MXPA97001865A - Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amino como ingredientes activos farmaceuticos - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amino, procedimiento para su preparación asícomo uso de esos compuestos como substancias farmacéuticamente activas.

Description

COMPUESTOS DE DIMETIL- ( 3-ARIL-BUT-3-ENIL) -AMINO COMO INGREDIENTES ACTIVOS FARMACÉUTICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil) -amino, procedimiento para su preparación así como el uso de esos compuestos como medicamentos. El tratamientos de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene un gran significado en la medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapia para el dolor adicionales no exclusivamente a base de opio, pero que sea efectiva. La urgente necesidad de tratamiento para el tratamiento dirigido a los pacientes y a los objetivos de estados de dolor crónicos y no crónicos, con lo cual se entiende el tratamiento exitoso y satisfactorio para el paciente, se documenta en el gran numero de trabajos científicos, que han aparecido en los últimos tiempos en el campo de la analgesia aplicada así como a la investigación básica sobre la nocicepcion. Los opioides se utilizan desde hace muchos años como analgésicos para el tratamiento del dolor, aunque provocan una serle de efectos laterales, por ejemplo angustia y dependencia, depresión respiratoria, inhibición gastrointestinal y constipación. Solo pueden administrarse medidas de precaución especiales como por ejemplo precauciones de administración durante tiempos prolongados o en dosificaciones altas [Goddman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pegamon Press, Nueva York 1990]. Clorhidrato de Tramadol - Clorhidrato de (1RS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil)-ciclohexanol- toma bajo los analgésicos centrales un lugar especial, ya que esta substancia provoca una fuerte inhibición del dolor sin los efectos laterales conocidos de los opioides [J.Pharmacol. Exptl.Ther .267 , 331 (1993)]. Tramadol es un race ato y consiste de la mismas cantidades de enantiomeros (+) y (-). In vivo forma el ingrediente activo los metabolitos O-desmetil-tramadol, que igualmente se encuentra como mezcla de enantiomeros. Los estudios han mostrado que tanto los enantiomeros de tramadol como los enantiomeros de los metabolitos de tramadol participan en el efecto analgésico (J.Pharmacol. Exptl.Ther .¿ifi, 275 (1992)). La tarea que se propone la tarea consistió en el desarrollo de substancias con efectos analgésicos, que sean adecuados para el tratamiento de dolores fuertes, sin provocar los efectos secundarios típicos de los opioides. A partir de esto las substancias a desarrollar no deben poseer los efectos secundarios que se presentan durante el tratamiento con tramadol como son nauseas y vómitos. Se encontró que los requisitos impuestos a las substancias a desarrollar los cumplen determinadas dimetil-( 3-aril-but-3-enil ) -aminas. Esas substancias se caracterizas por un excelente efecto analgésico, que en comparación con el tramadol esta fuertemente elevado. El objeto de la invención son correspondientemente compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula en la cual R1 es alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y Rs juntas representan -(CH2)2.4-, -(CH2)2-CHR7 o -CH2-CHR7-CH2-, R3 significa H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, R4 significan H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O- O-bencilo, CF3, 0-CF3, Cl, F o OR", R5 H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0-C1.4-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, 0-CF3, Cl , F u OR8, y R6 es H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0-C1_4alquilo, O-bencilo, CF3 0-CF3, Cl, F u 0Rß, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 son H, o R4 y R5 juntas significan -CH=C(R')-0- o -CH=C(R*)-S-, con la condición de que Rß es H, o R5 y R6 juntas significan -CH=CH-C(0Rlo)=CH- con la condición de que R* sea H, R7 signifique alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, O-C-^-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, Rß ^"""-alquilo, POÍO-C^,-alquil)2, CO-C6H4-Rlx, COÍO-C^alquilo) , C0-CHR12-NHR13 , CON-NH-C6H3-(R14)2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, R* significa H o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, R1C significa H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R11 OCÍOÍ-C^-alquilo en la posición orto o CH2-N-(R15)2 en la posición meta o para, en donde R15 significa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o ambos radicales R15 junto con N forma el radical 4-morfolino, R12 y R13 son iguales o diferentes y significan H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono o R12 y R13 juntas significan -(CH2)3_8, R14 significa H, OH, alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono, O-C^-alquilo, fenilo, O-arilo, CF3, Cl o F, con la condición de que los dos radicales son R14 son iguales o diferentes, en forma de sus bases y/o sales de ác:.dos fisiológicamente aceptables, como enantiomeros o racematos con la condición de que se excluye el racemato del compuesto de la fórmula I, en la cual R1 y R1 juntas son -(CH2)3-, R3, R4 y R6 significan H y R5 es 0CH3. Los compuestos de dimetil-( 3-aril-3-but-3-enil)-amino preferidos corresponden a la fórmula I en la cual R1 es alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R12 es H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono o R1 y R12 juntas significan -(CH)2-4-. o -(CH2)2-CHR7, R3 H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R4 es H, OH, CF3, Cl , F o OR8 , R5 es H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C^-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, Cl, F o OR8 y R6 H, OH, O-C^-alquilo , O-bencilo, CF3, CL, F o 0R8,con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 son H, o R4 y R5 juntas son -CH=C(R9)-0- o -CH=C(R9)-S_, con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas sean -CH=C-C(0Rlo)=CH-, con la condición de que R4 sea H y R7 alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, Cl o F. En especial son adecuados los compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula I, en la cual R1 es CH3 o C3H7 y R2 es H, CH3 o CH2CH3, o R1 y R2 juntas significan -(CH2)2_3- o -(CH2)2-CHR7, R3 es H, CH3 o CHCH3, R4 H o OH, R5 H, OH, 0CH3, CHF2 o OR8 y R6 H, OH, o CF3, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntas representan -CH=C(CH3)-S-, con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas representan -CH=C(CH3)-S-con la condición de que R6 es H, o RB y R6 juntas significan -CH=CH-C(OH)=CH-, con la condición de que R4 sea H, y R8 C0-C6H4-R11 representando R11 OC(0)-C1.3-alquilo en la posición orto. En especial se prefieren compuestos dimetil-( 3-aril-but-3-enil)amino siendo R1 CH3 y R2 H o CH3 o R1 y R2 juntas -(CH2)2.3_ o -(CH2)2-CH(CH3)-, R3 H o CH3, R\ H, R5 OH o OR8, R6 H y Rß CO-C^-R11 con R11 OC(0)CH3 en la posición orto. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula I en la cual significan R1 alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y R2 juntas representan -(CH2)2-.4-., -(CH2)a-CHR7 o -CH2-CHR7-CH2- , R3 H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, R4 H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0- O-bencilo, CF3, 0-CF3, Cl o F, R5 H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C^-alquilo, O-bencilo, CHFa, CF3 0-CF3/ Cl o F y Rß H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0-Cx.4-alquilo, O-bencilo,CF3, 0-CF3, Cl o F, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntas significan -CH=C(R9)-0- o -CH=C(R*)-S- con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas significan -CH=CH-C(OR10)=CH-, con la condición de que R4 es H, R7 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, 0-C1.4-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, R9 es H o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono y R1D es H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, en donde se excluye el compuesto de la fórmula I, en el cual R1 y R2 juntas significan -(CH2)3-, R3, R4 y R6 son H y R15 es 0CH3, el cual se caracteriza porque una ß-dimetiolaminocetona de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto metalorgánico de la fórmula III en la cual Z significa MgCl, MgBR, Mgl o Li, para dar un alcohol terciario de la fórmula IV el cual a continuación se deshidrata para dar un compuesto de la fórmula I. La reacción de una ß-dimetilaminocetona con un compuesto de Grignard de la fórmula III, en la cual Z significa MgCl, MgBR o Mgl, o con un compuesto litioorganico de la fórmula II puede realizarse en éter alifático, por ejemplo éter de dietilo y/o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70° y + 60°C. La reacción con un compuesto Grignard puede realizarse con o sin la adición de un reactivo, preferentemente 1 , 2-dibromometano. Los compuestos orgánicos de litio de la fórmula III pueden obtenerse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula II en la cual Z significa Cl, Br I, con por ejemplo una solución de n-butilitiol/hexano por medio de intercambio de halógeno/litio. Los alcoholes terciarios obtenidos de la fórmula IV pueden deshidratarse con ácido, en especial ácido fórmico o ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0°C y 100° C. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de dimetil-( 3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula I, en la cual R1 significa alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 significa H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y R2 juntas significan -(CH2)2_ 4, -(CH2)2-CHR7 o -CH2-CHR7-CH2- , R3 H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, uno de los radicales R4, R5 o R6 significa OH y los otros dos radicales signfician H, R7 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, 0-C1.4-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, que esta caracterizado porque un compuesto de la fórmula I, en la cual uno de los radicales R4, R5 o R6 significa 0-CH3 y los otros dos radicales son H, se hace reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio o un compuesto de la fórmula I, en la cual uno de los radicales R4, Rs o R6 O-bencilo y los otros dos radicales son H se desbencila reductivamente. La reacción de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amino con hidruro de diisobutilaluminio se realiza de la manera habitual en un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura entre 60° y 130°C (Synthesis 1975, 617; de 24 09 990, de 24 09 991; Chem. Abstr. , 59862 (1974)). La desbencilacion reductiva de un compuesto de acuerdo con la invención de la fórmula I, en la cual uno de los radicales R4, R5 o R6 significa O-bencilo, se puede realizar en la presencia de platino o paladio sobre un portador, por ejemplo carbón activo, en presencia de hidrógeno en un solvente por ejemplo ácido acético o alcohol alquilico con de 1 a 4 átomos de carbono, a presiones entre 1 y 100 bar y temperaturas entre 20 y 100°C. Los compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula general I en la cual uno o varios de los substituyentes aromáticos R4, R5 y R6 significan OR8 y OR8 significa un grupo fosfato, carbonato, carbamato, carboxilato o ariloxi o heteroariloxi , pueden preparase por medio de la reacción de un compuesto correspondiente dimetil-[ 3=(hidroxi-fenil)-but-3-enil]-amino de la fórmula I,- en la cual R4, R5 y/o R6 significan un grupo OH, en forma de una sal alcalina con un dialquilclorofosfato, con un cloroformiato de alquilo, con un isocianato de arilo o heteroarilo, con un cloruro de ácido carboxilico o un halogenuro de arilo o heteroarilo. Esas reacciones se realizan habitualmente en un solvente por ejemplo tolueno, diclorometano, éter de dietilo y/o tetrahidrofurano a temperaturas entre -15 °C y +100°C (Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) y 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977. 1571; J. Pharm. Sci. 5_2, 774 (1968)). Las reacciones con un halogenuro de arilo o heteroarilo se realizan con la adición de polvo de cobre y/o halogenuro de cobre I como catalizador.] Los compuestos de dimetil- ( 3-aril-but-3-enil ) -amino de la fórmula I, en la cual OR8 significa un grupo a-aminocarboxilato, se pueden obtener por medio de la reacción con un compuesto correspondiente de dimetil-[ 3-(hidroxi-fenil)-but-3-enil ]-amino de la fórmula I, en la cual R4, R5 y/o R* significan un grupo OH, con un ácido 2-t-butoxicarboxil-aminoccarboxilico utilizando trietilamina y reactivos de acoplamiento, como benzotriazol-1-il-oxi-tripirolidinofosfoniohexafluorofosfato en un solvente, por ejemplo diclorometano. Los compuestos de la fórmula I pueden transformarse en sus sales como ácidos fisiológicamente aceptables por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico y/o ácido asparagínico, de una manera en sí conocida. Preferentemente se realiza la formación de sales en un solvente por ejemplo éter de dietilo, éter de diisopropil, ester de alquilo de ácido acético, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los clorhidratos es apropiado el trimetilclorosilano en solución acuosa.

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen un excelente efecto analgésico y son toxicologicamente inobjetables son adecuados como ingredientes activos farmacéuticos. Correspondientemente es objeto de la invención también el uso de un compuesto de dimetil-( 3-aril-but-3-enil)-amino de la fórmula I como substancia activa en medicamentos , preferentemente como ingrediente activo en analgésicos. Los medicamentos de acuerdo con la invención contienen además de cuando menos un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)amino de la fórmula I, materiales portadores, llenadores, solventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La selecciona de las substancias auxiliares así como de las cantidades a utilizar dependen de su el medicamento se administrara oral, intravenosa, intraperitoneal , intradermica, intramuscular, intranasal, bucal o tópica, por ejemplo sobre infecciones de la piel, de las mucosas o en los ojos. Para la aplicación oral se adecúan las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos, jarabes, preparaciones secas fácilmente reconstituibles en soluciones, o suspensiones para la aplicación parenteral, tópica o por inhalación, así como rocíos. Los compuestos de acuerdo con la invención en un deposito en forma disuelta o en un cataplasma, eventualmente con la adición de agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplo de formas de preparación percutaneas adecuadas. De las formas de preparación oral o percutanea pueden liberarse los compuestos de acuerdo con la invención prolongadamente . La cantidad de ingrediente activo que ha de administrarse a los paciente varia dependiendo del peso de los pacientes, del tipo de aplicación, de la indicación y del grado de gravedad de la enfermedad. Habitualmente se aplican 10 a 500 mg por kg de cuando menos un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula I. EJEMPLOS Preparación de compuestos de acuerdo con la invención Éter significa éter de dietilo. Como fase estacionara para la cromatografía de columna se utilizo gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt. Las pruebas de cromatografía de columna delgada se realizaron con placas listas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt. La separación de racematos se realizo en una columna de Chiracel OD de la firma Daicel Chemical Indusries, LTD. Las proporciones de mezclas del eluyente para todas las pruebas cromatograficas se dan en volumen/volumen. Ejemplo 1 Clorhidrato de ( Z)-(RS)-[ 3-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil ] -dimetilamina (1) la. Etapa Clorhidrato de ( 2R, 3RS)-l-dimetilamino-3-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol (2). 27. Og (1.11 mol) de virutas de magnesio se agitaron en 50 mi de tetrahidrofurano y se agregaron por goteo 207.6 g (1.11 mol) de l-bromo-3-metoxi-benceno, disueltos en 400 mi de tetrahidrofurano. Se calentó durante 1 hora al reflujo y a continuación se enfrió a una temperatura entre 5 y 10°C. A esa temperatura se agregaron por goteo 128.30 g (0./89 mol) de (RS)-l-dimetilamino-2-metil-penten-3-ona, disueltos en 400 mi de tetrahidrofurano,. La mezcla de reacción se dejo reposar y a continuación se enfrió otra vez a una temperatura entre 5 y 10°C. Después de la adición de 300 mi de solución de cloruro de amonio al 20% en peso se adelgazo con 400 mi de éter. Después de la separación de fases se extrajo dos veces con éter, se seco sobre sulfato de sodio y el solvente se retiro por destilación. El residuo obtenido se tomo en 3.2 1 de 2-butanona y se combino con 120.6 g 91.11 mol) de trimetilclorosilano y 20 mi de agua. Se obtuvieron 121. 5 g de clorhidrato (2) (38% de la teoría) con un punto de fusión de 198-199°C. 2a. Etapa: Clorhidrato de ( Z)-(RS)-[ 3-( 3-metoxi-fenil )-2-metil-pent-3-enil]-dimetilamina (1) 200 g (0.69 mol) de clorhidrato (2) se disolvieron en un litro de ácido clorhídrico concentrado y se dejo reposar a la temperatura ambiente. El ácido clorhídrico se separo por destilación al vacío. El residuo se disolvió en 1 1 de agua helada y se ajusto un valor de pH de 13 con lejía de sodio. Después de la extracción con éter, secar la fase orgánica y la separación por destilación del solvente se obtuvieron 162 g de producto crudo, que se purifico por medio de recristalizacion. Se obtuvieron 79 g (42% de la teoría) de clorhidrato (1) con un punto de fusión de 169-170 °C. Ejemplo 2 Clorhidrato de (Z)-(RS)-3-[l-(2-dimetilamino-l-metil-etil)-propienil ] -fenol (3) A una solución al 20% en peso de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno se agregan por goteo 182 g de (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetilamina, disueltos en 360 mi de tolueno. A continuación se calentó durante 11 horas al reflujo. Después de enfriar a 0°C se agregaron 450 mi de etanol bajo enfriamiento. A continuación se agito durante 15 minutos y se adelgazo con 1 1 de tolueno. Después se agregaron 450 mi de una mezcla de etanol/mezcla (1:1) con enfriamiento. Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente se extrajo el hidróxido de aluminio precipitado y se separo el solvente de la fase precipitada por medio de destilación. Se obtuvieron 167 g (97.6% de la teoría) de base cruda, que se disolvió en 1.67 1 de acetona y se combino con 65 mi de ácido clorhídrico concentrado. Se cristalizaron 152 g (76% de la teoría) clorhidrato (3) con un punto de fusión de 161-162°C. Ejemplo 3 Enantiomeros de (3) : (+)-(Z)-(S)-3-[l-(2-dimetilamino-l-metil-etil)-propenil]-fenol (-3) Del clorhidrato obtenido en el ejemplo 2 (3) se libero la base con diclorometano/solución acuosa de hidrocarbonato de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. El racemato se separo entonces en un columna de HPLC quiral. De los enantiomeros obtenidos se aislaron clorhidratos por medio de la reacción con ácido clorhídrico concentrado en acetona con un punto de fusión de 166-167°C. (+3): Rendimiento: 42% de la teoría [a]RTD=+3.6°C (c=1.04; metanol) (-3): Rendimiento: 44% de la teoría [a]RTD=-3.6°C (c=1.04; metanol) Ejemplo 4 Clorhidrato de ester de 3-{ l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil )-propenil ]-fenilo de ácido ( Z)-(RS)-2-acetoxi-benzoico (4) . A partir del clorhidrato (3), preparado de acuerdo con el ejemplo 2, se libero la base con diclorometano/solución acuosa de hidrocarbonato de sodio y después de secar la solución se separo por destilación el diclorometano. 0.67 g (3.0 mmol) la base obtenido se disolvieron en 7 mi de diclorometano seco y a la temperatura ambiente con 0.6 g (3.24 mmol) de cloruro de 2-acetil-benzoilo, disuelto en 3 mi de diclorometanol seco. Después de agitar durante 20 horas a la temperatura ambiente se mezclo la mezcla de reacción con 20 mi de solución de hidrocarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de diclorometano. Las fases orgánicas se purificaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la separación por destilación del solvente se obtuvo 1.1 g de mezcla cruda, que se introdujo en una columna rellena con gel de sílice. La elución con ei.er dio 0.68 g de base, de la cual con trimetilclorors llano/agua en éter se obtuvieron 0.68 g (54% de la teoría) de clorhidrato (4) con un punto de fusión de 86-88°C. Ejemplo 5 Clorhidrato de (E)-(RS)-[ 3-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil] -dimetilamina (5) 75g (0.26 g) de clorhidrato de (2RS.3RS)-1-dimetilamino-3-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol (1) del ejemplo 1 (etapa l) se disolvieron en 1 litro de ácido fórmico concentrado y se calentó durante dos horas al reflujo. A continuación se destilo el ácido fórmico en un vacío de corriente de agua, el residuo se tomo en agua helada y se combino con lejía de sodio/eter. Después de secar la fase orgánica y la separación por destilación del solvente se obtuvieron 60 g *98% de la teoría) ((Z) -isómero (2): (E)-isomero (A%) = 6:4). La base cruda se virtió en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter de diisopropilo/metanol 7:1 dio 20 g de base, de la que se obtuvieron con trimetilclororsilano/agua en 2-butanona 18.4 g (26% de teoría) de clorhidrato (5) con un punto de fusión de 139-140°C. Ejemplo 6 Clorhidrato (E)-(RS)-[l-( 2-dimetilamino-1-meti1-eti1 )-propenil ]-fenol , (6) De (5), preparado de acuerdo con el ejemplo 5. se libero la base con diclorometano/lejía de sodio y después de secar la solución se seco la solución se separo por destilación el diclorometano. De la base obtenida bajo las condiciones dadas en el ejemplo 2 se obtuvo el clorhidrato (6) en un rendimiento del 73% de la teoría y un punto de fusión de 80°C. Ejemplo 7 Enantiomeros de ( 6 ) : Clorhidrato de (+)-(E)-(R)-3-[l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil) -propenil] -fenol (+6) y Clorhidrato de (-)-(E)-(S)-3-[ l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil) -propenil ]-fenol (-6) El clorhidrato (6) obtenido en el ejemplo 6 se libero la base con diclorometano/solución acuosa de hidrocarbonato de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. El racemato se separo entonces en una columna de HPLC quiral . De los enantiomeros obtenidos se aislo con ácido clorhídrico concentrado en acetona los clorhidratos con un punto de fusión de 154-155°C. (+6): Rendimiento: 42% de la teoría [a]RTD=+36.3°C (c=0.96; metanol) (-6): Rendimiento: 44% de la teoría [a]RTD=-33.7°C (c=1.07; metanol) Ejemplo 8 Clorhidrato de (Z)-(RS)-4-[l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil)-propenil ] -fenol (7) la. Etapa: (Z)-(RS)-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetilamino (8) A partir de (RS)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ona y 1-bromo-4-metoxi-benceno bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (la etapa) se obtuvo ( 2RS, 3RS)-l-dimetilamino-3- (4-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol en un rendimiento de 44% y un punto de fusión de 188-189°c, que bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (2a. Etapa) se transformaron con ácido clorhídrico concentrado en ( Z)-(RS)-[ 3-( 4-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetilamina (8). El compuesto (8) se obtuvo como aceite amarillo claro en un rendimiento del 46%. 2a. Etapa: Clorhidrato de (Z)-(RS)-4-[l-(2-dimetilamino-l-metil-etil)-propenil] -fenol (7) De la fase obtenida en la etapa 1 bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 se obtuvo el clorhidrato (7) con un rendimiento del 79% de la teoría y un punto de fusión de 203°C. Ejemplo 9 Clorhidrato de (Z)-(RS)-dimetil-2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)amina (9) A partir de (RS)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ona y 3-bromo-tolueno bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (la. etapa) se obtuvo clorhidrato de (2RS<3RS)-1-dimetilamin-2-metil-3-(m-toliul)-pentan-3-ol con un rendimiento de 24% y un punto de fusión de 154-155°C, que bajo las condiciones dadas en el ejemplo l (2a. etapa) con ácido clorhídrico se transformo en el clorhidrato de (Z)-(RS)-dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil) -amina (9). El compuesto (9) se obtuvo con un rendimiento del 36% (en relación al alcohol utilizado) con un punto de fusión de 172°C. Ejemplo 10 Clorhidrato ( E) - ( RS ) -dimetil- ( 2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)amina (10) A partir de clorhidrato (2RS,3RS)-l-dimetilamino-2-metil-3-(m-tolil)-pentan-3-ol, el cual fue preparado de acuerdo con el ejemplo 9, se obtuvo bajo las condiciones dadas en el ejemplo 5 el clorhidrato (10) con un rendimiento del 36% con un punto de fusión de 153 °C. Ejemplo 11 Clorhidrato de ( Z)-(RS)-[ 3-( 3-difluorometil-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetilamina (11) la Etapa: Clorhidrato de (2RS,3RS)-3-( 3-difluorometil-fenil)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ol (12) 7.0 g (34 mmol) de l-bromo-3-dilfuorometil-benceno, preparado a partir de 3-bromobenzaldehido y trifluoruro de dietilaminoazufie de acuerdo con Or. React. 35_, 513 (1988), se disolvieron en 110 mi de tetahidrofurano seco y se enfrió a -75°C. Después de la adición de 34 mmol de solución 1.6 molar de n-butillitio se agito durante una hora a -75°C. A continuación se agregaron por goteo 4.8 g (34 mmol) de (2RS)-l-dimetilamino-2-metil-pentan-3-ona disuelto en 15 mi de tetrahidrofurano seco. En el transcurso de 2.5 hora se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente.

Para la elaboración se agregaron 65 mi de ácido clorhídrico al 5% bajo un baño de hielo,de tal forma que la temperatura interna no rebaso los 15°C. Después de la separación de fases se extrajo la fase orgánica con 40 mi de ácido clorhídrico al 5%. Las fases acuosas unidas se lavaron dos veces con 50 mi de éter. Para la liberación de la base se utilizo lejía de sodio concentrada y se extrajo con diclorometano. De esa manera se obtuvieron 7.8 g de producto crudo, que se agregaron a una columna rellena con gel de sílice. La elusión con ester de etilo de ácido acético/metanol = 1:1 dio 4.89 g de base, de la cual con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona dio 4.6 g (44% de la teoría) del clorhidrato (12) con un punto de fusión de 194-195°C. 2a. Etapa: Clorhidrato de ( Z)-(RS)-[ 3-( 3-difluorometil-fenil)-2-metil-pent-3-enil ]-dimetil-amina ( 11) 10 g (32 mmol) de clorhidrato de ( 2RS, 3RS)-3-( 3-difluorometil-fenil)-l-dimetilamino-2-metil-etan-3-ol (12) de la etapa l se disolvieron en 150ml de ácido fórmico concentrado y se calentó dos horas al reflujo. A continuación se destilo el ácido fórmico en un vacío de corriente de agua, el residuo se tomo en agua helada y se combino con lejía de sodio/eter. Después de secar la fase orgánica y la separación destilativa del solvente se obtuvieron 9.1 g (87% de la teoría) de base cruda, que se coloco en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter de diisopropilo/ etanol = 7:1 dio 3.0 g de 1 base,a partir de la cual se obtuvo con tri etilclorosilano/agua en 2-butanona, 2.3 g (24% de la teoría) del clorhidrato (11) con un unto de fusión de 160-161°C. Ejemplo 12 Clorhidrato de ( Z)-(RS)-6-[ l-( 2-dimetilaraino-l-metil-etil)-propenil]-naft-2-ol (13) A partir de clorhidrato de (lRS,2RS)-6-(3-dimetilamino-l-etil-l-hidroxi-2-metil-propil)-nat-2-ol , preparada de acuerdo con Chirality 6, 389 (1994), bajo las condiciones descritas en el ejemplo 1 (etapa 2) se obtuvo el clorhidrato (12) en un rendimiento del 39% con un punto de fusión de 207-208°C. Ejemplo 13 Clorhidrato de (E)-(RS)-[ 3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetilamina (14) y Clorhidrato de (Z)-(RS)-[ 3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetilamina (15) A partir de ( 2RS)-3-dimetilamino-l-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona y 1-bromo-propano bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (la. etapa) utilizando éter como solvente, se obtuvo el clorhidrato (2RS,3SR)-1-dimetilamino-3-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-hexan-3-ol (16) en un rendimiento del 81% con un punto de fusión de 131-132 °C. 30 g (0.1 mol) del compuesto (16) se hicieron reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida de esa manera (28 g) , consistente de una mezcla de isómeros (Z)/(E) se coloco en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter de diisopropilo/metanol = 7:1 dio 7 g de la base del compuesto (E) (14) y 17 g de la base del compuesto (Z) (15). Las bases se transformaron en el clorhidrato con tri etilclorosilano/ agua en 2-butanona . (14): Rendimiento: 5.9g (21% de la teoría) Punto de fusión: 154°C (15): Rendimiento: 15.8g (56% de la teoría) Punto de fusión: 110-112°C Ejemplo 8 Clorhidrato de (E)-(RS)-3-[ l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil)-but-1-enil]-fenol (17) A partir de (15) preparado de acuerdo con el ejemplo 13, se libero la base con diclorometano/lejía de sodio y después de secar la solución se separa el diclorometano por destilación. De la base así obtenida bajo las condiciones dadas en el ejemplo 2 se obtuvo el clorhidrato (18) con un rendimiento del 8 % de la teoría y un punto de fusión de 120-121°C.

Ejemplo 16 Clorhidrato de (RS)-[3-( 3-metoxi-fenil)-2-propil-but-3-enil]-dimetilamina (19) A partir de (RS)-2-dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil )-pentan-l-ona y yoduro de metilo bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (etapa 1) usando éter como solvente se obtuvo clorhidrato de ( 2RS, 3SR)-3-dimetilaminometil-2-( 3-metoxi-fenil)-hexan-2-ol (20) en un rendimiento del 76% con un punto de fusión de 137-138 °C. 30 g (0.1 mol) del compuesto (20) se reaccionaron de acuerdo con el ejemplo 5 con 300 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida se coloco en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter diisopropilo/metanol - 7:1 dio 24 g de la base, a partir de la cual con trimetilcorosilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 23.1 g (74% de la teoría) de clorhidrato (19) con un punto de fusión de 120-121°C. Ejemplo 17 Clorhidrato (RS ) -3-[ 1-( 2-dimetilamino-l-metil-etil ]-vinil ]-fenol (21) la. Etapa: Clorhidrato de ( 1RS, 2SR)-3-( 3-dimetilamino-l-hidroxi-l, 2-dimetil-propil) -fenol (22) A partir de (RS)-3-dimetilamino-l-( 3-metoxi-fenil)-2-metil-propan-l-ona y yoduro de metilo bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (la. etapa) usando éter como solvente se obtuvo clorhidrato de ( 2RS, 3SR)-4-dimetilamino-2-( 3-metoxi-fenil)-3-metil-butan-2-ol (23) con un rendimiento de 46% con un punto de fusión de 178-179° C. A partir de (23) se libero la base con diclorometano/lejía de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. 23.7 g (0.1 mol) de la base se hicieron reaccionar de acuerdo con el ejemplo 2 con hidruro de diisobutilaluminio. De esta manera pudieron obtenerse 18.5 g (71% de la teoría) de clorhidrato (22) con un punto de fusión de 183-184 °C. 2a. Etapa: Clorhidrato de (RS)-3-[l-(2-dimetilamino-l-metil-etil]-vinil]-fenol (21) 10 g (37 mmol) de clorhidrato (22) de la etapa 1 se disolvieron en 150 mi de ácido fórmico concentrado y se calentó durante dos horas al reflujo. A continuación se destilo el ácido fórmico al vacío de corriente de agua, el residuo se tomo en agua helada y se combino con lejía de sodio/eter. Después de secar la fase orgánica y la separación por destilación del solvente se obtuvieron 9.1 g de base cruda a partir de la cual con ácido clorhídrico concentrado en acetona se obtuvieron 7.5 g (83% de la teoría) de clorhidrato (21) con un punto de fusión de 228-230°C. Ejemplo 18 Clorhidrato de (RS)-3-[ l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil)-2-meti1-propenil]-fenol (24) la. etapa: (RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-pent-3-enil]-dimetilamina (25) A partir de (RS)-l-dimetilamino-2 ,4-dimeti1-pentan-3-ona y 1-bromo-3-metoxi-benceno bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (etapa 1) se obtuvo el clorhidrato de ( 2RS, 3RS)-l-dimetilaraino-3-( 3-metoxi-fenil ) -2 , 4-dimeti1-pentan-3-ol (26) en un rendimiento de 44% con un punto de fusión de 180-181 °C. 30 g (0.1 mol) del compuesto (26) se hacen reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida se coloco en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter diisopropilo/metanol = 7:1 dio 19 g de la base (77% de la teoría) como aceite viscoso amarillo claro. 2a. Etapa: Clorhidrato de (RS)-3-[ l-( 2-dimetilamino-l-metil-etil)-2-metil-propenil]-fenol (24) A partir de la base obtenida en la etapa 1, bajo las condiciones dadas en el ejemplo 2 se obtuvo el clorhidrato (24) con un rendimiento del 84% de la teoría y un punto de fusión de 176-177 °C. Ejemplo 19 Clorhidrato de (RS) -dimetil-[ 2-(4-trifluorometil-fenil)-ciclopent-2-enilmetil]-amina ( 27) (RS)-2-dimetilaminometil-ciclopentanona y 1-bromo-4-trifluorometi1-benceno se hizo reaccionar bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (etapa 1). 30 g del producto crudo obtenido se colocan en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con ester de etilo de ácido acético/metanol = 5:1 dio 11.6 g de la base, la cual con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona en 12.0 g (21% de la teoría) se transformo en clorhidrato de (1RS, 2RS)-2-dimetilaminometil-l-( 4-trifluorometil-fenil )-ciclopentanol (28) con un punto de fusión de 123-214°C. 32.4 g (0.1 mol) del clorhidrato (28) se hacen reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida se coloca en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter de diisopropilo/metanol =7:1 dio 9.6 g de la base la cual con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona se transformo en 8.9 g (29% de la teoría) de clorhidrato (27) con un punto de fusión de 219-220°C. Ejemplo 20 Enantiomero de (27): Clorhidrato de (+)-(S)-dimetil-[ 2- ( 4-trifluorometil-fenil)-ciclopen-22-enilmetil ]-amina (+27) y Clorhidrato de ( -)-(R)-dimetil-[ 2-( 4-trifluorometil-fenil)-ciclopen-2-enilmetil ] -amina ( -27 ) A partir de (27) se libero la base con diclorometano/lejía de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. El racemato entonces se separo en una columna de HPLC quiral. De los enantiomeros obtenidos se prepararon por medio de reacción con ácido clorhídrico concentrado en acetona con clorhidrato con un punto de fusión de 244-246°C. (+27): Rendimiento: 42% de la teoría [ ]RTD=+33.8°C (c=1.00; metanol) (-27): Rendimiento: 44% de la teoría [a]RTD=-34.3°C (c=1.06; metanol) Ejemplo 21 Clorhidrato de (RS)-2-(6-dimetilaminometil-ciclohex-l-enil) -fenil (29) A partir de (RS)-2-dimetilaminometil-ciclohexanona y l-bromo-2-metoxi-benceno bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (la. etapa) utilizando éter como solvente se obtuvo clorhidrato ( 1RS, 2RS)-2-dimetilaminometil-l-( 2-metoxi-fenil)ciclohexanol (30) en un rendimiento del 47%. A partir de (30) se libero la base con diclorometano/lejía de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. 30.0 g (0.1 mol) de la base se hicieron reaccionar de acuerdo con el ejemplo 2 con hidruro de diisobutilaluminio. Se obtuvieron 22.7 g (78% de la teoría) clorhidrato ( 1RS , 2RS)-2-( 2-dimetilaminometil-2-hidroxi-ciclo-hexil )-fenol (310 con un punto de fusión de 168-170°C. 28.6 g (0.1 mol) del compuesto (31) se hicieron reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida se coloca en una columna rellena con gel de sílice, y se eluyo con éter de diisoproilo/metanol = 7:1. Se obtienen 21 g de la base, de las cuales con ácido clorhídrico concentrado en acetona se obtuvieron 18.6g (69% de la teoría) de clorhidrato (29) con un punto de fusión de 168°C. Ejemplo 22 Enantiomero de (29): Clorhidrato de (-)-(R)-2-(6-dimetilaminometil-ciclohex-l-enil)-fenol (-29) y Clorhidrato de (+)-(S)-2-(6-dimetilaminometil-ciclohex-l-enil)-fenol (+29) A partir de (29) con diclorometano/solución acuosa de hidrocarbonato de sodio se libero la base. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. El racemato se separo entonces en una columna quiral HPLC. A partir de los enantiomeros obtenidos se aislaron por medio de reacción con ácido clorhídrico concentrado en acetona, los clorhidratos con un punto de fusión de 271-272°C. (+29): Rendimiento: 43% de la teoría [a]RTD=+24.1°C (c=0.96; metanol) (-29): Rendimiento: 44% de la teoría [a]RTD=-23.5°C (c=0.94; metanol) Ejemplo 23 Clorhidrato de (RS) -dimetil-[ 2-( 4-trifluorometil-fenil)-cilohex-2-enilmetil]-amina (32) Se hacen reaccionar (RS)-2-dimetilaminometil-ciclohexanona y l-bromo-4-trifluorometi1-benceno bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (etapa 1). 30 g del producto crudo se colocan en una columna rellena de gel de sílice.La elusión con ester de etilo de ácido acético/metanol = 5:1 dio 18.9 g de la base, que se transformaron con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona en 16.4 g (37% de la teoría de clorhidrato de ( 1RS, 2RS)-2-dimetilaminometil-l-(4-trifluorometil-fenil) -ciclohexanol (33) con un punto de fusión de 234 °C. 33.7 g (0.1 mol) de clorhidrato (330 se hacen reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida se coloco en una columna rellena de gel de sílice y se eluyo con éter diisopropilo/metanol = 7:1. Se obtuvieron 12. 3 g de la base, que se transformaron con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona en 10.4 g (32.5% de la teoría) del clorhidrato (32) con un punto de fusión de 205-206°C. Ejemplo 24 Clorhidrato de (RS)-dimetil-[2-( 2-metilbenzo[b]tiofen-4-il)-ciclohex-2-enilmetil ] -amina (34) (RS)-2-dimetilaminometil-ciclohexanona y 4-bromo-2-metil-benzo[b]tiofeno se hicieron reaccionar bajo las condiciones dadas en el ejemplo 1 (etapa 1) usando éter como solvente y 1 , 2-dibromometano como reactivo de transferencia.. 25 g del producto crudo se colocaron en una columna rellena de gel de sílice. La elusión con ester de etilo de ácido acético/metanol = 1:1 dio 12.6 g de base, que se transforman con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona en 10.4 g (29% de la teoría) de clorhidrato con ( 1RS, 2RS)-2-dimetilaminometil-l-(2-metil-benzo[b]tiofen-4-il)-ciclohexanol (35) con un punto de fusión de 204-?C. 34. Og (0.1 mol) del clorhidrato (35) se hicieron reaccionar de acuerdo con el ejemplo 5 con 450 mi de ácido fórmico concentrado. La base cruda obtenida de esa manera (28.4 g) se coloco en una columna rellena con gel de sílice. La elusión con éter dio 17.5 g de base, que con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona, se transformo en 15.2 g (54.8% de la teoría) de clorhidrato (34) con un punto de fusión de 179-182°C. Ejemplo 25 Clorhidrato de (-)-( 3S,6R)-3-( 6-dimetilaminometil-3-metil-ciclohex-1-enil) -fenol (-36) y Clorhidrato de (+)-( 3S,6R)-3-( 6-dimetilaminometil-3-metil-ciclohex-l-enil)-fenol (+36) la. Etapa: Clorhidrato ( 1RS, 2RS, 5SR)-2-dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil )-5-metilciclohexanol (37) 95 mi (750 mmol) de l-bromo-3-metoxi-benceno se disuelven en 425 mi de tetrahidrofurano seco y se enfrían a -75° C. Después de la adición de 750 mmol de una solución de n-butil-litio 1.6 molar en hexano se agito durante una hora a -75°C. A continuación se agregaron po goteo 82 g (484 mmol) de ( 2RS , 5SR) -2-dimetilaminometil-5-metil-ciclohexanona , preparado de 3-metilciclohexanona, clorhidrato de dimetilamino y paeraformaldehido en ácido acético glacial, disuelto en 120 mi de tetrahidrofurano seco. En el transcurso de 2.5 horas se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente. Para la elaboración bajo enfriamiento en baño de hielo se agregaron por goteo 200 mi de agua, de tal forma que la temperatura interna no rebasa los 15°C. Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa tres veces con 50 mi ester de «.tilo de ácido acético. Las fases orgánicas unidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la separación por destilación del solvente se disolvió el residuo en 700 mi de acetona y se combino con trimetilclorosilano/agua. A 4-5°C cristalizaron 67g (48% de la teoría) del clorhidrato (37) con un punto de fusión de 173-175°C. 2a. Etapa: Enantiomeros de (37): Clorhidrato de (+)-( IR, 2R, 5S)-2-dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil )-5-metil-ciclohexanol (+37) y Clorhidrato de (-)-( IR, 2R, 5S)-2-dimetilaminometil-l-( 3-metoxi-fenil)-5-metil-ciclohexanol (-37) A partir de (37) se lliber la base con diclorometano/lejía de sodio. Después de secar la solución se destilo el diclorometano al vacío. El racemato se separo entonces sobre la columna de HPLC quiral. De los enantiomeros obtenidos por medio de la reacción con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona se reacción el clorhidrato con un punto de fusión de 151-153 °C. (+37): Rendimiento: 43% de la teoría [a]RTD=+36.4°C (c=1.01; metanol) (-37): Rendimiento: 44% de la teoría [a]RTD=-37.7°C (c=1.01; metanol) 3a. Etapa: Clorhidrato de (-)-( lR,4S)-[2-( 3-metoxi-fenil )-4-metil-ciclohex-2-enilmetil ]-dimetilamina (-38) y Clorhidrato de (+)-( lR,4S)-[2-( 3-metoxi-fenil )-4-metil-ciclohex-2-enilmetil ] -dimetilamina ( -38 ) Los compuestos metoxi (-37) y (+37) de la 2a. etapa bajo las condiciones dadas en el ejemplo 5 se transformaron en los clorhidratos (+38) y (-38) en un rendimiento de 87% de la teoría y con un punto de fusión de 122-123 °C. 4a. Etapa: Clorhidrato de (-)-( 3S,6R)-3-(6-dimetilaminometil-3-metil-ciclohex-1-enil) -fenol (-36) y Clorhidrato de (+)-(3S,6R)-3-(6-dimetilaminometil-3-metil-ciclohex-1-enil) -fenol (+36) De las bases obtenidas en la etapa 3 bajo las condiciones dadas en el ejemplo 2 por medio de la reacción con hidruro de diisobutilaluminio y subsecuente precipitación del clorhidrato con trimetilclorosilano/agua en 2-butanona se obtuvieron los clorhidratos (-36) y (+36) con un rendimiento del 79% de la teoría y un punto de fusión de 131-133°C. (-36): [a]RTD="75.5°C (c=0.96; metanol) (+36): [a]RTD=-77.7°C (c=1.08; metanol) Ejemplo 26 Clorhidrato de ( -)-(R)-3-(6-dimetilaminometil-ciclohex-l-enil)-fenol (-39) 28.8 g (0.1 mol) de clorhidrato (+)-(lR, 2R)-3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenol, se disolvieron en 450 mi de ácido fórmico concentrado y se calentó durante dos horas al reflujo. A continuación se destilo el ácido fórmico en vacío de corriente de agua y del residuo se libera la base con diclorometano/solución acuosa de carbonato de sodio, déla cual con ácido clorhídrico concentrado en acetona se obtuvieron 21.8 g (81.4% de la teoría) de clorhidrato (-39) con un punto de fusión de 216-217 °C. (-39): [a]RTD= +89.0° (c=0.99; metanol) Estudios Farmacológicos Prueba de analgesia en prueba de Writhing en ratón La efectividad analgésica se probo en Writhing inducida con fenilquinona en ratón, modificada de acuerdo con I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959). Para esto se utilizaron ratones NMRI machos con un peso de 25-30 g. Grupos de 10 animales por dosis de substancia recibieron después de la administración intravenosa una aplicación intraperitoneal de un compuesto de acuerdo con la invención de 0.3 mi. ratón de una solución acuosa al 0.02% de fenilquinona ( fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deisenhoffen; Preparación de la solución bajo la adición de 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45°C). Los animales se colocaron individualmente en jaulas de observación. Por medio de un contador por teclas oprimibles se midió el numero de movimientos inducidos por el dolor (llamadas reacciones de Writhing - presión en el cuerpo con estiramiento de las extremidades traseras) 5-20 minutos después de la administración de fenilquinona. De la reducción dependiente de la dosis de las reacciones de Writhing en comparación con grupos de animales sometidos a estudios paralelos, a los cuales no se les aplico ningún compuesto de acuerdo con la invención,, se calcularon por medio de análisis de regresión (programa de evaluación, Martens EDV Service, Eckental) los valores ED509 de la reacción de Writhing. Todos los compuestos de acuerdo con la invención estudiados mostraron un excelente efecto analgésico, que fue mayor en comparación con el Tramadol . Los resultados se resumen en la siguiente tabla.

Tabla: Prueba de analgesia en Pruebas de Writhing en ratones Compuesto de acuerdo con la ED5Q (mg/kg) invención preparado de acuerdo con el ejemplo 2 1.37 3 (+)-enantiomero 2.25 3 (-)-enantiomero 0.98 4 1.64 12 0.97 13 2.96 15 1.33 18 2.07 20 (+)-enantiomero 1.40 22 ( -)-enantiomero 2.12 24 1.35 25 (-)-enantiomero 0.90 26 (-)-enantiomero 1.04 27 (-)-enantiomero 1.60 Comparación: Tramadol 3.68

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil) -amino de la fórmula I caracterizados porque en ella R1 es alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 es H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y R2 juntas representan -(CH2)2.4-, -(CH2)a-CHR7 o -CHa-CHR7-CH2- , R3 significa H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, R4 significan H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C^-alquilo, O-bencilo, CF3, 0-CF3, Cl , F o OR" , R5 representa H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0-C,._4-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, 0-CF3, Cl, F u OR8, y R6 es H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C^ «alquilo, O-bencilo, CF3, 0-CF3, Cl, F u OR8, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntas significan -CH=C(R*)-0- o -CH=C(R9)-S-, con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas significan -CH=CH-C(OR10)=CH- con la condición de que R" sea H, R7 significa alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 33 a 8 átomos de carbono, 0-C1_4-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, R8 significa CO-C^-alquilo, PO(0-C1.4-alquil)2, C0-C6H4-R", C0(0-Cx.5alquilo) , C0-CHR12-NHR13 , C0n-NH-C6H3-(R14)2 o un grupo piridilo, tienilo, tiazolilo o fenilo, R9 significa H o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, R?° significa H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R11 significa OCfOÍ-C^-alquilo en la posición orto o CH2-N-(R15)2 en la posición meta o para, en donde R1S significa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono o ambos radicales R15 junto con N forman el radical 4-morfolino, R12 y R13 son iguales o diferentes y significan H, alquilo con de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono o R12 y R13 juntas significan -(CH2)3_8, R14 significa H, OH, alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono, 0-C1.7-alquilo, fenilo, O-arilo, CF3, Cl o F, con la condición de que los dos radicales son R14 son iguales o diferentes, en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente aceptables, como enantiomeros o racematos con la condición de que se excluye el racemato del compuesto de la fórmula I, en la cual R1 y R2 juntas son -(CH2)3-, R3, R4 y R6 significan H y R5 es 0CH3.
2. 2. Compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil)-amino de la acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono y R2 es H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono o R1 y R2 juntas representan -(CH2)2-.„-, -(CH2)2-CHR7, R3 significa H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, R4 significan H, OH, CF3, Cl , F o OR8, R5 representa H, OH, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, 0-C1.4-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, Cl , F u OR8, y R6 es H, OH, 0-C1.4alquilo, O-bencilo, CF3, Cl , F u OR8, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntas significan -CH=C(R')-?- o -CH=C(R9)-S-, con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas significan -CH=CH-C(0Rlo)=CH- con la condición de que R4 sea H, R7 significa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, Cl o F.
3. 3.- Compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil)-amino de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es CH3 o C3H7 y R2 es H, CH3 o CH2CH3, o R1 y R2 juntas significan -(CH2)2.3- o -(CH2)2-CHR7, R3 es H, CH3 o CHCH3, R4 H o OH, R5 H, OH, OCH3/ CHF2 o OR8 y R6 H, OH, o CF3, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntas representan -CH=C(CH3)-S-, con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas representan -CH=C(CH3) -S-con la condición de que R6 es H, o Rs y R6 juntas significan -CH=CH-C(OH)=CH-, con la condición de que R4 sea H, y R8 representa C0-C6H4-R1X con R11 en la posición orto.
4. 4.- Compuestos dimetil-( 3-aril-but-3-enil)amino de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 representa CH3 y R2 H o CH3 o R1 y R2 juntas -(CH2)2_3. o -(CH2)2-CH(CH3)-, R3 significa H o CH3, R4 es H, Rs significa OH o OR", R6 es H y R" significa CO-CßH4-RX1 con R11 OC(0)CH3 en la posición orto.
5. 5.- Procedimiento para la preparación de compuestos de dimetil-( 3-aril-but-3-enil)-amino de la fórmula I en la cual significan R1 alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y R2 juntas representan -(CH2)2_„_-(CH2)2-CHR7 o -CH2-CHR7-CHa-, R3 significa H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, R4 significa H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-Cj..»-. alquilo, O-bencilo, CF3, 0-CF3, Cl o F, R5 representa H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C^ 4-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, 0-CF3, Cl o F y Rß significa H, alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, O-C,.-.,,-alquilo, 0-bencilo,CF3, 0-CF3, Cl o F, con la condición de que dos de los radicales R4, R5 o Rß sean H, o R4 y R5 juntas significan -CH=C(R*)-0- o -CH=C(R')-S- con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntas significan -CH=CH-C(0Rlo)=CH-, con la condición de que R4 sea H, R7 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, O-C^-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, R9 es H o alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono y R1C es H o alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, en donde se excluye el compuesto de la fórmula I , en el cual R1 y R2 juntas significan -(CH2)3-, R\ R4 y R6 son H y R1S es 0CH3 , caracterizado porque una ß-dimetiolaminocetona de la fórmula se hace reaccionar con un compuesto metalorgánico de la fórmula III en la cual Z significa MgCl, MgBR, Mgl o Li, para dar un alcohol terciario de la fórmula IV el cual a continuación se deshidrata para dar un compuesto de la fórmula I.
6. 6. - Procedimiento para la preparación de un compuesto de dimetil-( 3-aril-but-3-enil)-amino de la fórmula I, en la cual R1 significa alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono y R2 significa H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono o R1 y R2 juntas significan -(CH2)2_4, -(CH2)2-CHR7 o -CH2-CHR7-CH2- , R3 H o alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono, uno de los radicales R4, R5 y R6 significa OH y los otros dos radicales son H, R7 es alquilo con de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con de 3 a 8 átomos de carbono, 0-C1.4-alquilo, O-bencilo, CF3, Cl o F, caracterizado porque un compuesto de la fórmula I, en la cual uno de los radicales R4, R5 o R6 significa 0-CH3 y los otros dos radicales son H, se hace reaccionar con hidruro de diisobutilaluminio o un compuesto de la fórmula I, en la cual uno de los radicales R4 , R5 o R6 O-bencilo y los otros dos radicales son H, se desbencila reductivamente.
7. 7.- Uso de un compuesto de dimetil- ( 3-aril-but-3-enil)-amino de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 como substancia activa en un medicamento.
8. 8.- Uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento es un analgésico.