DE963424C

DE963424C - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen

Info

Publication number: DE963424C
Application number: DET10011A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr August Kottler; Dipl-Chem Dr Ernst Seeger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1954-09-24
Filing date: 1954-09-24
Publication date: 1957-05-09

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiären Aminen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet X einen a, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(=)-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 4-Oxy-3-methoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Anthranyl-, Furyl-, Thienyl- oder einen 5, 6-Dihydropyranylrest.
R1 und R2 können Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkylreste bedeuten und gleich oder verschieden sein oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring, z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring, bilden.
Y hat die Bedeutung eines Aryl- oder Aralkylrestes, wobei diese Reste auch substituiert sein können, oder eines Alkyl- oder Cycloalkylrestes. Die Darstellung der neuen tertiären Amine erfolgt durch Umsetzung von a-tertiären Aminoacetonitrilen der Formel mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel Y-Mg-Hal wobei X, R1, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Benzol-Tetrahydrofuran.
Die Umsetzung kann bei mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels unter Rückfluß durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die entstandenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die Einwirkung einiger Grignardreagenzien auf Alkylaminoacetonitrüe sowie auf einige Phenylaminoacetonitrile ist von Bruylants (Bull. Acad. Roy. Belgique, Bd. io [i924], S. i26 bis 14o) und Christiaen (Bull. Soc. Chim. Belgique, Bd. 33 [1924], S. 483 bis 490) sowie Stevens und Mitarbeitern (j. Chem. Soc. [London], 1931, S.2568) beschrieben worden. In neuerer Zeit haben Goodson und Christopher (j. Am. Chem. Soc., Bd. 72 [i950], S. 358) Benzylmagnesiumchlorid mit Phenylaminoacetonitrilen zu Diphenyläthylaminen umgesetzt.
Ferner ist in der deutschen Patentschrift 764 598 die Herstellung von Derivaten des i-Oxvphenyl-3-aminobutans durch Umsetzung von Halogenverbindungen mit Aminen oder von Oxybenzyl- bzw. Oxybenzalaceton mit Aminen und Hydrierung der Kondensationsprodukte beschrieben worden. Die deutsche Patentschrift 930 562 betrifft die Herstellung tertiärer Amine, welche einen über eine Alkylenbrücke gebundenen Aminorest besitzen und durch Umsetzung von Aminoalkylhalogeniden mit Nitrilen mittels Natriumamid erhalten werden. Auch eine Anzahl von Furfurylaminen (Dunlop-Peters, The Furans, 1953, S. 235 bis 248), bei denen das dem Furanring benachbarte Kohlenstoffatom nur mit Wasserstoff und einem basischen Rest substituiert ist, sind bekanntgeworden.
Die Herstellung von tertiären Arizinen, wie sie gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, ist jedoch noch nicht beschrieben worden.
Unter den erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen befinden sich wertvolle, stark wirksame Spasmolytika, welche den durch Bariumchlorid verursachten Krampf der glatten Muskulatur bei Anwendung von geringeren Dosen als den bei Papaverin erforderlichen aufzuheben vermögen und ferner den Cardiospasmus des Kaninchens zu lösen imstande sind. Weiterhin besitzen die neuen Substanzen ausgeprägte nikotinolytische Eigenschaften sowie parasympathikolytische Wirkungen an dem mit Acetylcholin kontrahierten Darm. Ein Teil der Substanzen wirkt stark analgetisch sowie teils blutdrucksteigernd, teils blutdrucksenkend.
So zeigte beispielsweise das 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl) -i-dimethylamino-4-phenylbutanhydrochlorid (5 mg/kg i. v.) bei der Durchströmung des Bauchraumes des lebenden Kaninchens mit o,oi°/"iger Bariumchloridlösung nach Brock und 1litarbeitern (Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 215 [i952], S. 492) und Registrierung der Darmbewegung nach Straub eine spasmolytische Wirkung, welche derjenigen von Papaverin in gleicher Konzentration entsprach, jedoch doppelt solange anhielt. Auch bei dem mittels Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmus des Rattenuterus in situ wirkte die Verbindung um 5o % stärker als Papaverin. Die coronarerweiternde Wirkung, welche mittels der BubbleflowMethode (Eckenhoff und Mitarbeiter, Am. j. Physiol., Bd. 1481i947], S.582) am Hund gemessen wurde, und die blutdrucksenkende Wirkung an der Katze waren ebenfalls um 25 °/n größer als die des Papaverins in gleicher Dosierung. Die Substanz zeichnet sich außerdem durch eine niedrige Toxizität (LDSO 500 mg/kg per os, 32o mg: kg s. c. bei der Ratte) aus und hat gegenüber Papaverin und einigen anderen papaverinartig wirkenden Spasmolytika den Vorzug der leichten Wasserlöslichkeit und guten lokalen Verträglichkeit auch bei parenteraler Anwendung beim Menschen.
Das i-Cyclohexyl-i-piperidino-4-p'henylbutanhyd=ochlorid beispielsweise bewirkte mit 4 mgikg i. p. am Uterus des Meerschweinchens sowohl die Stillstellung der Spontanmotilität als auch eine starke Erschlafiung. Ebenso wurden bei der intakten Harnblase derselben Tierart die durch Mestinon hervorgerufenen Spontanbewegungen gehemmt. Vergleichsweise ließ Atropin in der Dosierung, welche eine Hemmung der Blasentätigkeit bewirkte, den Uterus unbeeinflubt. Auch andere atropinähnlich wirksame Substanzen beeinflußten trotz der Wirkung auf die Blase den U terus verhältnismäßig wenig: So war bei einer Dosierung von 4 mg/kg Phenylcyclohexyloxyessigsäure-t-diäthvlaminoäthylesterbrommethylat nur eine schwache Wirkung am Uterus festzustellen. Papaverin war selbst bei 30 mg/kg praktisch unwirksam; ebenso blieb a-fN-(ß-Diäthylaminoäthvl)1-aminophenvlessigsäureisoamylester mit 3o mg/kg hierbei ohne 6Virkung. Ferner wurde durch 21119/1i9 (i. v.) 1-Cvclohex@#1-i-piperidino-4-phenylbutanhydrochlorid der experimentell erzeugte Cardiospasmus des Kaninchen auf-,gehoben. Die Toxizität der Substanz ist gering, die LDSO s. c. liegt bei über 2 gikg. Eine ganz ähnliche Wirkung zeigten beispielsweise auch 1-@2, 5-Endomethylencyclohexen - (3) - y1 - (i)] - i - dimethylamino-4-phenylbutan und i-Cyclohexyl-i-pyrrolidino-4-phenylbutan.

Eine dem Papaverin überlegene spasmolvtische Wirkung gegenüber dem durch Bariumchlorid am Meerschweinchencolon erzeugten Spasmus wurde ferner bei einer großen Zahl der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen beobachtet. Beispielsweise wurden folgende Werte ermittelt:

Substanz (als Hydrochlorid) Spasmolytische

Wirkung

i-[Thienyl-(2)]-i-dimethylamino-

4-phenylbutan .................. 2,0

1-[2, 5-Endomethylencyclohexen-

(3)-yl-(i)]-i-pyrrolidino-3-phenyl-

propan ........................ 1,5

1-(3. 4-Dimethoxyphenyl)-i-piperidino-

4-phenylbutan .................. 1,5

i-[Cyclohexen-(i)-yl-(i)]-i-piperidino-

4-phenylbutan .................. 2,0

i-Cyclohexyl-i-pyrrölidino-3-methyl-

3-phenylpropan ................. 2,0

i-Cyclohexyl-i-piperidino-5-phenyl-

pentan ........................ 2,5

1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-i-piper-

idinooctan...................... 1,5

i-[Furyl-(2)]-i-dimethylamino-

4-phenylbutan .................. 1,2

i-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-i-piper-

idino-5-phenylpentan ............ 1,5

i-[Cyclohexen-(3)-yl-(i)-i-diäthyl-

amino-4-phenylbutan . . . . . . . . . .. . 2,5

Papaverin ....................... 1,0

Zum Vergleich wurden auf dieselbe Art folgende aus der Literatur bekannte strukturähnliche Verbindungen auf ihre bislang nicht bekannte spasmolytische Wirkung geprüft:

Substanz (als Hydrochlorid) Spasmolytgche

Wirkung

i-Phenyl-i-dimethylaminopropan ... 0,2

i-(4-Methylphenyl)-i-piperidino-

2-phenyläthan .................. 0,5

i-Phenyl-2-dimethylaminopropan ... o,i

i-(4-Oxyphenyl)-i-piperidino-

2-phenyläthan .................. o,5

i-Phenyl-i-dimethylamino-2-phenyl-

äthan ......................... 0,75

Diphenyldimethylaminomethan ..... i,0

Aus dieser Aufstellung geht hervor, daß im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen keine der bekannten Substanzen die spasmolytische Wirkung des Papaverins übertraf. Die beiden letztgenannten, am isolierten Darm verhältnismäßig gut spasmolytisch wirksamen Verbindungen i-Phenyl-l-dimethylamino-2-phenyläthan und Diphenyldimethylaminoäthan wirkten jedoch weder gefäßerweiternd noch blutdrucksenkend, so daß wesentliche therapeutische Wirkungen des Papaverins nicht gegeben sind.

Weiterhin besitzt eine Reihe der erfindungsgemäß erhältlichen tertiären Amine ausgezeichnete analeptische Eigenschaften; beispielsweise vermag i-(3-Methoxy-4-oxyphenyl) -i-dimethylamino-2 -methylpropa nhydrochlorid nach parenteraler Verabreichung von Dosen über i mg/kg, optimal bei 5 bis io mg/kg, die durch Morphin (6 mg/kg i. v.) eingeschränkte Atmung des Kaninchens durchschnittlich um Zoo % zu steigern, ohne Krämpfe zu verursachen. Nikotinsäurediäthylamid dagegen zeigte selbst bei 2o bis 25 mg/kg keine nennenswerte Wirkung auf die Atmung, hingegen wurden sehr lang dauernde Krämpfe beobachtet. Demgegenüber liegt die krampfmachende Dosis der obigen. Substanz erst bei Zoo bis 250 mg/kg (s. c. bei Ratten), wodurch sich eine sehr günstige therapeutische Breite ergibt.
Einige der Verbindungen wirken blutdruckerhöhend; so vermögen beispielsweise 2 mg/kg (4-Oxy-3-methoxyphenyl)-piperidinophenylmethan, i, v. verabreicht, beim Hund den Blutdruck um mehr als 2o mm zu steigern, während 3 mg/kg [2, 5-E ndomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-pyrrolidinophenylmethan i. v. bei der Katze eine Blutdrucksteigerung um 8o mm hervorrufen.

Eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wirkte analgetisch; so wurden beispielsweise nach der Methode von Reinhard de Beer (s. Burn. Biological Standardization, Oxford Univ. Press, 2nd Ed., S:316) durch elektrische Reizung des Mäuseschwanzes folgende Ergebnisse erhalten:

Dosis Erhöhung

Substanz (als Hydrochlorid) S. c. der Reiz-

mg/kg schwoellu

in /o

i-Cyclohexyl-i-dimethyl-

amino-2-phenyläthan ..... 50 zoo

i-Cyclohexyl-z-dimethyl-

amino-4-phenylbutan ..... 50 2q0

Cyclohexyldimethylamino-

(4-methylphenyl)-methan.. io 8o

1-[2, 5-Endomethylencyclo-

hexen-(3)-yl-(i)]-i-di-

methylamino-2-phenyl-

äthan .................. 50 257

Demgegenüber ergaben sich für aus der Literatur bekannte Verbindungen bei der in derselben Weise vorgenommenen Prüfung auf analgetische Wirkung nachstehende Werte:

Dosis Erhöhung

Substanz (als Hydrochlorid) s, c. der Reiz-

mg/kg schwelle

in /o

i-Phenyl-i-piperidino-

2-phenyläthan ........... 20 0

i-Phenyl-i-diäthylamino-

2-phenyläthan ........... 20 30

i-(4-Methoxyphenyl)-i-piper-

idino-2-phenyläthan ...... 20 .47

i-(4-Methylphenyl)-i-piper-

idino-2-phenyläthan ...... 20 0

Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen sind damit bekannten strukturähnlichen Verbindungen überlegen. Die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen soll an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert werden. Beispiel i [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(1)]-N-piperidylphenylmethan Zu dem in üblicher Weise aus 4,6 g Magnesiumspänen und 3i,4 g Brombenzol in absolutem Äther bereiteten Grignardreagenz werden i6,2 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-piperidyl-(i)-acetonitril, in 30 ccm absolutem Äther gelöst, zugetropft. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt es dann und zersetzt das Reaktionsprodukt mit Eis und i2°/oiger Salzsäure. Die ätherische Schicht wird dann abgetrennt und verworfen. Zu der wäßrigen Lösung gibt man etwas Ammoniumchlorid und dann konzentriertes Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und verjagt den Äther. Nach der Destillation im Vakuum erhält man 14 g eines leicht gelblichen Öles vom Kp. 0,2 = i21°. Mittels ätherischer Salzsäure kann die freie Base in ihr farbloses Hydrochlorid vom F. = 223° übergeführt werden. Wird in der hergestellten Grignardlösung der Äther verdampft und dann die weitere Umsetzung in Benzol-Tetrahydrofuran (2:1) durchgeführt, so erhält man dasselbe Ergebnis.

Beispiel 2 z-[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-(i)]-i-dimethylamino-4-phenylbutan Zu der aus 4,6 g Magnesiumspänen und 39,8 g y-Phenylpropylbromid in absolutem Äther hergestellten Grignardverbindung läßt man 13,2 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-dimethylaminoacetonitril, in 30 ccm Äther gelöst, zutropfen, erhitzt die Lösung 3 Stunden und arbeitet die Reaktionslösung, wie im Beispiel i beschrieben, auf. Man erhält 15 g der freien Base vom Kp. o," = i38° als farbloses Öl. Das Hydrochlorid ist eine farblose Substanz vom F. = i53°. Beispiel 3 1-[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)] i-N-piperidyl-5-phenylpentan Die Grignardlösung aus 1,2 g Magnesiumspänen und 8,5 g 8-Phenylbutylchlorid in Äther wird mit 3,6 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-N-piperidylacetonitril, wie im Beispiel i angegeben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,5 g i-[2, 5-Endomethylencyclohexen- (3) -yl] -i-piperidyl-(i' )-5-phenylpentan als gelbliches Öl vom Kp. 0,7 = 198 bis 2oo°. Beispiel 4 [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-dibutylamino-a-naphthylmethan Man bereitet aus 4,6 g Magnesium und 41,4 g a-Bromnaphthalin eine Grignardlösung in Äther und setzt diese mit i9,5 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-dibutylaminoacetonitril, wie im Beispiel i geschildert, um. Man erhält die Base als gelbes, zähes Öl vom Kp. 0,3 = 18o°. Ausbeute 17 g. Beispiel 5 1-[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(1)]-i-N-piperidyl-2-(4"-methylphenyl)-äthan Zu der Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und 18,5 g p-Xylolbromid in Äther gibt man 8,3 g [2, 5 -Endomethylencyclohexen- (3) - y1] -N - piperidylacetonitrü und arbeitet in der im Beispiel i beschriebenen Weise. Man erhält 9 g des Amins vom Kp. 0,5 = 151 bis 152°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 195°.

Beispiel 6

i-[2, 5-Endomethylen cyclohexen-(3)-yl-(i)]-

i-N-piperidylundekan

Aus 4,6 g Magnesium und qq.,z g n-Decylbromid bereitet man eine ätherische Grignardlösung, welche, wie im Beispiel i angegeben, mit 16,2 g [2, 5-Endomethylencyclohexen- (3) -y1] -piperidyl- (i') -acetonitril umgesetzt wird. Ausbeute 24 g. eines farblosen Öles vom KP-0,2 = 163°.
Beispiel ? [z, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(1)]-dimethylaminocyclohexylmethan Die ätherische Grignardlösung aus ¢,6 g Magnesium und 23,6 g Cyclohexylchlorid wird mit 8,8 g [z, 5-Endomethylencyclohexen- (3) -y1] - dimethylaminoacetonitril wie im Beispiel i umgesetzt. Man erhält 7,5 g des Amins vom Kp.0,6 = 63° als farblose Flüssigkeit.
Beispiel 8 [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-N-morpholinylphenylmethan Die aus 2,3 g Magnesium und 15,7 g Brombenzol bereitete ätherische Grignardlösung wird vom Äther befreit, mit 50 ccm absolutem Benzol versetzt und 6 Stunden mit einer Lösung von 8,2 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3) -y1] -N-morpholinylacetonitril in 2o ccm Benzol, welches langsam zugegeben wird, unter RückfluB. erhitzt. Nach dieser Zeit wird der Ansatz durch Zugabe von Eis und verdünnter. Salzsäure zersetzt. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt und verworfen. Die salzsaure, wäBrige Schicht wird mit etwas Ammoniumchlorid versetzt, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und dreimal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verjagen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum. Man erhält 7 g des Amins als gelbliches Öl vom KP.", = 146 bis 1q.7°. Beispiel 9 [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-N-piperidyl-(3'-methylphenyl)-methan Eine aus 2,3 g Magnesium und 17 g m-Bromtoluol hergestellte ätherische Grignardlösung wird, wie im Beispiel i angegeben, mit 8,1 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl]-N-piperidylacetonitiil umgesetzt. Man erhält die Base als zähflüssiges, farbloses Öl vom Kp.0,2 = 138°. Ausbeute 8 g.

Beispiel io

[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-N-piperidyl-

(q.'-methylphenyl)-methan

Man arbeitet, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben, unter Verwendung von p-Bromtoluol an Stelle von m-Bromtoluol und erhält 8 g des Amins vom Kp.0,1 = 1q.1°. F. = 7o bis 71°. Beispiel ii i-Cyclöhexyl-i-diäthylamino-3-phenylpropan 7,39 Cyclohexyldiäthylaminoacetönitril setzt man in einer ätherischen Lösung mit der Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und 18,5 g Phenyläthylbromid um und arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel i angegeben, auf. Man erhält ,7 g des Amins vom KP.", = z42° als eine farblose Flüssigkeit. Das Hydrochlorid schmilzt bei 141 bis z42°. Beispiel 12 i-Cyclohexyl-i-dirnethylaminodekan Wie im Beispiel i beschrieben, werden aus der Grignardverbindung von 2,3 a Magnesium und 20,7 g n-Nonylbromid und Zugabe von 6,2 g Cyclohexyldimethylaminoacetonitril 8 g der Base vom Kp. °,3 = z37° als farblose Flüssigkeit gewonnen, deren Hydrochlorid bei 157 bis z58° schmilzt. . Beispiel 13 i-Cyclohexyl-i-N-pyrrolidyl-3-methyl-3-phenylpropan Man verfährt wie im Beispiel i und erhält aus 7,2 g Cyclohexyl-N-pyrrolidylacetonitril und der Grignardlösung von 2,3 g Magnesium mit i9,9 g ß-Bromisopropylbenzol 7 g Amin vom Kp. °,4 = z50°, dessen farbloses Hydrochlorid bei 15o bis 151° schmilzt. Beispiel 14 i-Cyclohexen-(i')-yl-i-diäthylamino-4-phenylbutan Durch Umsetzung von 7,2 g Cyclohexen-(i')-yldiäthy@aminoacetonitril mit der Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und ig,9 g Phenylpropylbromid wie im Beispiel i erhält man 6,5 g Amin als Öl vom KP. °,s = 157 bis z58°. Beispiel 15 i-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-i-N-morpholinyl-4-phenylbutan Man bereitet aus 2,3 g Magnesiumspänen und i9,9 g Phenylpropylbromid in 3o ccm absolutem Äther in üblicher Weise eine Grignardlösung. Nach dem Ersatz des Äthers durch 6o ccm Benzol läßt man eine Lösung von 8 g (4-Oxy-3-methoxyphenyl)-N-morpholinylacetonitril zutropfen und erhitzt das Gemisch 6 Stunden unter Rückfiuß, zersetzt es anschließend mit Eis und Salzsäure, trennt die Benzolschicht ab, die man verwirft, gibt zur wäßrigen Lösung etwas Ammoniumchlorid und dann Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion, nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf und trocknet die erhaltene Lösung über Natriumsulfat. Nach dem Verjagen des Lösungsmittels verbleiben 7 g des Amins (Analyse: N berechnet: 4.,1%, gefunden: 4,07°/0), welches ein Hydrochlorid vom F. = 176° liefert. Beispiel 16 (4-Oxy-3-methoxyphenyl)-N-piperidylcyclohexylmethan Die aus 3,69 Magnesium und i8 g Cyclohexylchlorid erhaltene ätherische Grignardlösung wird mit 12,3 g (4-Oxy-3-methoxyphenyl)-N-piperidylacetonitril umgesetzt und wie im Beispiel i aufgearbeitet. Die nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Base wird mittels ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. R. = ix4° (Analyse: N berechnet: 4,15°/0 gefunden: 4,2o0/0). Ausbeute 8,5 g.

Beispiel 17

i-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-i-N-piperidylnonan

Zu der ätherischen Grignardlösung aus i,8 g Magnesium und 14,5 g n-Oktylbromid gibt man 6,2 g (4-Oxy-3-methoxyphenyl)-N-piperidylacetonitrü und arbeitet, wie im Beispiel16 beschrieben. Die ölige Base (6 g) wird in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 14o° schmilzt. (Analyse: N berechnet: 3,81°/o, gefunden: ,4°/0). Beispiel 18 1-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-i-dibutylamino-4-phenylbutan Aus i,io g Magnesium und 9 g Phenylpropylbromid wird eine Grignardlösung bereitet, welche man mit 4,6 g (3, 4-Dimethoxyphenyl)-dibutylaminoacetonitril nach Beispiel i umsetzt. Man erhälf 4,5 g der freien Base vom _ KP- 0,4 = 21o°. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 bis 14o°. Beispiel ig i-(a-Naphthyl)-i-diäthylamino-4-phenylbutan Auf die Grignardverbindung von 2,39 Magnesium und ig,g g Phenylpropylbromid in Äther läßt man 7,95g a-Naphthyldiäthylaminoacetonitril einwirken und arbeitet die Reaktionslösung nach Beispiel i auf. Die Ausbeute beträgt 7 g Amin vom Kp. o,6 =197°. Beispiel 2o i-Anthranyl-(9)-i-dimethylamino-4-phenylbutan Auf eine aus 1,65 g Magnesium und 13,8 g Phenylpropylbromid hergestellte ätherische Grignardlösung läßt man 6 g Anthranyl-(9)-dimethylaminoacetonitril einwirken. Nach der üblichen Aufarbeitung des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel i bleibt nach dem Verjagen des Äthers die ölige Base zurück, welche in das Hydrochlorid übergeführt wird. Nach dem Umkristallisieren desselben aus Wasser erhält man gelbe Kristalle vom F. = 77 bis 78° (Analyse: N berechnet: 3,63°/0, gefunden: 3,53°/o). Ausbeute 5,59- Beispiel 21 i-Furyl-(2)-i-dimethylamino-2-(4'-methylphenyl)-äthan Die ätherische Grignardlösung aus 2,3 g Magnesium und 18,5 g p-Xylylbromid wird mit 5 g Furyl-(2)-dimethylaminoacetonitril in derselben - Weise wie im Beispiel i umgesetzt. Das erhaltene Amin ist ein gelbliches Öl vom Kp."e = 123 bis i25°. Ausbeute 6,5 g. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 188 bis igo°. Beispiel 22 Furyl-(2)-dimethylamino-a-naphthylmethan Die Grignardlösung aus 2,3 g Magnesium und 20,7 g a-Bromnaphthalin in Äther setzt man mit 5,7 g Furyl-(2)-dimethylaminoacetonitril, wie im Beispiel i angegeben, um. Das Amin vom Kp.o,2 = 123° wird in einer Ausbeute von 5,5 g erhalten. Beispiel 23 i-Furyl-(2)-i-dimethylaminooktan Aus 2,3 g Magnesium und 1,7,9 g n-Heptylbromid wird eine ätherische Grignardlösung bereitet, welche bei der Umsetzung mit 5,6 g Furyl-(2)-dimethylaminoacetonitril nach Beispiel 1 6 g der Base vom KP.o,25 = 8o° als gelbliche. Flüssigkeit liefert. Beispiel 24 i-Thienyl (2')-i-N-piperidyl-4-phenylbutan Die Grignardlösung aus 3,6 g Magnesium und 30 g Phenylpropylbromid wird wie im Beispiel i mit 9,8 g Thienyl-(2)-N-piperidylacetonitril umgesetzt. , Man erhält das Amin als Öl vom Kp.o,4 = i82° in einer Ausbeute von 9 g. Das Hydrochlorid schmilzt bei 162°. Beispiel 25 i-Thienyl-(2)-i-dirnethylaminopropan Zu der aus 2,4 g Magnesium und i0,9 g Äthylbromid hergestellten Grignardverbindung tropft man 5,5 g Thienyl (2)-dimethyläminoacetonitril in Äther und arbeitet wie im Beispiel i: Das Amin bildet eine farblose Flüssigkeit vom KP-o,25 = 47 bis 48°. Ausbeute 4,5 g. Hydrochlorid, F. = 121°. Beispiel 26 i-[5, 6-Dihydropyranyl-(3)]-i-dÜmethylamino-4-phenylbutan 5,5 g 5, 6-DihYdropyranyl-(3)-dimethylaminoacetonitril werden mit der Grignardlösung aus 2,3 g Magnesium und i9,9 g Phenylpropylbromid in Äther, wie im Beispiel i geschildert, umgesetzt. Das Amin vom KP-1,2 = 134' entsteht in einer Ausbeute von 6,3 g als gelbliches Öl, das ein Hydrochlorid vom F. = i52° bildet. , Beispiel 27 1-[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-i-bis-(ß-oxyäthyl)-amino-2-phenyläthan Zu der aus 4,6 g Magnesiumspänen und 25,2 g Benzylchlorid in absolutem Äther hergestellten Grignardverbindung läßt man 11,8 g [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(z)]-bis-(ß-oxyäthyl)-aminoacetonitril, in 30 ccm absolutem Äther gelöst, zutropfen, erhitzt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß und zersetzt das Reaktionsprodukt nach dem Abkühlen mit Eis und verdünnter Salzsäure. Die Ätherschicht wird abgetrennt und verworfen. Zu der wäßrigen Lösung gibt man etwas Ammoniumchlorid und dann Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verjagen des Äthers verbleibt ein gelbliches viskoses Öl, das zur Reinigung kurze Zeit bei o,i mm auf 13o° erhitzt wird. Analyse: N berechnet: 4,65 %, gefunden: q,90°/0..
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann noch eine Reihe weiterer tertiärer Amine der allgemeinen Formel hergestellt werden, die in den folgenden Tabellen unter Angabe der Bedeutung der Substituenten X, R1, R2 und Y sowie der physikalische Daten erhaltenen Reaktionsprodukte, der Ausbeuten und entsprechender Hinweise auf die Art ihrer Herstellung zusammengestellt sind: Die quaternären Ammoniumsalze können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Beispiel 28 i-[2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-i-diäthylamino-4-phenylbutanj odmethylat 3 g 1-[2, 5 -Endomethylencyclohexen- (3) -y1- (1) ] -i-diäthylamino-4-phenylbutan werden in io ccm wasserfreiem Aceton gelöst, mit 2 g Methyljodid. versetzt und 4 Stunden schwach erwärmt. Während des Erwärmens beginnt das Salz auszukristallisieren, das durch Zugabe von etwas Äther ausgefällt wird. F. = z58°.
In entsprechender Weise werden das [2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(i)]-N-pyrrolidylphenyhnethanmethojodid (F. = 162 bis i63°) sowie das i-Cyclohexyl-i-dimethylamino-4-phenylbutan-j odmethylat (F. = 195 bis i96°) erhalten.
Beispiel 29 i-Cyclohexyl-i-dimethylamino-3-phenylpropanbrombenzylat i g i-Cyclohexyl-i-dimethylamino-3-phenylpropan in wenig Aceton gelöst, erhitzt man im Wasserbad finit 3 g Benzylbromid. Nach kurzer Zeit erstarrt der Kolbeninhalt kristallin. Man verreibt die Masse mit Aceton, saugt sie ab und wäscht sie mit Äther. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 188 bis i89°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiären Aminen der allgemeinen Formel in der X einen 2, 5-Endomethylencyclohexen-(3)-yl-(1)-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 4-Oxy-3-methoxyphenyl-, 3, 4-Dimethoxyphenyl-, Naphthyl-, Anthranyl-, Furyl-, Thienyl- oder einen .5, 6-Dihydropyranylrest und R1 und R2 eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, in der R1 und R2 gleich oder verschieden sein oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring, z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morphohnring, bedeuten können, und Y eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe sein kann und die Aryl-und Aralkylgruppen auch substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daB man tertiäre a-Aminoacetonitrile der Formel in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel Y - Mg - Hal, in denen X, R1, R2 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB als Lösungsmittel Äther, Benzol oder Benzol-Tetrahydrofuran verwendet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen i und 2, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: J. Chem. Soc., 1931, S. 2568; J. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 358; deutsche Patentschrift Nr. 76q.598; Dunlop-Peters, The Furans, 1953, S. 235 bis 248; deutsche Patentanmeldung St 2490 IV b/ia o.