MXPA02009659A - Derivado de ciclohexilamina como subtipo de los antagonistas del receptor selectivo nmda. - Google Patents

Derivado de ciclohexilamina como subtipo de los antagonistas del receptor selectivo nmda.

Info

Publication number
MXPA02009659A
MXPA02009659A MXPA02009659A MXPA02009659A MXPA02009659A MX PA02009659 A MXPA02009659 A MX PA02009659A MX PA02009659 A MXPA02009659 A MX PA02009659A MX PA02009659 A MXPA02009659 A MX PA02009659A MX PA02009659 A MXPA02009659 A MX PA02009659A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cyclohexyl
phenol
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MXPA02009659A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence David Wise
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA02009659A publication Critical patent/MXPA02009659A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Se describen compuestos de la Formula I y la Formula II y sus sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de las Formulas I y II son antagonistas de los cumplejos del canal del receptor NMDA utiles para tratar las enfermedades vasculares cerebrales tales como, por ejemplo, isquemia cerebral, paro cardiaco, apoplejia y enfermedad de Parkinson.

Description

DERIVADO DE C ICLO H EX1 L A M I N A COMO SUBTIPO SELECTIVO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE NMDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a derivados de (fenilciclohexil)amina como subtipo selectivo de Antagonistas de N-Meti 1-D-Aspartato (NMDA). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante la excitación de los complejos del canal receptor de NMDA en neuronas postsi nápticas siguiendo la liberación excesiva de ácido glutámico a partir de sinaptosomas y ácido glutámico a partir de sinaptosomas y células gliales resulta en influjo de ion de calcio excesivo en ias células neuronales, que conduce a su muerte. Esto se cree al ocurrir bajo condiciones isquémicas o hipóxicas tales como apoplejía, trauma hipogl icémico, de paro cardiaco y físico. Un antagonista del receptor NMDA podría ser terapéuticamente útil porque puede minimizar el daño del sistema nervioso central inducido por condiciones isquémicas o hipóxicas. El complejo del canal receptor de NMDA consiste de al menos tres dominios de unión incluyendo un sitio de reconocimiento de ácido glutámico (o NMDA), un sitio de unión de bloqueo de canal, y un tipo de unión de glicina insensible a estricnina. Fisiológicamente, un bloqueo de al menos uno de estos sitios finaliza la abertura del canal receptor de NMDA para evitar un influjo de ion de calcio (Nagata R. et al., J. Med. Chem., 1994;37:3956-3968). La excitación excesiva de los complejos del canal de receptor NMDA por neurotransmisores puede ser responsable por la pérdida de neuronas en los trastornos vasculares cerebrales tales como isquemia cerebral o infarto cerebral resultando en un rango de condiciones tales como apoplejía tromboembólica o hemorrágica, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, detención cardiaca, estado epiléptico, asfixia 'per-natal, anoxia, tal como cerca de ahogarse, cirugía pulmonar y trauma cerebral, así como también latirismo, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington. Tales condiciones así mismo sugieren el uso de agentes que pueden actuar como antagonistas en los receptores identificados anteriormente pueden conducir al tratamiento de esclerosis laterai amiotrópica (ALS), esquizofrenia, parkinsonismo, epilepsia, ansiedad, dolor y adicción a drogas (PCT/EPO 94/01492 que tiene el número de publicación WO#94/26747, Watjen et al., publicada el 24 de noviembre de 1994). El ácido L-glutámico, ácido L-aspártico y un número de otros aminoácidos cercanamente relacionados tienen la capacidad para activar neuronas en el sistema nervioso y por esto la vasta mayoría de neuronas excitativas en CNS de mamíferos. La interacción con neurotransmisión mediada por ácido glutámico se considera un enfoque útil en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas (Jacobsen et al., WO#94/26746, publicada el 24 de noviembre de 1994). Los antagonistas del receptor de aminoácido excitativo que bloquea los receptores NMDA se reconocen por la utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos. Los receptores NMDA se implican íntimamente en el fenómeno de excitotoxicidad, que pueden ser un determinante crítico de resultados de trastornos neurológicos sevéaseos. Los trastornos conocidos por ser sensibles al bloqueo del receptor NMDA incluyen isquemia cerebral aguda (apoplejía o trauma cerebral, por ejemplo), espasmo muscular, trastornos convulsivos, dolor neuropático y ansiedad, y pueden ser un factor causal significante en trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson (Klockgether T., Turski L.. Ann Neurol. 1993;34:585-593), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) lesión neuronal relacionado, esclerosis lateral amiotrópica (ALS), enfermedad de Alzheimer (Francis P.T., Sims N.R., Procter A.W., Bowen D.M., J. Neurochem. , 1993; 60(5): 1589-1604) y enfermedad de Huntington [véase Lipton S., TINS, 1993; 16 : ( 12 ) : 527-532 ; Lipton S., Rosenberg P.A., New Eng. J. Med. 1994:330(9): 613-622 y Bigge C.F., Biochem Pharmacol . 1993;45:1547-1561 y sus referencias citadas en la presente]. Los antagonistas del receptor NMDA pueden también utilizarse para evitar tolerancia a analgesia narcótica o para ayudar a controlar síntomas de retracción a partir de drogas adictivas (Eur P., Application 488.959A). Muchas de las propiedades de los receptores NMDA nativos se ven en receptores NR1 homoméricos recombinantes. Estas propiedades se alteran por las subunidades NR2. Los receptores NMDA recombinantes se expresan en Oolicitos Xenopus han sido estudiados por registro de sujetador de voltaje, y han sido encontrados para exhibir el desarrollo y expresión regional de los ARNm que codifican subunidades del receptor de NMDA. Los análisis electrof isiológicos se utilizaron para caracterizar las acciones de los compuestos a los receptores NMDA expresados en Oolicitos Xenopus. Los compuestos se analizaron en cuatro combinaciones de subunidad en receptores NMDA de rata clonada, que corresponde a tres subtipos de! receptor NMDA putativos (Moriyoshi et al., Nature, 1991 ;354:31-37; Monyer et al., Science, 1992:256:1217-1221 ; Kutsuwada et al., Nature, 1992;358:36-41; Sugihara et al., Biochem. Biophys. Res. Común., 1992;185:826-832). La clonación de expresión de la primera subunidad del receptor NMDA, NMDAR1 (NR1) en el laboratorio de Nakanishi en 1991 proporciona una vista inicial de la estructura molecular del receptor NMDA (Moriyoshi, supra, 1991). Existen varias subunidades estructuralmente relacionadas (NMDAR2A a través de NMDAR2D) que unen NR1 en ensambles heteroméricos para formar el complejo de canal de ion funcional del receptor (Ann Rev. Neurosci, 1994;17:31-108). La heterogeneidad molecular de los receptores NMDA implica un potencial futuro para agentes con farmacología selectiva de subtipo. ARTE PREVIO Los compuestos de la Fórmula I <?d o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde: Ar es arilo o heteroarilo, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; Rl R¡ Rj R! Ri Ri I I i I i I Zes-(Qn-, -(C)q-V-, -(C)q-W-(C)n-, Qq- -(C)n-V-, o I I I I I I R2 R2 2 &2 R2 R2 Ri Ri 1 I -W-CQn-V-ÍQq- i II 2 2 O I en donde V es -(CH^n-, -C-, -S(O) -, o -S(0)2-, O I W es -CCH2)n-, -C-, -S(0 , -S(0)2-, -O-, -S-,-G=C-, o entgegen otzusammen d es un número entero de 1 a 2, n es un número entero de 1 a 6, q es un número entero de 0 a 6, Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, o N(R4)(Rs) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, y tioalquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(O)R6, C(O)OR6, C(0)NHR6, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(h idroxi)alqui lo, carboxialquilo u OH en donde Rß es alquilo o aralquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón; y * denota cis o trans o una mezcla de los mismos. La invención también se relaciona a compuestos de la Fórmula 11 <X>d o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde: Ar es arilo o heteroarilo, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 Ri R3 Ri I ] I I Tes(A)0.1-N-(U)0-i-(C)r o (A)?-l-N-<C) U)?-l-. I ! 2 R2 o I en donde U es -CH2-, -C-, -S(O o -S(0>2-, O i Aes-CH2vC-,-S(OK o -S(O>2-, d es un número entero de 1 a 2, t es un número entero de 1 a 3, Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, guanidinilo, (aminocarbonil)alquilo-, carboxialquilo-, (metilito)-alquiio- o N(R4)(Rs) en donde R y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo, R3 es hidrógeno, alquilo, OH o aralquilo, R es hidrógeno, alquilo, C(0)R6) C(O)OR6, C(0)NHR6, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, am?no(hidroxi)alquilo. carboxialquilo, u OH en donde Rß es alquilo o aralquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón; y * denota cis o trans o una mezcla de los mismos. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor de N-metil-D-aspartato utilizando los compuestos de la Fórmula I o Fórmula II y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente trastornos como apoplejía, isquemia cerebral, trauma, hipoglicemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, migraña, convulsiones, pérdida de audición inducida por antibióticos de am inogl ¡cosido, psicosis, glaucoma, retinitis por CMV, tolerancia o retracción a opioide, dolor crónico, o incontinencia urinaria. La invención se relaciona también con un método para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero que sufre de los mismos, que comprende administrar en la forma de unidad de dosis, al menos un compuesto representado por la Fórmula I o la Fórmula II anteriores o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la presente invención se prefieren compuestos de la Fórmula I o unas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Y es un grupo donador de unión de hidrógeno para ciciohexilo en ei anillo fenilo seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR , en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8l SO2R8, o SO2NHR8 y R8, es alquilo, aralquilo, o arilo; y X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo. Más preferidos son los compuestos de la Fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar es un fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 o SO2NHR8, y Rs es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3) C(O)CH3 y haloalquilo; y * denota trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos., en donde Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Z es como se definió anterior y además un grupo por lo cual Ar y el átomo de nitrógeno en la Fórmula I se separan a partir de 2 a 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es isóstero del ácido carboxílico, NH2, SH, y NHR7, en donde R7 es alquilo, araiquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8l S02Rß o S02NHR8, y R8 es alquilo, aralquilo, o arilo; X es hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado el grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, alquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo; y * denota trans Aún más preferidos son los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; O CH3 I I Z es-CH2-{CH2)m-, -(CH^-C-, -0-(CH2)m-, CH^-CH-, OH CH3 o I I 1 CH2 CH-CH2-, -O-C O, -S-(CH2)pr, -OC-CH2, en donde m es un número entero de 1 a 3; R es hidrógeno, metilo o C(0)CH3; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, cuyo grupo es OH; X es hidrógeno; y * denota trans. Más preferido es un compuesto seleccionado de aquellos listados posteriormente: 4-{4-[ Eti l(3-fen ilpropi I )amino]ciclohexil}fenol; 4-{4-[lsopropil(3- fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol; c s-4-[4-(4-Fen?lbutilamino)cicIohexil]fenol; frans-4-[4-(4-Fenilbutilam¡no)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; fra/?s4-[4-(3-Fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; 4-(4-Fenetilaminociclohexil)fenol; fra/?s-4-(4-Bencilaminociclohexil)fenol; c/s-4-(4-BencilaminocicIohexil)fenol; frans-4-{4-[2-(4-Fluorofenii)etilamino]ciclohexil}fenol; c/s-4-{4-[2-(4-Fluorofenii)etilamino]ciclohexiI}fenol; fraps-4-[4-(1-Metil-3-feni I propi lami no)ciciohexil]fenol; c s-4-[4-(1-Metil-3-fenilpropilamino)ciclohexii]fenol; frans-4-[4-((R)-1 -Metil -3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; frans-4-[4-((S)-1-Metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; frans-4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexiI}fenol; c s-4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexil}fenol; frans-4-{4-[2-(4-Metoxifenil)etilamino]ciclohexil}fenol; c/s-4-{4-[2-(4-Metoxifenil)etilamino]ciclohexil}fenol; 4-[4-(5-Fenilpentilamino)ciclohexil]fenol; tra ns-4-[4-(( )-1-Hidroximetil-2-feniletilamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-((R)-1 -Hidroximetil-2-feniletilamino)ciclohexil]fenol; fra/?s-4-[4-(2-Fenoxietilamino)ciclohexil]fenol; c/s -4-[4-(2-Fenoxietilamino)ciclohexil]fenol; fraps-4-[4-(3-Piridin-4-iipropilam¡no)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Piridin-4-ilpropilamino)ciclohexil]fenol; 4-[4-((S)-1-Metü-2-feniletilamino)ciciohexil]fenoí fra/?s-4-[4-(3-Piridin-3-i I propi lami no)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Piridin-3-ilpropilamino)ciclohexil]fenol; . fraps-4-[4-(3-Piridin-2-ilpropi lamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Piridin-2-ilpropilamino)ciclohexil]fenol; ?-bencil-?/-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]acetamida; ?/-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-? -(3- fenilpropil)acetamida; ácido metil éster de ?/-[4-(4- Hidroxifenil)ciclohexil]-?/-(3-fenilpropil)carbámico; ácido metil éster de ?/-bencil-?/-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]carbámico, 4-{4-[Metil-(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol; ?/-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida; ?/-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-2-metil-2-fenoxipropionamida; 4-[4-(3-Fenilprop-2-inilamino)ciclohexil]fenol; 4-[4-(2-Fenilsulfaniletilamino)ciclohexil]fenol; 4_[4-[3-(4- Metoxifenil)propilamino]ciclohexil}fenol; 4-{4-[Bencil(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol; 4-{4-[metil(2-fenoxietil)amino]ciclohexil}fenol; y 2-Aminometil-4-{4-[etil(3-feniIpropil)amino]cicIohexil}fenol. - Se prefieren compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde Y es un grupo donador de unión de hidrógeno para a ciclohexilo en el anillo fenilo seleccionado a partir del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8, S02Rs, o S02NHR8 y R8 es alquilo, araiquilo o arilo; y X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo. Más preferidos son los compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es un fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8t SO2Rs, o SO2NHR8, y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoal. quilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y * denota trans Aún más preferidos son los compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Ar y el átomo de nitrógeno soportando R se separan por 3 ó 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR , en donde R es alquilo, aralquüo, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8, y R8 es alquilo, araiquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3 y haloalquilo; y * denota trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; T es H Ri O H Ri O HORi i i I i I I I I I (A)0-i-N-C— C-, CA)O-1-N-CH2-C— C-, (A)0_?-N-C-C-, i I I R2 R2 R2 HORi HRi H R2 1 I ! I i I I (A)0.?-N-C-C-CH2-, -(A)0.?-N-C-CH2-, (A)?-i-N-CH2-C-CH2-. I i 1 R2 2 R2 H j H Rj I I I I (A)0.?-N-CH2-C-, o -(A)o.?-N-CH2-C-CH2-; I I R2 R2 R es hidrógeno o metilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, cuyo grupo es OH; X es hidrógeno; y * denota trans. Un material preferido es: 4-[4-(2-fenilaminoetilamino)ciclohexil]fenol. Otro compuesto preferido es aquel de la Fórmula lll Wd con los sustituyentes como se describieron anteriormente. Otro compuesto preferido es aquel de la Fórmula IV <?>d con ios sustituyentes como se describieron anteriormente. En los compuestos de las Fórmulas l-III, los materiales cis se prefieren también.
Se apreciará que el grupo Y es un grupo donador de unión de hidrógeno que se une a uno y únicamente un átomo de carbono del anillo fenileno. El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se especifique de otra manera, también conocido como un alquilo de C1-C12, © incluye, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, y 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-meti 1-1 -propi lo, 1 , 1 -dimeti leti 1 , 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2 , 2-d i meti I propi lo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 4-met ü-1 -pentilo, 1-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 5-meti 1-1 -hexilo, 1-octilo, 2-octilo, 3-octilo, 4-octiio, 6-meti 1-1 -hepti lo, 5, 5-di metilhexi lo, 1-nonilo, 2-noniio, 1-decilo, 2-decilo, 1-undecilo, 2-undecilo, 1-dodecilo, y 5-dodecilo. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o independientemente sustituidos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02l OCH3, OC(0)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 o N(CH3)2. Los grupos alquilo que tienen dos o más carbonos pueden contener opcionalmente 1 ó 2 sitios de instauración, los grupos se conocen como grupos o radicales alquenilo. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radicai alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, también conocido como un alquenilo de C2 a C?2, incluyen etenilo, 1-propen?lo, 2-propenilo. 1 -b u t en - 1 -i l o , 2-buten-1 -ilo. 1 -pen te n - 1 -i I o , 2-pe nten - 1 -i i o . 1 -penten -3 -i I o , 1 -penten-5-ilo, 1 -hexen- 1 - i I o , 1 -hexen-4-? lo, 2-h exen - 1 -i I o , 3-hexen- 1 -i lo , 2-octen-3-i I o , 5-no nen-2-i I o , 4-undecen-4-ilo, y 5-dodecen-2-i I o. El término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radical arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, y 2-naftilo. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o independientemente sustituidos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3l OC(0)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 o N(CH3)2. El término "aralquiio" significa un grupo o radical aríl-alquilo en donde el arilo y alquilo tienen los significados como se definieron anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de un grupo o radical ariialquilo incluyen benciio, 4-f luorofeni Imeti lo, 2-feni leti lo, 3-fenilpropi lo, 4-feni Ibuti lo, 3-m et i l-3-f en i I prop i lo, 1-naftilmetilo, 1 -naftiletilo, 3-( 1 -nafti l)-propiio, 4-( 1 -nafti i )-butilo, 4-(2-naftil)-butilo, 4-fen i Ihepti lo, y 12-(2-hidroxifenil)dodec-3-ilo. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "heteroarilo" significa un grupo o radical monocíclico insaturado de 5 ó 6 átomos, un grupo o radical bicíclico combinado ¡nsaturado de 8 a 10 átomos, o un grupo o radical tricíclico combinado ¡nsaturado de 11 a 14 átomos, el grupo cíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos se selecciona independientemente de O, N o S. Los ejemplos ilustrativos del heteroarilo monocíclico incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazol i lo, 1-, 3- o 4-pirazol i lo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazol i lo, 2-, 3- o 4-piridini lo, 3-o 4-piridazinilo, 2- o 3-pirazinilo, y 2- o 5-pirimidinilo. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico incluyen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-is o quinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurano, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, y 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benci m idazol i lo . Ejemplos ilustrativos de heteroarilo tricíclico incluyen 1-, 2-, 3- o. 4-dibenzofuranilo, 1-, 2-, 3- o 4-dibenzotien i lo y 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-(1, 2,3,4-tetrahidroacridinilo). Todo con la condición de que cuando Z en la Fórmula I se une a través de un heteroátomo, Z se une a un átomo de carbono del grupo o radical heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituirse independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN. NO:, OCH3, OC(0)CH3, CF3, OCH2CH:OH, NHC(0)CH3, NHCH3, o N(CH3)2. Como se utilizó anteriormente, un grupo o radical bicíclico combinado es un grupo en donde dos sistemas de anillo comparten dos y únicamente dos átomos. Como se utilizó anteriormente, un grupo o radical tricíclico combinado es un grupo en donde tres sistemas de anillo comparten cuatro y únicamente cuatro átomos. El término "heteroaralquilo" significa un grupo o radical heteroaril-alquilo en donde el heteroarilo y el alquilo tienen los significados como se definieron anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de un grupo o radical heteroaralquiio incluyen 4-piridi l-meti lo, (4-f luoroquinol ¡n-2-il)meti lo, 2-( isoxazol-3-i I ) e t i lo y 12-(5-clorotiofen-2-il)-dodec-3-ilo. El término "halógeno" significa bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "aminoalquilo" significa un grupo o radical H2N-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radicai alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es NH2. El término "hidroxialquilo" significa un grupo o radical HO-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radical sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -OH. El término "amino(hidroxi)alquilo" significa un grupo o radical H2N ( H 0)-alqui lo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo alquilo sustituido o radical que contiene de 2 ó 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es OH y un sustituyente es -NH2. El término "(aminocarbonil)alquilo" significa un grupo o radical H2N C(0)-alqui lo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -(0)C-CH2. El término "tioalquilo" significa un grupo o radical HS-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes, en donde al menos un sustituyente es -SH. El término "(metiltio)-aiquilo" significa un grupo o radical C H3 S-a Iqui lo- en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radicai alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es - SCH3. El término "carboxialquilo" significa un grupo o radical HOaC-alquilo en donde alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes, en donde al menos un sustituyente es -CO2H. El término "haloalquilo" significa un grupo o radical halógeno-alquilo, en donde el halógeno y el alquilo tienen el significado como se definieron anteriormente, que es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes, en donde al menos un sustituyente se selecciona de F, Cl, Br o I. El término "ureidoalquilo" significa un grupo o radical H2N-(C = O)-NH-alquilo en donde alquilo tiene los significados como se definieron anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes, en donde al menos un sustituyente es H2N-( = O)-NH-. El término "guanidinilo" significa un grupo o radical H2N ( = N H)-N H-. El término "grupos donadores unidos al hidrógeno" significan un grupo o radical seleccionado de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o ¡sóstero de amida NH2, SH, CH2-C(O)CH3, NHR7 en rü donde R7 es alquilo. aralquilo, C ( O ) R 8 , C(0)OR8, C(0)NHR8, P(0)(0-R8)2, SO:R8 o S02NHR8, en donde R8 es un alquilo, aralquilo o arilo. Se sabe la importancia del grupo donador de unión de hidrógeno en ciertos antagonistas selectivos para ciertas subunidades del receptor NMDA (Chenard B.L., Menniti F.S., Curr. Pharm. Design 1999;5:381 -404). El término "grupo ávido de electrón" significa un grupo o radical seleccionado de halógeno, nitro, ciano, alquilo, CF3, C(O)CH3, P(O)(O-R9)2, SO2-R9, SO2NHR9, C(0)NR9R9\ en donde R9 se selecciona independientemente de alquilo de Ci-Cß o fenilo sustituido o sin sustituir, -(C = NH)-NH2, -(C = N H )-0-alq u i lo , metoximetilo o haloalquilo, en donde los sustituyentes pueden ser F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(0)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(0)CH3, NHCH3 o N(CH3)2. La frase "heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida" significa un anillo monocíciico de 5 ó 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y proporcionan una porción donadora unida al hidrógeno seleccionada de NH, OH, y SH. Los ejemplos ilustrativos incluyen las siguientes estructuras: Véase También Greenwood J.R., Vaccarella G., Cooper H.R., Alian R.D., Jonson G.A.R., Internet Journal of Chemistry, 1998; 1 (Artículo 38) Cuadro 4). Los ejemplos adicionales son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, (i) Lipinski, C.A., An ñau I Reports in Medicinal Chemistry, 1986; 21 : C hapter 21 , Chapter 27; (ii) Thornber C.W., Chem. Soc. Rev., 1979; 8 : 563 ; (iii) Burger A., Progress in Drug Research , 1991 ;37:288-371 ).
El término "entgegen" significa ei estereoisomerismo sobre un doble enlace carbono-carbono en donde el sustituyente clasificado más elevado en cada carbono están en lados opuestos, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Chan-Ingold-Prelog (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992 John Wiley & Sons, New York, pp. 109 y 127 y referencias citadas en la presente). El término "zusammen" significa el estereoisomer?smo sobre un doble enlace de carbono-carbono en donde el sustituyente clasificado más elevado en cada carbono están en el mismo lado, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1992; 109, 127; John Wiley & Sons, New York, y referencias citadas en la presente). El término "cis" significa el estereoisomerismo sobre .un doble enlace carbono-carbono, un anillo monocíclico, un anillo bicíclico combinado, o un anillo bicíclico puenteado en donde el sustituyente clasificado más elevado en cada uno de los dos carbonos de relevancia están en el mismo lado, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4th, ed., 1992;109:127-133, John Wiley & Sons, New York, y referencias citadas en la presente). El término "trans" significa el estereoisomerismo sobre un doble enlace carbono-carbono, un anillo monocíclico, un anillo bicíclico combinado, o un anillo bicíclico puentedado en donde el sustituyente clasificado más elevado en cada uno de los dos carbonos de relevancia están en lados opuestos, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4íh ed., 1992; 109, 127-133; John Wiley & Sons, New York, y referencias citadas en la presente). El término "cis" o "trans" se refiere a la estereoquímica relativa de los grupos unidos a los anillos ciciohexilo de las Fórmulas I o II en los átomos de carbono mencionados por "*" El término "(X)d" significa que el grupo X está presente 1 ó 2 veces en el fenileno al cual está unido, cuyo grupo se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón en donde el grupo ávido de electrón es como se definió anteriormente a menos que se establezca otra manera. Los grupos X pueden ser los mismos o diferentes. Rl Rl i l Los términos "-(C)n-~ o "-(Qq-" I ! 2 2 en donde n es un número entero de 1 a 6 y q es un número entero de 0 a 6 significan una cadena de 1 a 6 carbonos o de 0 a 6 carbonos, respectivamente, en donde cada carbono se sustituye independientemente, cuyos sustituyentes son los grupos Ri y R2, en donde Ri y R2 son independientemente (R1 y R2 en cada circunstancia pueden ser el mismo o diferente) seleccionados de los grupos que consisten de hidrógeno, aiquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, araiquilo, o N ( R ) ( 5 ) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo y tioalquilo, a menos que se establezca de otra manera. Los grupos R1 pueden ser los mismos o diferentes, y los grupos R2 pueden ser los mismos o diferentes. Para propósitos de la síntesis de los compuestos de la presente invención, los grupos funcionales reactivos presentes en los materiales de partida, intermediarios de reacción, o productos de reacción pueden protegerse durante las reacciones químicas utilizando grupos protectores que suministran los grupos funcionales reactivos sustancialmente inertes a las condiciones de reacción (véase por ejemplo, Protective Groups in Organic Síntesis, 2nd ed., Green T.W. and Wuts P.G.: John Wiley & Sons, New York, NY, 1991 ). Así, por ejemplo, los grupos protectores tales como los siguientes pueden utilizarse para proteger amino adecuado, hidroxilo y otros grupos de reactividad relacionada: grupos acilo carboxílicos, tales como formilo, acetilo, trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tal como grupos etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo (BOC), ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), ß-yodoetoxicarbonilo; ariloxicarbonilo, tales como grupos benciloxicarbonüo, p-metoxibenciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo; trialquilsililo, tales como tri m eti I s i f o y f-butildimetilsiMIo (TBDMS); y pueden utilizarse grupos tales como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o -nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-toluensulfonilo, y bencilo. El grupo de protección puede removerse, después de la terminación de la reacción sintética de interés, por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo BOC puede removerse por acidólisis, un grupo tritilo por hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro, y TCEC por tratamiento con Zinc. Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de la mismos. Algunos de los compuestos de las Fórmulas l-lll son capaces de formar además sales de adición de ácido y/o base farmacéuticamente aceptables. Todas de estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas l-lll incluyen derivados de sales de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y los similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos feni lalcanoico sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales de esta manera incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monoh idrogenfosf ato, dih idrogenf osf ato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, d i n itro benzoato , ftaiato, bencensulfonato, tol uensulfonato, fen i lacetato , citrato, lactato, malato, tartrato, metansulfonato, y los similares. Se contemplan también las sales de aminoácidos tales como arginato y las similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Saits", Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19). La sal de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en una manera convencional. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales álcali o alcalinotérreos u aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N, ?-dibenciletelendiamina, cl oroprocai na , colina, dietanolamina, d iciclohexi I am i na , etilendiamina, N-metilglucamina y procaina (véase, por ejemplo, Berge, supra, 1977). Las sales de adición de base de los compuestos acídicos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional.
Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una variedad amplia de formas de dosis orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o ¡ntraper?tonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender el componente activo, ya sea un compuesto de las Fórmulas l-lll o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de las Fórmulas l-lll. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y los similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodean por un portador, el cual está de esta manera en asociación con éste. Similarmente, se incluyen pastillas y obleas. Pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, pastillas y obleas. Para preparar supositorios, se funden primero una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la presente, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, permitidos para enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol acuoso. Para inyección parenteral, pueden formularse en solución preparaciones líquidos en solución de polietilenglicol acuoso. Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, sabores, agentes de estabilización y espesantes como se desea. Pueden hacerse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas son las preparaciones en forma sólida, que se pretenden convertirse, poco antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores, y los similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se divide en unidad de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ámpulas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, pastilla u oblea de la misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada.
La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variarse o ajustarse de 0.1 mg a 100 mg, preferiblemente 0.5 mg a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico como antagonistas o como agentes para el tratamiento de enfermedades, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a la dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un rango de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosis, sin embargo, puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición siendo tratada, y el compuesto siendo empleado. La determinación de la propia dosis para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa por pequeños incrementos hasta el efecto óptimo bajo las circunstancias alcanzadas. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) 4-[4-(3-Fenilpropilamino)ciclohexil]fenol 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Tota 100 El 4-[4-(3-Fenilpropilamino)cicIohexil]fenol, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla) se mezclaron en uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 ml de agua y calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz disponible No. 8 y se seca a 80°C. Los granulos secos se lubrican con el 1 % de estearato de magnesio y se comprimen en una tableta. Tales tabletas pueden administrarse a seres humanos a partir de una a cuatro veces al día para tratamiento de enfermedad provocado por sobre excitación de los complejos del canal receptor de NMDA. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los diversos esquemas sintéticos que siguen. Los grupos protectores pueden usarse cuando sea apropiado a lo largo de muchos de los esquemas. Aunque específicamente observados en ciertos esquemas, el uso apropiado y elección de los grupos protectores es bien conocido por un experto en la técnica, y no se limita a los siguientes ejemplos específicos. Se entenderá también que tales grupos no sirven únicamente para proteger sitios químicamente reactivos, sino también mejorar la solubilidad o de otra manera cambiar las propiedades físicas. Una buena referencia general para preparación y desprotección del grupo protector es "Protective Groups in Organic Síntesis" por Teodora Green, supra., 1991. Un número de reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones no se muestran en detalle, pero pueden hacerse por métodos entendidos por un experto en la técnica. Las transformaciones generales se revisan bien en "Comprehensive Organic Transformation" por Richard Larock, y las series "Compendium of Organic Synthetic Methods" (1989) publicadas por Wiley-lnterscience. En general, los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos que se indique de otra manera. Preparación de Compuestos Los compuestos de las Fórmulas l-lll pueden prepararse por una reacción de aminación reductiva entre amina y 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (Esquema 1). Se incluyen ejemplos de procedimientos sintéticos para la síntesis de aminas y para amipaciones reductivas. Las aminas así generadas pueden convertirse subsecuentemente a aminas, carbamatos, o aminas más sustituidas. Se incluyen ejemplos de estos procesos. Esquema 1 Cis Los compuestos de las Fórmulas l-lll pueden prepararse también a partir de cis o trans- -am ino-4-(4-hidroxifenil)ciciohexano por enfoques alternativos incluyendo: aminación reductiva con aldehidos o cetonas, amidación, y amidación seguida por reducción (Esquema 2), y aiquiiación (Esquema 3). Se incluyen ejemplos de estos procesos. Se incluye también un método para la síntesis de trans-1 -a m i no-4-(4-h idroxif en i I )ciclohexano .
Esquema 2 Esquema 3 Métodos Generales Se prepararon sales HCl por tratamiento de una solución de MeOH de la amina con HCl en exceso en Et20 (1 M). Se aislaron las sales ya sea por filtración si se precipitan directamente de la solución de éter, o por remoción primero del solvente bajo presión reducida, y luego cristalización (Et20/MeOH). Se prepararon sales de maleato por tratamiento de una solución de MeOH de la amina con un equivalente de ácido maleico en Et 0. Se aislaron las sales ya sea por filtración, si se precipitan directamente a partir de la solución de éter, o por remoción primero del solvente bajo presión reducida, y luego cristalización (Et2O/MeOH). Se determinó la pureza por HPLC de fase inversa por los siguientes métodos: Método A: columna: YMC J'Sphere C18, ODS- M80, 150x4.6 mm, 4 µ; solvente A: 0.1% de H3P04 en H20; solvente B: 0.1% de H3PO en CH3CN; gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo: 1 mI«minuto"1; detección; 210 nm. Método B: columna: YMC J'Sphere C18, ODS- M80, 150x4.6 mm, 4 µ; solvente A: 0.1% H3P04 en H2O; solvente B: 0.1% de H3P04 en MeOH; gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo: 1 ml»minuto-1 ; detección: 210 nm . Método C: columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150x4.6. mm, 4 µ; solvente A: 1% de Et3N en H20, H3P04 (para dar un pH de 3); solvente B: 1% de Et3N en CH3CN, H3PO4 (para dar un pH de 3); gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo; 1 ml*minutos"1 ; detección: 210 nm. Método D: columna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150x4.6 mm, 4 µ; solvente A: 1% de Et3N en H20, H3P04 (para dar un pH de 3), solvente B 1 % de Et3N en MeOH, H3PO4 (para dar un pH de 3), gradiente 10-100% B durante 15 minutos; flujo 1 ml*m?nutos"1; detección 210 n m . Compuestos Conocidos 3-(4-Piridil)propiiamina (Mayer J.M., Testa B , Helv. Chim. Acta, 1982;65:1868-1884). 3-(3-Piridil)propilamina (CAS#: 41038-69-1 ; Mayer Supra, 1982; Hawes, Davis J., Heterocycl. Chem., 1973;10:39). 3-(2-Piridil)propilamina (CAS#: 41038-69-1 ; Mayer, supra, 1982. Otras referencias en Chem. Abs., véase búsqueda) 4-Fenilbutilamina (Kuelz et al., Chem. Ber., 1939:2161-2165 y comercialmente disponible de Aldrich Chemical Company) 5-Feni Ipenti lamina (Kotschetkow and Dudykina, Zh. Obshch. Khim., 1958;28:2399-2403). Acido 2-Metil-2-fenoxipropiónico (CAS# 943-45-3; Bischoff, Chem. Ber., 1900;33:933) 3-fenil-prop-2-i ni léster del ácido metansulfónico (CAS# 82490-61-7; Place P., Verniere C, Gore J., Tetrahedron, 1981 ;37:1359-1368) 3-(4-Metoxifenil)propionaIdehído (CAS# 20401-88-1 ; Waiker E., J. Chem. Soc, 1947:1571 ) Preparación de fra ns-1-Amino-4-(4 hidroxifenil )c?clohexano 5 MsClJEt3N,THF,0°C NR, Etapa 1: Se agregó a una solución agitada enfriada en hielo de 4-(4-hidroxifenil)-ciclohexanona 1 (5.0 g, 26 mmoles) en THF (120 ml), bajo una atmósfera de N2, L-selectride® (30 ml de un 1.0 M en THF, 30 mmoles) en gotas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (100 ml) y concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH, se agregó alúmina básica, y luego se concentró bajo presión reducida. El sólido se cargó en un compuesto de sílice y el producto se eluyó con 2:1 hexan os: EtO Ac. Rendimiento de alcohol 2 (4.4 g, 87%): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.07 (d, J = *8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,02 (m, 1 H), 2.44 (tt, J = 10. 2 Hz, 1 H), 1 87 (m, 4H), 1.60 (m, 4H). Etapa 2: Se agregó Et3N (1 0 ml, 7.2 mmoles) a una solución alcohol enfriada en hielo 2 (0.5 g, 2.5 mmoles) en THF (20 mi), bajo una atmósfera de N2 seguida por cloruro de metansulfonilo (0.5 ml, 6.5 mmoles). Después de 2 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 2N HCl, H20, NaHC03 saturado, NaCI saturado, y se secó (Na2S04). La concentración bajo presión reducida dio ei mesilato 3 (1.0g, cuantitativo), el cual se usó sin purificación adicional: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.13 y 3.04 (ambos de s, 3H), 2.60 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 6H). Etapa 3: Se agregó NaN3 (0.5, 7.7 mmoles) a una solución de mesilato 3 (1.0 g, 2.5 mmoles) en DMSO (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H20 y NaCI saturada y se secó (Na2S04). La concentración bajo presión reducida, seguida por purificación por cromatografía instantánea (eluyente 6:1 a 4:1 hexanos: EtO Ac) dio la azida 4 (0.6 g, 75%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.23 (m, 4H), 3.43 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.54 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2 25 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1 50 (m, 4H) Etapa 4. Se agregó LiAIH4 (58 mi de una solución 1 M en Et20, 58 mmoles) a una solución enfriada en hielo de azida 4 (6.85 g, 23.2 mmoles) en THF (200 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento a 0°C, se agregó en gotas una mezcla de NaOH 2 M (1.6 ml) y H20 (5.1 ml). Los sólidos se removieron por filtración y luego ebulleron primero con EtOH y luego MeOH para extraer cualquier producto unido. Se combinaron todas las soluciones orgánicas y concentraron bajo presión reducida. Se tomó el producto sin purificar en EtOH y secó sobre 3 tamices moleculares Á. Se agregó alúmina básica a la solución etanólica, y el solvente se removió bajo presión reducida. Se cargó el sólido en una columna de sílice (eluyente: 8:2 de CHCI3:MeOH, 7:3 de CHCI3:MeOH, 80:18:2 de CHCI3:MeOH:NH4OH, y 70:27:3 de CHCI3:MeOH:NH4OH). Se purificó además el producto triturándolo con CHC -Rendimiento de amina 5 (2.77 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H). 2.48 y 2.28 (ambos de tt, J = 10,2 Hz, 1 H), 1.96 y 1.85 (ambos de br d, J = 10 Hz, 2H), 1.49 y 1.27 (ambos de dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H).
EJEMPLO 1 (a) c/s-4-[4-(4-Fenilbutilamino)ciclohexil]fenol (b) frans4-[4-(4-Fenilbutilamino)ciclohexil]fenol (Magid-Abdel A.F., Carson K.G., Harris B.D., Maryanoff C.A., Shah R D., J. Org. Chem., 1996 ; 61 : 3849) H Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (5.96 g, 28.14 mmoles) a una solución agitada de 4-fenilbutilamina (3.00 g, 20.10 mmoles) y 4-(4-h idroxif enil )ciclohexanona 1 (3.82 g, 20.10 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (70 ml), seguida por ácido acético glacial (1.20 g, 20.10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución se basificó con NaOH 2N (20 ml) y extrajo con EtOAc (500 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9:4:1 de CH2CI2:MeOH:NH4OH) dio (a) el isómero cis: c/s-4-[4-(4-Fenilbutilamino)ciclohexiI]fenol (0.8 g, 12%): pf 128-131°C; IR (KBr): 3293, 2934, 1611 crn"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.29 (m, 5H), 7.08 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H), 2.51 (m, 1 H), 1.89-1.54 (m, 12H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 155.2, 142.3, 137.7, 128.2, 128.1, 127.9, 127.4, 125.5, 114.9, 51.2, 46.6, 42.4, 35.1 , 30.0, 29.4. 28.9, 28.1 ; CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 6.21 minutos (98.4%); método B, 12.38 minutos (99.7%); Análisis Calculado para C22H29NO.O.33H2O: C, 80.20; H, 9.08; N, 4.26. Encontrado: C, 80.08; H, 8.96, N, 4.16. Rendimiento de isómero trans (b) íraps-4-[4-(4-fenilbutilamino)cicIohexil]-fenol (0.2 g, 4%): pf 161-171°C; IR (KBr): 3275, 2924, 1611 cnrT1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.31-7.20 (m, 5H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.64 (tt, J = 4, 4 Hz, 2H), 2.63 (tt, J = 4, 4, 2H), 2.58 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.48 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H), 2.06 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.85 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.63 (quinta, J = 4 Hz, 2H), 1.58 (quinta, J = A Hz, 2H), 1.49 (dddd, J = 10, 10, 10,2Hz, 2H), 1.41 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d 156.6, 143.7, 139.3, 129.6, 129.5, 128.7, 126.9, 116.2, 57.9, 47.6, 44.7, 36.9, 34.5, 33.9, 30.5, 30.2; CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 6.17 minutos (96.0%); Análisis Calculado para C22H2gNO: C, 81.69; H, 9.04; N, 4.33. Encontrado: C, 81.41 ; H, 9.14; N, 4.30.
EJEMPLO 2 (a) c/s-4-[4-(3-Fenilpropilamino)ciclohexil]fenol (b) frans-4-[4-(3-Fenilprop¡iamino)ciciohexi!]fenol En una manera similar al Ejemplo 1 , se dejó reaccionar la 3-f eni Ipropi lami na con 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona para dar (1.4 g, 28%): (a) cis-4-[4-(3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol: pf 115-123°C; IR (KBr): 3303, 2929, 1611 cm 1 . 1 H NMR(300 MHz, CD3OD) d 7.27-7.13 (m, 5H), 7.05 (d, J = 9Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.58-2.49 (m, 4H), 2.48 (m, 1 H), 1.92-1.56 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 155.2, 142.3, 137.7, 128.2, 128.1, 127.3, 125.5, 114.8, 51.2, 46.3, 42.4, 33.0, 30.1 , 28.1 ; APl-EM (m/z): 310 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.99 minutos (99.2%); Análisis Calculado para C21H27NO: C, 81.51; H, 8.79; N, 4.53. Encontrado: C, 81.14; H, 8.88; N, 4.36. Y el isómero trans (b) IUPAC: fran s-4-[4-(3-feniipropilamino)ciclohexil]fenol (0.8 g, 15%): pf 154-157°C; IR (KBr): 3268, 2925, 1612 cnrT1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.28-7.13 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.71 (tt, J = 8, 8 Hz, 2H), 2.69 (tt, J = 8, 8 Hz, 2H), 2.58 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 2.41 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 2.04 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.89 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.87 (quinta, J = 8 Hz, 2H), 1.48 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.39 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 155.3, 142.2, 137.1 , 128.2, 127.9, 127.3, 125.6, 114.9, 56.2, 45.8, 42.7, 33.1 , 32.9, 31.6; APl-EM (m/z): 310 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.89 minutos (99.7%); método B, 11.37 minutos de (96.5%); Análisis Calculado para C21 H2/N O*0.33H20 : el C, 79.96; H, 8.84; N, 4.44. Encontrado: C, 79.72; H, 8.93; N, 4.34.
EJEMPLO 3 (a) c/s-4-(4-Fenetilaminociclohexil)fenol y (b) frans-4-(4-FenetiIamiociclohexil)fenol.
Rendimiento del isómero cis (a) c/s-4-(4-fenetilaminociclohexil)-fenol (3.0 g, 44%): pf 155-160°C; IR (KBr): 3288, 2935, 1614 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.11 (br s, 1 H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.48 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 6H), 1.57-1.48 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 155.1 , 141.2, 137.7, 128.5, 127.3, 125.7, 114.8, 50.7, 48.4, 42.3, 36.1 , 30.0, 27.9; APl-EM (m/z): 296 [M + H] + ; HPLC: método B, 11.02 minutos (97.2%); Análisis Calculado para C2oH25NO»0.50H2O : C, 78.91; H, 8.61; N, 4.60. Encontrado: C, 79.20; H, 8.39; N, 4.44. Rendimiento del isómero trans (b) trans-4-(4-fenetilaminociclohexil) fenol (2.7 g, 41 %); pf 147-149°C; IR (KBr): 3276, 2916, 1611 cm"1; 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.31 -7.15 (m, 5H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 5, 5 Hz, 2H), 2.84 (tt, J =5, 5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 12, 2 Hz, 1 H), 2.49 (tt, J = 12, 2 Hz, 1H), 2.07 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.86 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.48 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H), 1.24 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD30D) d 130.2, 130.1 , 129.1 , 127.8, 116.6, 58.2, 37.4, 34.9, 34.6; APl-EM (m/z): 296 [M + H] + ; HPLC: método A, 6.40 minutos (94.4%); Análisis Calculado para C20H25NO: C, 81.31 ; H, 8.53; N, 4.74. Encontrado: C, 81.24; H, 8.54; N, 4.52.
EJEMPLO 4 (a) c/s-4-(4-Bencilaminociclohexil)fenoi y (b) fra ns-4-(4-Bencilaminociclohexil)fenoi Rendimiento del isómero cis (a) c s - 4 - ( 4 -bencilamino-ciclohexil)-fenol (1.3 g, 21%): pf 107-110°C; IR (KBr): 3292, 2926, 1610 cm"1; H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.09 (br s, 1 H), 7.37-7.19 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.77-1.73 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 155.2, 141.6, 137.8, 127.9, 127.9, 126.3, 114.9, 50.4, 50.1 , 30.0, 28.1 ; APl-EM (m/z): 282 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.38 minutos (97.9%); método B, 5.30 minutos (97.9%); Análisis Calculado para C19H23NO.0.125H2O: C, 80.45; H, 8.26; N, 4.94. Encontrado: C, 80.52; H, 8.10; N, 4.84. Rendimiento del isómero trans (b) íraps-4-(4-bencilaminociclohexil)fenol (0.8 g, 12%): pf 168-172°C; IR (KBr): 3279, 2918, 1613 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.36-7.24 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.48 (tt, J = 13, 3 Hz, 1 H), 2.43 (tt, J =13, 3 Hz, 1 H), 2.10 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.84 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.46 (dddd, J = 13, 13, 13, 13 Hz, 2H), 1.44 (dddd, J = 13, 13, 13, 13 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 155.3, 137.2, 127.9, 127.8, 127.3, 126.2, 114.9, 55.4, 50.0, 42.7, 33.3, 32.9, APl-EM (m/z) 282 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.13 minutos (97.7%); método B, 5.07 minutos (90.8%); Análisis Calculado para C19H23NO.0.125H2O: C, 80.45; H, 8.26; N, 4.94. Encontrado: C, 80.24; H, 8.27; N, 4.92.
EJEMPLO 5 (a) c/s-4-{4-[2-(4-Fluorofenil)etiIamino]ciclohexil}fenol (b) fraps-4-{4-[2-(4-Fluorofenil)etilamino]ciclohexil}feno Se aisló el isómero cis (a) c.s-4-{4-[2-(4-fluoro- fenil)-etilamino]-ciclohex¡l}-fenol como la sal HCL (1.2 g, 20%): pf 234-237°C; IR (KBr): 3252, 2941, 1612 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.06 (br s, 1 H), 7.34 (dd, J = 8, 6, Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); CI-EM (metano) (m/z): 314 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.47 minutos (99.3%); Análisis Calculado para C2oH24FNO»HCI: C, 68.66; H, 7.20; N, 4.00. Encontrado: C, 68.55; H, 7.41 ; N, 4.36. El isómero trans (b) frans-4-{4-[2-(4-f luorofeni l)etilamino] el ciclohexii}fenol se aisló como la sal HCl (0.2 g, 5%): pf 239-242°C; IR (KBr): 3252, 2941, 1612 cm'1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 9.16 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7, 6, Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7, 6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2.48 (m, 1 H), 2.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.82 (br d, J = 8 Hz, 2H), 1.44 (dddd, J = 8, 8, 8, 2, 4H); APl-EM (m/z): 324 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Análisis Calculado para C20H24FNO, 324.2327; Encontrado, 324.2324; HPLC: método A, 7.61 minutos (96.5%); método B, 13.60 minutos (99.9%); Análisis Calculado para C2oH24FNO«HCI»H20: C, 65.30; H, 7.40; N, 3.81. Encontrado: C, 65.59; H, 7.35; N, 3.75.
EJEMPLO 6 (a) fra/.s-4-[4-(1 -metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol (b) c /' s - 4 - [ 4 - ( 1 -metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol (c) fra/7S-4-[4-((R)-1-metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol (d) rrans-4-[4-((S)-1-metil-3 fenilpropilamino)ciclohexil]fenol Se aisló el isómero cis (a) c/s-4-[4-(1-metiI-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol como la sal HCl (1.9 g, 40%): pf 204-214°C; IR (KBr): 3250, 2942, 1613 cm •1. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.17 (br s, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.32 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.19-1.93 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 9H), 1.33 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 6.14 minutos (98.1 %); método B, 6.16 minutos (97.9%); Análisis Calculado para C22H29NO«HCI: C, 73.41 ; H, 8.40; N, 3.89. Encontrado: C, 73.1 7; H, 8.45; N, 3.79. Se aisló el isómero trans (b) íraps-4-[441 -meti I-3-feniIpropilamino)ciclohexil]fenol como la sal HCl (1.2 g, 21 %): pf 169-176°C; IR (KBr): 3260, 2924, 1612 crtT1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.08 (s, 1 H), 7.28-7.12 (m, 5H). 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H). 2.73 (tt. J = 12, 3 Hz, 1 H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.45 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.64 minutos (99.8%); método B, 6.14 minutos (98.1 %); Análisis Calculado para C22H29NO»0.125H2O: C, 81.12; H, 9.05; N, 4.30.
Encontrado: C, 81.09; H, 9.04; N, 4.19.
Se aisló como la base libre (0.3 g, 6%) (c) trans-4-[4-((R)-1-metil-3-fenilpropilamino)ciclohexiI]fenol: pf 152-160°C; IR (KBr): 3265, 2926, 1616 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.08 (s, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.45 (tt, J = 12,3 Hz. 1 H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.90 minutos (99.5%); método B, 14.46 minutos (97.6%); Análisis Calculado para C22H2gNO: el C, 81.69; H, 9.04; N, 4.33. Encontrado: C, 81.65; H, 9.25; N, 4.15.
CH3 Se aisló como la base libre (0.35 g, 7%) (d) fra/7s-4-[4-((S)-1 -meti l-3-fen ilpropi lamino)ciclohexil]fenol: pf 165-170°C; IR (KBr): 3268, 2926, 1612 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.08 (s, 1 H), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 2.64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.45 (tt, J = 12,3 Hz, 1H), 1.93-1.04 (m, 10H), 1.01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Análisis Calculado para C22H29NO, 324.2327; Encontrado, 324.2324; HPLC: método A, 7.87 minutos (97.9%); método B, 11.22 minutos (96.9%); Análisis Calculado para C22H29NO: C, 81.69; H, 9.04; N, 4.33. Encontrado: C, 81.35; H, 9.01 ; N, 4.30.
EJEMPLO 7 (a) c/s -4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexil}fenol (b) rra/?s4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexil}feno! Se aisló como la sal Jb/s-HCI (1.85 g, 36%) e! isómero cis (a) c/s-4-{4-[(piridin-3- ilmetil)amípo]ciclohexil}-fenol (1 85 g, 36%)' pf 151 162°C, IR (KBr): 2936, 1612, 1516cm 1. 1 H NMR (300MHz CD3OD) d 89.21 (s, 1 H), 8.95 (d, J = 2 8, 6 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 3 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1 H), 2.79-2.59 (m, 1 H), 2.15-1.95 (m, 6H), 1.90-1.78 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d 156.8, 149.9, 145.1 , 143.8, 137.2, 133.6, 129.2, 128.8, 116.3, 57.95, 46.7, 41.3, 29.1 , 27.6; CI-EM (metano) (m/z): 283 [M + H] + ; HPLC: método C, 10.76 minutos (99.6%); Análisis Calculado para C 18H 22N20»2H C I : el C, 60.85; H, 6.81 ; N, 7.88. Encontrado: C, 60.42; H, 6.94; N, 7.69. Se aisló como la sal jb/s-HCI (0.18 g, 4%) el isómero trans (b) fraps-4-{4-[( p i rid i n-3-i I meti I ) amino]ciclohexil}fenoi: pf 309-312°C; IR (KBr): 3169, 2940, 1613, 1516cm 1. 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.08(s, 1 H), 8.93 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 8, 6 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.52 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.36 (br d, J = 10 Hz, 2H), 2.02 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.60 (dddd, 10, 10, 10, 2 Hz, 4H); CI-EM (metano) (m/z): 283 [M + H] + ; HPLC: método C, 6.26 minutos (99.9%); Análisis Calculado para C?8H22N2O»2HCI: el C, 60.85; H, 6.81 ; N, 7.88. Encontrado: C, 60.92; H, 6.85; N, 7.81.
EJEMPLO 8 (a) c s-4-{4-[2-(4-Metoxifenil)etilam?no]ciclohexil}fenol (b) fra ns-4-{4-[2-(4-Metoxifenil)et¡lamino]ciclohexil}fenoi Se aisló como la base libre (1.5 g, 34%) el isómero cis (a) c/s-4-{4-[2-(4-metoxifenü)etilamino]-ciclohexil}fenol: pf 145-148°C; IR (KBr): 3296, 2930, 1612 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.06 (br s, 1 H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J- 9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.33 (m, 1 H), 1.72-1.35 (m, 8H); CI-EM (metano) (m/z): 326 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C21H27NO2, 326.2120; Encontrado, 326.2118; HPLC: método A, 5.81 minutos (99.7%); método B, 11.12 minutos (99.2%); Análisis Calculado para C2?H27N?2»0.25H2O: C, 76.44; H, 8.40; N, 4.25.
Encontrado: C, 76.38; H, 8.33; N, 4.22. Se aisló como la base libre (1.0 g, 18%) el isómero trans (b) IUPAC: fraps-4-{4-[2-(4- Metoxifenil)etilamino]ciclohexil}fenol: pf 146-152°C; IR (KBr): 3286, 2926, 1612 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.09 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.61 (tt, J = 7, 7 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 7, 7 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 9,2 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 1.93 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.74 (br d, J 2 9 Hz, 2H), 1.35 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.11 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H); CI-EM (metano) (m/z): 326 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Análisis Calculado para C2?H2 N02. 326.2120; Encontrado, 326.2129; HPLC: método A, 5.69 minutos (97.9%); método B, 11.15 minutos (97.8%); Análisis Calculado para C2i H27N O2»0.25H2O : C, 76.44; H, 8.40; N, 4.25. Encontrado: C, 76.38; H, 8.23; N, 4.24.
EJEMPLO 9 4-[4-(5-Fenilpentilamino)ciclohexil]fenoi Se aisló como la sal HCl el 4-[4-(5-Fenilpentilamino)ciclohexil]fenol (0.5 g, 7%): pf Z52-260°C; IR (KBr): 3243, 2937, 1613 cm'1; 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.16 (s, 1H), 7.31-7.14 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H), 239 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73-1.38 (m, 10H); CI-ÉM (metano) (m/z): 338 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C23H31NO, 338.2484; Encontrado, 338.2480; HPLC: método A, 6.61 minutos (93.7%); método B, 12.25 minutos (98 7%), Análisis Calculado para C23H3?NO»HCI«0.25H2O' C, 72.99, H, 8.66, N, 3.70. Encontrado: C, 72.75, H, 8.62; N, 3.61.
EJEMPLO 10 (a) c s-4-[4((/:.)-1-Hidroximeti -2 feniletiiamino)ciclohexil]fenol (b) t rans -4 -[4-((R)-1-Hidroximet? I-2-feniletiiamino)ciclohexiiIfenol Se aisló como la sal HCl (0.44 g, 10%) el isómero cis (a) c/'s-4-[4-(( )-1 -hidroximetil-2-feniletilamino)-ciclohexil]fenol: pf 194-198°C; IR (KBr): 3274, 1613, 1516 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.40-7.27 (m, 5H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.78-3.69 (m, 1 H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 1 H), 2.11-1.76 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 155.4, 137.1 , 135.7, 129.3, 128.5,128.0, 126.7, 115.0, 58.9, 57.5, 51.9, 33.5, 27.4, 26.0, 26.0; CI-EM (metano) (m/z) 326 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C2.H27NO2, 326.2120; Encontrado, 326.2121 ; HPLC. método A, 5.53 minutos (99.2%); método B, 10.36 minutos, (99.7%); Análisis Calculado para C2?H27NO2»HCI«0.25H2O: C, 68.84; H, 7.84; N, 3.82. Encontrado: C, 69.07; H, 7.85; N, 3.73. Se aisló como la sal HCl (0.28 g, 7%) el isómero trans (b) t ra ns-4-[4-( ( R )-1 -h idroxi meti I -2-feniletilamino)ciclohexil]fenol: pf 191-198°C; IR (KBr): 3316, 2950, 1615, 1515 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.41-7.26 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.73 (br d, J = 12 Hz, 1 H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz DMSO-de) d 129.2, 128.4, 127.2, 126.6, 115.0, 57.6, 57.1 , 53.5, 41.5, 33.5, 31.9, 28.5, 28.3; Cl-EM (metano) (m/z): 326 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C2iH27N02, 326.2120; Encontrado, 326.2122; HPLC: método A, 5.43 minutos (98.2%); método B, 10.03 minutos (98.3%); Análisis Calculado para C2-H27NO2»HCI»0.25H2O: C, 68.84; H, 7.84; N, 3.82. Encontrado: C, 68.61 ; H, 8.07; N, 3.66.
EJEMPLO 11 (a) c s-4-[4-(2-Fenoxietilamino)ciclohexil]fenol (b) íra/?s-4-[4-(2-Fenoxietilamino)cicIohexil]fenol Se aisló como la base libre (1.1 g, 31%) el isómero cis (a) c/s-4-[4-(2-fenoxietilamino)ciclohexil]fenoI: pf 165-172°C; IR (KBr): 3261 , 2933, 1601 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.07 (br s, 1 H), 7.39 (t, J = 7, 7 Hz, 3H), 7.03 (t, J = 7, 7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6, 6 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1 H), 1.79-1.43 (m, 8H); CI-EM (metano) (m/z): 312 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C20H25NO2, 312.1963; Encontrado, 312.1967; HPLC: método A, 5.51 minutos (98.7%); método B, 9.95 minutos (97.3%); Análisis Calculado para C2oH25N02*0.125H20 : C, 76.58; H, 8.11; N, 4.42. Encontrado: C, 76.62; H, 8.04; N, 4.39. Se aisló como la base libre (0.5 g, 10%) el isómero trans (b) trans-4-[4-(2-fenoxietilamino)ciclohexil]fenol: pf 190-196°C; IR (KBr): 3245, 2926, 1602 cm'1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.09 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 9, 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 11 , 2 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 11 , 2 Hz, 2H), 2.01 (br d, J =11 Hz, 2H), 1.74 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1.42 (dddd, J = 11 , 11 , O 11 , 2 Hz, 2H), 1 14 (dddd, J = 11 , 11 , 11 , 2 Hz, 2H); CI-EM (metano) (m/z): 312 [M + H] + , HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C20H25NO2, 312.1963; Encontrado, 312.1953; HPLC: método A, 5.36 minutos (96.7%); método B, 10.02 minutos (97.3%); Análisis Calculado para C2oH25N?2«0.33H20: C, 79.96; H, 8.84; N, 4.44. Encontrado: C, 79.82; H, 8.84; N, 4.14.
EJEMPLO 12 (a) c/s-4-[4-(3-Piridin4-i I propi lam ino) ciclohexi l]f enol (b) fra/?s-4-[4-(3-Pirid¡n-4-ilpropilamino)ciclohexil]feno Se aisló como la sal ó/s-HCI (0.56 g, 11 %) el isómero cis (a) c/s-4-[4-(3-piridin-4-ilpropilamino)ciclohexil]fenol: pf 261-268°C; IR (KBr): 3158, 2942, 1636, 1610, 1515 cm"1; 1H NMR (300 MHz CD3OD) d 8.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1 H), 3.19-3.04 (m, 4H), 2:77-2.64 (m, 2H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.09-1.71 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) d 164.5, 156.8, 142.6, 137.5, 129.3, 128.8, 116.4, 56.7, 46.3, 41.6, 33.9, 29.0, 27.7, 27.2; CI-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C20H26N2O, 311.2123; Encontrado, 311.2115; HPLC: método C, 5.66 minutos (97.8%); método D, 13.03 minutos (97.8%); Análisis Calculado para C de C20H26N2O«2HCI«0.25H2O, 61 93; H, 7.41 ; N, 7.22. Encontrado: C, 61.74; H, 7.51 ; N, 7.06. Se aisló como la sal maleato (0.20 g, 4%) el isómero trans (b) fra/7S-4-[4-(3-pirid¡n-4-ilpropilamino)ciclohexil]fenol: pf 192-196°C; IR (KBr): 2937,1516 cm H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J 6, Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6, Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H),3.17 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.47 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.55 (dddd, 10, 10, 10, 2 Hz, 4H); CI-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C20H26N2O, 311.2123; Encontrado, 311.2110; HPLC [base libre]: método C, 6.68 minutos (99.1 %); Análisis Calculado para C2oH26N20« C4H404: C, 67.59; H, 7.09; N, 6.57. Encontrado: C, 67.21 ; H, 7.26; N, 6.33.
EJEMPLO 13 trans-4-[4-(( S)-1-Metil-2-fenüetilamino)ciclohexil]fenol Se aisló como la base libre (0.7 g, 12%) el isómero trans, trans-4-[4-(( S)-1 -m etil-2-feniletilamino)ciclohexil]fenol: pf 183-18PC; IR (KBr): 3287, 2922, 1612 cm'1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.31-7.15 (m, 5H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.82-2.64 (m, 3H), 2.49 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 2.48 (tt, J = 12, 3 Hz, 1 H), 1.94 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.39 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.38 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H), 1.19 (t, J 13 Hz, 3H), 1.09 (dddd, J = 12, 12, 12,3 Hz, 2H); CI-EM (metano) (m/z): 310 [M + H] + ; HRMS-API (m/z) [M + H]+ Calculado para C2?H27NO, 310.2171; Encontrado, 310.2166; HP'LC: método A, 5.47 minutos (99.8%); método B, 10.49 minutos (99.7%); Anal. Calculado para C21 H27NO«0.33H20: C, 79.96; H, 8.84; N, 4.44. Encontrado: C, 79.82; H, 8.84;N, 4.14. EJEMPLO 14 (a) c/s-4-[4-(3-Piridin-3-ilpropilamino)ciclohexil]fenol (b) íra/?s-4-[413-Piridin-3-ilpropilamino)ciclohexil]fenol Se aisló como sal maleato (2.05 g, 32%) el isómero cís (a) c s-4-[4-(3-piridin-3-ilpropilamino)ciclohexil]fenol: pf 158-162°C; IR (KBr): 2943, 1578, 1516cm"1; H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.45(s, 1 H),8.41 (d, J = 5Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8 Hz. 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.41-3.55 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.95-1.77 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 167.1 , 155.4, 149.4, 147.4, 136.12, 135.8, 135.6, 127.7, 123.5, 114.9, 53.5, 44.3, 29.0, 27.1 , 26.9, 25.8; CI-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C2oH26NO, 311.2123; Encontrado, 311.2111 ;. HPLC [base libre]: Método C, 6.55 minutos (99.7%), método D; 8.28 minutos (98.6%); Análisis Calculado para C2oH26N 2?»C4H4?4*0.25H20 : C, 66.88; H, 7.13; N, 6.50. Encontrado: C, 66.90; H, 7.04; N, 6.32. Se aisló como la sal maleato (0.18 g, 3%) el isómero trans (b) frans-4-[4-[3-piridin-3-ilpropilamino)ciclohexil]fenol: pf 175-180°C; IR (KBr): 2938,1617, 1576, 1516 cm'1; 1H NMR (300 MHzi CD3OD) d 8.45 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.24 (s, 2H), 3.21-3.05 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.67-1.4S (m, 4H); CI-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HRMS-API (m/z) [M + H]+ Calculado para C2oH26N20, 311.2123; Encontrado, 311.2128; HPLC [base libre]: Método C, 7.78 minutos (99.3%); método D, 7.24 minutos, (99.3%); Análisis Calculado para C2oH26N ?- C4H4O4»0.25 H20 : C, 66.88; H, 7.13; N, 6.50. Encontrado: C, 66.96; H, 7.10; N, 6.30. EJEMPLO 15 (a) c/s-4-[4-[3-Piridin-2-ilpropilamino)ciclohexil]fenol (b) fra ?s-4'-(3-Piridin-2-ilpropilamino)ciclohexi]fenol Se aisló como la sal maleato (1.1 g, 14%) el isómero cis (a) c/s-4-[4-(3-piridin-2- ¡ipropi!amino)ciclohexil]fenol: pf 137-140°C; IR (KBr): 2948, 1581 , 1516cm"1; 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 5Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 1 H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 8H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) d 167.2, 159.9, 155.4, .148.9, 136.7, 135.6, 127.6, 122.9, 121.5, 114.9, 53.4, 44.6, 34.1 , 27.1, 25.9, 25.1; Cl-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HPLC [base libre]: Método C, 8.67 minutos (96.4%); método D, 12.70 minutos (97.9%); Análisis Calculado para C2oH26N20» C4H404: C, 67 59; H, 7.09; N, 6.57. Encontrado: C, 67.51 ; H, 7.07; N. 6.54. Se aisló como la sal maleato (0.54 g, 7%) el isómero trans (b) fraps-4'-( 3-P i rid i n-2-ilpropilamino)ciclohexii]fenoI: pf 167-169°C; IR (KBr): 2940, 1576, 1516cm"1; 1H NMR (300 MHz, .CD3OD) d 8.49 (d, J = 5Hz, 1 H), 7.80 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.54-2.53 (m, 1 H), 2.30-1.90 (m, 6H), 1.65-1.46 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z): 311 [M + H] + ; HPLC [base libre]: Método C, 4.87 minutos (95.7%); Análisis Calculado para C2oH26N20«C4H4?4: C, 67.59; H, 7.09; N, 6.57. Encontrado: C, 67.39; H, 7.13; N 6.37. EJEMPLO 16 IUPAC: tra ns-N-benc\\-N-[4-(4-? id roxif enil )-c?clohexil]acetamida Q " -0-°H Se agregó anhídrido acético en exceso al trans- 4-(4-bencilaminociclohexil)fenol (296 mg, 1.05 mmoles) en NaOH 2N (5 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vació en EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9:4:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) dio frans-?/-bencil-[4-(4-hidroxifenilciclohexil]acetamida (170 mg, 21%) como una mezcla 50:50 de los rotómeros: pf 227-235°C; IR (KBr): 3200, 2929, 1650, 1612 cm"1; 'H NMR (300 MHz, DMSO~d6) d 9.10 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 7.36-7.17 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.42 (m, 0.5H), 3.84 (m, 0.5H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.21 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.75-1.47 (m, 8H); Cl-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HPLC: método A, 8.79 minutos (97.4%); Análisis Calculado para C2?H25No2: C, 77.99; H, 7.79; N, 4.33. Encontrado: C, 77.61; H, 7.76; N 4.21. EJEMPLO 17 (a) fra/.s-/V-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-/V-(3-fenilpropil)acetamida En una manera similar al Ejemplo 16, se dejó reaccionar con anhídrido acético rrans-4-[4-(3-fenilpropilamino)ciclohexil]f enol para dar trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-?/-(3-fenilpropiI)acetamida. Rendimiento (90 mg, 2%): pf 175-180'°C; IR (KBr): 3240, 2929, 1620, 1590 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d.) d 9.11 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 9, 2 Hz, 2H), 3.37 (m, 1 H), 3.25 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.41 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 4H), 1.72-1.46 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z) 352 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C23H29NO2, 352.2276; Encontrado, 352.2278; HPLC: método A, 12.08 minutos (97.3%); método B, 16.36 minutos (98.9%); Análisis Calculado para C23H29N O2«0.75H20 : C, 75.67; H, 8.43; N, 3.84. Encontrado: C, 75.40; H, 7.93; N, 3.78. EJEMPLO 18 ácido metil éster de trans-N-[4-(4-H idroxifenil)ciclohexil]- ? -(3-fenilpropil)carbámico Se le agregó cloroformiato de metilo (0.12 ml, 1.6 mmoles) a una solución agitada de tran s-4-[4-(3-fenilpropilamino)-ciclohexil]-fenol (0.40 g, 1.3 mmoles) en una mezcla de NaOH 2 N (5 ml) y THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agitó cloroformiato de metilo (0.05 ml, 0.65 mmoles) y la agitación se continuó durante otras 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con H20, se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 97:3 de MeOH/CH2CI2) dio metiléster del ácido frans-? -[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-/V-(3-feni I propi i )carbámico, como un sólido blanquecino (0.068 g, 14%): pf 128-133°C; IR (KBr): 3403, 2923, 1673, 1518 cm'1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.31-7.15 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.95-1.45 (m, 10H); Cl-EM (metano) (m/z): 368 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C23H29NO3, 368.2225; Encontrado, 368.2277; HPLC: método A, 13.78 minutos (85.2%). EJEMPLO 19 ácido metil éster de fra/?s-?/-bencil-/V-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]carbámico Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 18, se preparó a partir del rendimiento de trans-4-(4-bencüamino-ciclohexil)fenol y cloroformiato de metilo (175 mg, 29%) el metiléster del ácido fra/?s-?/-bencil-/V-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexiI]carbámico: pf 61-66°C; IR (KBr): 3368, 2930, 1670, 1614 cm"1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.08 (s, 1 H), 7.34-7.17 (m, 5H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2 H), 3.62 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.51 (m, 1 H), 1.75-1.41 (m, 8H); Cl-EM (metano) (m/z): 340 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C21H25NO3, 340.1912; Encontrado: 340.1908; HPLC: método A, 10.30 minutos (98.6%); método B, 16.58 minutos (99.6%); Análisis Calculado para C21H25NO3.OJ25H2O: C, 73.82; H, 7.45; N, 4.10. Encontrado: C, 73.72; H, 7.58; N, 3.98. EJEMPLO 20 4-{4-[Metil(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol Se agregó LiAIH4 (95% en polvo, 0.034 g, 0.89 mmoles) a una solución agitada de metiléster del ácido t r a n s - N - [ 4 - ( 4 - h i d r o x i f e n i I ) c i c I o h e x i I ] - N - ( 3 -fenilpropi l)carbámico (0.30 g, 0.82 mmoles) enfriada en hielo en THF anhídrido (20 ml), bajo atmósfera de N2- La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó LAH (95% en polvo, 0.07 mg, 1.8 mmoles), y la agitación se continuó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente entonces por la adición lenta de H2O (2 ml). La mezcla se dividió entre EtOAc y H2O, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S?4), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9:1 de MeOH:CH2CI2) dio fran s-4-{4-[metil(3-fenilpropil)amino]ciclohex¡l}fenol (0.19 g, 70%) como un sólido blanquecino: IR (película fina): 2931 , 1613, 1515 cm" ;5 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.30-7.11 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.69-2.49 (m, 5H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.00-1.78 (m, 6H), 1.55-1.34 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C22H29N0, 324.2327; Encontrado, 324.2333; HPLC: método A, 7.82 minutos (99.8%); método B, 13.89 minutos (99.7%); Análisis Calculado para C22H29N 0*0.25 H20 : C, 80.57; H, 9.07; N, 4.27. Encontrado: C, 80.51; H, 8.83; N, 4.27. EJEMPLO 21 tra ps-? -[4-(4-Hidroxifenil)cicIohexil]-3-fenilpropionamida Se agitó bajo atmósfera de N2 durante 5 minutos una solución enfriada en hielo de ácido hidrocinám ico (0.20 g, 1.3 mmoles), Et3N (0.20 ml, 1.4 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.13 ml, 1.3 mmoles) en THF (20 ml). Se agregó rra ?s-4-(4-hidroxifenil)ciclohexi lamina 5 (0.25 g, 1.3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 90:2:1 de CH2CI2:EtOAc:MeOH a 9:1 de CH2CI2:MeOH) dio IUPAC: trans-N-[4-(4-H idroxifenil)ciclohexil]-3-fenilpropionamida (140 mg, 32%) como un sólido blanquecino: pf 201-206°C; IR (KBr): 3298, 2931 , 1638, 1514 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.30-7.13 (m, 5H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.71-3.49 (m, 1 H), 2.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7Hz,2H),2.41-2.31 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.58-1.42(m,2H),1.35 1.19 (m, 2H); Cl-EM (metano) (m/z): 324 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C2?H2sN02, 324.1963; Encontrado, 324.1962; HPLC: método A, 10.88 minutos (97.5%); método B, 13.57 minutos (99.4%); Análisis. Calculado para C2?H25N?2«0.25H2O: C, 76.91 ; H, 7.84; N, 4.27. Encontrado: C, 77.04; H, 7.84; N, 3.88. EJEMPLO 22 fra/7s-?/-[4-(4-Hidroxifenil)c¡clohexil]-2-metil-2-fenoxi-propionamida Etapa 1: Se preparó el ácido 2-metii-2-fenoxipropiónico siguiendo el procedimiento de corey et al., J. Am. Chem. Soc. 1969; 91 :4782. A una solución agitada, enfriada en hielo de NaOH en polvo (3.2 g, 80 mmoles) en acetona (40 ml) se agregó fenol (1.88 g, 20 mmoles) seguida por hidrato de 1 ,1 ,1-tricloro-2-metü-2-propanol (7.82 g, 40 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H2O, acidificó con HCl 2N, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 2 N, luego se extrajo con NaHC03 (2x). Los extractos acuosos se combinaron, lavaron una vez con EtOAc, acidificaron con HCl 2N, luego extrajeron con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con NaCI saturada, secaron (MgS0 ), y concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea dio 6 (1.36 g, 38%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.28 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H).
Etapa 2: La trans-N-[4-(4- idroxif eníl )ciclohex¡ I]-2-meti l-2-fenoxipropiona m ida: Reacción de rraps-1 -am ino-4-(4-hidroxifen¡ I )-ci cl ohexano 5 con 6, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, dio la trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-2-metil-2-fenoxipropionamída (0.40 g, 86%): pf 114-117°C; IR (KBr): 3355, 2930, 1654, 1515 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.30-7.22 (m, 2H), 7.0S-6.80 (m, 3H), 6.90 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.68 (br d, J = 8 Hz, 2H), 3.83-3.71 (m, 1 H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 4H), 1.5 (s, 6H), 1.61-1.30 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z): 354 [M + HJ + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C22H27NO3. 354.2069; Encontrado, 354.2058; HPLC: método A, 12.22 minutos (95.1%); método B, 8.70 minutos (96.9%); Análisis Calculado para C22H27N?3»0.25H2O: C, 73.82; H, 7.74; N, 3.91. Encontrado: C, 73.46; H, 7.76; N, 3.80. EJEMPLO 23 rraps-4-[4-(3-fenilprop-2-inilamino)ciclohexil]fenol Etapa 1: metansulfonato de 1 -fenil-2-propin-1 -ilo. A una solución enfriada en hielo de 1 -fenil-2-propin-1 -ol (0.50 g, 3.8 mmoles) en THF (15 ml), bajo una atmósfera de N2, se agregó Et3N (0.78 ml, 5.7 mmoles), seguida por cloruro de metansulfonilo (0.35 ml, 4.5 mmoles). después de 15 minutos la mezcla sereacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 2N, H20, NaHC03 saturado, y NaCI saturado. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y concentró bajo presión reducida para dar el mesilato 7 (0.79 mg, 100%), el cal se utilizó sin purificación adicional. . Etapa 2: frans-4-[4-(3-fenilprop-2-inilamino)ciclohexil]fenol. Se llevó a reflujo bajo N2 durante 17 horas una mezcla de frans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexilamina 5 (0.35 g, 1.8 mmoles) y mesilato 7 (0.32 g, 1.5 mmoles) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y lavó con H20, luego NaCI saturado, se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 99:1 de CHCI3:MeOH a 97:3 de CHC¡3:MeOH) y la conversión a la sal maleato dio trans-4-[4-(3-fenilprop-2-inilamino)ciclohexil]fenol (160 mg, 26%) como un sólido blanco: pf 171-179°C; IR (KBr): 2938, 1700, 1516 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.52-7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.45-3.35 (obs m, 1 H) 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.05-1.60 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z): 306 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.63 minutos (97.9%); método B, 14.01 minutos (97.6%); Análisis Calculado para C2iH23NO»C4H4?4: C, 71.24; H, 6.46; N, 3.32. Encontrado: C, 71.21 ; H, 6.51 ; N, 3.22. EJEMPLO 24 frans-4-[4-(3-fenilprop-2-inilamino)c¡clohexil]fenol 1. EDC, HOBT, DMF Etapa 1 : Se agitó bajo una atmósfera de N2 durante la noche una solución de ácido fenilsulfani lacético (0.22 g, 1.3 mmoles), amina 5 (0.25 g, 1.3 mmoles), EDC (0.31 g, 1.6 mmoles) y HOBT (0.18 g, 1.3 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9:1 de CH2CI2:MeOH) dio la amida deseada (0.27 g, 61 %): CI-MS (metano m/z = 342 [M + H] + . Etapa 2: Se agregó DIBAL-H (1.6 ml de una solución 1 M en THF, 1.6 mmoles) a una suspensión agitada magnéticamente de la amida (0.27 g, 0.78 mmoles) en THF (5 ml), bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a reflujo. Después de 1 hora a reflujo, se agregó DIBAL-H adicional (1.6 ml de una solución 1 M en THF, 1.6 ml, 1.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Se agregó DIBAL-H adicional (0.8 ml de una solución 1 M en THF, 0.8 mmoles), y después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente por la adición lenta de MeOH (50 ml), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 15 minutos. El sólido restante se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 de CH2CI2:MeOH) dio t rans-4-[4-( 3-f en i I p rop-2-inilamino)ciclohexil]fenol (0.11 g, 41 %) como un sólido blanco: pf 131-136°C, IR (KBr): 2921 , 1611 , 1592, 1514 cm - 1 . 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,42-7.19 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.08 (t, J =7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 15, 3 Hz, 1 H), 2.39 (tt, J = 15, 3 Hz, 1 H), 1.98 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.50 (dddd, J = 15,15,15,3, 2H), 1.22 (dddd, J = 15,15,15,3 Hz, 2H): Cl-EM (metano) (m/z): 328 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C20H25NOS, 328.1735; Encontrado, 328.1746; HPLC: método A, 7.69 minutos (97.9%); método B, 14.13 minutos (99.7%); Análisis Calculado para C20H25NOS: C, 72.36; H, 7.74; N, 4.22. Encontrado: C, 72.70; H, 7.73; N, 4.21. EJEMPLO 25 fra 7s-4-[4-(2-feni laminoetilamino)ciclohexil]fenol Se agregó /V-fenüetilendiamina (0.72 g, 5.3 mmoles) y tamices moleculares 3Á a una solución agitada de 4-(4-h i droxif en i I )ci cl o hexa nona (1.0 g, 5.3 mmoles) en una mezcla de 2-propanol (40 ml) y THF (20 ml). Después de 3 horas, se agregó borohidruro de sodio (0.27 g, 7.3 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con MeOH, se filtró a través de célite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 95:5 de CH2Cl2:MeOH) y convirtió a una sal maleato. La recristalización a partir de MeOH/Et20 dio trans-4-[4-(2-fenilamino-eti!am¡no)cicIohexiI]fenol (0.31 g, 14%) como un sólido amarillo: pf 180-184°C; IR (KBr): 3368, 2945, 2863, 1516 cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 9.14 (s. 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.15-7.00 (m, 4H), 6.70-6.55 (m, 5H), 6.02 (s, 2H), 5.65 (br s, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H); APl-EM (m/z): 311 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.38 minutos (99.1 %); método B, 13.29 minutos, (99.1%); Análisis Calculado para C2oH26N2O.C4H4?4: C, 67.59; H, 7.09; N, 6.57. Encontrado: C, 67.38; H, 7.01 ; N 6.55. EJEMPLO 26 t ra ns-4 -{ 4 -[/V-e ti l-? -(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol.
Se agregó LiA1 H (1.2 ml de una solución 1 M en Et20, 1.2 mmoles) a una solución agitada de trans-N-[4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]-?/-(3-fenilpropil)acetamida (282 mg, 0.80 mmoles) en THF anhidro (5 ml). Después de 18 horas, la reacción se enfrió bruscamente por la adición de una mezcla de H20 (2 ml), NaOH 2N (4 ml), y NaCI saturado (2 ml). La mezcla resultante se diluyó con Et20 (100 ml) y la mezcla resultante se filtró. El filtrado se secó (Na2S04) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (90:9:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) dio trans-4-{4-[N-eti\-N-(3-fenilpropil)-amino]ciclohexil}fenol (130 mg, 48%) como un sólido blanco: pf 192-194°C; IR (KBr): 3197, 2939, 1614, 1516 crri"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.16 (br s, 1 H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.35-3.12 (m, 5H), 2.68 (q, J = 5, 2 Hz, 2H), 2.42 (tt, J = 9, 2 Hz, 1 H), 2.12 (br d, J = 9 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1.63 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.53 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 5 Hz, 3H); Cl-EM (metano) (m/z): 338 [M + H] + ; HPLC: método A, 8.80 minutos (97.8%); método B, 10.66 minutos (99.9%); Análisis Calculado para C23H3?NO«HCi»0.125H2O: C, 73A3; H, 8.64; N, 3.72. Encontrado: C. 73.36; H, 8.75; N, 3.56. EJEMPLO 27 fra/7s-4-{4-[?/-¡sopropil-?/-(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol Se agregó cianoborohidruro de sodio (153 mg, 2.42 mmoles) a una solución agitada de rraps-4-[4-(3-fenilpropilamino)ciclohexi l]-fenol en acetona (2 ml) en una mezcla 2:1 de THF:MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y la acidez se mantuvo por la adición de ácido acético. La mezcla se agitó durante la noche, se enfrió bruscamente con NaOH 2N y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (90:9:1 de C H 2C l2: MeO H : N H40 H ) dio tra n s-4-{4-[N-?soprop?l-?/-(3-fenilpropil)amino]ciclohexiI}fenol (130 mg, 48%), como un sólido blanco: pf 146-154°C; IR (KBr): 3198, 2941 , 1613 cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d o s d 7.32-7.21 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.48 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 8 Hz, 3H); Cl-EM (metano) (m/z): 352 [M + H] + ; HRMS-API (172/z): [M + H]+ Calculado para C24H33NO, 352.2640; Encontrado, 352.2637; HPLC. método A, 6.37 minutos (95.3%); método B, 10.85 minutos (100%); Análisis Calculado para C24H33N 0»H C l*0.5N aCI : C, 69.09; H, 8.21 ; N, 3.36. Encontrado: C, 69.33; H, 8.32; N, 3.22. EJEMPLO 28 fraps-4-{4-[3-(4-metoxifenil)propilamino]ciclohexüifenol Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio a una solución agitada de amina 5 (0.30 g, 1.6 mmoles) y 3-(4-metoxifenil)propionaldeh ido (0.26 g, 1.6 mmoies) en una mezcla de MeOH (5 ml) y 1 , 2-d ¡cloroetano (10 mi).
Después de 4 horas, los solventes se removieron bajo presión reducida. El producto se dividió entre EtOAc y H2O y la mezcla se agitó hasta que la mayoría de los sólidos. se disolvieron. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se filtró, y lavó con una mezcla de HCl 1 N que contiene un poco de NaCI saturado. Se formó un precipitado el cual se recolectó por filtración. La recristalización a partir de MeOH dio la sal HCl, trans-4- {4-[3-(4-metoxif eni I )prop¡ lamino]ciclohexi l}fenol (0.22 g, 62%), como un sólido blanco: pf 235-241°C; IR (KBr): 1514, 1249,1033 cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) o 9.15 (s, 1 H), 8.79 (br s, 2H), 7.16, 7.00, 6.88, y 6.67 (todo d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.03 (m, 1 H), 2.88 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 1 H), 2.12 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.12 (tt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.53-1.35 (m, 4H); Cl-EM (metano) (m/z): 340 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H]+ Calculado para C22H29NO2, 340.2276; la fuente, 340.2273; HPLC: método A, 7.76 minutos (99.4%); método B, 14.04 minutos (99.9%); Análisis Calculado para C22H29NO2«HCI«0.125H2O: C, 69.87; H, 8.06; N, 3.70. Encontrado: C, 69.77; H, 7.71 ; N, 3.60. EJEMPLO 29 4-{4-[bencil(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol Etapa 1: Se calentó bajo condiciones Dean-Stark durante 3 horas una mezcla de 1 (10 g, 0 05 moles) y benciiamina (5 75 ml, 0.05 moles) en tolueno (150 ml). La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego concentró bajo presión reducida. Se agregó 2-ProH (100 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo hasta que todos los sólidos se disolvieron. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agregó borohidruro de sodio (3 g, 0.079 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó metanol (100 ml), y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla se acidificó con HCl 2N y luego se agitó entre agua y Et20. El isómero trans 9 se precipitó a partir de la solución, rendimiento (9.35 g, 59%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 9.26 (br s, 2H), 9.14 (br s, 1H), 7.60 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.49 (tt, J = 12, 4 Hz, 1H), 2.25 (br d, J = 1 1 Hz, 2H) 1.85 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.61 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H), 1.42 (dddd, J c 12, 12, 12,3 Hz, 2H). Etapa 2: Se agregó DMF (5 gotas) y cloruro de oxalilo (0.7 ml, 8.0 mmoles) a una solución de ácido hidrocinnámi co (1.0 g, 6.6 mmoles) en CH2CI2 (20 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se agregó lentamente DMF (10 ml). Cuando la evolución vigorosa de gas disminuyó, se removió el CH2CI2 bajo presión reducida. Se agregaron el compuesto 9 (1.0 g. 3.2 mmoles) y trietilamina (1.7 ml, 12.2 mmoles), y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 1 hora, se agregó trietilamipa (1.0 ml. 7.2 mmoles), y el calentamiento se continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y dividió entre EtOAc y HCl 2N. La capa orgánica se lavó con HCl 2N, agua, NaHCÜ3 saturado, y NaCI saturado, se secó (MgS0 ) y concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó en MeOH (20 ml), K2CO3 (0.4 g) agregado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc, y luego acidificó con HCl 2N. La capa orgánica se lavó con HCl 2N, NaHC03 saturado, y NaCI saturado, se secó (MgS0 ) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (4:1 a 3:1 a 2:1 de hexanos: EtOAc) dio 10 (0.86 g, 66%) como una mezcla de isómeros: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 6.70-7.40 (m, 14H), 4.63 (m, 1 H), 4.62 y 4.40 (ambos de s, 2H), 3.73 (m, 1 H), 3.09 y 2.98 (ambos de t, J = 7 Hz, 2H), 2.70 y 2.55 (ambos de t, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (m, 1 H), 1.30-1.95 (m, 8H). Etapa 3: Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó bajo reflujo durante 15 minutos una solución de amida 10 (0.86 g, 2 mmoles) y BH »Sme2 (2 ml de una solución 2 M en THF, 4 mmoles) en THF (20 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó MeOH (20 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregó MeOH (20 ml), seguido por HCl concentrado (0.5 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se tomó dos veces en MeOH (20 ml) y se volvió a concentrar. El producto se recristalizó a partir de MeOH (5 ml). El producto se disolvió en MeOH:CHCl3 caliente y la solución resultante se neutralizó con NaHC03 diluido. La amina libre se extrajo en CHCI3. La solución orgánica se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, eluyente CHCI3 a 98:2 de CHCI3:MeOH), seguida por conversión a la sal HCl, dio 4-{4-[bencil-(3-fenilpropil)amino]-ciclohexil}fenol (0.62 g, 68%), como un sólido blanco: pf 259-264°C; IR (KBr): 1613, 1515, 1225 centímetro-1 ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 9.S8 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 6, 2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2 Hz,. 1 H), 7.45 (d, J = 6, 1 H), 7.28 (t, J = 7 1 ~, 2H), 7.19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 13, 4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13, 7, Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 2.99 (br t, J = 11 Hz, 1 H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.17 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.96-2.06 (m, 1 H), 1.88 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.68-1.86 (m, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H); Cl-EM (metano) (m/z): 400 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.52 minutos (96.5%); método B, 11.25 minutos ( > 99 % ) ; Análisis Calculado para C 2ßH33N O» H C l : C, 77.13; H, 7.86; N, 3.21. Encontrado: C, 76.78; H, 8.09; N, 3.14. EJEMPLO 30 4-{4-[metil(2-fenoxietil)amino]ciclohexil}fenol Se agregó p-formaldehído (0.17 g, 5.62 mmoles) a una solución agitada de 4-[4-(2-fenoxietilamino)ciclohexi l]f enol (0.35 g, 1.13 mmoles) en una mezcla de MeOH (10 ml), agua (1 ml) y CH2CI2 (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (0.33 g, 1.58 mmoles) y la agitación se continuó durante la noche. Se agregó NaOH sólido, hasta que la solución se volvió clara. Se agregó gel de sílice, y los solventes se removieron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (10:1 de CH3CI:MeOH) dio 4-{4-[metil(2-fenoxietiI)amino]ciclohexi l}-fenol (264 mg, 72%) como un sólido blanco: pf 216-220°C; IR (KBr): 3149, 2936, 1599 cm H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 9.14 (br s, 1 H), 7.34 (dd, J = 9,9, Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 5H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.61-3.33 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.49 (tt, J = 10, 2 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 10, 2 Hz), 1.88(br d, J = 10 Hz, 2H), 1.74 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H), 1.47 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H); Cl-EM (metano) (m/z): 326 [M + H] + ; HPLC: método A, 5.64 minutos (95.3%); método B, 9.63 minutos (99.2%); Análisis Calculado para C24H33NO.HCI: C, 69.69; H, 7.80; N, 3.87. Encontrado: C, 69.44; H, 7.81 ; N, 3.80. EJEMPLO 31 2-aminometil-4-{4-[etil(3-fenilpropil)amino]ciciohexil}fenol (Stokker G.E., Deana A. A., deSolms S.J., Schultz E.M., Smith RL., Cragoe EJJr., J. Med. Chem., 1980;23:1414). Se enfrió a 10°C una mezcla de HOAC y H2S04 (1 mi, 9:1 , v:v). Se agregaron en porciones 4-{4-[etil(3-fenilpropil)amino]ciclohexiI}fenol (200 mg, 0.53 mmoles) y 2-cloro-N-(hidroxi meti !)acetamida (66 mg, 0.53 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en hielo (1 g) y se agregó agua (10 ml). Después de la concentración bajo presión reducida, se agregó una mezcla de EtOH y HCl (6 5 ml, 10.3, v:v), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 90:10:0.5 de C H2C l2: MeO H : N H40 H ) , seguida por la formación de la sal HCl, dio 2-ami nometil-4-{4-[etil(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol (65 mg, 28%) como un sólido amarillo: pf 168-173°C; IR (KBr): 2940, 1510, 1453 cm 1. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 10.16 (br s, 1 H), 9-96 (s, 1 H), 8.1 (br s, 2H), 7.35-7.17 (m, 6H), 7.06 (tt, J = 8 Hz, 1 H), 6.85 (t, J = g Hz, 1 H), 3.90 (t del br,]- 5 Hz, 2H), 3.45-2.98 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H) APl-EM (metano) (m/z): 367 1 M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Calculado para C24H34N2O, 367.2749; Encontrado, 367.2741 ; Análisis Calculado para C24H34N20»2HC l»H20 : C, 64.93; H, 8.29; N, 6.31. Encontrado: C, 64.90; H, 8.53; N, 6.09. Análisis electrofisiológicos en las subunidades del receptor NMDA- Preparación de ARN. Se utilizaron clones de ADNc que codifican los subtipos del receptor NMDA de rata NR1A, NR2A, NR2B, y NR2C (véase Moriyoshi et al., Nature (Lond). 1991 ;354:31-37); Kutsuwada et al., Nature (Lond); 1992;358: 36-41 ; Monyer et al, Science (Washington, D.C.), 1992;256:1217-1221 ; Ikeda et al , FEBS Lett., 1992;313:34-38; Ishii et al., J. Biol. Chem. 1993;268:2836:2843 para detalles de estos clones o sus homólogos de ratón). Los clones se transformaron en bacterias huéspedes apropiadas y preparaciones plásmidas se hicieron con técnicas de purificación de ADN convencionales. Se sintetizó una muestra de cada clon se ? linearizó por digestión de enzima de restricción de ARNc con ARN T3 polimerasa. El ARNc se diluyó a 400 ng/µL y se almacenó en 1 µL de alícuotas a -80°C hasta la inyección. El sistema de expresión de oocito Xenopus. Se anestesiaron Xenopus laevis hembra maduras (20-40 minutos) utilizando 0.15% del etiléster del' ácido 3-aminobenzoico (MS-222) y se removieron quirúrgicamente 2 a 4 lóbulos de ovario. Los oocitos en etapas IV-VI de desarrollo (Dumont J.N., J. Morphoi., 1972;136:153-180) se analizaron a partir del ovario aún cercado envolviendo los tejidos de ovario. Los oocitos circundados en folículo se micro-inyectaron con mezclas de 1 :1 de NR1A:NR2A, 2B o 2C; inyectando 1 a 10 ng de ARN que codifica cada subunidad dei receptor. El NR1A que codifica ARN se inyectó solo a -20 ng. Se almacenaron los oocitos en medio Barth que contiene (en mM): NaCI, 88; KCl, 1 ; CaCI2, 0.41 ; Ca(N03 , 0.33; MgS04, 0.82; NaHC03, 2.4: HEPES 5, pH 7.4, con 0.11 mg/ml de sulfato de gentamicína. Mientras los oocitos se rodearon aún envolviendo los tejidos de ovario, el medio Barth se suministró con 0.1 % de suero de bovino. Los oocitos se desfolicularon 1 a 2 días siguiendo las inyecciones por tratamiento con colagenaza (0.5 mg/ml del Tipo 1 Signa durante 0.5-1 hora) - (Miledi and Woodward, J. Physioi. (Lond), 1989;416:601-621) y subsecuentemente almacenados en medio libre de suero. Los registros eléctricos se hicieron utilizando un sujetador de voltaje de dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante periodos que varían entre 3 a 21 días siguiendo la inyección (Woodward et ai., Mol. Pharmacol . , 1992;41 :89-103). Los oocitos se colocaron en una cámara de registro de 0.1 ml inundada continuamente (5-15 ml. Min"1) con solución Ringer de rana que contiene (en mM): NaCI, 115; KCL, 2; BaCI2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Los fármacos se aplicaron por perfusión de baño. Al utilizar oocitos que expresan diferentes combinaciones de subunidad del receptor NMDA, las corrientes de NMDA se activaron por co-aplicación de glutamato (100 µM) y glicina (1-100 µM). La potencia inhibidora de los antagonistas novedosos se evaluaron en respuestas producidas por concentraciones fijas de glutamato y glicina, midiendo reducciones en corriente inducida por concentraciones progresivamente incrementadas de antagonista. Las curvas de inhibición de concentración se ajustaron con la Ecuación 1. l/Icontroi = 1/(1 +[antagonista]/10"plc50)n)Eq.1 En cuyo Icontroi es la corriente evocada por el antagonista solo, pICso = -log IC50, IC50 es la concentración de antagonista que produce la inhibición media máxima y n es el factor de gradiente (De Lean et al., Am. J. Physiol., 1978;235: E97-102). Se incumplió por el análisis de curvas incompleto al ajustamiento y los valores de IC50 se calcularon por regresión sencilla sobre las porciones lineales de las curvas (Origin: Microcal Software). Los resultados del análisis electrofisiológico se establecen en las Tabla 1-4. Análisis de rata lesionada con 6-OHDA: Se utilizaron ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina (véase Ungersted UJ , Arbuthnott G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hidroxi-dopam ine lesions of the nigrostraiatal dopamine system. Brain Res., 1971 ;24(3):485-93). Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho con hidrato doral y se concluyeron por infusión de 8 µg de 6-hidroxidopam ina HBr (6-OHDA) en las lesiones unilaterales del sistema de dopamina nigrostriatal. Las ratas se pretrataron 30 minutos antes de la cirugía con desipramina HCl 25 mg/kg intraperitonealmente (IP) para proteger neurones noradrenérgicos, y línea de pargo 25 mg7kg IP para pontecializar los efectos de 6-OHDA. Un mínimo de 3 semanas después de la cirugía, el comportamiento rotacional inducido por apomorfina HCl 50 µg/kg se evaluó subcutáneamente (SC). Únicamente ratas que demuestran más de 100 'giros/horas contraversiva a apomorfina se usaron para los presentes experimentos. El comportamiento rotacional se midió utilizando un sistema rotómetro automático (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Se evaluó la actividad anti-parkinsoniana como la capacidad del compuesto para potencia I ¡zar la rotación contraversiva inducida por metiléster de L-DOPA, 10 mg/kg SC, durante un periodo de 6 horas. Se condujeron los experimentos utilizando paradigma pasadizo en donde cada rata recibe ya sea un vehículo más L-DOPA, o el compuesto de prueba más L-DOPA, en orden aleatorizada. Las ratas se probaron en intervalos de 7 días. En experimentos en los cuales el compuesto se probó oralmente, las ratas se alimentaron de manera privada durante 16 horas. El análisis estadístico entre los grupos de tratamiento se realizó utilizando una prueba t apareada Los resultados se reportaron en la Tabla 1 como la dosis mínima efectiva (MED) del compuesto requerido para producir un incremento estadísticamente significante en las rotaciones contraversivas totales comparadas a las ratas que recibieron L-DOPA únicamente.
ND. cisftrans NR3H/NR2Ü oocio 3» 3 tratnr 0.034 ib 4 ti ms 0.035 3*. 3 da Ú.?ú 9 5 trans 0 5 3?» 2 trcurf 0.45 3a 2 te 0,83 la 4 c e QS0 4b 1 ftwn 3.00 4* ! cis 70.00 33 H ra 0.05 21 H trata 0.0? H frans 0,10 H cis 0.60 *?Nrf^,S, Tabla 2 (Continuación) Ejemplo No. cis/trans IC50 (µM) 6d H trans 0.07 25 H trans 0.05 10b OH ¿y H trans 5.0 16 CH2 C(0)CH3 trans 200 18 ^N^ ^" CH3 trans 0.05 17 (CH2)3 C(O)CH3 trans 4.4 19 CH2 C(0)CH3 trans 240 Ejemplo No. N Ar cis/trans NRla NR2B Oocito IC5o (µM) 15b 3 2-piridinilo trans 0.53 14b 3 3 -piridinilo trans 0.75 12b 3 4-piridinilo trans 2.1 15b 3 2 -piridinilo cis 1L5 14b 3 3 -piridinilo cis 24 12b 3 4-piridinilo cis 60 7b 1 3 -piridinilo trans 100 7a 1 3-piridinilo cis 135 Tabla 4 Ar— (CH2)n_N_ <J-i 3"°H Ejemplo N Ar Cis/Trans NRlaNR2B Alfa D2 Racloprido No. Oocito 1 coen IC50(µM) IC50(µM) IC50(µM) 28 3 4-metoxi Trans 0.07 2.3 2.97 fenilo 8b 2 4-metoxi Trans 0.24 5.10 1.90 fenilo 5b 2 4-f luoro Tra?s 0.75 fenilo Sa 2 4-fluoro Cis \2 10 2.7 fenilo 8a 2 4-metoxi Os 2.4 9.20 5.00 fenilo Mientras las formas de la invención ejemplificadas en la presente tales como, por ejemplo, las especies señaladas de las Fórmulas l-IV, y la relación del tratamiento de modalidades preferidas actualmente compuesta de Parkinson, muchas otras son posibles. No se pretende que tales especies recitadas de las Fórmulas l-IV y métodos preferidos de uso deben, de ninguna manera, limitar o restringir la invención a partir del alcance completo reivindicado en la presente. No se pretende en la presente nombrar todas las formas equivalentes posibles o ramificaciones de la invención. Se entenderá que los términos utilizados en la presente son simplemente descriptivos, en lugar de limitantes. Por ejemplo, el término "enfermedad de Parkinson" es simplemente descriptiva, y no limitante del término "enfermedad neurodegenerativa".

Claims (22)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula P d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque: Ar es arilo sustituido 1 a 3 veces o sin sustituir heteroarilo sustituido 1-3 veces o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S en donde los sustituyentes se seleccionan de los grupos F, Cl, Br,
  1. I. OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3 OC(0)CH3, CF3l OCH2CH2OH, NHC(0)CH3, NHCH3 o N(CH3)2; Rj R! Ri Ri Ri Rl I I l i l i Zes -(C)n-, -(C)q-V-, -(Qq- -ÍQ*.. -(Qq-W-ÍQn-V-, o I I i I I I R2 R2 R2 R2 R2 *2 Rl Rl l I - Qn-V-CQq. I I R2 2 o I donde V es -(CH2)n-. -C-» -S(O) -, o -S(O)2-, O I W es <CH2)n-» "C". -S(OK -S(0)2-, -O-, -S-,-C=C-, o entgegen o zusammen -CH(R1) = CH(R2)-; d es un número entero de 1 a 2; n es un número entero de 1 a 6; q es un número entero de 0 a 6; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo o N(R4)(R5) en donde R y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo y tioalquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)NHR6, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)alquilo, carboxialquilo u OH en donde Re es alquilo o aralquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón; y * denota cis o trans o una mezcla de los mismos.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR , en donde R es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8 y Re es alquilo, aralquilo, o arilo; y X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón, seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7l en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8l SO2R8, o SO2NHR8 y Rs es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; y * denota trans.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ar es un fenilo sustituido o sin sustituir; Z es como se definió en la reivindicación 1 , y además un grupo por medio del cual Ar y el átomo de nitrógeno en la Fórmula I se separa de 2 a 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)0R8, C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón, seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo; y * denota trans.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ar es un fenilo sustituido o sin sustituir; O CH3 I I Z es -CH-ÍCH^-, -(CH2)m-C-> -CKCH^-, -(CH^-CH-, OH CH3 O ! I I -(CH2)m-CH-CH2-. -O-C C-, -S-ÍCH^-, -OC-CH , I CH3 -CC<CH2}2' en donde m es un número entero 1-3 R es hidrógeno, metilo, o C(O)CH3; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, cuyo grupo es OH; X es hidrógeno; y * denota trans.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se selecciona de: 4-{4-etil(3-fenilpropil)amino]cic!ohexil}fenol; 4-{4-[lsopropil(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol; c/s-4-[4-(4-fenilbutilamino)ciclohexil]fenol; fra ?s-4-[4-(4-Fenilbutilamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Fen ilpropi lami no)ciclohexil]fenol; fra/?s-4-[4-(3-Fenilpropilamino)ciclohexil]fenol ; 4-(4-Fenetilaminociclohexil)fenol; ira ns-4-(4-Bencilaminociclohex¡l)fenol; c/s-4-(4-Bencilaminociclohexil)fenol; trans-4-{4-[2-(4-FluorofeniI)etilamino]ciclohexil}fenol; c/s-4-{4-[2-(4- Fluorofenil)etilamino]ciclohexil}fenol; frans-4-[4-(1-Metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(1 -metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; trans-4-[4-( (R)- 1-metil -3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; írans-4-[4-((S)-1-Metil-3-fenilpropilamino)ciclohexil]fenol; fra/7s-4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexil}fenol; c/s -4-{4-[(Piridin-3-ilmetil)amino]ciclohexil}fenol; írans-4-{4-[2-(4-Metoxifenil)etilamino]ciclohexil}fenol; c/s-4-{4-[2-Metoxifenil)etilamino]ciclohexil}fenol; 4-[4-(5-Fenilpentilaminociclohexil]fenol; fra/?s-4-[4-((R)-1 -Hidroxi met i 1-2-feniletilamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-((R)-1 -Hidroximetii-2-feniletilamino)ciclohexil] fenol; tra /?s-4-[4-(2-Fenoxietilaminociclohexil]fenol; c/s -4-[4-(2-Fenoxietilamino)ciclohexil]fenol; frans-4-[4-(3-Pirid¡n-4-ilpropilamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Piridin-4-il propi lamino)ciclohexil]fenol; 4-[4-((S)-1-Metil-2-feniletilaminociclohexil]fenol; frans-4-[4-(3-Piridin-3-il propi Iamino)ciclohexil]fenol; c/s-4-[4-(3-Piridin-3- ilpropilamino)ciclohexil]fenol; frans-4-[4-(3-P¡ridin-2-ilpropilamino)ciclohexil]fenol; c/'s-4-[4-(3-Piridin-2-ilpropi!amino)ciclohexil]fenol; N-bencil-N-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil] acetamida; N-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-N-(3-fenilpropil)acetamida; ácido metil éster de N-[4-(4- Hidroxifenil)ciclohexil]-N-(3-fenilpropil)carbámico, ácido metil éster de N-bencü-N-[4-(4- Hidroxifenil)ciclohexil]carbámico, 4-{4-[Metil-(3-fenilpropil)amino]ciclohexil}fenol; N-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-3-fenüpropionamida; N-[4-(4-Hidroxifenil)ciclohexil]-2-metil-2-fenoxipropionamida; 4-[4-(3-Fenilprop-2-inilamino)ciclohexil]fenol; 4-[4-(2-Fenilsulfaniletilamino)ciclohexil] fenol; 4-{4-[3-(4-Metoxifenil)propilamino]ciclohexil)fenoi; 4-{4-[Bencil(3-fen¡lpropil)amino]ciclohex¡l}fenol; 4-{4-[metil(2-fenoxietil)amino]ciclohexil}fenol; y 2-Aminometil-4-{4-[etil(3- fen¡lpropil)amino]ciclohexil)fenol.
  7. 7. El compuesto de conformidad con reivindicación 1 , de la Fórmula II: (X)d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo, cuyo heteroarilo es de 5 a 15 átomos que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R3 Rl R3R1 T es r, o I en donde U es -CH2-, -C-, -S(0)-, o -S(0>2-, O I A es -CH2-, -C-, -S(Oh o -S(0>2-; t es un número entero de 1 a 3; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquüo, aminoalquilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaraiquilo, guanidinilo, (aminocarbonil )alqui lo-, carboxialquilo, (metilito)-alquilo-, o N(R )(Rs) en donde R4 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo o tioalquilo, R3 es hidrógeno, alquilo, OH o aralquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(0)R6, C(0)OR6, C(0)NHR6, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)alquilo, carboxialquilo u OH en donde Rß es alquilo o aralquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón; y * denota cis o trans o una mezcla de los mismos.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, . NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8> C(0)NHR8, S02R8 o S02NHR8 y Re es alquilo, aralquilo o arilo; y X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2l SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8, S02R8. o S02NHR8 y Re es aiquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón, seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo; y * denota trans. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Ar y el átomo de nitrógeno soportando R se separan por 3 o 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8l C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo;
  10. X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; y * denota trans.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; HRiO H R4O HORi l l l I I I l l l es (A)o.?-N-C-C-f(A) .?-N-CH2-C-C-,(A)o.?-N-C-C-, I I I R2 2 2 HORj HRi H Ri lll l i I I (A^-N-C-C-CH^, <A)O-1-N-C-CH2-, (A)o.l-N-CH2-C-CH2-, i I I 2 2 2 H Ri H Ri I I I I (A)o_?-N-CH2-C-, o -(A){µi-N-CH2-C-CH2S I I R2 2 R es hidrógeno o metilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, cuyo grupo es OH; X es hidrógeno; y * denota trans.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, a saber 4-[4-(2 fenilam¡noetilamino)ciclohexil]fenol.
  13. 13. El compuesto de conformidad con reivindicación 1 de la Fórmula III <?>d
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la Fórmula IV <?>d
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado dei grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C(0)NHR8, S02Rß. o SO2NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; y * denota cis.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de la unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8. C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8 y Rs es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo ávido de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; y * denota cis.
  17. 17. La composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato, opcionalmente trastornos como apoplejía, isquemia cerebral, trauma, hipoglicemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, migraña, convulsiones, pérdida de audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis por CMV, tolerancia o retiro de narcóticos, dolor crónico, o incontinencia urinaria, la composición está caracterizada porque comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 7.
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque comprende además un agonista o precursor de dopamina de la misma en una cantidad efectiva para tratar enfermedad de Parkinson.
  20. 20. El método para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero que sufre de los mismos, caracterizado porque comprenden administrar en forma de unidad de dosis al menos un compuesto representado por la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o la Fórmula II de la Reivindicación 7.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno es enfermedad de Parkinson.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque comprende administrar en forma de unidad de dosis cualquier compuesto de las Fórmulas l-IV a un mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson.
MXPA02009659A 2000-04-26 2001-04-24 Derivado de ciclohexilamina como subtipo de los antagonistas del receptor selectivo nmda. MXPA02009659A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19976200P 2000-04-26 2000-04-26
PCT/US2001/013176 WO2001081295A1 (en) 2000-04-26 2001-04-24 Cyclohexylamine derivative as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02009659A true MXPA02009659A (es) 2003-03-10

Family

ID=22738909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02009659A MXPA02009659A (es) 2000-04-26 2001-04-24 Derivado de ciclohexilamina como subtipo de los antagonistas del receptor selectivo nmda.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6919377B2 (es)
EP (1) EP1278716B1 (es)
JP (1) JP2003531187A (es)
KR (1) KR20020093950A (es)
CN (1) CN1441773A (es)
AP (1) AP2002002664A0 (es)
AT (1) ATE337292T1 (es)
AU (1) AU2001255620A1 (es)
BG (1) BG107258A (es)
BR (1) BR0110247A (es)
CA (1) CA2406272A1 (es)
CZ (1) CZ20023479A3 (es)
DE (1) DE60122495T2 (es)
EA (1) EA200200952A1 (es)
EE (1) EE200200612A (es)
ES (1) ES2267759T3 (es)
HU (1) HUP0300600A2 (es)
IL (1) IL152424A0 (es)
IS (1) IS6569A (es)
MA (1) MA26895A1 (es)
MX (1) MXPA02009659A (es)
NO (1) NO20025136L (es)
OA (1) OA12253A (es)
PL (1) PL358584A1 (es)
SK (1) SK15152002A3 (es)
WO (1) WO2001081295A1 (es)
ZA (1) ZA200208177B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100623D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
WO2004054579A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Pfizer Japan Inc. 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
EP1778229A4 (en) * 2004-08-10 2009-06-17 Incyte Corp AMID COMPOUNDS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP5613053B2 (ja) * 2007-09-12 2014-10-22 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン 耳鳴を処置するための間欠療法
WO2010021351A1 (ja) * 2008-08-22 2010-02-25 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
DK2475428T3 (en) 2009-09-11 2015-09-28 Probiodrug Ag Heterocyclic derivatives as glutaminylcyklaseinhibitorer
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
CN102791704B (zh) 2010-03-10 2015-11-25 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CA2931313C (en) 2013-11-21 2022-04-05 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US9221796B2 (en) * 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
CN109415320A (zh) * 2016-05-04 2019-03-01 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209868B (es) * 1991-04-04 1993-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
DE4438020A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
ATE239694T1 (de) 1995-10-26 2003-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Phenylethanolamin-verbindungen und ihre anwendung als beta3 agonisten, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte ihrer herstellung
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
EP0982026B1 (en) 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200612A (et) 2004-06-15
EP1278716B1 (en) 2006-08-23
IS6569A (is) 2002-09-27
CN1441773A (zh) 2003-09-10
BG107258A (bg) 2003-07-31
NO20025136D0 (no) 2002-10-25
WO2001081295A1 (en) 2001-11-01
EP1278716A1 (en) 2003-01-29
OA12253A (en) 2006-05-11
ATE337292T1 (de) 2006-09-15
BR0110247A (pt) 2003-03-05
CA2406272A1 (en) 2001-11-01
AU2001255620A1 (en) 2001-11-07
AP2002002664A0 (en) 2002-12-31
CZ20023479A3 (cs) 2003-04-16
HUP0300600A2 (hu) 2003-08-28
IL152424A0 (en) 2003-05-29
PL358584A1 (en) 2004-08-09
SK15152002A3 (sk) 2003-05-02
US6919377B2 (en) 2005-07-19
NO20025136L (no) 2002-12-20
DE60122495T2 (de) 2007-03-29
US20030236286A1 (en) 2003-12-25
DE60122495D1 (de) 2006-10-05
JP2003531187A (ja) 2003-10-21
EA200200952A1 (ru) 2003-02-27
ES2267759T3 (es) 2007-03-16
KR20020093950A (ko) 2002-12-16
MA26895A1 (fr) 2004-12-20
ZA200208177B (en) 2004-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02009659A (es) Derivado de ciclohexilamina como subtipo de los antagonistas del receptor selectivo nmda.
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
MXPA02010863A (es) Derivados de ciclohexilamina como subtipo de antagonistas del receptor nmda selectivo.
US6794402B2 (en) Bicyclic cyclohexylamines and their use as NMDA receptor antagonists
EP1292581B1 (en) Bicyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
CA2461034A1 (en) Tetrahydroisochinolines, their production and the use thereof as analgesics
JP2003535845A (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration