ES2267759T3 - Trans-n-4-(4-hidroxifenil) ciclohexili-3-fenilpropionamida como antagonista selectivo de subtipos de receptores nmda. - Google Patents

Trans-n-4-(4-hidroxifenil) ciclohexili-3-fenilpropionamida como antagonista selectivo de subtipos de receptores nmda. Download PDF

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Ian Leslie Scott
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Abstract

Trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

trans-N-4-(4-hidroxifenil)ciclohexili-3-fenilpropionamida como antagonista selectivo de subtipos de receptores NMDA.
La invención pertenece a un derivado de (fenilciclohexil)amina como antagonistas selectivos del subtipo N-metil-D-aspartato (NMDA).
Con la excitación de los complejos de los canales receptores de NMDA en las neuronas postsinápticas que siguen a una liberación excesiva de ácido glutámico de sinaptosomas y ácido glutámico de sinaptosomas y células gliales da como resultado un excesivo influjo de iones de calcio en las células neuronales, que conduce a su muerte. Esto se cree que se produce en condiciones isquémicas o hipóxicas tales como accidente cerebrovascular, hipoglicemia, paro cardíaco y trauma físico. Un antagonista de los receptores de NMDA pudiera ser terapéuticamente útil debido a que puede minimizar el daño del sistema nervioso central inducido por afecciones isquémicas o hipóxicas. El complejo de los canales de los receptores de NMDA constan de al menos tres dominios de unión que incluyen un sitio de reconocimiento de ácido glutámico (o NMDA), un sitio de unión de bloqueo de canales, y tipo de unión de glicina insensible a estricnina. Fisiológicamente, un bloqueo de al menos uno de estos sitios termina la apertura del canal del receptor de NMDA para prevenir un influjo de los iones de calcio (Nagata R. y col., J. Med. Chem., 1994; 37: 3956-3968.
La excitación excesiva de los complejos de canales de receptores de NMDA mediante neurotransmisores puede ser responsable de la pérdida de neuronas en trastornos vasculares cerebrales tales como isquemia cerebral o infarto cerebral que da como resultado un intervalo de afecciones tales como accidente cerebrovascular tromboembólico o hemorrágico, vaso espasmo cerebral, hipoglicemia, paro cardíaco, estado epiléptico, asfixia perinatal, anoxia, tal como de anegación cercana, cirugía pulmonar y trauma cerebral, así como latirismo, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington. Tales afecciones del mismo modo sugieren el uso de agentes que pueden actuar como antagonistas en los receptores identificados anteriormente pueden conducir al tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esquizofrenia, parquinsonismo, epilepsia, ansiedad, dolor, y adicción de fármacos (documento PCT/EPO 94/01492 que tiene el número de publicación WO nº 94/26747, Watjen y col., publicada el 24 de noviembre de 1994).
Ácido L-glutámico, ácido L-aspárico y un número de otros aminoácidos estrechamente relacionados tienen la capacidad de activar neuronas en el sistema nervioso y por lo tanto la amplia mayoría de neuronas excitadoras en el SNC de mamíferos. La interacción con neurotransmisión mediada por ácido glutámico se considera un planteamiento útil en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas (Jacobsen y col., documento WO nº 94/26746, publicado el 24 de noviembre de 1994).
Los antagonistas de los receptores de aminoácidos excitadores que bloquean los receptores de NMDA se reconocen para utilidad en el tratamiento de una diversidad de trastornos. Los receptores de NMDA están implicados íntimamente en el fenómeno de excitotoxicidad, que puede ser un determinante crítico de rendimiento de varios trastornos neurológicos. Los trastornos que se sabe que son sensibles al bloqueo del receptor de NMDA incluyen isquemia cerebral aguda (accidente cerebrovascular o trauma cerebral, por ejemplo), espasmo muscular, trastornos convulsivos, dolor neuropático y ansiedad, y puede ser un factor causal significativo en trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson (Kolckgether T., Turski L., Ann Neurol. 1993; 34: 585-593), lesión neurológica relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alzheimer (Francis P. T., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993; 60 (5): 1589-1604) y enfermedad de Huntington [véase Lipton S., TINS, 1993; 16: (12): 527-532; Lipton S., Rosenberg P. A., New Eng. J. Med. 1994; 330 (9): 613-622 y Bigge C. F., Biochem. Pharmacol. 1993; 45: 1547-1561 y las referencias citadas en ellos]. Los antagonistas de los receptores de NMDA también se pueden usar para prevenir la tolerancia a analgesia por opiáceos o para ayudar a controlar los síntomas de abstinencia de fármacos de adicción (Eur P., Application 488: 959A).
Muchas de las propiedades de los receptores de NMDA nativos se observan en los receptores NR1 homoméricos. Estas propiedades están alteradas por las subunidades NR2. Los receptores de NMDA recombinantes expresados en oocitos de Xenopus se han estudiado mediante registro de corrección de la tensión, y se ha encontrado que muestran expresión de desarrollo y regional de los ARNm que codifican las subunidades de los receptores de NMDA. Se utilizaron ensayos electrofisiológicos para caracterizar las acciones de los compuestos a los receptores de NMDA expresados en oocitos de Xenopus. Los compuestos se ensayaron a cuatros combinaciones de subunidades en receptores de NMDA de rata clonados, correspondientes a tres subtipos de receptores de NMDA putativos (Moriyoshi y col., nature, 1991; 354: 31-37; Monyer y col., Science, 1992: 256: 1217-1221; Kutsuwada y col., Nature, 1992; 358: 36-41; Sugihara y col., Biochem. Res. Commun., 1992; 185: 826-832).
La clonación de la expresión de la primera subunidad del receptor de NMDA, NMDAR1 (NR1) en el laboratorio de nakanishi en 1991 proporcionó una visión inicial de la estructura molecular del receptor de NMDA (Moriyoshi anteriormente, 1991). Existen otras varias subunidades relacionadas estructuralmente (NMDAR2A a NMDAR2D) que se juntan en NR1 en ensamblajes heteroméricos para formar el complejo de canales de iones funcionales del receptor (Ann. Rev. Neurosci., 1994; 17: 31-108). la heterogeneidad molecular de los receptores implica un potencial futuro para agentes con farmacología selectiva del subtipo.
El documento EP 0982 026 se refiere a compuestos que tienen actividad bloqueadora del subtipo de NMDA. El compuesto de la invención (mencionado más adelante) no se describe específicamente.
La invención en sus aspectos diversos proporciona:
1.
trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida (el compuesto de la invención) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.
trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como medicamento.
4.
Uso de trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos de los receptores de N-metil-D-aspartato en un mamífero.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de subtipos de receptores de N-metil-D-aspartato que utilizan los compuestos de fórmula I o fórmula II y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente trastornos como accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, trauma, hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, cefaleas de migraña, convulsiones, pérdida de audición inducida por antibióticos de aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis de CMV, tolerancia o abstinencia de opiáceos, dolor crónico, o incontinencia urinaria.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales de este modo incluyen, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. y col., "Pharmaceuticals Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).
La sal de adición de ácido de dichos compuestos básicos se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalino térreos o aminas orgánicas. Los ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge, anteriormente, 1977).
Las sales de adición de base de dichos compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretenden que estén abarcadas dentro del ámbito de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se puede preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación parenteral. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También, el compuesto de la presente invención se puede administrar mediante inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender el compuesto de la invención como componente activo.
Para preparar las composiciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, ligandos, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseado.
Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen entre cinco o diez y aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulador como un vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está de esta manera en asociación con él. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y pastillas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por lo tanto solidifican.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilen glicol en agua. Para la inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución en solución de polietilen glicol acuoso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, y agentes estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida, que se pretende que se conviertan, en corto tiempo antes de uso, en preparaciones de forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, 
\hbox{edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes,
espesantes, agentes  solubilizantes, y similares.}
La preparación farmacéutica es preferiblemente una forma de dosificación unitaria. De tal forma la preparación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o pastilla ella misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar entre 0,1 mg y 100 mg preferiblemente 0,5 mg y 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico como antagonistas o como agentes para el tratamiento de enfermedades, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administra como la dosificación inicial de aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un intervalo de dosificación diaria varía entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando, y el compuesto que se está empleando. la determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro del la experiencia en la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son menos que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total 
\hbox{se puede dividir y administrar 
en porciones durante el día, si se desea.}
Formulación de comprimidos
Ingrediente Cantidad
4-[-(3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol 25
Lactosa 50
Almidón de maíz (para mezcla) 10
Almidón de maíz (pasta) 10
Estearato de magnesio (1%) 5
Total 100
El 4-[4-(3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. la pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de una tamiz manual Nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan en un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un ser humano entre una y cuatro veces al día para el tratamiento de enfermedad provocada por una sobre excitación de los complejos de los canales de los receptores de NMDA.
Preparación de trans-1-amino-4-(4-hidroxifenil)ciclohexano 5
1
Etapa 1
A una solución enfriada en hielo, agitada de 4-(4-hidroxifenil)-ciclohexanono 1 (5,0 g, 26 mmoles) en THF (120 ml), en una atmósfera de N_{2}, se añadió L-selectride ® (30 ml de una solución 1,0 M en THF, 30 mmoles) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó durante toda una noche. la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se añadió alúmina básica, y después se concentró a presión reducida. El sólido se cargó en una columna de sílice y el producto se eluyó con 2:1 de hexanos:EtOAc. Se produjo el alcohol 2 (4,4 g, 87%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,44 (tt, d, J = 10, 2 Hz, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,60 (m, 4H).
Etapa 2
A una solución enfriada en hielo del alcohol 2 (0,5 g, 2,5 mmoles) en THF (20 ml), en una atmósfera de N_{2}, se añadió Et_{3}N (1,0 ml, 7,2 mmoles), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,5 ml, 6,5 mmoles). Después de 2 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2 N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, NaCl saturado, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración a presión reducida proporcionó el mesilato 3 (1,0, cuant), que se sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,13 y 3,04 (ambos s, 3H), 2,60 (tt, d, J = 10, 2 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,70 (m, 6H).
Etapa 3
A una solución enfriada en hielo del mesilato 3 (1,0 g, 2,5 mmoles) en DMSO (5 ml), se añadió NaN_{3} (0,5 ml, 7,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante toda una noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración a presión reducida, seguida de cromatografía ultrarrápida (eluyente 6:1 a 4:1 de hexanos: EtOAc) proporcionó la azida 4 (0,6 g, 75%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,23 (m, 4H), 3,43 (tt, d, J = 10, 2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,54 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,50 (m, 4H).
Etapa 4
A una solución enfriada en hielo de la azida 4 (6,85 g, 23,2 mmoles) en THF (200 ml), se añadió LiAlH_{4} (58 ml de una solución 1 M en Et_{2}O, 58 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda una noche. Después de enfriar hasta 0ºC, una mezcla de MaOH 2 M (1,6 ml) y H_{2}O (5,1 ml) se añadió gota a gota. Se retiraron los sólidos mediante filtración y después se sometieron a ebullición primero con EtOH y después con MeOH para extraer cualquier producto unido. Todas las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se recogió en EtOH y se secaron sobre tamices moleculares de 3 \ring{A}. Se añadió alúmina básica a la solución etanólica, y se retiró el disolvente a presión reducida. se cargó el sólido en una columna de sílice (eluyente 8:2 de CHCl_{3}:MeOH, 7:3 de CHCl_{3}:MeOH, 80:18:2 de CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH, y 70:27:3 de CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH). El producto se purificó adicionalmente triturando con CHCl_{3}. Producción de la amina 5 (2,77 g, 63%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,48 y 2,28 (ambos tt, d, J = 10, 2 Hz, 1H), 1,96 y 1,85 (ambos d a, J = 10 Hz, 2H), 1,49 y 1,27 (ambos dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H).
Ejemplo
trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida
2
Una solución enfriada con hielo de ácido hidrocinnámico (0,20 g, 1,3 mmoles), Et_{3}N (0,20 ml, 1,4 mmoles), y cloroformiato de etilo (0,13 ml, 1,3 mmoles) en THF (20 ml) se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 5 minutos. Se añadió trans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexilamina 5 (0,25 g, 1,3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 90:2:1 de CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:MeOH a 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH) proporcionó IUPAC: trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida (140 mg, 32%) en forma de un sólido blanquecino: p. de f. 201-206ºC; IR (KBr): 3298, 2931, 1638, 1514 cm^{-1}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,30-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,71-3,49 (m, 1H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,41-2,31 (m, 1H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 2H); IQ-EM (metano) (m/z): 324 [M + H]^{+}; EMAR-IPA (m/z): [M + H]^{+} calculado para C_{21}H_{25}NO_{2}, 324,1963; encontrado, 324,1962; PLC: procedimiento A, 10,88 minutos (97,5%); procedimiento B, 13,57 minutos (99,4%); análisis calculado para C_{21}H_{25}NO_{2} · 0,25 H_{2}O: 76,91; H, 7,84; N, 4,27. Encontrado: C, 77,04; H, 7,84; N, 3,88.
Ensayos electrofisiológicos en subunidades de receptores de NMDA
Preparación de ARN. Se usaron los clones de ADNc que codifican los subtipos de receptores de NMDA de rata NR1A, NR2A, NR2B, y NR2C (véase Moriyoshi y col., Nature (Lond.), 1991; 354: 31-37); Kutsuwada y col., Nature (Lond.), 1992; 358: 36-41; Monyer y col., Science (Washington, D.C), 1992; 256: 1217-1221; Ikeda y col., FEBS Lett., 1992; 313: 34-38; Ishii y col., J. Biol. Chem. 1993; 268: 2836-2843 para detalles de estos clones o sus homólogos de ratón). Los clones se transformaron en bacterias hospedadoras apropiadas y las preparaciones de plásmidos se hicieron con técnicas de purificación de ADN convencionales. Una muestra de cada clon se linealizó mediante la digestión con enzima de restricción de ARNc se sintetizó con ARN polimerasa de T3. El ARNc se diluyó con 400 ng/\mul y se almacenaron en alícuotas de 1 \mul a -80ºC hasta inyección.
El sistema de expresión de oocitos de Xenopus. Se anestesiaron hembras maduras de xenopus lavéis (20-40 minutos) usando éster etílico del ácido 3-aminobenzoico al 0,15% (MS-222), y se retiraron quirúrgicamente 2 a 4 lóbulos de ovarios. Se diseccionaron oocitos en las fases de desarrollo IV-VI (Dumont J. N., J. Morphol., 1972; 136: 153-180) del ovario todavía rodeado por tejidos de ovario envolventes. Se microinyectaron oocitos encerrados en folículos con mezclas 1:1 de NR1A: NR2A, 2B o 2C; inyectando 1 a 10 ng de ARN que codifica cada subunidad de receptor. ARN que codifica NR1A se inyectó solo a \sim 20 ng. Se almacenaron los oocitos en medio de barth que contenía (en mM): NaCl, 88; KCl, 1; CaCl_{2}, 0,41; Ca(NO_{3})_{2}, 0,33; MgSO_{4}, 0,82; NaHCO_{3}, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, con 0,11 mg/ml de sulfato de gentamicina. Aunque los oocitos estaban todavía rodeadas por tejidos de ovario envolventes, el medio de barth se suplementó con suero bovino al 0,1%. Los oocitos se desfolicularon 1 a 2 días después de las inyecciones mediante tratamiento con colagenasa (0,5 mg/ml de Sigma Tipo I durante 0,5-1 hora)-(Miledi y Woodward, J. Physiol. (Lond.), 1989; 416: 601-621) y posteriormente se almacenaron en medio libre de suero.
Se realizaron registros eléctricos usando una corrección de la tensión con dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante períodos que varían entre 3 y 21 días después de la inyección (Woodward y col., Mol. Pharmacol., 1992; 41: 89-103). Se colocaron oocitos en una cámara de registro de 0,1 ml continuamente infiltrada (5-15 ml min^{-1}) con solución de Ringer de rana que contenía (en mM): NaCl, 115; KCl, 2; BaCl_{2}, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Se aplicaron fármacos con un infiltrado de baño. Usando los oocitos que expresan que expresan diferentes combinaciones de subunidades de receptor de NMDA, se activaron corrientes de NMDA mediante la complicación de glutamato (100 \muM) y glicina (1-100 \muM). La potencia inhibidora de los antagonistas novedosos se determinaron en las respuestas inducidas por concentraciones fijas de glutamato y glicina, midiendo las reducciones en corriente inducida mediante concentraciones crecientes de antagonista.
Las curvas de inhibición de concentración se ajustaron con la ecuación 1.
I/I_{control} \ = \ 1/(1 \ + \ ([antagonista]/10^{-pCI}{}_{50})^{n})Eq.1
En la que I_{control} es la corriente evocada mediante el agonista solo pCI_{50} = -logCI_{50}, CI_{50} es la concentración de antagonista que produce la mitad de inhibición mínima, y n es el factor de pendiente (De Lean y col., Am. J. Physiol., 1978; 235: E97-102). Para curvas incompletas el análisis mediante ajuste no era seguro y los valores de CI_{50} se calcularon mediante regresión simple en partes lineales de las curvas (Origen: Microcal Software).
El resultado del ensayo electrofisiológico para el compuestos de la invención era CI_{50} = 0,07 \muM.
Ensayo de ratas lesionadas con 6-OHDA
Se usaron ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina (véase Ungerstedt U., Arbuthnott G. W., Quantitative recording of rotacional behavior in rats alter 6-hidroxi-dopamine lesions of the nigrostraital dopamine system. Brain Res., 1971; 24 (3): 485-93). Se anestesiaron machos de ratas adultas con cloral hidrato y se llevaron a cabo lesiones unilaterales del sistema de dopamina nigrostriatal mediante infusión de 8 \mug de 6-hidroxidopamina HBr (6-OHDA) en el haz del prosencéfalo medio derecho. Las ratas se pretrataron 30 minutos antes de cirugía con desipramina HCl 25 mg/kg por vía intraperitoneal (IP) para proteger las neuronas noradrenérgicas, y pargilina 25 mg/kg IP para potenciar los efectos de 6-OHDA. Se ensayó un mínimo de 3 semanas después de la cirugía, el comportamiento rotacional inducido por apomorfina HCl 50 \mug/kg por vía subcutánea (SC). Solamente las ratas que demostraban más de 100 giros/hora contraversivos a apomorfina se usaron para los presentes experimentos.
El comportamiento rotacional se midió usando un sistema de rotómetro automático (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). La actividad antiparquinsoniana se determinó como la capacidad de potenciar la rotación contraversiva inducida por L-DOPA metil éster, 10 mg/kg SC, durante un período de 6 horas. Los experimentos se llevaron a cabo usando un paradigma de entrecruzamiento donde cada rata recibía o bien un vehículo más L-DOPA, o el compuesto de ensayo más L-DOPA, en orden aleatorio. Las ratas se ensayaron a intervalos de 7 días. En los experimentos en los que el compuesto de ensayó por vía oral, a las ratas se les privó de alimento durante 16 horas. Los análisis estadísticos entre los grupos de tratamiento se realizaron usando un ensayo de t apareado. Los resultados se reseñan como una dosis eficaz mínima (MED) de compuesto requerido para producir un incremento estadísticamente significativo en rotaciones contraversivas totales comparadas con ratas que recibían L-DOPA solamente.
Se entiende que los términos usados en esta memoria descriptiva son solamente descriptivas, en lugar de limitante. Por ejemplo, el término "enfermedad de Parkinson" es solamente descriptivo, y no limitante del término "enfermedad neurodegenerativa".

Claims (5)

1. Trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos de los receptores de N-metil-D-aspartato en un mamífero.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el trastorno es enfermedad de Parkinson.
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