ve formě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃): 10,39 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,21 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H) (2S,3S)-1-terc.Butoxykarbonyl-3-((2,2-difluor-6methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl) amino-2-fenylpiperidin (sloučenina 97) (iii)

	φ	•	♦	• ·· ··
	Φ	*	♦	« « · · ·
	•	* ·	•	• · ··« ♦ ♦
	•	•	•	• · « ·
—	• 4» ·	• · ·	« ♦ ·	··· ·♦

Sloučenina 97 se vyrobí ze sloučeniny 96 a sloučeniny 12 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 13.

^XH NMR (CDC1₃): 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 6,90 (s, IH), 6,56 (s, IH), 5,49 (s, IH), 3,97 - 3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 3,08 2,93 (m, 4H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 1,81 - 1,53 (m, 4H), 1,42 (S, 9H) (iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-((2,2-difluor-6-methoxy-

1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 98)

Sloučenina 98 se vyrobí ze sloučeniny 97 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 60. ^XH NMR (CDC1₃): 7,35 - 7,29 (m, 5H), 6,64 (s, IH), 6,43 (s, IH), 3,94 (s, IH), 3,71 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J =

15,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 2H),

2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,75 - 1,43 (m, 2H)

Příklad 20

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidinu (sloučenina 101) (i) 4-(2,2,2-Trifluro-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl)- anisol (sloučenina 99)

Sloučenina 99 se vyrobí postupy popsanými v Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Chim., (1979), 659.

2-Methoxy-5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluorme thyl) ethyl )benzaldehyd (sloučenina 100) (ii)

Φ φ · · ΦΦ • · » φφφ φ φ • · φφφ »4» · φ φ ΦΦ ΦΦ

Sloučenina 100 se vyrobí ze sloučeniny 99 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 9.

^XH NMR (CDC1₃): 10,47 (s, IH), 8,29 - 7,03 (m, 3H), 4,05 (s, IH), 3,99 (s, 3H) (iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-2-methoxy-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1- (trif luormethyl) ethyl) benzyl) amino-2-fenylpiperidinu (sloučenina 101)

Sloučenina 101 se vyrobí ze sloučeniny 100 a sloučeniny 1 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 2.

^XH NMR (volná báze, CDC1₃): 7,66 - 6,65 (m, 8H), 4,02 - 2,75 (m, 6H), 3,57 (s, 3H), 3,47 (s, IH), 2,20 - 1,25 (m, 4H) teplota tání: 299 až 302°C

Příklad 21

Příprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(5-[(l-chlor-l-(trifluormethyl ) ethyl ] - 2-methoxybenzy lamino ] -2-f enylpiperidinu (sloučenina 105) (i) 5-[ (1-Chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzaldehyd (sloučenina 102)

Sloučenina 102 se vyrobí ze sloučeniny 69 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 46.

^XH NMR (CDC1₃): 10,4 (s, IH), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, IH), 7,97

- 7,87 (m, IH), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, IH), 3,98 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) (ii) (2S, 3S) -1-terc. Butoxykarbonyl-3- [ 5- (1-chlor-l- (trif luormethyl) ethyl ] -2-methoxybenzylamino ] -2-f enylpiperidin (sloučenina 103)

9

9 99 • 9 9 9 9

Sloučenina 103 se vyrobí ze sloučeniny 12 a sloučeniny 102 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 26. Získaného produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

(iii) (2S,3S)-3-[5-[(1-Chlor-l-(trifluormethyl)ethyl] -2methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin (sloučenina 104)

Sloučenina 104 se vyrobí ze sloučeniny 103 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 27. ¹H NMR (CDC1₃): 7,50 - 7,15 (m, 7H), 6,72 - 6,62 (m, IH), 3,89 (d, J = 2,2 HZ, IH), 3,75 - 3,60 (m, IH), 3,51 (s, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 HZ, IH), 3,35 - 3,21 (m, IH), 2,90 - 2,71 (m, 2H), 2,20 - 1,80 (m, 7H), 1,70 - 1,35 (m, 2H) (iv) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(5-[(l-chlor-l-(trifluor- me thyl )ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidinu (sloučenina 105)

Sloučenina 105 se vyrobí ze sloučeniny 104 stejným postupem, jaký je popsán pro výrobu sloučeniny 28.

Strukturní vzorce sloučenin vyrobených podle příkladů 1 až 21 jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 (I)

X

Př. č.	Ar	R	Ι-»	R-R¹	X
1	^C6^H5	trifluormethyl	H		F
2	^C6^H5	trifluormethyl	H		Cl
3	^C6^H5	trifluormethyl	H		och₃
4	^C6^H5	trifluormethyl	H		°C₆ ^H5
5	^C6^H5	2,2,2-trifluorl-(trifluormethyl )ethyl	H		och₃
6	^C6^H5	1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormethyl)ethyl	H		och₃
7	^C6^H5	1,1-difluorethyl	H		ocf₃
8	^C6^H5	1,1-difluorethyl	H		och₃
9	^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H		och₃
10	^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H		och₃
11	^C6^H5	l-(trifluormethyl )ethyl	H		och₃
12	^C6^H5	1,1-dimethyl4,4,4-trifluor2-butinyl	H		och₃
13	^C6^H5			CH(CF₃)(CH₂)₂	och₃
14	^C6^H5	1,1-dimethyl2,2,2-trifluorethyl	H		och₃
15	^C6^H5	2,2,2-trifluor1-methyl-l-(trifluormethyl)ethyl	H		och₃
16	^C6^H5	2,2-difluor-l(trifluormethyl)ethenyl	H		och₃

Tabulka 1 - pokračování

• ·	• » ··	9 9
•	•		9	9 *	9 9
•	• ·	*	9	9 999	9
•	•	9	9	9	9
·· ·	·· ·	• 9 9	999	99	9 9

Př. č.	Ar	R	R¹	R-R¹	X
17	^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H			och₃
18	^C6^H5			ch(cf₃	)(ch₂)₃	och₃
19	^C6^H5			ch₂cf₂	(ch₂)₂	och₃
20	^C6^H5	2,2,2-trifluor1-hydroxy-l-(trifluormethyl)ethyl	H			och₃
21	^C6^H5	1-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl	H			och₃

* X je v poloze 2 benzenového kruhu

Stereochemie 2-arylskupmy a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

Sloučeniny uvedené v tabulkách 2 a 3 se vyrobí za použití vhodných výchozích látek způsoby popsanými v příkladech 10, 13, 14, 17, 18 nebo 19.

• ·	• ·	ΦΦ
φ	φ	Φ	Φ	• ·
φ		•	9	Φ Φ·· ·
φ	φ	Φ	Φ	• Φ
♦ Φ·	• •9	• Φ φ	• ΦΦ	ΦΦ

Tabulka 2

Ar	R	R¹	X
^C6^H5	3,3,3-trifluorpropyl	H	och₃
^C6^H5	1,l-dimethyl-3,3,3-trifluorpropyl	H	och₃
^C6^H5	2,2,3,3,3-pentafluorpropyl	H	och₃
^C6^H5	1,l-dimethyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropyl	H	och₃
^C6^H5	3,3,3-trifluor-l-propenyl	H	och₃
^C6^H5	2-trifluormethyl-3,3,3-trifluor-lpropenyl	H	och₃
^C6^H5	l-methyl-3,3,3-trifluor-l-propenyl	H	och₃
^C6^H5	l-methyl-2-trifluormethyl-3,3,3trifluor-l-propenyl	H	och₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklopropyl	H	och₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklobutyl	H	och₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklopentyl	H	och₃
^C6^H5	1-trifluormethylcyklohexyl	H	och₃
^C6^H5	2-(trifluormethyl)cyklopropyl	H	och₃
^C6^H5	2-(trifluormethyl)cyklobutyl	H	och₃
^C6^H5	2-(trifluormethylJcyklopentyl	H	och₃
^C6^H5	2-(trifluormethyl)cyklohexyl	H	och₃
^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	F	och₃
^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	F	och₃
^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H	ocf₃
^C6^H5	2,2,2-trifluorethyl	H	och(ch₃)
^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H	ocf₃
^C6^H5	1,1,2,2,2-pentafluorethyl	H	och(ch₃)

ΦΦΦ ΦΦΦ

Φ ΦΦ ··

Φ Φ · Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ

Φ · ΦΦΦ Φ Φ

Φ ΦΦΦ »·· ΦΦ ΦΦ

Tabulka 2 - pokračování

Ar	R	R¹	X
^C6^H5	l-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
^C6^H5	l-methoxy-2,2,2-trifluorethyl	H	och₃
^C6^H5	2,2-bis(trifluormethyl)cyklobutyl	H	och₃
^C6^H5	1-(trifluroethyl)ethenyl	H	och₃

X je v poloze 2 benzenového kruhu

Stereochemie 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

to· •

• to ·· to·· to to ♦ to · ·· ··

Tabulka 3

(D

Ar	R-R*	X
c₆h₅	CH₂C(CF₃)₂CH₂	och₃
c₆h₅	CH₂CH(CF₃)CH₂	och₃
c₆h₅	CH₂C(CF₃)(CH₃)CH₂	och₃
c₆h₅	CH₂C(CF₃)₂(CH₂)₂	och₃
c₆h₅	CH₂CH(CF₃)(CH₂)₂	och₃
c₆h₅	CH(CF₃)CH₂O	och₃
c₆h_s	C(CF₃)₂(CH3)₂	och₃
C₆H₅	C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₂	och₃
c₆h₃	C(CF₃)₂(CH₂)₃	och₃
c₆h₅	C(CF₃)(CH₃)(CH₂)₃	och₃
c₆h₅	ch₂cf₂ch₂	och₃
c₆h₅	CHjCFjÍCHj),	och₃
c₆h₅	C(CH₃)₂CF₂CH₂)	och₃
C₆H_s	C(CH₃)₂CF₂(CH₂)₂	och₃

* X je v poloze 2 benzenového kruhu ** stereochemie 2-arylskupiny a 3-benzylaminoskupiny je (2S,3S).

♦ · «····«

Φ · « · · * ··« ·9

9 · · 9 99

999 999 999 999 9999

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované benzylaminopiperidiny obecného vzorce I (I) kde

R představuje halogenalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkenyl se 2 až 8 atomy uhlíku, halogenalkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku nebo halogenalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku;

R-*· představuje atom vodíku nebo halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

R a R¹ spolu se dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny, tvoří přikondenvanou cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě nahrazen kyslíkem a v níž jsou jeden nebo dva atomy uhlíku popřípadě substituovány až pěti substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a halogenalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

X představuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo atom halogenu; a

- 74 Ar představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou halogenem;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde X představuje halogen, methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, přičemž je připojen v poloze 2 fenylového kruhu a Ar představuje fenylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde X představuje methoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku nebo 3 obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené skupiny jsou substituovány 2 až 7 atomy halogenu a R¹ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku nebo 3 obecného vzorce I, kde R spolu s R¹ a dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny, představují přikondenzovanou cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě nahrazen kyslíkem a v níž jsou jeden nebo dva atomy uhlíku popřípadě substituovány až čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a trifluormethylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

• ♦ · · ·· φφ • φ · φ · · · · · φ · φ φ · φ φ φ φ φφ • φ φ · φ φ φφφ φ φ • · · · · φ φ • ΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φφ
6. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce Ia kde (Ia) představuje atom vodíku nebo halogenu nebo methoxyskupinu; a

R² a R³ představuje každý nezávisle atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; nebo

R² a R³ dohromady tvoří alkylidenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidenových částí je popřípadě substituována až sedmi atomy halogenu; nebo

R¹ a R² jsou spolu spojeny a doplňují strukturu za vzniku přikondenzované cykloalkylskupiny se 4 až 6 atomy uhlíku, v níž je jeden atom uhlíku popřípadě • nahrazen atomem kyslíku a tato cykloalkylskupina se až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituována až

- čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogenalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené skupiny jsou substituovány 2 až 3 atomy fluoru; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou 2 až 3 atomy fluoru; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde R představuje alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž výše uvedené skupiny jsou substituovány 4 až 7 atomy fluoru; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, kde R představuje trifluormethylskupinu, difluorethylskupinu, trifluorethylskupinu, trifluorisopropylskupinu, trifluorterc.butylskupinu, trifluor-l,l-dimethylmethyl-3-butinylskupinu nebo 2-chlortrifluorisopropylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R představuje pentafluorethylskupinu, pentafluorpropylskupinu, pentafluorisopropenylskupinu, hexafluorisopropylskupinu, heptafluorisopropylskupinu, hexafluor-2-hydroxyisopropylskupinu nebo hexafluorterc.butylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

• · · · 4 444 • 4 · · 4 * 444 44 • 4 4« · ··

4*4 44* *«* *44 4444
12. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R spolu s R¹ a dvěma atomy uhlíku benzenového kruhu, k nimž jsou připojeny, představují přikondenzovanou trifluorcyklopentylskupinu, trifluormethylcyklohexylskupinu, difluorcyklohexylskupinu nebo difluordimethylcyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -3-(2-fluor-5-(trifluromethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzylamino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-fenoxy-5-(trifluormethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzylamino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-methoxybenzyl)amino-2fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(1-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-(1,l-dimethyl-4,4,4-trifluor-2-butinyl)-2methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-(1,l-dimethyl-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2,4-dimethoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzylamino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-[5-[(1-chlor-l-(trifluormethyl)ethyl]-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli.
14. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího:

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(1,2,2,2-tetrafluor-1-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-methyl-1-(trifluorme thyl) ethyl )-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-[5-[2,2-difluor-1-(trifluormethyl)ethenyl]-2methoxybenzyl]amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(tri- fluormethyl)ethyl)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli.
15. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího: (2S, 3S) -3- [ 5-methoxy-l- (trif luormethyl) indan-6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-((6-methoxy-l-(trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-((2,2-difluor-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yl)methyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli.
16. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 10 obecného vzorce I, zvolené ze souboru zahrnujícího:

(2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzy1)amino-2-fenyl piperidin a jeho soli;

( 2S,3S)-3-(2-methoxy-5-(2,2,2-trifluorethyl)benzyl)amino-2fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(2-methoxy-5-(l-(trifluormethyl)ethyl)benzyl)amino2-fenylpiperidin a jeho soli;

(25.35) -3-(5-(1,1-difluorethyl)-2-(trifluormethoxy)benzyl)amino-2-fenylpiperidin a jeho soli; a (25.35) -3-[5-(l,l-dimethy1)-2,2,2-trifluorethyl)-2-methoxybenzylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli.
17. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 12, kterými jsou (2S,3S)-2-fenyl-3-(5-(2,2,2-trifluor-l-(trifluormethyl)ethyl)-2-methoxybenzyl)aminopiperidin a jeho soli.
18. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 15, kterými jsou (2S,3S)-3-[5-methoxy-l-(trifluormethylindan6-yl)methylamino]-2-fenylpiperidin a jeho soli.
19. Substituované benzylaminopiperidiny podle nároku 1 pro použití k léčení nebo prevenci gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinární inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori nebo angiogenese u savců.
20. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci gastrointestinálních poruch, poruch centrálního nervového systému, zánětlivých chorob, emese, urinární inkontinence, bolesti, migrény, spálenin od slunce, chorob, poruch a nepříznivých stavů vyvolaných Helicobacter pylori nebo angiogenese u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství substituovaného benzylaminopiperidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.

01-2961-97-Ho