BG107258A - Циклохексиламинови производни като подвид-селективни антагонисти на рецептора на n-метил - d-аспартат - Google Patents

Циклохексиламинови производни като подвид-селективни антагонисти на рецептора на n-метил - d-аспартат Download PDF

Info

Publication number
BG107258A
BG107258A BG107258A BG10725802A BG107258A BG 107258 A BG107258 A BG 107258A BG 107258 A BG107258 A BG 107258A BG 10725802 A BG10725802 A BG 10725802A BG 107258 A BG107258 A BG 107258A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclohexyl
phenol
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
BG107258A
Other languages
English (en)
Inventor
Russell DEORAZIO
Sham Nikam
Ian Scott
Brian Sherer
Lawrence WISE
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of BG107258A publication Critical patent/BG107258A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формули идо техни фармацевтично приемливи соли. Съединенията са антагонисти на рецепторно-каналните комплекси на NMDA и са полезни за лечение на мозъчно-съдови нарушения, например мозъчна исхемия, спиране на сърцето, удар и болест на Паркинсон.

Description

Изобретението се отнася до (фенилциклохексил)аминови производни като подвид-селективни антагонисти на А-метил-Dаспартат (NMDA).
Предшестващо състояние на техниката
Свръхвъзбуждането на рецепторно-каналните комплекси на А-метил-О-аспартат (NMDA) върху постсинаптичните неврони и следващото по-голямо освобождаване на глутамова киселина от синаптозомите и на глутамова киселина от синаптозомите и глиалните клетки, води до по-голям приток на калциеви йони в невроновите клетки, причиняващ тяхната смърт. Счита се, че това става в исхемично и хипоксично състояние като удар, хипогликемия, спиране на сърцето и физическа травма. Един антагонист на рецептора на NMDA може да бъде терапевтично полезен, тъй като би могъл да намали увреждането на централната нервна система, предизвикано от исхемично или хипоксично състояние. NMDA рецепторно-канален комплекс се състои от най-малко три области на свързване, включващи място на разпознаване на глутамова киселина (или NMDA), място на свързване, блокиращо каналите, и стрихнин-нечувствителен глицин-свързващ тип. От физиологична • « · · • · · · на :нДй-Шлко едно от тези места • · · • · · ·· • · · · · · гледна точка • · · т· • · · ·· · · прекъсва отварянето на каналите на рецептора на NMDA, за да предотврати притока на калциеви йони (Nagata R. et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 3956-3968.
Свръхвъзбуждането на NMDA рецепторно-каналните комплекси от невротрансмитери може да бъде причина за загубата на неврони при мозъчно-съдовите нарушения като мозъчна исхемия или мозъчен инфаркт, водещи до редица състояния като тромбоемболичен или хеморагичен удар, мозъчно-съдов спазъм, хипогликемия, спиране на сърцето, състояние на епилепсия, асфиксия при новородени, аноксия, такава като при удавници, белодробна операция и мозъчна травма, както и латиризъм, болест на Alzheimer и болест на Huntington. Такива състояния също така предполагат използването на средства, които могат да действат върху посочените по-горе рецептори като антагонисти и да доведат до излекуване на амиотрофична латерална склероза (ALS), шизофрения, паркинсонизъм, епилепсия, тревожност, болка и лекарствена зависимост (РСТ/ЕРО 94/01492, Watjen et al., публикувана под номер WO#94/26747 на 24 ноември 1994).
L-глутамовата киселина, L-аспартовата киселина и редица близки до тях аминокиселини притежават способността да активират невроните от нервната система и следователно голямо множество от невроните на възбуждане в централната нервна система на бозайници. Счита се, че взаимодействието с медиирана от глутамовата киселина невротрансмисия е полезен подход при лечението на неврологични и психиатрични болести (Jacobsen et al., WO#94/26746, публикуван на 24 ноември 1994).
Антагонисти на рецептора на възбуждащи аминокиселини, които блокират рецепторите на NMDA, се оценяват като полезни при лечението на редица болести. Рецепторите на NMDA учстват • · плътно във феномена екецитотоксимност, който може да бъде критичено решение на изхода от редица неврологични болести. Болестите, които са известни като свързани с блокирането на рецептора на NMDA, включват остра мозъчна исхемия (например удар или мозъчна травма), спазъм на мускулите, конвулсивни нарушения, невропатна болка и тревожност и могат да бъдат значителен причинен фактор за хронични невродегенеративни болести като болестта на Parkinson (Klockgether Т., Turski L., Ann Neurol. 1993; 34: 585-593), невронално увреждане, свързано с вируса на човешка имунонедостатъчност (HIV), амиотрофична латерална склероза (ALS), болест на Alzheimer (Francis Р. Т., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993; 60 (5): 1589-1604) и болест на Huntington [виж Lipton S., TINS, 1993; 16: (12): 527-532; Lipton S., Rosenberg P. A., New Eng. J: Med. 1994; 330 (9): 613-622 и Bigge C. F., Biochem. Pharmacol. 1993; 45: 1547-1561 и цитираните в тях източници]. Антагонистите на рецептора на NMDA могат също така да бъдат полезни за превенция на привикване към опиати или за подпомагане на контрола върху симптомите при отказване от лекарства, към които съществува зависимост (Европейска патентна заявка 488: 959А).
Редица от свойствата на естествените рецептори на NMDA се виждат в рекомбинантните хомомерни рецептори на NR1. Тези свойства се променят от броя на подединиците на NR2. Рекомбинантните рецептори на NMDA, експресирани в овоцити на Xenopus (кралска жаба), са изследвани чрез запис с фиксиране на напрежението (волт-кламп) и е установено, че притежават експресия по време на развитието и регионална експресия на mRNA, кодираща NMDA рецепторни поденици. Правени са електрофизиологични анализи за охарактеризиране на действието на съединения върху рецептори на NMDA, експресирани в овоцити на Xenopus. Съединенията са анализирани в четири комбинации от
• · ·· · · ·· · · ···· · · · · ···· • · · · · · A · · · ····· · · чр · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ··· ·· ···· подединици при клонирани рецептори на NMDA у плъх, което съответства на трите обикновено обсъждани рецепторни подвида на NMDA (Moriyoshi et al., Nature, 1991; 354: 31-37; Monyer et al., Science, 1992: 256: 1217-1221; Kutsuwada et al., Nature, 1992; 358: 36-41; Sugihara et ai.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 185: 826-832).
Експресионното клониране на първата рецепторна подединица на NMDA, NMDAR1 (NR1) в лабораторията на Nakanishi през 1991 дава една начална картина на молекулната структура на рецептора на NMDA receptor (Moriyoshi, пак там 1991). Съществуват няколко други структурно подобни поденици (NMDAR2A до NMDAR2D), които присъединяват NR1 в хетеромерни групи, образувайки функционалния йонно-канален комплекс на рецептора (Ann. Rev. Neurosci., 1994; 17: 31-108). Молекулната хетерогенност на рецепторите на NMDA предполага бъдеща възможност за средства с подвид-селективна фармакология.
Техническа същност на изобретението
Съединения с формула I /»·*
или тяхна фармацевтично приемлива сол където:
Аг е арил или хетероарил, който хетероарил е от 5 до 14 атома и притежава от 1 до 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S;
• · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · ·· ·· · ·· · • · · · · • · ·*)··· · • · ' · · ·
Т1 • · · · T1 •·· ··· ·· ···· f1 'i1 T1 V1
Ze-(C)n~, -(C)q-v-> - (C)q-W-(C)n-. -(C)q-W-(C)n-V- или
r2 r2 R2 R2 R2 R2
f1 f1
-W-(C)n-V- -(C)q’
r2 r2
Ο
С където V е -(СН2)^ ? ~С~’ -S(O)- или -S(0)2->
О
II
W е -(СН2)п-> -С-’ -S(O)- или -S(O)2- -Ο-, -S-, -С=С->
или „entgegen (Е)“ или „zusammen (Z)“
-СЩЯО =CH(R2)-, d е цяло число от 1 до 2, η е цяло число от 1 до 6, q е цяло число от 0 до 6,
R[ и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, ОН, хидроксиалкил, аминоалкил, аралкил или N(R4)(R5), където R4 и R5 са независимо избрани от водород, алкил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, аминоалкил, хидроксиалкил и тиоалкил;
R е водород, алкил, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, аралкил, хидроксиалкил, аминоалкил, амино(хидрокси)алкил, карбоксиалкил или ОН, където R6 е алкил или аралкил;
Y е група, осигуряваща водородна връзка;
• · • · · ·
X е независимо избран от водород или притегляща електрон група; и * означава цис или транс или смес от тях.
Изобретението се отнася също до съединения с формула II
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където:
Аг е арил или хетероарил, който хетероарил се състои от 5 до 14 атома и притежава от 1 до 2 хетероатома, избрани от N, О, и S;
О където U е -CHy >-О’ ~S(O)- или -S(O)2~>
О
А е -СН2-’ ~С~’ -S(O)- или -S(O)2 -’ d е цяло число от 1 до 2, t е цяло число от 1 до 3,
R, и R2 са независимо избрани от водород, алкил, ОН, хидроксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, гуанидинил, (аминокарбонил)алкил-, карбоксиалкил-, (метилтио)алкил- или N(R4)(R5), където R4 и R5 са независимо избрани от водород, алкил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, уреидоалкил; аминоалкил, хидроксиалкил или тиоалкил,
R3 е водород, алкил, ОН или аралкил,
R е водород, алкил, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, аралкил, хидроксиалкил, аминоалкил, амино(хидрокси) алкил, карбоксиалкил или ОН, където R6 е алкил или аралкил;
Y е група, осигуряваща водородна връзка;
X е независимо избран от водород или притегляща електрон група; и * означава цис или транс или смес от тях.
Изобретението се отнася също фармацевтичен състав, полезен за лечение на нарушения, свързани е подвид-селективното блокиране на рецептора на Мметил-И-аспартат, използващ съединенията с формула I или формула II и техните фармацевтично приемливи соли, евентуално нарушения като удар, мозъчна исхемия, травма, хипогликемия, невродегенеративни нарушения, тревожност, депресия, мигренозно главоболие, конвулсии, предизвикана от аминоглюкозидни антибиотици загуба на слух, психоза, глаукома, CMV ретинит, привикване към опиати или отказване от тях, хронична болка или незадържане на урина.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на разстройства, свързани е подвид-селективното блокиране на рецептора на 7У-метил-О-аспартат при бозайник, страдащ от такива разстройства, който се състои в прилагане в единична дозирана форма на най-малко едно съединение, представено с горните формула I или формула II или на негова фармацевтично приемлива сол.
Подробно описание на изобретението
Между съединенията от настоящето изобретение предпочитани са съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, в които Y е група, осигуряваща водородна връзка, в пара-позиция спрямо циклохексила във фениловия пръстен, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил; и X е /*·>
независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СНз и халоалкил.
Повече предпочитани са съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, в които Аг е незаместен или заместен фенил;
Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
Още повече предпочитани са съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, в които Аг е незаместен или заместен фенил; Z е според дефинираното по-горе и е допълнително група, посредством която Аг и азотния атом във формула I са разделени е от 2 до 4 атома; Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил; X е водород или е притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, алкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
Още повече предпочитани са съединения с формула I или техни фармацевтично приемливи соли, където Аг е незаместен или заместен фенил;
сн3
ОН
СН3 О
-(СН2)тСН-СН2-, -о-с----с-’ А-(СН2)пТ’-С=С-СН2, или -С^С(СН2)2-’ където m е цяло число от 1 до 3;
R е водород, метил или С(О)СН3;
Y е група, осигуряваща водородна връзка, която група е ОН;
X е водород; и * означава транс.
Най-предпочитано е съединението, избрано от изброените подолу:
4-{4-[Етил(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол;
4- { 4- [Изопропил (3-фенил пропил) амино]цикл охексил } фенол;
цпс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол;
транс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол;
цмс-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
т/?анс-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
4-(4-фенетиламиноциклохексил)фенол;
шр«нс-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол;
цис-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол;
т^анс-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол;
цис-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол;
транс-4-[4-(1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
цис-4-[4-(1-Метил-3-фенил пропил амино)циклохексил]фенол;
т/?йнс-4-[4-((Л)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
транс-4-[4-((5)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
транс-4-{4-[(Пиридин-3-илметил)амино]циклохексил}фенол;
цш>4-{4-[(Пиридин-3-илметил)амино]циклохексил}фенол;
т/?«//с-4-{4-[2-(4-Метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол;
цис-4-{ 4- [2- (4-Метоксифени л) етил амино]цикл охексил } фенол;
[4-(5-фенилпентиламино)циклохексил]фенол;
тр«нс-4-[4-((7?)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)цикл охексил ] фенол;
цпс-4-[4-((7?)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил] фенол;
транс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол; цнс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол; транс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол; цмс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол;
4-[4-((8)-1-Метил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол; транс-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол; цпс-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол; т/>«нс-4-[4-(3-Пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол;
цис-4-[4- (З-Пири дин-2-ил пропил амино )цикл охексил ] фенол; /У-Бензил-Х-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]ацетамид; д/-[4-(4-Хидроксифенил)цикл охексил ]-Аг-(3-фенилпропил )ацетамид;
Метилестер на Л/-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-Х-(3фенилпропил)карбамова киселина;
Метилестер на Мбензил-Лг-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]карбамова киселина;
4-{4-[Метил-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол; Х-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-3-фенилпропионамид;
АЦ4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-2-метил-2феноксипропионамид;
4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол;
4-[4-(2-фенилсулфанилетиламино)циклохексил]фенол;
4-{4-[3-(4-Метоксифенил)пропиламино]циклохексил}фенол;
·· ♦·
1?
4- { 4- [Бензил (3-фенил пропил) амино] цикл охексил } фенол;
4- {4-[Метил(2-феноксиетил)амино]циклохексил }фенол; и
2- Аминометил-4- { 4- [етил (3-фенил пропил) амино] цикл охексил } фенол.
Предпочитани са съединения с формула II или техни фармацевтично приемливи соли, в които Y е група, осигуряваща водородна връзка в пара-позиция спрямо циклохексила във фенилния пръстен, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден
изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил; и X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил.
Повече предпочитани са съединения с формула II или техни фармацевтично приемливи соли, в които:
Аг е незаместен или заместен фенил;
Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH, и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
···· · · ·· · ····· · »17·· · • · · · · · -Lb?· · · ·· ·· ··· ··· ·· ····
Още повече предпочитани са съединения с формула II или техни фармацевтично приемливи соли, в които:
Аг е незаместен или заместен фенил;
Аг и азотният атом, носещ R, са разделени с 3 или 4 атома;
Υ е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
Още повече предпочитани са съединения с формула II или техни фармацевтично приемливи соли, в които:
Аг е незаместен или заместен фенил;
Те
Н Ri Ο Н Ri Ο Η О Ri
I I II I I II I II I (A)M-N-C-C-> (A)o_rN-CH2-C-C- (A)0_rN-C-CR2 r2 r2
Η O Ri
I II I (A^-N-C-C-CH^ h T1
-(A)0_rN-C-CH2>
R2 η R2
I I (A)0.rN-CH2 -C-CH2-’
R2
R2
R е водород или метил;
Y е група, осигуряваща водородна връзка, която група е ОН;
X е водород; и * означава транс.
Едно предпочитано съединение е: 4-[4-(2-фениламиноетиламино)циклохексил]фенол.
Друго предпочитано съединение е това с формула III
като заместителите са според описаното по-горе.
Друго предпочитано съединение е това с формула IV
IV като заместителите са според описаното по-горе.
В съединенията с формули Ι-Ш предпочитани са също така дмс-съединенията.
Разбираемо е, че групата Y е група, осигуряваща водородна връзка, и е прикачена към един и само един въглероден атом от фениленовия пръстен.
Терминът алкил означава прав или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 12 въглеродни атома, ако не е посочено друго, известен също като СрС^ алкил, и включващ например метил, етил, 1-пропил и 2-пропил, 1-бутил, 2-
бутил, 2-метил-1-пропил, 1,1-диметилетил, 1-пентил, 2-пентил, 3пентил, 2,2-диметилпропил, 1-хексил, 2-хексил, 3-хексил, 4-метил-1пентил, 1-хептил, 2-хептил, 3-хептил, 4-хептил, 5-метил- 1-хексил, 1октил, 2-октил, 3-октил, 4-октил, 6-метил-1-хептил, 5,5диметилхексил, 1-нонил, 2-нонил, 1-децил, 2-децил, 1-ундецил, 2ундецил, 1-додецил и 5-додецил. Алкиловите групи могат да бъдат незаместени или независимо заместени с от 1 до 3 заместителя, избрани от F, Cl, Br, J, OH, NH2, SH, CN, NO2, ОСН3, ОС(О)СН3, CF3, ОСН2СН2ОН, NHC(O)CH3, NHCH3 или N(CH3)2.
Алкиловите групи, притежаващи два или повече въглеродни атома, могат евентуално да съдържат 1 или 2 места на ненасищане, като групите са известни като алкенилови групи или радикали.
Илюстративните примери за алкенилова група или радикал, притежаващ от 2 до 12 въглеродни атома, известен също като С2 до С12 алкенил, включват етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутен-1ил, 2-бутен-1-ил, 1-пентен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 1-пентен-З-ил, 1пентен-5-ил, 1-хексен-1-ил, 1-хексен-4-ил, 2-хексен-1-ил, З-хексен-1ил, 2-октен-З-ил, 5-нонен-2-ил, 4-ундецен-4-ил и 5-додецен-2-ил.
Терминът арил означава ароматен карбоциклен пръстен, притежаващ от 6 до 10 въглеродни атома. Илюстративните примери за арилова група или радикал включват фенил, 1-нафтил и 2нафтил. Ариловите групи могат да бъдат незаместени или независимо заместени с от 1 до 3 заместителя, избрани от F, С1, Вг, J, OH, NH2, SH, CN, NO2, ОСН3, ОС(О)СН3, cf3, ОСН2СН2ОН, NHC(O)CH3, NHCH3 или N(CH3)2.
Терминът аралкил означава арилалкилова група или радикал, където арил и алкил имат дадените по-горе значения. Илюстративните примери за арилалкилова група или радикал включват бензил, 4-флуорофенилметил, 2-фенилетил, 3-фенил• · • * пропил, 4-фенилбутил, 5-метил-3-*фенилпропил, 1-нафтилметил, 1нафтилетил, 3-(1-нафтил)-пропил, 4-(1-нафтил)-бутил, 4-(2-нафтил)бутил, 4-фенилхептил и 12-(2-хидроксифенил)-додец-3-ил.
Терминът хетероатом означава азот, кислород или сяра.
Терминът хетероарил означава ненаситена моноциклена група или радикал с 5 или 6 атома, ненаситена кондензирана бициклена група или радикал с от 8 до 10 атома или ненаситена кондензирана трициклена група или радикал с от 11 до 14 атома, като цикличните групи притежават 1 или 2 хетероатома, независимо избрани от Ο, N или S. Илюстративните примери за моноциклен хетероарил включват 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 1-, 2- или 3пиролил, 1-, 2- или 4-имидазолил, 1-, 3- или 4-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или
5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или
3-пиразинил, и 2-, 4- или 5-пиримидинил. Илюстративните примери за бициклен хетероарил включват 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5- 6- или 7-бензо[Ь]тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуран, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил. Илюстративните примери за трициклен хетероарил включват 1-, 2-,
3- или 4-дибензофуранил, 1-, 2-, 3- или 4-дибензотиенил и 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7-, 8- или 9-(1,2,3,4-тетрахидроакридинил). И всичкото това при условие, че когато Z във формула I е прикачен посредством хетероатом, Z е прикачен към въглероден атом на хетероариловата група или радикал. Хетероариловите групи могат да бъдат незаместени или независимо заместени с от 1 до 3 заместителя, избрани от F, Cl, Br, J, OH, NH2, SH, CN, NO2, ОСН3, ОС(О)СН3, CF3, ОСН2СН2ОН, NHC(O)CH3, NHCH3 или N(CH3)2.
Както е използвана по-горе, кондензирана бициклена група или радикал е група, където две пръстенни системи си поделят два и само два атома.
Както е използвана по-горе, кондензирана трициклена група или радикал е група, където три пръстенни системи си поделят четири и само четири атома.
Терминът хетероаралкил означава хетероарилалкилова група или радикал, където хетероарилът и алкилът имат дадените по-горе значения.
С Илюстративните примери за хетероаралкилова група или радикал включват 4-пиридил-метил, (4-флуорохинолин-2-ил)метил,
2-(изоксазол-3-ил)етил и 12-(5-хлоротиофен-2-ил)-додец-3-ил.
Терминът халоген означава бром, хлор, флуор или йод.
Терминът аминоалкил означава Н2М-алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е NH2.
Терминът хидроксиалкил означава НО-алкилова група или V радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместен алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е ОН.
Терминът амино(хидрокси)алкил означава H2N(HO)алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместен алкилова група или радикал, съдържащи 2 или 3 заместителя, където най-малко един заместител е ОН и един заместител е -NH2.
Терминът (аминокарбонил)алкил означава H2NC(O)алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе • ·
значение, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е -(O)C-NH2.
Терминът тиоалкил означава HS-алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е -SH.
Терминът (метилтио)алкил означава СН38-алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е -SCH3.
Терминът карбоксиалкил означава НО2С-алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, които са заместена алкилова група или радикал, съдържащи от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е -СО2Н.
Терминът халоалкил означава халогеналкилова група или радикал, където халогенът и алкилът имат даденити по-горе значения, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащ от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е избран от F, С1, Вг или J.
Терминът уреидоалкил означава Н2М-(С=О)-МН-алкилова група или радикал, където алкилът има даденото по-горе значение, който е заместена алкилова група или радикал, съдържащ от 1 до 3 заместителя, където най-малко един заместител е H2N-(C=O)-NHТерминът гуанидинил означава H2N-(C=NH)-NH-rpyna или радикал.
Терминът групи, осигуряващи водородна връзка“ означава група или радикал, избран от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер NH2, SH, СН2-С(О)СН3, NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, P(O)(O-R8)2, SO2R8 или SO2NHR8 където R8 е алкил, аралкил или арил. Известна е важността на групата, осигуряваща водородна връзка, при някои антагонисти, селективни за определени NMDA рецепторни подединици (Chenard В. L., Menniti F. S., Curr. Pharm. Design 1999; 5: 381-404).
Терминът притегляща електрон група означава група или радикал, избран от халоген, нитро, циано, алкил, CF3, С(О)СН3, P(O)(O-R9)2, SO2-R9, SO2NHR9, C(O)NR9R9>, където R9 е независимо избран от СГС6 алкил или незаместен или заместен фенил, -(C=NH)-NH2, -(С=НН)-О-алкил, метоксиметил или халоалкил, където заместителят може да бъде F, Cl, Br, J, OH, NH2, SH, CN, NO2, ОСН3, ОС(О)СН3, CF3, ОСН2СН2ОН, NHC(O)CH3, NHCH3 или N(CH3)2.
Фразата хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер означава 5- или 6-членен моноциклен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома избрани от N, О, и S и предоставящ група, осигуряваща водородна връзка, избрана от NH, ОН и SH. Илюстративните примери включват следните структури:
ОН >
ОН ,
ОН >
• ·
4^, . Виж също Greenwood J.R., Vaccarella G., Cooper H.R., Allan R. D., Johnston G.A.R., Internet Journal of Chemistry, 1998; 1 (Параграф 38) Част 4). Ha специалиста в тази област са известни и други примери (виж например (i) Lipinski С.А., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986; 21: Глава 21, Глава 27; (ii) Thornber C.W., Chem. Soc. Rev., 1979; 8: 563; (iii) Burger A., Progress in Drug Research, 1991; 37: 288-371).
Терминът entgegen (Е) означава стереоизомерията около въглерод-въглеродна двойна връзка, където най-висшите по ред заместители при всеки въглероден атом са на срещуположни страни, като редът на заместителите се основава на правилата за последователност от системата Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992 John Wiley & Sons, New York, 109 и 127 и цитираните там източници).
Терминът zusammen (Z) означава стереоизомерията около въглерод-въглеродна двойна връзка, където най-висшите по ред заместители при всеки въглероден атом са от една и съща страна, • · ···· ·· ·· ···♦ ···· · · л · · · • · · · · · · · · ♦ ·· · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ···· като редът на заместителите се основава на правилата за последователност от системата Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992 John Wiley & Sons, New York, 109 и 127 и цитираните там източници).
Терминът цис означава стереоизомерията около въглеродвъглеродна двойна връзка, моноциклен пръстен, кондензиран бициклен пръстен или мостово свързан бициклен пръстен, където най-висшите по ред заместители при всеки един от двата свързани въглеродни атома са от една и съща страна, като редът на заместителите се основава на правилата за последователност от системата Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992 John Wiley & Sons, New York, 109 и 127 и цитираните там източници).
Терминът транс означава стереоизомерията около въглерод-въглеродна двойна връзка, моноциклен пръстен, кондензиран бициклен пръстен или мостово свързан бициклен пръстен, където най-висшите по ред заместители при всеки един от двата свързани въглеродни атома са на срещуположни страни, като редът на заместителите се основава на правилата за последователност от системата Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992 John Wiley & Sons, New York, 109; 127-133 и цитираните там източници).
Термините цис или транс се отнасят до относителната стереохимия на групите, прикачени към циклохексиловите пръстени с формули I или II при въглеродните атоми, означени е
Терминът (X)d означава, че групата X присъства веднъж или два пъти при фенилена, към който е прикачена, като групата е независимо избрана от водород или притегляща електрон група, където притеглящата електрон група е според дефинираното по• ·
горе, ако не е посочено друго. Групите X могат да бъдат еднакви или различни.
Т1 **
Термините -(С)^ или -(С)ц
R2 r2 където η е цяло число от 1 до 6 и q е цяло число от 0 до 6 означават верига от 1 до 6 въглеродни атома или от 0 до 6 въглеродни атома съответно, където всеки въглероден атом е независимо заместен, като заместителите са групите Rx и R2, където Rj и R2 са независимо (R! и R2 във всеки един случай могат да бъдат еднакви или различни) избрани от групите, включващи водород, алкил, ОН, хидроксиалкил, аминоалкил, аралкил или N(R4)(R5), където R4 и R5 са независимо избрани от водород, алкил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, аминоалкил, хидроксиалкил и тиоалкил, ако не е указано друго. Групите Rj могат да бъдат еднакви или различни и групите R2 могат да бъдат еднакви или различни.
За целите на синтеза на съединенията от настоящето изобретение реактивните функционални групи, присъстващи в изходните вещества, реакционните междинни съединения или реакционните продукти по време на химичните реакции могат да бъдат защитени като се използват защитни групи, които правят реактивните функционални групи практически инертни в реакционните условия (виж например Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Green T. W. and Wuts P. G.: John Wiley & Sons, New York, NY, 1991). Така например могат да бъдат използвани следните защитни групи за защита на подходящите аминпи, хидроксилни и други групи със съответната реактивност: карбоксилни ацилови групи като формил, ацетил, трифлуороацетил; алкоксикарбонилови • ·
• · ·«·· групи като етоксикарбонил, mpem-бутоксикарбонил (ВОС), β,β,βтрихлороетоксикарбонил (ТСЕС), β-йодоетоксикарбонил; арилоксикарбонилови групи като бензилоксикарбонил, рметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; триалкилсилилови групи като триметилсилил и mpem-бутилдиметил силил (TBDMS); и групи като тритил, тетрахидропиранил, винилоксикарбонил, онитрофенилсулфенил, дифенилфосфинил, р-толуенсулфонил и бензил. След завършване на представляваащата интерес реакция на синтез защитната група може да бъде отстранена по методи известни в практиката. Например една ВОС група може да бъде W отстранена посредством ацидолиза, тритиловата група посредством хидрогенолиза, TBDMS - чрез третиране с флуорни йони и ТСЕС - чрез третиране с цинк.
Някои от съединенията от настоящето изобретение притежават един или повече хирални центъра и всеки център може да съществува в R или S конфигурация. Настоящето изобретение включва всичките диастереомерни, енантиомерни и епимерни форми, както и техните подходящи смеси. В допълнение, съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват под формата на геометрични изомери. Настоящето изобретение включва всичките цис-, транс-, син-, анти-, entgegen- (Е) и zusammen- (Z) изомери, както и техните подходящи смеси.
Някои от съединенията с формули I-III могат допълнително да образуват фармацевтично приемливи киселинно присъединителни/или основни соли. Всичките тези форми са в обхвата на настоящето изобретение.
Фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на съединенията с формули I-III включват соли, получени от нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, * · · · • · ·· • · · · • · ·· • · ·· · · · • · · · • ··· ·· ···· фосфориста и др., както и солите, получени от нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенилзаместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандиови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и др. Такива соли включват сулфатни, пиросулфатни, бисулфатни, сулфитни, бисулфитни, нитратни, фосфатни, монохидрогенфосфатни, дихидрогенфосфатни, метафосфатни, пирофосфатни, хлоридни, бромидни, йодидни, ацетатни, трифлуороацетатни, пропионатни, каприлатни, изобутиратни, оксалатни, малонатни, сукцинатни, субератни, себацатни, фумаратни, малеатни, манделатни, бензоатни, хлоробензоатни, метилбензоатни, динитробензоатни, фталатни, бензенсулфонатни, толуенсулфонатни, фенилацетатни, цитратни, лактатни, малеатни, тартаратни, метансулфонатни и др. Обсъждани са също така соли на аминокиселини като аргинат и др. и глюконат, галактуронат (виж например Berge S. М. et al., Pharmaceutical Salts Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).
Киселинно присъединителните соли на споменатите базични съединения се получават чрез взаимодействие на свободната базична форма с достатъчно количество от желаната киселина до получаване на солта по конвенционален начин.
фармацевтично приемливи базично присъединителни соли се получават с метали или амини като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери за използвани като катиони метали са натрий, калий, магнезий, калций и др. Примери за подходящи амини са VJV-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, Nметилглюкамин и прокаин (виж например Berge, пак там, 1977).
Базично присъединителните соли на споменатите киселинни съединения се получават чрез взаимодействие на свободната • · киселинна форма с достатъчно количество от желаната база до получаване на солта по конвенционален начин.
Някои от съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват в несолватирана форма, както и в солватирана, в това число хидратирана форма. Общо взето солватираните форми, в това число хидратираните форми, са равностойни на несолватираните форми и се има предвид включването им в обхвата на настоящето изобретение.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени и прилагани в множество орални и парентерални дозирани форми. Така съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани чрез инжекция, която може да бъде венозна, мускулна, интрадермална, подкожна, интрадуоденална или интра-перитонеална. Също така съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани чрез инхалация, например интраназално. Освен това съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани трансдермално. За специалиста в тази област е очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдържат като активен компонент или съединение с формула I-III или съответната фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I-III.
За получаване на фармацевтични състави от съединенията от настоящето изобретение фармацевтично приемливите носители могат да бъдат или твърди, или течни. Твърдите форми на препаратите включват прахове, таблетки, хапчета, капсули, прахчета, супозитории и диспергируеми гранули. Твърдият носител може да бъде едно или повече вещества, които могат да действат също така като разредители, ароматизатори, свързващи вещества, консерванти, дезинтегриращи средства или капсулиращо вещество.
В праховете носителят фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробен активен компонент.
В таблетките активното съединение е смесено с носителя, притежаващ необходимите свързващи свойства в подходящи съотношения и компримиран в желаната форма и размер.
Праховете и таблетките за предпочитане съдържат от 5 или 10 до 70% от активното съединение. Подходящите носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопим восък, какаово масло и др. Терминът получаване включва формулирането на активното съединение с капсулиращо вещество като носител, което дава капсула, в която активният компонент с или без други носители, е заобиколен от носителя, който по този начин се свързва с него. Подобно е съдържанието на прахчетата и пастилите. Като твърди форми, подходящи за орално прилагане, могат да бъдат използвани таблетки, прахове, капсули, прахчета и пастили.
За получаване на супозитории нискотопимият восък, например като смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло първо се стопява и активният компонент се диспергира хомогенно в него, например чрез разбъркване. Стопената хомогенна смес след това се излива в подходящи по размер форми, оставя се да се охлади и при това да се втвърди.
Препаратите в течна форма включват разтвори, суспензии и емулсии, например вода или водни разтвори на пропиленгликол. За парантерално инжектиране течните препарати могат да бъдат формулирани във разтвор на полиетиленгликол.
Водни разтвори, подходящи за орално приложение, могат да бъдат приготвени чрез разтваряне на активния компонент във вода • · · · • · ·· • · · · • · · ·· • · ·· •27. ; ·* • · · · • ··· ·· ···· и прибавяне по желание на подходящи оцветяващи, ароматизиращи, стабилизиращи и сгъстяващи средства.
вискозно вещество, като
Водни суспензии, подходящи за орално приложение, могат да бъдат приготвени чрез диспергиране на фино раздробен активен компонент във вода, съдържаща естествени или синтетични смоли, карбоксиметил-целулоза и други метилцелулоза, натриева известни в практиката суспендиращи средства.
Включени са също и препарати в твърда форма, за които се предвижда малко преди употреба да бъдат превърнати в препарати в течна форма за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. В допълнение към активния компонент препаратите могат да съдържат оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, синтетични и естествени подсладители, диспергатори, сгъстители, разтварящи средства и др.
За предпочитане фармацевтичният препарат е в единична дозирана форма. В една такава форма препаратът е разделен на единични дози, съдържащи подходящи количества от активния компонент. Единичната дозирана форма може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретни количества от препарата, например като пакетирани таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули. Също така единичната дозирана форма може да бъде самата капсула, таблетка, прахче или пастила или може да бъде подходящия брой от всяка от тях в пакетирана форма.
Количеството на активния компонент в единичната доза от препарата може да бъде променяно или нагласено от 0.1 mg до 100 mg, за предпочитане от 0.5 mg до 100 mg съгласно отделното приложение и силата на активния компонент. При желание съставите могат да съдържат също така и други съвместими терапевтични средства.
• · • ·
При терапевтичната употреба като антагонисти или като средства за лечението на болести съединенията, използвани във фармацевтичния метод от изобретението, се прилагат при начална доза от около 0.01 mg до около 100 mg/kg дневно. Предпочита се дневна доза в интервала от около 0.01 mg до около 10 mg/kg. Дозирането обаче може да варира в зависимост от изискванията за пациента, сериозността на лекуваното състояние и използваното съединение. Определянето на подходящата дозировка за отделния случай е в компетенциите на специалиста. Обикновено лечението започва с по-малки дозировки, които са по-малки от оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава чрез малки добавки до постигане на оптимален ефект при дадените обстоятелства. За удобство общата дневна доза може да бъде разделена и прилагана на части през целия ден, ако е необходимо.
Състав на таблетката
Компонент Количество (mg)
4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол 25
Лактоза 50
Царевично нишесте (за смесване) 10
Царевично нишесте (паста) 10
Магнезиев стеарат (1%) 5
Общо 100
4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенолът, лактозата и царевичното нишесте (за смесване) се разбъркват до постигане на хомогенност. Царевично нишесте (за паста) се суспендира в 200 mL вода и се загрява с разбъркване до получаване на паста. Пастата се използва за гранулиране на смесените прахове. Мокрите гранули се прекарват през ръчно сито No.8 и се изсушават при 80°С. Сухите гранули се обмазват с 1% магнезиев стеарат и се пресоват в таблетка. Такива таблетки могат да бъдат прилагани на човек от един до четири пъти дневно за лечение на болест, предизвикана от свръхвъзбуждане на NMDA рецепторно-канални комплекси.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени съгласно различните схеми на синтез, които следват подолу. Когато е уместно, при много от схемите могат да бъдат използвани защитни групи. Въпреки че при някои схеми е конкретно отбелязано, подходящата употреба и избор на защитни групи са известни на специалиста в тази област и не се ограничават до отделните примери, дадени по-долу. Разбираемо е, че такива групи не само служат за защита на химически реактивни места, но също така и за повишение на разтворимостта или с други думи, променят физичните свойства. Добър справочник за получаване на защитни групи и освобождаване от защита е Protective Groups in Organic Synthesis от Theodora Green, пак там, 1991. Редица от общите реакции като окисления и редукции не са показани подробно, но могат да бъдат извършени по методи, разбираеми за специалиста в тази област. Общите превръщания са добре разгледани в Comprehensive Organic Transformation от Richard Larock и в серията Compendium of Organic Synthetic Methods (1989), публикувана от Wiley-Interscience. Общо взето, изходните вещества са получени от търговски източници, освен ако е указано друго.
Получаване на съединенията
Съединения с формули Ι-Ш могат да бъдат получени посредством реакцията на редукционно аминиране между амин и 4(4-хидроксифенил)циклохексанон (Схема 1). Включени са примери на методи за синтез на амини и за редукционно аминиране. Така получените амини впоследствие могат да бъдат превърнати в амиди, карбамати или повече заместени амини. Включени са примери за тези методи.
• ·
Схема 1
Съединения с формули I-III могат също така да бъдат получени от цис- или тр/шс-1-амино-4-(4-хидроксифенил)циклохексан по алтернативни пътища, включващи: редукционно аминиране е алдехиди или кетони, амидиране и амидиране със следваща редукция (Схема 2), и алкилиране (Схема 3). Включени са примери за тези методи. Включен е също метод за синтез на транс1-амино-4-(4-хидроксифенил)циклохексан.
Схема 2
ОН
zv-OH
Хидрохлоридните соли се получават чрез третиране на метанолов разтвор на амина с излишък от НС1 в Et2O (1 М). Солите се изолират или чрез филтруване, ако те се утаяват направо от етерния разтвор, или чрез първоначално отстраняване на разтворителя при понижено налягане и следваща прекристализация (Et2O/MeOH).
Малеатните соли се получават чрез третиране на метанолов разтвор на амина с един еквивалент малеинова киселина в Et2O. Солите се изолират или чрез филтруване, ако те се утаяват направо от етерния разтвор, или чрез първоначално отстраняване на разтворителя при понижено налягане и следваща прекристализация (Et2O/MeOH).
Чистотата се определя посредством обратнофазова HPLC по следните методи:
Метод А: колона: YMC J'Sphere С18, ODS-M80, 150 х 4.6 mm, 4 μ; разтворител А: 0.1% Н3РО4 в Н2О; разтворител В: 0.1% Н3РО4 в CH3CN; градиент: 10-100% В за 15 минути; дебит: 1 mL’MHH'1; детекция: 210 пш.
Метод В: колона: YMC J'Sphere С18, ODS-M80, 150 х 4.6 mm, 4 μ;
разтворител А: 0.1% Н3РО4 в Н2О; разтворител В: 0.1% Н3РО4 в МеОН; градиент: 10-100% В за 15 минути; дебит: 1 mL-мин'1; детекция: 210 nm.
Метод С: колона: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150 х 4.6 mm, 4 μ; разтворител A: 1% Et3N в H2O, Н3РО4 (до получаване на pH 3); разтворител В: 1% Et3N в CH3CN, Н3РО4 (до получаване на pH 3); градиент: 10-100% В за 15 минути; дебит: 1 mL-мин' ; детекция: 210 nm.
Метод D: колона: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150 х 4.6 mm, 4 μ; разтворител A: 1% Et3N в H2O, Н3РО4 (до получаване на pH 3); разтворител В: 1% Et3N в МеОН, Н3РО4 (до получаване на
-1 pH 3); градиент: 10-100% В за 15 минути; дебит: 1 mL-мин' ; детекция: 210 nm.
Известни съединения
3-(4-Пиридил)пропиламин (Mayer J. М., Testa В., Helv. Chim.
Acta, 1982; 65: 1868-1884)
3-(3-Пиридил)пропиламин (CAS#: 41038-69-1; Mayer, пак там, 1982; Hawes, Davis Heterocycl. Chem., 1973; 10: 39)
3-(2-Пиридил)пропиламин (CAS#: 41038-69-1; Mayer, пак там, 1982. Други източници от Chem. Abs., виж проучването)
4- фенилбутиламин (Kuelz et al., Chem. Ber., 1939: 2161-2165 и търговски продукти на Aldrich Chemical Company)
5- фенилпентиламин (Kotschetkow and Dudykina, Zh. Obshch. Khirn., 1958; 28: 2399-2403)
2-Метил-2-феноксипропионова киселина (CAS#; 943-45-3;
Bischoff, Chem. Ber., 1900; 33: 933)
З-фенил-проп-2-инилестер на метансулфонова киселина (CAS#; 82490-61-7; Place Р., Verniere С., Gore J., Tetrahedron, 1981; 37: 1359-1368)
3-(4-Метоксифенил)пропионалдехид (CAS#; 20401-88-1; Walker
Е., J. Chem. Soc., 1947: 1571)
Получаване на циклохексан 5 т/?«нс-1-амино-4-(4-хидроксифенил)
LAH, THF, кипен^
Етап 1: Към леденостуден разбъркван разтвор на 4-(4j*a' хидроксифенил)циклохексанон 1 (5.0 g, 26 mmol) в тетрахидрофуран (120 mL) в азотна атмосфера на капки за 15 минути се прибавя Lселектрид® (30 mL 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран, 30 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и и след това се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с МеОН (100 mL) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в МеОН, прибавя се основен алуминиев оксид и след това се концентрира при понижено налягане. Твърдото вещество се зарежда в колона със силикагел и веществото се елуира със смес 2:1 хексани:ЕЮАс. Добив на алкохол 2 (4.4 g, 87%); *Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H),
- ·· ·· ... .. ···· ·· ·· .... : ς · · · ί :¼.: : .· • · · · . . ... ·· ·· ··· ... ·· ·.·· 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.44 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 4H). Етап 2: Към леденостуден разтвор на алкохола 2 (0.5 g, 2.5 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) в азотна атмосфера се прибавя Et3N (1.0 mL, 7.2 mmol), последван от метансулфонилхлорид (0.5 mL, 6.5 mmol). След 2 минути реакционната смес се разрежда с EtOAc и се измива с 2N НС1, Н2О, наситен разтвор на NaHCO3, наситен разтвор на NaCl и се изсушава (Na2SO4). Концентрирането при понижено налягане дава мезилата 3 (1.0 g, количествен добив),
с който се използва без допълнително пречистване: ХН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.13 и 3.04 (и двете s, ЗН), 2.60 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 6H). Етап 3: Към разтвор на мезилата 3 (1.0 g, 2.5 mmol) в диметилсулфоксид (5 mL) се прибавя NaN3 (0.5 g, 7.7 mmol). Реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на една нощ. След охлаждане реакционната смес се разрежда с EtOAc, измива се с Н2О и наситен разтвор на NaCl и се изсушава (Na2SO4).
Концентрирането при понижено налягане, последвано от пречистване посредством бърза хроматография (елуент 6:1 до 4:1 хексани:EtOAc) дава азида 4 (0.6 g, 75%): *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.23 (m, 4Н), 3.43 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.50 (m, 4H). Етап 4: Към леденостуден разтвор на азида 4 (6.85 g, 23.2 mmol) в тетрахидрофуран (200 mL) се прибавя LiAlH4 (58 mL 1 Μ разтвор в Et2O, 58 mmol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане до 0°С се прибавя на капки смес от 2 М NaOH (1.6 mL) и Н2О (5.1 mL). Твърдите
• · · · · · · · · вещества се отстранявай ^ез;фйДтрувс1не и след това се загряват при кипене първо с EtOH и след това с МеОН за екстрахиране на всеки свързан продукт. Всичките органични разтвори се смесват и се концентрират при понижено налягане. Суровият продукт се смесва с EtOH и се изсушава над ЗА молекулни сита. Към етаноловия разтвор се прибавя основен алуминиев оксид и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Твърдото вещество се зарежда в колона със силикагел (елуент 8:2 СНС13:МеОН, 7:3 СНС13:МеОН, 80:18:2 CHCl3:MeOH:NH4OH и
70:27:3 CHCl3:MeOH:NH4OH). Полученият продукт се пречиства допълнително чрез разпрашаване с СНС13. Добив на амин 5 (2.77 g, 63%): 'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.48 и 2.28 (и двете tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 1.96 и 1.85 (и двете br d, J = 10 Hz, 2H), 1.49 и 1.27 (и двете dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H).
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1 (a) цис-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол (b) т/?«нс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол (Magid-Abdel A. F., Carson К. G., Harris В. D., Maryanoff С. A., Shah
R. D.,7. Org. Chem., 1996; 61:3849)
H
Към разбъркван разтвор на 4-фенилбутиламин (3.00 g, 20.10 mmol) и 4-(4-хидроксифенил)циклохексанон 1 (3.82 g, 20.10 mmol) в 1,2-дихлороетан (70 mL) се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (5.96 g, 28.14 mmol), последван от ледена оцетна киселина (1.20 g,
20.10 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Разтворът се алкализира с 2N NaOH (20 mL) и се екстрахира с
EtOAc (500 mL). Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 9:4:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) дава (а) цмс-изомера: цпс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол (0.8 g, 12%): температура на топене 128-131°С; IR (КВг): 3293, 2934, 1611 cm'1; ’н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.29 (m, 5H), 7.08 (d, J = 10 £ Hz, 2H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H),
2.65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 1.89-1.54 (m, 12H); 13C NMR (75
MHz, DMSOd6) δ 155.2, 142.3, 137.7, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 125.5, 114.9, 51.2, 46.6, 42.4, 35.1, 30.0, 29.4, 28.9, 28.1; CI-MS (метан) (m/z):
324 [M + H]+; HPLC: метод A, 6.21 минути (98.4%); метод В, 12.38 минути (99.7%); Анализ, изчислено за C22H29NO«0.33 Н2О: С, 80.20;
H, 9.08; N, 4.25. Получено: С, 80.08; Н, 8.96; N, 4.16.
Добив на транс-изомера (Ь) транс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]-фенол (0.2 g, 4%): температура на топене 161-171°С; С IR (КВг): 3275, 2924, 1611 cml; !Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.31-
7.20 (m, 5H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.64 (tt, J =
4, 4 Hz, 2H), 2.63 (tt, J = 4, 4 Hz 2H), 2.58 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.48 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.06 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.85 (br d, J = 10 Hz, 2H),
I. 63 (квинтет, J = 4 Hz, 2H), 1.58 (квинтет, J = 4 Hz, 2H), 1.49 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H), 1.41 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H); 13C
NMR (75 MHz, CD3OD) δ 156.6, 143.7, 139.3, 129.6, 129.5, 128.7, 126.9,
116.2, 57.9, 47.6, 44.7, 36.9, 34.5, 33.9, 30.5,30.2; CI-MS (метан) (m/z):
324 [M + H]+; HPLC: метод A, 6.17 минути (96.0%); Анализ, • ·· • · • · • · · · •W ·· · · · изчислено за C22H29N0: С, 81.69; Н, 9.04; N, 4.33. Получено: С, 81.41;
Η, 9.14; Ν, 4.30.
ПРИМЕР 2 (a) цис-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол (b) шрйнс-4-[4-(3-Фенилпропиламино)циклохексил]фенол
По начин, подобен на този от Пример 1,3-фенилпропиламин V се оставя да взаимодейства е 4-(4-хидроксифенил)циклохексанон до получаване на (1.4 g, 28%): (а) цмс-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол: температура на топене 115-123°С; IR (КВг): 3303, 2929, 1611 cm’1; ХН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.13 (m, 5H), 7.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 1.92 1.56 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, DMSOd6) δ 155.2, 142.3, 137.7, 128.2, 128.1, 127.3, 125.5, 114.8, 51.2, 46.3, 42.4, 33.0, 30.1, 28.1; API-MS (m/z): 310 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.99 минути (99.2%); Анализ, изчислено за C21H27NO: С, 81.51; Η, 8.79; Ν, 4.53. Получено: С, 81.14; Н, 8.88; N, 4.36.
и транс-изомера (b) IUPAC: транс-4-[4-(3фенилпропиламино)-циклохексил]фенол (0.8 g, 15%): температура на топене 154-157°С; IR (КВг): 3268, 2925, 1612 cm'1; !Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.13 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 8, 8 Hz, 2H), 2.69 (tt, J = 8, 8 Hz, 2H), 2.58 (tt, J = 9, 2 Hz, 1H), 2.41 (tt, J = 9, 2 Hz, 1H), 2.04 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.89 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.87 (квинтет, J = 8 Hz, 2H), 1.48 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.39 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO d6) δ 155.3, 142.2, 137.1, 128.2, 127.9, 127.3, 125.6, 114.9, 56.2, 45.8, 42.7, 33.1, 32.9, 31.6; API-MS (m/z): 310 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.89 минути (99.7%); метод В, 11.37 минути (96.5%); Анализ, изчислено за C21H27NO-0.33 Н2О: С, 79.96; Н, 8.84; N, 4.44. Получено: С, 79.72; Н, 8.93; N, 4.34.
ПРИМЕР 3 (a) цнс-4-(4-Фенетиламиноциклохексил)фенол и (b) т/?анс-4-(4-фенетиламиноциклохексил)фенол
Добив на цмс-изомера (а) цис 4-(4-фенетиламиноциклохексил)фенол (3.0 g, 44%): температура на топене 155-160°С; IR (КВг): 3288, 2935, 1614 cm'1; !Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br s, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J - 8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 141.2, 137.7, 128.5, 127.3, 125.7, 114.8, 50.7, 48.4, 42.3, 36.1, 30.0, 27.9; API-MS (m/z): 296 [M + H]+; HPLC: метод B, 11.02 минути (97.2%); Анализ, изчислено за C20H25NO«0.50H2O: С, 78.91; Η, 8.61; Ν, 4.60. Получено: С, 79.20; Η, 8.39; Ν, 4.44.
Добив на трднс-изомера (b) тр«нс-4-(4-фенетиламиноциклохексил)фенол (2.7 g, 41%): температура на топене 147-149°С; IR (КВг): 3276, 2916, 1611 cm’1; lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.31-
7.15 (m, 5H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 5, 5 Hz, 2H), 2.84 (tt, J=5, 5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 12, 2 Hz, Ш), 2.49 (tt, J = 12, 2 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.86 (br d, J = 12 Hz, 2H),
1.48 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H), 1.24 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 130.2, 130.1, 129.1, 127.8, 116.6, 58.2, 37.4, 34.9, 34.6; API-MS (m/z): 296 [M + H]+; HPLC: метод A, 6.40 минути (94.4%); Анализ, изчислено за C20H25NO: С, 81.31; Н, 8.53; N, 4.74. Получено: С, 81.24; Н, 8.54; N, 4.52.
ПРИМЕР 4 (a) цис-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол и (b) транс-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол
Добив на цнс-изомера (а) цнс-4-(4-бензиламиноциклохексил)фенол (1.3 g, 21%): температура на топене 107-110°С; IR (КВг): 3292, 2926, 1610 cm'1; ‘н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br s, 1H), 7.37-
7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 141.6, 137.8, 127.9, 127.9, 126.3, 114.9, 50.4, 50.1, 30.0, 28.1; API-MS (m/z): 282 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.38 минути (97.9%); метод В, 5.30 минути (97.9%); Анализ, изчислено за C19H23NO-0.125H2O: С, 80.45; Н, 8.26; N, 4.94. Получено: С, 80.52; Н, 8.10; N, 4.84.
Добив на транс-изомера (Ь) трянс-4-(4-бензиламиноциклохексил)фенол (0.8 g, 12%): температура на топене 168-172°С; IR (КВг): 3279, 2918, 1613 cm'1; LH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.36-
7.24 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.48 (tt, J = 13, 3 Hz, 1H), 2.43 (tt, J =13, 3 Hz, 1H), 2.10 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.84 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.46 (dddd, J = 13, 13, 13, 3 Hz,
DMSOd6) δ 155.3, 137.2, 127.9, 127.8, 127.3, 126.2, 114.9, 55.4, 50.0, 42.7, 33.3, 32.9; API-MS (m/z)·. 282 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.13 минути (97.7%); метод В, 5.07 минути (90.8%); Анализ, изчислено за C19H23NO-0.125H2O: С, 80.45; Н, 8.26; N, 4.94. Получено: С, 80.24; Н, 8.27; N, 4.92.
ПРИМЕР 5 (a) цнс-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил)}фенол (b) т/?«нс-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол
Z/мс-изомерът (а) щ/с-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (1.2 g, 20%): температура на топене 234-237°С; IR (КВг): 3252, 2941, 1612 cm’1; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br s, IH), 7.34 (dd, J = 8, 6, Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.08 (m, IH), 2.51 (m, IH), 2.02 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 314 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.47 минути (99.3%); Анализ, изчислено за C20H24FNO«HC1: С, 68.66; Η, 7.20; Ν, 4.00. Получено: С, 68.55; Η, 7.41; Ν, 4.36.
Трянс-изомерът (b) транс-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (0.2 g, 5%): температура на топене 239-242°С; IR (КВг): 3252, 2941, 1612 cm’1; 'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, IH), 7.34 (dd, J = 7, 6, Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7, 6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.13 (m, IH), 2, 98 (m, 2H), 2.48 (m, IH), 2.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.82 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.44 (dddd, J = 8, 8, 8, 2, 4H); API-MS (n/z): 324 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H24FNO, 324.2327; получено, 324.2324; HPLC: метод A, 7.61 минути (96.5%); метод В, 13.60 минути (99.9%); Анализ, изчислено за C2oH24FNO’HCl*H20: С, 65.30; Н, 7.40; N, 3.81. Получено: С, 65.59; Н, 7.35; N, 3.75.
ПРИМЕР 6 (a) транс-4-[4-(1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол (b) цмс-4-[4-(1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол (c) mp«HC-4-[4-((R)- 1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол
^)трйнс-4-[4-((8)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил] фенол
Z/uc-изомерът (а) цпс-4-[4-(1-метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (1.9 g, 40%): температура на топене 204-214°С; IR (КВг): 3250, 2942, 1613 cm'1; ]Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br s, IH), 7.31-
7.20 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.32 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.57 (m, IH), 2.19-1.93 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 9H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC: метод A, 6.14 минути (98.1%); метод В, 6.16 минути (97.9%); Анализ, изчислено за C22H29NO»HC1: С, 73.41; Н, 8.40; N, 3.89. Получено: С, 73.17; Н, 8.45; N, 3.79.
7/?«нс-изомерът (b) транс-4-\4-( 1-метил-З-фенилпропил амино)циклохексил]фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (1.2 g, 21%): температура на топене 169176°С; IR (КВг): 3260, 2924, 1612 cm1; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.64 минути (99.8%); метод В, 6.14 минути (98.1%); Анализ, изчислено за
C22H29NO-0.125H2O: С, 81.12; Н, 9.05; Ν, 4.30. Получено: С, 81.09; Н,
(с) транс-4-[4-((В)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на свободна база (0.3 g, 6%): температура на топене 152-160°С; IR (КВг): 3265, 2926, 1616 cm’1;
‘н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, Ш), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC: метод A, 7.90 минути (99.5%); метод В, 14.46 минути (97.6%); Анализ, изчислено за C22H29NO: С, 81.69; Н, 9.04; N, 4.33. Получено: С, 81.65; Н, 9.25; N, 4.15.
• ·
(d) тр«нс-4-[4-((8)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на свободна база (0.35 g, 7%): температура на топене 165-170°С; IR (КВг): 3268, 2926, 1612 cm’1; ХН
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, Ш), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C22H29NO, 324.2327; получено, 324.2324; HPLC: метод A, 7.87 минути (97.9%); метод В, 11.22 минути (96.9%); Анализ, изчислено за C22H29NO: С, 81.69; Н, 9.04; N, 4.33. Получено: С, 81.35; Н, 9.01; N, 4.30.
ПРИМЕР 7 (a) цис-4- { 4- [(Пиридин-З-илметил) амино]циклохексил } фенол (b) трднс-4-{4-[(Пиридин-3-илметил)амино]циклохексил}фенол
Цпс-изомерът (а) цмс-4-{4-[(пиридин-3-илметил)амино]цикл охексил} фенол се изолира под формата на неговата бисхидрохлоридна сол (1.85 g, 36%): температура на топене 151162°С; IR (КВг): 2936, 1612, 1516 cm'1; !Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ
9.21 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 156.8, 149.9, 145.1, 143.8, 137.2, 133.6, 129.2, 128.8, 116.3, 57.95, 46.7, 41.3, 29.1, 27.6; CI-MS (метан) (m/z): 283 [M + H]+; HPLC: метод C, 10.76 минути (99.6%); Анализ, изчислено за C18H22N2O · 2НС1: С, 60.85; Н, 6.81; N, 7.88. Получено: С, 60.42; Н, 6.94; N, 7.69.
7/?пнс-изомерът (Ь) т/?«нс-4-{4-[(пиридин-3-илметил)амино]циклохексил} фенол се изолира под формата на неговата бисхидрохлоридна сол (0.18 g, 4%): температура на топене 309312°С; IR (КВг): 3169, 2940, 1613, 1516 cm'1; 'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1Н), 8.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.52 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.36 (br d, J = 10 Hz, 2H), 2.02 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.60 (dddd, 10, 10, 10, 2 Hz, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 283 [M + H]+; HPLC: метод C, 6.26 минути (99.9%); Анализ, изчислено за C18H22N2O*HC1: С, 60.85; Η, 6.81; Ν, 7.88. Получено: С, 60.92; Η, 6.85; Ν, 7.81.
ПРИМЕР 8 (a) цпс-4-{4-[2-(4-Метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол (b) трднс-4-{4-[2-(4-Метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол
MeO
Z/мс-изомерът (а) цпс-4-{4-[2-(4-метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол се изолира под формата на свободна база (1.5 g, 34%): температура на топене 145-148°С; IR (КВг): 3296, 2930, 1612 cm1; ‘fl NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 1.72-1.35 (m, 8H); CI-MS (метан) (m/z): 326 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H27NO2, 326.2120; получено, 326.2118; HPLC: метод
A, 5.81 минути (99.7%); метод В, 11.12 минути (99.2%); Анализ, изчислено за C21H27NO2«0.25H2O: С, 76.44; Н, 8.40; N, 4.25. Получено: С, 76.38; Н, 8.33; N, 4.22.
Трднс-изомерът (b) ШРАС: транс-4-{4-[2-(4метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол се изолира под формата на свободна база (1.0 g, 18%): температура на топене 146152°С; IR (КВг): 3286, 2926, 1612 cm'1; ’ll NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, IH), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.61 (tt, J =7, 7 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 7,7 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 9, 2 Hz, IH), 2.42 (tt, J = 9, 2 Hz, IH), 1.93 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.74 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.35 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.11 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 326 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C2]H27NO2, 326.2120; получено, 326.2129; HPLC: метод A, 5.69 минути (97.9%); метод В, 11.15 минути (97.8%); Анализ, изчислено за C21H27NO2*0.25H2O: С, 76.44; Н, 8.40; N, 4.25. Получено: С, 76.38; Н, 8.23; N, 4.24.
ПРИМЕР 9
4-[4-(5-фенилпентиламино)циклохексил]фенол
4-[4-(5-фенилпентиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (0.5 g, 7%): температура на топене 252-260°С; IR (КВг): 3243, 2937, 1613 cm'1; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, IH), 7.31-7.14 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.01 (m, IH), 2.96 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73-1.38 (m, 10H); CI-MS (метан)
(mlz): 338 [Μ + H]+; HRMS-API (m/z): [Μ + H]+ изчислено за C23H31NO, 338.2484; получено, 338.2480; HPLC: метод А, 6.61 минути (93.7%); метод В, 12.25 минути (98.7%); Анализ, изчислено за C23H31NO*HCl*0.25H2O: С, 72.99; Н, 8.66; N, 3.70. Получено: С, 72.75; Н, 8.62; N, 3.61.
ПРИМЕР 10 (a) цпс-4-[4-((В)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол (b) т/?йнс-4-[4-((В)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол
Z/мс-изомерът (а) /щс-4-[4-((В)-1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (0.44 g, 10%): температура на топене 194198°С; IR (КВг): 3274, 1613, 1516 cm'1; 'll NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.783.69 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.11-1.76 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.4, 137.1, 135.7, 129.3, 128.5, 128.0, 126.7, 115.0, 58.9, 57.5, 51.9, 33.5, 27.4, 26.0, 26.0; CIMS (метан) (m/z): 326 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H27NO2, 326.2120; получено, 326.2121; HPLC: метод A, 5.53 минути (99.2%); метод В, 10.36 минути (99.7%); Анализ, изчислено за C21H27NO2«HCb0.25H2O: С, 68.84; Н, 7.84; N, 3.82. Получено: С, 69.07; Н, 7.85; N, 3.73.
Транс-изомерът (Ь) тр«нс-4-[4-((К)-1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на хидрохлоридната му сол (0.28 g, 7%): температура на топене 191198°С; IR (КВг): 3316, 2950, 1615, 1515 cm'1; 'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.26 (m, 5Н), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.73 (br d, J = 12 Hz, IH), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, IH), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, IH), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 129.2, 128.4, 127.2, 126.6, 115.0, 57.6, 57.1, 53.5, 41.5, 33.5, 31.9, 28.5, 28.3; CI-MS (метан) (m/z): 326 [M + H]+; HRMS API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H27NO2, 326.2120; получено, 326.2122; HPLC: метод A, 5.43 минути (98.2%); метод В, 10.03 минути (98.3%); Анализ, изчислено за C21H27NO2’HCl*0.25H2O: С, 68.84; Н, 7.84; N, 3.82. Получено: С, 68.61; Н, 8.07; N, 3.66.
ПРИМЕР 11 (a) цпс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол (b) тр«нс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол
Z/wc-изомерът (а) ^ис-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на свободна база (1.1 g, 31%): температура на топене 165-172°С; IR (КВг): 3261, 2933, 1601 cm’1; ХН NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (br s, IH), 7.39 (t, J = 7, 7 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 7, 7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), • · · ·· ···· ·· . z ···· ···· · · ····· ····· · ·· · ·
4.05 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.79-
I. 43 (m, 8H); CI-MS (метан) (m/z): 312 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H25NO2, 312.1963; получено, 312.1967; HPLC: метод A, 5.51 минути (98.7%); метод В, 9.95 минути (97.3%); Анализ, изчислено за C20H25NO2O.I25H2O: С, 76.58; Н, 8.11; N, 4.42. Получено: С, 76.62; Н, 8.04; N, 4.39.
Трянс-изомерът (Ь) транс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на свободна база (0.5 g, 10%): температура на топене 190-196°С; IR (КВг): 3245, 2926, 1602 cm’1; NMR(300 MHz. DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1Η), 7.29 (dd, J = 9, 9
Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 11, 2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 11, 2 Hz, 2H), 2.01 (br d, J =11 Hz, 2H), 1.74 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1.42 (dddd, J = 11, 11, 11, 2 Hz, 2H), 1.14 (dddd, J = 11,
II, 11, 2 Hz, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 312 [M+H] +; HRMS-API (m/z)'. [M + H]+, изчислено за C20H25NO2, 312.1963; получено, 312.1953; HPLC: метод A, 5.36 минути (96.7%); метод В, 10.02 минути (97.3%); Анализ, изчислено за Сго^ИС^О.ЗЗ^С): С, 79.96; Н, 8.84; N, 4.44. Получено: С, 79.82; Н, 8.84; N, 4.14.
ПРИМЕР 12 (a) г4мс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол (b) тр«нс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол
Z/мс-изомерът (а) цмс-4-[4-(3-пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на неговата бисхидрохлоридна сол (0.56 g, 11%): температура на топене 261
268°C; IR (КВг): 3158, 2942, 1636, 1610, 1515 cm'1; NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.09-1.71 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 164.5, 156.8, 142.6, 137.5, 129.3, 128.8, 116.4, 56.7, 46.3, 41.6, 33.9, 29.0, 27.7, 27.2; CI-MS (метан) (m/z): 311 [M + H]+; HRMSAPI (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H26N2O, 311.2123; получено, 311.2115; HPLC: метод C, 5.66 минути (97.8%); метод D, 13.03 минути (97.8%); Анализ, изчислено за C2qH26N2O*2HC1*0.25H2O: С, 61.93; Н, 7.41; N, 7.22. Получено: С, 61.74; Н, 7.51; N, 7.06.
7ранс-изомерът (Ь) тр«нс-4-[4-(3-пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на малеатната му сол (0.20 g, 4%): температура на топене 192-196°С; IR (КВг): 2937, 1516 cm'1; *Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6, Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6, Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.17 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.47 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.55 (dddd, 10, 10, 10, 2 Hz, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 311 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H26N2O, 311.2123; получено, 311.2110; HPLC [свободна база]: метод С, 6.68 минути (99.1%); Анализ, изчислено за C20H26N2O · С4Н4О4: С, 67.59; Н, 7.09; N, 6.57. Получено: С, 67.21; Н, 7.26; N, 6.33.
ПРИМЕР 13 транс-4-[4-((8)-1-Метил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол
Трднс-изомерът транс-4-[4-((8)-1-метил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на свободна база (0.7 g, 12%): температура на топене 183-187°С; IR (КВг): 3287, 2922, 1612 cm'1; 'll NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.15 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.49 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.48 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1.94 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.39 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.38 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 13 Hz, 3H), 1.09 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 310 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H27NO, 310.2171; получено, 310.2166; HPLC: метод A, 5.47 минути (99.8%); метод В, 10.49 минути (99.7%); Анализ, изчислено за C21H27NO»0.33H2O: С, 79.96; Н, 8.84; N, 4.44. Получено: С, 79.82; Н, 8.84; N, 4.14.
ПРИМЕР 14 (a) гщс-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол (b) тт?анс-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол
Дмс-изомерът (а) 1щс-4-[4-(3-пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на малеатната му сол (2.05 g, 32%): температура на топене 158-162°С; IR (КВг): 2943, 1578, 1516 cm'1; !Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.95-1.77 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 155.4, 149.4, 147.4, 136.12, 135.8, 135.6, 127.7, 123.5, 114.9, 53.5, 44.3, 29.0, 27.1,
26.9, 25.8; CI-MS (метан) (m/z): 311 [Μ + H]+; HRMS-API (m/z): [Μ + H]+, изчислено за C20H26N2O, 311.2123; получено, 311.2111; HPLC [свободна база]: метод С, 6.55 минути (99.7%), метод D; 8.28 минути (98.6%); Анализ, изчислено за C20H26N2O«C4H4O4*0.25H2O: С, 66.88; Н, 7.13; N, 6.50. Получено: С, 66.90; Н, 7.04; N, 6.32.
7ранс-изомерът (Ь) трйнс-4-[4-(3-пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на малеатната му сол (0.18 g, 3%): температура на топене 175-180°С; IR (КВг): 2938, 1617, 1576, 1516 сш-1; *Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, Ш), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.67-1.45 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 311 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H26N2O, 311.2123; получено, 311.2128; HPLC [свободна база]: метод С, 7.78 минути (99.3%); метод D, 7.24 минути (99.3%); Анализ, изчислено за C2oH26N20*C4H404*0.25H20: С, 66.88; Н, 7.13; N, 6.50. Получено: С, 66.96; Н, 7.10; N, 6.30.
ПРИМЕР 15 (a) цмс-4-[4-(3-Пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол (b) транс-4'-(3-Пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол
Дпс-изомерът (а) цис-4-[4-(3-пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на малеатната му сол (1.1 g, 14%): температура на топене 137-140°С; IR (КВг): 2948, 1581, 1516 cm’1; ‘н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.13 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167.2, 159.9, 155.4, 148.9, 136.7, 135.6, 127.6, 122.9, 121.5, 114.9, 53.4, 44.6, 34.1, 27.1,25.9, 25.1; CI-MS (метан) (m/z): 311 [M + H]+; HPLC [свободна база]: метод C, 8.67 минути (96.4%); метод D, 12.70 минути (97.9%); Анализ, изчислено за C20H26N2O · С4Н4О4: С, 67.59; Н, 7.09; N, 6.57. Получено: С, 67.51; Н, 7.07; N, 6.54.
7ранс-изомерът (Ь) т/?анс-4'-(3-пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол се изолира под формата на малеатната му сол (0.54 g, 7%): температура на топене 167-169°С; IR (КВг): 2940, 1576, 1516 cm’1; ’н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.65-1.46 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 311 [M + H]+; HPLC [свободна база]: метод C, 4.87 минути (95.7%); Анализ, изчислено за C20H26N2O · С4Н4О4: С, 67.59; Н, 7.09; N, 6.57. Получено: С, 67.39; Н, 7.13; N 6.37.
ПРИМЕР 16
IUPAC: трянс-А-Бензил-А-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]ацетамид
Към тр«нс-4-(4-бензиламиноциклохексил)фенол (296 mg, 1.05 mmol) в 2N NaOH (5 mL) се прибавя излишък оцетен анхидрид. След 1 час реакционната смес се излива в EtOAc (50 mL).
*5?
Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 9:4:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) дава т/?анс-А-бензил-А-[4-(4-хидроксифенилциклохексил]ацетамид (170 mg, 21%) под формата на смес 50:50 от ротамери: температура на топене 227-235°С; IR (КВг): 3200, 2929, 1650, 1612 cm'1; ]Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 7.36-7.17 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1 H), 4.51 (s, 1H0, 4.42 (m, 0.5H), 3.84 (m, 0.5H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.21 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.75-1.47 (m, 8H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC: метод A, 8.79 минути (97.4%); Анализ, изчислено за C21H25NO2: С, 77.99; Η, 7.79; Ν, 4.33. Получено: С, 77.61; Η, 7.76; N 4.21.
ПРИМЕР 17 (а) транс-Г4-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-А-(3-фенилпропил)ацетамид
По начин, подобен на този от Пример 16, транс-4-[4-(3фенилпропиламино)циклохексил]фенолът се оставя да взаимодейства с оцетен анхидрид до получаване на mpanc-N-[4-(4хидроксифенил)циклохексил]-М(3-фенилпропил)ацетамид. Добив (90 mg, 2%): температура на топене 175-180°С; IR (КВг): 3240, 2929, 1620, 1590 cm’1; ΣΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 2H), 3.37 (m, 1H),
3.25 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 352 [M + H]+; HRMS-API ·· ·· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· • · ·
54: .· • · · · · · (m/z)·. [M + H]+, изчислено за C23H29NO2, 352.2276; получено, 352.2278; HPLC: метод A, 12.08 минути (97.3%); метод В, 16.36 минути (98.9%); Анализ, изчислено за C23H29N02*0.75H20: С, 75.67; Н, 8.43; N, 3.84. Получено; С, 75.40; Н, 7.93; N, 3.78.
ПРИМЕР 18
Метилестер на т/?янс-Н-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-А-(3фенилпропил)карбамова киселина
OH
MeOCOCl
-------►
2N NaOH
OH
Към разбъркван разтвор на транс-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол (0.40 g, 1.3 mmol) в смес от 2 N NaOH (5 mL) и THF (5 mL) се прибавя метилхлороформат (0.12 mL, 1.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Прибавя се метилхлороформат (0.05 mL, 0.65 mmol) и разбъркването продължава още 2 часа. Сместа се разрежда с EtOAc (50 mL), измива се с Н2О, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, смес 97:3 МеОН/СН2С12) дава метилестер на mpauc-N-[4-(4хидроксифенил)-циклохексил]-А-(3-фенилпропил)карбамова киселина под формата на белезникаво твърдо вещество (0.068 g, 14%): температура на топене 128-133°С; IR (КВг): 3403, 2923, 1673, 1518 cm’1; *Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.31-7.15 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 3.25♦ · ·· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· • · · · • « · · • · · • *5 5··
3.13 (ш, 2Н), 2.61 (t, J = 8 Hz, 2Н), 2.40-2.29 (m, 1Н), 1.95-1.45 (m, 10H); CI-MS (метан) (m/z): 368 [M + 1]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C23H29NO3, 368.2225; получено, 368.2227; HPLC: метод A, 13.78 минути (85.2%).
ПРИМЕР 19
Метилестер на транс-У-бензил-М[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]карбамова киселина
,ОСН3
ОН
Като се следва метода, описан в Пример 18, метилестерът на /прйцс-^бензил-М[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]карбамова киселина се получава от т//пнс-4-(4-бензиламино-циклохексил)фенол и метилхлороформат, добив (175 mg, 29%): температура на топене 61-66°С; IR (КВг): 3368, 2930, 1670, 1614 cm'1; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2 H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 8H); CI-MS (метан) (m/z): 340 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H25NO3, 340.1912; получено: 340.1908; HPLC: метод A, 10.30 минути (98.6%); метод В, 16.58 минути (99.6%); Анализ, изчислено за C21H25NO3«0.125H2O: С, 73.82; Н, 7.45; N, 4.10. Получено: С, 73.72; Н, 7.58; N, 3.98.
ПРИМЕР 20
4- {4-[Метил (3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол /89¾ ц ΐ
• ·
Към леденостуден разбъркван разтвор на метилестер на т/?анс-А-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-А-(3-фенилпропил)карбамова киселина (0.30 g, 0.82 mmol) в безводен THF (20 mL), в атмосфера на азот се прибавя LiAlH4 (95% прах, 0.034 g, 0.89 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура. Прибавя се LAH (95% прах, 0.07 mg, 1.8 mmol) и разбъркването продължава още 14 часа. Реакционната смес се гаси чрез бавно прибавяне на Н2О (2 mL). Сместа се разделя между EtOAc и Н2О и водният слой се екстрахира с EtOAc. Смесените органични слоеве се изсушават (Na2SO4), филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 9:1 МеОН: СН2С12) дава транс4{4-[метил (3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол (0.19 g, 70%) под формата на белезникаво твърдо вещество: IR (тънък слой): 2931, 1613, 1515 cm’1; lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.11 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.69-2.49 (m, 5H), 2.412.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C22H29NO, 324.2327; получено, 324.2333; HPLC: метод A, 7.82 минути (99.8%); метод В, 13.89 минути (99.7%); Анализ, изчислено за C22H29NO-0.25 Н2О: С, 80.57; Н, 9.07; N, 4.27. Получено: С, 80.51; Н, 8.83; N, 4.27.
ПРИМЕР 21 т/>анс-А-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-3-фенилпропионамид
Ο
OH
Леденостуден разтвор на хидроканелена киселина (0.20 g, 1.3 mmol), Et3N (0.20 mL, 1.4 mmol) и етилхлороформат (0.13 mL, 1.3 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) се разбърква в продължение на 5 минути в азотна атмосфера. Прибавя се mpawc-4-(4хидроксифенил)циклохексиламин 5 (0.25 g, 1.3 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 90:2:1 CH2Cl2:EtOAc:MeOH до 9:1 СН2С12:МеОН) дава IUPAC: т/?«нс-А-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-3-фенилпропионамид (140 mg, 32%) под формата на белезникаво твърдо вещество: температура на топене 201-206°С; IR (КВг): 3298, 2931, 1638, 1514 cm'1; 'Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30-
7.13 (m, SH), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.71-3.49 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.351.19 (m, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 324 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C21H25NO2 324.1963; получено, 324.1962; HPLC: метод A, 10.88 минути (97.5%); метод В, 13.57 минути (99.4%); Анализ, изчислено за C21H25NO2O.25H2O: С, 76.91; Н, 7.84; N, 4.27. Получено: С, 77.04; Н, 7.84; N, 3.88.
• ·
ПРИМЕР 22 тр«нс-А-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-2-метил-2-феноксипропионамид
Етап 1: 2-Метил-2-феноксипропионова киселина 6 се получава, като се следва метода на Corey et al., J. Am. Chem. Soc.1969; 91: 4782. Към леденостудена разбърквана суспензия от разпратена NaOH (3.2 g, 80 mmol) в ацетон (40 mL) се прибавя фенол (1.88 g, 20 mmol), последван от 1,1,1-трихлоро-2-метил-2пропанол хидрат (7.82 g, 40 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 часа и след това при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с Н2О, подкислява се с
CL w 2N НС1 и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се измива с 2 N
НС1, след което се екстрахира с наситен разтвор на NaHCO3 (2х). Водните екстракти се смесват, измиват се еднократно с EtOAc, подкисляват се с 2N НС1, след което се екстрахира с EtOAc (2 х). Смесените органични слоеве се измиват еднократно с наситен разтвор на NaCl, изсушават се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография дава 6 (1.36 g, 38%): *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.28 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H).
Етап 2: трпнс-Х-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-2-метил2-феноксипропионамид: Взаимодействието на транс- 1-амино-4-(4хидроксифенил)циклохексан 5 с 6 при изпълнение на метода, описан в Пример 5, дава /ир«нс-А-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-2метил-2-феноксипропионамид (0.40 g, 86%): температура на топене 114-117°С; IR (КВг): 3355, 2930, 1654, 1515 cm'1; ХН NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.22 (m, 2Н), 7.05-6.80 (m, ЗН), 6.90 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (brd, J = 8 Hz, 2H), 3.83-3.71 (m, IH), 2.48-2.32 (m, IH), 2.0-
1.8 (m, 4H), 1.5 (s, 6H), 1.61-1.30 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 354 [M+l] +; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C22H27NO3, 354.2069; получено, 354.2058; HPLC: метод A, 12.22 минути (95.1%); метод В, 8.70 минути (96.9%); Анализ, изчислено за C22H27NO3· 0.25Н2О: С, 73.82; Н, 7.74; N, 3.91. Получено: С, 73.46; Н, 7.76; N, 3.80.
ПРИМЕР 23 тр«нс-4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол
Етап 1: 1-фенил-2-пропин-1-илметансулфонат. Към леденостуден разтвор на 1-фенил-2-пропин-1-ол (0.50 g, 3.8 mmol) в тетрахидрофуран (15 mL) в азотна атмосфера се прибавя Et3N (0.78 mL, 5.7 mmol), последван от метансулфонилхлорид (0.35 mL, 4.5 mmol). След 15 минути реакционната смес се разрежда с EtOAc (50 • ·
mL), измива се е 2N НС1, с Н2О, с наситен разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на NaCl. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане до получаване на мезилата 7 (0.79 mg, 100%), който се използва без допълнително пречистване.
Етап 2: трянс-4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол. Смес от т/?«нс-4-(4-хидроксифенил)циклохексиламин 5 (0.35 g, 1.8 mmol) и мезилата 7 (0.32 g, 1.5 mmol) в тетрахидрофуран (15 mL) се загрява при кипене под азот в продължение на 17 часа. Реакционната смес се разрежда е EtOAc (40 mL) и се измива е Н2О £
и е наситен разтвор на NaCl, изсушава се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 99:1 СНС13:МеОН до 97:3 СНС13: МеОН) и превръщането в малеатната сол дава трднс-4-[4-(3фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол (160 mg, 26%) под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене 171179°С; IR (КВг): 2938, 1700, 1516 cm1; 'll NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.45-3.35 (obs m, 1H) 2.52-2.42 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, C 2H), 2.05-1.60 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 306 [M + H]+; HPLC: метод A, 7.63 минути (97.9%); метод В, 14.01 минути (97.6%); Анализ, изчислено за C21H23NO»C4H4O4: С, 71.24; Н, 6.46; N, 3.32. Получено: С, 71.21; Н, 6.51; N, 3.22.
ПРИМЕР 24 транс-4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол
Етап 1: Разтвор на фенилсулфанилоцетна киселина (0.22 g, 1.3 mmol), амин 5 (0.25 g, 1.3 mmol), EDC (0.31 g, 1.6 mmol) и НОВТ (0.18 g, 1.3 mmol) в DMF (5 mL) се разбърква в азотна атмосфера в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 9:1 СН2С12:МеОН) дава желания амид (0.27 g, 61%); CI-MS (метан) m/z = 342 [Μ + Н]+.
Етап 2: Към разбърквана с магнитна бъркалка суспензия от амида (0.27 g, 0.78 mmol) в тетрахидрофуран (5 mL) в азотна атмосфера се прибавя DIBAL-H (1.6 mL 1 М разтвор в тетрахидрофуран, 1.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час и след това се загрява до кипене. След 1 час кипене се прибавя допълнително DIBAL-H (1.6 mL 1 М разтвор в тетрахидрофуран, 1.6 mL, 1.6 mmol) и реакционната смес се разбърква при кипене в продължение на една нощ. Прибавя се още DIBAL-H (0.8 mL 1 М разтвор в тетрахидрофуран, 0.8 mmol) и след 4 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура. Гаси се чрез бавно прибавяне на МеОН (50 mL) и получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на 15 минути. Оставащото твърдо вещество се отстранява чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане.
Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 95:5 СН2С12:МеОН) дава трднс-4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол (0.11 g, 41%) под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене 131-136°С, IR (КВг): 2921, 1611, 1592, 1514 cmn; 'bl NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.19 (т, 5Н), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H) 2.51 (tt, J = 15, 3 Hz, 1H), 2.39 (tt, J = 15, 3 Hz, 1H), 1.98 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.50 (dddd, J = 15, 15, 15, 3, 2H), 1.22 (dddd, J = 15, 15, 15, 3 Hz, 2H): CI-MS (метан) (m/z): 328 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C20H25NOS, 328.1735; получено, 328.1746; HPLC: метод A, 7.69 минути (97.9%); метод В, 14.13 минути (99.7%); Анализ, изчислено за C20H25NOS: С, 72.36; Н, 7.74; N, 4.22. Получено: С, 72.70; Н, 7.73; N, 4.21.
ПРИМЕР 25 транс-4-[4-(2-фениламиноетиламино)циклохексил]фенол
ОН
Към разбъркван разтвор на 4-(4-хидроксифенил)циклохексанон (1.0 g, 5.3 mmol) в смес от 2-пропанол (40 mL) и THF (20 mL) се прибавя А-фенилетилендиамин (0.72 g, 5.3 mmol) и ЗА молекулни сита. След 3 часа се прибавя натриев борохидрид (0.27 g,
7.3 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Гаси се с МеОН, филтрува се през целит и филтратът се концентрира при понижено налягане. Продуктът се пречиства посредством бърза хроматография (силикагел, 95:5 СН2С12:МеОН) и се превръща в малеатната сол. Прекристализацията в MeOH/Et2O дава т/?анс-4-[4-(2-фениламиноетиламино)циклохексил]фенол (0.31 g, 14%) под формата на жълто твърдо вещество: температура на топене 180-184°С; IR (КВг): 3368, 2945, 2863, 1516 cm'1; NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, Ш), 8.40 (br s, 2H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.706.55 (m, 5H), 6.02 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.50C 1.35 (m, 4H); API-MS (m/z): 311 [M + H]+; HPLC: метод A, 7.38 минути (99.1%); метод В, 13.29 минути (99.1%); Анализ, изчислено за C20H26N2O · С4Н4О4: С, 67.59; Н, 7.09; N, 6.57. Получено: С, 67.38; Н, 7.01; N 6.55.
ПРИМЕР 26 т/?йнс-4-{4-[ДА-Етил-А-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол
LAH -------------------1
THF
Към разбъркван разтвор на транс-М-[4-(4хидроксифенил)циклохексил]-А-(3-фенилпропил)ацетамид (282 mg, 0.80 mmol) в безводен THF (5 mL) се прибавя LiAlH4 (1.2 mL 1 Μ разтвор в Et2O, 1.2 mmol). След 18 часа реакционната смес се гаси чрез прибавяне на смес от Н2О (2 mL), 2N NaOH (4 mL) и наситен разтвор на NaCl (2 mL). Получената смес се разрежда с Et2O (100 mL) и получената смес се филтрува. филтратът се изсушава
64.·.·’ • · · · · · (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) дава транс-4-{4-[А-етил-А-(3-фенилпропил)амино] циклохексил}фенол (130 mg, 48%) под формата на бяло твърдо вещество:
температура на топене 192-194°С; IR (КВг): 3197, 2939, 1614, 1516 cm’1; 'Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (br s, IH), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35-3.12 (m, 5H), 2.68 (q, J = 5, 2 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 9, 2 Hz, IH), 2.12 (br d, J = 9 Hz, 2H),
2.10 (m, 2H), 1.87 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.63 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.53 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 5 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 338 [M + H]+; HPLC: метод A, 8.80 минути (97.8%); метод В, 10.66 минути (99.9%); Анализ, изчислено за C23H31NO‘HCb0.125H2O: С, 73.43; Н, 8.64; N, 3.72. Получено: С, 73.36; Н, 8.75; N, 3.56.
ПРИМЕР 27 транс-4- { 4- [А- Изопропил-А- (3-фенил пропил) амино]цикл охексил } фенол
Към разбъркван разтвор на транс-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол и ацетон (2 mL) в смес 2:1 THF:MeOH (10 mL) се прибавя натриев цианоборохидрид (153 mg, 2.42 mmol). Реакционната смес се загрява до 60°С и киселинността се поддържа чрез прибавяне на оцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на една нощ, гаси се е 2N NaOH и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (90:9:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) дава mp«wc-4-{4-[Aизопропил-А-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол (130 mg,
48%) под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене 146-154°С; IR (КВг): 3198, 2941, 1613 cm'1; JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ или s δ 7.32-7.21 (m, 5Η), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 8 Hz, 3H); CI-MS (метан) (m/z): 352 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C24H33NO, 352.2640; получено, 352.2637; HPLC: метод A, 6.37 минути (95.3%); метод В, 10.85 минути (100%); Анализ, изчислено за C24H33NO«HC1«0.5 NaCl: С, 69.09; Н, 8.21; N, 3.36. Получено: С, 69.33; Н, 8.32; N, 3.22.
ПРИМЕР 28 транс-4- { 4- [3- (4-Метоксифенил) пропил амино]циклохексил } фенол
Към разбъркван разтвор на амин 5 (0.30 g, 1.6 mmol) и 3-(4метоксифенил)пропионалдехид (0.26 g, 1.6 mmol) в смес от МеОН (5 mL) и 1,2-дихлороетан (10 mL) се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (0.47 g, 2.2 mmol). След 4 часа разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Продуктът се разделя между EtOAc и Н2О и сместа се разклаща, докато се разтвори по-голяма част от твърдите вещества. Органичният разтвор се измива с наситен разтвор на NaHCO3, филтрува се и след това измива се със смес от IN НС1, съдържаща малко наситен разтвор на NaCl. Получава се утайка, която се изолира чрез филтруване. Прекристализацията в МеОН дава хидрохлоридната сол, трднс-4{4-[3-(4-метоксифенил)пропиламино]циклохексил}фенол (0.22 g, 62%), под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене
235-241°C; IR (КВг): 1514, 1249, 1033 cm'1; ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, IH), 8.79 (br s, 2H), 7.16, 7.00, 6.88 и 6.67 (всичките d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.03 (m, IH), 2.88 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, IH), 2.12 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.12 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.53-1.35 (m, 4H); CI-MS (метан) (m/z): 340 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C22H29NO2, 340.2276; получено, 340.2273; HPLC: метод A, 7.76 минути (99.4%); метод В, 14.04 минути (99.9%); Анализ, изчислено за C22H29NO2«HC1· 0.125 Н2О: С, 69.87; Н, 8.06; N, 3.70.
С Получено: С, 69.77; Н, 7.71; N, 3.60.
ПРИМЕР 29
4- {4- [Бензил (3-фенилпропил) амино]циклохексил } фенол
Et3N, DMF ii. К2СО3, МеОН „
OH • ·
Етап 1: Смес от 1 (10 g, 0.05 mol) и бензиламин (5.75 mL, 0.05 mol) в толуен (150 mL) се загрява в условията на Dean-Stark в продължение на 3 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и след това се концентрира при понижено налягане. Прибавя се 2-РгОН (100 mL) и сместа се загрява на обратен хладник до пълно разтваряне на твърдото вещество. Разтворът се охлажда в ледена баня и се прибавя натриев борохидрид (3 g, 0.079 mol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се метанол (100 mL) и разбъркването продължава още 1 час. Сместа се подкислява с 2N НС1 и след това се разделя между вода и Et2O. От разтвора се утаява транс-изомерът 9, добив (9.35 g, 59%): 'н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (br s, 2H), 9.14 (br s, IH),
7. 60 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (m, IH), 2.49 (tt, J — 12, 4 Hz, IH), 2.25 (br d, J = 11 Hz, 2H) 1.85 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.61 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H), 1.42 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H).
Етап 2: Към разтвор на хидроканелена киселина (1.0 g, 6.6 mmol) в СН2С12 (20 mL) се прибавя DMF (5 капки) и оксалилхлорид (0.7 mL, 8.0 mmol). След разбъркване в продължение на 30 минути бавно се прибавя DMF (10 mL). Когато престане бурното отделяне на газ, СН2С12 се отстранява при понижено налягане. Прибавят се съединение 9 (1.0 g, 3.2 mmol) и триетиламин (1.7 mL, 12.2 mmol) и сместа се загрява до 80°С. След 1 час се прибавя триетиламин (1.0 mL, 7.2 mmol) и загряването продължава 1 час. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разделя между EtOAc и 2N НС1. Органичният слой се измива с 2N НС1, с вода, с наситен разтвор на NaHCO3 и е наситен разтвор на NaCl, изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се смесва с МеОН (20 mL), прибавя се К2СО3 (0.5 g) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с вода и EtOAc и след това се подкислява с 2N НС1. Органичният слой се измива с 2N НС1, с наситен разтвор на NaHCO3 и с наситен разтвор на NaCl, изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (4:1 до 3:1 до 2:1 хексани:ЕЮАс) дава 10 (0.86 g, 66%) под формата на смес от изомери: 'н NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.70-7.40 (m, 14H), 4.63 (m, C 1H), 4.62 и 4.40 (и двата s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.09 и 2.98 (и двата t, J =
Ί Hz, 2H), 2.70 и 2.55 (и двата t, J = 7 Hz, 2Н), 2.33 (m, 1Н), 1.30-1.95 (m, 8H).
Етап 3: Разтвор на амид 10 (0.86 g, 2 mmol) и BH3*SMe2 (2 mL 2 М разтвор в тетрахидрофуран, 4 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и след това се загрява на обратен хладник в продължение на 15 минути. След охлаждане до стайна температура, се прибавя МеОН (20 mL) и сместа се концентрира при понижено налягане. Прибавя се МеОН (20 mL), последван от концентрирана НС1 (0.5 mL) и сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се смесва двукратно с МеОН (20 mL) и се концентрира повторно. Продуктът се прекристализира в МеОН (5 mL). Продуктът се разтваря в гореща смес МеОН:СНС13 и полученият разтвор се неутрализира с разреден NaHCO3. Свободният амин се екстрахира с СНС13. Органичният разтвор се изсушава (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, елуент СНС13 до 98:2 СНС13:МеОН), последвано от превръщане в хидрохлоридната сол, дава 4-{4[бензил-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол (0.62 g, 68%), под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене 259264°С; IR (КВг): 1613, 1515, 1225 cm1; '11 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 6, 2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6, 1 H), 7.28 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.99 (br t, J = 11 Hz, 1H), 2.402.60 (m, 3H), 2.17 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.96-2.06 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.681.86 (m, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 400 [M + H]+; HPLC: метод A, 7.52 минути (96.5%); метод В, 11.25 минути ( > 99%); Анализ, изчислено за C28H33NO*HC1: С, 77.13; Н, 7.86; N, 3.21. Получено: С, 76.78; Н, 8.09; N, 3.14.
ПРИМЕР 30
4- {4- [Метил (2-феноксиетил) амино]цикл охексил} фенол
Към разбъркван разтвор на 4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол (0.35 g, 1.13 mmol) в смес от МеОН (10 mL), вода (1 mL) и СН2С12 (5 mL) се прибавя р-формалдехид (0.17 g, 5.62 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, прибавя се натриев триацетоксиборохидрид (0.33 g, 1.58 mmol) и разбъркването продължава една нощ. Прибавя се твърд NaOH до избистряне на разтвора. Прибавя се силикагел и разтворителите се отстраняват при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (10:1 СН3С1:МеОН) дава4-{4-[метил (2феноксиетил)амино]цикл охексил}фенол (264 mg, 72%) под формата на бяло твърдо вещество: температура на топене 216-220°С; IR (КВг): 3149, 2936, 1599 cm'1; LH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br • · • · ·· · •· ·· • · ·· · • · ·· ♦ · · · · *70 s, 1H), 7.34 (dd, J = 9, 9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 5H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.61-3.33 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 10, 2 Hz), 1.88 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.74 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H), 1.47 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H); CI-MS (метан) (m/z): 326 [M + H]+; HPLC: метод A, 5.64 минути (95.3%); метод В, 9.63 минути (99.2%); Анализ, изчислено за C24H33NO*HC1: С, 69.69; Н, 7.80; N, 3.87. Получено: С, 69.44; Н, 7.81; N, 3.80.
ПРИМЕР 31 ’tar'
2-Аминометил-4- {4- [етил (3-фенил пропил) амино]цикл охексил } фенол
2-хлоро-1Ч-(хидроксиметил)ацетамид
HOAc:H2SO4 9:1
(Stokker G. Е., Deana A. A., deSolms S. J., Schultz Е. М., Smith R. L., Cragoe Е. J. Jr., J. Med. Chem., 1980; 23: 1414).
Смес от НО Ас и H2SO4 (1 mL, 9:1, обем:обем) се охлажда до 10°С. На порции се прибавят 4{4-[етил-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол (200 mg, 0.53 mmol) и 2-хлоро-А-(хидроксиметил)ацетамид (66 mg, 0.53 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Сместа се излива върху лед (1 g) и се прибавя вода (10 mL). След концентрирането при понижено налягане се прибавя смес от EtOH и НС1 (6.5 mL, 10:3, обем:обем) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Пречистването посредством бърза хроматография (силикагел, 90:10:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), последвана от обрлазуването на хидрохлоридната сол дава 2-аминометил-4-{4-[етил-(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол (65 mg, 28%) под формата на жълто твърдо вещество: температура на топене 168-173°С; IR (КВг): 2940, 1510, 1453 cm'1; ХН NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.1 (br s, 2H), 7.35-7.17 (m, 6H), 7.06 (dd, J = 8 Hz, 1H),
6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.90 (br d, J = 5 Hz, 2H), 3.45-2.98 (m, 4H), 2.712.65 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H) API-MS (метан) (m/z): 367 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+, изчислено за C24H34N2O, 367.2749; получено, 367.2741; Анализ, изчислено за C24H34N2O-2HC1‘H2O: С, 64.93; Н, 8.29; N, 6.31. Получено: С, 64.90; Н, 8.53; N, 6.09.
Електрофизиологичен анализ при NMDA рецепторни подединици
Получаване на RNA. Използвани са клони cDNA, кодиращи рецепторните NMDA подвидове NR1A, NR2A, NR2B и NR2C на плъх (за подробности на тези клони или мишите им хомолози виж Moriyoshi et al., Nature (bond.), 1991; 354: 31-37); Kutsuwada et al., Nature (bond.), 1992; 358: 36-41; Monyer et al., Science (Washington, D. C.), 1992; 256: 1217-1221; Ikeda et al., FEBS Lett., 1992; 313: 34-38; Ishii et al., J. Biol. Chem. 1993; 268: 2836-2843). Клоните са трансформирани в подходяща бактериа гостоприемник и са приготвени плазмидни препарати с помощта на конвенционалните методи за пречистване на DNA. Проба от всеки клон е линеализирана чрез рестрикционно ензимно разграждане на cDNA, и cRNA е синтезирана с ТЗ RNA полимераза. cRNA се разрежда до • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ·· ··
400 ng/pL и се съхранява под формата на аликвоти от 1 pL при -80°С до инжектирането й.
Експресионна система от овоттити на Xenopus. Възрастни женски Xenopus laevis са анестезирани (20-40 минути), като е използван 0.15% етил естер на 3-аминобензоена киселина (MS-222) и 2 до 4 овариални дяла са отделени по хирургичен път. Овоцити от етапи на развитие IV-VI (Dumont J. N., J. Morphol., 1972; 136: 153-180) са изрязани от яйчника, все още обграден от обвиващите овариални тъкани. Овоцитите, свързани е фоликулите, са микро-инжектирани със смеси 1:1 от NR1A: NR2A, 2В или 2С; инжектирана е 1 до 10 ng RNA, кодираща всяка рецепторна поденица. NR1A, кодираща RNA, е инжектирана самостоятелно при —20 ng. Овоцитите са съхранявани в среда на Barth, съдържаща (в mM): NaCl, 88; КС1, 1; СаС12, 0.41; Ca(NO3) 2, 0.33; MgSO4, 0.82; NaHCO3, 2.4; HEPES 5, pH 7.4, c 0.11 mg/mL гентамицинсулфат. Докато овоцитите са все още оградени от обвиващи овариални тъкани, средата на Barth е допълвана с 0.1 % волски серум. Овоцитите са дефоликулирани 1 до 2 дни, след което са третирани инжекционно с колагеназа (0.5 mg/mL Sigma Type I в продължение на 0.5 - 1 час) - (Miledi and Woodward, J. Phsyiol. (Lond.), 1989; 416: 601-621) и след това са съхранени в свободна от серум среда.
Електрическите записи са направени като е използван конвенционален двуелектроден волт-кламп (Dagan TEV-200) в периода от 3 до 21 дни след инжектирането (Woodward et al., Mol. Pharmacol., 1992; 41: 89-103). Овоцитите са поставени в 0.1 mL камера за запис, непрекъснато обливана (5-15 mL min'1) с рингеров разтвор за жаба, съдържащ (в mM): NaCl, 115; КС1, 2; ВаС12, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Лекарствата са прилагани е перфузионния разтвор. При използване на овоцити, експресиращи различни комбинации от подединици на рецептора на NMDA, NMDA • ·
токовете са активирани чрез едновременно прилагане на глутамат (100, μΜ) и глицин (1-100, μΜ). Инхибиращата способност на новите антагонисти е оценена по отговорите, получени при фиксирани концентрации на глутамата и глицина, чрез измерване на намаленията на тока, предизвикани от прогресивно увеличение концентрацията на антагониста.
Кривите концентрация-инхибиране са получени с уравнение 1. 1/1контрола=1/(1+([антагонист]/Ю-р1С50)п) - уравнение 1, в което 1контрола е токът, породен от самия антагонист, Р1С50 = -log IC5o, IC50 е концентрацията на антагониста, която дава половината от максималното инхибиране, и η е коефициент за наклона (De Lean et al., Am. J. Physiol., 1978; 235: E97-102). За анализ на незавършени криви напасването е несигурно и стойностите за 1С50 се изчисляват чрез проста регресия върху линейни части от кривата (Origin: Microcal Software).
Резултатите от електрофизиологичния анализ са представени в Таблици 1-4.
Анализ на увреден от 6-OHDA плъх
Използвани са плъхове, увредени от 6-хидроксидопамин (виж Ungerstedt U., Arbuthnott G. W., Количествен запис на ротационното поведение при плъхове с 6-хидроксидопаминови лезии на нигростриалната допаминова система. Brain Res., 1971; 24 (3): 48593). Възрастни мъжки плъхове Sprague-Dawley са анестезирани с хлоралхидрат и са извършени едностранни лезии на нигростриалната допаминова система чрез вливане на 8 pg 6хидроксидопамин HBr (6-OHDA) в дясното медиално фронтално мозъчно снопче. Плъховете са третирани предварително 30 минути преди операцията интраперитонеално с 25 mg/kg дезипрамин НС1 (IP), за да се защитят норадренергичните неврони, и с параглицин 25 mg/kg интраперитонеално за усилване на ефекта от 6-0HDA. Наймалко три седмици след операцията се анализира контраверсивната ротация (обратно въртене) на животните, предизвикано от апоморфин НС1 50 pg/kg подкожно (SC). За настоящите експерименти са използвани само плъхове, които показват повече от 100 контраверсивни завъртания/час вследствие апоморфина.
Ротационното поведение е определено чрез използване на автоматична ротаметърна система (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Антипаркинсоновата активност е оцененеа като способността на съединението да потенцира котграверсивната ротация, индуцирано от L-DOPA метилестер, 10 mg/kg подкожно, за период от 6-часа. Експериментите са проведени е използване на кръстосан опит, където всеки плъх получава или разредител плюс L-DOPA или изпитваното съединение плюс L-DOPA в произволен порядък. Плъховете са тествани на 7-дневни интервали. При експериментите, в които съединението е тествано перорално, плъховете са лишени от храна за 16 часа. Статистическите анализи на третираните групи са извършени е използване на удвоен t-тест. Резултатите са дадени в в Таблица 1 като минималната ефективна доза (MED) от съединението, необходима да предизвика статистически значимо повишение на общите контраверсивни ротации спрямо плъхове, получили само L-DOPA.
• ·
Таблица 1
СУ~(сн2)л н
Пример № N цис/транс NRla/NR2b овоцити 1С50 (μΜ)
2Ь 3 транс 0.034
lb 4 транс 0.035
2а 3 цис 0.60
9 5 транс 0.35
ЗЬ 2 транс 0.45
За 2 цис 0.83
1а 4 цис 0.90
4Ь 1 транс 43.00
4а 1 цис 70.00
Таблица 2
ГУ-У У С5%он
R
Пример № Ζ R цис/транс 1С50 (μΜ)
lib Н транс 0.02
23 Н транс 0.05
21 о Н транс 0.07
6Ь Н транс 0.10
• ·
Таблица 2 (продължене)
•Си- R
6a H цис 0.60
11a — H цис 2.0
13 H транс 16
22 % o \ H транс 301
24 H транс 0.04
6c H транс 0.06
6d -Ά H транс 0.07
25 H H транс 0.05
10b ^OH H транс 5.0
10a ^OH H цис 29
16 CH2 C(O)CH3 транс 200
18 CH3 транс 0.05
17 (CH2)3 C(O)CH3 транс 4.4
19 CH2 C(O)CH3 транс 240
·· 44 • · 4· •· ·· • · 4 ·· • · ·«
4444
7.7 ·
Таблица 3
Ar (CH2)n Ν-/ V- Η '---7 С?Ьон
Пример № N Ar цис/транс NRla/NR2b овоцити 1С50(цМ)
15b 3 2-пиридинил транс 0.53
14b 3 3-пиридинил транс 0.75
12b 3 4-пиридинил транс 2.1
15b 3 2-пиридинил цис 11.5
14b 3 3-пиридинил цис 24
12b 3 4-пиридинил цис 60
7b 1 3-пиридинил транс 100
7a 1 3-пиридинил цис 135
Таблица 4
Ar (CH2)n N—/ /QY-OH н х/ х---7
Пример № N Аг цис/ транс NRla/ NR2B овоцити 1С50 (μΜ) Алфа 1 сосп 1С50 (μΜ) D2 раклоприд 1С50 (μΜ)
28 3 4-метоксифенил транс 0.07 2.3 2.97
8Ь 2 4-метоксифенил транс 0.24 5.10 1.90
5Ь 2 4-флуорофенил транс 0.75
5а 2 4-( ( >луоро- >енил цис 1.2 10 2.7
8а 2 4-метоксифенил цис 2.4 9.2 5.00
Въпреки че формите на изобретението, дадени тук като примери, например като образци с формули I-IV, както и цитираното лечение на болестта на Parkinson представляват предпочитани изпълнения, възможни са и много други. Не трябва да се разбира, че цитираните образци с формули I-IV и предпочитаните методи на използване ограничават по някакъв начин изобретението от пълния му обхват, както е заявен тук. Не е предвидено назоваване на всичките възможни еквивалентни форми или разновидности на изобретението. Подразбира се, че използваните тук термини са повече обяснителни, отколкото ограничаващи. Например терминът болест на Parkinson е повече описателен и не ограничава термина невродегенеративна болест.

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг е заместен 1 до 3 пъти или незаместен арил или заместен 1 до 3 пъти или незаместен хетероарил, който хетероарил е от 5 до 14 атома и притежава от 1 до 2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S, където заместителите са избрани от групите F, Cl, Br, J, ОН, NH2, SH, CN, NO2, ОСН3, ОС(О)СН3, cf3, ОСН2СН2ОН, NHC(O)CH3, NHCH3 или N(CH3)2;
    ^1 Ri Ri Ri Ri&
    Ze(C)n-’-(C)q-V-> -(C)q-W-(C)n->-(C)q-W-(C)n-V- или
    R2 R2 R2 r2 r2R
    RiR]
    II
    -W-(C)n-V-(C)q1I r2R2
    II където V e -(CH2)jf > -C~’ ~S(O)- или -S(O)2->
    o
    II
    W e -(CH2)n-> -C-’ -S(O)- ’ -S(O)2-> -O- -S- OCили „entgegen (Е)“ или „zusammen (Z)“ -CHfR^ =CH(R2)-;
    d е цяло число от 1 до 2;
    η е цяло число от 1 до 6;
    q е цяло число от 0 до 6;
    Ri и R2 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, ОН, хидроксиалкил, аминоалкил, £ аралкил или N(R4)(R5), където R4 и R5 са независимо избрани от водород, алкил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, аминоалкил, хидроксиалкил и тиоалкил;
    R е водород, алкил, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, аралкил, хидроксиалкил, аминоалкил, амино(хидрокси) алкил, карбоксиалкил или ОН, където R6 е алкил или аралкил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група; и j*.
    * означава цис или транс или смес от тях.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил; и
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и
    С NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)ORS,
    C(O)NHR§, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където
    Аг е незаместен или заместен
    Z е според дефинираното в претенция 1 по-горе и е допълнително група, посредством която Аг и азотния атом във формула I са разделени с от 2 до 4 атома;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или
    SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    ···· ·· ······ ···· · ··· · • · · · · · ··· Qrf · • · · · · ··ο£ · • · ·· ··· · · · ·· ····
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    9 сн3 „ 11I z е -СН,-(СП2)„р -(CH2)m-C-· -0-(0¾)^ -(CH2)mCH->
    он СН3ο
    I Iи “(CH2)n?CH-CH2-· -o-c---c-’ -S-CCH^m’OC-OL,
    CH3 или -C^C-(CH2)2-’ където m е цяло число от 1 до 3;
    R е водород, метил или С(О)СН3;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, която група е ОН;
    X е водород; и * означава транс.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, избрано от
    4- { 4- [Етил (3-фенилпропил) амино] циклохексил } фенол;
    4-{4-[Изопропил(3-фенилпропил)амино]циклохексил}фенол; цпс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол;
    т/?йнс-4-[4-(4-фенилбутиламино)циклохексил]фенол; цис-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол; т/?0ше-4-[4-(3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
    4-(4-фенетиламиноциклохексил)фенол;
    т/?«нс-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол;
    цмс-4-(4-Бензиламиноциклохексил)фенол;
    транс-4- { 4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]цикл охексил } фенол;
    цпс-4-{4-[2-(4-флуорофенил)етиламино]циклохексил}фенол;
    ш/?днс-4-[4-(1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
    цмс-4-[4-(1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
    т/?Анс-4-[4-((7^)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
    т/?«нс-4-[4-((5)-1-Метил-3-фенилпропиламино)циклохексил]фенол;
    трянс-4-{4-[(Пиридин-3-илметил)амино]циклохексил}фенол; цис А- { 4- [(Пиридин-З-ил метил) амино]цикл охексил } фенол; т/?янс-4-{4-[2-(4-Метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол;
    цпс-4-{4-[2-(4-Метоксифенил)етиламино]циклохексил}фенол; [4-(5-фенилпентиламино)циклохексил]фенол;
    трднс-4-[4-((7?)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол;
    цмс-4-[4-((7?)-1-Хидроксиметил-2-фенилетиламино)цикл охексил ] фенол;
    трднс-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол; цис-4-[4-(2-феноксиетиламино)циклохексил]фенол; транс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол; цмс-4-[4-(3-Пиридин-4-илпропиламино)циклохексил]фенол;
    JP* № ·· «· · ·« ···· ·· ·· · · · · ···· · · ··· : :: : · : : * :84.· ·· ·· ··· ··· ······
    4-[4-((8)-1-Метил-2-фенилетиламино)циклохексил]фенол;
    тр«нс-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол;
    цис-4-[4-(3-Пиридин-3-илпропиламино)циклохексил]фенол;
    трянс-4-[4-(3-Пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол;
    цнс-4-[4-(3-Пиридин-2-илпропиламино)циклохексил]фенол;
    Х-Бензил-Х-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]ацетамид;
    Х-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-Х-(3-фенилпропил)ацетамид;
    Метилестер на Х-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]-АЦЗфенилпропил)карбамова киселина;
    Метилестер на А-бензил-Х-[4-(4-хидроксифенил)циклохексил]карбамова киселина;
    4- { 4-[Метил-(3-фенилпропил) амино]цикл охексил } фенол;
    Х-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-3-фенилпропионамид;
    А-[4-(4-Хидроксифенил)циклохексил]-2-метил-2феноксипропионамид;
    4-[4-(3-фенилпроп-2-иниламино)циклохексил]фенол;
    4-[4-(2-фенилсулфанилетиламино)циклохексил]фенол;
    4- { 4- [3- (4-Метоксифенил )пропил амино]цикл охексил } фенол;
    4- {4-[Бензил (3-фенил пропил) амино]цикл охексил } фенол;
    4- {4-[Метил(2-феноксиетил)амино]циклохексил}фенол; и
    2-Аминометил-4-{4-[етил(3-фенилпропил)амино]цикл охексил } фенол.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1 с формула II • « или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Аг е арил или хетероарил, който хетероарил се състои от 5 до
    14 атома и притежава от 1 до 2 хетероатома, избрани от
    N, О, и S;
    R3 R|
    Т е (A)o.rN-(U)o.r(C)t- или
    R2
    R3 Rj r2 ο
    където U е -CHf >-С-’ -S(O)- или -S(O)2О
    А е -СН2-> -С-’ -S(O)- или -S(O)2~>
    t е цяло число от 1 до 3,
    R3 и R2 са независимо избрани от водород, алкил, ОН, хидроксиалкил, аминоалкил, тиоалкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, гуанидинил, (аминокарбонил)алкил-, карбоксиалкил-, (метилтио)алкил- или N(R4)(R5), където R4 и R5 са независимо избрани от водород, алкил, аралкил, хетероарил, хетероаралкил, уреидоалкил; аминоалкил, хидроксиалкил или тиоалкил,
    R3 е водород, алкил, ОН или аралкил, ···· · · ·· · : :: : · : : · :8β .· ·· ·· ··· ··· ·· ····
    R е водород, алкил, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, аралкил, хидроксиалкил, аминоалкил, амино(хидрокси)алкил, карбоксиалкил или ОН, където R6 е алкил или аралкил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група; и * означава цис или транс или смес от тях.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, където w Ye група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил; и
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 7, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    • · • · • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · ·
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и • ·· . : 87* • · · • · · · · · · означава транс.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 7, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    Аг и азотният атом, носещ R, са разделени с 3 или 4 атома;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и
    NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8,
    C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава транс.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 7, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    Те
    Н Rx О ’ (A)0.1-N-CH2-C—С-’ (А)04 r2
    R1 •· ·« • ·· • ·· • · · ·
    R е водород или метил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, която група е ОН;
    X е водород; и означава транс.
  12. 12.
    Съединение съгласно претенция 7, а именно
  13. 13.
  14. 14.
    4- [4-(2-фенил аминоетил амино)цикл охексил ] фенол.
    Съединение съгласно претенция 1 с формула III
    III
    Съединение съгласно претенция 1 с формула IV
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, където
    Ат е незаместен или заместен фенил;
    Y е група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и
    NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8,
    C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и * означава цис.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 7, където
    Аг е незаместен или заместен фенил;
    С Ye група, осигуряваща водородна връзка, избрана от групата, състояща се от ОН, хетероцикъл, който хетероцикъл е карбоксикиселинен или амиден изостер, NH2, SH и NHR7, където R7 е алкил, аралкил, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 или SO2NHR8 и R8 е алкил, аралкил или арил;
    X е независимо избран от водород или притегляща електрон група, избрана от групата, състояща се от халоген, нитро, циано, аминоалкил, CF3, С(О)СН3 и халоалкил; и е * означава цис.
  17. 17. фармацевтичен състав, полезен за лечение на нарушения, чувствителни към подвид-селективно блокиране на рецептора на М-метил-О-аспартат, евентуално нарушения като удар, мозъчна исхемия, травма, хипогликемия, невродегенеративни нарушения, тревожност, депресия, мигренозно главоболие, конвулсии, предизвикана от аминоглюкозидни антибиотици загуба на слух, психоза, глаукома, CMV ретинит, привикване към опиати или отказване от тях, хронична болка или незадържане на урина, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител или разредител и терапевтично ефективно количество от най-малко едно съединение съгласно претенция 1 или претенция 7.
  18. 18. фармацевтичен състав съгласно претенция 17, където невродегенеративното нарушение е болест на Parkinson.
  19. 19. фармацевтичен състав съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително допаминов антагонист или негов прекурсор в количество, ефективно за лечение на болест на Parkinson.
    С
  20. 20. Метод за лечение на нарушения, чувствителни към подвидселективно блокиране на рецептора на И-метил-О-аспартат при бозайник, страдащ от тях, който се състои в прилагане в единична дозирана форма на най-малко едно съединение, представено с формула I от претенция 1 или формула II от претенция 7.
  21. 21. Метод съгласно претенция 20, където нарушението е болест на Parkinson.
  22. 22. Метод съгласно претенция 20, включващ допълнително прилагането в единична дозирана форма на съединение с всяка една от формули I - IV на бозайник, страдащ от болест на Parkinson.
BG107258A 2000-04-26 2002-11-08 Циклохексиламинови производни като подвид-селективни антагонисти на рецептора на n-метил - d-аспартат BG107258A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19976200P 2000-04-26 2000-04-26
PCT/US2001/013176 WO2001081295A1 (en) 2000-04-26 2001-04-24 Cyclohexylamine derivative as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107258A true BG107258A (bg) 2003-07-31

Family

ID=22738909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107258A BG107258A (bg) 2000-04-26 2002-11-08 Циклохексиламинови производни като подвид-селективни антагонисти на рецептора на n-метил - d-аспартат

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6919377B2 (bg)
EP (1) EP1278716B1 (bg)
JP (1) JP2003531187A (bg)
KR (1) KR20020093950A (bg)
CN (1) CN1441773A (bg)
AP (1) AP2002002664A0 (bg)
AT (1) ATE337292T1 (bg)
AU (1) AU2001255620A1 (bg)
BG (1) BG107258A (bg)
BR (1) BR0110247A (bg)
CA (1) CA2406272A1 (bg)
CZ (1) CZ20023479A3 (bg)
DE (1) DE60122495T2 (bg)
EA (1) EA200200952A1 (bg)
EE (1) EE200200612A (bg)
ES (1) ES2267759T3 (bg)
HU (1) HUP0300600A2 (bg)
IL (1) IL152424A0 (bg)
IS (1) IS6569A (bg)
MA (1) MA26895A1 (bg)
MX (1) MXPA02009659A (bg)
NO (1) NO20025136L (bg)
OA (1) OA12253A (bg)
PL (1) PL358584A1 (bg)
SK (1) SK15152002A3 (bg)
WO (1) WO2001081295A1 (bg)
ZA (1) ZA200208177B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100623D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
CA2510322A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Pfizer Inc. 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
JP2008504280A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション ２−メチルプロパンアミドおよびその医薬としての使用
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2203163B1 (en) 2007-09-12 2014-08-27 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Titration package for neramexane and its use in the treatment of an inner ear disorder
EP2341044B1 (en) 2008-08-22 2014-02-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkylamine derivative
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3071541B1 (en) 2013-11-21 2023-06-07 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
US9221796B2 (en) * 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
KR20190004743A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209868B (bg) 1991-04-04 1993-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
DE4438020A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
AU715216B2 (en) 1995-10-26 2000-01-20 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
EP0982026B1 (en) 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025136D0 (no) 2002-10-25
DE60122495D1 (de) 2006-10-05
ES2267759T3 (es) 2007-03-16
IL152424A0 (en) 2003-05-29
AP2002002664A0 (en) 2002-12-31
US6919377B2 (en) 2005-07-19
BR0110247A (pt) 2003-03-05
HUP0300600A2 (hu) 2003-08-28
SK15152002A3 (sk) 2003-05-02
NO20025136L (no) 2002-12-20
EP1278716B1 (en) 2006-08-23
KR20020093950A (ko) 2002-12-16
OA12253A (en) 2006-05-11
EP1278716A1 (en) 2003-01-29
PL358584A1 (en) 2004-08-09
ZA200208177B (en) 2004-02-11
EE200200612A (et) 2004-06-15
WO2001081295A1 (en) 2001-11-01
CA2406272A1 (en) 2001-11-01
DE60122495T2 (de) 2007-03-29
CZ20023479A3 (cs) 2003-04-16
ATE337292T1 (de) 2006-09-15
JP2003531187A (ja) 2003-10-21
US20030236286A1 (en) 2003-12-25
MXPA02009659A (es) 2003-03-10
IS6569A (is) 2002-09-27
CN1441773A (zh) 2003-09-10
AU2001255620A1 (en) 2001-11-07
MA26895A1 (fr) 2004-12-20
EA200200952A1 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107258A (bg) Циклохексиламинови производни като подвид-селективни антагонисти на рецептора на n-метил - d-аспартат
SK284642B6 (sk) Deriváty kyseliny 3-aryl-2-hydroxypropiónovej, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
US6794402B2 (en) Bicyclic cyclohexylamines and their use as NMDA receptor antagonists
EP1292581B1 (en) Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
US6765022B2 (en) Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
JP2003527395A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール