CZ20001250A3 - Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20001250A3
CZ20001250A3 CZ20001250A CZ20001250A CZ20001250A3 CZ 20001250 A3 CZ20001250 A3 CZ 20001250A3 CZ 20001250 A CZ20001250 A CZ 20001250A CZ 20001250 A CZ20001250 A CZ 20001250A CZ 20001250 A3 CZ20001250 A3 CZ 20001250A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclohexanol
dimethylaminophenylmethyl
corresponding hydrochloride
hydrochloride
mmol
Prior art date
Application number
CZ20001250A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299556B6 (cs
Inventor
Bernd Dr. Sundermann
Hagen-Heinrich Dr. Hennies
Babette-Yvonne Dr. Kögel
Helmut Dr. Buschmann
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20001250A3 publication Critical patent/CZ20001250A3/cs
Publication of CZ299556B6 publication Critical patent/CZ299556B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu, způsobu jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně veliký význam, neboť bolest patří k základním symptomům v klinické medicíně. V současné době existuje celosvětová potřeba přídavné, ne výlučně opoidní, ale dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, orientovaé pro pacienty, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silnějších až nejsilnějšleh bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu známých vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu, obstipaci, žádostivost, závislost a vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší časové období nebo ve větších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření, jako jsou specielní předpisy (Goodman, Gilman, The Pharmacolo• · ···· * «
gical Basis of Therapeutics, Pergaman Press, New York (1990)). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.
Úkolem předloženého vynálezu je objeveni nové strukturní třídy analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k aplikaci při bolestech. Dalším úkolem předloženého vynálezu je nalezení účinných látek, které by byly vhodné také pro použití jako lokální anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika, a/nebo nootropika (neurotropika) a/nebo pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění. Zpravidla jsou vhodné tyto látky také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I
N
X
R ve kterém ?
R a R značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo • · > · · 4 ř · · 4
2
R a R tvoří dohromady (CH2)2_g-kruh, který může být také fenylsubstituovaný,
R3 značí alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a substituenty R^ až R& na arylovém kruhu, nebo substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII
= 1,2 nebo3
R4 a r5 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo
R4 a R^ tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2kruh,
R^ až r8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu OR^4, NR-^rIó, SR74, fenylovou skupinu, skupinu SO2CH2, SO2CF2, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo skupinu COOR14 nebo CONR15R16, nebo
R6 a R7 tvoří dohromady OCH2O, 0CH2CH20, CH=CHO, ♦ · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · ·
CH=C(CH3)O nebo (CF^^-kruh, přičemž
R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
-j c 1 fy
RXJ a Rxo značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu a
A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy a/nebo může být substituovaná, a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol , jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě svých basí a jeho reakční produkt s methyljodidem, jakož i způsob jeho výroby a jeho použití jako léčiva.
Bylo zjištěno, že třída sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje výrazným analgetickým účinkem. Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I značnou afinitu k vazebným místům 2 sodíkových kanálů (BTX-vazba) a k benzothioazepinovým a k fenylalkylaminovým vazebným místům L-typu vápníkových kanálů (diltiazem- a verapamil-vazba) a inhibují synaptosomální opětné pojímání noradrenalinu (inhibice NA-uptake). Tím je vhodná třída sloučenin obecného vzorce I také pro výrobu lokálních anestetik a/nebo antiarytmik a/nebo antiemetik a/nebo nootropik (neurotropika) a/nebo pro výrobu léčiv pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění • 0 00 000 «0 00 000 000 0·00 00 0 · 000 0 ·0 ·
0 000 0 0 0 0 0 0 0 00 0
00 00 · 0000 000·· ·· · 0 · ·· a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocněni. Zpravidla je vhodná třída sloučenin obecného vzorce I také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida.
Vynález se tedy týká substituovaných 3-amino-3-arylpropan-l-olů obecného vzorce I
ve kterém maj i zbytky až R^ a A výše uvedený význam a odpovídajících diastereomerů nebo enantiomerů ve formě jejich basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol, jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě jejich basí a jeho reakční produkt s methyljodidem.
Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
-í
R a R tvoří dohromady (CH2) 2_g~kruh, obzvláště (Cl^)^ kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
S
R až R , A a X maj i výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
4 4
4 4
4 4 * 4 4 4
R1, R2, R4, R5 a A mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém a
R značí arylový zbytek, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty až R® na arylnvém kruhu a
Rl, R2, R4, r5 a A maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce XI
,12
R
R ve kterém η -ία
R až R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR·*·4, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR^4, skupinu SC^CH^ nebo SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR·*·4 nebo nitroskupinu, nebo a R^-θ nebo R·^ a R^ tvoří dohromady OCH2O- nebo ·· ·· ·<·· ··
0CH2CH20-kruh a
R44 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo nesubstituovanou nebo substituovanou furanovou skupinu,
5 a R až R maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R^ tvoří dohromady (CH^)2_g-kruh, obzvláště (0^2)4kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4, R^ a A maj i výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R4 a R^ tvoří dohromady (CH^^-kruh, obzvláště (0^2)4kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný, a
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R$ na arylovém kruhu a
R4, r5 a A maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém ·· 4* · »44« 444 4449 • 4 4 ···· 4 94 9 • » 4 · 4 4444444 44 4 • 44 44 4 · 4 4 · • 44449 ·· · · * *· “1 ο
R a R tvoří dohromady (Cí^^-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu , β
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a r4 a R^ maj i výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
Ί
R a R tvoří dohromady (CH^^-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu , β
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R& na arylovém kruhu a
R^ a R^ maj i výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (Cl^^-kruh,
44 ·· * *· ··
4*44 4 4 4 ·***
4* 4 4 444 4 44 *
444 4 4444 44 44 4 • 44 44 4 *44* *4*44* 4· · 4· 44
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a a R^ maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R a R tvoří dohromady -kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R® na arylovém kruhu a
R^ a r5 maj i výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R a R tvoří dohromady (CF^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R^ na arylovém kruhu a
R^ a R^ maj i výše uvedený význam, • to toto • toto to · • · • · · ···· ·· ·« ·« • to· to • «· · ·· ·· · • ·· · «to ·· nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (Cí^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, α
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
5
R a R mají výše uvedený význam.
K dalším výhodným sloučeninám se počítá :
2-(-dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(4-chlorfenyl)- 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídajíc! hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorfenyl)cyklohexanol φφ φ ♦ · • · • φ • φ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φ φφ ·
Φ ΦΦΦΦΦ9Φ ΦΦ · φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-p-tolylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol; hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol ·· ·· · toto · • · • · · • to • · · «···· • ·
to · • · • · toto a odpovídající hydrochlorid,
1- (3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a hydrochlorid, (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalin-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-1cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenyl0 • 0 0
0 0
0 0
0 0
0
00 0 ·
0
0 0000 00 methyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc.-butylbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-dichlorbenzyl)- 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]-1-(3methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-naftalín-214 φ · φφ • φ · • · • φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(3,4-dichlorfeny1)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl)-1-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2- [dime-thylamino- (4-f luorfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl)-1cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terč.-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl ] cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexyl-l-ol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxybenzyl)·· • · · · · cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-fenthylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylaminomethyl]99 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9
9999 99
9 9 9 9
9 9999 9 9
9 9 9 cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(4-trifluormethylf enyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-{dimethylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl- 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fenylpropyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamínothiofen-2-ylmethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, methyl-4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxy17 • φ • * φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ·φ φ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ «φ cyklohexyljbenzoat a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2- (dimethylaminofenylmethyl) -4-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-naftalin-l-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalin-2-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-(fenylpiperídin-1-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3- (4-terc.-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-lfenylpentan-3-ol a odpovídající odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fentylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid a
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-yl18
0 0 0 0 0 0 0 0 ·· · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0··· 0 0 000 0 0000 00 00 ·
00 00 0 0000 • 00000 0 0 · · · ·· methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I jako diastereomery nebo enantiomery ve formě svých basí nebo solí s fyziologickými kyselinami.
Při obzvláštní formě provedení vynálezu se použijí sloučeniny podle předloženého vynálezu za zahrnutí vyloučených sloučenin jako směs enantiomerů jako účinná látka v léčivu v neekvimolárních množstvích, přičemž podíl jednoho enantiomerů ve směsi enantiomerů činí výhodně 5 až 45 % hmotnostních, přičemž léčivo může popřípadě obsahovat další účinné látky.
Výraz alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu.
Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek nebo přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky, které nasycené cyklické uhlovodíkové zbytky obsahují, s celkem 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou, 1-cyklopropylethylovou, 2-cyklopropylethylovou, cyklopentylovou, cyklopentylmethylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu .
• · φ • ·
Výraz arylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu popřípadě jednou nebo vícekrát substituované, výhodně aromatické kruhové systémy, které mohou popřípadě obsahovat v kruhovém systému heteroatomy. Výhodně jsou arylové skupiny jednou nebo vícekrát substituované zbytky R až R . Výhodné pětičlenné nebo šestičlenné nenasycené, popřípadě s dalšími kruhy kondensované, popřípadě jednou nebo vícekrát substituované heterocyklické sloučeniny, mohou obsahovat v kruhovém systému jeden nebo dva heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra.
Například je možno uvést ze skupiny heteroarylových sloučenin furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, ftalazin nebo chinazolin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , s výjimkou l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanolu, jeho diastereomerů a jeho enantiomerů, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat Mannichovy base obecného vzorce II
s vhodným nukleofilem, výhodně organokovovou sloučeninou vzorce
R3Y , ve kterém Y značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li , · ·· 4 ·· ··
4 4 4 444 4444
4 4 444 4 · 4 · • 4 * · · 4444444 44 4
44 44 4 4 4 ·· • •••44 4« 4 4 4 44 při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C .
Reakce Mannichovy base obecného vzorce II s Grignara dovou sloučeninou RJY , ve které Y značí MgCl, MgBr nebo MgJ , nebo s organolithnou sloučeninou R^Li se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například hexanu nebo toluenu, nebo ve směsích z uhlovodíků a alifatických etherů, při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C . Příprava Grignardovy sloučeniny RaY se může provádět za přídavku nebo bez přídavku pomocného činidla, výhodně 1,2-dibrommethanu. Alternativně se mohou aromatické Grignardovy sloučeniny R2Y získat reakcí aromatického jodidu R^J s organohořečnatou sloučeninou, například isopropylmagnesiumchloridem nebo diisopropylmagnesiem, výměnou jod-hořčík. Organolithné slouβ čeniny R Li se dají získat z organohalogenových sloučenin β
R Z , ve kterých Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, reakcí s například roztokem butyllithium/hexan za výměny halogen-lithium.
Při reakci Mannichovy base obecného vzorce II s orβ ganokovovou sloučeninou RY se získá v závislosti na reakčních podmínkách výhodně terciární alkohol s relativní konfigurací obecného vzorce Ia , ve kterém je aminoarylmethylová skupina uspořádána v poloze cis k hydroxyskupině, když Rx a R tvoří kruhový systém. U systémů s otevřeným řetězcem se dosáhne analogické relativní stereochemie, která je specifikována jako anti . Sloučeniny obecného vzorce Ia se dají získat diastereomerně čisté dělením pomocí sloupcové chromatografie nebo krystalisace, také svých solí, například hydrochloridů.
• * · 4 · · ·
4 4
4 4 4
4 4
4 4 4 4 4
4 4
4 4
4 4 4
4 4 4 4 4 <4
4 4
4 4
44
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 44
Mannichovy base obecného vzorce II se dají získat reakcí enaminů obecného vzorce III s iminiovou solí obecného vzorce IV , ve kterém Y značí například Cl, AlCl^-,
Br“ nebo J,
A
+.R^
V N I 5
R° iv
Enaminy se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury z ketonů obecného vzorce V a sekundárních aminů, například dimethylaminu, pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49 až 53). Iminiové soli se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury reakcí aminalů obecného vzorce VI s chloridy kyselin, například acetylchloridem nebo thionylchloridem (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929)
V
VI
VII • to ·· « ·· to to· · ·· ·· ► ·· <
to··· ··
Iminiové soli obecného vzorce IV se při tom nemusí isolovat, ale mohou se vyrábět in šitu a nechat se reagovat s enaminy obecného vzorce III na Mannichovy base obecného vzorce II (Angew. Chem. 106 (1994) 2531 až 2533). Na základě enamin-imin-tautomerie, analogické keto-enol-tautomerii, jsou použitelné namísto enaminů obecného vzorce III také iminy obecného vzorce VII. Alternativně se mohou nechat reagovat ketony obecného vzorce V také přímo s iminiovými solemi obecného vzorce IV .
Mannichovy base obecného vzorce II se mohou ale také přímo vyrobit reakcí enaminů obecného vzorce III s aromatickým aldehydem obecného vzorce VIII a sekundárním aminem HNR^R^ , také ve formě korespondujícího hydrochloridu HNR4r5.hC1 , za přítomnosti triethylaminu, chlortrimethylsilanu a jodidu sodného (Synlett (1997) 974 až 976)
VIII
Mannichovy base obecného vzorce II se získají výše popsaným způsobem v závislosti na reakčních podmínkách výhodně s relativní konfigurací vzorce Ha , ve kterém je uspořádána aminoskupina v poloze anti k R^. Sloučeniny obecného vzorce Ha se dají získat diastereomerně čisté krystalisací, také svých solí, například hydrochloridů, nebo chromatografickým dělením
9
Méně stereoselektivně probíhá naproti tomu získávání Mannichových basí obecného vzorce II 1,4-adicí sekunrárních aminů obecného vzorce X na enony obecného vzorce IX , které se získají z aldolové kondensace ketonů obecného vzorce V s aromatickými aldehydy obecného vzorce VIII (US-P 4 017 637). Tento pracovní postup je tedy vhodný pro získání jiných možných stereoisomerů.
Významy zbytků rA až R^, popřípadě A významům uváděným u vzorce I .
odpovídaj í
Když se pro získání enaminů obecného vzorce III nebo iminů obecného vzorce VII použijí chirální aminy, tak je možno v následující Mannichově reakci získat enantiomerně bohaté až enantiomerně čisté Mannichovy base obecného vzorce II (Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929).
3-amino-3-arylpropan-l-olové sloučeniny obecného vzora ce I , ve kterých R obsahuje fenolický substituent, se dají vyrobit například z odpovídajících methyletherových derivátů s diisobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodí4 4 4
4 4 4 ·
• • 4 ku, například toluenu, při teplotě v rozmezí 60 °C až 130 °C (Synthesis (1975) 617 až 630).
Sloučeniny obecného vzorce I se dají známým způsobem převést na své soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesterech kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
Látky odpovídající obecnému vzorci I jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutické účinné látky v léčivech. Dalším předmětem předloženého vynálezu tedy jsou léčiva, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku. Léčiva podle předloženého vynálezu jsou obzvláště vhodná jako analgetika.
Biochemické zkoušky ukázaly, že látky podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují vedle svého analgetického účinku také význačnou aktivitu k vazebnému místu 2 sodíkového kanálu (BTX-vazba) , k benzothiazepinovému a fenylalkylaminovému vazebnému místu L-typu vápníkového kanálu (dilitiazem- a verapamil-vazba) a inhibují synaptosomální opětné pojímání noradrenalinu (inhibice NA-uptake). Sloučeniny podle předloženého vynálezujsou tedy obzvláště vhodné vedle použití jako lokálních anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika a/nebo nootropika (neurotro«· · · ·« · · · · · ·♦·· · * · ···« • * · » · » · · · · ·
9 9 9 9 9 9999 99 · 9 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9 9 9 9 9 99 pika) a/nebo pro pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění. Zpravidla jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida..
Analgetika podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jednoho derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulámě, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí.
Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, kolísá v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,5 mg až 500 mg/kg alespoň jednoho derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I .
• · φ · φ « · φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφ
Farmakologické zkoušky
Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959) . K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingova reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů) . Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice Vhitingovy reakce substancí se vypočte podle následuj ícího vzorce :
Vhitingova reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - --—Vhitingova reakce kontrolních zvířat
Ze snížení Vrithingovy reakce, závislého na dávce, ve • · « • · t ·« ·· srovnání s paralelně zkoušenými myšmi, kterým byl aplikován pouze fenylchinolin, byly vypočteny pomocí regresní analysy (vyhodnocovací program Martens EDV-Service, Eckental) pro některé látky hodnoty ED^q s 95% oblastí důvěry Vrithingovy reakce.
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly význačný analgetický účinek. Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1 .
0 ·
0
0
0
0 0 0
Tabulka 1
Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších
Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
1 85 29 96
2 88 30 8 5
3 83 31 76
4 7 5 32 100
5 100 33 8 4
6 83 34 9 9
7 85 35 81
8 81 36 100
9 7 3 37 93
10 97 38 85
11 99 39 94
12 95 40 72
13 100 41 8 8
14 7 0 42 '7 r,
15 7 3 43 8 0
16 7 5 44 1 n 0
17 100 45 8 2
18 100 46 68
+ 19 7 4 47 89
-19 88 48 94
20 96 49 100
21 97 50 85
22 68 51 99
23 100 52 7 0
24 97 53 90
25 100 54 98
26 94 55 92
27 82 56 94
28 100 57 84
0 0
0 ·
9 9
0 9
9 9
00
0 0 0 • ♦ 0 »000
• 0 0 • 000 • · ···· ·· 0
Tabulka 1 (pokračování)
Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
58 98
59 59
60 63
61 90
62 94
63 86
64 88
65 7 6
66 91
67 84
68 55
69 45
70 98
71 55
72 9 9
73 7 5
74 37
75 57
76 60
77 54
78 73
79 71
80 61
81 75
82 100
♦ «to· · · · · · t· ···· ··· «··· tototo · · · to to··· to · *·· · ···· · · · · to ♦ toto ♦·· ···· ······ ·· · ·· ··
Biochemické zkoušky
Zkoušky na inhibici zpětného přijímání noradrenalinu
Aby se mohla provést tato in vitro studie, isolují se čerstvé synaptosomy z krysích mozkových oblastí. Jedná se o použití takzvaných P2-frakce, která se preparuje podle Graye a Vhittakera (E.G. Gray a V.P. Vhittaker (1962), J. Anat. 76, 79 až 88). Pro NA-uptake se tyto vasikulární částice isolují z hypothalamu mozku samčích krys.
Byla zjištěna následující data pro NA-transportér :
NA-uptake ; Km = 0,32 ± 0,11 μΜ (N = 4 , to znamená střední hodnota ± SEM ze 4 nezávislých pokusných řad, které byly prováděny ve trojnásobných paralelních pokusech).
Detailní popis metody je popsán v literatuře (M.CH. Frink, H.-H. Hennies, V. Engelberger, M. Haurand a B. Vilffert (1996), Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029 až 1036) .
Vazebné zkoušky na L-vápníkovém kanálu
Benzothiazepinové vazebné místo (diltiazem-vazba)
Biologický membránový materiál se isoluje z kůry mozkové krys. Jako ligand se použije [H]-cis-(+)-diltiazem (5 nM ve vsázce). Inkubace probíhá po dobu 20 minut při teplotě 25 °C . Jako nespecifická vazba je definována radioaktivita, která je změřena za přítomnosti (±)-diltia• Φ * 9 · 9 9 Φ Φ t Φ • · · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9999 99 9 9 Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφφφ 99 99 9 99 ΦΦ zemu (10 Μ ve vsázce), Nenavázaný podíl radioaktivních ligandů se po ukončení inkubace oddělí pomocí filtračního procesu přes Vhatman Glasfiber GF/B-membrány. Membrány se potom po promývacím procesu změří na β-čítači. Metoda byla vypracována podle publikace Schoemakera a Langera (H. Schoemaker a S. Z. Langer (1985), Eur. J. Pharmacol. 111. 273 až 277). Hodnota Kp pro tato vysoce afiní vazebná místa byla stanovena na 4,10 ± 0,75 nM (N = 3, to znamená střední hodnota ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).
Fenylalkylaminové vazebné místo (verapamil-vazba)
Biologický materiál (iontový kanál-částice) byl vyroben podle publikace Reynoldse, Goulda a Snydera (I.J. Reynolds, R.J. Gould a S.H. Snyder (1983), J. Pharmacol. 95.
319 až 321).
Jako radioligand byl použit N-methyl-[^H]-verapamil (2 nM ve vsázce). Jako nespecifická vazba je definovaná taková radioaktivita, která se zjistí za přítomnosti neradioaktivního verapamilu (ÍO-^ M ve vsázce). Inkubace se provádí při teplotě 25 °C po dobu 45 minut. Potom se provede filtrace přes filtr Vhatman GF/B a následující promyt í . Stanovení radioaktivity, zbylé na filtru (vazba iontového kanálu), se provádí pomocí β-čítače.
Hodnota Kp pro toto vazebné místo byla zjištěna 138,6 nM (N = 2, to znamená střední hodnota ze 2 nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobných paralalních pokusech).
4* ·· • •44 4
4 4 ·
4 4 « 4 * · » 4
44 4 44 • 4
4 4 • ··«·
44
4 4 4
4 4 ·
4 4 4
4 4 4
44
Vazebné zkoušky na sodíkovém kanálu
Vazebné místo 2 (BTX-vazba)
Vazebné místo 2 sodíkového kanálu je takzvané batrachotoxin-(BTX) vazebné místo. Jako ligand se použije [~Ή]-batrachotoxinin A20 a-benzoát (10 nM ve vsázce). Tyto ionenkanal-částice (synaptosomy) byly obohaceny z krysí kůry mozkové podle Graye a Vhittakera (E. G. Gray a V. P. Vhittaker (1962), J. Anat. 76, 79 až 88). Jako nespecifická vazba je definována radioaktivita, která je změřena za přítomnosti veratridinu (0,3 mM ve vsázce). Inkubace se provádí při teplotě 37 °C po dobu 120 minut. Podmínky pokusu jsou dodržovány podle publikace Pauwelse, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol. 124, 291 až 298).
Hodnota Kp pro toto vazebné místo je 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, to znamená střední hodnota ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).
Vyhodnocení
Vedle procentuální inhibice testovaných systémů při fixních koncentracích testovaných substancí (NA-uptake :
μΜ ve vsázce ; ionenkanál-zkouška : 10 μΜ ve vsázce), byly zkoušeny závislosti na dávce. Při tom se získají hodnoty IC50 , které se mohou přepočítat podle Cheng-Prusoffovy rovnice (Y. C. Cheng a V. H. Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol. 22, 3099 až 3108) na inhibiční konstanty (K^). Hodnoty IC^q se získají pomocí počítačového programu Figuře P (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Hodnoty • 4 4
4 4
4 4 4
44444
4 4
4
4 44
4 4 4
4 4
4 4 4 · 4
4444 44
Km se vypočtou podle Lineweavera a Burka (H. Lineweaver a D. Burk (1934), J. Am. Chem. Soc. 56, 658 až 666). Aby se hodnoty Kjj znázornily, byl použit počítačový program Ligand (Version 4, Biosoft, England).
Výsledky biochemických pokusů jsou shrnuty v následuj ící tabulce 2 .
··
9 9
9 9 9
99999
9 9
9 9
99 9
9
9
9 9
9
9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 * · · » ·· ♦·
Tabulka 2
Biochemie
Příklad NA-uptakeinhibice při 1 μΜ verapamilvazba při 10 μΜ dilitazemvazba při 10 μΜ BTXvazba při 10 μΜ
1 41 76 65 77
2 52 76 52 80
3 41 68 50 78
4 49 57 46 7 0
5 70 56 54 97
6 51 60 96 90
7 38 56 78 86
8 50 56 68 8 8
9 62 91 89
10 48 61 69 88
11 54 61 85 7 9
12 87 69 51 69
13 95 8 8 94
14 100 88 8 9
15 4 4 8 7 97 94
16 89 91 100 98
17 57 72 54 7 0
18 8 4 75 81 95
19 50 81 97
+ 19 62 82 85 92
-19 3 6 83 8 5 9 6
20 68 69 68
21 17 71 85 94
22 91 80 72 98
23 99 100 94
24 98 93 92
25 98 8 5 91
26 5 8 7 85
27 89 96 97
28 63 89 100
to · to· ·« ··· ·· • to·» · » · ···* ·· to · ··« · ·· · • · to « « · ···· toto to · to to·· ·· · ···· ······ ·· · ·· ··
Tabulka 2 (pokračování)
: Příklad NA-uptakeinhibice při l μΜ verapamilvazba při 10 μΜ dilitazemvazba při 10 μΜ BTX- vazba při 10 μΜ
29 96 72 8 8
30 98 98 9 6
31 43 90 85
32 100 90 94
33 8 3 8 6 98
34 96 100 100
35 100 37 92
36 91 98
37 100 94 90
38 17 67 97
39 61 76 97
40 58 86 93
41 100 87 94
42 82 5 0 8 9
43 14 73 94
44 Q Q 71 9 5
45 8 9 67 9 6
46 3 5 93 9 6
47 100 8 4 10 0
48 29 86 9 6
49 100 93 90
50 100 93 95
51 10 7 7 99
52 3 3 98 9 9
53 4 9 92 97
54 96 7 6 93
55 38 7 6 94
56 92 83 99
57 99 83 97
58 0 80 100
·· 99 999 99 99 ** 9 999 9999 _ 9999999 9999
SK - 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9
9999999999 999999 99 9 99 99
Tabulka 2 (pokračování)
Příklad NA-uptakeinhibice při 1 μΜ verapamil- vazba Při 10 μΜ . dilitazemvazba při 10 μΜ BTXvazba při 10 μΜ
59 2 6 64 8 6
60 5 6 79 9 5
61 100 8 9 98
62 8 0 33 93
63 94 95 99
64 36 3 7 100
65 0 7 2 7 8
66 15 65 8 9
67 8 3 98 97
68 4 9 8 8 9 U
69 7 6 93 9 6
70 7 4 91 93
71 3 3 7 4 81
72 t? 4 97 gq
73 61 8 9 93
74 2 4 8 3 a 3
75 0 8 9 9 3
76 3 0 3’ τι 9 9
77 2 7 2 7 56
78 8 4 95 9 6
79 53 67 9 3
80 13 100 1 '3 0
81 6 6 83 9 9
82 0 O Í2 98
·« ·· > · · · • · · ·« 9 99 99
9 9 9 9 9
9 · · · · · • 9999 99 99 9
9 9 9 9 9
9 99 99
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.
Dělení racemátů se provádí na sloupci Chiracelu OD 250 x 4,6 mm s předsloupcem firmy Daicel.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol , hydrochlorid
Stupeň 1
Benzylidendimethylamoniumchlorid • Φ ·* 91* · *· ·* « · φ > · · ♦ ·»·» ··· * ·«· · · ♦ ·
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 * • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999<\ 99 9 9 * * · ♦»' g (56 mmol) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethyl-C-fenylmethandiaminu (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 1114 až 1116) se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a na ledové lázni se ochladí na teplotu 0 °C , načež se pod dusíkovou atmosférou přikape 4,0 ml (56 mmol) acetylchloridu. Po prvních kapkách vypadne bílá sůl a teplota se poněkud zvýší. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se směs oddekantuje, pevná látka se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, pod dusíkovou atmosférou se přefiltruje přes fritu a za vakua olejopvé vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 7,7 g benzylidendimethylamoniumchloridu (80,9 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanon
7,1 ml (44 mmol) 1-(pyrrolodino)-1-cyklohexenu se rozpustí ve 45 ml dichlormethanu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí na lázní suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C . Za míchání se přidá 7,5 g (44 mmol) benzylidenamoniumchloridu zeš stupně 1 , reakční směs se v průběhu dvou až tří hodin zahřeje na teplotu -30 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Při teplotě místnosti se směs promyje 50 ml diethyletheru, vodná fáze se smísí se 440 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 150 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a odpaří se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 10,1 g surové base (99,5 % teorie).
• ·
- 39 • · • · « • 44«
9,81 g (42,4 mmol) surové base se rozpustí v 83 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,76 ml (42,2 mmol) vody a 5,36 ml (42,4 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a suší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 8,92 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (78,6 % teorie).
Stupeň 3
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol , hydrochlorid
1,08 g (44,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 5,57 ml (44,5 mmol) 3-bromanisolu, rozpuštěných ve 40 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Z 11 g (41,1 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, získaného podle stupně 2 , se uvolní pomoci 100 ml vody a 10 ml hydroxidu sodného (32%) base, třikrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 8,57 g (37 mmol) této base se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltru9 · • 4 «4 • 4 4 «
4 «
O 4 «
4«
4444 44 » 4 4 4
4 4 ·
4 4 4
4 4 4 jí a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 12,4 g surové base (99 % teorie). Tato surová base se rozpustí ve 125 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a usuší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 8,27 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (59,4 % teorie) s teplotou tání 227 až 229 °C .
Příklad 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid ml diethylPo ukončení
0,87 g (36,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,02 ml (36,0 mmol) 3-bromfluorbenzenu, rozpuštěných ve etheru, tak, aby reakční směs lehce vřela, přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 7,0 g (30 mmol)2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
4» · • · · · ·· «ι • · · · · · · ···<
• · 9 · · · » « · · ·
4i - * ί ί * ι ί ί i • ο · · ·· ·· ·' · · ··
9,27 g surové base (93,6 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,04 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -1-(3-fluorfenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (54,8 % teorie) , který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 3
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
0,87 g (36,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,8 ml (36,0 mmol) brombenzenu, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
7,0 g (30 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného za chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 8,99 g surové base (96,0 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,85 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-fenylcyklohexanol, hydrochloridu (65,4 % teorie) , který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
• 4 ·
C·
4» ·
44444 » 4
4.
Příklad 4
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
Stupeň 1 (3-bromf$noxy)trimethylsilan
Ke 49,3 g (0,285 mol) 3-bromfenolu se pod dusíkovou atmosférou přikape 23,4 g (0,145 mol) hexamethylsilazanu, roztok se pomalu zahřeje na teplotu 150 °C a míchá se po dobu jedné hodiny až do ukončení vývinu plynu. Pro čištění se se reakční směs destiluje při 0,6 kPa, přičemž hlavní frakce vře při teplotě 79 °C . Tímto způsobem se získá 66,7 g (3-bromfenoxy)trimethylsilanu (95,5 % teorie).
Stupeň 2
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
1,25 g (51,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 12,7 g (51,6 mmol) (3-bromfenoxy)trimethylsilanu ze stupně 1 , rozpuštěných ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 10,0 g (43,0 mmol)
2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se potom po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpraco43 • · · ·
4 4 · » ·
4 4 • · · »444 44 vání se přidá 150 ml kyseliny chlorovodíkové (1 M) , přičemž vzniknou dvě fáze a v acetonu rozpustná olej ovitá látka. Vodná fáze a v acetonu rozpuštěná olej ovitá látka se lehce zalkalisuji hydrogenuhličitanem sodným (pH asi 8) a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa) . Získá se takto 7,51 g surové base, která se dá na sloupec 5,5 x 50 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 24 : 1 , přičemž se získá 0,85 g base , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , vysráží pomocí systému chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu hydrochlorid. Z tohoto se pomocí 10 ml vody a hydrogenuhličitanu sodného uvolní base (pH asi 8), třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 670 mg base, která se dá na sloupec 3 x 17 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu 2:3, přičemž se získá 580 mg base , ze které se získá s 0,16 ml kyseliny chlorovodíkové (32%) a 5 ml acetonu 0,53 g 3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochloridu (3,4 % teorie) , který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 5
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid • 0 • · · • ·· ·· • · • » ·
0,88 g (36,3 rninol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 4,55 ml (36,3 mmol) 4-bromanisolu, rozpuštěných ve 30 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 7,0 g (30,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 10,5 g surové base (102 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 4,24 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (37,2 % teorie) , který se při zahřátí od 150 °C rozkládá.
Příklad 6
1-(4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,97 ml (25,9 mmol) 4-bromchlorbenzenu, rozpuštěných ve etheru, tak, aby reakční směs lehce vřela, přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylamino30 ml diethylPo ukončení • ·
Φ φ φ φφφφ fenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,24 g surové base (97,4 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,43 g 1-(4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (66,0 % teorie) , který se při zahřátí od 175 °C rozkládá.
Přiklad 7
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid ml diethylPo ukončení
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,28 ml (20,7 mmol) 4-bromfluorbenzenu, rozpuštěných ve etheru, tak, aby reakční směs lehce vřela, přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ·· · to · to to# ♦ · · · • · v « ·· « to • to to · to · « ·♦ · «< ·« ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,50 g surové base (97,2 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,61 g 2- -(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (57,4 % teorie) , který se při zahřátí od 150 °C rozkládá.
Příklad 8
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-p-tolylcyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,55 ml (20,7 mmol) 4-bromtoluenu, rozpuštěných ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá pří teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,35 g surové base (95,7 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,73 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-p-tolylcyklohexanol, φ φ * φ
φ hydrochloridu (27,8 % teorie) s teplotou tání 168 až 169 °C .
Příklad 9
1-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
C-(3-methoxyfenyl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethylmethandiamin
18,3 ml (0,15 mol) 3-anisaldehydu se za míchání po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu 50 °C se 58 ml (0,30 mol) roztoku dimethylaminu (40% ve vodě) a potom se dále míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, až se dosáhne hodnoty pH asi 9 . potom se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, přefiltrují a odpaří se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 27,0 g C-(3-methoxyfenyl)-Ν,Ν,Ν’, N’-tetramethylmethandiaminu (86,3 % teorie).
Stupeň 2 (3-methoxybenzyliden)dimethylamoniumchlorid g (144 mmol) C-(3-methoxyfenyl)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethylmethandiaminu ze stupně 1 se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a v ledové lázni (methylalkohol/led) se «φ ·· ΦΦΦ φφ φφ «··· · · · * φ φ φ φφ φ φ · · · φ φφ φ • · · φ « φφφφφφφ φφ φ φ φφ φφ φ φφφφ
9·φ « φ φ ·· Φ Φ Φ ΦΟ ochladí na teplotu -10 °C . Pod dusíkovou atmosférou se přikape 10,3 ml (144 mmol) acetylchloridu, přičemž se vysráží bílá sůl a teplota se lehce zvýší. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se směs oddekantuje, pevná látka se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, pod dusíkovou atmosférou se přefiltruje přes fritu a suší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 19,8 g (3-methoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu (68,8 % teorie).
Stupeň 3
2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanon
15,3 ml (95 mmol) (1-pyrrolidino)-1-cyklohexenu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol ne teplotu -70 °C . Za míchání se potom přidá 19 g (95 mmol) (3-methoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu ze stupně 2, reakční směs se zahřeje během 2 až 3 hodin na teplotu -30 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Při teplotě místnosti se extrahuje 50 ml diethyletheru, vodná fáze se smísí se 100 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 19,1 g surové base (76,6 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2 butanonu 18,0 g hydrochloridu 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu (63,7 • Φ ·· ·· · «φ ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 49 - :.ί..: : ϊ ί φ 9 Φ · Φ · φφφφ
999999 99 9 9 9 · · % teorie) s teplotou tání 142 °C .
Stupeň 4
1-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,55 g (22,4 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,6 ml (22,4 mmol) 3-bromchlorbenzenu, rozpuštěných ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 6 g (20,1 mmol) hydrochloridu 2-[dimethylamino- (3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle stupně 3 , se pomocí 60 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). 4,9 g (18,7 mmol) této base se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,51 g surové base (100 % teorie).
Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,0 g 1-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (70,1 % teorie) s teplotou tání 131 až 133 °C .
··
• ·
Příklad 10
1-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanol , hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 4,14 ml (20,7 mmol) 4-brom-N,N-dimethylanilinu, rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 55 °C . 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,24 g surové base (102 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z tohoto se pomocí 30 ml vody a 4 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,90 g surové base (26,9 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,88 g 1-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmet9 9 9 9
99999 · ·
• * •••β ·« • · 9 9 9 9 9 9 hyl]cyklohexanol, hydrochloridu (10,9 % teorie) s teplotou tání 124 až 125 °C .
Příklad 11 l-benzo[1,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
2,61 g (13 mmol) 4-brom-l,2-methylendioxybenzenu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C . Za míchání se potom přidá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -60 °C . Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 3,0 g (13 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 70 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 4,67 g surové base (102 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2butanonu 3,05 g hydrochloridu l-benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (60,3 % teorie) s teplotou tání 209 °C .
Příklad • ·
0000 ·· 00 9 9 9 9 99
9 9 · ·
0 0 0 0 0
0··0 0000 00 0<
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
99 (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,82 g (13 mmol) 3-bromveratolu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -60 °C . Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 3,0 g (13 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 70 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 5,09 g surové base (106 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu 3,73 g hydrochloridu (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (70,8 % teorie) s teplotou tání 205 až 207 °C .
Příklad 13
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol , hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 5,21 g (25,9 • 4
4· * * • 4
4 • *
4 4
4 4
4 4
4 4 4 * *
4
44 • 4 4 »
4 4 4 · ·4 4
4 4 ·
4 44 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěných ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,53 g surové base (98,6 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 4,43 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (52,8 % teorie) , který se při zahřívání od teploty 169 °C rozkládá.
Příklad 14 l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,43 g (25,9 mmol) benzylbromidu, rozpuštěných ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml
9· 99 · ·· ··
9 9 9 9 · 9 9 · 9 · • 9 « 9 · 9 9 9 · ♦ *
9 9 9 · 9 9999 9 9 · 9 ·
9 9 * 9 9 99*9
999999 *· * · * ·9 diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,84 g surové base (97,9 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,61 g l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (20,7 % teorie) , s teplotou tání 223 °C až 225 °C .
Příklad 15
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,25 g (10,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a. , načež se přikape 2,2 g (10,3 mmol) 5-brom-2-fluorbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 1,0 g (8,57 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, • 4 44 44 4 44 44
4444 444 4 4 4 *
444 4444 444*
444 4 4444 44 44 4
44 44 4 4444
4444 4· 4· 4 44 44 vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,9 g surové base (126 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,14 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -1-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (63,7 % teorie) , s teplotou tání 234 °C až 237 °C .
Příklad 16
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,10 g (4,2 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,0 g (4,2 mmol)
4-(trifluormethoxy)benzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 0,8 g (3,5 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,65 g surové base (121 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,64 g 2-(dimethylaminofenyl- 56
44 #4 · ·· 99 • 444 444 4444
444 4 · · 4 4444
444 4 4444 44 44 4
44 44 4 4444
4444 44 44 4 44 44 methyl)-1-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol, ridu (41,7 % teorie) , který se při zahřátí od rozkládá.
hydrochlo178 °C
Příklad 17
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-yl-cyklohexanol, hydrochlorid
1,0 g (6,8 mmol) 3-bromfuranu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 5,1 ml (8,1 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -60 °C . Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 1,57 g (6,8 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 2,15 g surové base (106 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto
• · • · způsobem se získá 1,29 g surové base (63,4 % teorie), která se nanese na sloupec 4 x 30 cm , naplněný silikagelem.
Eluce se provádí směsí diisopropylether/methylalkohol 4,7 : 0,3 , přičemž se získá 0,33 g base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,28 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -l-furan-3-yl-cyklohexanol , hydrochloridu (12,4 % teorie) , který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 18 l-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,43 g (7,2 mmol) (l-bromnaftalen-2-yloxy)-terč.butyldimethylsilanu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom pod dusíkovou atmosférou přidá 5,4 ml (8,6 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přidá 2,7 g (7,2 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 4,65 g surové base (223 % teorie) , která se smísí s 10 ml n-hexanu, 9 ml methylalkoholu a 4,7 ml kyseliny chlorovodíkové (2 N). Vodná fáze se oddělí, met58
9 9 9 • · 9
9 9 9
9 9
9999 99
9 9 · · ·
9 9999
9 9
9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99 hylalkohol se na rotační odparce (50 až 1 kPa) oddestiluje, roztok se zalkalisuje roztokem uhličitanu sodného (1 M) (pH asi 9) a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Orbanické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,34 g surové base (53,4 % teorie) , která se nanese na sloupec 3,5 x 15 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí směsí diisopropylether/methylalkohol 2:3, přičemž se získá 0,23 g base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,13 g l-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (5,5 % teorie) , který se při zahřátí od 110 °C rozkládá.
Příklad 19 (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid a (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
0,78 g (32,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 7,13 g (31,0 mmol) l-brom-3,4-dichlorbenzenu, rozpuštěných ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při
ΦΦ ΦΦ ·* · ·♦ **
ΦΦΦΦ φ·· ΦΦΦΦ
ΦΦΦ φ·Φ· ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ · Φ *
Φ φφ ΦΦ Φ φφφφ
ΦΦΦΦΦΦ Φ> Φ ·· ·Φ teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 10,4 g surové base (106 % teorie).
1,96 g (5,2 mmol) této base se rozpustí ve 20 ml 2-butanonu, přidá se 0,78 g (5,2 mmol) kyseliny L(+)-vinné, za zahřátí se rozpustí a nechá se stát po dobu jednoho týdne při teplotě 4 °C , přičemž vznikne bílá sraženina. Tato se odfiltruje, několikrát se promyje malým množstvím 2-butanonu a diethyletheru, rozpustí se ve 20 ml vody, base se uvolní pomocí 2 ml hydroxidu sodného (32%) a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,69 g (1,8 mmol) surové base. Optická čistota se zjišťuje pomocí HPLC. Surová base se rozpustí v systému hexan-isopropylalkohol-diethylamin (990 : 10 : 1) (0,1 % obj.) , z toho se nastříkne 20 μΐ a eluuje se pohyblivou fází hexan/isopropylalkohol/diethylamin (990 : 10 : 1) při toku 1 ml/min přes sloupec Chiracel OD 250 x 4,6 mm s předsloupcem (firma Daicel). Detekuje se při vlnové délce 254 nm. Stupeň čistoty je okolo 98,8 % . Ze surové base se získá podle příkladu 1 , stupeň 3 , s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 0,32 g (0,77 mmol) (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (29,7 % teorie) s hodnotou otáčivosti [α]β2θ = -27,9 (c = 1,097 v methanolu).
·· toto • toto to • · · t · to • to · ••Cl ·© ·· • · • · · • to··· · • to toto toto • to · • toto • ·· o ·· • to *·
Matečný roztok směsi base/kyselina vinná se zahustí a jako u výše získané sraženiny se base uvolní hydroxidem sodným a potom se vysráží hydrochlorid směsí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu. Z toho se opět pomocí hydroxidu sodného uvolní base a získá se takto 0,62 g (1,6 mmol) surové base. Tato surová base se rozpustí v 6 ml 2-butanonu, přidá se 0,25 g (1,6 mmol) kyseliny D(-)-vinné, vzniklá sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje malým množstvím 2-butanonu a diethyletheru, rozpustí se ve 20 ml vody, pomocí 2 ml hydroxidu sodného (32%) se uvolní base a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,33 g (0,87 mmol) surové base. Optická čistota se zjišťuje pomocí HPLC, přičemž stupeň čistoty leží okolo 98,5 % . Ze surové base se získá podle příkladu 1 , stupeň 3 , s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 0,12 g (0,29 mmol) (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochloridu (11,1 % teorie) s hodnotou otáčivosti [α]μ2θ = +27,3 (c = 1,081 v methanolu).
Příklad 20
4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
0,38 g (15,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 3,81g (15,5 mmol) 1-(4-bromfenoxy)-1-ethoxyethanu, rozpuštěných v 5 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ·· ϊ • · ί ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 55 °C . 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminof enylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení na ledové lázni se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,25 g surové base, která se rozpustí ve 20 ml diethyletheru a smísí se s 10 ml kyseliny chlorovodíkové (1 N) . Vodná fáze se oddělí a přidá se tolik hydrogenuhličitanu sodného, až se dosáhne hodnoty pH asi 8 . Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rozační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,96 g surové base (46,3 % teorie) , ze které se pomocí 0,49 ml kyseliny chlorovodíkové (32%) a 20 ml acetonu získá 1,8 g 4-[2-(dimethylaminof enylmethyl) -1-hydroxycyklohexyl)fenol, hydrochloridu (38,6 % teorie) , který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 21
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-2-ylcyklohexanol, hydrochlorid
K 1,37 g (14,2 mmol) vysušeného chloridu hořečnatého, rozpuštěným ve 35 ml tetrahydrofuranu, se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,01 g (25,9 mmol) draslíku a za • · • · to • · · • ·· míchání se reakční směs zahřeje na teplotu 65 °C . Suspense se zahřívá po dobu tří hodin k varu pod zpětným chladičem, přikape se 2,99 g (14,0 mmol) 2-bromnaftalenu, rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu, míchá se dále po dobu 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, načež se přikape 2,65 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,2 g surové base (102 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá surová base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,42 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -l-naftalen-3-yl-cyklohexanol, hydrochloridu (9,2 % teorie) , který se při zahřátí od 240 °C rozkládá.
Příklad 22
2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol,hydrochlorid
• 0 0 • 0 0 • ·0 0 0
Stupeň 1
Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-C-(4-trifluormethylfenyl)methandiamin
K 55 g (0,315 mol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu se za míchání a za chlazení ledovou lázní přidá 81 ml (0,632 mol) roztoku dimethylaminum (40% ve vodě) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 40 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, dokud se nedosáhne hodnoty pH asi 9 . Potom se směs třikrát extrahuje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého uhličitanu draselného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 68,3 g Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-C-(4-trifluormethylfenyl)methandiaminu (87,8 % teorie).
Stupeň 2
2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]cyklohexanon g (256 mmol) Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-C-(4-trifluormethylf enyl) methandiaminu ze stupně 1 se rozpustí ve 450 ml diethyletheru a v ledové lázni se ochladí na teplotu 0 °C . Pod dusíkovou atmosférou se přikape 18,3 ml (256 mmol) acetylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C , přikape se 38,7 g (256 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu, rozpuštěných ve 300 ml dichlormethanu, reakční směs se zahřeje v průběhu tří hodin na teplotu -30 °C a ponechá se při této teplotě po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 200 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a mí64 • · ·
·· chá se po dobu 5 minut. Fáze se potom oddělí, vodný roztok se při teplotě místnosti extrahuje 150 ml diethyletheru, smísí se se 400 ml roztoku amoniaku (5 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 400 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla (50 až 1 kPa) zahustí. Tímto způsobem se získá 63,1 g surové base (82,4 % teorie). Z této surové base se získá podle příkladu 1 , stupeň 3 , pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 51,4 g 2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]cyklohexanon, hydrochloridu (59,8 % teorie) s teplotou tání 139 až 140 °C .
Stupeň 3
2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-1-(3methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,42 g (12,0 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,0 mmol) 2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle stupně 2 , se rozpustí v 5 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodné·· « • ·
9
9 ho, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,60 g surové base (133 % teorie).
Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,26 g 2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-1-(3methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (70,9 % teorie), který se při zahřátí od 133 °C rozkládá.
Příklad 23
1-(4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,99 g (15,6 mmol) 4-chlorbenzylbromidu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,48 g surové base (96,5 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,74 g 1-(4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-cyklohexanol, hydrochloridu
4 • 4 • 4 4 · • 4 •••4 4·
4 • · 4 • · · 4 (34,0 % teorie), který se při zahřátí od 208 °C rozkládá.
Příklad 24
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,85 g (15,6 mmol) 2-fluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
3,50 g surové base (79,0 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,75 g 2-(dimethylaminofenylmethyl) -1-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (35,7 % teorie), který se při zahřátí od 175 °C rozkládá.
Příklad 25
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol, • · • · • · ♦ ·
hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,87 g (15,6 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
4,51 g surové base (102 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,59 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (52,8 % teorie), který se při zahřátí od 203 °C rozkládá.
Příklad 26
1-(2,5-dimethoxyfenyl)- 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 3,39 g (15,6 mmol) l-brom-2,5-dimethoxybenzenu, rozpuštěných v 15 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela.
*· φφ 1 » · 4 • · « *Φ Φ • · Φ • · Φ · • Φφφφφ φ
Φ · · ·· ·
Φ· ·
Φ Φ Φ • Φ Φ • Φ 9 • · 9 •Φ Φ
Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 65 °C . 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminof enylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,17 g surové base (108 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 4,43 g 1-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (84,2 % teorie), s teplotou tání přes 240 °C .
Příklad 27
1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
4,52 g surové base (92,8 % teorie). Tato surová base se rozpustí ve 45 ml 2-butanonu a malém množství ethylesteru kyseliny octové, postupně se přidá 0,11 ml (6,0 mmol) vody a 1,52 ml (12,0 mmol) chlortrimethylsilanu a vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se na rotační odparce (50 až 1 kPa) oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 20 ml diethyletheru, zbylá pevná látka se odfiltruje, promyje se malými množstvími diethyletheru a za vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 4,45 g 1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (83,2 % teorie), který se při zahřátí od 100 °C rozkládá.
Příklad 28
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,46 g (13,5 mmol) 4-tsrc.-butylbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ·· ♦ ♦· I • · · • · · • · · • Μ ·· · *· »» • · · · • · · • · ♦ · • · · ···· ·· • ♦ · * · · · • · ···· • · · ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,18 g surové base (98,1 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,16 g 1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-(dimethylaminof enylmethyl) cyklohexanol , hydrochloridu (46,2 % teorie), s teplotou tání 227 až 229 °C .
Příklad 29
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,89 g (15,6 mmol) 3-fluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační • 4 I
4 • 4
4
4 ·« · • » · • · · · • · ···· • · · ·· 4 odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,59 g surové base (104 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,42 g surové base (77,2 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,72 g
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (55,5 % teorie), s teplotou tání 146 až 147 °C .
Příklad 30
1-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,00 ml (15,6 mmol) 2-chlorbenzylbromidu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru
ΦΦ 4 • φ φφφφ φφ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,50 g surové base (97 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,90 g surové base, která se dá na sloupec 3,5 x 15 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 2:5, přičemž se získá 1,59 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,75 g 1-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochloridu, který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 31
1-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,61 g (13,0 mmol) 4-brom-l,2-methylendioxybenzenu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přikape 7,9 ml (13 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) tak, aby teplota nepřestoupila -60 °C a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přikape za chlazeníledovou lázní 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného >···
4
• 4
44 podle příkladu 9 , rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 4,10 g surové base (98,8 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,96 g l-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (43,2 % teorie) , který se při zahřátí od 109 °C rozkládá.
Příklad 32
1-(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,00 ml (15,6 mmol) 3-chlorbenzylchloridu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační ♦0 ·· • 0 0 0 0 0 0 • 0 ••00 00
odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,55 g surové base (98 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,87 g surové base, která se smísí se směsí ethylacetát/n-hexan 2:5. Nerozpustný zbytek se odfiltruje a usuší, přičemž se získá 2,11 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,68 g 1-(3-chlorbenzyl) -2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (32,8 % teorie) s teplotou tání 185 až 188 °C .
Příklad 33
1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,04 g (15,6 mmol) 2,4-dichlorbenzylchloridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru • 9 9
• · 9
9 •99 • 9999 9
9 • 9 9 • 9 9 • ·· • ·9 kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,14 g surové base (97 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,19 g surové base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , pomocí směsi chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,45 g (8,1 % teorie) 1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí rozkládá od 140 °C .
Příklad 34
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanon
K 67 ml (66,6 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,47 g (30,3 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 8,4 ml (60,5 mmol) triethylaminu a 8,4 ml (66,6 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 ml (30,3 mmol) 3-fenoxybenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě tt 9
9
99 místnosti. Reakčni směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 4,58 g (30,3 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 45 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 45 ml diethyletheru a zalkalisuje se 115 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 45 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 7,41 g surové base (75,7 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 4,83 g hydrochloridu 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu (44,4 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol , hydrochlorid
0,27 g (11,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,90 ml (11,1 mmol) benzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,7 g (11,4 mmol) hydrochloridu 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce
• 9 ••99 ·» • 9 • » 9 « 9999 · 9 » ·· 9 •99« se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 3,0 g (9,3 mmol) této base se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,51 g surové base (91,1 % teorie) . Tato surová base se rozpustí ve 125 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a usuší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,55 g surové base (65,9 % teorie) , která se dá na sloupec 5 x 30 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomo-cí systému ethylacetát/ n-hexan 1:4, přičemž se získá 1,92 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,51 g l-benzyl-2-[dimethylaminof enyl- (3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (12,1 % teorie) s teplotou tání 189 až 190 °C .
Přiklad 35 l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-methoxyfenyl)methyl]cyk- 78
lohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,22 ml (13,0 mmol) benzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 9 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,58 g surové base (93,7 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve
2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,2 g surové base (76,2 % teorie) , která se dá na sloupec 5 x 33 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/ n-hexan 1:4, přičemž se získá 1,69 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,60 g l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (38,0 % teorie) s teplotou tání 101 až 115 °C .
• · ·
• · · · · • · · · · · ·*· » ···· * · ·· · • to to ·· · ·· · • · ··
Příklad 36
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,62 ml (13,5 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,60 g (11,2 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,49 g surové base (104 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,49 g surové base.
Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,80 g
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (37,4 % teorie) s teplotou tání 184 až 186 °C .
• · • · ···· ·· • toto to ···· • to
Příklad 37
2- [dime-thylamino- (3-methoxyfenyl)methyl] -1- (3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,61 g (13,0 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 9 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,87 g surové base (101 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,34 g surové base (61,2 % teorie) . Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,04 g 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]-1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (48,4 % teorie) , který • 4 4 4 ► · ·
4 4 4 • · · · MM 4 4 se při zahřátí od 75 °C rozkládá.
Příklad 38
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalin-2-ylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
Ke 471 ml (469 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 17,4 g (213 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 60 ml (427 mmol) triethylaminu a 60 ml (469 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 24 ml (213 mmol)
3- chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 34 ml (213 mmol)
1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 45 ml diethyletheru a zalkalisuje se 770 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 300 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 38,3 g surové base (67,5 % teorie) . Z této surové base se podle příkla- 82
00 00 0 ·· ·· • · · *·· 0000
0 0 ···· 0 0 0 « • · 000 0 0000 ·· 00 0
00 00 0 0000 00000 0· · ·· · · du 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 33,6 g hydrochloridu 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu (52,0 % teorie).
Stupeň 2
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalen-2-ylcyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,32 ml (11,1 mmol) 2-bromnaftalenu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,0 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-[(2-chlorfenyl)-dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu , získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,50 g (9,3 mmol) této base se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,05 g surové base (110 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku
9 9 9 9 9
9 9· ·9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 9 9 9 99 • 9
9 9
99
9 9 · • 9 9 9
9 9 9 9 amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,2 g surové base (60,0 % teorie) , která se dá na sloupec 5 x 26 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/ n-hexan 1:4, přičemž se získá 0,95 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,47 g 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-naftalen-2-ylcyklohexanol, hydrochloridu (11,3 % teorie) s teplotou tání pčes 230 °C .
Příklad 39 l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
Ke 214 ml (214 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 7,92 g (97,1 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 27 ml (194 mmol) triethylaminu a 27 ml (214 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 17,0 ml (97,1 mmol) 3,4-dichlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí
0
0 • 000 000 0000 00 0 0 000 0 00 0 0 0 000 0000000 · · 0 0 00 .00 0 0000
000000 00 0 00 00 pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 14,7 g (97,1 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 130 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 125 ml diethyletheru a zalkalisuje se 300 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 125 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 26,6 g surové base (91,0 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 26,7 g hydrochloridu 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (52,0 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,5 g (10,4 mmol) hydrochloridu 2-[(3,4-dichlorfenyl) dimethylaminomethyl] cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 3,0 g (10,0 mmol) této base se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,0 ml (12,0 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu <
I
4
44
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44 amonného při chlazeni ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,05 g surové base (77,9 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,88 g l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (67,1 % teorie) , který se při zahřátí od 200 °C rozkládá.
Příklad 40
2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid
3,0 g (10,0 mmol) 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl] cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 39 , se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 12,0 ml (12,0 mmol) fenylethylmagnesiumchloridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,88 g surové base (95,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu po přídavku 30 ml n-hexanu olej ovitá látka. Po oddekantování rozpouštědla se tato olej ovitá látka rozmíchá v 5 ml vody a 20 ml diethylethe♦ · ·
• ♦ ru, vzniklá sraženina se odfiltruje a usuší. Získá se takto 3,04 g 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenethylcyklohexanol, hydrochloridu (68,7 % teorie) , který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 41
1- benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanon
Ke 532 ml (532 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 19,7 g (242 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 67 ml (483 mmol) triethylaminu a 67 ml (532 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 30,0 ml (242 mmol)
4-fluorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 36,6 g (242 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 250 ml diethyletheru a zalkalisuje se 750 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 250 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodné- 87 • φφ φφ φ φφ φφ • · φ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φφ · φ φ φφφ · φφφφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ Φφ φφ ho, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 51,0 g surové base (84,6 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 41,7 g hydrochloridu 2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu (60,3 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol , hydrochlorid
Ze 3,2 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-[dimethylamino- (4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,69 g (10,8 mmol) této base se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,5 ml (12,9 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,42 g surové base (84,1 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, • 0 • 0
0
0
0
0
0 0 0 0
organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,89 g surové base (78,6 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,58 g
1- benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (63,3 % teorie) , s teplotou tání 178 °C .
Příklad 42
2- [(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
K 94 ml (94 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 3,48 g (42,7 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 12 ml (85,4 mmol) triethylaminu a 12 ml (94 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 4,8 ml (42,7 mmol) 4-chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 6,9 ml (42,7 mmol)
1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se pro·« 99 9 99 99
9« 999 9999
9999 9999
999 9999999 99 9
99 9 9999
9« 99 9 *999
9999 myje vždy 60 ml diethyletheru a zalkalisuje se 150 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 8,97 g surové base (79,1 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 90 ml vody a 15 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,05 g surové base (62,1 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 7,38 g hydrochloridu 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (57,2 % teorie).
Stupeň 2
2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-fenylcyklohexanol , hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,0 g (7,5 mmol) této base se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,5 ml (9,0 mmol) fenylmag90
99 ·· · 99 ·· «99« »99 9 9 9 · • 9 9 9*99 999 « • 9 9 9 9 9 9999 «9 9 · ·
9« 99 9 9999
999999 99 9 99 9 9 nesiumchloridu (2 Μ roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,30 g surové base (88,8 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-fenylcyklohexanolu (76,2 % teorie) , který se při zahřátí od 139 °C rozkládá.
Příklad 43
1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylarainofenylmethyl)-1cyklohexanol, hydrochlorid
0,76 g (31,2 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape směs 1,34 ml (15,6 mmol) dibromethanu am 3,52 g l-brom-2,4-dichlorbenzenu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (15,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, získaného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bez91 C · φ · φ Φ φ Φ Φ ·· ΦΦΦ · Λ · · ·· Φ · Φ Φ Φ Φ · ·
Φ φφφ ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ »· ΦΦ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ Ο Φ ΦΦ vodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,92 g surové base (100 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 40 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného (32%), tato se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 4,53 g surové base, která se dá na sloupec 3,5 x 30 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1:4, přičemž se získá 2,74 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,47 g 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminofenylmethyl)-1-cyklohexanol, hydrochloridu (45,6 % teorie) s teplotou tání 192 až 195 °C .
Příklad 44 l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylamlnomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 42 , se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 4,5 ml (9,0 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se • · « ··«· » · · · · · · • » · · ··· · · · « • · · · · ······· · · · · · ·· · α · · ·
Ο ·· » · · · · « ♦ « · · pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,61 g surové base (97,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,24 g l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ] cyklohexanol , hydrochloridu (41,8 % teorie) , s teplotou tání 161 až 163 °C .
Příklad 45
1- benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,93 g (11,3 mmol) benzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,5 g (9,4 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,18 g surové base (94,4 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve
2- butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní base pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), tato se třikrát
4 »
• 444 444 4444
4 4 444 4 44 ·
4 >44 4444494 · 4 4 • 44 44 4 4444
44444 44 9 4 * 44 extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,63 g surové base (76,2 % teorie) , která se dá na sloupec 3 x 25 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1:4, přičemž se získá 0,92 g base. Z této base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,43 g l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol , hydrochloridu (11,5 % teorie) s teplotou tání 170 °C .
Příklad 46
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl ]cyklohexanol, hydrochlorid
0,24 g (9,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,81 g (9,9 mmol) 4-terč.-butylbenzylchloridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,48 g (8,3 mmol) 2-[(3,4-dichlorfenyl) dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 39 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá • 4
4 4 • 4 se takto 3,69 g surové base (99,6 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,54 g
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (38,3 % teorie) , který se při zahřátí od 210 °C rozkládá.
Příklad 47
2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,35 g (12,1 mmol) 3-chlorbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,51 g (10,1 mmol) 2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 41 , se rozpustí v 5 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,15 g surové base (101 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,10 g 2-[dimethylino-(4-fluorfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cykloxanol, hydrochloridu (69,1 % teorie) , který se při zahřát!
• * • · » · • · · φ φ φ « φ φφ · φ φ od 210 °C rozkládá.
Příklad 48
2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexyl-l-ol, hydrochlorid
3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape k 7,8 ml (15,6 mmol) cyklohexylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,03 g surové base (98,5% teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,22 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexyl-l-ol, hydrochloridu (48,5 % teorie) , s teplotou tání 222 až 223 °C .
Příklad 49
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 2,44 g (15,6 mmol) 4-methoxybenzylchloridu, rozpuštěných v 15 ml • * • to · to • · »a · · • · · · · · • · · · · · · · · · · • · · to· ·«·· ·· ·· • · · to • · · · • toto « • · to· · • ···· to to · ♦ · tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu 1,5 hodiny při teplotě 65 °C . 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,26 g surové base (93,0 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,87 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (56,8 % teorie) , který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 50
1-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,47 g (11,9 mmol) 2,4-difluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 • · · 0 0 · · 0 ·
0 0 0 ♦ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 000 0 00 0 « 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 ·
00 00 0 0 0 0 0 000000 0 « 0 0 0 00 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,78 g surové base (49,9 % teorie). Vodný roztok se ještě třikrát extrahuje vždym 15 ml diethyletheru a 15 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa) Získá se takto 1,31 g surové base (36,7 % teorie). Z obou těchto surových basí se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z první base se získá 0,95 g 1-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol , hydrochloridu (20,2 % teorie) a ze druhé base se získá 1,27 g 1-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol , hydrochloridu (32,4 % teorie) s teplotou tání 178 °C .
Příklad 51
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ]cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,65 g (9,0 mmol) 4-terc.-butylbenzylchloridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,0 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu * · · · 9 99 99 · · , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,50 g surové base (80,1 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,03 g l-(4-terc.butylbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol , hydrochloridu (30,5 % teorie) , s teplotou tání nad 225 °C .
Příklad 52
2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 34 , se rozpustí v 9 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 7,4 ml (9,0 mmol) fenylethylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,55 g surové base (96,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1 ,
4 · * · 4 » 4 · 4 4
4 4 · 4 4 4 4 · 4 « • 4 4 · · · · 4 4 4 «
4 444 444444» 44 4 • 444 44 4 4 stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 10 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,51 g surové base (96,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid (1,31 g) (45,2 % teorie) , který se při zahřátí od 120 °C rozkládá.
Příklad 53
2- [dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,18 g (7,4 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,44 g (7,4 mmol)
3- chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončeni přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 34 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
100 « 4 «4 • 4 4
Φ ·
4 • 44 4 Φ 4 • 4 « · » 4 4
4 » 4 φ ♦ »44 4444 •444444 44 4
4 «4·4
4 4 <4 4 4
2,85 g surové base (95,3 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 10 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,94 g surové base (31,4 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,35 g (10,8 % teorie) 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu. Pro čištění se hydrochlorid rozmíchá se 120 ml cyklohexanu při teplotě 50 °C , ochladí se v ledové lázni, oddekantuje se a získaný zbytek se usuší. Získá se takto 0,27 g hydrochloridu (8,4 % teorie).
Příklad 54
1-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,47 g (11,9 mmol) 2,5-difluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 • to to ·
101 • · toto f toto to · to · to « to to · *· ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,49 g surové base (97,8 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruji a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,75 g surové base (77,0 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,21 g (56,4 % teorie) 1-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol , hydrochloridu s teplotou tání 219 až 221 °C .
Příklad 55
1-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,47 g (11,9 mmol) 3,4-difluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení
102 ·· »» ·· * *· »· « 9 · · · · · · · · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999999 99 9 $ · <í * · · 9 9 9 9
999999 9 9 9 -· * · · ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracováni se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,58 g surové base (100 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,31 g surové base (64,7 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,0 g (51,0 % teorie) 1-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol , hydrochloridu s teplotou tání 185 až 188 °C .
Příklad 56
1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,00 g (13,0 mmol) 2-[dimethylami- 103 ♦ · · ♦ 4 · 4 ·· 44 «444 4 4 4 4 « 4 *
4 4 44* 4 44 «
4 >·« 4444··· 44 4 ··· «4 · «4·· · · 4 · · 4 · · » * 4 * nofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,92 g surové base (101 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,28 g (61,2 % teorie) l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 225 °C rozkládá.
Příklad 57
1-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,41 g (16,8 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,47 g (16,8 mmol) 2,3-difluorbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,23 g (14,0 mmol) 2-[dimethylaminof enylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázni a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy • ·
104 • 000 0 0 0 * ♦ · 0 «« 0 0 0 · * 0 00 ·
0·· ··»··«« 0« 0 • 00 «0 0 0 0 * 0 • 00000 «0 · · * «0 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,13 g surové base (102 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,67 g (30,0 % teorie) l-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 58
1- benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [ (4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
Ke 407 ml (407 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 15,1 g (185 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 52 ml (370 mmol) triethylaminu a 52 ml (407 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 26,0 g (185 mmol) 4-chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 12,0 ml (185 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 280 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se pro0 0 ·0 ·
0 0 f • 0 0 0 • 0 0 0 • 0
00··
105
99 99
9 9 9 9 9
0 0 0 0 • 9 0 0 0 · • 0 0 0 0 0
000000 · · 0 myje vždy 280 ml diethyletheru a zalkalisuje se 700 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 280 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 16,2 g surové base (33,0 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 14,8 g hydrochloridu 2-[(4-chlorfenyl) dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu (57,2 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(4-chlorfenyl) dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu , získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,80 g (6,75 mmol) této base se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,05 ml (8,13 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,30 g surové base (94,9 % teorie), ze které se
106
ΦΦ φφ φφ · φφ ·· • φφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φφφφ φφφφφφ φφ φ φφ φφ podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanolu (46,7 % teorie) , který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 59 l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid
Stupeň 1
1- (l-ethylpropenyl)pyrrolidin
Ke 40 g (0,464 mmol) 3-pentanonu, rozpuštěných v 1600 ml n-pentanu, se přikape 99 g (1,39 mol) pyrrolidinu, rozpuštěných ve 460 ml n-pentanu a rozok se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C . V průběhu jedné hodiny se při teplotě 0 až 10 °C přikape 48,4 g (0,255 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěných ve 480 ml n-pentanu, reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a suspense se přefiltruje. Filtrát se zahustí na rotační odparce (50 až 1 kPa) , přičemž se získá 44,3 g l-(l-ethylpropenyl)pyrrolidinu (68,6 % teorie).
Stupeň 2
1-dimethylamino-2-methyl-1-fenylpentan-3-on
K 700 ml (700 mol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 25,9 g (318 mmol) čerstvě vysušeného • · 4
107
4
4 4
44·4 9 4
4 4 ♦
4 4 ·
4 4 4
4 4 4 • * 4 4 dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 89 ml (636 mmol) triethylaminu a 89 ml (700 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 33,8 g (318 mmol) benzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 44,3 g (318 mmol) l-(l-ethylpropenyl)pyrrolidinu ze stupně 1 a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 480 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 480 ml diethyletheru a zalkalisuje se 1200 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 480 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 51,3 g surové base (73,6 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 26,5 g hydrochloridu 1-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-onu (32,6 % teorie).
Stupeň 3 l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (9,77 mmol) hydrochloridu 1-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-onu, získaného podle stupně 2, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se
4·
- 108
4 4 4 44« 4··· • 4 4 4 444 4 · 4 4 · 4 · · · 44444 4 ·4 ·
4 * 4 4 4 * · 4 4
444444 44 4 4* 4· bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,90 g (8,7 mmol) této base se rozpustí ve 13 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 10,4 ml (10,4 mmol) fenylethylmagnesiumchloridu (1 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,96 g surové base (69,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid.
Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,72 g surové base, která se nanese na sloupec 3,5 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/n-hexan 1:4, přičemž se získá 0,41 g base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,19 g (6,0 % teorie) l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochloridu s teplotou tání 63 až 66 °C .
Příklad 60
1-(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ·· φ
φ φ · φφφ φ φ φφφφ · φ ♦ · · φ
• φ φ ·
109 φ φ · φ φ φ φ φ · φφφ φ φ ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,45 g (9,0 mmol)
2-chlorbenzylchloridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,57 g surové base (87,1 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,74 g surové base, která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/n-hexan 1:4, přičemž se získá 0,60 g base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,42 g (12,9 % teorie) l-(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání 146 až 147 °C .
- 110 ·· ·· ·* · ·* ·*
9 9 · 9 · 9 9 9 9 9
9 · · 9 9 9 9 9 9 · • ♦ · · · 9 9999 · 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 9 » · · · ·
Příklad 61
- benzyl - 2 - [ (4 - br omf enyl) dimethylaminomethyl ] cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
K 71 ml (71 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,64 g (32,4 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 9,0 ml (65 mmol) triethylaminu a 9,0 ml (71 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 g (32,4 mmol) 4-brombenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 5,2 ml (2,45 mmol)
1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru a zalkalisuje se 120 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 7,37 g surové base (73,3 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 6,48 g hydrochloridu 2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (57,6 % teorie).
- 111 ·· ΦΦ Φ* φ »· »1 φφφ φφφ φφφφ φφ φ · φφφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ «φ φ φφ Φφ
Stupeň 2
1-benzy1-2-[(4-bromfenyl)dimethylamlnomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,0 g (5,77 mmol) hydrochloridu 2-[(4-bromfenyl) dimethylamlnomethyl ] cyklohexanonu , získaného podle stupně 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,70 g (5,5 mmol) této base se rozpustí v 8,5 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 3,3 ml (6,63 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,91 g surové base (86,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,86 g hydrochloridu 1-benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylamlnomethyl]cyklohexanolu (35,9 % teorie) , který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Přiklad 62
2-[(4-chlorfenyl)dimethylamlnomethyl]-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
- 112 «' ·9 9* 9 99 99
999 999 9999
999 9999 999* « 999 9 9999 99 99 ·
99 99 9 9999
999 99 99 9 99 99
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,03 g (9,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 58 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,65 g surové base (85,4 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolni base, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahusti (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,50 g surové base (16,2 % teorie) ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,20 g (6,0 % teorie) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání přes 240 °C .
113 ·« 00 · «0 •000 000 0··· 00 · · 000 0 00 0 00 0*· 0 0000 90 00 0
00 ··· 0··· 000000 00 0 00 00
Příklad 63
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,76 g (9,0 mmol)
3- chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazeni ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,46 g surové base (45,6 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 15 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa), Získá se takto 0,33 g surové base (10,3 % teorie) ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,12 g (3,6 % teorie) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethylJ-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 115 °C rozkládá.
• · · to · · · • · · · · · · • · · · · · ···· • · to · ·> · <··· ·· ·· *
114 • to • to ·· • · · • · · • · · • ·· · ·· ··
Příklad 64
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,15 g (6,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,15 g (6,3 mmol)
4-terč.-butylbenzylchloridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 1,70 g (5,3 mmol) 2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl) methyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 34, se rozpustí v 5 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,01 g surové base (68,6 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,70 g surové base, která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/n-hexan 1:4, přičemž se získá 0,40 g base, ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu
115 • · · · to · · · · · * • toto · · · · » · to · • · · · · · ···· « · ·· · a vody ve 2-butanonu 0,22 g (8,2 % teorie) l-(4-terc.butylbenzyl)-2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 92 °C rozkládá.
Příklad 65
4-{dimethylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril, hydrochlorid
Stupeň 1
4-[dimethylamino-(2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitril
K 75 ml (75 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,8 g (34,3 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 9,6 ml (68,6 mmol) triethylaminu a 9,5 ml (75,5 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 4,50 g (34,3 mmol) 4-brombenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 5,5 ml (34,3 mmol)
1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí s 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru a zalkalisuje se 130 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného,
116 • · · 9 ti t ···· · · · ···· • · · · · · · · · · « • · · 4 · · ···· * · 4 · 4 přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 8,2 g surové base (93 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 6,75 g hydrochloridu 4-[dimethylamino-(2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitrilu (67,2 % teorie).
Stupeň 2
4-{dimethylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril, hydrochlorid
0,34 g (14,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,16 g (14,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,5 g (12,0 mmol) hydrochloridu 4-[dimethylamino- (2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitrilu vyrobeného podle stupně 1 , se pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí bez dodání tepla (50 až 1 kPa). 3,0 g (11,7 mmol) této base se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,52 g surové base (74,7 % teorie).
117 • ♦ · 9
9 9 99 9 9
999999 9 9 * ·* ·9
Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,17 g hydrochloridu 4-(dimethylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitrilu (3,3 % teorie) který se při zahřátí od 250 °C rozkládá.
Příklad 66
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanon
Ke 183 ml (183 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 6,79 g (83,2 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 23 ml (166 mmol) triethylaminu a 23 ml (183 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 10,0 g (83,2 mmol) 2-tolualdehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 13,4 ml (83,2 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 125 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 125 ml diethyletheru a zalkalisuje se 310 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 125 ml diethyletheru, organické
118 • · · · · ♦ ΦΦΦ φ · φ φφφφ • Φ · Φ ΦΦΦ φ Φ φ 9 • Φ Φ Φ φ φ ΦΦΦΦ · φ Φ φ φ
Φ ΦΦ ΦΦ · ΦΦΦΦ ······ φφ φ φφ φφ extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 11,8 g surové base (57,8 % teorie) . Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 10,4 g hydrochloridu 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanonu (44,4 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,0 g (10,6 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylamino- o- tolylmethyl) cyklohexanonu , získaného ve stupni 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,50 g (10,2 mmol) této base se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,1 ml (12,2 mmol) fenylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,12 g surové base (94,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,97 g hydrochloridu
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanolu (53,7 % teorie) , který se při zahřátí od 137 °C rozkládá.
• ·
119 • · · 0 · · · 0 · · » • · · 0 0·· · 0 · 0
0 0 0 0 0000000 00 0
Příklad 67 l-benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanolu, vyrobeného podle příkladu 66 , se rozpostí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape k 6,1 ml (12,2 mmol) benzylmagnesiumbromidu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 158 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,39 g surové base (98,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,83 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanolu (21,8 % teorie) s teplotou tání 180 až 183 °C.
Příklad 68
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fenylpropyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,58 g (13,0 mmol) l-brom-3-fenylpropanu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení ·
·
- 120 • · ·0
0··· 0 0 0 0 0 0 » • 0 0 0 ··0 0 · 0 0 » 0 0«· 0000000 00 0 0 00 00 0 0000
000000 00 0 00 00 přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,8 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázni a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,73 g surové base (98,2 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,92 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fenylpropyl)cyklohexanolu (67,7 % teorie) který se při zahřátí od 90 °C rozkládá.
Příklad 69
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,83 g (9,0 mmol)
1-(2-bromethyl)-4-fluorbenzenu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38 , se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se • · · • · ·
121 e · • · · • · 9 • 9 · · ·· ·♦ • · · * • · · · · » 999999 · 9 9 přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa) . Získá se takto 2,85 g surové base (97,2 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,74 g (54,1 % teorie)
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 170 °C rozkládá .
Příklad 70
2-[dimethylamínothiofen-2-ylmethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanon
Ke 118 ml (118 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 4,36 g (53,5 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 15 ml (107 mmol) triethylaminu a 15 ml (118 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 g (53,5 mmol) thiofen-2-karboxaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 8,6 ml (53,5 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po • · 4 • · · ·· · · • 9 · 4
9· 9
9 9
9 9 • · 4
122
99 9 dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí s 80 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 80 ml diethyletheru a zalkalisuje se 200 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 80 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 8,09 g surové base 2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanonu (63,7 % teorie) .
Stupeň 2
2-(dimethylaminothiofen-2-ylmethyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,31 g (12,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,46 g (12,6 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-[dimethylaminothiof en- 2-ylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle stupně 1 , se se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa).
Získá se takto 3,33 g surové base (79,6 % teorie). Z této
123
4 • 4 · · 4 4 *44· 44
4 4 4 ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 44 ♦ · 4
4 44 4 4 surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj) uvolní base, tato se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,63 g surové base (15,0 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,39 g hydrochloridu 2-(dimethylaminothiofen-2-ylmethyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanolu (8,5 % teorie) který se při zahřátí od 98 °C rozkládá.
Příklad methyl-4-[2-dimethylaminofenylmethyl]-1-hydroxycyklohexyl]benzoat, hydrochlorid
Ke 2,72 g (10,4 mmol) methyl-4-jodbenzoátu, rozpuštěným ve 20 ml diethyletheru a ochlazeným na lázni ze suchého ledu a isopropylalkoholu na teplotu -40 °C , se isopropylmagnesiumchloridu a míchá se po dobu jedné 2-(dimethylaminofenylmetse rozpustí -40 °C ke přikape 5,6 ml (10,4 mmol) (2 M roztok v diethyletheru) hodiny. 2,00 g (8,65 mmol) hyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 v 10 ml diethyletheru, přikape se při teplotě
Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační φ φ
124 • φ φ φ • · φ · φ φ φφφ φφφφφφφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ φ φφ φφ odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,19 g surové base (100 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,49 g (57,3 % teorie) methyl-4-[2-dimethylaminofenylmethyl]-1-hydroxycyklohexyl]benzoat, hydrochloridu, který se při zahřátí od 140 °C rozkládá .
Příklad 72 l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
1-(4-fenylcyklohex-l-enyl)pyrrolidin
Ke 30,0 g (0,172 mol) 4-fenylcyklohexanonu, rozpuštěných v 860 ml n-hexanu, se přikape 36,8 g (0,517 mol) pyrrolidinu, rozpuštěných ve 170 ml n-hexanu a roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C . V průběhu jedné hodiny se při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C přikape 18,0 g (0,095 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěných ve 140 ml n-hexanu, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a suspense se přefiltruje. Získaný filtrát se na rotační odparce zahustí (50 až 1 kPa) a získaný olej ovitý zbytek se pro čištění destiluje za tlaku méně než 100 Pa ; hlavní frakce vře při 135 °C . Získá se takto 22,2 g surového produktu, který se vzhledem k neúplné konversi znovu za studená smísí se 27,2 g (0,379 mmol) pyrrolidinu, rozpuštěných ve 125 ml n-hexanu a 13,1 g (0,069 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěných ve 140 ml
- 125 • 4 Μ 44 4 ·4 44 • •4* 4 4 4 4 · 4 ·
4 4 444 4 44 ·
444 4444444 44 4
44 44 4 4444
44·· 44 44 4 44 44 n-hexanu a potom se reakční směs po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tímto způsobem se získá 20,2 g 1-(4-fenylcyklohex-l-enyl)pyrrolidinu (51,7 % teorie) .
Stupeň 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanon
K 58 ml (58 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,15 g (26,4 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 7,4 ml (52,8 mmol) triethylaminu a 7,3 ml (58,0 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 2,80 g (26,4 mmol) benzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 6,00 g (26,4 mmol) 1-(4-fenylcyklohex-1-enyl)pyrrolidinu ze stupně 1 a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazeni ledem smísí se 40 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 40 ml diethyletheru a zalkalisuje se 100 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 40 ml diethyletheru, organické extrakty se spoji, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 6,77 g surové base (83,5 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,95 g (65,5 % teorie) 2-(dimethylaminofenylmethyl) -4-fenylcyklohexanonu.
- 126
ΦΦ φφ ·· · φφφφ • φ φ · · · · φ*·· φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φ« φφ φ φφ φφ
Stupeň 3 l-benzyl-2-(dimethylamínofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (7,27 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanonu, získaného ve stupni 2 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,00 g (6,51 mmol) této base se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 3,9 ml (7,8 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,12 g surové base (84,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,67 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylamínofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanolu (60,7 % teorie) s teplotou tání přes 240 °C .
Příklad 73
1-(4-bromfenyl)-2-(dimethylamínofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid • ·
127 • · 44 4·· 44
4444 444 4444
4 4 444 4 44 4
444 4 4444 44 44 4
44 44 4 4444
444444 44 4 44 44
2,78 g (9,8 mmol) l-brom-4-jodbenzenu se rozpustí v 10 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 5,45 ml (10,1 mmol) isopropylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) . Po jednohodinovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 2,5 g (10,8 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných ve 30 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,13 g surové base (98,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj) uvolní base, tato se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,07 g surové base (54,4 % teorie) , ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,01 g hydrochloridu 1-(4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (43,8 % teorie) který se při zahřátí od 165 °C rozkládá.
Příklad 74
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-naftalin-l-ylcyklohexanol, hydrochlorid
- 128
ΦΦ φφ φφ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ
ΦΦΦΦΦΦ φφφφ
ΦΦΦΦΦΦ φφ φ ·· φφ
0,824 g (3,24 mmol) 1-jodnaftalenu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 1,62 ml (3,24 mmol) isopropylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) . Po jednohodinovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných ve 2 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikapou 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 5 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,00 g surové base (129 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,23 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl) -1-naftalin-l-ylcyklohexanolu (17,9 % teorie) s teplotou tání přes 250 °C .
Příklad 75
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,811 g (3,24 mmol) 2-methylmerkaptobenzenu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 1,62 ml (3,24 mmol) isopropylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu). Po jednohodinovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimethylamino129 • 9 9« 99 9 99 99
9999 999 9999
999 9*99 9999
9 999 9999999 99 9 * 99 99 9 9999
999999 99 9 99 99 fenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , rozpuštěných ve 2 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikapou 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 5 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,84 g surové base (109 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,483 g hydrochloridu 2-(dimethylaminof enylmethyl) -1-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanolu (38,0 % teorie) , který se při zahřátí od 230 °C rozkládá.
Příklad 76
1- benzyl-2-(dimethylaminonaftalin-2-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanon
K 520 ml (520 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 19,3 g (237 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 66 ml (474 mmol) triethylaminu a 66 ml (521 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 37,0 g (237 mmol) 2-naftaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
130 ·* *· t* * ·* ♦· «•«4 · » · · « · « • · · « ♦ · e » ♦ · » · · t · * ·«·· · · · · « ··♦··· > · ♦ · ···· ·· »« · 19 91
Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 38 ml (237 mmol) 1-pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 350 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 350 ml diethyletheru a zalkalisuje se 890 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 350 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 54,7 g surové base (82,1 % teorie).
Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 50,8 g (67,5 % teorie) hydrochloridu 2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2 l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,0 g (9,44 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminonaf talen-2-ylmethyl)cyklohexanonu, získaného ve stupni 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,5 g (8,9 mmol) této base se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 5,3 ml (10,7 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování
131 se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,17 g surové base (99,2 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,4 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanolu (68,1 % teorie) , který se při zahřátí od 180 °C rozkládá.
Příklad 77 l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
Stupeň 1
2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanon
Ke 280 ml (280 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 10,4 g (128 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 35,5 ml (255 mmol) triethylaminu a 35,5 ml (280 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 25,0 g (128 mmol) pentafluorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 20,5 ml (128 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za
132 • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· » · · · · • >4 ·· 4 · 4 · · ······ ·· 4 · · ·« chlazení ledem smísí se 190 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 190 ml diethyletheru a zalkalisuje se 480 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 190 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 30,2 g surové base (73,7 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 14,7 g (32,3 % teorie) hydrochloridu
2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2 l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol , hydrochlorid
Ze 3,0 g (8,39 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanonu, získaného ve stupni 1 , se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,5 g (7,8 mmol) této base se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,7 ml (9,3 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefil133 trují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,46 g surové base (76,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,68 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanolu (19,4 % teorie) , který se při zahřátí od 100 °C rozkládá.
Příklad 78
1- benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanon g (47,7 mmol) 1-benzylpiperidiniumchloridu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a na chladící lázni (isopropylalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu -70 °C . Potom se přidá 7,21 g (47,7 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 70 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 70 ml diethyletheru a zalkalisuje se 180 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 70 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa) . Tímto způsobem se získá 8,73 g surové base (67,5 % teorie).
Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 2 , získá • » ·· «· to ·φ «« to·· ··· ···· • toto · toto to »··· to · ·« · ······· ·· · ··· ·· * ···· ····· >« · ·· ··
- 134 pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,3 g (42,9 % teorie) hydrochloridu 2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2
1-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,12 mmol) hydrochloridu 2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanonu, získaného ve stupni 1 , se uvolní pomocí 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % ob j . ) base, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,00 g (7,4 mmol) této base se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,4 ml (8,8 mmol) benzylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,29 g surové base (85,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,05 g hydrochloridu l-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanolu (35,7 % teorie) , který se při zahřátí od 218 °C rozkládá.
135
Příklad 79
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,76 g (31,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,46 g (31,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěných v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl ] cyklohexanonu , vyrobeného podle příkladu 1 , se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 8,49 g surové base (86,7 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,62 g hydrochloridu 2-(dimethylaminof enylmethyl) -1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanolu (61,7 % teorie) který se při zahřátí od 170 °C rozkládá.
Příklad 80
3-(4-terc.-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-lfenyl-pentan-3-ol, hydrochlorid
0,33 g (13,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v
136
9 tl 99 9 9 9 ·9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 99 9 9 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,50 g (13,7 mmol) 4-terc.-butylbenzylchloridu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,60 g (11,2 mmol) 1-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-onu, vyrobeného podle příkladu 59, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,93 g surové base (93,8 % teorie), která se nanese na sloupec 3,5 x 30 cm , naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/hexan 1:4, přičemž se získá 0,59 g base. Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,26 g hydrochloridu
3-(4-terc.-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-l-fenyl-pentan-3-olu (5,6 % teorie) který se při zahřátí od 91 °C rozkládá.
Příklad 81
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid
2,50 g (9,3 mmol) 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanonu, získaného podle příkladu 66 , se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní
137 φφφ φ φ φ φ • φ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φφ φ φφφφφφ φφ φ φφ φφ ke 12,2 ml (12,2 mmol) fenylethylmagnesiumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,32 g surové base (92,7 % teorie), ze které se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,09 g hydrochloridu 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl) -1-fenethylcyklohexanolu (52,9 % teorie) s teplotou tání 187 °C .
Příklad 82
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,31 g (12,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,30 g (12,6 mmol) 4-terč.-butylbenzylbromidu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-(dimethylaminothiof en-2-ylmethyl) cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 70, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, • · · * · · · • 999 9 9 9 9 9 9 9
9 · · · ♦ · · · · ·
9 9 9 9 9999 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 · 99 99
138 vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,69 g surové base (90,7 % teorie). Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 3 , získá pomocí chlortrimethylsi lanu a vody ve 2-butanonu 1,16 g hydrochloridu 1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanolu (26,2 % teorie) který se při zahřátí od 210 °C rozkládá.

Claims (39)

1. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I .4
N x
R ve kterém
1 2
R a R značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
1 2
R a R tvoří dohromady (CH2)2_g-kruh, který může být také fenylsubstituovaný, a
R značí alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a substituenty až R® na arylovém kruhu, nebo substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII
Π = 1,2 nebo 3
R4 a R5 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až
140 ·· ·· • · · 4
9 9 4
9 · 4
9 9 4 •··· 99 ·· · ·· ·· • · · · 9 · ·
9 9 9 · 9 9 9 9 • 9999999 99 9
9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 99
6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo
R4 a R^ tvoří dohromady (CH2)3_g-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2kruh,
A β
R° až R° značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu OR14, NR^rIú, gpl4, fenylovou skupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo skupinu COOR14 nebo CONR15R16, nebo r6 a R7 tvoří dohromady 0CH20, OCH2CH2O, CH=CHO,
CH=C(CH3)O nebo (CH2)4-kruh, přičemž
R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
R±J a R3-0 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu a
A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy a/nebo může být substituovaná, a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexa141
44 44 44 4 4« «4 «44 444 4 f · 4
44 4 4 444 4 44 4
4 4 444 4444444 4« 4
4 44 44 4 4 4 4 4
44444« 4« 4 44 4« nol, jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě svých basí a jeho reakční produkt s methyljodidem.
2. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
1 2
R a R tvoří dohromady (CH2)26-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
3 v S
R az R , A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
Ί O
R a R tvoří dohromady (CH2)^-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
3 5
R až R , A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém β
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a r!, R2, R^, R$ a A mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém β
R značí arylový zbytek, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R& na arylovém kruhu a
142
4· 44 44 • · · 4 4 4
4 4 4 4 4
9 4 · 4 4 4
4 4 4 9 9 9 • 999 99 44 4 • 4 4 • •Μ · 4
Rl, R^, R4t a a maj í v nároku 1 uvedený význam.
6. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
A značí substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
XI ve kterém
9 13
R až R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR44, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR44, skupinu SC^CH^ nebo SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR44 nebo nitroskupinu, nebo
R^ a R^O nebo R4® a R44 tvoří dohromady OCI^O- nebo OCH2CH2-O-kruh a
R44 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou
143 • 99 · ·· ·· ·
9 9 9
9 · 9 9 • 99999
9 9 9
99 9
99 99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 nebo nesubstituovanou nebo substituovanou furanovou skupinu, a R2 až R^ maj í v nároku 1 uvedený význam.
7. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
1 2
R a R tvoří dohromady (Cl·^)2_g-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný, β
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R^, R^ a A mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
1 2
R a R tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R& na arylovém kruhu a
R^, r5 a A mají v nároku 1 uvedený význam.
9. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CT^^-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný, ·· ·· 9 ·· ··
9 9 9 9 · 9 · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 9· 99 ·· • 9
- 144 • •99
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu ,
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R^ a R$ maj í v nároku 1 uvedený význam.
10. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém ”1 “7
R a R tvoří dohromady (Cl^^-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu ,
O
R značí aryíovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R& na arylovém kruhu a r4 a R^ maj í v nároku 1 uvedený význam.
11. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
1 o
R a R tvoří dohromady (Cl^^-kruh,
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 9 444 4 44 4
94 444 4 4444 44 44 4
4 44 44 4 4444
444444 4· 4 «4 44
145
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, q
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a mají v nároku 1 uvedený význam.
12. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
1 9
R a R tvoří dohromady (CH^^-kruh,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, q
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty až na arylovém kruhu a
R4 a maj í v nároku 1 uvedený význam.
R1 a R2 tvoří dohromady (Cl^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,
R2 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
146 φφφφ φφ φφφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φφ
R4 a R5 maj ί v nároku 1 uvedený význam
13. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
Rl a R2 tvoří dohromady (CH^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, β
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R^ a R^ mají v nároku 1 uvedený význam.
14. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
Rl a R2 tvoří dohromady (Cř^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu, a
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R® na arylovém kruhu a
R^ a r5 maj í v nároku 1 uvedený význam.
15. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (Cl^^-kruh, ·· 00
147 ·· ··
0 0 0 0 0 • · 0 0 • 0 0 0 0 ·» 0 • 00 0 0 0«·
0 ·0 0
0 0 0 0 • ·· 0 • 00« Μ
0« t
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
R značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až
3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R^ maj í výše uvedený význam.
16. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
RA a R tvoří dohromady (d^^-kruh,
A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, a
R značí arylovou skupinu, popřípadě s heteroatomy v kruhovém systému a se substituenty R^ až R^ na arylovém kruhu a
R4 a R^ maj í výše uvedený význam.
17. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými j sou
2-(-dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
Φ* ΦΦ Μ Φ ΦΦ ΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ φ » · Φ φ » φφ φ φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ *Φ ΦΦ φ ΦΦ φφ
148
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-p-tolylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl ] cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol;
hydrochlorid,
- 149
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluor-3-trifluormethylf enyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a hydrochlorid, (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-naftalin-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]1-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-1cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
- 150
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc.-butylbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
- 151
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]-1-(3methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalin-2ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl)-1-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl)-1cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, • · • ·
- 152
1- (4-terč.-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexyl-l-ol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc.-butylbenzyl)-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenthylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, ·
♦ ·
153
1-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-1,5-difenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
1-(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)-dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-{dimethylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
- 154
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(3-fenylpropyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]-1-(3-trifluormethylbenzyl) cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, methyl-4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]benzoat a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-naftalin-l-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalin-2-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethy1)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
155 • to toto · * · toto ·· • ta· · · to to··· ·· · · ··· · ·· to • · ··· ······· · · · ······ ···· ······ ·· · ·· ··
2- (dimethylaminofenylmethyl)-1-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3- (4-terc.-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-lfenylpentan-3-ol a odpovídající odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-1-fentylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid a
1-(4-terc.-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid.
18. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároků 1 až 17 , včetně sloučenin vyloučených podle nároku 1 .
19. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje směs enantiomerů sloučenin podle nároků 1 až 17 , včetně sloučenin vyloučených podle nároku 1, přičemž oba enantiomery se nevyskytují v ekvimolárním množství, a popřípadě další účinné látky.
20. Léčivo podle nároku 19 , vyznačující se tím, že jeden z enantiomerů má relativní podíl v rozmezí 5 až 45 % hmotnostních, vztaženo na směs enantiomerů.
21. Způsob výroby derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároků 1 až 17 ,
- 156 ·♦ 00 0
0 0 0 · 0 ··
0 0 0 · 0 0 0
0 0 000 ····« • 0 0 · 0 · • 000 0 · · « ·
0 0 0 ·
0 0 0 · • 0 0 0
00 00 vyznačující se tím, že se nechá reagovat Mannichova base obecného vzorce II
N
R ve kterém maj í R1 až a A významy uvedené v nároku 1 s organokovovou sloučeninou vzorce
R3 - Y ve kterém značí Y MgCl , MgBr , MgJ nebo Li a α
R má v nároku 1 uvedený význam, na alkohol obecného vzorce I
R ve kterém maj í R^ až R3 a A významy uvedené v nároku 1 .
22. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až
17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
23.
Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiv pro ošetře- 157
ΦΦ φφ φφ · ·· φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ
ΦΦΦ· φφ φφ φ φφφφ ní neuropatických bolestí.
24. Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiv pro ošetření chronických bolestí.
25. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s lokálně anestetickým účinkem.
26. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s antiarytmickým účinkem.
27. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s antiemetickým účinkem.
28. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s nootropickým účinkem.
29. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
30. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření -kar+Liovaiskulárnich močové inkontinence.
31. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření diarrhóe.
158 ·· toto to* · ·· ·· • to·· ··· · · · · ··· ···· · ·· · • to ··· · ···· ·> ·· · ······ ···· ······ toto to ·· ··
32. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření pruritus.
33. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na alkoholu.
34. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na drogách.
35. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na medikamentech.
36. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření zánětů.
37. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetřeni depresí.
38. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro zvýšení libida.
39. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro zvýšení vigilance.
CZ20001250A 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ299556B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915601A DE19915601A1 (de) 1999-04-07 1999-04-07 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001250A3 true CZ20001250A3 (cs) 2000-11-15
CZ299556B6 CZ299556B6 (cs) 2008-09-03

Family

ID=7903730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001250A CZ299556B6 (cs) 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6410790B1 (cs)
EP (1) EP1043307B1 (cs)
JP (1) JP2000327642A (cs)
KR (1) KR20000071575A (cs)
CN (1) CN1183098C (cs)
AR (1) AR033941A1 (cs)
AT (1) ATE242197T1 (cs)
BR (1) BR0008682A (cs)
CA (1) CA2304127A1 (cs)
CO (1) CO5160346A1 (cs)
CZ (1) CZ299556B6 (cs)
DE (2) DE19915601A1 (cs)
DK (1) DK1043307T3 (cs)
ES (1) ES2200740T3 (cs)
HK (1) HK1031725A1 (cs)
HU (1) HUP0001396A2 (cs)
IL (1) IL135451A0 (cs)
MY (1) MY133112A (cs)
NO (1) NO20001781L (cs)
NZ (1) NZ503396A (cs)
PE (1) PE20001648A1 (cs)
PL (1) PL200272B1 (cs)
PT (1) PT1043307E (cs)
SI (1) SI1043307T1 (cs)
SK (1) SK285259B6 (cs)
ZA (1) ZA200001746B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19915602A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19963175A1 (de) 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
DE10025238A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol- und/oder 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol- Verbindungen als Arzneimittel
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
DE10132747A1 (de) 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10164581A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoalkohole
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
WO2008151156A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
AU2015202379B2 (en) * 2007-05-31 2016-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815217A (en) * 1957-12-03 1959-06-17 Bayer Ag 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them
AT28628B (de) * 1905-11-04 1907-06-10 Neue Photographische Ges Ag Verwandlungsbilder, bei welchen die Umwandlung des Bildes durch Lichtwirkung hervorgerufen wird.
GB657301A (en) * 1948-02-25 1951-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof
GB811659A (en) * 1955-07-05 1959-04-08 Bayer Ag Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4017637A (en) 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
AU566673B2 (en) * 1983-09-15 1987-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenethylamine derivatives
JPS60246349A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Tozaburo Kurihara ２−置換−１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン及びその製造法
JPH08198823A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Nippon Soda Co Ltd ３−アミノ−３−アリール−１−プロパノール誘導体の製造方法
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
CZ20001251A3 (cs) * 2000-04-06 2000-11-15 Grünenthal GmbH Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
SK285259B6 (sk) 2006-10-05
AR033941A1 (es) 2004-01-21
NO20001781D0 (no) 2000-04-06
PE20001648A1 (es) 2001-01-20
KR20000071575A (ko) 2000-11-25
CN1270162A (zh) 2000-10-18
DE50002417D1 (de) 2003-07-10
HU0001396D0 (en) 2000-06-28
SI1043307T1 (en) 2003-12-31
PL200272B1 (pl) 2008-12-31
PT1043307E (pt) 2003-10-31
CZ299556B6 (cs) 2008-09-03
HK1031725A1 (en) 2001-06-22
IL135451A0 (en) 2001-05-20
DE19915601A1 (de) 2000-10-19
ZA200001746B (en) 2000-12-06
SK4962000A3 (en) 2000-10-09
NZ503396A (en) 2000-11-24
EP1043307B1 (de) 2003-06-04
PL339486A1 (en) 2000-10-09
EP1043307A2 (de) 2000-10-11
MY133112A (en) 2007-10-31
BR0008682A (pt) 2002-02-26
JP2000327642A (ja) 2000-11-28
CN1183098C (zh) 2005-01-05
HUP0001396A2 (hu) 2002-04-29
DK1043307T3 (da) 2003-09-22
CO5160346A1 (es) 2002-05-30
ES2200740T3 (es) 2004-03-16
US6410790B1 (en) 2002-06-25
NO20001781L (no) 2000-10-09
ATE242197T1 (de) 2003-06-15
EP1043307A3 (de) 2001-07-18
CA2304127A1 (en) 2000-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20001250A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
CZ293971B6 (cs) Dimethyl-(3-arylbut-3-enyl)aminosloučeniny a způsob jejich výroby
SK2032002A3 (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
US20030216393A1 (en) Substituted 1-aminobutan-3-ol compounds
US6890959B2 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
KR100686475B1 (ko) 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
AU2518100A (en) 3-amino-3-arypropan-1-ol derivatives, and their preparation and use
MXPA00003285A (es) Derivados de 3-amino-3-arilopropan-1-ol, su preparacion y su uso
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA00003286A (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100406