SK286836B6 - Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsob ich výroby, liečivá tieto zlúčeniny obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsob ich výroby, liečivá tieto zlúčeniny obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286836B6
SK286836B6 SK981-2002A SK9812002A SK286836B6 SK 286836 B6 SK286836 B6 SK 286836B6 SK 9812002 A SK9812002 A SK 9812002A SK 286836 B6 SK286836 B6 SK 286836B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethylaminomethyl
methoxyphenyl
rac
benzoic acid
group
Prior art date
Application number
SK981-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9812002A3 (en
Inventor
Claudia P�Tz
Wolfgang Strassburger
Babette-Yvonne Kgel
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK9812002A3 publication Critical patent/SK9812002A3/sk
Publication of SK286836B6 publication Critical patent/SK286836B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa substituované deriváty aminometyl-fenyl- cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (Ia), v ktorých majú substituenty významy uvedené v opisnej časti. Opisuje sa i použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiv na ošetrenie inflamatórnych a alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Veľký dopyt po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým rozumie úspešné a ku spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je zdokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktorc sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, ako aj v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morím, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie potiaže, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, návyk, závislosť, ako aj vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať počas dlhšieho obdobia alebo vo vyšších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických bolestiach menej účinné.
Ďalším známym terapeutikom na ošetrenie silných bolestí je tramadolhydrochlorid - (lRS,2RS)-2-[(dimetyl-mino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanol-hydrochlorid. Ten zaujíma medzi centrálne účinnými analgetikami zvláštnu pozíciu, pretože táto účinná látka vyvoláva silné potlačenie bolesti bez toho, že by vyvolávala pre opioidy známe vedľajšie účinky (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), pričom na analgetickom účinku sa zúčastňujú tak enantioméry tramadolu, ako aj enantioméry metabolitov tramadolu (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260,275 (1992)). Ani tramadol však nie je bez vedľajších účinkov.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových analgeticky účinných substancií, ktoré by boli vhodné pri terapii bolestí. Okrem toho by mali tieto účinné látky mať pokiaľ možno málo vedľajších účinkov, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti a obstipácia.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu bola táto úloha vyriešená nájdením substituovaných derivátov aminometyl-fenyl-cyklohexánu. Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (Ja), taktiež vo forme ich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj ich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridov,
v ktorých
R1 a R1 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu NR6R6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR6, SRÓ, OC(O)RÓ, C(O)OR6, C(O)RÓ alebo C(O)NR6R6, pričom
R6 a R6 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovýnú atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo
R1 a R’ tvoria spoločne skupinu -CH=CH-CH=CH-, pričom vzniknutý naftylový systém môže byť raz alebo viackrát substituovaný,
X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OS(O2)C6H4-pCH3, OR7 alebo OC(O)R7, pričom
R7 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo keď zlúčenina nemá žiadny substituent X, je podľa vzorca (la) vytvorená medzi uhlíkovým atómom A a uhlíkovým atómom B alebo uhlíkovým atómom B a uhlíkovým atómom C dvojitá väzba,
R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo
R4 a R5 tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, u ktorého je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR8, pričom
R8 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované a
R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej skupiny R9 alebo YR9, pričom
Y znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované a
R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR10, pričom
Rloje zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny OR11, OC(O)R, OC(O)OR, OC(S)R, C(O)R, C(O)OR, C(S)Rh, C(S)OR, SR11, S(O)R alebo S(O2)R, pričom
R11 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktorú sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR12, pričom
Rl2je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NRI3R14 alebo S(O2)NR13R14, pričom
Rlj a R14 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR15, pričom
R15 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované alebo
R13 a R14 tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR16, pričom
R16 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alebo alkylarylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, najmä skupiny
alebo
pričom
R17, R18, R19 a R20 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej skupiny R21 alebo ZR21, pričom
Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, a
R21 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom jc uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR22, pričom
R22 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23 alebo S(O2)R23, pričom
R23 j e zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, pripadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR24, pričom
R24 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú,
SK 286836 Β6 arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny NR25R26, NR25C(O)R26, C(O)NR25R26 alebo S(O2)NR25R26, pričom
R25 a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR27, pričom
R27 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované alebo
R25 a R26 tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR2', pričom
R27 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované.
Pritom sa rozumie v súvislosti s alkylovou, alkenylovou, alkinylovou a cykloalkylovou skupinou, prípadne „zodpovedajúcim heterocyklom“ pod pojmom substituovaný v zmysle tohto vynálezu substitúcia vodíkovým atómom, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aminoskupinou, merkaptoskupinou alebo hydroxyskupinou, pričom pod viackrát substituovanými zvyškami sa rozumejú zvyšky, ktoré sú viackrát substituované tak na rôznych atómoch, ako aj na rovnakých atómoch, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je to v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo na rôznych miestach, ako je to v prípade skupiny -CH(OH)-CH=CH-CHC12.
i
Ďalej znamená zvyšok -C(O) skupinu C=O,
I čo platí taktiež pre skupiny -C(S) alebo -S(O), prípadne -S(O2).
Výraz „alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami“, prípadne „alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami“, znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšky uhľovodíkov s 1 až 8, prípadne 10 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovú, terebutylovú, n-pentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, n-oktylovú, n-nonylovú alebo n-decylovú skupinu.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami“ znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšky uhľovodíkov s 1 až 18 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, se£-butylovú, terebutylovú, n-pentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, n-oktylovú, n-nonylovú, n-decylovú, n-undecylovú, n-dodecylovú, n-tridecylovú, n-tetradecylovú, n-pentadecylovú, n-hexadccylovú, n-heptadecylovú alebo n-oktadecylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo jeden, alebo viackrát substituované.
Výraz „alkenylová skupina s 2 až 10 uhlíkovými atómami“, prípadne „alkinylová skupina s 2 až 10 uhlíkovými atómami“ alebo alkenylová skupina s 2 až 18 uhlíkovými atómami, prípadne „alkinylová skupina s 2 až 18 uhlíkovými atómami“ znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšky uhľovodíkov s 2 až 8, pripadne s 2 až 18 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť propenylovú, butenylovú, pentenylovú, hexenylovú, heptenylovú a oktenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo jeden, alebo viackrát substituované, prípadne propinylovú, butinylovú, pentinylovú, hexinylovú, heptinylovú a oktinylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo jeden, alebo viackrát substituované.
Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami“ znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšok cyklického uhľovodíka s 3 až 7 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklohexenylovú alebo cykloheptenylovú skupinu, ktoré sú nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo jeden, alebo viackrát substituované. Pritom sa rozumie pod pojmom „zodpovedajúci heterocyklus“ v zmysle predloženého vynálezu cykloalkylová skupina s 3 až 7 uhlíkovými atómami, pri ktorej je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo dusíkom. Napríklad je tu možné uviesť pyrolidínovú, pyránovú, tiolánovú, piperidínovú alebo tetrahydrofuránovú skupinu.
Výraz „arylová skupina“ znamená v zmysle predloženého vynálezu fenylovú alebo naftylovú skupinu.
Výraz „alkylarylová skupina“ znamená v zmysle predloženého vynálezu alkylénom s 1 až 10 uhlíkovými atómami substituované arylové skupiny, pričom výrazy arylová a alkylová skupina majú rovnaké významy, ako je uvedené. V tejto skupine je uvažovaná najmä benzarylová skupina.
Výraz „heteroarylová skupina“ znamená v zmysle predloženého vynálezu päťčlenné alebo šesťčlenné, pripadne nakondenzovaným kruhovým systémom vybavené aromatické zvyšky, ktoré obsahujú jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a/alebo síru. V tejto skupine je možné napríklad uviesť furánovú, tiofénovú, pyrolovú, pyridínovú, pyrimidínovú, chinolínovú, izochinolínovú, ftalazínovú alebo chinazolínovú skupinu.
V súvislosti s arylovou, alkylarylovou alebo heteroarylovou skupinou sa rozumie v zmysle predloženého vynálezu pod pojmom jeden alebo viackrát substituovaný, substitúcia kruhového systému atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou a trifluórmetylovou skupinou; jeden alebo viackrát substituovanou alebo nesubstituovaňou alkylovou skupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami a alkinylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami; alebo arylovou skupinou, najmä fenylovou skupinou; na jednom alebo rôznych atómoch.
Pod pojmom soli, vytvorené s fyziologicky prijateľnými kyselinami, sa rozumejú v zmysle predloženého vynálezu soli zodpovedajúce účinnej látke s anorganickými, prípadne organickými kyselinami, ktoré sú fyziologicky prijateľné, najmä pri aplikácii u ľudí a/alebo cicavcov.
Pri výhodných derivátoch aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), majú R2 a R3 rôzne významy a/alcbo R3 je vodík alebo metylová skupina, výhodne vodíkový atóm, zatiaľ čo R1, R1, R2, R4, R5 a X majú uvedený význam.
Pri ďalších výhodných substituovaných derivátoch aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), je R zvolené zo skupiny
alebo
pričom R17, R18, R19 a R20, ako aj R1, R1, R3, R4, R5 a X majú uvedený význam, alebo R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Pri ďalších výhodných substituovaných derivátoch aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), je R2 skupina
pričom R19 a R20 je vodíkový atóm, zatiaľ čo R1, R1, R3, R4, R5 a X ako aj R17 a R18 majú uvedený význam.
Pri ďalších výhodných substituovaných derivátoch aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), je R2 zvolené zo skupiny
R18
alebo
pričom R17 a R18 majú rôzne významy a/alebo R18 je R21, pričom
R21je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu OR23, pričom
R23 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, pričom R17, R19 a R20, ako aj R1, R1, R3, R4, R5 a X majú uvedený význam.
Pri ďalších obzvlášť výhodných substituovaných derivátoch aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), je
R2 zvolené zo skupiny
alebo
pričom
R17 znamená skupinu R2', pričom
R21 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR23, OC(O)R23, C(O)R23 alebo C(O)OR23, výhodne vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu C(O)OR23, pričom
R23 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až uhlíkovými atómami alebo alkinylová skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorú sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä vodíkový atóm, metylovú, etylovú alebo izobutylovú skupinu, ďalej znamenajú skupinu C(O)NR25R26, pričom
R5 a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená, jeden alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä etylovú skupinu, znamená skupinu ZR21, pričom
Z znamená skupinu CH2 alebo C2H4, výhodne CH2 a
R21 znamená skupinu OR23, OC(O)R23, C(O)R23 alebo C(O)OR23, výhodne OR23, pričom
R23 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkinylová skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä vodíkový atóm, a ďalej znamená skupinu C(O)NR25R26, pričom
R25 a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená, jeden alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituovaná, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, pričom R1, R1, RJ, R4, R’aX ako aj R18, R19 a R20 majú uvedený význam.
Pri ďalších obzvlášť výhodných uskutočneniach derivátov aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), je
R1 zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu SCH3 alebo OR6, výhodne skupinu OR6, pričom
R6 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a/alebo
R1 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, skupinu SCH3 alebo OCH3, výhodne vodíkový atóm, a/alebo
X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo skupinu OR7, výhodne vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu OR', pričom R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, výhodne vodíkový atóm, alebo keď zlúčenina nemá žiadnu skupinu X, podľa vzorca (la) je medzi uhlíkovým atómom A a uhlíkovým atómom B alebo uhlíkovým atómom B a uhlíkovým atómom C vytvorená dvojitá väzba, a/alebo
R4 a Rs sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne metylovú skupinu, zatiaľ čo R2 a R3 majú uvedené významy.
Výhodné sú najmä nasledujúce substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu: rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimctylamín, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cýklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cykIohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]-2-fluórbenzoovej, kyselina Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, E-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}-metanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohexyl]-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, tercbutylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}-metanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, tercbutylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, rac-trans-E-(3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-fenyl)metanol, etylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylammometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfcnyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-cis-E-3 -[4-dimetylaminometyl-3 -(3 -metoxyfenyljcyklohexylidénmetyl] -N,N-diéty lbenzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, izobutylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cykk)hex-2-enylmetyl]dimetylamín,
E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fcnol,
Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín,
E-3-[3-(4-chlórbenzylidén)-6-dimetylaminometylcyklohex-l-enyl]fenol, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénrnetyl]benzoovej, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlór-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]15 benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimetylamino metyl-3-ŕenylcyklohexylidénmetyljbenzoovej, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyľ)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cykIohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]-benzoová, E-[4-etylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, [4-izopropylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[2-(3-metoxyfenyl)-4-propylidéncyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-butylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, ako aj ich soli, najmä hydrochloridové soli.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby substituovaných derivátov aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la)
v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X uvedený význam, pri ktorom sa cyklohexanóny všeobecného vzorca (II), pripadne (Ila)
R5
íl lla v ktorých majú R4, R5 a X uvedený význam, R28 má význam uvedený pre R1 a R28 má význam uvedený pre R1, nechajú reagovať vo Wittigovej reakcii v organickom rozpúšťadle za prítomnosti bázy s alkyltrifenylfosfóniovými soľami všeobecného vzorca (III)
pričom
A znamená chlorid alebo bromid a nezávisle od seba
R29 znamená niektorú zo skupín R2 a R30 niektorú zo skupín R3, pričom R2 a R3 majú uvedený význam.
Výhodné organické rozpúšťadlá sú pritom benzén, toluén alebo chlórované uhľovodíky a ako bázy sa používajú výhodne tercbutylát draselný alebo hydrid sodný. Ďalej sa reakčná teplota, najmä počas Wittigovej reakcie, udržuje výhodne v rozmedzí 50 °C až 90 °C.
Pri uvedených reakčných podmienkach môžu hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a aminoskupiny vstupovať do neželaných vedľajších reakcií. Je teda výhodné tieto vybaviť ochrannými skupinami alebo v prípade aminoskupiny túto nahradiť nitroskupinou a po Wittigovej reakcii ochranné skupiny odštiepiť, prípadne nitroskupmu redukovať. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda obmena opísaného spôsobu, pri ktorom pri R28 a/alebo R28 vo vzorci (II), prípadne (Ha) a/alebo R29 a/alebo R30 vo vzorci (III), je aspoň jedna hydroxylová skupina nahradená OSi(Ph)2tercbutylovou skupinou, aspoň jedna merkaptoskupina je nahradená S-p-metoxybenzylovou skupinou a/alebo aspoň jedna aminoskupina je nahradená nitroskupinou a po ukončení Wittigovej reakcie sa aspoň jedna OSi(Ph)2tercbutylová skupina odštiepi pomocou tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a/alebo sa aspoň jedna p-metoxybenzylová skupina odštiepi pomocou kovového amínu, výhodne amínu sodného a/alebo sa aspoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
Ďalej nie sú karboxylové alebo tiokarboxylové skupiny pri podmienkach Wittigovej reakcie podľa okolností stabilné, takže je výhodné vo Wittigovej reakcii nechať reagovať ich metylestery a produkt reakcie z Wittigovej reakcie potom zmydelniť pomocou roztoku hydroxidu draselného, prípadne hydroxidu sodného v metylalkohole pri teplote 40 °C až 60 °C. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda obmena opísaného spôsobu, pri ktorom sa produkt po Wittigovej reakcii s aspoň jednou skupinou C(O)OCH3-, OC(O)OCH3 a/alebo C(S)OCH3 zmydelní roztokom hydroxidu sodného, prípadne hydroxidu draselného v metylalkohole pri teplote 40 °C až 60 °C.
Reakcie prebiehajú špecificky a s vysokými výťažkami. Napriek tomu je väčšinou potrebné čistenie zlú čenín, získaných v jednotlivých krokoch, najmä konečného produktu. Čistenie sa uskutočňuje výhodne kryštalizáciou alebo chromatografickými metódami, najmä pomocou stĺpcovej chromatografie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (la) sa dajú previesť s fyziologicky prijateľnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glutámová a/alebo kyselina asparágová, previesť známym spôsobom na svoje soli. Výhodne sa tvorba solí uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je diizopropyléter, alkylestery kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu hydrochloridov je vhodný najmä trimetylchlórsilán v roztoku obsahujúcom vodu.
Cyklohexanóny všeobecného vzorca (II), prípadne (Ha), sa pripravia tak, že sa najprv nechá reagovať 3,3-dimetyl-l,5-dioxaspiro[5.5]undekán-8-ón s imóniovými soľami všeobecného vzorca (IV), prípadne s formaldehydom a amínom všeobecného vzorca (V). Potom sa nechajú reagovať takto získané Mannichove bázy s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom Z znamená MgCl, MgBr, Mgl alebo lítium. Reakcia Mannichovej bázy s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom Z znamená MgCl, MgBr alebo Mgl alebo s lítiumorganickou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom Z znamená lítium, sa môže uskutočňovať v alifatickom éteri, ako je napríklad dietyléter a/alebo v tetrahydrofuráne, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 60 °C. Reakcia s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) sa môže uskutočňovať s alebo bez prídavku sprievodnej reagencie. Pri použití sprievodnej reagencie je výhodný 1,2-dibrómetán.
R4 R5 NH
IV
Získajú sa tak najskôr produkty všeobecného vzorca (VII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) sa získajú tak, že sa nechajú reagovať s produktmi všeobecného vzorca (VII) s kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou mravčou alebo kyselinou octovou pri teplote miestnosti. Nasledujúca hydrogenácia takto získaných produktov katalytický aktivovaným vodíkom, pričom ako katalyzátor slúži platina alebo paládium, absorbované na nosnom materiáli, ako je aktívne uhlie, vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (II), kde X znamená vodíkový atóm. Hydrogenácia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je etylester kyseliny octovej alebo alkylalkoholy s 1 až 4 uhlíkovými atómami pri tlaku v rozmedzí 0,01 až 1 MPa a pri teplote v rozmedzí 20 °C až 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X znamená hydroxyskupinu, sa získajú tak, že sa produkty všeobecného vzorca (VII) nechajú reagovať s kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, pri teplote v rozmedzí 5 °C až 10 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pripadne trifluórmetylovú skupinu, sa získajú výmenou hydroxyskupiny za fluór, chlór, bróm alebo jód, prípadne za trifluórmetylovú skupinu, pomocou známych spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X znamená skupinu OR7, sa získajú esterifikáciou hydroxyskupiny pomocou halogenidu všeobecného vzorca (VIII)
R7C1 (VIII).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde X znamená skupinu OC(O)R7, sa získajú esterifikáciou hydroxyskupiny chloridom kyseliny všeobecného vzorca (IX)
R7COC1 (IX).
Substituované alkyltrifenylfosfóniové soli, používané väčšinou pri spôsobe výroby, sú komerčne dostupné. V niektorých výnimočných prípadoch sa však musia syntetizovať. Pre syntézu substituovaných alkyltrífenylfosfóniových solí je napríklad možné uviesť metyltrifenylfosfónium-bromid metylesteru kyseliny 3-benzoovej.
Ý cooch3
CH2P(Ph)3 Cf
Tento sa vyrobí nasledujúcim spôsobom: Kyselina 3-toluylová sa prevedie pomocou metylalkoholu za prítomnosti kyseliny sírovej na metylester kyseliny 3-toluylovej, ktorý reaguje s N-brómsukcínimidom na metylester kyseliny 3-brómmetylbenzoovej. Reakcia metylesteru kyseliny brómmetylbenzoovej s trifenylfosfánom vedie konečne k metyltrifenylfosfónium-bromidu metylesteru kyseliny 3-benzoovej.
Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutická účinná látka v liečivách.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda liečivá, ktoré ako účinnú látku obsahujú substituovaný derivát aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la)
v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí.
Výhodné sú pritom najmä liečivá, ktoré ako účinnú látku obsahujú aspoň jeden substituovaný derivát aminometyl-fenyl-cyklohexánu, zvolený zo skupiny zahrnujúcej: rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamin, rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, etylester kyseliny Z-3 -[4-dimetylaminometyl-3 -(3 -metoxyfenyl) -2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]-2-fluórbenzoovej, kyselina Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, kyselina E-3-[4-dimety!aminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, E- {3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl} -metanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohexyl]-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, tercbutylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, E-3 - [6-dimetylaminometyl-3 -(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol,
Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol,
Z- {3 - [4-dimetylaminometyl-3-(3 -metoxy fenyl)cyklohex-2 -enylidénmetyl] fenyl} -metanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, tercbutylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, rac-trans-E-(3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-fenyl)metanol, etylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, izobutylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dímetylamín, E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cykloliex-l-enyl]fenol, E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylanún, E-3-[3-(4-chlórbenzylidén)-6-dimetylaminometylcyklohex-l-enyl]fenol, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlór-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3 - [4-dimetylaminometyl-3 -hydroxy-3 -(3 -metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl] benzoovej, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-ŕluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cykloliexylidénmetyl]-benzoová, E-[4-etylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, [4-izopropylidén-2-(3-mctoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[2-(3-metoxyfenyl)-4-propylidéncyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-butylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, ako voľné bázy alebo vo forme solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnou kyselinou, najmä hydrochloridové soli.
Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zried’ovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá a môžu sa používať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné liekové formy, ako pevné liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet, kapsúl a vo forme náplastí alebo aerosólov. Voľba pomocných látok, ako aj ich použité množstvá, závisia od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazanálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekciu na koži, sliznici a do očí. Pre orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako aj spreje. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu v depotu, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za pridania prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu taktiež oneskorene. Množstvo účinnej látky aplikovanej u pacientov sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a ťažkostí ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 50 mg/kg až 500 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu.
Výhodne sa substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu používajú na ošetrenie bolesti, takže ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la).
v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
Prekvapivo sa ukázalo, že substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa predloženého vynálezu sú veľmi vhodné na ďalšie indikácie, najmä na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia a/alebo diarea, ale taktiež v iných indikáciách. Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda použitie aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la).
v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie inflamatómych a alergických reakcií, depresií, zneužitia drog a/alebo alkoholu, gastritídy, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie, ako aj najmä močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia a/alebo diarea.
V nasledujúcom je vynález bližšie objasnený pomocou príkladov, bez toho, že by sa na ne obmedzoval.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia ukazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ich prípravu a s nimi prevádzané skúšky účinnosti.
Pritom platia zásadne nasledujúce údaje:
Všetky teploty sú nekorigované.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa uskutočňujú na hotových HPTLC-doskách, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Pomery v zmesi pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sa vždy uvádzajú ako objem/objem. Údaj éter znamená dietyléter.
Ak nie je uvedené inak, používa sa petroléter s teplotou varu v rozmedzí 50 °C až 70 °C.
Zlúčeniny sú číslované, pričom údaje v zátvorkách zodpovedajú v zásade číslu zodpovedajúcej zlúčeniny.
Príklad 1
Hydrochlorid metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej (9) a hydrochlorid metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej (10)
42,6 g tercbutylátu draselného a 169,8 g metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti suspendujú v 1,5 1 toluénu p.a. a potom sa zmes mieša počas 1 hodiny pri teplote 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá 10 g 4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu v 100 ml toluénu p.a. a zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa vleje do 500 ml vody, fázy sa oddelia a vodná fáza sa trikrát premyje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa zbavia vo vákuu rozpúšťadla. Takto získaný zvyšok sa vyberie do zmesi zo 150 ml etylesteru kyseliny octovej a 150 ml diizoéteru. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa diizoéterom. Spojené organické fázy sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografíe na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Ako prvá produkčná frakcia sa získa 5,3 g metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme oranžovožltej olejovitej látky. Na prípravu hydrochloridu sa olejovitá látka rozpustí v 100 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Takto sa získa 5 g (30,7 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 10 vo forme bielej kryštalickej látky. Ako druhá produkčná frakcia sa získajú 4 g metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, taktiež vo forme oranžovožltej olejovitej látky. Na prípravu hydrochloridu sa olejovitá látka rozpustí v 100 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 3,5 g (21,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 2
Hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (7) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (8)
S použitím rac-trans-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexanónu namiesto dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1: hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (8) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (7).
Príklad 3
Hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (6) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (5)
(5) (6)
S použitím rac-cis-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexanónu namiesto dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1: hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (5) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (6).
Príklad 4
Hydrochlorid kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej
g podľa príkladu 1 vyrobeného metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]-benzoovej sa ako báza rozpustia v 30 ml metylalkoholu a zmiešajú sa s 30 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 60 °C a po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes mieša s 1 N kyselinou chlorovodíkovou tak dlho, až sa hodnota pH upraví na 4. Fázy sa potom oddelia a vodná fáza sa trikrát premyje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej, Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zbavia rozpúšťadla. Získa sa takto 2,7 g kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej ako báza vo forme oranžovožltej olejovitej látky. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 10 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 2,4 g (77,7 % teórie) hydrochloridu kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-benzoovej (14) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 5
Hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (15)
(15)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej, vyrobenej podľa príkladu 1, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 4 sa získa postupom, opísaným v príklade 4, hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimetylamino-metyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (15).
Príklad 6
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (17)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 2, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 4 sa získa postupom, opísaným v príklade 4, hydrochlorid kyseliny ractrans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (17).
Príklad 7
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (18)
(18)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 2, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 4 sa získa postupom, opísaným v príklade 4, hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (18).
Príklad 8
Hydrochlorid kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (27)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 3, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 4 sa získa postupom, opísaným v príklade 4, hydrochlorid kyseliny raccis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (27).
Príklad 9
Hydrochlorid kyseliny rac-cis-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (26)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 3, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 4 sa získa postupom, opísaným v príklade 4, hydrochlorid kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (26).
Príklad 10
Hydrochlorid Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]-N,N-dietylbenzamidu (34)
(34)
1,8 g kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy, vyrobenej podľa príkladu 4, sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu p.a. a pri teplote v rozmedzí 0 až 15 °C sa zmieša s 2 g DCC a 1,1 g hydroxysukcínimidu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa pri tejto teplote prikvapkajú 2 ml dietylamínu. Mieša sa potom ešte jednu hodinu pri teplote 0 °C a potom štyri dni pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a táto zmes sa trikrát extrahuje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 6 : 5. Získa sa takto 0,87 g bázy Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu vo forme oranžovožltej olejovitej látky. Na získanie hydrochloridu sa olej ovitá látka rozpusti v 5 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolárnym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 0,52 g (22,1 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny (34) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 11
Hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (31)
(31)
S použitím:
bázy kyseliny E-3-[4-dimctylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 5, namiesto kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej z príkladu 10 sa získa postupom, opísaným v príklade 10, hydrochlorid E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (31).
Príklad 12
Hydrochlorid rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (36)
S použitím:
bázy kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 6, namiesto kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej z príkladu 10 sa získa postupom, opísaným v príklade 10, hydrochlorid rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (36).
Príklad 13
Hydrochlorid rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (32)
S použitím:
bázy kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 7, namiesto kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej z príkladu 10 sa získa postupom, opísaným v príklade 10, hydrochlorid rac-trans-E-3-[4-dimetylaminomctyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (32).
Príklad 14
Hydrochlorid rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (35)
S použitím:
bázy kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, vyro15 benej podľa príkladu 9, namiesto kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej z príkladu 10 sa získa postupom, opísaným v príklade 10, hydrochlorid rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamidu (35).
Príklad 15
Hydrochlorid Z-(3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]fenyl}metanolu (25)
(25)
Pod dusíkovou atmosférou sa predloží 50 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (25 % roztok v toluéne), na čo sa pri teplote miestnosti prikvapká 1 g bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 1, rozpustenej v 100 ml toluénu p.a.. Reakčná zmes sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom a po ukončení reakcie sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa so zmesou 25 ml etylalkoholu a 20 ml vody. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje sa etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Získa sa takto 580 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bázy. Na získanie hydrochloridu sa báza rozpustí v 20 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu s vodou. Získa sa takto 550 mg (52,9 % teórie) hydrochloridu Z-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}metanolu (25) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 16
Hydrochlorid E-{3-[4-dimetylaminometvl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]fenyl}metanolu (16)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej, vyrobenej podľa príkladu 1, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 15 sa získa postupom, opísaným v príklade 15, hydrochlorid E-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl} metanolu (16).
Príklad 17
Hydrochlorid Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenolu (40) a hydrochlorid Z-3-[6-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenolu (24)
(4°) (24)
Pod dusíkovou atmosférou sa predloží 100 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (25 % roztok v toluéne), na čo sa pri teplote miestnosti prikvapká 1 g bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, vyrobenej podľa príkladu 1, rozpustenej v 100 ml toluénu p.a.. Reakčná zmes sa počas 6 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom a po ukončení reakcie sa ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa so zmesou 25 ml etylalkoholu a 20 ml vody. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje sa etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Získa sa takto ako prvá frakcia 280 mg bázy Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenolu. Na získame hydrochloridu sa báza rozpustí v 20 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 180 mg (17,9 % teórie) hydrochloridu Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetyl-benzylidén)cyklohex-l-enyl]fenolu (24) vo forme bielej kryštalickej látky. Ako druhá produkčná frakcia sa získa 440 mg bázy Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyljfcnolu. Kvôli získaniu hydrochloridu sa báza rozpustí v 20 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 410 mg (40,9 % teórie) hydrochloridu Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetyl-benzylidén)-cyklohex-l-enyl]fenolu (40) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 18
Hydrochlorid E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-1 -enyljfenolu (22)
(22)
S použitím:
bázy metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej, vyrobenej podľa príkladu 1, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 17 sa získa postupom, opísaným v príklade 17, hydrochlorid E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-1 -enyl]fenolu (22).
Príklad 19
Hydrochlorid rac-trans-E-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxy-metylbenzylidén)cyklohexyl]enolu (19)
(19)
S použitím:
bázy rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylídén-metylu], vyrobenej podľa príkladu 2, namiesto bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 17 sa získa postupom, opísaným v príklade 17, výhradne hydrochlorid rac-trans-E-[3-(2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohexyl]fenolu (19).
Príklad 20
Hydrochlorid etylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-l-karboxylovej (11) a hydrochlorid etylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljnaftalén-1 -karboxylovej (12)
(11) (12)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchlorídu etylesteru kyseliny 3-naftyl-l-karboxylovej) namiesto metyltrifenylfosfóniumchlorídu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1, hydrochlorid etylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-l-karboxylovej (11); a hydrochlorid etylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyl]-naftalén-l-karboxylovej (12).
Príklad 21
Hydrochlorid etylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]-2-fluórbenzoovej (13)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchloridu etylesteru kyseliny 2-fluór-3-benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1, výhradne hydrochlorid etylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]-2-fluórbenzoovej (13).
Príklad 22
Hydrochlorid tercbutylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej (21)
S použitím: metyltrifenylfosfóniumchloridu tercbutylesteru kyseliny benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1, výhradne hydrochlorid tercbutylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (21).
Príklad 23
Hydrochlorid etylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej (33)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchloridu etylesteru kyseliny 3-benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 1 sa spôsobom, opísaným v príklade 1, získa výhradne hydrochlorid etylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (33).
Príklad 24
Hydrochlorid izobutylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej (39)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchloridu izobutylesteru kyseliny 3-benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1, výhradne hydrochlorid izobutylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (39).
Príklad 25
Hydrochlorid tercbutylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexy1 idénmety 1]benzoovej (28)
(23)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchloridu tercbutylesteru kyseliny 3-benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 2 sa získa postupom, opísaným v príklade 2, výhradne hydrochlorid tercbutylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (28).
Príklad 26
Hydrochlorid etylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (30)
(30)
S použitím:
metyltrifenylfosfóniumchloridu etylesteru kyseliny 3-benzoovej namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 3 sa získa postupom, opísaným v príklade 3, výhradne hydrochlorid etylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenylj-cyklohexylidénmetyljbenzoovej (30).
Príklad 27
Hydrochlorid Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu (41) a hydrochlorid E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu (46)
(41) (46)
21,6 g tercbutylátu draselného a 65 g 4-chlórbenzyltrifenyl-fosfóniumchloridu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti suspendujú v 800 ml toluénu p.a. a zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá 11,5 g 4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu v 100 ml toluénu p.a. a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote 70 °C. Zmes sa potom vleje do 500 ml vody, fázy sa oddelia a vodná fáza sa premyje trikrát, vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla. Vypadnutá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa diizoéterom. Spojené organické fázy sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Ako prvá produkčná frakcia sa získa 5,2 g E-[4-(4-chlórbenzylidén)
-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexén-2-enylmetyl]dimetylaminu vo forme bázy. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 4,7 g (27,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 48 vo forme bielej kryštalickej látky. Ako druhá produkčná frakcia sa získa 3,5 g Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)-cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamínu vo forme bázy. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získajú sa takto 3 g (17,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 41 vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 28
Hydrochlorid E-3-[3-(4-chlórbenzylidén)-6-dimetylaminometyl-cyklohex-l-enyl]fenolu (47)
K 50 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (25 % roztok v toluéne) sa pridá 850 mg bázy E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamínu, pripravené podľa príkladu 27, rozpustené v 50 ml toluénu. Reakčná zmes sa zahrieva počas 8 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa zmieša s 100 ml etylalkoholu a potom s 100 ml vody. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje toluénom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Získa sa takto 500 mg v názve uvedenej zlúčeniny 47 vo forme bázy. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 430 mg (52,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 47 vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 29
Hydrochlorid Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]- dimetylamínu (43) a hydrochlorid E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetylJ- dimetylamínu (42)
21,6 g tercbutylátu draselného a 70 g 4-fluórbenzyltrifenyl-fosfóniumchIoridu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti suspendujú v 800 ml toluénu p.a. a zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá 11,5 g 4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu v 100 ml toluénu p.a. a reakčná zmes sa núeša počas 3 dní pri teplote 70 °C. Zmes sa potom vleje do 500 ml vody, fázy sa oddelia a vodná fáza sa premyje trikrát vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla. Vypadnutá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa diizoéterom. Spojené organické fázy sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Ako prvá produkčná frakcia sa získa 5,4 g E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexén-2-enylmetyl]dimetylamidu. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 5,1 g (30 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 42 vo forme bielej kryštalickej látky. Ako druhá produkčná frakcia sa získa 4,2 g Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 3,9 g (17,6 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny 43 vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 30
Hydrochlorid Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]-fenolu (45)
(45)
S použitím:
Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamínu vo forme bázy namiesto E-4-[4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu vo forme bázy z príkladu 28 sa získa spôsobom, opísaným v príklade 28, hydrochlorid Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylídén)-cyklohex-l-enyl]fenolu (45).
Príklad 31
Hydrochlorid E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]-fenolu (44)
(44)
S použitím:
E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu vo forme bázy E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]-dimetylamínu vo forme bázy z príkladu 28 sa získa spôsobom, opísaným v príklade 28, hydrochlorid EZ-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzy1idén)cyklohex-1 -enyl] -fenolu (44).
Príklad 32
Hydrochlorid metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (38) a hydrochlorid metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (37)
SK 286836 Β6
(37) (38)
8,1 g tercbutylátu draselného a 35,4 g metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti suspendujú v 800 ml toluénu p.a. a zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá 7 g 3-(3-tercbutyl-difenylsilanyloxy)cyklohex-2-enónu v 100 ml toluénu p.a. a reakčná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote 70 °C. Zmes sa potom vleje do 500 ml vody, fázy sa oddelia a vodná fáza sa premyje trikrát vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla. Takto získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 150 ml etylesteru kyseliny octovej a 150 ml diizoéteru. Vypadnutá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa diizoéterom. Spojené organické fázy sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla a získaný zvyšok (16,7 g) sa rozpustí v 70 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa so 16,7 ml tetrabutylamóniumbromidu. Po 10 minútach sa reakčná zmes zmieša s 50 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a potom sa zbavia rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Ako prvá produkčná frakcia sa získa 2,5 g metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 50 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolárnym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získajú sa takto 2 g (36,8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny hydrochloridu metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-benzoovej (37). Ako druhá produkčná frakcia sa získa 1,8 g (27,6 % teórie) metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej. Kvôli získaniu hydrochloridu sa bázy rozpustia v 50 ml acetónu a zmiešajú sa s ekvimolárnym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 1,5 g (27,6 % teórie) hydrochloridu metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetylj-benzoovej (38).
Príklad 33
Hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (51) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (50)
(50) (51)
S použitím: rac-cis-3-(3-(tercbutyldifenylsilanyloxy)-fenyl)cyklohexanónu namiesto 3-(3-(tercbutyldifenylsilanyloxy)cyklohex-2-enónu z príkladu 32 sa získa postupom, opísaným v príklade 32, hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (51) a hydrochlorid metylesteru kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej (50).
Príklad 34
Hydrochlorid kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (48)
(48) g podľa príkladu 32 vyrobenej bázy metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej sa rozpustia v 30 ml metylalkoholu a zmiešajú sa s 30 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa mieša s kyselinou chlorovodíkovou, až sa upraví hodnota pH na 4. Fázy sa potom oddelia a vodná fáza sa trikrát premyje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zbavia rozpúšťadla. Získa sa takto 2,7 g kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme oranžovožltej olejovitej látky. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 10 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 2,4 g (77,7 % teórie) hydrochloridu kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej.
Príklad 35
Hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimetylaminometvl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-cnylidénmetyl]benzoovej (49)
S použitím:
metylesteru kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy, vyrobenej podľa príkladu 32, namiesto metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyľ)-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy z príkladu 32 sa získa postupom, opísaným v príklade 34, hydrochlorid kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej (49).
Príklad 36
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (52)
(52)
S použitím:
metylesteru kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy, namiesto metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej vo forme bázy z príkladu 34 sa získa postupom, opísaným v príklade 34, hydrochlorid kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (52).
Príklad 37
Hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej (53)
(53)
S použitím:
metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy, namiesto metylesteru kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej vo forme bázy z príkladu 34 sa získa postupom, opísaným v príklade 34, hydrochlorid kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej (53).
Príklad 38
Hydrochlorid rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (3) a hydrochlorid rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (2)
(3)
S použitím rac-trans-4-dímetylaminometyl-3-(3-(metoxyfenyl)cyklohexanónu namiesto dimetylaminometyl-3-(3-(metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu z príkladu 1 a benzyltrifenylfosfóniumchloridu namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3-benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom opísaným v príklade 1 hydrochlorid rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (3) a hydrochlorid rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (2). Príklad 39
Hydrochlorid rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)-fenolu (23)
(23)
Pod dusíkovou atmosférou sa predloží 140 ml roztoku diizobutylalumíniumhydridu (25 % roztok v toluéne), na čo sa pri teplote miestnosti prikvapká 2,4 g bázy rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfcnyl)cyklohexylmetyljdimetylaminu, vyrobenej podľa príkladu 39, rozpustených v 20 ml toluénu p.a.. Reakčná zmes sa zahrieva počas dvoch hodín k varu, pod spätným chladičom a po ukončení reakcie sa ochladí na teplotu 0 °C a vleje sa do zmesi 25 ml etylalkoholu a 20 ml vody. Vypadnutá zrazenina sa odsaje a premyje sa etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zbavia rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 9:1. Získa sa takto 1 g v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bázy. Na prípravu hydrochloridu sa báza rozpustí v 10 ml acetónu a zmieša sa s ekvimolámym množstvom trimetylchlórsilánu a vodou. Získa sa takto 300 mg (17,1 % teórie) hydrochloridu rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)-fenolu (23) vo forme bielej kryštalickej látky.
Príklad 40
Hydrochlorid rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminonietylcyklohexyl)-fenolu (20)
(20)
S použitím: rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamínu vo forme bázy namiesto bázy rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu z príkladu 39 sa získa postupom, opísaným v príklade 39, hydrochlorid rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)-fenolu (20).
Príklad 41
Hydrochlorid rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylaminu (4) a hydrochlorid rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (1)
(1) (4)
S použitím:
rac-cis-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexanónu, namiesto dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enónu z príkladu 1 a benzyltrifenylfosfóniumchloridu namiesto metyltrifenylfosfóniumchloridu metylesteru kyseliny 3 benzoovej z príkladu 1 sa získa postupom, opísaným v príklade 1, hydrochlorid rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyljdimetylamínu (4) a hydrochlorid rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]-dimetylamínu (1).
Príklad 42
Hydrochlorid rac-trans-E-[3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cykIohexylidénmetyl]fenyl]metanolu (29)
(29)
S použitím:
metylesteru kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfcnyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, pripraveného podľa príkladu 2, namiesto metylesteru kyseliny Z-3-[4-dímetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylcyklohex-2-enylidénmetyljbenzoovej z príkladu 15 sa získa postupom, opísaným v príklade 15, hydrochlorid rac-trans-E-[3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]fenyl]metanolu (29).
Príklad 43
Ďalej uvedené zlúčeniny boli vyrobené podľa opísaných postupov. Štruktúra je doložená pomocou NMR-spektier.
kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmety 1 jbenzoo vej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlór-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohcxylidénmetyl]benzoo vej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidémetyl)benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidémetyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidémetyl)benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimctylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyI]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoová, E-[4-etylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, [4-izopropylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[2-(3-metoxyfenyl)-4-propylidéncyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-butylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín.
Príklad 44
Farmakologické skúšky
Writhing-test
Antinociceptívna účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša fenylchinónom indukovaným Writhing-testom, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha, opísaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 až 240 (1959) na myšiach. Na to sa použijú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvieratách dostanú dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za pridania 5 % etylalkoholu a udržiavania vo vodnom kúpeli pri teplote 45 CC), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačíťkového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writhing-reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Ako kontrola sa použijú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologický roztok chloridu sodného s fenylchinónom.
Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg. Percentuálna inhibícia (% inhibície) Writhing-reakcie substancií sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writhing-reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície = 100-Writhing-reakcia kontrolných zvierat
Všetky skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu mali stredne silný až silný analgetický účinok. Získané výsledky zvolených Writhing-skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1: Skúška analgézie vo Writhing-teste na myšiach
Zlúčenina % inhibície Writhing-reakcie 10 mg/kg i. v.
8 98
10 84
13 85
14 94
15 100
16 98
17 85
18 100
19 82
20 84
21 79
22 93
23 88
24 100
25 100
26 87
28 100
29 94
30 84
32 100
33 90
34 78
35 100
36 100
37 91
39 78
48 98

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), taktiež vo forme ich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj ich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziolo-
    gicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridov, ^/R1 ,R1 [f r R1’ Je /'X yr5 I N tc N r4 R4 R3 R3 I la
    v ktorých
    R1 a R1 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, skupinu NR6R6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu OR6, SR6, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6 alebo C(O)NR6R6', pričom
    R6 a R6 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo
    R1 a R1 tvoria spoločne skupinu -CH=CH-CH=CH-, pričom vzniknutý naftylový systém môže byť jedenkrát alebo viackrát substituovaný,
    X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OS(O2)C6H4-pCH3, OR7 alebo OC(O)R7, pričom
    R7 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo keď zlúčenina nemá žiadny substituent X, je podľa vzorca(Ia) vytvorená medzi uhlíkovým atómom A a uhlíkovým atómom B alebo uhlíkovým atómom B a uhlíkovým atómom C dvojitá väzba,
    R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované; cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený dusíkom, sírou alebo kyslíkom; alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú; arylovú alebo heteroarylovú skupinu, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú alebo
    R4 a R’ tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR8, pričom
    R8 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované a
    R2 a R3 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej skupiny R9 alebo YR9, pričom
    Y znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované a
    R9 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR10, pričom
    R10 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny OR11, OC(O)R, OC(O)OR, OC(S)R, C(O)R, C(O)ORh, C(S)R, C(S)ORn, SR11, S(O)R alebo S(O2)RH, pričom
    R11 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR12, pričom
    R12 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny NR13R14, NR13C(O)R14, C(O)NRI3R14 alebo S(O2)NRI3R14, pričom
    R13 a R14 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR15, pričom
    R15 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované alebo
    R13 a R14 tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR16, pričom
    R16 je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alebo alkylarylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, najmä skupiny alebo pričom
    R17, R18, R19 a R20 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny, zahrnujúcej skupiny R21 alebo ZR21, pričom
    Z znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, a
    R21 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR22, pričom
    R22 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, skupiny OR23, OC(O)R23, OC(O)OR23, OC(S)R23, C(O)R23, C(O)OR23, C(S)R23, C(S)OR23, SR23, S(O)R23 alebo S(O2)R23, pričom
    R23 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR24, pričom
    R24 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované alebo skupiny NR2SR26, NR25C(O)R26, C(O)NR25R26 alebo S(O2)NR25R26, pričom
    R2’ a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, ktoré sú priame alebo rozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR27, pričom
    R27 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, alkylarylovú skupinu, nasýtenú alebo nenasýtenú jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu, ktoré sú jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované alebo
    R25 a R26 tvoria spoločne cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, nasýtenú alebo nenasýtenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, prípadne zodpovedajúci heterocyklus, pri ktorom je uhlíkový atóm v kruhu nahradený sírou, kyslíkom alebo skupinou NR27, pričom
    R27je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 10 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované.
  2. 2. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých majú R2 a R3 rôzne významy a/alebo R3 je vodík alebo metylová skupina, výhodne vodíkový atóm, zatiaľ čo R1, R1, R2, R4, R5 a X majú v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých je R2 zvolené zo skupiny alebo pričom R17, R18, R19 a R20, ako aj R1, R1, R3, R4, R5 a X majú v nároku 1 alebo 2 uvedený význam, alebo R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
  4. 4. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 až 3, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých je R2 skupina pričom R19 a R20 je vodíkový atóm, zatiaľ čo R1, R1, R3, R4, R5 a X ako aj R17 a R18 majú v predchádzajúcich nárokoch uvedený význam.
  5. 5. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 až 4, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých je R2 zvolené zo skupiny alebo pričom R17 a R18 majú rôzne významy a/alebo R18 je R21, pričom
    R21 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu OR23, pričom
    R23 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, pričom R17, R19 a R20, ako aj R1, R1, R3, R4, R5 a X majú v predchádzajúcich nárokoch uvedený význam.
  6. 6. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, všeobec41 ného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých je R2 zvolené zo skupiny alebo pričom
    5 R17 znamená skupinu R21, pričom
    R21 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR23, OC(O)R23, C(O)R23 alebo C(O)OR2j, výhodne vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu C(O)OR23, pričom
    R23 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uh10 líkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorú sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä vodíkový atóm, metylovú, etylovú alebo izobutylovú skupinu, ďalej znamenajú skupinu C(O)NR25R2S, pričom
    15 R25 a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená, jeden alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä etylovú skupinu alebo
    20 znamená skupinu ZR21, pričom
    Z znamená skupinu Cl alebo C2H4, výhodne CH? a
    R21 znamená skupinu OR23, OC(O)R23, C(O)R23 alebo C(O)OR23, výhodne OR23, pričom
    R23 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo alkinylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 25 4 uhlíkovými atómami, ktoré sú rozvetvené alebo nerozvetvené, jeden alebo viackrát substituované alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, najmä vodíkový atóm, a ďalej znamená skupinu C(O)NR25R26, pričom
    R25 a R26 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm kyslíka, alkylovú skupi30 nu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená, jeden alebo viackrát substituovaná alebo nesubstituované, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú alebo izobutylovú skupinu, pričom R1, R1, R3, R4, R5 a X ako aj R18, R19 a R20 majú v predchádzajúcich nárokoch uvedený význam.
    35
  7. 7. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 až 6, všeobecného vzorca (I), pripadne (la), v ktorých je
    R1 zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu SCH3 alebo OR6, výhodne skupinu OR6, pričom
    R6 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, roz40 vetvenú alebo nerozvetvenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a/alebo
    R1 je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, skupinu SCH3 alebo OCH3, výhodne vodíkový atóm,
    45 a/alebo
    X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo skupinu OR7, výhodne vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu OR7, pričom
    R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, výhodne vodíkový atóm, alebo keď zlúčenina nemá žiadnu skupinu X, podľa vzorca (la) je medzi uhlíkovým atómom A a uhlíkovým atómom B alebo uhlíkovým atómom B a uhlíkovým atómom C vytvorená dvojitá väzba, a/alebo
    R4 a R5 sú nezávisle od seba zvolené zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, jeden alebo viackrát substituovanú alebo nesubstituovanú, výhodne metylovú skupinu, zatiaľ čo R2 a R3 majú v predchádzajúcich nárokoch uvedené významy.
  8. 8. Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu podľa niektorého z nárokov 1 až 5, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), ktorými sú rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-E-[4-bcnzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyI]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]-2-fluórbenzoovej, kyselina Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, E- {3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl} -metanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohexyl]-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, tercbutylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, E-3 - [6-dimetylaminometyl-3 -(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}-metanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, tercbutylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyľ)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, rac-trans-E-(3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-fenyl)metanol, etylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enyíidénmetyl]benzoovej, Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyľ)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, izobutylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z- 3 - [6-dimetylaminomety 1-3 -(3 -hydroxymety lbenzy lidénjcyklohex-1 -enyl] fenol, Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamin, Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamin, E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-3 - [6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamin,
    E-3-[3-(4-chlórbenzylidén)-6-dimetylaminometylcyklohex-l-enyl]fenol, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovcj, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlór-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylammometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]-benzoová, E-[4-etylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, [4-izopropylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín,
    E-[2-(3-metoxyfenyl)-4-propylidéncyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-butylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, ako aj ich soli, najmä hydrochloridové soli.
  9. 9. Spôsob výroby substituovaných derivátov aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la) la v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa cyklohexanóny všeobecného vzorca (II), prípadne (Ha)
    Ila v ktorých majú R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam,
    R28 má význam uvedený v nároku 1 pre R1 a
    R28 má význam uvedený v nároku 1 pre R1, nechajú reagovať vo Wittigovej reakcii v organickom rozpúšťadle za prítomnosti bázy s alkyltrifenylfosfóniovými soľami všeobecného vzorca (III) pričom
    A znamená chlorid alebo bromid a nezávisle od seba R29 znamená niektorú zo skupín R2 a R30 niektorú zo skupín R3, pričom R2 a R3 majú v nároku 1 uvedený význam.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa použijú organické rozpúšťadlá benzén, toluén alebo chlórované uhľovodíky a/alebo ako bázy sa používajú výhodne tercbutylát draselný alebo hydrid sodný a/alebo sa reakčná teplota, najmä počas Wittigovej reakcie, udržuje v rozmedzí 50 °C až 90 °C.
  11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 alebo 10, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že pri R28 a/alebo R vo vzorci (II), prípadne (Ila) a/alebo R a/alebo R vo vzorci (III), je aspoň jedna hydroxylová skupina nahradená OSi(Ph)2tercbutylovou skupinou, aspoň jedna merkaptoskupina je nahradená S-p-metoxybenzylovou skupinou a/alebo aspoň jedna aminoskupina je nahradená nitroskupinou a po ukončení Wittigovej reakcie sa aspoň jedna OSi(Ph)2tercbutylová skupina odštiepi pomocou tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydroíuráne a/alebo sa aspoň jedna p-metoxybenzylová skupina odštiepi pomocou kovového amínu, výhodne aminu sodného a/alebo sa aspoň jedna nitroskupina redukuje na aminoskupinu.
  12. 12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 9 až 11,vyznačujúci sa tým, že sa produkt reakcie z Wittigovej reakcie s aspoň jednou C(O)OCH3-skupinou a/alebo C(S)OCH3-skupinou zmydelní pomocou roztoku hydroxidu draselného, prípadne hydroxidu sodného v metylalkohole pri teplote 40 °C až 60 °C.
  13. 13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje substituovaný derivát aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la) la v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí.
  14. 14. Liečivo podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát aminometyl-fenyl-cyklohexánu, zvolený zo skupiny zahrnujúcej: rac-cis-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-trans-E-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamm, rac-trans-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, rac-cis-Z-[4-benzylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohexylmetyl]dimetylamín, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidcnmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-2-metyl-cyklohex-2-enylidénmetyl]naftalén-1 -karboxylovej, etylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]-2-fluórbenzoovej, kyselina Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoová, E-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}-metanol, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohcxylidén-metyl]benzoová, rac-trans-E-[3-(2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohexyl]-fenol, rac-trans-E-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, terebutylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovcj, E-3-[6-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, rac-trans-Z-3-(5-benzylidén-2-dimetylaminometylcyklohexyl)fenol, Z-3-[2-dimetylaminometyl-5-(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, Z-{3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]fenyl}-metanol, kyselina rac-cis-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, terebutylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, rac-trans-E-(3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-fenyl)metanol, etylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetyIaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, etylester kyseliny E-3-[4-dimetylammometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej,
    Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]-N,N-dietylbenzamid, metylester kyseliny E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, izobutylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, Z-3 - [6-dimety laminometyl-3 -(3-hydroxymetylbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, Z-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, Z-[4-(4-fluórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamin,
    E-3-[6-dimety laminometyl-3 -(4-fluórbenzylidén)cyklohex-1 -enyl] fenol, Z-3-[6-dimetylaminometyl-3-(4-fluórbenzylidén)cyklohex-l-enyl]fenol, E-[4-(4-chlórbenzylidén)-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-3-[3-(4-chlórbenzylidén)-6-dimetylaminometylcyklohex-l-enyl]fenol, metylester kyseliny Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidénmetyl]benzoovej, kyselina E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohex-2-enylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyľ]benzoová, kyselina rac-trans-E-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-hydroxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimctylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[3-chlór-4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyl]bcnzoovej, metylester kyseliny rac-cis-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-hydroxy-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidénmetyljbenzoovej, kyselina (+)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cykloliexylidén-metyl]benzoová, kyselina (-)-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-metoxyfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidén-metyl)benzoovej, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-cis-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-(4-dimetylaminometyl-3-fenylcyklohexylidénmetyl)-benzoová, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylammometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoová, metylester kyseliny rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénmetyl]benzoovej, metylester kyseliny rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)-cyklohexylidénrnetyl]benzoovej, kyselina rac-trans-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-trans-Z-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidén-metyl]benzoová, kyselina rac-cis-E-3-[4-dimetylaminometyl-3-(3-fluórfenyl)cyklohexylidénmetyl]-benzoová, E-[4-etylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, [4-izopropylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín,
    E-[2-(3-metoxyfenyl)-4-propylidéncyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, E-[4-butylidén-2-(3-metoxyfenyl)cyklohex-2-enylmetyl]dimetylamín, ako voľné bázy alebo vo forme soli, vytvorených s fyziologicky prijateľnou kyselinou, najmä hydrochloridové soli.
  15. 15. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), la v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
  16. 16. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia a/'alebo diarea.
  17. 17. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu aminometyl-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca v ktorých majú R1, R1, R2, R3, R4, R5 a X v nároku 1 uvedený význam, vo forme svojich diastereomérov alebo enantiomérov, ako aj svojich voľných báz alebo solí, vytvorených s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie inflamatómych a alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
SK981-2002A 2000-01-05 2000-12-27 Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsob ich výroby, liečivá tieto zlúčeniny obsahujúce a ich použitie SK286836B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000312A DE10000312A1 (de) 2000-01-05 2000-01-05 Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
PCT/EP2000/013281 WO2001049654A2 (de) 2000-01-05 2000-12-27 Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9812002A3 SK9812002A3 (en) 2003-02-04
SK286836B6 true SK286836B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=7626853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK981-2002A SK286836B6 (sk) 2000-01-05 2000-12-27 Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsob ich výroby, liečivá tieto zlúčeniny obsahujúce a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6673794B2 (sk)
EP (1) EP1246793B1 (sk)
JP (1) JP2003519210A (sk)
KR (1) KR20020063294A (sk)
CN (1) CN100379719C (sk)
AR (1) AR033506A1 (sk)
AT (1) ATE282021T1 (sk)
AU (1) AU780547B2 (sk)
BR (1) BR0016942A (sk)
CA (1) CA2396304A1 (sk)
CO (1) CO5251382A1 (sk)
CZ (1) CZ20022337A3 (sk)
DE (2) DE10000312A1 (sk)
ES (1) ES2231312T3 (sk)
HK (1) HK1050889A1 (sk)
HU (1) HU225102B1 (sk)
IL (2) IL150557A0 (sk)
MX (1) MXPA02006700A (sk)
NO (1) NO20022985L (sk)
NZ (1) NZ520467A (sk)
PE (1) PE20011044A1 (sk)
PL (1) PL364873A1 (sk)
PT (1) PT1246793E (sk)
RU (1) RU2002120905A (sk)
SK (1) SK286836B6 (sk)
WO (1) WO2001049654A2 (sk)
ZA (1) ZA200206151B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10112198A1 (de) * 2001-03-14 2002-09-19 Gruenenthal Gmbh Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine
DE10224107A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz
HUE051024T2 (hu) 2002-11-22 2021-03-01 Gruenenthal Gmbh (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol alkalmazása gyulladásos fájdalom kezelésére
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005034973A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-15 Grünenthal GmbH Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen
KR100684436B1 (ko) * 2005-09-08 2007-02-16 주식회사 다원 항산화, 지질과산화 억제에 따른 항노화, 항염증 및 거담 활성을 갖는 단풍마 및 가시오가피 혼합추출물을 함유하는 조성물
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
DE102005061430A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
WO2008151156A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
CN113197935B (zh) * 2021-04-13 2022-06-24 开平健之源保健食品有限公司 一种厚朴提取物的提取方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223541A (en) * 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
IL112569A (en) * 1994-02-10 1999-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical compositions comprising cyclohexylamine derivatives certain such novel compounds and their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19547766A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19857475A1 (de) * 1998-12-14 2000-06-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU780547B2 (en) 2005-03-24
NO20022985L (no) 2002-08-28
CA2396304A1 (en) 2001-07-12
RU2002120905A (ru) 2004-01-10
DE50008626D1 (en) 2004-12-16
IL150557A0 (en) 2003-02-12
CO5251382A1 (es) 2003-02-28
HU225102B1 (en) 2006-06-28
HUP0204001A2 (hu) 2003-11-28
JP2003519210A (ja) 2003-06-17
CN100379719C (zh) 2008-04-09
IL150557A (en) 2007-03-08
WO2001049654A3 (de) 2002-05-16
US20030069288A1 (en) 2003-04-10
KR20020063294A (ko) 2002-08-01
PT1246793E (pt) 2005-03-31
HK1050889A1 (en) 2003-07-11
CN1437576A (zh) 2003-08-20
EP1246793A2 (de) 2002-10-09
ES2231312T3 (es) 2005-05-16
PE20011044A1 (es) 2001-11-24
ZA200206151B (en) 2003-11-03
MXPA02006700A (es) 2002-09-30
CZ20022337A3 (cs) 2002-11-13
ATE282021T1 (de) 2004-11-15
EP1246793B1 (de) 2004-11-10
AR033506A1 (es) 2003-12-26
NZ520467A (en) 2004-02-27
PL364873A1 (en) 2004-12-27
US6673794B2 (en) 2004-01-06
WO2001049654A2 (de) 2001-07-12
SK9812002A3 (en) 2003-02-04
DE10000312A1 (de) 2001-07-12
NO20022985D0 (no) 2002-06-20
HUP0204001A3 (en) 2005-04-28
BR0016942A (pt) 2003-06-10
AU2843801A (en) 2001-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167146C2 (ru) Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения
SK2032002A3 (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
SK286836B6 (sk) Substituované deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexánu, spôsob ich výroby, liečivá tieto zlúčeniny obsahujúce a ich použitie
SK4962000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
US6890959B2 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
US20040171640A1 (en) Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics
US6288278B1 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
CZ220392A3 (en) Substituted 1-phenyl-1-benzoylamino-5-aminopentanes, their preparation and use
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091227