MXPA02010863A - Derivados de ciclohexilamina como subtipo de antagonistas del receptor nmda selectivo. - Google Patents

Derivados de ciclohexilamina como subtipo de antagonistas del receptor nmda selectivo.

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Abstract

Se describen derivados ciclohexilamina de la Formula (l), Formula (II) o Formula (III) y sus sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son antagonistas de los complejos del canal receptor NMDA utiles para el tratamiento de las enfermedades vasculares cerebrales tales como, por ejemplo, la isquemia cerebral, el paro cardiaco, la apoplejia y la enfermedad de Parkinson. Se describen los sustituyentes en la descripcion.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXILA INA COMO SUBTIPO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NMDA SELECTIVO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención pertenece a derivados ciciohexilamina como antagonistas N-Metil-D-Aspartato (NMDA).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La sobreexcitación de los complejos del canal receptor NMDA en neuronas postsinápticas siguiendo la liberación excesiva de ácido glutámico a partir de sinaptosomas y ácido glutámico de sinaptosomas y células gliales resultan en un influjo de ion de calcio masivo en las células neuronales, que conducen a su muerte. Esto se considera que ocurre bajo condiciones isquémicas o hipóxicas tales como apoplejía, hipoglicemia, paro cardiaco y trauma físico. Un antagonista del receptor NMDA puede ser terapéuticamente útil porque puede minimizar daño del sistema nervioso central (CNS) inducido por condiciones isquémicas o hipóxicas. El complejo del canal receptor NMDA consiste de al menos tres dominios de unión incluyendo sitio de reconocimiento de ácido glutámico (o NMDA), sitio de unión de bloqueo de canal , y tipo de unión de glicina insensible a estricnina. Fisiológicamente, un bloqueo de al menos uno de estos sitios finaliza la abertura del canal del receptor NMDA para evitar un influjo de ion de calcio (Nagata R. et al. , J. Med. Chem. , 1994;37:3956-3968). La excitación excesiva por neurotransmisores puede ser responsable por la pérdida de neuronas en trastornos vasculares cerebrales tales como isquemia cerebral o infáuxtion resultando en un rango de condiciones tales como ataque tromboembólico o hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, paro cardiaco, estatus epiléptico, perinatal, anoxia por asfixia, tal como casi ahogamiento, cirugía pulmonar y trauma cerebral, así como latirismo, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Huntington. Tales condiciones así mismo sugieren del uso de agentes que pueden actuar como antagonistas en los receptores identificados anteriormente pueden conducir al tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esquizofrenia, parkinsonismo, epilepsia, ansiedad, dolor y adicción a fármaco (PCT/EPO 94/01492 que tiene número de publicación WO 94/26747 publicada el 24 de noviembre de 1994, Watjen et al.). El ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, y un número de otros aminoácidos estrechamente relacionados tienen la capacidad para activar neuronas en el sistema nervioso y por esto la vasta mayoría de neuronas excitativas en el CNS de mam ífero. La interacción con la neurotransmisión mediada por ácido glutámico se considera un enfoque útil en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas (WO 94/26746, publicada el 24 de noviembre, 1994, Jacobsen et al. ).
Los antagonistas del receptor de aminoácido excitativo que bloquean los receptores NMDA se reconocen por la utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos. Los receptores NMDA se implican íntimamente en el fenómeno de excitotoxicidad, que puede ser una determinante crítica de consecuencias de varios trastornos neurológicos. Los trastornos conocidos por ser sensibles para bloquear el receptor NMDA incluyen isquemia cerebral aguda (apoplejía o trauma cerebral, por ejemplo), espasmo muscular, trastornos convulsivos, dolor neuropático y ansiedad, y pueden ser un factor causal significante en trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson (Klockgether T. , Turski L. , Ann Neurol. , 1993;34:585-593); daño neuronal relacionado al virus de inmunodeficiencia humana (VIH), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alzheimer (Francis P.T. , Sims N. R. , Procter A.W. , Bowen D. M. , J. Neurochem. , 1993;60(5): 1589-1604); y enfermedad de Huntington (ver Lipton S. , TINS, 1 933; 16(12):527-532; Lipton V, Rosenberg, P.A. , New Eng. J. Med. , 1994;330(9):613-622; y Bigge C. F. , Biochem. Pharmacol. , 1993;45: 1 547-1 561 , y referencias citadas en la presente). Los antagonistas del receptor NMDA pueden también utilizarse para evitar tolerancia a la analgesia opiácea o para ayudar a controlar los síntomas de retiro de fármacos adictivos (Solicitud de Patente Europea 488,959A). Muchas de las propiedades de receptores NMDA nativos se ven en receptores NR1 homoméricos recombinantes. Estas propiedades se alteran por las subunidades NR2. Los receptores NMDA recombinantes expresados en Oocitos Xenopus han sido estudiados por registrador sujetador de voltaje, y tiene expresión de desarrollo y regional de las subunidades del receptor NMDA que codifica los ARNm. Los análisis electrofisiológicos se utilizan para caracterizar las acciones de los compuestos de los receptores NMDA expresados en Oocitos Xenopus. Los compuestos se analizan en cuatro combinaciones de subunidad en receptores NMDA de rata clonada, correspondiendo a tres subtipos del receptor NMDA putativo (Moriyoshi et al. , Nature, 1 991 ; 354: 31 -37; Monyer et al. , Science, 1992; 256: 1217-1221 ; Kutsuwada et al. , Nature, 1992;358:36-41 ; Sugihara et al. , Biochem. Biophys Res. Commun. , 1992; 185:826-832). La clonación de expresión de la primera subunidad de receptor NM DA, NMDAR1 (NR1 ) en los laboratorios Nakanishi en 1991 proporciona una vista inicial de la estructura molecular del receptor NMDA (Moriyoshi, supra, 1991 ). Existen diversas otras subunidades estructuralmente relacionadas (NMDAR2A a NMDAR2D) que unen NR1 en ensambles heteroméricos para formar el complejo de canal de ion funcional del receptor {Annu. Rev. Neurosci., 1994; 17:31 -108). La heterogeneidad molecular de los receptores NMDA implica un potencial futuro para agentes con farmacología de subtipo selectivo.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se describen derivados de ciclohexilaminas de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de la misma en donde: Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S con 0 a 2 sustituyentes para cada uno; los sustituyentes son de los grupos F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2; l Ri Ri Ri Ri I ! l i l i Z es C , Qg-V-, -CQ^Qa-, -(C WKQn-V., I I l i l i R2 R2 2 &2 ^2 &2 O O Rl Rl I I I I -O-C-, -O-S-, o -W-CC Qq- I I ! O R2 R2 o I en donde V es -(CH^-, -C-, -S(0>, o -S(0)2-; O I es -(CH2)_r» -C-» -S(0>-, -S(0>2-, -O-i -S-» -(XJ-, o entgegen o z sammen -CHCR!>-CH(R2)-. E es hidrógeno u O H ; d es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 1 a 6; q es un nú mero entero de 0 a 6; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH , hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, o N(R4)(Rs) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroari lo, heteroaralquilo, am inoalqui lo, hidroxialquilo, y tioalquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(O)R6, C(O)O R6, C(O) N H R6, H2N C(O)-alqui lo, aralqui lo, cicloalquilo (3-7 átomos de carbono)alqui lo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)alquilo, carboxialquilo, heteroaralquilo, alquenilalquilo u OH en donde R6 es aralquilo o aralquilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; y * indica cis o trans o una mezcla de los mismos.
La invención también se relaciona a compuestos de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en donde: Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S con 0 a 2 sustituyentes para cada uno; los sustituyentes son de los grupos F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, o N(CH3)2; E es hidrógeno u OH; R3 Rl 3R? I i I I Tes(A)( ?-N-(U)?-HC)r o (A)o-i-NKQKU)o.l-. I I R2 2 O I en donde U es -CH2-» *&•* •SCQh o -S(0)2-; O I Aes-CH2-.C-f-S(0>, o -S(0)2S d es un número entero de 0 a 2; t es un número entero de 1 a 3; Ri y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, guanidinilo, (aminocarbonil)alquilo-, carboxialquilo-, (metiltio)-alquilo-, o N(R4)(Rd) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureidoalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, o tioalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, OH o aralquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, H2NC(O)-alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)alquilo, carboxialquilo, heteroaralquilo, alquenilalquilo u OH en donde R6 es alquilo o aralquilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; y * indica cis o trans o una mezcla de los mismos. La invención es concerniente también con una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mamífero, incluyendo un ser humano, que sufre de estos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula I, o Fórmula II o Fórmula III, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La composición es útil para tratar opcionalmente trastornos tales como apoplej ía, isquemia cerebral, trau ma, hipoglicemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, migraña, convulsiones, pérd ida auditiva inducida por antibióticos aminogl icósidos, psicosis, glaucoma, retinitis por CMV, tolerancia o reti ro de opioide, dolor crónico, o incontinencia urinaria. La invención es también concerniente con un método para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-meti l-D-aspartato en un mam ífero, incluyendo un ser humano, que sufre de estos que comprende, adm i nistrar una forma de unidad de dosis, al menos un compuesto representado por las Fórmulas l-I I I o sus sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la presente invención se prefieren compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún más preferidos son aquellos compuestos de la Fórmula I en donde: X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3 y haloalqui lo; y Y es un grupo donador de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH , heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxíl ico o una isóstero am ida, N H2, S H y N H R , en donde R7 es alqui lo, aralquilo, C(O)R8, C(0)OR8, C( O)N H R8, SO2R8 o SO?N H Rß y Re es alqui lo, aralqui lo o ari lo. Más preferidos son compuestos de la Fórmu la I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; E es hidrógeno; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, alquilo, CF3, C(O)C H3, y haloalqui lo; y Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH , heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, N H2, S H y NHR7, en donde R7 es alqui lo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2Rs, o SO2N HR8, y Rs es alqui lo, aralquilo, o arilo; y * indica trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: E es hidrógeno; Ar es feni lo sustituido o sin sustituir; Z es como se definió en lo anterior y además un grupo en donde: Ar y el átomo de hidrógeno en la fórmula I están separados a partir de 2 a 4 átomos; X es hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, alquilo, CF3, C(0)CH3, y haloalquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8, o SO2NHR8, y R8 es alquilo, aralquilo, o arilo; y * indica trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; E es hidrógeno; Y es OH; O CH3 1 I Z es-CH2-(CH2)m-, CH2)m-C-, -C CH2)m-. -(CH^-CH-, o CH3 en donde m es un número entero de 1 a 3; R es hidrógeno, metilo, C(O)CH3, alqueni lalqui lo, heteroaralquilo, H2NC(O)alquilo, o (cicloalquilo de C3-C )alquilo; X es hidrógeno; y * indica trans. Más preferido es un compuesto seleccionado de aquellos listados posteriormente, .ra ns-4-[3-(4-Fen i I ci cl ohexi I ami no) prop i I ]f eno I; c/s-4-[(1 S,2S)-1 -Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol ; fra/?s-4-[( 1 S,2S)-1 -Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol; fra/?s-4-{2-[4-(4-Fluorofenil)-4-hidroxiciclohexilamino)etil}fenol ; frans-4-{3-[Metil(4-fenilciclohexil)amino]propi l}fenol ; t ra /?s-4~[2-(4-Fen i I ci cl ohexi lam i no)et i I ]f eno I; f ra /7S-4-{2-[M et i I (4-f en i I ci cl oh exi I ) am i no] eti I }f eno I ; .ra/?s-4-[4-(4-Fenilciclohexilamino)buti l]fenol ; y tra ns-4-{4-[M et i I (4-f en i Iciclohexi l )am i no] buti l}f eno I. Se prefieren compuestos de la Fórmula I I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7, en donde R es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8> C(0)NHR8, S02R8, o S02NHR8, y Rs es alquilo, aralquilo, o arilo. Más preferidos son compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO Rs o SO2NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3 y haloalquilo; y * indica trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; T es un grupo en donde Ar y el átomo de nitrógeno que soportan R se separan por 3 o 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8! C(0)OR8, C(0)NHR8, SO2Rß o S02NHR8 y Rß es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y * indica trans. Aún más preferidos son compuestos de la Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; E es hidrógeno; HORi HRi H Rx l ll I I I I (A)O-I-N-C-C€H2-, -(A)?-l-N-C-CH2--, (A^i-N^-C-CEb". I I I »2 2 Rz H i H Ri I I i I (A)0-1-N-CH2-C-, o <A)o-i-N-CH2-C-CH2-; I I R2 2 R es hidrógeno, C(0)CH3, H2NC(0)alquilo, alquenilalquilo, metilo, heteroaralquilo o cicloalquilalquilo (3-7 átomos de carbono); Y es OH; X es hidrógeno; y * indica trans. Otro compuesto preferido es aquel de la Fórmula lll con los sustituyentes Y, X, d, W, Ri, R2, V, R, E y Ar son como se describen anteriormente por la Fórmula I. Otros compuestos preferidos de las Fórmulas l-lll son aquellos anteriores en donde * indica cis en lugar de trans. El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se especifique de otra manera, también conocido como alquilo de C1-C12, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo y 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 1 ,1 -dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 4-metil-1-pentilo, 1-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, 5-metil-1-hexilo, 1-octilp, 2-octilo, 3-octilo, 4-octilo, 6-metil-1-heptilo, 5,5-dimetilhexilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 1-decilo, 2-decilo, 1-undecilo, 1-dodecilo y 5-dodecilo. Los grupos alquilo pueden estar independientemente sustituidos o sin sustituir a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl , Br, I, CN , NO2, OCH3l OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, o N(CH3)2. Los grupos alquilo que tienen dos o más carbonos pueden contener opcionalmente 1 ó 2 sitios de instauración, los grupos siendo conocidos como grupos o radicales alquenilo. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radical alquenilo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, también conocido como un alquenilo de C2-C? 2, incluye etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -buten-1 -ilo, 2-buten-1 -ilo, 1 -penten-1 -ilo, 2-penten-1 -ilo, 1 -penten-3-ilo, 1 -penten-5-ilo, 1 -hexen-1 -ilo, 1 -hexen-4-ilo, 2-hexen-1 -iIo, 3-hexen-1 -ilo, 2-octen-3-ilo, 5-nonen-2-ilo, 4-undecen-4-ilo y 5-dodecen-2-ilo. El término "arilo" significa un anillo carbocíclico aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radical arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo. Los grupos arilo pueden estar independientemente sustituidos o sin sustituir a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3l OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, o N(CH3)2. El fenilo no está sustituido en la posición 4 con un grupo donador de unión de hidrógeno Y. El término "aralquilo" significa un grupo o radical arilalquilo en donde el arilo y el alquilo tienen los significados como se definen anteriormente. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radical arilalquilo incluyen bencilo, 4-fluorofenilmetilo, 2- feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 3-metil-3-fenilpropilo, 1 -naftilmetilo, 1 -naftiletilo, 3-(1 -naftil)-propilo, 4-(1 -naftil)-butilo, 4-(2-naftil)-butilo, 4-fenilheptilo, y 12-(2-hidroxifeniI)-dodec-3-ilo. Los términos "(cicloalquilo de C3-C7)alquilo" o "cicloalquilo de (3-7 átomos de carbono) alquilo" significa un grupo "alquilo" (como se describe anteriormente) sustituido por consiguiente por un grupo cicloalquilo a partir de 3 a 7 átomos de carbono como ciclopentilo, ciclopropilo, ciciohexilo y cicioheptilo. El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre. El término "heteroarilo" significa un grupo o radical monocíclico insaturado de 5 ó 6 átomos, y grupo o radical bicíclico combinado insaturado de 8 a 10 átomos, o un grupo o radical tricíclico combinado insaturado de 1 1 a 14 átomos, los grupos cíclicos que tienen 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N o S. Ejemplos ilustrativos de heteroarilo monocíclico incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 1 -, 2-, o 3-pirroliio, 1 -, 2-, o 4-imidazoiilo, 1 -, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 4-oxazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-pirazinilo, y 2-, 4-, o 5-pirimidinilo. Ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico incluyen 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1 -, 2-, 3- 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinolo, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 5- 0 7-indoIilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzofurano 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, y 1 -, 2, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo. Ejemplos ilustrativos de heteroar?lo tricíclico incluyen 1 -, 2-, 3- o 4-dibenzofuranilo, 1 -, 2-, 3- o 4-dibenzotienifo, y 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, o 9-(1 ,2,3,4-tetrahidroactridinilo). Todos con la condición de que cuando Z en la Fórmula l se une a través de un heteroátomo, Z se une a un átomo de carbono del grupo o radical heteroarilo. Los grupos heteroarilo pueden estar independientemente sustituidos o sin sustituir a partir de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3, OC(0)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2. Como se usa anteriormente, un grupo o radical bicíclico es un grupo en donde dos sistemas de anillo comparten cuatro y únicamente cuatro átomos. El término "heteroaralquilo" significa un grupo o radical heteroaril-alquilo en donde el heteroarilo y el alquilo tiene los significados como se definen anteriormente. Ejemplos ilustrativos de un grupo o radical heteroaraiquilo incluyen 4-piridil-metilo, (4-fIuoro-quinolin-2-il)metilo, 2-(isoxazol-3-il)etilo y 12-(5-clorotiofen-2-il)-dodec-3-ilo. El término "halógeno" significa bromo, cloro, flúor, o yodo. El término "aminoalquilo" significa un grupo o radical H2N-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un alquilo o radical sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -NH2. El término "hidroxialquilo" significa un grupo o radical HO-alquilo en donde el alquilo tiene el significado definido anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -OH. El término "amino(hidroxi)alquilo" significa un grupo o radical H2N(HO)-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se definió anteriormente, ei cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 2 ó 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es OH y un sustituyente es -NH2. El término "(aminocarbonil)alquilo" significa un grupo o radical H2NC(O)-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -(O)C-NH2. El término "tioalquilo" significa un grupo o radical HS-alquilo en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -SH . El término "(metiltio)-alquilo" significa un grupo o radical CH3S-alquilo- en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -SCH3. El término "carboxialquilo" significa un grupo o radical HO2C-alquilo- en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es -CO2H. El término "haloalquilo" significa un grupo o radical halógeno-alquilo en donde el halógeno y el alquilo tienen los significados como se definen anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente se selecciona de F, Cl, Br o I. El término "ureidoalquilo" significa un grupo o radical H2N-(C = O)-NH-alquilo- en donde el alquilo tiene el significado como se define anteriormente, el cual es un grupo o radical alquilo sustituido que contiene de 1 a 3 sustituyentes en donde al menos un sustituyente es H2N-(C = O)-NH-. El término "grupo de retiro de electrón" significa un grupo o radical seleccionado de halógeno, nitro, ciano, alquilo, CF3, C(O)CH3, P(O)(O-R9)2, SO2-R9, SO2NHR9, C(O)NR9R9l en donde Rg se selecciona independientemente de alquilo de Ci-Ce o fenilo sustituido o sin sustituir, -(C = NH)-NH2l -(C = NH)-O-alquilo, metoximetilo o haloaiquilo, en donde los sustituyentes pueden ser F, Cl, Br, I, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2.
El término "alquenilalquilo" significa un grupo o radical (alquenilo de C2-C?2)-(alquilo de C?-C?2) en donde el alquenilo y alquilo tienen los significados definidos anteriormente. La frase "heterociclo" cuyo heterocicio es un ácido carboxílico o un isóstero amida" significa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y proporcionan una porción donadora de unión de hidrógeno seleccionada de NH, OH y SH. Ejemplos ilustrativos incluyen las siguientes estructuras: Esquema 1 ¿3 .
Ver también Greenwood J. R. , Vaccarella G. , Cooper H . R. , Alian R. D., Johnston G.A. R. , Internet Journal of Chemistry, 1998; 1 (Artículo 38, Gráfica 4). Los ejemplos adicionales son bien conocidos por el experto. (Ver, por ejemplo, (i) Lipinski C.A. , Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986;21 (Capítulos 21 y 27); ii) Thornber C.W. , Chem. Soc. Rev. , 1979;8:563; (iii) Burger A. , Progress in Drug Research, 1991 ;37:288-371 . ) El término "entgegen" significa el estereoisomerismo respecto de una doble unión carbono-carbono en donde el sustituyente de clasificación más elevada en cada carbono están en lados opuestos, cuyo sustituyente clasificado se basa en la reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March J. , supra, 1993: 108, 127 y referencias citadas en la presente). El término "zusammen" significa el estereoisomerismo respecto una doble unión carbono-carbono en donde el sustituyente de clasificación más elevada en cada carbono están en el mismo lado, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March J . , Advanced Organic Chemistry, 4th ed. , New York; John Wiley & Sons, 1992; 109, 127-133 y referencias citadas en la presente). El término "cis" significa el estereo?somerismo respecto una doble unión carbono-carbono, un anillo monocíclico, un anillo bicíclico combinado, o un anillo bicíclico puenteado en donde el sustituyente de clasificación más elevada en cada uno de los dos carbonos de relevancia están en el mismo lado, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March, J. , Advanced Organic Chemistry, 4th, ed. , 1992, New York: John Wiley & Sons, 1992:109, 127-133 y referencias citadas en la presente). El término "trans" significa el estereoisomerismo respecto a una doble unión carbono-carbono, un anillo monocíclico, un anillo bicíclico combinado, o un anillo bicíclico puenteado en donde el sustituyente de clasificación más elevada en cada uno de los dos carbonos de relevancia están en lados opuestos, cuyo sustituyente clasificado se basa en las reglas de secuencia del sistema Cahn-Ingold-Prelog (March J. , supra, 1992; 109-127-133 y referencias citadas en la presente). Los términos "cis" o "trans" se refieren a la estereoquímica relativa de los grupos unidos a los anillos ciciohexilo de las Fórmulas I o ll en los átomos de carbono denominados por "*". El término "(X)d" en donde d es un número entero de 0 a 2 significa el grupo X se presenta 0 a 2 veces en el feniieno al cual está unido, cuyo grupo se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón en donde el grupo de retiro de electrón es como se define anteriormente, a menos que se establezca de otra manera. Los grupos X pueden ser los mismos o diferentes.
R- R El término "-(C)n-" o u-(C)q-" en donde n es un número entero de : R; 1 a 6 y q es un número entero de 0 a 6 significa una cadena de 1 a 6 carbonos o de 0 a 6 carbonos respectivamente, en donde cada carbono se sustituye independientemente, cuyos sustituyentes son los grupos Ri y R2, en donde Ri y R2 se seleccionan independientemente (Ri y R2 en cada caso pueden ser los mismos o diferentes) de los grupos que consisten de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo o N(R4)(Rd) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo y tioalquilo, a menos que se establezca de otra manera. Los grupos R1 pueden ser los mismos o diferentes y los grupos R2 pueden ser los mismos o diferentes. Para propósitos de la síntesis de los compuestos de la presente invención, los grupos funcionales reactivos presentes en los materiales de partida, intermediarios de reacción, o productos de reacción pueden protegerse durante reacciones químicas utilizando grupos protectores los cuales hacen a los grupos funcionales reactivos sustancialmente inertes a las condiciones de reacción (ver por ejemplo, Green T.W., Wuts P. G. , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, 1 991 ). De esta manera, por ejemplo, los grupos protectores tales como los siguientes pueden uti lizarse para proteger el amino adecuado, hidroxilo y otros grupos de reactividad relativa; grupos aci lo carboxílicos, tales como formilo, acetilo, trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), ß-yodoetoxicarbonilo; grupos ari loxicarbonilo, tales como benci loxicarboni lo, p-metoxibenciloxicarboni lo, fenoxicarboni lo; grupos trialquilsililo, tales como trimetilsililo y .-butildimetilsililo (TBDMS); y grupos tales como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difen?tfosf inilo, p-toluensulfonilo y bencilo pueden utilizarse todos. El grupo protector puede ser removido, después de la terminación de la reacción sintética de interés, por procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo BOC puede removerse por acidólisis, un grupo tritilo por hidrogenólisis, TBDMS por tratamiento con iones de fluoruro y TCEC por tratamiento con zinc. Se apreciará que los compuestos de las Fórmulas l-l l l pueden tener centros quirales en cuyo caso, todos los estereoisómeros de los mismos se separan y se incluyen como mezclas racémicas y/o diastereoisoméricas. Algunos de los compuestos de las Fórmulas l-l l l son capaces de formar además sales de adición de ácido y/o base farmacéuticamente aceptables. Todas de estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y los similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensutfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metansulfonato y los similares. También contempladas son sales de aminoácidos tales como arginato y los similares y gluconato, galacturonato (ver, por ejemplo, Berge S. M. et al. , " Pharmceutical Salts, "Journal of Pharmaceutical Science, 1977;66: 1 -19. La sal de adición de ácido de tales compuestos básicos se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con suficiente cantidad del ácido deseado para producir la sal en una manera convencional. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales álcali o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Ejemplos de aminas adecuadas son N , N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucoamina, y procaina (ver, por ejemplo, Berge, supra, 1977). Las sales de adición de base de tales compuestos acídicos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y se pretende que se abarque dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio por aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de las Fórmulas l-l l l o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de las Fórmulas l-l ll. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma líquida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden actuar también como di luyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tableta, o un material de encapsulamiento. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y tabletas contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cerca de fusión baja, manteca de cacao, y los similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un portador para proporcionar una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, el cual está así en asociación con él. De manera similar, las obleas y grageas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y grageas pueden utilizarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Se mezcla primero para preparar supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño convenientes, se permite enfriar, y consecuentemente sol idificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol acuoso. Para inyección parenteral , las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en una solución de polietilenglicol acuoso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, sabores, estabilizadores y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas son preparaciones de forma sólida, que se pretende se conviertan, poco antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyendo soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, reguladores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores y los similares. La preparación farmacéutica es preferiblemente una forma de unidad de dosis. En tal forma la preparación se divide en unidad de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas empaquetadas, cápsulas, y polvos en ampolletas y ámpulas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, oblea o gragea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada. La cantidad del componente activo en una preparación de unidad de dosis puede variar o ajustarse de 0.1 mg a 1 00 mg, preferiblemente 0.5 mg a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como antagonistas o como agentes para el tratamiento de enfermedades, los compuestos utilizados en el método particular de esta invención se administran en la dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un rango de dosis diario de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de las condiciones siendo tratadas, el compuesto siendo empleado. La determinación de la dosis propia para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con pequeñas dosis, que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa por incrementos pequeños hasta el efecto óptimo bajo las circunstancias alcanzadas. Para conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto 1 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) Total 100 Se mezclan a uniformidad la lactosa y el almidón de maíz, Compuesto 1 (para mezcla). Se suspende el almidón de maíz en 200 mL de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz de mano No. 8 y se secan a 80°C. Los granulos secos se lubrican con el 1 % de estearato de magnesio y se comprimen en una tableta. Tales tabletas pueden administrarse a un humano a partir de una a cuatro veces al día para el tratamiento de enfermedades provocadas por sobreexcitación de los complejos del canal receptor de NMDA. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo a los diversos esquemas sintéticos que siguen. Los grupos protectores pueden usarse cuando son apropiados completamente muchos de los esquemas. Aunque observado específicamente en ciertos esquemas, el uso y elección apropiada de los grupos protección es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, y no se limita a los ejemplos específicos siguientes. Se entenderá también que tales grupos no sirven únicamente para proteger sitios reactivos químicos, sino también mejorar solubilidad o de otra manera cambiar propiedades físicas. Una buena referencia general para proteger la preparación y desprotección del grupo es "Protective Groups in Organic Síntesis" por Green, supra, 1991 . Un número de reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones no se muestran en detalle pero pueden realizarse por métodos entendidos por un experto en la técnica. Las transformaciones generales se revisan bien en " Comprehensive Organic Transformation" por Richard Larock y las series "Compendium of Organic Synthetic Methods" publicada por Wiley-lntescience, 1989. En general, los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales a menos que se indique de otra manera.
Preparación de los Compuestos Estos compuestos pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos siguientes.
Métodos Generales Se prepararon sales HCl por tratamiento de una solución MeOH de la amina con exceso de HCl en Et2O (1 M). Las sales se aislaron ya sea por filtración si se precipitan directamente de la solución etérea, o primero por la remoción del solvente bajo presión reducida, y luego cristalización (Et2O/MeOH). La pureza se determina por HPLC de fase inversa por los siguientes métodos: Método A:columna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80, 150x4.6mm, 4µ; solvente A: 0.1 % de H3 PO en H2O; solvente B: 0.1 % de H3P04 en CH3CN; gradiente: 10-100% B durante 15 minutos; flujo: 1 mL minuto"1 ; detección: 210 mm. Método B:columna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80, 150x4.6mm, 4µ; solvente A: 0.1 % de H3PO en H2O; solvente B: 0.1 % de H3P04 en MeOH; gradiente: 10% a 100% B durante 1 5 minutos; flujo: 1 mL minuto"1 ; detección: 210 nm. Preparación de .rar/s-1 -Amino-4-fenilciclohexano 5 4 5 Etapa 1: A una solución agitada enfriada con hielo de 4-fenilciclohexanona 1 (25.0 g, 140 mmoles) en THF (200 mL), bajo una atmósfera N2, se agregó L-selectrida (172 mL de una solución 1.0M en THF, 170 mmoles) en gotas durante 15 minutos. Después de 0.5 horas de agitación, la mezcla de reacción se extinguió por la adición cuidadosa de H2O. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (800 mL) y HCl 2N (500 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (500 mL) y NaCI saturado (500 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (alúmina, THF) dio alcohol 2 (5.4 g, 22%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.39-7.14 (m, 5H), 4.64-4.54 (m, 1 H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.09-1.82 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H). Etapa 2: A una solución agitada de alcohol 2, enfriada con hielo (5.4 g, 31 mmoles) en THF (200 mL), bajo una atmósfera N2, se agregó Et3N (6.5 mL, 47 mmoles) seguido por cloruro de metansulfonilo (2.9 mL, 37 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (500 mL) y 2N HCl (500 mL). La capa orgánica se lavó con H2O (500 mL), NaHCO3 saturado (500 mL) y NaCI saturado, se secó (Na2S?4) y se filtró. La concentración bajo presión reducida dio mesilato 3 85.5 g, 70%), el cual se utilizó sin purificación adicional: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.31-7.18 (m, 5H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H). Etapa 3: Una mezcla de 3 (5.5 g, 21 mmoles), NaN3 (3.1 g, 48 mmoles) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.71 g, 2.1 mmoles), en DMSO (35 mL) se calentó a 40-45°C durante 60 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. La capa orgánica se lavó con NaCI saturado, se secó (Na2S04), y se filtró. La concentración bajo presión reducida dio azida 4 (4.1 g, 97%), el cual se utilizó sin purificación adicional: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.32-7.09 (m, 5H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.20-1.89 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 4H). Etapa 4: A una solución de 4 (4.1 g, 20 mmoles) en MeOH (60 mL) se agregó AcOH (1 mL) y 10% de Pd/C (50% de humedad). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se purgó entonces con N2, se filtró a través de Celite, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 89:10:1 CH2CI2:MeOH:NH4OH) dio amina 5 (2.3 g, 66%): pf 180-185°C; IR (KBr); 3026, 2925, 2361, 2340 cm"1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.25-7.07 (m, 5H), 2.73 (tt, J = 13, 4 Hz, 1H), 2.48 (tt, J = 13, 4 Hz, 1H), 1.99 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1 .88 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1 .53 (dddd, J = 13, 13, 13, 4 Hz, 2H), 1 .30 (dddd, J = 13, 13, 13, 4 Hz, 2H); CI-MS (metano) {m/z): 1 76 [M + H]+, HPLC: método B, 12.44 minutos (99.9%).
Esquema 2 Preparación de fra/?s-1 -(Metilamino)-4-(fenilciclohexano) 6 1 6 Se agregó metilamina (5.7 mL de 2.0 M en THF, 1 1 .4 mmoles) a una solución de 4-fenilciclohexanona 1 (2.0 g, 1 1 mmoles) en THF anhidro (30 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó BH3SMe2 1 .6 mL, 16 mmoles), y la agitación se continuó durante la noche. Después de extinguir la reacción con MeOH, los solventes se removieron bajo presión reducida. El sólido sin purificar se disolvió en MeOH (10 mL), se agregó HCl ( 15 mL de una solución 1 .0 M en Et20, 15 mmoles), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9: 1 : 0.1 de CH2CI2: MeOH: NH4OH) dio .ra/?s-1 -(metilamino)-4-fenilciclohexano 6 (0.80 g, 39%) como un sólido blanco: 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.27-7.11 (m, 5H), 2.64 m, 1H), 2.51 (obs m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.11 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1.93 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1.59 (dddd, J = 11, 11, 2, 2 Hz, 2H), 1.42 (dddd, J =11, 11, 2, 2 Hz, 2H).
EJEMPLO 1 (a) .rans-3-(4-Hidroxi-fenil)-?/-(4-fenilciclohexil)propionamida (b) _rans-4-[3-(4-Fenilciclohexilamino)propil]fenoI Etapa 1: Una mezcla de ácido 3-(4-hidroxifenl)propiónico 7 (0.48 g, 2.9 mmoles), amina 5 (0.50 g, 2.9 mmoles), EDC (0.67 g, 3.5 mmoles) y HOBT (0.39 g, 2.9 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre H2O (25 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con H2O, 3N HCl (25 mL), H2O (25 mL), y NaCI saturado (25 mL). Después de secar (Na2S04), la concentración bajo presión reducida dio (a) trans-3- (4-hidroxifenl)-?/-(4-fenilciclohexil)propionamida (0.65 g, 69%) el cual se utilizó sin purificación adicional: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.28-7.06 (m, 5H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.80 (t, J = 4 Hz, 2H), 2.51-2.36 (m, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H). Etapa 2: A una suspensión de frar/s-3-(4-hidroxifenil)-?/-(4-feniIciclohexil)propionamida (0.65 g, 2.0 mmoles) en tolueno (5 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó DIBAL-H (12.0 mL de un 1M en tolueno, 12 mmoles) con agitación. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la anoche. Se agregó DIBAL-H adicional (12 mL de una solución 1.0 M en tolueno, 12 mmoles), y el calentamiento se continuó durante 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió por la adición lenta de MeOH (50 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 10% de MeOH:CH2CI2) luego (sílice, 89:10:1 de CH2CI2: MeOH:NH4OH) dio (b) trans-4-[3-{4-fenilciclohexilamino)propil]fenol (110 mg) como un sólido estanoso: pf 211-214°C; IR (KBr): 2926, 1516, cm"1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.23-7.10 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8Hz, 2H), 2.68-2.44 (m, 6H), 2.04 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.88 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.57 (dddd, J = 13, 13, 13, 3 Hz, 2H), 1.26 (dddd, J = 13, 13, 13,3 Hz, 2H); CI-MS (metano) {m/z): 310 [M + H] + ; HRMS-APi (m/z): [M + H]+ calculado para C2?H27No, 310.2171; encontrado, 310.2166; HPLC: método A, 7.93 minutos (95.2%); método B, 14.29 minutos (97.3%); Análisis Calculado para C2?H27NO.0.80H2O: C, 77.88; H, 8.90; N, 4.32. Encontrado: C, 77.52; H, 8.66, N, 4.12.
EJEMPLO 2 (a) fra/?s-4-[(1 S,2S)-1-Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamno)propil]fenol (b) c/s-4-[(1 S,2S)-1-Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol A una solución de cetona 1 (0.860 g, 4.90 mmoles) y trietilamina (0.680 mL, 4.90 mmoles) en MeÓH (10 mL) se agregó sulfato de sodio (1.0 g) y amina 8 (1.00 g, 4.90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después del enfriamiento a -78°C, se agregó borohidruro de sodio (62.0 mg, 1.63 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Los solventes se evaporaron, y el residuo se pasó a través de un tapón de sílice (eluyente 1:4 MeOH:CH2CI2). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 89:10:1 de CH2CI2:MeOH: NH4OH) para dar (b) c/s-4-[(1 S,2S)-1-hidroxi-2-(4-fenil-ciclohexilamino)-propil]fenol (0.168 g, 5%): pf 199-212°C. IR (KBr): 3194, 2922, 2853, 1515 cm"1; 1H NMR (500 MHz7 DMSO-d6) d 9.22 (b s, 1H), 7.25 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.97 (b s, 1H), 4.24 (b s, 1H), 2.91 (b s, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 4H), 1.44-1.23 (m, 4H), 1.07 (b s, 1H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); CI-MS (metano) {m/z): 326 [M + H]+; HPLC: método A, 7.49 minutos (96.1%); método B, 13.68 minutos (95.7%); Análisis Calculado para C2?H27NO2 0.25H O: C, 76.44; H, 8.40; N, 4.25. Encontrado: C, 76.33; H, 8.46; N, 4.11; y (a) trans-4-[(/S,2S)-1 -hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol: pf 233-235°C; IR (KBr): 3289, 2939, 2861, 1514 cm"1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.29-7.15 (m, 7H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 3 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.58 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.03 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.11 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (metano) {m/z) 326 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.69 minutos (97.8%); método B, 14.00 minutos (97.0%); Análisis Calculado para C2?H27NO2»0.25 H2O-HCI: C, 68.84; H, 7.84; N, 3.82. Encontrado: C, 68.64; H, 7.47; N, 3.67.
EJEMPLO 3 Preparación de 4-{2-[4-(4-Fluorofenil)-4-hidroxiciclohexilamino]etil}fenol 10 11 Etapa 1 : Una solución de cetal 9 (1 0.1 g, 64.7 mmoles) en THF anhidro (50 mL) se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente durante 10 minutos bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (78 mL de una solución 1 .0 M en THF, 78 mmoles). Después de 20 minutos, se agregó NH4CI saturado (10 mL), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre CHCI3 y NH4CI saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró a través de Celite, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 : 9 a 3:7 de EtOAc: Hexanos, cargado en un mínimo de CH2CI2) dio 10 ( 10.9 g, 67%) como un sólido blanco: pf 35-39°C; IR (KBr): 2935, 1713, 1510 cm"1 ; 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.50 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8, 8 Hz, 2H), 4.00-3.91 (m, 5H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 1 .65 (d, J = 8 Hz, 2H). Etapa 2 Se disolvió el cetal 10 (1 .31 g, 5.20 mmoles) en CH3CN (50 mL) y se agregó CuCI2 H2O (0.890 g, 5.20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una segunda porción de CuCl2 H2O (0.890 g , 5.20 mmoles), pero no se observó cambio aparente por TLC. La reacción se filtró a través de un tapón de gel de sílice (eluyente 1 :3 de EtOAc: Hexanos) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 1 :9 a 1 .4 de EtOAc:hexanos) dio 11 (330 mg, 30%): 1 H NMR (500 MHz, CDCls) d 7.55-7.45 (m, 2H), 7.10-7.0 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.4-2.1 (m, 4H), 1 .85 (s, 1 H). Etapa 3: Se agitaron en 2-propanol ( 10 mL) durante 2 horas cetona 11 (0.330 g, 1 .59 mmotes), clorhidrato de tiramina (0.275 g, 1 .59 mmoles) y tamices moleculares 3Á . La mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo, se agregó borohidruro de sodio (0.075 g, 2.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con MeOH (3 mL). Después de la filtración a través de Celite, el solvente se removió bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (sílice, 5:95 a 1 :4 de MeOH: CH2Cl2) dio la base libre (0.458 g, 87%) como una mezcla cis/trans. La purificación de ta base libre por cromatografía (sílice, 9: 1 de Et2O: MeOH) dio el isómero trans tra ns-4-{2-[4-{4-í I uorofen i I )-4-h i droxi cid ohexi lam i no)]et i l}f eno I (163 mg, 30%): pf 84-89°C; IR (KBr): 3500, 2933, 1509 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.51-7.46 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.73 (d, = 8 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 3H), 1.90-1.39 (m, 8H), CI-MS (metano) {m/z): 330 [M + H] + ; HPLC: método A, 7.76 minutos (93.5%); método B; 13.69 minutos (97.2%), Análisis Calculado para C20H24FNO20.33H2O: C, 71.62; H, 7.41; N, 4.18. Encontrado: C, 71.41; H, 7.42; N, 3.94.
EJEMPLO 4 Preparación de .rar?s-4-{3-[Metil-(4-fenilciclohexil)amino]propil}fenol Etapa 1: A una solución agitada, enfriada con hielo de ácido 3-(4-hidroxifenil)propiónico 7 (5.43 g, 32.7 mmoles), en THF anhidro (60 mL) se agregó BHsSMe2 (3.6 mL de una solución 1 M de THF, 3.6 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y luego se extinguó con MeOH (100 mL). La concentración bajo presión reducida dio alcohol 12 (4.96 g, 98%) como un sólido blanco: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H). Etapa 2: Una mezcla de alcohol 12 (1.20 g, 7.74 mmoles), K2C03 (1.18 g, 8.52 mmoles) y bromuro de bencilo (1.10 mL, 9.29 mmoles) en acetona (20 mL) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mL), y se lavó con H2O y NaCI « saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 1:1 de EtOAc:hexanos) dio alcohol 13 (1.15 g, 62%) como un sólido blanco: 1H NMR (500 MHz, CDCls) d 7.43-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6 Hz, 1H). Etapa 3: A una solución agitada, enfriada con hielo de alcohol 13 (0.440 mg, 1.83 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) se agregó Et3N (0.22 g, 2.2 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.27 g, 2.38 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se vertió en CH2CI2 (150 mL) y se lavó sucesivamente con 2N HCl, H20, y NaCI saturado. Después de secar (Na2S0 ), la concentración bajo presión reducida dio 14 (0.52 g, 86%), como un aceite transparente: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7.44-7.35 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). Etapa 4: Una mezcla de mesilato 14 (0.50 g, 1.52 mmoles), amina 6 (0.35 g, 1.52 mmoles), Kl (0.28 g, 1.67 mmoles) y NaHCOs (0.28 g, 3.33 mmoles) en DMF (10 mL) se calentó a 70°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con H20 y NaCI saturado. Después de secar (Na2S?4), la concentración bajo presión reducida dio 15 (0.22 g, 69%) como un aceite transparente: 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) d 7.44-7.21 (m, 10H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.51 (obs m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.45 (m, 4H). Etapa 5: Se agitó bajo una atmósfera de H2O a 50 psi durante 3 horas una mezcla de 15 (0.22 g, 0.53 mmoles), 10% de Pd/C (10% de Pd/C) y HCl en etanol (10 mL). La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La adición de la mezcla 1:1 de MeOH y Et2O (2 mL) dio la sal HCl, 4-{3-[metil-(4-fenil-ciclohexil)amino]propil}fenol (92 mg, 48%) como un sólido blanco: pf 249-255°C; IR (KBr): 3164, 2942, 1613, 1516 cm"1: 1H NMR (500 MHz, DMSO- 6) d 9.19 (s, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.49 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1 .59-1 .39 (m, 4H); CI-MS (metano) {m/z): 324 [M + H]+; HPLC: método A, 6.48 minutos (98.0%); método B, 10.76 minutos (97.3%); Análisis Calculado para C22H29NO«HC I .0.25H2O: C, 72.51 ; H, 8.44; N, 3.84. Encontrado: C, 72.14; H, 8.06; N, 3.79.
EJEMPLO 5 Preparación de fra/?s-4-[2-(4-fenilciclohexilamino)etil]fenol A una solución agitada de tiramina (3.0 g, 22 mmoles) en 2-propanol (100 mL) y THF (50 mL) se agregó 4-fenilciclohexanona 1 (3.8 g, 22 mmoles) y tamices moleculares 3Á. Después de 2 horas, se agregó borohidruro de sodio (1 .2 g, 31 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH, se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 9: 1 de CH2Cl2: MeOH) dio la base libre la cual se convirtió en una sal HCl. La recristalización a partir de MeOH/Et2O dio el isómero trans írar/s-4-[2-(4-fenilciclohexilamino)etil]fenol (0.98 g, 14%): pf 238- 241°C; IR (KBr): 2940, 1517, cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSOdß) d 9.30 (s, 1H), 8.99 (br d, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 3H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.20 (d, J = 20 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 20 Hz, 2H), 1.59-1.46 (m, 4H); Cl-MS (metano) {m/z): 296 [M + H] + ; HRMS-API {m/z) [M + H]+ calculado para C20H25NO, 296.2014; encontrado, 296.2015; HPLC: método A, 5.83 minutos (100%); método B, 10.56 minutos (96.5%); Análisis Calculado para C20H25NO»HCU0.25H2O: C, 71.41; H, 7.94; N, 4.16. Encontrado: C, 71.29; H, 7.66; N, 4.12.
EJEMPLO 6 Preparación de tra /?s-4-{2-[Meti I (4-f en i Ici cl ohexi l)am i no]et i l}f en o I A una solución agitada de trans-4-[2-{4-fenilciclohexilamino)etil]fenot (380 mg, 1.3 mmoles) en MeOH (5 mL), H2O (0.5 mL) y CH2CI2 (5 mL) se agregó p-formaldehído (200 mg, 6.5 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos se agregó NaBH (OAc)3 (340 mg, 1.6 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se agregó NaBH(OAc)3 adicional (138 mg, 0.65 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 días. Se agregó NaBH(OAc)3 (138 mg, 0.65 mmoles) y la agitación se continuó durante 6 horas. Se agregó NaOH sólido para dar una solución transparente, la cual se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 89:10:1 de CH2CI2:MeOH:NH4OH) y la formación de la sal HCl dio trans-4-{2-[metil(4-fenilciclohexil)amino]etil}fenol (380 mg, 64%) como un sólido blanquecino: pf 97-105°C; IR (KBr): 2941, 1614, 1517 cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.05 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.10 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (br d, J = 8 Hz, 2H), 3.49-2.94 (m, 6H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.89 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H); Cl-MS (metano) {m/z): 310 [M + H]+; HPLC: método A, 5.99 minutos (99.4%); método B, 10.68 minutos (99.1%); Análisis Calculado para C2?H27NO.HC 0.25H2O: C, 71.98; H, 8.20; N, 4.00. Encontrado: C, 71.60; H, 8.31; N, 3.86.
EJEMPLO 7 (a) ira /?s-4-[4-(4-Fenil-ciclohexi lam ino)but i l]f eno I (b) .ra/7s-4-{4-[Metil(4-fenilciclohexil)amino]butil}fenol Etapa 1: A una solución agitada, enfriada con hielo de alcohol 16 (1.5 g, 8.3 mmoles) en THF (40 mL), bajo atmósfera N2, se agregó Et3N (1.7 mL, 12 mmoles) seguido por cloruro de metiisulfonilo (0.77 mL, 10 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y HCl 1N. La capa orgánica se lavó con H2O, NaHCO3 saturado, NaCI saturado, se secó (Na2SO ), y se filtró. La concentración bajo presión reducida dio mesilato 17 (2.2 g, 100%), el cual se utilizó sin purificación adicional: 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.62-2.56 (m , 2H), 1 .73-1 .40 (m, 4H). Etapa 2: Una mezcla de 17 (1 .2 g, 4.6 mmoles), NaHCO3 (0.86 g, 10 mmoles), KBr (0.61 g, 5.1 mmoles) y amina 5 (0.80 g, 4.6 mmoles) en DMF (45 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con ETOAc y se lavó con H2O, NaCI saturado, se secó (Na2SO4) y se filtró. La concentración bajo presión reducida seguida por cromatografía instantánea (sílice 95:5 de CH2CI2:MeOH) y la formación de la sal HCi dio el compuesto 18 (0.85 g, 77%): 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.30-7.10 (m, 7H), 6.88-6.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.70-2.51 (m, 3H), 2.27-2.19 (m , 2H) , 2.06-1.98 (m, 2H), 1 .80-1 .45 (m, 8H). Etapa 3: A una solución agitada enfriada con hielo de un compuesto 18 (0.75 g, 2.2 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se agregó una solución de BBr3 (0.38 m L, 4.0 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) durante 5 minutos. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en NaHCOß saturado enfriado en hielo y se extrajo con CH2CI2. La concentración bajo presión reducida, seguida por cromatografía instantánea (sílice, 89: 10: 1 de CH2CI2: MeOH: NH4OH) dio 4-[4-(4-fenilciclohexilamino)-butil]-fenol (285 mg, 44%) como un sólido blanco: pf 160-164°C; IR (KBr): 2934, 1613, 1515 cm"1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.58-2.34 (m, 5H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 6H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 2H); Cl-MS (metano) {m/z): 324 [M + H]+, HRMS-APl {m/z): [M + Hj+ calculado para C22H29NO, 324.2327, encontrado, 324.2324, HPLC: método A, 6.28 minutos (>99%); método B, 11.44 minutos (>99%); Análisis Calculado para C22H29NO»0.25H2O: C, 80.57; H, 9.07; N, 4.27. Encontrado: C, 80.69; H, 8.89; N, 4.22. Etapa 4: A una solución agitada de trans-4-[4-{4-fenilciclohexilamino)-butiI]fenoI (370 mg, 1.1 mmoles) en una mezcla de MeOH (5 mL) H2O (0.5 mL), y CH2CI2 (5 mL) se agregó p-formaldehído (170 mg, 5.7 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (300 mg, 1.4 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Se agregó NaOH sólido para dar una solución transparente, la cual se concentró entonces bajo presión reducida. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, 89:10:1 de CH2CI2:MeOH:NH OH) y la formación de la sal HCl dio (b) frans-4-{4-[metil-(4-fenilciclohexil)amino]butiI}-fenol (230 mg, 56%) como un sólido blanco: pf 234-236°C; IR (KBr): 2942, 1613, 1515 cm"1, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1 H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.67 (d, J = 5 Hz, 3H), 2.55-2.49 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1 .95-1 .89 (m, 2H), 1 .72-1 .50 (m, 8H); C l-MS (metano) {m/z): 338 [M + H] + , HPLC: método A, 6.38 minutos (>99%); método B, 1 1 .28 minutos (>99%); Análisis Calculado para C23H3? NO*HCI: C, 73.87; H, 8.62; N, 3.75. Encontrado: C, 73.61 ; H, 8.55; N, 3.66.
Análisis Electrofisiológico en Subunidades del Receptor NMDA Preparación de ARN. Se utilizaron clones ADNc que codifican los subtipos del receptor NMDa de rata NR1 A, NR2A, NR2B y NR2C. (Véase Moriyoshi et al, Nature, {Lond), 1991 : 354:31 -37); Kutsuwada et al. , Nature (Lond), 1992;358:36-41 ; Monyer et al., Science (Washington, D. C.), 1992;256-1217-1221 ; Ikeda et al. , FEBS Lett. , 1992;313:34-38; Ishii et al. , J. Biol.
Chem. , 1993;268:2836-2843 para detalles de estos clones o sus homólogos de ratón). Los clones se transformaron en bacterias huéspedes apropiadas, y las preparaciones de plásmido se hicieron con técnicas de purificación de ADN convencionales. Una muestra de cada clon se linearizó por digestión de enzima de restricción de ARNc, se sintetizó con ARN T3 polimerasa. El ARNc se diluyó a 400 ng/µL y se almacenó en alícuotas 1 -µL a -80°C hasta la inyección. El Sistema de Expresión de Oocito Xenopus. Se anestesiaron Xenopus laevis hembras maduras (20-40 minutos) utilizando 0.15% de etiléster del ácido 3-aminobenzoico (MS-222); y 2 a 4 lóbulos de ovario se removieron quirúrgicamente. Los oocitos en desarrollo de las Etapas IV-VI (Dumont J. N. , J. Morphol. , 1972; 136: 1 53-180) se disectaron a partir del ovario aún rodeado por los tejidos de ovario envueltos. Los oocitos encerrados en folículo se microinyectaron con mezclas de 1 : 1 de NR1 A: NR2A, 2B o 2C; inyectando 1 ng a 10 ng de ARN que codifica cada subunidad del receptor. El ARN que codifica NR1 A se inyectó solo a ~20ng. Los oocitos se almacenaron en un medio Barth que contiene (en mM): NaCI , 88; KCl, 1 ; CaCl2, 0.41 ; Ca (NO3)2, 0.33; MgSO4, 0.82 de NaHCO3, 2.4; HEPES 5, pH 7.4, con 0.1 1 mg/mL de sulfato de geritamicina. Mientras los oocitos se rodearon aún envolviendo los tejidos de ovario, el medio Barth se suplemento con 0.1 % de suero de bovino. Los oocitos se desfolicularon 1 a 2 días siguiendo las inyecciones por tratamiento con colagenasa (0.5 mg/mL de Sigma Tipo I durante 0.5-1 hora) (Miledi and Woodward, J. Phsyiol. (Lond), 1989;416:601 -621 ) y se almacenaron subsecuentemente en un medio libre de suero. Los registros eléctricos se hicieron utilizando un sujetador de voltaje de dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante periodos que varían entre 3 a 21 días siguiendo la inyección (Woodward et al, Mol. Pharmacol. , 1992;41 :89-103). Los oocitos se colocaron en una cámara de registro de 0.1 mL continuamente inundada (5-15 mL minuto"1 ) con solución Ringer de rana que contiene (en mM): NaCI, 1 15; KCL, 2; BaCI2, 1.8; HEPES, 5; pH 7.4. Los fármacos se aplicaron por perfusión de baño. Al utilizar los oocitos que expresan diferentes combinaciones de subunidad del receptor NMDA, las corrientes NMDA se activaron por co-aplicación de glutamato (100 µM) y glicina (1 -1 00 µM). La potencia inhibidora de los antagonistas novedosos se evaluó en respuestas producidas por concentraciones fijas de glutamato y glicina, midiendo reducciones en la corriente inducida por concentraciones incrementadas progresivamente de antagonista. Las curvas de concentración-inhibición se ajustaron con la Ecuación 1 . 1/lcontroi = 1 /(1 +([agonista]/10"plc50)n) Ec. 1 En cuyo l.ontroi es la corriente evocada por el agonista soio, plCßo = -log IC50, ICso es la concentración del antagonista que produce la mitad de la inhibición máxima, y n es el factor de inclinación (De Lean et al. , Am. J. Physiol. , 1978;235: E97-102). Para las curvas incompletas, el análisis por ajustamiento que no fue confiable, y los valores IC50 se calcularon por regresión simple sobre las porciones lineales de las curvas (Origen: Microcal Software). Los resultados de ensayo electrofisiológico se establecen en la Tabla 1 .
Análisis de Rata Lesionada 6-OHDA: Se utilizaron ratas lesionadas 6-hidroxidopamina (ver Ungersted, U. , Arbuthnott, G.W. , registro cuantitativo de comportamiento rotacional en ratas después de las lesiones 6-hidroxi-dopamina del sistema de dopamina nigrostraiatal. Brain Res., 1971 ;24(3):485-93). Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley machos adultos con hidrato doral, y lesiones unilaterales del sistema de dopamina nigrostriatal se realizaron por infusión de 8 µg de 6-hidroxidopamina HBr (6-OHDA) en bulto de la parte derecha media delantera del cerebro. Las ratas se pre-trataron 30 minutos antes de la cirugía con desipramina HCl 25 mg/kg intraperionealmente (IP) para proteger neuronas noradrenégicas y pargilina 25 mg/kg I P para potencializar los efectos de 6-OH DA. Un mínimo de 3 semanas después de la cirugía, el comportamiento rotacional inducido por apomorfina HCl 50 µg/kg se evaluaron subcutáneamente (SC). Únicamente las ratas que demostraron más de 100 giros/horas contraversivos a apomorfina se utilizaron para los presentes experimentos. El comportamiento rotacional se midió utilizando un sistema rotómetro automático (Rotorat Rotational Activity System , MED Associates, Georgia, VT). La actividad antiparkinsoniana se evaluó como la capacidad del compuesto para potencializar la rotación contraversiva inducida por metiléster de L-DOPA, 1 0 mg/kg de SC, durante un periodo de 6 horas. Los experimentos se condujeron utilizando un paradigma de cruzamiento en donde cada rata recibió ya sea un vehículo más L-DOPA, o el compuesto de prueba más L-DOPA, en orden aleatorio. Las ratas se probaron en intervalo de 7 días. En experimentos en donde el compuesto se probó oralmente, las ratas se alimentaron despojadas durante 16 horas. Los análisis estadísticos entre los grupos de tratamiento se realizaron utilizando una prueba t en pares. Los resultados se reportaron en la Tabla 1 como la dosis efectiva mínima (MED) del compuesto (mg/kg) requerida para producir un incremento estadístico-significativo en las rotaciones contraversivas totales comparadas a ratas que reciben L-DOPA únicamente.
Protocolo de Ensayo de Unión de [3H]ifenprodilo MATERIALES y MÉTODOS Todos los reguladores y reactivos utilizados en las incubaciones analizadas o para disolver fármacos se prepararon uti lizando agua purificada a través de un sistema de osmosis Milli-Q inverso (Millipore Corp, Bedford, MA) y se trataron con emisiones UV. Antes de usarse en los ensayos, los reguladores se filtraron además a través de una unidad de filtración Corning estéril (Corning Glass Works, Corning, NY) que contiene 0.2-µg de filtro. El regulador se utilizó para enjuagar las membranas en los filtros analizados, se prepararon con agua purificada, pero no se volvieron a filtrar y se almacenaron no más de 5 días. Las soluciones en existencia de los fármacos (usualmente 10 mM) se disolvieron en 20 mM de regulador HEPES-KOH pH 7.4 (regulador de análisis) con la adición de 1 a 5 µL de AcOH glacial, si se requiere, para mantenerlos en solución. Para eliprodil la solución en existencia se reguló con la adición de 10% de DMSO. Todas las diluciones subsecuentes a partir de la existencia se hicieron en regulador.
Preparación de Membrana. Se preparó una fracción de membrana de capa de leucocitos lavada extensamente a partir de la parte delantera del cerebro de rata adulto congelada (Zivic-Miller Laboratories, Inc, Zelienople, PA) como se describió previamente (Coughenour L. L. ; Cordón, J.J. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1997;280:584-592) y se almacenó a -80°C. En el día del ensayo, los granulos se volvieron a suspender en 35 mL del regulador de ensayo a pH 7.4 utilizando una fijación 6 Polytron. Después de la incubación a 37°C durante 30 minutos en un baño de agua agitada, el homogenato se centrífugo a 40,000 x g durante 10 minutos a 4°C. Los granulos se volvieron a suspender en un regulador recién preparado y se centrifugaron 3 veces más después de la suspensión final para uso en el ensayo.
Estudios de Unión Unión de [3H]lfenprodilo. Se llevaron a cabo incubaciones triplicadas en un volumen de 0.5 mL en 1 .3 mL de tubos de polipropileno (Marsh Biomedical Products Inc, Rochester, NY) durante 2 horas a temperatura ambiente. Las incubaciones contenidas en los agentes de prueba, membranas (100-200 µg de proteína) y 4 nM de [3H]-ifenprodilo en 20 mM de regulador HEPES-KO H, pH 7.4 (regulador de ensayo). Los ensayos se iniciaron por la adición de las membranas. El radioligando de unión se separó por filtración bajo presión reducida utilizando un cosechador de células de 96 pozos Tomtec Mach I I, (Tomtec Inc, Orange, CO). La filtración fue a través de filtros de fibra de vidrio GF/B Whatman (Whatman Ltd, Maidstone, England), los cuales habían estado empapados durante al menos 15 minutos en 0.3% de polietilenimina y se dejaron secar al aire. Los filtros se enjuagaron con 3 mL de regulador de ensayo enfriado con hielo durante 6 segundos. Se dejo pasar al aire a través de los filtros durante 10 segundos adicionales para remover la humedad residual. La estera de filtro se soportó en un respaldo de teflón enfriado (-20°C), y los filtros a partir de pozos individuales se separaron y se colocaron en frascos Mini Poly-Q (Beckman Instruments Inc, Fullerton, CA) y se llenaron con 4 mL de cóctel de centelleo (Beckman Ready Protein+). La radioactividad retenida en el filtro se determinó por espectrometría de centelleo líquida. La unión no específica se definió como ia unión en la presencia de 1 mM de ifenprodilo. La unión específica fue 90%. Unión de [3H]-TCP. Los ensayos de unión se llevaron a cabo esencialmente como se describe por la unión [3H]ifenprodilo. Las incubaciones contuvieron agentes de prueba, 100 µg a 200 µg de proteína, 2 nM de [3H]TCP y 1 0 µM de glutamato, gl icina, y espermidina. Las incubaciones fueron para 10 m para permitir a los ensayos llevarse a cabo bajo condiciones sin equilibrio para la detección de unión selectiva a los receptores NMDA del subtipo NR2B. La unión específica se definió como la unión desplazada por 100 µM (+)MK-801 y fue 90% de la unión total.
Datos del Análisis. Las curvas de unión se analizaron estadísticamente para una adecuada competencia mejor de uno o dos sitios utilizando software GraphPad Prism (GraphPad Software Inc, San Diego, CA). Los datos normalizados se ajustaron por regresión no lineal sin pesar tampoco (SuperioHnferior ) = Inferior + - o 1 + 10x-logEC50 Fracción-1 1-Fracción-l y «Inferior-*- (SuperioHnferior) j + 10 - log EC50-1 j + 10x - log EC50-2 Los datos control se registraron como 100% y no se inhibieron parámetros. Las curvas de inhibición se compararon por ANOVA con comparaciones pos-prueba del log ICso utilizando una pos-prueba de comparaciones múltiples Dunnett o Student no apareada, dos pruebas t de dos colas (GraphPad InStat software). Materiales. Se compraron de Dupont NEN Research Products (Boston, MA) TCP, [piperidii-3,4-3H(N)] (actividad específica, 45 a 50 Ci/moles) e ifenprodilo, [fenil-3H]- (actividad específica, 66.2 Ci/moles). Se compraron de Research Biochemicals Internacional (Natick, MA) tartrato de ifenprodilo, clorhidrato de trifluperidol y diclorhidrato de BR-12909. Se compró triclorhidrato de espermidina de United States Biochemical Corp (Cleveland, OH). Se compraron de Sigma Chemical Co (St. Louis, MO) H EPEs, glutamato, y glicina. Se obtuvo Haloperidol de McNeil Laboratories (Raritan, NJ) o Research Biochemicals International.
Se sintetizó Eliprodil por Thomas Malone (Parke-Davis Pharmaceutical Research, Ann Arbor, Ml), y se sintetizó (+)MK-801 por Leonard Lescosky (Parke-Davis Pharmaceutical Research, Ann Arbor, MI). Tabla 1 Ejemplo Oocito NR1 A/NR2B [3H] lfenprodilo 1b 0.084 2b 0.15 0.045 2a 1.295 Aunque las formas de la invención ejemplificadas en la presente tales como, por ejemplo, las especies nombradas de las Fórmulas l-l ll y la relación del tratamiento de Parkinson es constituir actualmente modalidades preferidas, muchas otras son posibles. No se pretende que las especies enumeradas de las Fórmulas l-l l l y métodos preferidos de uso deben, de ninguna forma, limitar o restringir la invención a partir del alcance completo reivindicado en la presente. No se pretende en la presente nombrar todas las posibles formas equivalentes o ramificaciones de la invención. Se entiende que los términos utilizados en la presente son simplemente descriptivos, en lugar de limitantes. Por ejemplo, el térm ino "enfermedad de Parkinson" es simplemente descriptivo, y no limitante, del término "enfermedad neurodegenerativa".

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: caracterizado porque: Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S con 0 a 2 sustituyentes para cada uno; los sustituyentes son de los grupos F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2; Ri Rl Rl Ri Ri I I l i l i l i l i l í 2 2 R2 2 2 2 O 1 en donde V es -{CH^-, -C-, -S(0>, o -S 0>2-; O I Wes -(CH^-, -C-, -S(0 , -S(0)2-» -O-, -S-, -OC-, o entgegen o zusammen E es hidrógeno u O H; d es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 1 a 6; q es un número entero de 0 a 6; Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH , hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, o N(R )( Rs) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroari lo, heteroaralquilo, am inoalquilo, hidroxialquilo, y tioalqui lo; R es hidrógeno, alqui lo, C(0)R6, C(0)OR6, C(0) NH R6, H2N C(O)-alqui lo, aralquilo, cicloalquilo (3-7 átomos de carbono)alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amíno(hidroxi)alquilo, carboxialquilo, heteroaralquilo, alquenilalquilo u OH en donde Re es aralqui lo o aralquilo; X se selecciona independientemente de h idrógeno o un grupo de retiro de electrón; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; y * indica cis o trans o una mezcla de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7l en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(0)NHR8, S02R8 o S02NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo, o arilo; y X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero amida, NH2, SH y NHR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 o SO2NHR8, y Rß es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; y * indica trans. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Z es un grupo en donde Ar y los átomos de nitrógeno en la Fórmula I se separan a partir de 2 a 4 átomos; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero am ida, N H2, SH y NH R7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O) R8, C(O) R8, C(0)NHR8, S02Rß, o SO2N H R8 y Rß es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y * indica trans. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; E es hidrógeno; O CH3 I I Z es-CH2-(CH2)m-, -CCH2)m-C-, -O-CC?fcW» -CCH2)m-CH-, OH CH3 O I I I -(CH2)m-C?-CH2-, - C e ,^GH2)m-, -?BC-CH2» o CH3 -OC(CH2)2- en donde m es un número entero de 1 a 3; R es hidrógeno, metilo, H2NC(0)alquilo, alquenilalquilo, heteroaralquilo, (cicloalquilo de C3-C7)alquilo o C(O)CH3; Y es OH; X es hidrógeno; y * indica trans. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado de: fra/?s-4-[3-(4-FenilcicIohexilamino)propil]fenol; c/s-4-[(1S,2S)-1-Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol; frans-4-[(1 S,2S)-1 -Hidroxi-2-(4-fenilciclohexilamino)propil]fenol; fra/?s-4-{2-[4-(4-F I uorofenil )-4-hidroxiciclohexilamino)etil}fenol; íra7S-4-{3-[Metil(4-fenilciclohexil)amino]propil}fenol; tra r/s-4-[2-(4-Fen i I ciclohexi lam i no)et i l]f eno l; t ra /?s-4-{2-[Meti l(4-f en i I ciclohexi I )am i no]eti I }f eno I; fra/7s-4-[4-(4-Fenilciclohexilamino)butil]fenol; y rrans-4-{4-[MetiI(4-fenilciclohexil)amino]butil}fenol. 7. El compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de la m isma en donde: Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N , O y S con 0 a 2 sustituyentes para cada uno; los sustituyentes son de los grupos F, Cl, Br, I, CN , NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2; O I en donde U es -CH2-. -C-, -S(0)-, o -S(0)2-; O I A es-CH2-,0,-S(0 , o -S(0)2-; E es hidrógeno u O H ; d es un número entero de 0 a 2 ; t es un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 6; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH , hidroxialqu ilo, aminoalquilo, aralquilo, o N(R )( R5) en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, y tioalquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, OH o aralquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(0)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, H2N C(0)-alquilo, aralquilo, cicloalquilo (3-7 átomos de carbono)alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)aIquilo, carboxialquilo, heteroaralquilo, alquenilalquilo u OH en donde R6 es alquilo o aralquilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; y * indica cis o trans o una mezcla de los mismos. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y NHR7l en donde R7 es alquilo, aralquifo, C(0)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2NHR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH, y N HR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2N HR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3 y haloalquilo; y * indica trans. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH, y N HR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(O)R8, C(0)OR8, C(O)NHR8, S02N HR8 y Rß es alquilo, aralquilo o arilo; T es un grupo en donde Ar y el átomo de nitrógeno que soporta R se separan por 3 ó 4 átomos; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y * indica trans. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; E es hidrógeno; H i O H i O HO i I I I I I I I I I Tes(A)Q.i-N-C-- ,(A)?-l-N-CH2-C~C-, (A)o-l-N-C-C-, I I I R2 R2 R2 HORi HR! H Rj I II i i I I (A)O-I-N-C-C-CH2-, -(A)?.?-N-C-CH2-, (A)( -N-CH2-C-CH2-» I I I R2 R2 2 H Ri H R! (A)o-l-N I-OÍ2-CI-, o -(A)o.?.N I-CH2-CI-CH2-; I I 2 R2 R es hidrógeno, H2NC(O)alquilo, heteroaralquilo, (cicloalquilo de C3-C7)alquilo, alquenilalquilo, C(0)CH3 o metilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno, cuyo grupo es OH; X es hidrógeno; y * indica trans. 12. El compuesto de la Fórmula l l l caracterizado porque: Ar es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, cuyo heteroarilo es de 5 a 14 átomos que tienen 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S con 0 a 2 sustituyentes para cada uno; los sustituyentes son de los grupos F, Cl, Br, I, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH o N(CH3)2; O I en donde V es -(GQ^ -C-, -S(0>, o -S(0>2-; O I Wes -(CH^-, -C-, -S(0)-, -S(0)2-» -O-, -S-, -OC-, o entgegen o zusammen -CH(R?)=CH(R2>-, E es hidrógeno u OH; d es un número entero de 0 a 2 n es un número entero de 1 a 6 q es un número entero de 0 a 6 Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, OH, hidroxialquilo, aminoalquilo, aralquilo, o N(R4)( Rs) en donde R4 y Rs se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, y tioalquilo; R es hidrógeno, alquilo, C(0)R6) C(0)OR6, C(0)NHR6, H2NC(0)-alquilo, aralquilo, cicloalquilo (3-7 átomos de carbono)alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino(hidroxi)alquilo, carboxialquilo, heteroaralquilo, alquenilalquilo u OH en donde R6 es alquilo o aralquilo; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno; y * indica cis o trans o una mezcla de los mismos. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(O)CH3, y haloalquilo; y Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y N HR7l en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(O)OR8l C(O)NHR8, SO2N HR8 y Rß es alquilo, aralquilo o arilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: E es hidrógeno; Ar es fenilo sustituido o sin sustituir; X se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo de retiro de electrón seleccionado del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, aminoalquilo, CF3, C(0)CH3 y haloalquilo; Y es un grupo donador de unión de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste de OH, heterociclo, cuyo heterociclo es un ácido carboxílico o un isóstero de amida, NH2, SH y N HR7, en donde R7 es alquilo, aralquilo, C(0)R8, C(0)OR8, C(O)NHR8l SO2N HR8 y R8 es alquilo, aralquilo o arilo; y * indica trans. 15. Una composición farmacéutica útil para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-metil-D-aspartato en un mam ífero, incluyendo un ser humano, opcionalmente trastornos como apoplejía, isquemia cerebral, trauma, hipoglicemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, depresión, migraña, convulsiones, pérdida auditiva inducida por antibióticos aminoglicósidos, psicosis, glaucoma, retinitis por CMV, tolerancia o retiro de opioide, dolor crónico, o incontinencia urinaria, las composiciones comprenden un portador farmacéuticamente aceptable, excipiente o diluyente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 7 o la reivindicación 12. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque además comprende un agonista o precursor de dopamina de la misma en una cantidad efectiva para tratar enfermedad de Parkinson. 17. Un método para tratar trastornos sensibles al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor N-meti l-D-aspartato en un mamífero, incluyendo un ser humano, que sufre de los mismos que comprende administrar en forma de unidad de dosis al menos un compuesto representado por la Fórmula I de la reivindicación 1 o la Fórmula I I de la reivindicación 7 o la Fórmula l l l de la reivindicación 12. 1 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 8, caracterizado porque el trastorno es enfermedad de Parkinson . 1 9. El método de conformidad con la reivindicación 1 8, caracterizado además porque comprende administrar en forma de unidad de dosis un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-I H a un mamífero que sufre de enfermedad de Parkinson. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque E es OH . 21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque E es OH. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque E es OH. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque * es cis. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque * es cis. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque * es cis.
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