CZ20022337A3 - Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20022337A3
CZ20022337A3 CZ20022337A CZ20022337A CZ20022337A3 CZ 20022337 A3 CZ20022337 A3 CZ 20022337A3 CZ 20022337 A CZ20022337 A CZ 20022337A CZ 20022337 A CZ20022337 A CZ 20022337A CZ 20022337 A3 CZ20022337 A3 CZ 20022337A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethylaminomethyl
phenyl
rac
benzoic acid
group
Prior art date
Application number
CZ20022337A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudia Pütz
Wolfgang Strassburger
Babette-Yvonne Kögel
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20022337A3 publication Critical patent/CZ20022337A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 Vynález se týká substituovaných derivátů aminomethylťD -fenyl-cyklohexanu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci .
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při w terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, ' obstipace, návyk, závislost, jakož i vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší dobu nebo ve vyšších dávkách pouze • · • *>
·· ·· • · · za zvláštních bezpečnostních opatření (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.
Dalším známým terapeutikem pro ošetření silných bolestí je tramadolhydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino) -methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol-hydrochlorid. Ten zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní posici, neboť tato účinná látka vyvolává silné potlačení bolesti, bez toho, že by vyvolávala pro opioidy známé vedlejší účinky (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), přičemž na analgetickém účinku se účastní jak enantiomery tramadolu, tak také enantiomery metabolitů tramadolu (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Také tramadol ovšem není prostý vedlejších účinků.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k terapii bolestí. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže a obstipace.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu byl tento úkol vyřešen nalezením substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu. Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia, také ve formě jejich diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i jejich volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště • ·
O .·· ·
k3 ve kterých
11’ v z
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu NR^RČ ; nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR^, SR*9, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6 nebo C(O)NR6R6’, přičemž
Z- zt ’
R° a R° jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen ·· «· » 4 4 · ► · · 4 > · · · · »4 4 • 4 4 · dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R a R tvoří společné skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž κ vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(C^)CgH^-pCH^, OR^ nebo OC(O)R^, přičemž
Rz je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo • 4 · • · 4
4 4« • 44444 4 • 4 «
4 * «· 4 4
4 4 4 • ·4 » * 4 4 4 4 ·· 4 • « «4 ·* ·4 • 4 4 >
4 ·
4 4 «44 * 4 4 4 4 4 když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba,
R4 a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 * uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo a tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo * o skupinou NR , přičemž »
r8 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, * alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými • 4
4 *7 · · · 4 atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R a R jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnuj ící skupiny nebo YR^ , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR1® , přičemž r!0 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které • · • ·
- Ί » · * • · · • · · 0 • 0 0000 0 «00 0 0 0
jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , skupiny OR11, OC(O)R1:L, OC(O)OR11, OC(S)R1:L, C(O)R1:L, C(O)OR1:L, C(S)R1:L, C(S)OR1:L, SR11, S(O)R1:L nebo S(O2)R11, přičemž
Rx je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kysli12 - v kem nebo skupinou NR , pricemz
R-1^ je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou • fc skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, skupiny NR43R44, NR43C(O)R44, C(O)NR13R14 nebo S(O2)NR43R44, přičemž
R43 a R44 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR43 , přičemž
R43 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substi• « • · » · * · · ♦ ♦ • « • · ·» tuované nebo nesubstituované, nebo r!3 a r!4 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu 1 A nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR±O , přičemž
A
Rxo je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , nebo alkylarylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, obzvláště skupiny
jsou nezávisle na sobě zvo• * • ·» * • · φ φ • φ φ · φ • · β •« φ φ · « · φ • · · · • Φ · · *
Φ φ»4
Φ · Φ · φ · lené ze skupiny zahrnujjíy · 91 91 ci skupiny R nebo ZR , přičemž
Z značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
9-1
R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR přičemž
9
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou • * skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , skupiny OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23,
OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23,
C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23 9 3 nebo S(C>2)R , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo • · • · • * · · f » ♦ • · · · · · · · * ····»·· · «·« vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslikem nebo skupinou NR , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkeriylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, skupiny NR25R26, NR25C(O)R26, • · • 9 Λ « · * · 0 0 • · 0 00 · • 9 · ♦ » 0 0 ♦ 0 0 9 • 0 ♦ 0 0 0 « · # · ι»
C(O)NR25R26 nebo S(02)NR25R26, přičemž
R a Rz jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až v · * 0 • · « 0 ·<<
• 9 · • · · * « ·· · · uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jedpou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, nebo r25 a r26 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR ' , pncemz
7
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíko15 · 9 φ· • * * 9 · 9 • · · 9 4 «9 • *49999· » • 9 9 9 φ • * 9 « φ
9 9
9*4 4 » 9 vými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované.
Při tom se rozumí v souvislosti s alkylovou, alkenylovou, alkinylovou a cykloalkylovou skupinou, popřípadě odpovídajícím heterocyklem pod pojmem substituovaný ve smyslu tohoto vynálezu substituce vodíkovým atomem, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, merkaptoskupinou nebo hydroxyskupinou, přičemž pod vícekrát substituovanými zbytky rozumí zbytky, které jsou vícekrát substituované jak na různých atomech, tak také na stejných atomech, například třikrát na stejném uhlíkovém atomu, jako je to v případě trifluormethylové skupiny, nebo na různých místech, jako je to v případě skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHCÍ2·
Dále znamená zbytek -C(0) skupinu C = 0 , což platí také pro skupiny -C(S) nebo -S(0) , popřípadě
-S(02).
Výraz alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atomy, značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků s 1 až 8, popřípadě 10 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylo·♦ 9
4 ♦ 4
9
• · 9 • · · · • » ♦«♦· • · ·
vou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, n-nonylo nebo n-decylovou skupinu.
Výraz alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků s 1 až 18 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou, n-hexylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, n-dodecylovou, n-tridecylovou, n-tetradecylovou, n-pentadecylovou, n-hexadecylovou, n-heptadecylovou nebo n-oktadecylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 10 uhlíkovými atomy popřípadě alkinylová skupina se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkenylová skupina se 2 až 18 uhlíkovými atomy, popřípadě alkinylová skupina se 2 až 18 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytky uhlovodíků se 2 až 8, popřípadě se 2 až 18 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést propenylovou, butenylovou, pentenylovou, hexenylovou, heptenylovou a oktenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované, popřípadě propinylovou, butinylovou, pentinylovou, hexinylovou, heptinylovou a oktinylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí ve smyslu předloženého vynálezu zbytek cyklického uhlovodíku se 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, cyklohexenylovou, • *
0
0 0 0
0 •
·· 0 • · 0 • «0 • · 00
0
0 • 00
0 0
0 0
0 0 0 0 0 *0
nebo cykloheptenylovou skupinu, které jsou nasycené nebo nenasycené, nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát substituované. Při tom se rozumí pod pojmem odpovídající heterocyklus ve smyslu předloženého vynálezu cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, u které je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo dusíkem. Například je zde možno uvést pyrrolidinovou, pyranovou, thiolanovou, piperidinovou nebo tetrahydrofuranovou skupinu.
Výraz arylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu fenylovou nebo naftylovou skupinu.
Výraz alkylarylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu alkylenem s 1 až 10 uhlíkovými atomy substituované arylové skupiny, přičemž výrazy arylová a alkylová skupina mají stejné významy, jako je uvedeno výše. V této skupině je uvažována obzvláště benzarylová skupina.
Výraz heteroarylová skupina značí ve smyslu předloženého vynálezu pětičlenné nebo šestičlenné, popřípadě nakondensovaným kruhovým systémem opatřené, aromatické zbyky, které obsahují jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a/nebo síru. V této skupině je možno například uvést furanovou, thiofenovou, pyrrolovou, pyridinovou, pyrimidinovou, chinolinovou, isochinolinovou, ftalazinovou nebo chinazolinovou skupinu.
V souvislosti s arylovou, alkylarylovou nebo heteroarylovou skupinou se rozumí ve smyslu předloženého vynálezu pod pojmem jednou nebo vícekrát substituovaný substituce kruhového systému atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou a trifluormethylovou skupinou; jednou nebo vícekrát substituovanou • 4
4444 • 4 • 4 · ♦ 4 4 ·««
4
44
4. 4 4 4 • 4 4
4 4 *44 «4 4444 nebo nesubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy a alkinylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy; nebo arylovou skupinou, obzvláště fenylovou skupinou; na jednom nebo různých atomech.
Pod pojmem soli, vytvořené s fyziologicky přijatelnými kyselinami se rozumí se smyslu předloženého vynálezu soli odpovídající účinné látky s anorganickými, popřípadě organickými kyselinami, které jsou fyziologicky přijatelné, obzvláště při aplikaci u lidí a/nebo savců.
U výhodných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia, mají a R-7 různé významy a/nebo RJ je vodík nebo methylová skupina, výhodně vodíkový atom, zatímco R7 , R1 , R3, R4, R^ a X maj i výše uvedený význam.
U dalších výhodných substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu
obecného vzorce I , popřípadě Ia , je R2 zvoleno ze skupiny
r18
p19 p18
j nebo I I
M F >17 R20 R17
přičemž R4®, R4^ a r20 , j akož i R4, R4 ’ , R3 , R4, R5
a X mají výše uvedený význam
O nebo R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
» ·*·
U dalších výhodných substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia , je R skupina
Q ?0 1 1 ’ 9 přičemž R a R je vodíkový atom, zatímco R , R , R ,
R^, r5 a X, jakož i R^ a ma j £ výše uvedený význam,
U dalších výhodných substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia , je R zvoleno ze skupiny
I 7 Ί fi z , 12 71 přičemž Rx/a R±o mají různé významy a/nebo R 0 je R , přičemž , .
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu OR , pricemz r23 značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, » · • Β ♦
Β Β Β • · Β Β
Β Β Β Β Β Β
Β Β Β
Β* Β
Β přičemž R1^, R1^ a Ρ2 *θ , jakož i R1, R1 , R^ , R4, R^ a X mají výše uvedený význam.
U dalších obzvláště výhodných substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia , je
R zvoleno ze skupiny R18
přičemž
21
R značí skupinu R , přičemž
-i
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR^, OC(O)R^^, C(0)R^^
Q nebo C(O)OR , výhodně vodíkový atom, atom 2 2 fluoru nebo chloru nebo skupinu C(O)OR , přičemž *1
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené
* * · 9 * 9 · 9 9* • · · 9 • «« 9 9 nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo isobutylovou skupinu, dále značí skupinu C(0)NR23R26; přičemž a RZD jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, nasycená nebo nenasycená, jsdnou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště ethylovou skupinu, nebo značí skupinu ZR , pricemz
Z značí skupinu CH2 nebo C2H4 , výhodně CH2 a
R21 značí skupinu OR23, OC(O)R23, C(O)R23 nebo
C(O)OR23, výhodně OR23, přičemž
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo • 0 • 0 0 • · «
000 *0 00 • 0 0 0
0 0
0« alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené,, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom, r O a dále značí skupinu C(0)NRZJRZD, přičemž
Rzd a Rzo jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, nasycená nebo nenasycená, jsdnou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, přičemž R1, R1 , R^, R^, R^ a X, jakož i R1®, R1^ a R20 mají výše uvedený význam.
U dalších obzvláště výhodných substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I, popřípadě Ia , je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou • ♦ ···« skupinu nebo skupinu SCH^ nebo OR^, výhodně skupinu OR^ , přičemž z:
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jedpou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a/nebo
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, skupinu SCH^ nebo OCH^, výhodně vodíkový atom, a/nebo
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru bromu nebo jodu nebo skupinu OR , výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo v v skupinu OR , pricemz η
R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, výhodně vodíkový atom, nebo když sloučenina nemá žádnou skupinu X, podle vzorce Ia je mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C vytvořena dvojná vazba, a/nebo ·· • · « · φ • ··*· · • · ·· ·» • 9 · Φ • · * · • · 999
9 · »« ··
9 9
9
9 • · ·»»« a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesibstitovanou, výhodně methylovou skupinu,
Ί zatímco R a R mají výše uvedené významy.
Obzvláště výhodné jsou následující substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu :
rac-cis-E-[-4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]- dimethylamin , rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methy1-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, ·· • · · · ···· · · · ί : ··!· ··*······ · • · · · · » · ’ · * fc · C · ϊ · * · ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]naftalen-1-karboxylové, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoové, kyselina Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová,
E-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)cyklohexyl)-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl) -fenol, terč.-butylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl) -fenol,
Z-3-[2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy• · • · • · • · · · • · · · · · • · · · · · » • · · · * · • ····· · · fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, terč.-butylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, rac-trans-E-(3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]fenyl)-methanol, ethylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové,
E-3 -[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,N-diethyl-benzamid, rac-t.rans-E-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-fenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3 -[4-dimethylaminomethyl-3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohex- 2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-Ν,N-diethyl-benzamid, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, isobutylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
9
Z-[4-(4-fluor-benzyliden)- 2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-eny1]fenol,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-eny1]fenol,
E- [ 4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylmethyl]dimethyl-amin,
E-3-[3-(4-chlor-benzyliden)- 6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl]fenol, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3- (3-hyd.roxy-fenyl) cyklohexylidenmethyl ] - benzoové , kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlor-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3 -(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl♦ · • ··· · · · · • ······· · · · · • · · 0 0 0
-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-feny1-cyklohexylidenmethyl)benzoové , kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fényl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3 - fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor- 29
- feny1)cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
E-[4-ethyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethy1]-dimethylamin, [4-isopropyliden-2-(3-methoxy-fenyl)rcyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin,
E-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-propyliden-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin,
E-[4-butyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin, jakož i jejich soli, obzvláště hydrochloridové soli.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I, popřípadě Ia
1 ’ ve kterých maj í R , R význam,
při kterém se cyklohexanony obecného vzorce
II, popřípadě
Iía
R5
II • 4 · • · · 4 • · · · · · · • 4 · · ·
Ha ve kterých mají R^, R3 a X výše uvedený význam,
R má význam uvedený pro R a
R ° má význam uvedený pro R , nechají reagovat ve Vittigově reakci v organickém rozpouštědle za přítomnosti base s alkyltrifenylfosfoniovými solemi obecného vzorce III
přičemž
A značí chlorid nebo bromid a nezávisle na sobě
Q 2
R J značí některou ze skupin R a
3
R některou ze skupin R , přičemž
0
00 0 0 0 · • 0 ·
0 0 ο α
R a R maj i výše uvedený význam.
Výhodná organická rozpouštědla .· j sou při tom benzen, toluen nebo chlorované uhlovodíky a jako base se používají výhodně terč.-butylát draselný nebo hydrid sodný. Dále se reakční teplota, obzvlště během Vittigovy reakce, udržuje výhodně v rozmezí 50 °C až 90 °C .
Za uvedených reakčních podmínek mohou hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a aminoskupiny vstupovat do nežádoucích vedlejších reakcí. Je tedy výhodné tyto opatřit ochrannými skupinami nebo v případě aminoskupiny tuto nahradit nitroskupinou a po Vittigově reakci ochranné skupiny odštěpit, popřípadě nitroskupinu redukovat. Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy obměna výše popsaného způsobu, při
O o O Q ’ kterém u R a/nebo R ve vzorci II, popřípadě Ila a/nebo r29 a/nebo R^O ve vzorci III , je alespoň jedna hydroxylová skupina nahrazena OSi(Ph)2terc.-butylovou skupinou, alespoň jedna merkaptoskupina je nahrazena S-p-methoxybenzylovou skupinou a/nebo alespoň jedna aminoskupina je nahrazena nitroskupinou a po ukončení Vittigovy reakce se alespoň jedna OSi(Ph)2terc.-butylová skupina odštěpí pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a/nebo se alespoň jedna p-methoxybenzylová skupina odštěpí pomocí kovového aminu, výhodně aminu sodného a/nebo se alespoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
Dále nejsou karboxylové nebo thiokarboxylové skupiny za podmínek Vittigovy reakce podle okolností stabilní, takže je výhodné ve Vittigově reakci nechat reagovat jejich methylestery a produkt reakce z Vittigovy reakce potom zmýdeln.it pomocí roztoku hydroxidu draselného, popřípadě • · • 0 • 0 · • 0 0«
0 0 0 0 ♦ · 0
0 0
00 00 • · · * 0 0 0 · · 0 0 · • 00000 0 · • «000
00 0000 hydroxidu sodného v methylalkoholu při teplotě 40 °C až 60 °C. Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy obměna výše popsaného způsobu, při kterém se produkt způsobu po Vittigově reakci s alespoň jednou skupinou CCOjOCH^-, OC(O)OCH2 a/nebo C(S)OCH2 zmýdelní roztokem hydroxidu sodného, popřípadě hydroxidu draselného v methylalkoholu při teplotě 40 °C až 60 °C .
Reakce probíhají specificky a s vysokými výtěžky. Přesto je většinou potřebné čištění sloučenin, získaných v jednotlivých krocích, obzvláště konečného produktu. Čištění se provádí výhodně krystalisací nebo chromatografickými metodami, obzvláště pomocí sloupcové chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě Ia se dají převést s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, převést o sobě známým způsobem na svoje soli. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, jako je diisopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu hydrochloridů je obzvláště vhodný trimethylchlorsilan ve vodu obsahujícím roztoku.
Cyklohexanony obecného vzorce II , popřípadě Ila , se připraví tak, že se nejprve nechá reagovat 3,3-dimethyl-l -1,5-dioxa-spiro[.5,5 ]undekan-8-on s immoniovými solemi obecného vzorce IV , popřípadě s formaldehydem a aminem obecného vzorce V . Potom se nechají reagovat takto získané Mannichovy base s organokovovou sloučeninou obecného • · · · · · · · 9 * · · · · » « · « » • · · 4 · ♦ 9 9 9 » ······· 4 «·· « * φ φ ·♦ · ·· · 4 999999 vzorce VI , ve kterém Z značí MgCl, MgBr, MgJ nebo lithium. Reakce Mannichovy base s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI , ve kterém Z značí MgCl, MgBr nebo MgJ , nebo s lithiumorganickou sloučeninou obecného vzorce VI , ve kterém Z značí lithium, se může provádět v alifatickém etheru, jako je například diethylether a/nebo v tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C . Reakce s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce VI se může provádět s nebo bez přídavku průvodní reagencie. Při použití průvodní reagencie je výhodný 1,2-dibromethan.
+ R
CH2=n Cl' 'r4
IV
R4 R5 NH
V
Sloučeniny obecného vzorce Ha se získají tak, že se nechají reagovat produkty obecného vzorce VII s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou při teplotě místnosti. Následující hydrogenace takto získaných produktů katalyticky aktivovaným vodíkem, přičemž jako katalyzátor slouží platina nebo • · φφφ φ · · φ · palladium, absorbované na nosném materiálu, jako je aktivní uhlí, vede ke sloučeninám obecného vzorce II , kde X značí vodíkový atom. Hydrogenace se provádí v rozpouštědle, jako je ethylester kyseliny octové nebo alkylalkoholy s 1 až 4 uhlíkovými atomy za tlaku v rozmezí 0,01 až 1 MPa a při teplotě v rozmezí 20 °C až 80 °C .
Sloučeniny obecného vzorce II , kde X značí hydroxyskupinu, se získají tak, že se produkty obecného vzorce VII nechají reagovat s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě v rozmezí 5 °C až 10 °C .
Sloučeniny obecného vzorce II , kde X znáči atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, popřípadě trifluormethylovou skupinu, se získají výměnou hydoxyskupiny za fluor, chlor, brom nebo jod, popřípadě za trifluormethylovou skupinu, pomocí známých způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce II , kde X značí skupinu OR , se získají etherifikací hydroxyskupiny pomocí halogenidu obecného vzorce VIII
R7C1
VIII
Sloučeniny obecného vzorce II , kde X značí skupinu OC(O)R7, se získají esterifikací hydroxyskupiny chloridem kyseliny obecného vzorce IX
R7COC1
IX
9
Substituované alkyltrifenylfosfoniové soli, používané většinou při způsobu výroby, jsou komerčně dostupné. V některých výjimečných případech se však. musí syntetisovat. Například je možno pro syntesu substituovaných alkyltrifenylfosfoniových solí uvést mathyltrifenylfosfoniumbromid methylesteru kyseliny 3-benzoové
COOCH3
CH2P(Ph)3 Cl
Tento se vyrobí následujícím způsobem : Kyselina
3-toluylová se převede pomocí methylalkoholu za přítomnosti kyseliny sírové na methylester kyseliny 3-toluylové, který reaguje s N-bromsukcinimidem na methylester kyseliny 3-brommethylbenzoové. Reakce methylesteru kyseliny brommethylbenzoové s trifenylfosfanem vede konečně k methyltrifenylfosfoniumbromidu methylesteru kyseliny 3-benzoové.
Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutická účinná látka v léčivech .
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která jako účinnou látku obsahují substituovaný de36 rivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , poBBB · Β · Β Β Β Β Β
BBB · · Β · Β Β Β Β
BBBB · · Β · φ# Β • ♦Β * B BBB BBB B
BB B BB BB BBBBBB
ve kterých mají R^ , R^ , R^, R^ , R4, R$ a X výše uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo slí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí.
Obzvláště výhodná jsou při tom léčiva, která jako účinnou látku obsahují alespoň jeden substituovaný derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, zvolený ze skupiny zahrnuj ící :
rac-cis-E-[-4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3 -(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl9 9
-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)- 2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)- 2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoové, kyselina Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová,
E-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)cyklohexyl)-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl) -fenol,
• ♦ · · · .
• ··· · · · · • · · · · ·· ·· ···· terč.-butylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]-fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol,
Z-3-[2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]- fenol,
Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, terč.-butylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, rac-trans-E-(3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]fenyl)-methanol, ethylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové,
E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,Ν-diethyl-benzamid, rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,Ν-diethyl-benzamid, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,Ν-diethyl-benzamid, rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-trans-Z-3 -[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3»9 » • · * • · · · • · ··· • · ·
9 · +9
Λ 11 1
9 1 1
9 111
1
11 • ·
99 ii i
1 • ·
114 4 1 114 1
-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, isobutylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
Z-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylmethyl]dimethyl-amin,
E-3-[3-(4-chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl]fenol, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, • « ·
9' · «
• · 9 « 0 • 00« >
* 9 ·99 » « • · · « ·« » · kyselina rac-cis-Z-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlor-4-dimethylaminomethyl- 3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy~3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl- 3-f enyl-cyklohexylidenmethyl)benzoové, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3 -(3 - fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
E-[4-ethyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin, [4-isopropyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin,
E-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-propyliden-cyklohex-2-enylmethyl]d imethylamin,
E-[4-butyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin, jako volné base nebo ve formě solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnou kyselinou, obzvláště hydrochloridové soli.
Léčiva podle předloženého vynálezu obsahuj í vedle alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá a mohou se používat jako kapalné lékové formy ve formě injekčních roztoků, kapek nebo šťáv, jako polopevné lékové formy, jako pevné lékové formy ve formě ve formě granulátů, tablet, pelet a kapslí a ve • · • · formě náplastí nebo aerosolů. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, parenterálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně, rektálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu v depotu, v rozpuštěné foťme nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu také protrahovaně. Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 50 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu.
Výhodně se substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu používají pro ošetření bolesti, takže dalším předmětem předloženého vynálezu je použití alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia
«9 99 • · · · · 9 9 • · 9 9 9 t ••9994 4 4 • 4 4 4 9 ·· 49 9999 ve kterých mají R^ , R^ , R^, R^ , R^, R$ a X výše uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridóvých solí, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Překvapivě se ukázalo, že substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle předloženého vynálezu jsou velmi vhodné pro další indikace, obzvláště pro ošetření močové inkontinence, dráždivě svědění a/nebo diarrhoe, ale také v jiných indikacích. Dalším předmětem předloženého vynálezu tedy je použití alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia
la • Φ ΦΦ ♦ · · Φ • · 9 9 “ί ’ 9 3 4 S ve kterých maj í R , R , R , R , R , R a X výše uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo soli, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření inflammatorických a alergických reakcí, depresí, zneužití drog a/nebo alkoholu, gastrítídy, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie, jakož i obzvláště močové inkontinence, dráždivého svědění a/nebo diarrhoe.
V následujícím je vynález blíže objasněn pomocí příkladů, bez toho, že by byl na ně omezen.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení ukazují sloučeniny podle předloženého vynálezu, jejich přípravu a s nimi prováděné zkoušky účinnosti.
Při tom platí zásadně následující údaje :
Všechny teploty jsou nekorigované.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky pomocí chromatografie na tenké vrstvě se provádějí na hotových HPTLC-deskách, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
• ·
Poměry ve směsi pohyblivé fáze pro všechny chromatograf ické zkoušky se vždy uvádějí jako objem/objem.
Údaj ether znamená diethylether.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether o teplotě varu v rozmezí 50 °C až 70 °C .
Sloučeniny jsou číslovány, přičemž údaje v závorkách odpovídají v zásadě číslu odpovídající sloučeniny.
Přikladl
Hydrochlorid methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (9) a
Hydrochlorid methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (10)
/ (9) (10)
42,6 g terč.-butylátu draselného a 169,8 g methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti suspendují • 0 • 0
0 ·
0
0 ·· · • · · • 0 0 0 • 0 0 0·· · * · ·
v 1,5 1 toluenu p.a.a potom se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C . Při této teplotě se přidá 10 g
4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklo-hex-2-enonu ve 100 ml toluenu p.a. a směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 70 °C . Reakční směs se vlije do 500 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát promyje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se zbaví ve vakuu rozpouštědla. Takto získaný zbytek se vyjme do směsi ze 150 ml ethylesteru kyseliny octové a 150 ml diisoetheru. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje se diisoetherem. Spojené organické fáze se ve vakuu zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Jako první produkční frakce se získá 5,3 g methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě oranžově žluté olejovité látky. Pro přípravu hydrochloridu se olej ovitá látka rozpustí ve 100 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 5 g (30,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 10 ve formě bílé krystalické látky. Jako druhá produkční frakce se získají 4 g methylesteru kyseliny Z-3-[4- -dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, rovněž ve formě oranžově žluté olej ovité látky. Pro přípravu hydrochloridu se olej ovitá látka rozpustí ve 100 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 3,5 g (21,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bílé krystalické látky.
♦ 4 44 • 4 4 4 • 4 4 • 4 4 • 4 4 4 • · · · · • 44 • 4 4 ·· 44
Příklad 2
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (7) a
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (8)
(7) (8)
Za použití rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanonu namísto dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklo-hex-2-enonu z příkladu 1 se získá postupem, popsaným v příkladě 1 hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (8) a
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (7) .
• 0 0 • · · • 0·0 0 · · 0 · • 0 · ·
« 0
00 • · 0 ·
0 0
0 0 0 0 0
0000
Příklad 3
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (6) a
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (5)
(5) (6)
Za použití rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu namísto dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklo-hex-2-enon z příkladu 1 se získá postupem, popsaným v příkladě 1 :
hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (5) a hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (6) «4
I 4 4 4
4
4 4
4 4 4«
- 49 44 4» ► 4 4 4 ► 4 4 4
I 4 444
4444
Příklad
Hydrochlorid kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (14)
OH
(14) g podle příkladu 1 vyrobeného methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové jako base se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu a smísí se se 30 ml 1 N roztokun hydroxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C a po ochlazení na teplotu místnosti se směs misí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou tak dlouho, až se hodnota pH upraví na 4 . Fáze se potom oddělí a vodná fáze se třikrát promyje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Získá se takto 2,7 g kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethy1-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové jako base ve formě oranžově žluté olejovité látky. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 10 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 2,4 g (77,7 % teorie) hydrochloridu kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethy1-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (14) ve formě bílé krystalické látky.
*· *9 *» e • 4 ♦ • · · · • 4*»»» » • « 4 * t • 9
4 » 9 « 9 • 9 • 4
4 • 9 44 • 949
Příklad 5
Hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (15)
(15)
Za použití :
base methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, vyrobené podle příkladu 1 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 4 , se získá postupem, popsaným v příkladu 4 , hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (15) .
Příklad 6
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methqxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]benzoové (17) • · ··· • ·
Za použití :
base methylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 2 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové z příkladu 4 , se získá postupem, popsaným v příkladu 4 , hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]benzoové (17)
Příklad 7
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]benzoové (18)
- 52 j · · · : ; ·**· • :··:· · · · ·· · · · «
OH
0=/
N— /
H-CI (18)
Za použití base methylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 2 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 4 , se získá postupem, popsaným v příkladu 4 , hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (18) .
Příklad 8
Hydrochlorid kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]benzoové (27)
OH
(27) • · ► Β • Β ··· * * · • · · Β 4 • · · Β
Za použití :
base methylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 3 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové z příkladu 4 , se získá postupem, popsaným v příkladu 4 , hydrochlorid kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (27) .
Příklad 9
Hydrochlorid kyseliny rac-cis-E-[4-dimethylaminomethy.1-3- (3-methoxy-fenyl) -cyklohexylidenmethyl] benzoové (26) OH
O=/
Za použití base methylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 3 , • · namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 4 , se získá postupem, popsaným v příkladu 4 , hydrochlorid kyseliny rac-cis-E-[4-dimethylaminomethyl- 3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (26) .
Příklad 10
Hydrochlorid Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu (34) ,
1,8 g kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base, vyrobené podle příkladu 4 , se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu p.a. a přim teplotě v rozmezí Oaž 15 °C se smísí se 2 g DCC a 1,1 g hydroxysukcinimidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se při této teplotě přikapou 2 ml diethylaminu. Míchá se potom ještě jednu hodinu při teplotě 0 °C a potom čtyři dny pří teplotě místnosti. Reakční směs se potom vlije do 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a tato směs se
třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odstraní a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 6:5. Získá se takto 0,87 g base Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu ve formě ornžově žluté olej ovité látky. Pro získání hydrochloridu se olej ovitá látka rozpustí v 5 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 0,52 g (22,1 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 34 ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 11
Hydrochlorid E-3-[4-dimethylamínomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu (31)
(31)
Za použití :
base kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 5 , namísto kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 10, se získá postupem, popsaným v příkladu 10 , hydrochlorid E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu (31) .
Příklad 12
Hydrochlorid rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-Ν,Ν-diethyl-benzamidu (36) /
Za použití :
base kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 6 , namísto kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 10 , se získá posupem, popsaným v příkladu 10 Hydrochlorid rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)57 • ·
-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu (36)
Příklad 13
Hydrochlorid rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethylbenzamidu (32)
(32)
Za použití :
base kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 7 , namísto kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 10, se získá postupem, popsaným v příkladu 10, hydrochlorid rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamidu (32).
Příklad
Hydrochlorid rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-Ν,Ν-diethylbenzamidu (35)
• · • · · · 4 ·
Za použití :
base kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 9 , namísto kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové v příkladu 10, se získá postupem, popsaným z příkladu 10 , hydrochlorid rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl ] -Ν , N-diethyl-benzamidu (35) .
Příklad 15
Hydrochlorid Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanolu (25)
Ο- 59 .·· · · · · • · · · · • 9 0 » ·♦ 09 ·: ί ···. ··.·· ·» .. · · · W * Λ Λ - -
Η
CI (25)
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 50 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (25% roztok v toluenu), načež se při teplotě místnosti přikape 1 g base methylesteru kyseliny Z-3- [ 4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-fenyl·) -2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 1, rozpuštěné ve 100 ml toluenu p.a.. Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a po ukončení reakce se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se směsí 25 ml ethylalkoholu a 20 ml vody. Vypadlá srařenina se odsaje a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Získá se takto 580 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě base. Pro získání hydrochloridu se base rozpustí ve 20 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 550 mg (52,9 % teorie) hydrochloridu Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanolu (25) ve formě bílé krystalické látky.
• · · • ·»·· • φ • «
Φ • .
•φφφ
Příklad 16
Hydrochlorid Ε-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanolu (16)
OH
Za použití (16) base methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzo-ové, vyrobené podle příkladu 1 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 15 , se získá postupem, popsaným v příkladu 15 , hydrochlorid E-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanolu (16) .
P ř í klad 17
Hydrochlorid Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cykiohex-l-enyl]-fenolu (40) a hydrochlorid Z-3-[6-dimethylamínomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (24)
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 100 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (25% roztok v toluenu), načež se při teplotě místnosti přikape 1 g base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, vyrobené podle příkladu 1, rozpuštěné ve 100 ml toluenu p.a.. Reakční směs se po dobu 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a po ukončení reakce se ochladí na teplotu 0 °C a smísí se se směsí 25 ml ethylalkoholu a 20 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Získá se takto jako první frakce 280 mg base Z-3-[2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu. Pro získání hydrochloridu se base rozpustí ve 20 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 180 mg (17,9 % teorie) hydrochloridu Z-3-[2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (24) ve formě bílé krystalické látky. Jako druhá produkční frakce se získá 440 mg base Z-3[6-dimethylaminomethyl-3-(3• · • · • · • · · · • · ♦···
-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]fenolu. Pro získání hydrochloridu se base rozpustí ve 20 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 410 mg (40,9 % teorie) hydrochloridu Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (40) ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 18
Hydrochlorid E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzylíden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (22)
(22)
Za použití :
base methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové , vyrobené podle příkladu 1 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 17 , se získá postupem, popsaným v příkladu 17 , hydrochlorid E-{3-[6-dimethylaminomethyl63 • * »··»
-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (22) .
Příklad 19
Hydrochlorid rac-trans-E-3- [2-dimethylaminomethyl-5- (3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohexyl]-fenolu (19)
(19)
Za použití :
base rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl) -cyklohexylidenmethylu] , vyrobené podle příkladu 2 , namísto base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 17 , se získá postupem, popsaným v příkladu 17 , výhradně hydrochlorid rac-trans-E-[3-(2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohexyl) -fenolu (19) .
Příklad 20
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enyliden• ♦ » • · · • · • 4 ·
methyl]-naftalen-l-karboxylové (11) a hydrochlorid ethylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové (12)
Za použití :
methyltrifenylfosfoniumchloridu ethylesteru kyseliny
3-naftyl-1-karboxylové) namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové z příkladu 1, se získá postupem, popsaným v přikladu 1 , hydrochlorid ethylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové (11); a hydrochlorid ethylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové (12) .
Příklad 21
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoové (13) • φ φ
φφφφφ · « φφ φ φ < · φ φφφφφφ
(13)
Za použití :
methyl-trifenylfosfoniumchloridu ethylesteru kyseliny 2-fluor- 3 -benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové z příkladu 1 se získá postupem, popsaným v příkladu 1 výhradně hydrochlorid ethylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexyli denmethyl]-2-fluor-benzoové (13).
P ř í klad 22
Hydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (21)
Za použití
(21)
9 4 • «4 ·
9 ·
4· >44 4449 • · * » • »94 • 4 4 4 4 methyl-trifenylfosfoniumchloridu terč.-butylesteru kyseliny 3-benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové z příkladu 1 se získá postupem, popsaným v příkladu 1 výhradně hydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (21) .
Příklad 23
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (33) /
Za použití :
methyltrifenylfosfoniumchloridu ethylesteru kyseliny 3-benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové z příkladu 1 se způsobem, popsaným v příkladu 1 , získá výhradně hydrochlorid ethylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (33) .
- 67 • ♦ · · · ·· ·· «· ··· « · · 0 · · « * ···· · « 4 · · · · • ····♦·» 4 · ·0 · · 0 · • · 0 4 C · · »«»»··
Příklad 24
Hydrochlorid isobutylesteru kyseliny Z-3 -[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (39)
Za použití :
methyl-trifenylfosfoniumchloridu isobutylesteru kyseliny 3-benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny benzoové z příkladu 1 se získá postupem, popsaným v příkladu 1 , výhradně hydrochlorid isobutylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (39) .
Příklad 25
Hydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (28)
(23) ·
« ·
Za použití :
methyl-trifenylfosfoniumchloridu terč.-butylesteru kyseliny 3-benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové z příkladu 2 se získá postupem, popsaným v příkladu 2 , výhradně hydrochlorid terč.-butylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl) -cyklohexylidenmethyl ] -benzoové (28) .
Příklad 26
Hydrochlorid ethylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (30)
H
(30)
Z použití :
methyl-trifenylfosfoniumchloridu ethylesteru kyseliny 3-benzoové namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyše- 69 líny 3-benzoové z příkladu 3 se získá postupem, popsaným v příkladu 3 , výhradně hydrochlorid ethylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (30) .
Příklad
Hydrochlorid Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl) -cyklohex-2-enyImethyl]-dimethyl-aminu (41) a Hydrochlorid E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl) -cyklohex-2-enyImethyl]-dimethyl-aminu (46)
Cl
(41)
21,6 g terč.-butylátu draselného a 65 g 4-chlorbenzyltrifenylfosfoniumchloridu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti suspendují v 800 ml toluenu p.a. a směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70' °C . Při této teplotě se přidá 11,5 g 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu ve 100 ml toluenu p.a. a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 70 °C .
Směs se potom vlije do 500 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se promyje třikrát vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se ve vakuu zbaví rozpouštědla.
· » • · · • · · · • · · · · ·
94
4 4 · • » «
4 9 • ·
9 ·
9· ···4
Vypadlá pevná látka se odfiltruje a promyje se diisoetherem. Spojené organické fáze se ve vakuu zbaví rozpouštědla a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Jako první produkční frakce se získá 5,2 g E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylaminu ve formě base. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou.
Získá se takto 4,7 g (27,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 48 ve formě bílé krystalické látky. Jako druhá produkční frakce se získá 3,5 g Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylaminu ve formě base. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získají se takto 3 g (17,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 41 ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 28
Hydrochlorid E-3-[3-(4-chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl]-fenolu (47)
(47) ·· • 4 • · · • 9 9 9 • 99 9 • 9 4 9 9 9
9999
K 50 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (25% roztok v toluenu) se přidá 850 mg base E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylaminu, připravené podle příkladu 27 , rozpuštěné v 50 ml toluenu. Reakční směs se zahřívá po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, načež se smísí se 100 ml ethylalkoholu a potom se 100 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje a promyje se toluenem. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Získá se takto 500 mg v názvu uvedené sloučeniny 47 ve formě base.
Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 430 mg (52,5 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 47 ve formě bílé krystalické látky.
P ř i k 1 ad 29
Hydrochlorid Z-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu (43) a Hydrochlorid E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu (42)
F
F
H • · · *· *« ·· *· • · · « « φ * t e»* »«·« ·»«· « · · « »·····» * ····· · · »* * t· «« ·«·»·»
21,6 g terč.-butylátu draselného a 70 g 4-fluorbenzyltrifenylfosfoniumchloridu se pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti suspendují v 800 ml toluenu p.a. a směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C . Při této teplotě se přidá 11,5 g 4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu ve 100 ml toluenu p.a. a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 70 °C .
Směs se potom vlije do 500 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se promyje třikrát vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se ve vakuu zbaví rozpouštědla.
Vypadlá pevná látka se odfiltruje a promyje se diisoetherem.
Spojené organické fáze se ve vakuu zbaví rozpouštědla a získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Jako první produkční frakce se získá 5,4 g E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamidu. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 5,1 g (30 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 42 ve formě bílé krystalické látky. Jako druhá produkční frakce se získá 4,2 g Z-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylaminu. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 3,9 g (17,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny 43 ve formě bílé krystalické látky.
Příklad 30
Hydrochlorid Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (45) • · • · • ·
• · · ,F
H
H (45)
Za použití
Z-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu ve formě base namísto E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu ve formě base z příkladu 28 se získá způsobem, popsaným v příkladu 28 , hydrochlorid Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]-fenolu (45) .
Příklad 31
Hydrochlorid E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenolu (44)
F
,NH /
(44) • fcfc · fc · fc · · fc · fcfc ♦· fcfc fcfc fcfc fc fc · * · • fcfc · * ♦ • fcfc··· « · fcfc · fcfc fcfc fcfcfcfc
Za použití :
E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu ve formě base
E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-aminu ve formě base z příkladu 28 se získá způsobem, popsaným v příkladu 28 , hydrochlorid EZ-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex- 1 -enyl ]- fenolu (44) .
Příklad 32
Hydrochlorid methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (38) a hydrochlorid methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (37)
8,1 g terč.-butylátu draselného a 35,4 g methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3-benzoové se pod
9* 09 ·· · 9 0 « ·0 * • · 9 9 0 0 · • · 0 0·0 900 0 • · 0 0 0 9 0
00 «9 99 9009 dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti suspendují v 800 ml toluenu p.a. a směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 70 °C . Při této teplotě se přidá 7 g 3-(3-terc.-bztyl-difenyl-silanyloxy)-cyklohex-2-enonu ve 100 ml toluenu p.a. a reakční směs se míchá po dobu 3 dnů při teplotě 70 °C . Směs se potom vlije do 500 ml vody, fáze se oddělí a vodná fáze se promyje třikrát vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se ve vakuu zbaví rozpouštědla. Takto získaný zbytek se vyjme do směsi 150 ml ethylesteru kyseliny octové a 150 ml diisoetheru. Vypadlá pevná látka se odfiltruje a promyje se diisoetherem. Spojené organické fáze se ve vakuu zbaví rozpouštědla a získaný zbytek (16,7 g) se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 16,7 ml tetrabutylamoniumbromidu. Po 10 minutách se reakční směs smísí s 50 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a potom se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Jako první produkční frakce se získá 2,5 g methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získají se takto 2 g (36,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny hydrochloridu methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (37). Jako druhá produkční frakce se získá 1.8 g (27,6 % teorie) methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl) -cyklohex- 2-enylidenmethyl ] -benzoové . Pro získání hydrochloridu se base rozpustí v 50 ml acetonu a smísí se *7 íZ ··· ♦ ♦ ♦ ♦ ♦··♦
O - ··· 4 4 4 4 4 4 4 ♦ • 444 4 4 4 4 «4 4
4 4444 44 4 444 444 ·
444 44 4 444
4 44 4« 444444 s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 1,5 g (27,6 % teorie) hydrochloridu methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy- feny1)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (38) .
Příklad 33
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (51) a
Hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (50) \
H-CI H-CI (50) (51)
Za použití :
rac-cis-3-(3-(terč.-butyl-difeny1-silanyloxy)-fenyl)cyklohexanonu namísto 3-(3-(terč.-butyl-difenyl-silanyloxy)-cyklohex-2-enonu z příkladu 32 se získá postupem, popsaným v příkladu 32, hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (51) a • · · · ·
0 · · ♦ ·
0 0 0 0 0 0 ·····*· ·
0* 0000 hydrochlorid methylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl ]- benzoové (50).
Příklad 34
Hydrochlorid kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex- 2-enylidenmethyl]-benzoové (48)
(48) g podle příkladu 32 vyrobené base methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové se rozpustí ve 30 ml methylalkoholu a smísí se se 30 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C . Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se mísí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou, až se upraví hodnota pH na 4 . Fáze se potom oddělí a vodná fáze se třikrát promyje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Získá se takto 2,7 g kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě oranžovo žluté olejovité látky. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 10 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou. Získá se takto 2,4 g (77,7 % teorie) hyd78 • · φ Φ Φ φ« φ · φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ · φ φ ΦΦΦ· φ * ♦
Φ Φ ΦΦΦΦ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦ· Φ ΦΦΦ «Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ rochloridu Ζ - 3 - [ 4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxy - fenyl) -cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové .
Příklad 35
Hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (49)
(49)
Za použiti :
methylesteru kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base, vyrobeného podle příkladu 32 , namísto methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base z příkladu 32 se získá postupem, popsaným v příkladu 34, hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové (49) .
Příklad 36
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylamino• 4
4 • 4 methyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (52) ·· · ·· 44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
OH
(52)
Za použití :
methylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base, namísto methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base z příkladu 34 se získá postupem, popsaným v příkladu 34 , hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (52) .
Příklad 37
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (53) • 99 99 4* 99 99
4 4 4999 499»
9499 4494 44 * » 4 449« 44 4 949 494 4
444 44 «444
4 49 99 499949
(53)
Za použití :
methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base.
namísto methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyI-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové ve formě base z příkladu 34 se získá postupem, popsaným v příkladu 34 , hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové (53) .
Příklad 38
Hydrochlorid rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (3) a hydrochlorid rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (2)
*» · »4 99 44 ·4 • 44 4 · · 4 4444
4444 4444 44 4 • · 4444 44 4 444 4 4 · 4
444 44 4 444
Za použití rac-trans-4-dimethylaminomethyl-3-(3-(methoxy-fenyl)cyk1ohe xanonu namísto dimethylaminomethyl-3-(3-(methoxy-fenyl)-cyklo-hex-2-enonu z příkladu 1 a benzyItrifenylfosfoniumchloridu namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3 benzoové z příkladu 1 , se získá postupem, popsaným v příkladu 1 hydrochlorid rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (3) a hydrochlorid rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (2) .
Příklad 39
Hydrochlorid rac-trans-Z-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)fenolu (23) ·« φ *· «· ·· φ φ · φφφφ φφφφ • φ φ · φφφφ φφ φ • · φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φ· φφ φφφφφφ
(23)
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 140 ml roztoku diisobutylaluminiumhydridu (25% roztok v toluenu), načež se při teplotě místnosti přikape 2,4 g base rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl]-dimethylaminu, vyrobené podle příkladu 39 , rozpusštěných ve 20 ml toluenu p.a.. Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin k varu pod zpětným chladičem a po ukončení reakce se ochladí na teplotu 0 °C a vlije se do dměsi 25 ml ethylalkoholu a 20 ml vody. Vypadlá sraženina se odsaje a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 9:1. Získá se takto 1 g v názvu uvedené sloučeniny ve formě base. Pro přípravu hydrochloridu se base rozpustí v 10 ml acetonu a smísí se s ekvimolárním množstvím trimethylchlorsilanu a vodou.
Získá se takto 300 mg (17,1 % teorie) hydrochloridu rac-trans-Z-3-(5-benzy1iden- 2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)fenolu (23) ve formě bílé krystalické látky.
0* · 9« «0 «0 «0 ♦ ♦ « 0 0 9 0 0 0 0 0 • « · · » 0 9 0 «0 0 « 0 «900 ·0 « 00« 9 0 « 0
000 »0 000 0 ·· « ·· *0 ·« «00«
P ř ί k 1 a d 40
Hydrochlorid rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)fenolu (20)
(20)
Za použití :
rac-t.rans-E- [ 4- benzyliden - 2- (3-methoxy-fenyl) - cyklohexyl methyl]dimethylaminu ve formě base namísto base rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl]dimethylaminu z příkladu 39 se získá postupem, popsaným v příkladu 39 , hydrochlorid rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenolu (20) .
Příklad 41
Hydrochlorid rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (4) a hydrochlorid rac-cis-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (1)
N
O (1) (4)
Za použití rac-cis-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanonu namísto dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enonu z příkladu 1 a benzyltrifenylfosfoniumchloridu namísto methyltrifenylfosfoniumchloridu methylesteru kyseliny 3 benzoové z příkladu 1, se získá postupem, popsaným v příkladu 1 , hydrochlorid rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl]dimethylaminu (4) a hydrochlorid rac-cis-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylmethyl]dimethylaminu (1) .
Příklad 42
Hydrochlorid rac-trans-E-[3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-fenyl]-methanolu (29)
(29)
Za použití :
methylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3 -(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, připraveného podle příkladu 2 , namísto methylesteru kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové z příkladu 15 se získá postupem, popsaným v příkladu 15, hydrochlorid rac-trans-E-[3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-fenyl]-methanolu (29) .
Příklad 43
Dále uvedené sloučeniny byly vyrobeny podle výše popsaných postupů. Struktura je doložena pomocí NMR-spekter .
kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlor-4-dimethylamino»· * • * methyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]- benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoové, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-(3 - fluor- feny1)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové,
1*1 «« tt ·β ·· • · · * · · 9 * * » ♦ «··· · · · · · · · • ·····»· « ···«· · * • · · · · « · ·«···· kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]- benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
E-[4-ethyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin, [4-isopropyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin,
E-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-propyliden-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin,
E-[4-butyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin.
Příklad 44
Farmakologické zkoušky
Vrithing-test
Antinociceptivní účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha, popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 až 240 (1959) na myších. K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Skupiny po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se • «
BBBB Bb « t> · · « « « β • · · · Β Β Β Β · · ·
Β Β Β · Β Β · Β Β Β Β Β * Β Β Β β Β Β Β Β Β Β Β Β • · Β · · « Β · « Β Β Β Β až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithing-reakce = protlačeni těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného s fenylchinonem.
Všechny substance se testují ve standardních dávkách mg/kg. Procentuální inhibice (% inhibice) Vhiting-reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce :
Vhiting-reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - -;Vhiting-reakce kontrolních zvířat
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly středně silný až silný analgetický účinek. Získané výsledky zvolených Vrithing-zkoušek jsou shrnuté v následující tabulce 1 .
Tabulka 1: Zkouška analgesie ve Vrithing-testu na myších · · • · · · • 9 9 · · ·
9 9
9 ♦ · * ·
I ♦ 9 · » 9· ·
I 9 · 9 9
99 • · 9 4
9 9
9«9 9 · 9 « 9 9 9 9
SLOUČENINA % INHIBICE WRITHING-REAKCE ' ř 10 mg/kg i. v.
8 98
10 84
13 85
14 94
15 100
16 98
17 85
18 100
19 82
20 84
21 79
22 93
23 88
♦ 4
• · 4 4
I · · » · * «
• · · ♦ ·
Tabulka 1 : pokračování
t*4 -j ťifí “VCSÍ} . : ... £ .TF*·. ·« 2ÉJS- «<? V SLOUČENINA 5 % INHIBICE WRITHING-REAKCE.qí ’ 10 mg/kg i. v.
24 100
25 100
26 87
28 100
29 94
30 84
32 100
33 90 ť·«
34 78
35 100
36 100
37 91
39 78
48 98
^‘Αοτ.-ίίΡ • 44 φ · Φ φ φ» φ φ ♦ · · « ♦ · φ * « a a

Claims (17)

1. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia, také ve formě jejich diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i jejich volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridů, ve kterých
11’ s ·
Rx a R1 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu NR^RČ ; nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR^, SR^, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6 nebo C(O)NR6R6’, přičemž
R° a R
6’ jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými • * • · 4 4 » »4 4 » 4 · I • 4 4 4 4 • 4 1 • 4 · · atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
1 1 ’
Rx a Rx tvoří společně skupinu -CH=CH-CH=CH- , přičemž vzniklý naftylový systém může být jednou nebo vícekrát substituovaný,
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OS(O2)CgH^-pCH^, OR2 nebo OC(O)R2, přičemž
R2 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou,
94 99 » 9 9 4
4449
94 ·· • 9 9 • 9 9 jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo když sloučenina nemá žádný substituent X , je podle vzorce Ia vytvořena mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C dvojná vazba, a r5 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen dusíkem, sírou nebo kyslíkem; alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou; arylovou nebo heteroarylovou skupinu, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, nebo
R^ a R^ tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jed94 • fcfc · · fcfc fcfc fcfc • · · · » · * fcfc·· • · · · fcfcfcfc · · fc • · fcfcfcfc fcfc fc fcfcfc fcfcfc fc •fcfc fcfc · fcfcfc • · · fcfc fcfc fcfc···· nou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo
O skupinou NR , přičemž r8 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
2 a v
R a R jsou nezávisle na sobe zvolené ze skupiny zahrnující skupiny R^ nebo YR^ , přičemž
Y značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R^ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, •9 ·*0· popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou , přičemž je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , skupiny OR11, OC(O)R1:L, OCCOjOR11, OC(S)R1:L, CCOjR11, CCOjOR11, C(S)R1:L, CCSjOR11, SR11, SCOjR11 nebo S(O2)R11, přičemž
-1 -1
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslikem nebo skupinou NR , pncemz r!2 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až • 4 • *· ·· 44 44 • * ♦ · 4 4 4 4 4 • ♦ 4 4 4 4 ·· 4
4444 4 4 4 444 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 · • ·· ·· 44 4444
10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, skupiny NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NR13R14 nebo S(O2)NR^3R^4, přičemž
R^3 a R^4 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR^3 , přičemž
R^3 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou sku97
0000
000
0 0
00 00 » 0 pinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, nebo r!3 a tVoří společně cykloalkylovou skupinu se
3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu Ί A nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR10 , přičemž r!6 je zvolený ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , nebo alkylarylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, obzvláště skupiny *Φ
Φ • Φ
Φ Φ
ΦΦΦ ♦··· 9 · ·· ΦΦ • · Φ Φ
Φ Φ Φ • * Φ · ΦΦΦ » Φ ΦΦΦΦ přičemž
R77, R78; r!9 a r20 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnujjí91 21 cí skupiny R nebo ZR , přičemž
Z značí alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované a
R^l značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, ·« ·
1 · · • · ·· · • · · • Β • · Β
Β· Β · nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sí,29 rou, kyslíkem nebo skupinou NR , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , skupiny OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23 nebo S(O2)R33, přičemž je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými
100 >900 >000 00 « * *00090· 0 00000 0 0 • · · · · 0 9 0 0 ·* » >0 00 09 0900 atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituovaná, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, j ednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslikem nebo skupinou NR , přičemž
R2^ je zvolené ze skupiny zahrnuj ící vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované,
101 φ · · ·· ·· ·· 44
Ο·· » · · · φ · « φ
4··· · · · 4 « · ·
4 · ···· · · 4 ··· 4 4 4 · alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, skupiny NR25R26, NR25C(O)R26, C(O)NR25R26 nebo S(O2)NR25R26, přičemž
R J a R ° jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 18 uhlíkovými atomy, které jsou přímé nebo rozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo
- 102
4 4 · · · 4 4 ·· ·« • » » 9 · 4 4 9 · 9 · • 999 9 9 9 9 ·· ·
9 4 9444 4 · 4 ··· 4 4 9 9
494 99 9 999 «> ♦ 4 9 4 4 499949 skupinou NR , přičemž
7 7
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované , alkylarylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu, které jsou jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, nebo a r26 tvoří společně cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nasycenou nebo nenasycenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, popřípadě odpovídající heterocyklus, u
103 - :
4 4 4 · · φ» · 4 • » * · 4 · 4444 ··· 9 4 4 4 44 «
4444499 4 94944 9 4 »4 · 44 ί» 4 944444 kterého je uhlíkový atom v kruhu nahrazen sírou, kyslíkem nebo skupinou NR , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnuj ící vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované.
2. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle nároku 1 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve
2 a a kterých mají R a R různé významy a/nebo R je vodík nebo
1 1 ’ methylová skupina, výhodně vodíkový atom, zatímco R , R , R^, R^, R$ a X mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 nebo 2 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých je R zvoleno ze skupiny r18 nebo
- 104 • « » · · fcfc «·· · · · · ·*·· • fcfcfc fc··· fcfc · • · ···· · · · fcfcfc · · · * •fc · ·· ·· ····· přičemž R4^, R4®, R4^ a Ρ2θ , jakož i R4, R4 , R3 , R4, R3 a X mají vnároku 1 nebo 2 uvedený význam, nebo R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy.
4. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 až 3 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých je R skupina i o 2 0 11*^ přičemž R a R je vodíkový atom, zatímco R , R , R ,
R4, R3 a X, jakož i R4? a R4^ mají v předcházejících nárocích uvedený význam.
5. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 až 4 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých je R zvoleno ze skupiny i 7 í Q 1 21 přičemž Rx/a R^0 mají různé významy a/nebo R je R , přičemž • · 0
- 105 •» · · 00 • · · 0 · 0 0 0
0 « 0 · · 0 · 0 0« *
0 0000000 · 0000· 0 9 ·· · «0 «0 000909
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou . 23 v . v v skupinu nebo skupinu OR , přičemž
7 3
R značí vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, přičemž R22 , R·^ a R^O, jakož i R2, R2 , R2, R^, R2 a X mají v předcházejících nárocích uvedený význam.
6. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 až 5 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých je
R2 zvoleno ze skupiny přičemž
1 7 21
R značí skupinu R , přičemž
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, trifluormethylovou skupinu, skupinu OR22, OC(O)R22, C(O)R22 73 nebo C(O)OR , výhodně vodíkový atom, atom 7 3 fluoru nebo chloru nebo skupinu C(O)OR , přičemž
0 0 0
- 106
0 0 0 0 0« 00 0«· *·00 0*00 • 000 »0»· ·0 * 0 0000000 0 00000 0 0
00 0 * · «0 000000
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom, methylovou, ethylovou nebo isobutylovou skupinu, dále značí skupinu C(O)Nr25r26, přičemž r25 a r26 jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, nasycená nebo nenasycená, jsdnou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituovaná, výhodně vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště ethylovou skupinu, nebo značí skupinu ZR , pricemz
Z značí skupinu CH2 nebo , výhodně CH2 a «» *
I
- 107 - :
·» «φ ΦΦ ΦΦ «· φ · ♦ φ φ * · ♦ φφφ φ φ β φ ΦΦ φ φ φφφφ φ · · φφφ φφφ φ φφ · * ♦ 4 φ φ • · «· ♦* φ· φ φ·· značí skupinu OR23 , OC(O)R23, C(O)R23 nebo C(O)OR23, výhodně OR23y přičemž
9 3
R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy nebo alkinylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, které jsou rozvětvené nebo nerozvětvené, jednou nebo vícekrát substituované nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom, methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, obzvláště vodíkový atom, a dále značí skupinu C(0)NR přičemž
R23 a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom kyslíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je rozvětvená nebo nerozvětvená, nasycená nebo nenasycená, jsdnou nebo vícekrát substituovaná nebo nesubstituované, výhodně vodíkový atom nebo methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu, přičemž R1, R1 , R3, R4, R5 a X, jakož i R18, R19 a R20 jí v předcházejících nárocích uvedený význam.
mat
108 ··* · · * · ·· 9 9 * · · · ♦ · · * · * 9 · · «·«* 9 9 9
9 999999· 9 99999 9 9
9 9» 9 9 9 9 9 9
99 « » · · 9 999999
7. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 až 6 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých je
R3 zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu SCH^ nebo 0R°, výhodně skupinu OR^ , přičemž r6 je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesubstituovanou, výhodně vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a/nebo
R je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, skupinu SCH^ nebo OCH^, výhodně vodíkový atom, a/nebo
X je zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, atom fluoru, chloru bromu nebo jodu nebo skupinu OR , výhodně vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru nebo skupinu OR , přičemž
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, výhodně vodíkový atom, nebo • » 9
- 109 když sloučenina nemá žádnou skupinu X, podle vzorce Ia je mezi uhlíkovým atomem A a uhlíkovým atomem B nebo uhlíkovým atomem B a uhlíkovým atomem C vytvořena dvojná vazba, a/nebo a R^ jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jednou nebo vícekrát substituovanou nebo nesibstitovanou, výhodně methylovou skupinu, zatímco R a R mají v předcházejících nárocích uvedené významy .
8. Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu podle některého z nároků 1 až 5 , obecného vzorce I , popřípadě Ia, kterými jsou rac-cis-E-[-4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 110 φ » 4 • · · • Φ Φ
Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ • Φ Φ Φ · «Φ ΦΦΦΦΦΦ
-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-2-fluor-benzoové, kyselina Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-eny1idenmethy1]-benzoová, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex- 2-enylidenmethyl]-benzoová,
E-{3 -[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)cyklohexyl)-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)- fenol, terč.-butylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
111 • · 1 ·· 4 4 ·· 4 · • ♦ » · 4 ♦ 4 · ♦ « 4 • « · 4 · · 4 · 4 4 » • 4 *·44 »4 * 444 · 9 » ♦ »» * 44 44 4*4444
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-fenol, ,
Z-3-[2-dimethylaminomethyl-5-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, terč.-butylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, rac-trans-E-(3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]fenyl)-methanol, ethylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové,
E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3»*4 44 « * 4 »4
4 4 4« 44
4 ·«»««·· ·
4 4
- 112
44444 ’
4 4 4 4
-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, isobutylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
Z-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3 -(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
E-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylmethyl]dimethyl-amin,
E-3-[3-(4-chlor-benzyliden)-6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl]fenol, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethylj-benzoové, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
4 4 *4- « «
113 • · 4 • * 4
4 * · ♦ • · · · · • · · • 4 * • v ·· ♦ * · 4 • » · · <4 4 4444
4 4 · • 4
4 44 4 methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3 -(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlor-4-dimethylaminomethyl-3 -(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoové, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-feny1)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, • ·
114
44444 4 4 • · · • * 4 · « · ·
4 4 4 4
9 4 4«· methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3- (3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
E-[4-ethyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin, [4-isopropyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl ]-dimethylamin,
E-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-propyliden-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin,
E-[4-butyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin, jakož i jejich soli, obzvláště hydrochloridové soli.
9. Způsob výroby substituovaných derivátů aminomethyl-fenyl-cyklo- hexanu obecného vzorce I, popřípadě Ia
R1
R1
R-
R3 ia »» · 4» « 9 · »4
4 4 4 4 44
4 4*4·4<4 4 • 44 · 4
4 · · 4 4
- 115 «4 4444
4 4 4 4 * 4 • · 4 · 4
444 4 ί 4 4
4 4 4 4
44 4 4 4 4 4 · ve kterých mají R4 , R4 , R2, R2 , R4, R^ a X v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se cyklohexanony obecného vzorce II, popřípadě Ila
II Ila ve kterých mají R4, R^ a X v nároku 1 uvedený význam, h O 1
R má význam uvedený v nároku 1 pro R a o q ’ -i ’
R ° má význam uvedený v nároku 1 pro R , nechají reagovat ve Vittigově reakci v organickém rozpouštědle za přítomnosti base s alkyltrifenylfosfoniovými solemi obecného vzorce III
I +
PCHF^R30 A '/ i
III
116 • » · • · Β ♦ • » # přičemž značí chlorid nebo bromid a nezávisle na sobě
OQ . 2
R značí některou ze skupin R a αη 3
R některou ze skupin R , přičemž
2 α
R a R maj i v nároku 1 uvedený význam.
10. Způsob podle nároku 9 , vyznačující se tím, že se použijí organická rozpouštědla benzen, toluen nebo chlorované uhlovodíky a/nebo jako base se používají výhodně terč.-butylát draselný nebo hydrid sodný a/neboe se reakční teplota, obzvlště během Vittigovy reakce, udržuje v rozmezí 50 °C až 90 °C .
11. Způsob podle některého z nároků 9 nebo 10 ,
2q 2X ’ vyznačující se tím, že u R a/nebo R 2 o 3 q ve vzorci II, popřípadě Ila a/nebo R a/nebo R ve vzorci III , je alespoň jedna hydroxylová skupina nahrazena OSi(Ph)2terc.-butylovou skupinou, alespoň jedna merkaptoskupina je nahrazena S-p-methoxybenzylovou skupinou a/nebo alespoň jedna aminoskupina je nahrazena nitroskupinou a po ukončení Vittigovy reakce se alespoň jedna OSi(Ph)2terc.butylová skupina odštěpí pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a/nebo se alespoň jedna p-methoxybenzylová skupina odštěpí pomocí kovového aminu, výhodně aminu sodného a/nebo se alespoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
117 ♦ 4 4 44 »4 44 : r :
► 44 * * *
44 4·
12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11 , vyznačující se tím, že se produkt reakce z Vittigovy reakce s alespoň jednou C(O)OCH2-skupinou a/nebo CCSjOCH^-skupinou zmýdelní pomocí roztoku hydroxidu draselného, popřípadě hydroxidu sodného v methylalkoholu při teplotě 40 °C až 60 °C.
13. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia ve kterých mají R1, R1 , R2, R3, R4, R3 a X v nároku 1 uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí .
14. Léčivo podle nároku 1 , vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden substituovaný derivát aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, zvolený ze skupiny zahrnující :
rac-cis-E-[-4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexyl»« · « 9 9
4 9 4 4
4 94494 4
4 4 4 ·· 44 • 4 9 4
4 4 4 9
4 4 444
4 4 9 • · · 4
118
49 44 • 4 9 4
4 4 9 • 94 9 • · ·
44 9444 methyl]-dimethylamin, rac-trans-E-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-trans-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]dimethylamin, rac-cis-Z-[4-benzyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylmethyl ]-dimethylamin, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]benzoové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-cyklohex-2-enylidenmethyl]-naftalen-l-karboxylové, ethylester kyseliny Z-3-[4-dímethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]- 2-fluor-benzoové, kyselina Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová,
119 • 9 • 9*
0 * » • 99 9 • 0000 9 9 • 0 · 0 • 9· • * 0 ·· 9 • ·*· • 9 0· • 9 9 9
9 9 0 • 00 • 90
09 9090
Ε-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, rac-t.rans-E- [ 3- (2-dimethylaminomethyl-5- (3-hydroxymethyl-benzyliden)cyklohexyl)-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl) -fenol, terč.-butylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
E-3- [6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-l-enyl]-fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzyliden-2-dimethylaminomethyl-cyklohexyl) - fenol,
Z-3- [ 2-dimeth.ylaminometh.yl-5- (3-hydroxymethyl-benzyliden) -cyklohex-l-enyl]-fenol,
Z-{3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-fenyl}-methanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) -cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl]-benzoová, terč.-butylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, rac-trans-E-(3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]fenyl)-methanol, ethylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové,
E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,N-diethyl-benzamid, rac-trans-E-3 -[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)• 4
120 • · 4 • 4 4 4
9 · 9499
4 · 4
-cyklohex-2-enylidenmethyl]-Ν,N-diethyl-benzamid, ethylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-Ν,N-diethyl-benzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-N,N-diethyl-benzamid, methylester kyseliny E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, isobutylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxymethyl-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]- fenol,
Z-[4-(4-chlor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-[4-(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
Z-[4_(4-fluor-benzyliden)-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethyl-amin,
E-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
Z-3-[6-dimethylaminomethyl-3-(4-fluor-benzyliden)-cyklohex-1-enyl]fenol,
E- [4- (4-chlo.r-benzyliden) -2- (3-methoxy-fenyl)cyklohex-2-enylmethyl]dimethyl-amin,
E-3-[3_(4-chlor-benzyliden)-ó-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl]fenol, methylester kyseliny Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoové, * » • *
0 0«
121
000 kyselina E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohex-2-enylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-fenyl)-cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlor-4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-hydroxy-3 -(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-methoxyfenyl) cyklohexylidenmethyl ]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl- 3 -fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl- 3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoové, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, fc* fc fc * fc fc · · · « · ···· • fcfc ♦ fc · fcfc *
122 • fc ·· fcfc • fcfcfc · • · · · fcfc · • » fcfcfc fc fc · fc • · · · · · fc· *· fc* fcfcfcfc kyselina rac-cis-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenyl-cyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimethylaminomethyl-3-fenylcyklohexylidenmethyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, methylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, methylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]benzoové, methylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl- 3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoové, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimethylaminomethyl-3-(3-fluor-fenyl)cyklohexylidenmethyl]-benzoová,
E-[4-ethyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin, [4-isopropyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylamin,
E-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-propylíden-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin,
E-[4-butyliden-2-(3-methoxy-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]dimethylamin, jako volné base nebo ve formě solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnou kyselinou, obzvláště hydrochloridové soli.
123 «· * • 0 0 • · 9 9 • · ··· • · · «· 9 • 9 9
9 · »
9 0
9 9 «
9· «·
0·0 0
90 09 • · 0 0
0 0 9
0 0«
0 0 0
00 0000
15. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřínadč Ia, ve kterých mají R4, R4 , R2, R3, R4, R3 a X v nároku 1 uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
16. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých maj i děný význam, ve
R1, R1’, R2, R3, R4, R5 a formě svých diastereomerů
X v nároku 1 uvenebo enantiomerů,
124
44 · • · •44·· ·
4# • · · 4 • · · · • * 4·· • 4 44 • · · 4 jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření močové inkontinence, dráždivého svědění a/nebo diarrhoe.
17. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu aminomethyl-fenyl-cyklohexanu obecného vzorce I , popřípadě Ia, ve kterých mají R3, R3 , R2, R3, R^, R3 a X v nároku 1 uvedený význam, ve formě svých diastereomerů nebo enantiomerů, jakož i svých volných basí nebo solí, vytvořených s fyziologicky přijatelnými kyselinami, obzvláště hydrochloridových solí, pro výrobu léčiv pro ošetření inflammatorických a alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
CZ20022337A 2000-01-05 2000-12-27 Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití CZ20022337A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000312A DE10000312A1 (de) 2000-01-05 2000-01-05 Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022337A3 true CZ20022337A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=7626853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022337A CZ20022337A3 (cs) 2000-01-05 2000-12-27 Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6673794B2 (cs)
EP (1) EP1246793B1 (cs)
JP (1) JP2003519210A (cs)
KR (1) KR20020063294A (cs)
CN (1) CN100379719C (cs)
AR (1) AR033506A1 (cs)
AT (1) ATE282021T1 (cs)
AU (1) AU780547B2 (cs)
BR (1) BR0016942A (cs)
CA (1) CA2396304A1 (cs)
CO (1) CO5251382A1 (cs)
CZ (1) CZ20022337A3 (cs)
DE (2) DE10000312A1 (cs)
ES (1) ES2231312T3 (cs)
HU (1) HU225102B1 (cs)
IL (2) IL150557A0 (cs)
MX (1) MXPA02006700A (cs)
NO (1) NO20022985L (cs)
NZ (1) NZ520467A (cs)
PE (1) PE20011044A1 (cs)
PL (1) PL364873A1 (cs)
PT (1) PT1246793E (cs)
RU (1) RU2002120905A (cs)
SK (1) SK286836B6 (cs)
WO (1) WO2001049654A2 (cs)
ZA (1) ZA200206151B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
DE10224107A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
EP1562567B1 (de) 2002-11-22 2017-06-14 Grünenthal GmbH Kombination ausgewählter analgetika mit cox ii-inhibitoren
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
KR100684436B1 (ko) * 2005-09-08 2007-02-16 주식회사 다원 항산화, 지질과산화 억제에 따른 항노화, 항염증 및 거담 활성을 갖는 단풍마 및 가시오가피 혼합추출물을 함유하는 조성물
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
DE102005061430A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
KR101581289B1 (ko) * 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
CN113197935B (zh) * 2021-04-13 2022-06-24 开平健之源保健食品有限公司 一种厚朴提取物的提取方法
CN120081750A (zh) * 2025-05-06 2025-06-03 山东新华制药股份有限公司 3-[3-(二甲基氨基)甲基-1-环己烯-2-基]苯酚盐酸盐及其同分异构体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223541A (en) * 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
IL112569A (en) * 1994-02-10 1999-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions comprising cyclohexylamine derivatives certain such novel compounds and their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19857475A1 (de) * 1998-12-14 2000-06-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AR033506A1 (es) 2003-12-26
PE20011044A1 (es) 2001-11-24
PL364873A1 (en) 2004-12-27
MXPA02006700A (es) 2002-09-30
SK9812002A3 (en) 2003-02-04
IL150557A (en) 2007-03-08
JP2003519210A (ja) 2003-06-17
HK1050889A1 (en) 2003-07-11
NO20022985D0 (no) 2002-06-20
DE10000312A1 (de) 2001-07-12
RU2002120905A (ru) 2004-01-10
ATE282021T1 (de) 2004-11-15
IL150557A0 (en) 2003-02-12
KR20020063294A (ko) 2002-08-01
US6673794B2 (en) 2004-01-06
CN1437576A (zh) 2003-08-20
CO5251382A1 (es) 2003-02-28
BR0016942A (pt) 2003-06-10
CN100379719C (zh) 2008-04-09
CA2396304A1 (en) 2001-07-12
AU780547B2 (en) 2005-03-24
HUP0204001A3 (en) 2005-04-28
EP1246793A2 (de) 2002-10-09
EP1246793B1 (de) 2004-11-10
HUP0204001A2 (hu) 2003-11-28
WO2001049654A3 (de) 2002-05-16
ES2231312T3 (es) 2005-05-16
PT1246793E (pt) 2005-03-31
AU2843801A (en) 2001-07-16
SK286836B6 (sk) 2009-06-05
DE50008626D1 (en) 2004-12-16
WO2001049654A2 (de) 2001-07-12
ZA200206151B (en) 2003-11-03
NZ520467A (en) 2004-02-27
US20030069288A1 (en) 2003-04-10
HU225102B1 (en) 2006-06-28
NO20022985L (no) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
RU2167146C2 (ru) Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения
CZ20022337A3 (cs) Substituované deriváty aminomethyl-fenyl-cyklohexanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
SK2032002A3 (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
CZ20001250A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
US6288278B1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
CZ220392A3 (en) Substituted 1-phenyl-1-benzoylamino-5-aminopentanes, their preparation and use
HK1026196A (en) Pharmaceutically effective compounds of dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
HK1050889B (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
HK1031864B (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl) amine derivatives with analgesic activity