SK15152002A3 - Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora - Google Patents

Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora Download PDF

Info

Publication number
SK15152002A3
SK15152002A3 SK1515-2002A SK15152002A SK15152002A3 SK 15152002 A3 SK15152002 A3 SK 15152002A3 SK 15152002 A SK15152002 A SK 15152002A SK 15152002 A3 SK15152002 A3 SK 15152002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclohexyl
phenol
alkyl
trans
group
Prior art date
Application number
SK1515-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Russell Joseph Deorazio
Sham Shridhar Nikam
Ian Leslie Scott
Brian Alan Sherer
Lawrence David Wise
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK15152002A3 publication Critical patent/SK15152002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/16—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring not being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka (fenylcyklohexyl)amínových derivátov, ako subtypov selektívnych N-metyl-D-aspartátových antagonistov (NMDA)
Oblasť techniky
Nadmerná excitácia komplexov kanálikového receptora NMDA na postsynaptických neurónoch po nadmernom uvoľňovaní kyseliny glutámovej zo synaptozómov a kyseliny glutámovej zo synaptozómov a gliálnych buniek má za následok nadmerný prítok iónov vápnika do neuronálnych buniek, čo spôsobuje ich smrť.
Má sa za to, že k tomu dochádza pri ischemických alebo hypoxických podmienkach, ako je mŕtvica, hypoglykemická a srdcová zástava a telesné poranenie. Antagonista receptora NMDA môže byť terapeuticky účinný, pretože môže minimalizovať poškodenie centrálneho nervového systému indukované ischemickými alebo hypoxickými stavmi. Komplex kanálikového receptora NMDA sa skladá aspoň z troch väzobných domén, zahrnujúci poznávacie miesto kyseliny glutámovej (alebo NMDA), väzobné miesto blokujúce kanálik a glycínový väzobný typ necitlivý k strychnínu. Fyziologicky, blokáda aspoň jedného z týchto miest zakončuje otváranie kanálika receptora NMDA a tým bráni toku iónov vápnika (Nagata R. a kol., J. Med. Chem,
1994; 37: 3956-3968).
Nadmerná excitácia komplexov kanálikového receptora NMDA
01-2891-02-Ce neuroprenášačmi môže vyvolávať stratu neurónov v cerebrálnych mozgových chorobách, ako je cerebrálna ischémia alebo cerebrálny infarkt, vedúci v rade stavov, ako je tromboembolická alebo hemoragická mŕtvica, cerebrálny vazospazmus, srdcová zástava, epileptický stav, perinatálna asfyxia, anoxia, pľúcna chirurgia a cerebrálne poranenie a taktiež latyrizmus, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. Také stavy taktiež naznačujú možnosť použitia týchto činidiel, ktoré môžu pôsobiť ako antagonisti receptorov identifikovaných zhora a môžu liečiť amyotrofnú laterálnu sklerózu (ALS), schizofréniu, parkinsonizmus, úzkosť, bolesť a závislosť od drog (PCT/EPO 94/01492, majúca publikačné čislo WO 94/26747, Watjen a kol., publikované 24. novembra 1994).
Kyselina L-glutámová, kyselina L-aspartová a rad ďalších blízko príbuzných aminokyselín má schopnosť aktivovať neuróny v nervovom systéme a teda veľkú väčšinu neurónov v CNS cicavcov. Interakcia s kyselinou glutámovou sprostredkovaná neuroprenašačom je považovaná za užitočný prístup v liečbe neurologických a psychiatrických chorôb (Jacobsen a kol., WO 94/26746, publikované 24. novembra 1994).
Antagonisti receptora excitačnej aminokyseliny, ktorí blokujú receptory NMDA sú považované za užitočné pri liečbe radu chorôb. Receptory NMDA sú bezprostredne zahrnuté vo fenoménu excitotoxicity, čo môže byť kritický činiteľ výsledku niektorých chorôb. Choroby, o ktorých je známe, že sa podieľajú na blokáde receptora NMD zahrnujú akútnu cerebrálnu ischémiu (napríklad mŕtvicu, cerebrálne poranenie), muskulárny spazmus, konvulzívne choroby, neuropatickú bolesť a úzkosť a môžu byť podstatným kauzálnym faktorom v chronických degeneratívnych chorobách, ako je Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Ann Neurol. 1993; 39: 585-593),
01-2891-02-Ce neuronálne poranenie vo vzťahu k HIV, amyotrofná laterálna skleróza (ALS), Alzheimerova choroba(Francis P. T., Sims N.
R., Procter A. W., Bowen D. M., J. Neurochem., 1993; 60(5): 1589-1604) a Huntingtonova choroba [viď Lipton S., TINS, 1993; 16: (12): 527-532; Lipton S., Rosenberg P. A., New Eng. J.
Med. 1994; 330(9); 613-622 a Bigge C. F., Biochem. Pharmacol. 1993; 45: 1547-1561, uvádzané tu ako odkaz]. Antagonisti receptora NMDA sa môžu použiť k zabráneniu tolerancie voči opiátovým analgetikám alebo pri symptómoch odvykania závislosti od drog (Európska patentová prihláška 488959A) .
Rad vlastnosti natívnych receptorov NMDA je pozorovaný v rekombinantných homomérnych receptoroch NR1. Tieto vlastnosti sa menia podjednotkami NR2. Rekombinantné receptory NMDA exprimované v Xenopus Oocytes boli študované pri konštantnom napäti a bolo zistené, že vykazujú vývoj a regionálnu expresiu podjednotiek receptora NMDA kódujúcu mRNA. K charakterizácii účinkov zlúčenín v NMDA receptoroch exprimovaných v Xenopus Oocytes sa použili elektrofyziologické skúšky. Zlúčeniny boli skúmané v štyroch podjednotkových kombináciách v klonovaných receptoroch NMDA, odpovedajúce trom predpokladaným subtypom receptora NMDA (Moriyoshi a kol., Náture, 1991; 354: 31-37; Monyer a kol. Science, 1992: 256: 1217-1221; Kutsueada a kol., náture 1992; 358: 36-41; Sugihara a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 185: 826-832).
Expresným klonovaním prvej receptorovej podjednotky, NMDARI (NR1) v Nakanishiho laboratóriu v 1991 bol získaný počiatočný prehľad molekulovej štruktúry receptora NMDA (Moriyoshi, zhora, 1991). Existuje niekoľko ďalších štruktúrne príbuzných podjednotiek (NMDAR2A až NMDAR2D), ktoré spojujú NRl do heteromérnych zoskupení za vzniku funkčného iónového kanálikového komplexu receptora (Ann. Rev. Neurosci., 1994;
17: 31-108). Molekulová heterogenita receptorov NMDA naznačuje
01-2891-02-Ce budúci potenciál pre činidlá so subtypovou selektívnou farmakológiou.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny obecného vzorca I
Aj·—z—:
alebo ich farmaceutický prijateľná soľ kde
Ar je aryl alebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 14 atómov, majúci od 1 do 2 heteroatómov, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria N, O a S;
alebo *1 Rj
I I
I ľ &2 R2 kde V je -(CH2)n-, -C(=0) -S (O)- alebo -S(0)2-,
W je -(CH2)n-, -C(=0)-, —S(0)—, -S(0)2-, -0-, -S-, -CeCalebo entgegen alebo zusammen -CH (Rx)=CH(R2) d je celé číslo od 1 do 2,
01-2891-02-Če n je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 6,
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, OH, hydroxyalkyl, aminoalkyl, arylalkyl alebo
N(R4) (R5) , kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, a tioalkyl;
R je vodík, alkyl, C(O)Rg, C(O)OR6, C(O)NHR6, arylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, kaboxyalkyl alebo OH, kde Rô alkyl alebo arylalkyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
Vynález sa také tiež zlúčenín obecného vzorca II ood alebo ich farmaceutický prijateľné soli kde
Ar je aryl alebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 14 atómov, majúci od 1 do 2 heteroatómov, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria N, O a S;
01-2891-02-Ce
R3 Rl I I
ΊΑ^-Ν-ίϋ^ΗθλI
R2
- - ......· alebo
R3Rl 1 I (Α^νΝ^Κϋχμι-.
I
R2 ’ kde U je -(CH2)n-, -C(=O)-, -S (O)- alebo -S(O)2-,
A je -(CH2)n-, -C (=0)-S (O)- alebo -S(O)2-, d je celé číslo od 1 do 2, t je celé číslo od 1 do 3,
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, OH, hydroxyalkyl, aminoalkyl, tioalkyl, aryl,, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, guanidinyl, (aminokarbonyl)alkyl-, karboxyalkyl-, (metyltio)alkyl- alebo N(R4) (R5) , kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, ureidoalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alebo tioalkyl;
R3 je vodík, alkyl, OH alebo arylalkyl,
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, arylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, kaboxyalkyl alebo OH, kde R6 alkyl alebo arylalkyl;
01-2891-02-Ce
Ί
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby;
X nezávisle vybraté z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, užitočného pre liečbu chorôb súvislých s blokádou N-metylD-aspartátových receptorových subtypov, za využitia zlúčenín obecného vzorca I alebo II a ich farmaceutický prijateľných solí, prípadne chorôb, ako je ischémia, trauma, hypoglykémia, neurodegeneratívne choroby, úzkosť, depresie, migréna hlavy, konvulzia, strata sluchu, indukovaná aminoglykozidovými antibiotikami, psychóza, glaukóm, retinitída CMV, tolerancia alebo odvykanie závislosti od opiátov, chronická bolesť alebo močová inkontinencia.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečení chorôb súvislých so selektívnym blokovaním syntézy N-metyl-D-aspartátových subtypov u cicavca, ktorý trpí takými chorobami, ktorý spočíva v tom, že sa podá uvedenému cicavcovi jednotková dávková forma, aspoň jednej zlúčeniny predstavovanej obecným vzorcom I alebo II zhora alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Podrobný popis vynálezu
V zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu sú výhodné tie zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijatelné soli, kde Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby v polohe para k cyklohexylu na fenylovom kruhu a je vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde
01-2891-02-Ce heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR?, kde R, je alkyl, arylalkyl, C (O) R?, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl;
a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl.
Výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR?, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR0, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl;
a * znamená trans.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; Z je definované zhora a ďalej skupina kde Ar a atóm dusíka v obecnom vzorci I sú oddelené 2 až 4 atómami; Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je izostéra karboxylovej kyseliny, NH2, SH a NHR?, kde R? je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny
01-2891-02-Ce odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, alkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená trans.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
O CHj
I
OH CH3 o
I í 1
-C^-S/CH^n-.-OC-CHz, e
alebo -OC-(CH2)2kde m je celé číslo 1 az 3;
R je vodík, metyl alebo C(O)CH3;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, ktorou je
H je vodík; a * znamená trans.
Najvýhodnejšia je zlúčenina vybratá zo zoznamu uvedenom ďalej:
4-{4-[Etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
4-{4-[Izopropyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol; cis-4-[4-(4-Fenylbutylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-(4-Fenylbutylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
01-2891-02-Če trans-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
4-(4-Fenetylaminocyklohexyl)fenol;
trans-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol;
cis-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol;
trans-4-{4-[2-(4-Fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; cis-4-{4-[2-(4-Fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; trans-4-[4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-((R)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-((S)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-{4-[(Pyridin-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol; cis-4-{4-[(Pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol; trans-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; cis-4-(4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl]fenol;
4-[4-(5-Fenylpentylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol;
cis-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol;
cis-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
4-[4-((S)-l-Metyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-(3-Pyridin-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridin-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-(3-Pyridin-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; N-Benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenylcyklohexyl]acetamid;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)acetamid; Metylester N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl) karbámovej kyseliny;
Metylester N-benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]karbámovej kyseliny;
01-2891-02-Ce
4-[4- [Metyl-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylpropiónamid;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-2-metyl-2-fenoxypropiónamid;
4-[4-(3-Fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol;
4-[4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]fenol;
4-[4-[3-(4-Metoxyfenyl)propylamino]cyklohexyl]fenol;
4-(4-[Benzyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
4-(4-[metyl(2-fenoxyetyl)amino]cyklohexyl]fenol; a
2-Aminometyl-4-{4-[etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol.
Výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca II alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby v polohe para k cyklohexylu na fenylovom kruhu a je vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)ORS, C(O)NHR9, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl;
a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybraté zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C (O)CH3 a halogénalkyl.
Výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca II alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybratej zo
01-2891-02-Ce skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3,
C(O)CH3 a halogénalkyl;
a * znamená trans.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca II alebo ich farmaceutický prijateľné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl; Ar a atóm dusíka nesúci R sú oddelené 3 alebo 4 atómami; Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybratá zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R, je alkyl, arylalkyl, C(O)R0, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybraté zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, alkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená trans.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny obecného vzorca II alebo ich farmaceutický prijatelné soli sú tie, kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
T je
HRi O H Ri O H ORi i I I I II III (A)o- í -N-C—C-, í-N-CHý-G—C-, (A)q_ j -N-C-C-,
I I I &2 Ŕ-2
HOR! Hkj H R2
I I I I I II (A)o.i-N-C-C-CH2> <A)0.i-N-C-CH2-, (Α)θ-1>Ν-ΟΗ2-ε<Η^
I I 1 R2 R2 r2
01-2891-02-Ce
H Rj
H R!
<A)04-N-CH2-CCH2-;
*2 alebo *2
R je vodík alebo metyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, ktorou je
OH;
H je vodík; a * znamená trans.
Výhodný materiál je: 4-[4-(2-fenylaminoetylamino)cyklohexyl]fenol.
Ďalšia výhodná zlúčenina je zlúčenina obecného vzorca III so substituentmi popísanými zhora.
Ďalšia výhodná zlúčenina je zlúčenina obecného vzorca IV so substituentmi popísanými zhora.
01-2891-02-Ce
Vo zlúčeninách obecných vzorcov I až III sú výhodné cis materiály.
Je treba vziať v úvahu, že skupina Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, ktorá sa viaže k jednému a iba jednému atómu fenylového kruhu.
Výraz alkyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje od 1 do 12 atómov uhlíka, pokial nie je uvedené inak, tiež známy ako C1-C2 alkyl a zahrnuje napríklad metyl, etyl, 1-propyl, a 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-l-propyl, 1,1-dimetyletyl, 1-pentyl,
2-pentyl, 3-pentyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3hexyl, 4-metyl-l-pentyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4heptyl, 5-metyl-l-hexyl, 1-oktyl, 2-oktyl, 3-oktyl, 4-oktyl, 6-metyl-l-heptyl, 5,5-dimetylhexyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 1-decyl,
2- decyl, 1-undecyl, 2-undecyl, 1-dodecyl, a 5-dodecyl.
Alkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo nezávisle substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z F, Cl, Br, I,
OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3, alebo N(CH3)2.
Alkylové skupiny, obsahujúce dva alebo viacej atómov uhlíka môžu prípadne obsahovať 1 alebo 2 miesta nenasýtenia, pričom tieto skupiny sú známe ako alkenylové skupiny alebo radikály. Ilustratívny príklad alkenylových skupín alebo radikálov majúcich 2 až 12 atómov uhlíka, tiež známe ako C2 až C12 alkenyl, zahrnujú etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butén1-yl, 2-butén-l-yl, 1-pentén-l-yl, 2-pentén-l-yl, l-pentén-3yl, l-pentén-5-yl, 1-hexén-l-yl, l-hexén-4-yl, 2-hexén-l-yl,
3- hexén-l-yl, 2-oktén-3-yl, 5-nonén-2-yl, 4-undecén-4-yl, a 5dodecén-2-yl.
Výraz aryl znamená aromatický karbocyklický kruh
01-2891-02-Ce obsahujúci od 6 do 10 atómov uhlíka. Ilustratívne príklady arylových skupín alebo radikálov zahrnujú fenyl, 1-naftyl a 2naftyl. Arylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo nezávisle substituované 1 až 3 substituentmi vybranými z F,
Cl, Br, I, OH, NH2, SH, CN, NO2, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 alebo N(CH3)2.
Výraz arylalkyl znamená arylalkylovú skupinu alebo radikál, kde aryl a alkyl majú význam uvedený zhora. Ilustratívne príklady arylalkylovej skupiny zahrnujú benzyl,
4-fluorofenylmetyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl,
3-metyl-3-fenylpropyl, 1-naftylmetyl, 1-naftyletyl, 3—(l— naftyl)propyl, 4-(1-naftyl)butyl, 4-(2-naftyl)butyl, 4-fenylheptyl a 12-(2-hydroxyfenyl)dodec-3-yl.
Výraz heteroatóm znamená dusík, kyslík alebo síru.
Výraz heteroaryl znamená nenasýtenú heterocyklickú skupinu alebo radikál obsahujúci 5 alebo 6 atómov uhlíka, nenasýtenú bicyklickú skupinu alebo radikál obsahujúci 8 až 10 atómov uhlíka alebo nenasýtenú tricyklickú skupinu alebo radikál obsahujúci od 11 do 14 atómov uhlíka, kde cyklická skupina obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy, vybrané nezávisle z O, N alebo S. Ilustratívne príklady monocyklického heteroarylu zahrnujú 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furanyl, 1-, 2- alebo
3- pyrrolyl, 1-, 2- alebo 4-imidazolyl, 1-, 3- alebo 4pyrazolyl,2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3, 4- alebo 5-izoxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3alebo 4-pyridinyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 2- alebo 3pyrazinyl, a 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl. Ilustratívne príklady bixyklických heteroarylov zahrnujú 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8izochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4-,5-, 6- alebo 7-indolyI, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- alebo 7-benzo [b] tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 701-2891-02-Ce benzofurán, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzotiazolyl, a 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- alebo 7benzimidazolyl. Ilustratívne príklady tricyklických heteroarylov zahrnujú 1-,2-, 3- alebo 4-dibenzofuranyl, 1-,2-, 3- alebo 4-dibenzotienyl a 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, alebo 9- (1,2,3,4-tetrahydroakridinyl). Všetky s podmienkou, že keď je Z v obecnom vzorci I viazané cez heteroatóm, Z je viazané k atómu uhlíka heteroarylovej skupiny alebo radikálu. Heteroarylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované.1 až 3 substituentmi vybranými z F, Cl, Br,
I, OH, NH2, SH, CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, cf3, OCH2CH2OH,
NHC(O)CH3, NHCH3 alebo N(CH3)2.
Výraz kondenzovaná bicyklická skupina alebo radikál, ako sa používa zhora, znamená skupinu, kde kruhové systémy zdieľajú dva a iba dva atómy.
Výraz kondenzovaná tricyklická skupina alebo radikál, ako sa používa zhora, znamená skupinu, kde tri kruhové systémy zdieľajú štyri a iba štyri atómy.
Výraz heteroarylalkyl znamená heteroarylalkylovú skupinu alebo radikál, kde heteroaryl a alkyl majú významy definované zhora. Ilustratívne príklady heteroarylalkylovej skupiny alebo radikálu zahrnujú 4-pyridylmetyl, (4-fluórchinolín-2-yl)metyl, 2-(izoxazol-3-yl)etyl, a 12-(5-chlórtiofén-2-yl)-dodec-3-yl.
Výraz halogén znamená bróm, chlór, fluór alebo jód.
Výraz aminoalkyl znamená skupinu H2N-alkyl-, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je -NH2.
01-2891-02-Ce
Výraz hydroxyalkyl znamená skupinu alebo radikál HO-alkyl, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je -OH.
Výraz amino(hydroxy)alkyl znamená skupinu alebo radikál H2N (HO) alkyl-, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci 2 alebo 3 substituenty, kde aspoň jeden substituent je OH a jeden substituent je -NH2,
Výraz (aminokarbonyl)alkyl znamená skupinu alebo radikál H2NC(0)alkyl-, kde alkyl má význam uvedený zhora; ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál, obsahujúci 1 až 3 substituenty, kde aspoň jeden substituent je -(0)C-NH2,
Výraz tioalkyl znamená skupinu alebo radikál HS-alkyl, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je -SH.
Výraz (metyltio)alkyl znamená skupinu alebo radikál CH3S-alkyl, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je -SCH3.
Výraz karboxyalkyl znamená skupinu alebo radikál HO2Calkyl-, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je -CO2H.
Výraz halogénalkyl znamená halogénalkylovú skupinu alebo radikál, kde halogén a alkyl majú význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina nebo radikál obsahujúci od 1
01-2891-02-Če do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je vybraný z F, Cl, Br alebo I.
Výraz ureidoalkyl znamená skupinu alebo radikál H2N(C=0)-NH-alkyl, kde alkyl má význam uvedený zhora, ktorým je substituovaná alkylová skupina alebo radikál obsahujúci od 1 do 3 substituentov, kde aspoň jeden zo substituentov je H2N(C=O)-NH-.
Výraz guanidinyl znamená skupinu alebo radikál H2N(C=NH)-NH-.
Výraz donorové skupiny schopné vodíkovej väzby znamenajú skupinu alebo radikál vybrané z OH, heterocyklu, pričom heterocyklus je karboxylová skupina alebo amidový izoster, NH2, SH, CH2-C(O)CH3, NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)RS, C(O)OR8, C(O)NHR8, P(O)(OR8)2, SO2R8 alebo SO2NHR8, kde R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl. Dôležitosť donorovéj skupiny schopnej vodíkovej väzby v určitých antagonistoch, selektívnych voči určitým NMDA receptorovým podjednotkám je známa (Chenard B. L., Menniti F. S., Curr. Pharm. Design 1999; 5: 381-404).
Výraz skupina odoberajúca elektróny znamená skupinu alebo radikál vybrané z halogénu, nitro, kyano, alkylu, CF3, C(O)CH3, P (O) (OR9)2, SO2R9, SO2NHR9, C (O) NRgNRg', kde R9 sa nezávisle vyberie z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo nesubstituovanej alebo substituovanej fenylovej skupiny, -(C=NH)-NH2, -(C=NH)-O-alkylu, metoxymetylu alebo halogénalkylu, kde substituentmi môžu byť F, Cl, Br, I, OH,
NH2, SH, CN, NO2,OCH3/ OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3 alebp N (CH3)2.
01-2891-02-Ce
Fráza heterocyklus, ktorým je karboxylová kyselina alebo a amidový izoster znamená 5- alebo 6-členný monocyklický kruh, obsahujúci od jedného do 4 heteroatómov, vybraných z N,
O a S a poskytujúci donorovú časť schopnú vodíkovej väzby, vybranú z NH2, OH a SH. Ilustratívne príklady zahrnujú nasledujúce štruktúry.
Viď tiež Greenwood J. R., Vaccarella G., Cooper H. R., Allan R. D., Johnston G. A. R., Internet Journal of Chemistry, 1998; 1 (Article 38) Chárt 4). Ďalšie príklady sú odborníkovi velmi dobre známe (viď napríklad (i) Lipinski C. A., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986; 21: Chapter 21, Chapter 27; (ii) Thornber C. W., Chem. Soc. Rev., 1979; 8: 563; (iii) Burger A., Progress in Drug Research, 1991; 37: 288-371).
01-2891-02-Če
Výraz „entgegen znamená stereoizomérizmus na dvojitej väzbe uhlík-uhlík, kde poradie substituentov na každom atóme uhlíka na opačnej strane roviny je založené na pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4.vydanie, 1992 John Wiley & Sons, New York, str. 109 a 127 a referencie tu uvedené).
Výraz zusammen znamená stereoizomérismus na dvojitej väzbe uhlík-uhlík, kde poradie substituentov na každom atóme uhlíka na rovnakej strane roviny je založené na pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, 1992 John Wiley & Sons, New York, str. 109 a 127 a referencie tu uvedené).
Výraz cis znamená stereoizomérismus na dvojitej väzbe uhlík-uhlík, monocyklického kruhu, kondenzovaného bicyklického kruhu alebo mostíkového bicyklického kruhového systému, kde poradie substituentov na každom z dvoch relevantných atómov uhlíka na rovnakej strane roviny je založené na pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, 1992 John Wiley & Sons, New York, a referencie tu uvedené).
Výraz trans znamená stereoizomérismus na dvojitej väzbe uhlík-uhlík, monocyklického kruhu, kondenzovaného bicyklického kruhu alebo mostíkového bicyklického kruhového systému, kde poradie substituentov na každom z dvoch relevantných atómov uhlíka na opačnej strane roviny je založené na pravidlách systému Cahn-Ingold-Prelog (March J., Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, 1992 John Wiley & Sons, New York, a referencie tu uvedené).
Výrazy cis a trans sa týkajú relatívnej stereochémie
01-2891-02-Ce skupín viazaných na cyklohexylové kruhy obecných vzorcov I alebo II na atómoch uhlíka označených znakom
Výraz (X)ď' znamená,· že skupina X je prítomná 1 alebo 2x na fenyléne, na ktorý je viazaná, pričom skupina je nezávisle vybraná z vodíka alebo skupiny, ktorá odoberá elektróny, pričom skupina, ktorá odoberá elektróny je ako je definované zhora, pokial nie je uvedené inak. Skupiny X môžu byť rovnaké alebo rôzne.
R]
I
R2
I
W I
Ro
Výraz alebo kde n je celé číslo 1 až 6 a q je celé číslo 0 až 6 znamená réťazec 1 až 6 atómov uhlíka alebo 0 až 6 atómov uhlíka, kde každý atóm uhlíku je nezávisle substituovaný, pričom substituentmi sú Ri a R2, kde Ri a R2 sú nezávislé (Ri a R2 v každom výskyte môžu byť rovnaké alebo rôzne) a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, OH, hydroxyalkyl, aminoalkyl, arylalkyl alebo N(R4) (Rs) , kde R4 a Rs sú nezávisle vybrané z vodíka, alkylu, arylakylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu a tioalkylu, pokial nie je uvedené inak. Skupiny Ri môžu byť rovnaké alebo rôzne a skupiny R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Pre účely syntézy zlúčenín podía predkladaného vynálezu môžu byť reaktívne skupiny, prítomné vo východzích materiáloch, reakčných medziproduktoch alebo reakčných produktoch počas chemických reakcií chránené za použitia chrániacich skupín, ktoré činia reaktívne funkčné skupiny v podstate inertné voči reakčným podmienkam (viď napríklad,
01-2891-02-Ce
Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., Green T. W. a Wuts P. G.: John Wiley & Sons, New York, NY, 1991). Tak napríklad chrániace skupiny, ako sú nasledujúce, môžu byť použité k chráneniu vhodných aminoskupín, hydroxylových skupín a ostatných skupín príbuznej reaktivity: karboxylové acylové skupiny, ako je formyl, acetyl, trifluóracetyl; alkoxykarbonylové skupiny, ako je etoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl (BOC), β, β, β -trichlóretoxykarbonyl (TCEC), β - jódetoxykarbonyl; aryloxykarbonylové skupiny, ako je benzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl; trialkylsilylové skupiny ako je trimetylsilyl a tercbutyldimetylsilyl (TBDMS); a môžu sa použiť skupiny, ako sú trityl, tetrahydropyranyl, vinyloxykarbonyl, onitrofenylsulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluénsulfonyl, a benzyl. Chrániace skupiny môžu byť odstránené po skončení syntetickej reakcie postupmi, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad skupina BOC môže byť odstránená acidolýzou, tritylová skupina hydrogenolýzou, TBDMS spracovaním s fluoridovými iónmi a TCEC spracovaním zinkom.
Určité zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu vykazujú jedno alebo viacej centier chirality a každé centrum môže existovať v R alebo S konfigurácii. Predkladaný vynález zahrnuje všetky diastereomérne, enantiomérne a epimérne formy a taktiež ich príslušné zmesi. Ďalej, zlúčeniny podlá vynálezu môžu existovať vo forme qeometrických izomérov. Predkladaný vynález zahrnuje všetky cis, trans, syn, anti, entgegen (E) a zusammen (Z) izoméry a taktiež ich príslušné zmesi.
Niektoré zlúčeniny obecných vzorcov I-III sú schopné tvoriť s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo bázami farmaceutický prijateľné soli. Všetky tieto soli patria do rozsahu vynálezu.
01-2891-02-Ce
Farmaceutický prijatelné kyslé adičné soli zlúčenín obecných vzorcov I-III zahrnujú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforitá apod. a taktiež soli odvodené od netoxických organických kyselín, ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, alkéndiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny atď.
Také soli tak zahrnujú sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, dusičnan, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluóracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzénsulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, metánsulfonát apod. Taktiež sú zahrnuté soli aminokyselín, ako arginát apod. a glukonát, galakturonát (viď napríklad Berge, S.M. a kol. Pharmaceutical Salts,” J. of Pharma Sci., 1977; 66:1-19).
Kyslé adičné soli uvedených bázických zlúčenín sa pripravia kontaktom voľnej bázy s dostatočným množstvom žiadanej kyseliny konvenčným spôsobom.
Farmaceutický prijatelné bázické adičné soli sú tvorené s kovmi alebo amínmi, ako sú alkalické kovy alebo kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Príklady kovov použité ako katióny zahrnujú sodík, draslík, horčík, vápnik a podobne. Príklady vhodných amínov zahrnujú N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, hexylamín, etyléndiamín, N-metylqlukamín a prokaín (viď napríklad Berge S.M. a kol., zhora 1977).
dicyklo01-2891-02-Ce
Bázické adičné soli odvodené od kyselín uvedených zlúčenín sa pripravia kontaktom volnej kyselinovej formy s dostatočným množstvom žiadanej bázy konvenčným spôsobom.
Určité zlúčeniny podlá vynálezu môžu existovať v nesolvatovaných formách a taktiež solvatovaných formách, vrátane hydratovaných foriem. Obecne, solvatované formy, zahrnujúce hydratované formy sú ekvivalentné nesolvatovaným formám a sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny podlá vynálezu možno pripraviť a podávať v celom rade orálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť podávané vo forme injekcie, tzn. intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podlá vynálezu možno taktiež podávať formou inhalácie, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podía vynálezu podané transdermálne. Odborníkom v danom odbore je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď zlúčeninu obecného vzorca I-III alebo odpovedajúcu farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny obecného vzorca IIII.
Pre prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podía vynálezu možno použiť farmaceutický prijateľné nosiče v pevnej alebo kvapalnej forme. Pevné formy preparátu zahrnujú prášky, tablety, piluly, kapsuly, oblátky, čapíky a dispergovatelné granuly. Pevný nosič môže byť tvorený jednou alebo viacej látkami, ktoré taktiež môžu pôsobiť ako riedidlá, ochuťovadlá, solubilizačné činidlá, mazivá, suspenzačné činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, dezintegračné činidlá tabliet alebo zapuzdrujúci materiál.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, ktorá
01-2891-02-Ce tvorí zmes s jemne delenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má nezbytné vlastnosti a táto zmes je spracovaná do požadovaného tvaru a velkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú 5 alebo 10 až približne 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, mastenec, cukor, sacharóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo apod. Výraz príprava ako sa tu používa zahrnuje formuláciu účinnej zlúčeniny s materiálom na zapuzdrenie ako nosičom, ktorý poskytuje kapsulu, v ktorej je účinná zložka prípadne s ďalšími nosičmi obklopená spomínaným nosičom, ktorý je s ňou týmto spôsobom spojený. Podobne sú zahrnuté oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, piluly, môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné pre orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najskôr roztopí a do takto roztopeného vosku sa vmiešaním homogénne disperguje účinná zložka. Roztopená homogénna zmes sa následne vleje do foriem majúcich bežné rozmery a nechá sa ochladiť, čím sa prevedie do pevného stavu.
Kvapalné prostriedky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vody a propylénglykolu. Pre účely parenterálnych injekcii môžu byť kvapalné prípravky formulované vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vhodné vodné roztoky pre orálnu aplikáciu možno pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochuťovadiel, stabilizačných a zahusťovacích činidiel.
01-2891-02-Ce
Vhodné vodné suspenzie pre orálnu aplikáciu možno pripraviť dispergovanim jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, karboxymetylcelulózou sodnou a ďalšími; dobre známymi suspenzačnými činidlami.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú pevné formy prostriedkov, ktoré možno pred použitím previesť na kvapalnú formu prostriedku, vhodnú pre orálne podanie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Popísané prostriedky môžu obsahovať, okrem účinnej zložky, farbivá, ochuťovadlá, pufre, umelé sladidlá a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá apod.
Farmaceutický prostriedok sa výhodne nachádza v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme je prostriedok rozdelený do jednotlivých dávok, ktoré obsahujú príslušné množstvá účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prostriedok, balenie obsahujúce diskrétne množstvo prostriedku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť taktiež samotná kapsula, tableta, oblátka alebo pastilka alebo ich ľubovoľný počet v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže líšiť v rozsahu od 0,1 mg do 100 mg, výhodne od 0,5 mg do 100 mg v závislosti od možnej účinnosti účinnej zložky. Kompozícia môže, pokiaľ je to žiadúce, taktiež obsahovať ďalšie zlúčiteľné činidlá.
Pri terapeutickom použití ako antagonistov alebo ako činidiel pre liečbu chorôb, sú zlúčeniny používané vo farmaceutických metódach podlá vynálezu podávané v počiatočnej
01-2891-02-Ce dávke, ktorá obsahuje 0,01 mg až 100 mg tejto zlúčeniny na kilogram a deň. Denná výhodná dávka je v rozsahu približne 0,01 mg do 10 mg na kilogram. Jednako len, tieto dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, vážnosti choroby, ktorá má byť liečená a druhu použitej zlúčeniny. Stanovenie správnej dávky v konkrétnej situácii je celkom v kompetencii odborníka v danom odbore. Liečenie sa spravidla zaháji aplikáciou menších dávok, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Postupne sa dávka aplikovanej zlúčeniny zvyšuje v malých prírastkoch až do dosiahnutia optimálnej dávky. Ak je to žiadúce, môže byť denná dávka rozdelená do niekoľkých dielčích dávok.
Tabletová formulácia
Zložka Množstvo (mg)
4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexylfenol 25
Laktóza 50
Kukuričný škrob (pre miešanie) 10
Kukuričný škrob (pasta) 10
Stearát horečnatý (1%) 5
Napospol 100
4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol, laktóza a kukuričný škrob (pre miešanie) sa rovnomerne zmieša. Kukuričný škrob (pre pastu) sa suspenduje v 200 ml vody a zohrieva sa za vzniku pasty. Pasta sa použije k granulácii zmiešaných práškov. Vlhké granuly sa pasírujú cez sito č. 8a sušia sa pri 80 °C. Suché granuly sa roztierajú s 1% stearátom horečnatým a lisujú sa do tabliet. Tieto tablety sa podávajú človekovi 1 až 4x denne pre liečbu choroby spôsobenou nadmernou excitáciou komplexov kanálikového receptora NMDA.
01-2891-02-Če
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť podlá rôznych syntetických schém, ktoré nasledujú. Chrániace skupiny sa môžu použiť v priebehu syntéz, kde to je vhodné.
Hoci je v určitých schémach schematicky uvedené použitie ochranných skupín, výber vhodných chrániacich skupín je odborníkovi dobre známy a nie je obmedzený na špecifické príklady uvedené ďalej. Je tiež treba vziať v úvahu, že také skupiny neslúžia iba k ochrane chemicky reaktívnych miest, ale tiež zvyšujú rozpustnosť alebo inak menia fyzikálne vlastnosti.
Zavedenie a odstránenie ochranných skupín je uvedené v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green,” zhora, 1991. Rad obecných reakcií, ako sú oxidácia a redukcia nie sú uvedené podrobne, ale môžu byť prevedené metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Obecné transformácie sú prehladne uvedené v Comprehensive Organic Transformation, Richard Larock, a v rade Compendium of Organic Synthetic Metods (1989), publikované Wiley-Interscience. Obecne, východzie materiály sa môžu získať, pokial nie je uvedené inak, z komerčných zdrojov.
Príprava zlúčenín podlá vynálezu
Zlúčeniny vzorcov I-III sa môžu pripraviť reduktívnou amínom a 4—(4— 1). Príklady syntetických reduktívnych amináciou sú aminačnou reakciou medzi hydroxyfenyl)cyklohexanónom(schéma postupov pre syntézy amínov a uvedené. Takto generované arníny sa môžu následne konvertovať na amidy, karbamáty alebo viacej substituované arníny. Príklady takých postupov sú uvedené.
01-2891-02-Ce
Schéma 1
Zlúčeniny vzorcov I-III sa tiež môžu pripraviť z cisalebo trans-l-amino-4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexánu alternatívnym prístupom, ktorý zahrnuje: reduktívnu amináciu s aldehydmi alebo ketónmi, amidáciu a amidáciu nasledovanú redukciou (schéma 2) a alkyláciu (schéma 3) . Príklady týchto postupov sú uvedené. Spôsob syntézy trans-l-amino-4-(4hydroxyfenyl)cyklohexánu je tiež uvedený.
Schéma 2
01-2891-02-Ce
Schéma 3
Obecné metódy
Sol s HCl sa pripraví spracovaním MeOH roztoku amínu s prebytkom HCl v Et2O (1 M). Soli sa izolujú buď filtráciou, pokiaľ sa vyzrážajú priamo z éterového roztoku alebo najskôr odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku a kryštalizáciou (Et2O/MeOH) .
Maleátové soli sa pripravia spracovaním MeOH roztoku amínu s jedným ekvivalentom kyseliny maleínovej v Et2O. Soli sa izolujú buď filtráciou, pokiaľ sa vyzrážajú priamo z éterového roztoku alebo najskôr odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku a kryštalizáciou (Et2O/MeOH).
Čistota sa stanoví HPLC s reverznými fázami, nasledujúcimi metódami:
Metóda A: kolóna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80, 150 x 4,6 mm, 4μ; rozpúšťadlo A: 0,1% H3PO4 v H2O; rozpúšťadlo B: 0,1% H3PO4 v CH3CN; gradient: 10-100% B počas 15 min.; prietok: 1 ml/min;
detekcia: 210 nm.
Metóda B: kolóna: YMC J'Sphere C18, ODS-M80, 150 x 4,6 mm,4 p; rozpúšťadlo A: 0,1% H3PO4 v H2O;
01-2891-02-Ce rozpúšťadlo B: 0,1 % H3PO4 v CH3OH;
gradient: 10-100% B počas 15 min.;
prietok: 1 ml/min;
detekcia: 210 nm.
Metóda C: kolóna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150 x 4,6 mm; 4 μ; rozpúšťadlo A: 1% Et3N v H20, H3PO4 (k získaniu pH 3) ; rozpúšťadlo B: 1% Et3N v CH3CN, H3PO4 (k získaniu pH 3); gradient: 10-100% B počas 15 min.;
prietok: 1 ml/min; detekcia: 210 nm.
Metóda D: kolóna: Zorbax Eclipse XDB-C8, 150 x 9,6 mm; 4 μ; rozpúšťadlo A: 1% Et3N v H20, H3PO4 (k získaniu pH 3) ; rozpúšťadlo B: 1% Et3N v MeOH, H3PO4 (k získaniu pH 3); gradient: 10-100% B počas 15 min.;
prietok: 1 ml/min; detekcia: 210 nm.
Známe zlúčeniny
3-(4-Pyridyl)propylamín {Mayer J. M., Testa B., Helv. Chim. Acta, 1982; 65: 1868-1884);
3-(3-Pyridyl)propylamín (CAS číslo: 41038-69-1; Mayer, zhora, 1982; Hawes, Davis J., Heterocycl. Chem., 1973; 10: 39);
3- (2-Pyridýl)propylamín (CAS číslo: 41038-69-1; Mayer, zhora, 1982. Ďalšie odkazy v Chem. Abs., viď rešerš);
4- Fenylbutylamín (Kuelz a kol., Chem. Ber., 1939: 2161-2165, komerčne dostupný od Aldrich Chemical Company);
5- Fenylpentylamín (Kotschetkow a Dudykina, Zh. Obshch. Khim., 1958; 28: 2399-2403);
2- Metyl-2-fenoxypropiónová kyselina (CAS číslo: 943-45-3; Bischoff, Chem. Ber., 1900; 33: 933);
3- Fenylprop-2-ynylester metánsulfónovej kyseliny (CAS číslo:
01-2891-02-Ce
82490-61-7; Plače P., Verniere C., Gore J., Tetrahedron, 1981;
37: 1359-1368);
3-(4-Metoxyfenyl)propiónaldehyd (CAS číslo: 20401-88-1;
Walker E., J. Chem. Soc., 1947: 1571).
Príprava trans-l-amino-4-(hydroxyfenyl)cyklohexánu 5
L-Selcctridc, THF
Stupeň 2: K Xadom chladenému roztoku 4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexanónu 1 (5,0 g, 26 mmol) v THF (120 ml), sa pridá pod atmosférou dusíka po kvapkách počas 15 minút L-selectride® (30 ml 1,0 M v THF, 30 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa zriedi s MeOH (100 ml) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v MeOH, pridá sa bázická alumina a zahustí sa za zníženého tlaku. Pevný produkt sa prenesie na kolónu s oxidom kremičitým a eluuje sa zmesou 2:1 hexán:etylacetát. Výťažok alkoholu 2 (4,4 g, 87 %) : ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,07 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4, 02 (m, IH) , 2, 44 (tt, J= 10, 2 Hz, IH) , 1, 87 (m, 4H) , 1, 60 (m, 4H) .
Stupeň 2: K ladom chladenému roztoku alkoholu 2 (0,5 g,
2,5 mmol) v THF (20 ml) sa pridá pod atmosférou dusíka Et3N(l,0 ml, 7,2 mmol), potom metánsulfonylchlorid (0,5 ml, 6,5 mmol).
01-2891-02-Ce
Po 2 minútach sa reakčná zmes zriedi s EtOAc a premyje sa 2N HCI, H2O, nasýti sa NaHCO3, nasýteným NaCl a suší sa (Na2SO4) . Koncentráciou za zníženého tlaku sa získa mesylát 3 (1,0 g, kvantitatívny výťažok) , ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia: ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,05 (m, IH), 3,13 a 3,04 (obe s, 3H), 2,60(tt, J = 10, 2 Hz, IH) , 2, 22 (m, 2H) , 1, 70 (m, 6H) .
Stupeň 3: K roztoku mesylátu 3 (1,0 g, 2,5 mmol) v DMSO (5 ml) sa pridá NaN3 (0,5 g, 7,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C cez noc. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi s EtOAc, premyje sa s H2O a nasýteným NaCl a suší sa (Na2SO4) .
Po zahustení za zníženého tlaku a následným čistením okamihovou chromatografiou (eluent 6:1 až 4:1 hexány:EtOAc) sa
získa azid 4. (0,6 g, 75 %) : XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,23 (m
4H), 3,43 (tt, J = 10, 2 Hz, IH) , 3, 33 (s, 3H) , 2, 54 (tt
J = 10, 2 Hz, IH) , 2, 25 (m, 2H) , 1, 96 (m, 2H) , 1, 50 (m
4H) .
Z
Stupeň 4: K ladom chladenému azidu 4 (6,85 g, 23,2 mmol) v THF (200 ml) sa pridá L1AIH4 (58 ml 1 M roztoku v Et2O, 58 mmol). Zmes sa zohrieva pri spätnom toku cez noc. Po ochladení na °C sa po kvapkách pridá zmes 2 M NaOH (1,6 ml) a H2O (5,1 ml) . Pevné látky sa odstránia filtráciou a potom sa varia najskôr s EtOH a potom s MeOH, aby sa extrahoval akýkoľvek viazaný produkt. Všetky organické roztoky sa spoja a koncentrujú sa za zníženého tlaku. Surový produkt sa prenesie do EtOH a suší sa na molekulárnych sitách 3Ä. K etanolickému roztoku sa pridá bázická alumina a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Pevná látka sa prenesie na kolónu s oxidom kremičitými eluent 8:2 CHCl3:MeOH, 7:3 CHCl3:MeOH, 80:18:2 CHCI3:MeOH:NH4OH a 70:27:3 CHC13:MeOH:NH4OH) . Produkt sa ďalej čistí trituráciou s CHC13. Výťažok amínu 5 (2,77 g, 63 %) : ΣΗ NMR (300 MHz,CDC13) δ 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,68 (d, J = 8
01-2891-02-Ce
Hz, 2H) , 2,48 a 2,28 (obe tt, J = 10,2 Hz, 1H) , 1,96 a 1,85 (obe br d, J = 10 Hz, 2H), 1,49 a 1,27 (obe dddd, J = 10, 10,
10, 2 Hz, 2H).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (a) cis-4-[4-(4-Fenylbutylamino)eyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-(4-Fenylbutylamino)eyklohexyl]fenol (Magid-Abdel A. F., Carson K. G., Harris B. D., Maryanoff C. A., Shah R. D., J. Org. Chem., 1996; 61: 3849)
-OH
K miešanému roztoku 4-fenylbutylamínu (3,00 g, 20,10 mmol) a 4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexanónu 1 (3,82 g, 20,10 mmol) v 1,2-dichlóretánu (70 ml) sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (5,96 g, 28,14 mmol), potom ladová kyselina octová (1,20 g, 20,10 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc. Roztok sa alkalizuje s 2N NaOH (20 ml) a extrahuje sa EtOAc (500 ml). Organická vrstva sa suší (Na2509) a zahustí sa za zníženého tlaku. Potom sa produkt čistí stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9:4:1 CH2C12:MeOH:NH4OH) a získa sa (a) cis-izomér: cis-4-[4-(4-fenylbutylamino)eyklohexyl]fenol (0,8 g, 12 %): t.t. 128 až 131 °C; IR (KBr): 3293, 2934, 1611 cm1 1; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 29 (m, 5H) , 7, 08 (d, J = 10 Hz, 2H) , 6, 72 (d, J= 10 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H) , 2,65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H) , 2,65 (tt, J = 7, 3 Hz, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 1,89 -1,54 (m, 12H) ; 13CNMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155, 2, 142, 3, 137, 7, 128,2, 128, 1, 127, 9, 127, 4, 125, 5, 114, 9, 51, 2, 46, 6, 42, 4, 35, 1, 30, 0, 29, 4, 28, 9, 28, 1; CI-MS (metán) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC:
01-2891-02-Ce metóda A, 6,21 minút (98,4 %) ; metóda B, 12,38 minút (99,7 %); Anál. Vypočítané pre C22H29NO. 0,33H2O: C, 80, 20; H, 9,08; N,
4,25. Nájdené: C, 80,08; H, 8,96; N, 4,16.
Výťažok trans-izoméru (b) trans-4-[4-(4-fenylbutylamino)cyklohexyl]fenolu (0,2 g, 4 %): t.t. 161 až 171 °C; IR (KBr): 3275, 2924, 1611 cm1 ; ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,20 (m, 5H) , 7, 07 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 70 (d, J = 9 Hz, 2H) , 2, 64 (tt, J = 4, 4 Hz, 2H), 2,63 (tt, J = 4, 4, 2H), 2,58 (tt, J = 10, 2 Hz, IH), 2,48 (tt, J = 10, 2 Hz, IH), 2,06 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1,85 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1,63 (quint, J = 4 Hz, 2H), 1,58 (quint, J = 4 Hz, 2H) , 1,49 (dddd, J = 10, 10, 10, 2
Hz, 2H), 1,41 (dddd, J = 10, 10, 10, 2 Hz, 2H) ; 13C NMR (75
MHZ, CD3OD) δ 156, 6, 143, 7/ 139, 3, 129, 6, 129, 5, 128, 7,
126, 9, 116,2, 57,9, 47, 6, 44, 7, 36,9, 34,5, 33, 9, 30, 5, 30 <2;
CI-MS(metán) (m/z): 324 [M.+ H]+; HPLC: metóda A, 6,17 minút (96,0 %) ; Túial. vypočítané pre C22H29NO: C, 81,69; H, 9,04; N, 4,33.
Nalezené: C, 81,41; H, 9,14; N, 4,30.
Príklad 2 (a) cis-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl] fenol
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3fenyl-propylamín s 4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexanónom a získa sa (l,4g,28%):(a) cis-4-[4-(3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenolu: t.t. 115 až 123 °C; IR (KBr): 3303, 2929, 1611 cm1 1; ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,13 (m, 5H) , 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
6,72 (d, J = 9 HZ, 2H), 2, 82 (m, IH) , 2, 58-2,49 (m, 4H) , 2,48 (m, IH), 1,92-1, 56 (m, 10H) ; 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) δ 155,2,
01-2891-02-Ce
142,3, 137,7, 128,2, 128, 1, 127,3, 125, 5, 114,8, 51, 2, 46, 3,
42, 4, 33, 0, 30, 1, 28, 1; ΑΡΙ-MS (m/z): 310 [M + H]+; HPLC:
metóda A, 5,99 minút (99,2 %) ; Anál. vypočítané pre C21H27NO: C, 81,51; H, 8,79; N, 4,53. Nalezené: C, 81,14; H, 8,88: N, 4,36.
A trans-izomér (b) IUPAC: trans-4-[4-(3fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol (0,8 g, 15 %): t.t. 154 až 157 °C; IR (KBr) : 3268, 2925, 1612 cm'1 ; NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 28-7, 13 (m, 5H) , 7, 01 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 68 (d, J = 9 HZ, 2H) , 2,71 (tt, J = 8, 8 Hz, 2H) , 2,69 (tt, J =
8, 8 Hz, 2H), 2,58 (tt, J = 9, 2 Hz, IH) , 2,41 (tt, J = 9, 2
Hz, IH) , 2,04 (br d, J = 9 Hz, 2H) , 1,89 (br d, J = 9 Hz, 2H) ,
1,87 (quint,J = 8 Hz, 2H), 1,48 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H),
1,39 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ
155,3, 142,2, 137, 1, 128,2, 127, 9, 127,3, 125, 6, 114,9, 56,2,
45,8, 42,7, 33,1, 32,9, 31, 6; API-MS (m/z): 310 [M + H]+; HPLC:
metóda A, 5,89 minút (99,7 %); metóda B, 11,37 minút (96,5 %); Anál. vypočítané pre C21H27NO. 0,33H2O: C, 79, 96; H, 8,84; N, 4,44. Nalezené: C, 79,72; H, 8,93; N, 4,34.
Príklad 3 (a) cis-4-(4-Fenetylaminocyklohexyl)fenol a (b) trans-4-(4-Fenetylamiocyklohexyl) fenol
Výťažok cis-izoméru (a) cis 4-(4-fenetylaminocyklohexyl)-
fenolu (3,0 g, 44% ) : t .t 155 až 160°C; IR (KBr): 3288, 2935,
1614 cm-1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,11 (br s , IH), 7,28-
7, 18 (m, 5H) , 6, 96 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 65 (d, J = 8 Hz,
2H) , 2,82 (m, IH) , 2, 48 (m, IH) , 1,71-1,61 (m, 6H) , 1,57-1,48
(m, 6H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 155,1, 141,2, 137,7,
128,5, 127,3
50, 7, 48, 4, 42,3, 36,1, 30,0,
125,7, 114,8,
01-2891-02-Ce
27,9; ΑΡΙ-MS (m/z): 296 [M +H]+; HPLC: metóda B, 11,02 minút
(97,2 %);
Anál. vypočítané pre C2oH25NO . 0,50 H20: C, 78,91; H, 8,61; N,
4, 60. Nalezené: C, 79 ,20; H, 8,39; N, 4,44.
Výťažok transizoméru (b) trans-4-(4-fenetylaminocyklohexyl)fenolu (2,7 g, 41 %) : t.t. 147 až 149 °C; IR (KBr): 3276, 2916, 1611 cm'1 ; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,15 (m,
5H) , 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2H) , 2,85 (tt,
J = 5, 5 Hz, 2H), 2,84 (tt, J = 5, 5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J =
12,2 Hz, 1H) , 2,49 (tt, J = 12, 2 Hz, 1H) , 2,07 (br d, J = 12
Hz, 2H), 1,86 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,48 (dddd, J = 12, 12,
12, 2 Hz, 2H) , 1,24 (dddd, J = 12, 12, 12, 2 Hz, 2H) ; X3C NMR
(75 MHz, CD3OD) δ 130,2, 130, 1, 129, 1, 127,8, 116, 6, 58,2,
37,4, 34,9, 34, 6; ΑΡΙ-MS (m/z): 296 [M + H]+; HPLC: metóda A,
6,40 minút (94,4 %) ; Anál. vypočítané pre C20H25NO: C, 81,31; H, 8,53; N, 4,74. Nalezené: C, 81,24; H, 8,54; N, 4,52.
Príklad 4 (a) cis-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol a (b) trans-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol
Výťažok cis-izoméru (a) cis-4-(4-benzylaminocyklohexyl)-
fenolu (1,3 g, 21 %) : t.t. 107 až 110 °C; IR (KBr) : 3292,
2926, 1610cm_1; XH NMR (300 MHz, DMSO- -d6) δ 9,09 (br s, 1H) ,
7,37-7,19 (m, 5H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 65 (d, J = 9 Hz,
2H) , 3,34 (s, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 2, 38 (m, 1H), 1,77-1,73 (m,
4H) , 1,51-1,42 (m, 4H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 155,2,
141, 6, 137, 8, 127, 9, 127, 9, 126, 3, 114, 9, 50, 4, 50, 1,
30, 0, 28, 1;
01-2891-02-Ce
ΑΡΙ-MS (m/z): 282 [M + H]+; HPLC: metóda A, 5,38 minút
(97,9%); metóda B, 5,30 minút (97,9 %); Anál. vypočítané pre
C19H23NO. 0,125H2O 80,52; H, 8,10; : C, 80,45; H, N, 4,84. 8,26; N, 4,94. Nalezené: C,
Výťažok trans izoméru (b) trans-4-(4-
benzylaminocyklohexyl)-fenolu (0,8 g, 12 %) : t.t. 168 až 172
°C; IR (KBr) : 3279, 2918, 1613 cm'1; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,36-7,24 (m, 5H) , 7,01 (d, J = 8 HZ, 2H) , 6, 68 (d, J = 8 HZ, 2H) , 3, 80 (s, 2H) , 2, 48 (tt, J = 13, 3 Hz, 1H), 2,43 (tt, J = 13, 3 Hz, 1H) , 2,10 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,84 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,46 (dddd, J = 13,13, 13, 3 Hz, 2H), 1,44 (dddd, J = 13, 13, 13, 3 Hz, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 155,3, 137,2, 127, 9, 127, 8, 127, 3, 126,2, 114,9, 55,4, 50, 0, 42, 7, 33,3, 32, 9; ΑΡΙ-MS (m/z): 282 [M + H]+; HPLC: metóda A, 5,13 minút (97,7 %): metóda B, 5,07 minút (90,8 %); Anál. vypočítané pre C19H23NO.0,125H2O: C, 80, 45; H, 8,26; N, 4,94. Nalezené: C, 80,24; H, 8,27; N, 4,92.
Príklad 5 (a) cis-4-(4-[2-(4-Fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl)fenol (b) trans-4-{4-[2-(4-Fluorofenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol
cis-izomér (a) cis-4-{4-[2-(4-fluórfenyl)etylamino]-
cyklohexyl}fenol sa izoluje ako HCI sol (1,2 g, 20 %): t.t.
234 až 237 °C; IR (KBr) : 3252, 2941, 1612 cm'1; ľH NMR (300
MHz, DMSO-dg) δ 9, 06 (br s, 1H) , 7, 34 (dd, J = 8, 6, Hz,
2H) , 7, 19 (dd, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7, 16 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
6, 69 (d, J = 8Hz, 2H) , 3,11 (m, 4H) , 3,08 (m, 1H) , 2,51 (m,
1H) , 2,02 (m, 4H) , 1,72 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) ; CI-MS (metán)
01-2891-02-Ce (m/z): 314 [M+ H]+; HPLC: metóda A, 5,47 minút (99,3 %); Anál.
vypočítané pre C20H24FNO.HCI: C, 68, 66; H, 7,20; N, 4,00.
Nalezené: C, 68,55; H, 7, 41; N, 4, 36.
trans-Izomér (b) trans-4-{4-[2-(4-fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol sa izoluje ako hydrochloridová sol (0,2 g, 5 %) : t.t. 239 až 242 °C; IR (KBr): 3252, 2941, 1612 cm“1 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (s, 1H) , 7,34 (dd, J = 7, 6, Hz,. 2H) , 7, 17 (dd, J = 7, 6 Hz, 2H) , 7, 00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 69 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3,16 (m, 4H), 3,13 (m, 1H) , 2,98 (m, 2H), 2,48 (m, 1H) , 2, 15 (br d, J = 8 Hz, 2H) , 1, 82 (br d, J = 8 Hz, 2H) , 1,44 (dddd, J = 8, 8, 8, 2, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 324 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ vypočítané pre C2oH24FNO,
324,2327; nalezené, 324,2324; (96,5%); metóda B, 13,60 minút C20H24FNO.HCl.H2O: C, 65, 30; H,
HPLC: metóda A, 7,61 minút (99,9 %); Anál. vypočítané pre 7,40; N, 3,81. Nalezené: C,
65,59; H, 7,35; N, 3,75.
Príklad 6 (a) trans-4-[4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol (b) cis-4-(4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol (c) trans-4-[4-((R)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl)fenol (d) trans-4-[4-((S)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-(l-metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako HCI soľ (1,9 g, 40%): t.t.
01-2891-02-Ce
204 až 214 °C; IR (KBr): 3250, 2942, 1613 cm1; NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 9, 17 (br s, IH), 7,31-7,20 (m, 5H), 7,15 (d, J
= 9 Hz, 2H) , 6, r 69 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3, 32 (m, IH) , 2, 74
(m, IH) , 2,57 (m, IH), 2,19-1,93 (m, 2H) , 1, 74-1, 52 (m, 9H),
1,33 (d, J = 7 Hz, 3H) ; CI-MS (metán) (m/z) : 324 [M + H]+;
HPLC: metóda A, 6,14 minút (98,1 %); metóda B, 6,16 minút (97,9 %) ; Anál. Vypočítané pre C22H29NO.HCI: C, 73,41; H, 8,40; N, 3,89.
Nalezené: C, 73,17; H, 8,45; N, 3,79.
trans-Izomér (b) trans-4-[4-(l-metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako HCI sol (1,2 g, 21 %): t.t.
169 až 176 °C; IR (KBr) : 3260, 2924, 1612 cm1; ΣΗ NMR (300
MHz, DMSO-de) δ 9,08 (s, IH), 7,28 -7,12 (m, 5H), 6,97 (d, J = 8
Hz, 2H) , 6, 64 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2,73 (tt, J = 12, 3 Hz, IH),
2, 64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (m, IH) , 2,45 (tt, J = 12, 3 Hz,
IH), 1,93-1,04 (m, 10H) , 1,01 (d, J = 7 Hz,3H); CI-MS (metán)
(m/z): 324 [M +H]+; HPLC: metóda A, 5,64 minút (99,8 %); metóda
B, 6,14 minút (98,1%); Anál. vypočítané pre C22H29NO.0,125H2O:
C, 81,12; H, 9,05; N, 4,30 nalezené: C, 81,09; H, 9,04; N, 4,19.
(c) trans-4-[4-((R)-l-metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyljfenol sa izoluje ako voľná báza (0,3 g, 6 %): t.t. 152 až 160 °C; IR (KBr) : 3265, 2926, 1616 cm'1; NMR (300 MHz,
DMSO-dg) δ 9,08 (s, IH) , 7,28-7,12 (m, 5H) , 6,97 (d, J = 8 Hz,
2H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2,73 (tt, J = 12, 3 Hz, IH), 2,64
(t, J = 7 Hz, 2H) , 2,54 (m, IH), 2 ,45 (tt, J = 12 , 3 Hz, IH),
1,93-1,04 (m, 10H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-MS (metán) (m/z): 329 [M + H]+; HPLC: metóda A, 7,90 minút (99,5 %) ;
01-2891-02-Ce metóda B, 14,4 6 minút (97,6 %) ; Anál. vypočítané pre C22H29NO: C,81,69; H, 9,04; N, 4,33. Nalezené: C, 81,65; H, 9,25; N, 4,15.
CHj (d) trans-4-[4-((S)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako voľná báza (0,35 g, 7 %) :
t.t. 165 až 170 °C; IR (KBr): 3268, : 2926, 1612 cm'1; XH NMR
(300 MHz, DMSO-de) δ 9,08 (s, 1H), 7,28 -7, 12 (m, 5H) , 6,97 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 6, 64 (d, J = 8 Hz, 2H) Z 2, 73 (tt, J = 12, 3
Hz, 1H) , 2,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H) , 2,45 (tt, J =
12, 3 Hz, 1H), 1,93-1,04 (m, 10H), 1,01 (d, J = 7 Hz, 3H); CI-
MS (metán) (m/z): 329 [M + H] + ; HRMS-API (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C22H29NO: 324,2327; nalezené, 324,2324; HPLC: metóda A, 7,87 minút (97,9 %); metóda B, 11,22 minút (96,9 %); Anál. vypočítané pre C22H29NO: C, 81,69; H, 9,04; N, 4,33. Nalezené: C, 81,35; H, 9,01; N, 4,30.
Príklad 7 (a) cis-4-{4-[(Pyridín-3-ylmetyl) amino]cyklohexyl}fenol (b) trans-4-{4-[(Pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol cis-Izomér (a) cis-4-{4-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklo-
hexyl}fenol sa izoluje ako bis-HCl sol (1,85 g, 36 %): t.t.
151 až 162 °C; IR (KBR) : 2936, 1612, 1516 cm'1; 1H NMR (300
MHz, CD3OD) δ 9 , 21 (s, 1H) , 8, 95 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) z 8,
88 (d, J =8 Hz, . 1H), 8,18 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,19 (d, J =
8 Hz, 2H) , 6 z 72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4,59 (s, 2H), 3,61-3,55 (m,
01-2891-02-Če
ΙΗ) , 2,79-2,59 (m, 1H) , 2,15-1,95 (m, 6H) , 1, 90-1,78 (m, 2H) ;
13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 156, 8, 149, 9, 145, 1, 143,8, 137,2,
133,6, 129,2, 128,8, 116,3, 57,95, 46,7, 41,3, 29,1, 27,6; CIMS (metán) (m/z): 283 (M + H]+; HPLC: metóda C, 10,76 minút (99,6 %) ;
Anál. vypočítané pre Ci8H22N20.2HC1: C, 60, 85; H, 6,81; N, 7,88. Nalezené: C, 60, 42; H, 6, 94; N, 7, 69.
trans-Izomér (b) trans-4-{4-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol sa izoluje ako bis-HCl sol (0,18 g, 4 %):
t.t. 309 až 312 °C; IR (KBr): 3169, 2940, 1613, 1516 cm lH
NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,08 (s, 1H) , 8,93 (d, J = 6 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3,36 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H) , 2,52 (tt, J = 10, 2 Hz, 1H) , 2,36 (br d, J = 10 Hz, 2H) , 2,02 (br d, J = 10 Hz, 2H) , 1,60 (dddd, 10, 10,
10, 2 Hz, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 283 [M + H] + ; HPLC: metóda C, 6,26 minút (99,9 %) ; Anál. vypočítané pre CieH22N2O.2HCl: C, 60,85; H, 6,81; N, 7,88. Nalezené: C, 60,92; H, 6,85; N, 7,81.
Príklad 8 (a) cis-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol (b) trans-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol
cis-Izomér (a) cis-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol sa izoluje ako volná báza (1,5 g, 34 %) :
t.t. 145 až 148 ° C; IR (KBr) : 3296, 2930, 1612 cm-1; τΗ NMR
(300 MHz, DMSO-de) δ 9 , 06 (br s, 1H) , 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
6, 93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 63 (d, J
= 9 Hz, 2H), 3,43 (S, 3H) , 2,78 (m, 1H), 2,66 (m, 4H) , 2,33
(m, 1H) , 1,72-1,35 (m, 8H); CI-MS (metán) (m/z): 326 [M + H]+;
01-2891-02-Ce
HRMS-ΑΡΙ (m/z) : [M + H]+ Vypočítané pre C21H27NO2, 326,2120;
nalezené 326,2118; HPLC: metóda A, 5,81 minút (99,7 %); metóda
B, 11,12 minút (99,2 %) ; Anál. vypočítané pre C21H27NO2.0,25H2O
C, 76, 44; H, 8,40; N, 4,25. Nalezené: C, 76, 38; H, 8,33; N, 4,22.
trans-izomér (b) IUPAC: trans-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol sa izoluje ako volná báza (1,0 g,
%): 1.1. 146 až 152 °C; IR (KBr): 3286, 2926, 1612 cm1; XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,09 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
6, 99 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 65 (d,
J = 9 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H) , 2,61 (tt, J =7, 7 Hz, 2H) , 2,60 (tt, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,42 (tt, J = 9, 2 Hz, 1H) , 2,42 (tt, J = 9, 2Hz, 1H) , 1,93 (br d, J = 9 Hz, 2H), 1,74 (br d, J = 9
Hz, 2H), 1, 35 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H) , 1, 11 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H); CI-MS (metán) (m/z): 326 [M + H]+; HRMSAPI (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C21H27NO2, 326,2120;
nalezené, 326, 2129; HPLC: metóda A, 5,69 minút (97,9 %) ;
metóda B, 11,15 minút (97,8 %) ; Anál. Vypočítané pre C21H27NO2.0,25H2O: C, 76,44; H, 8,40; N, 4,25. Nalezené: C, 76,38; H, 8,23; N, 4,24.
Príklad 9
4-[4-(5-Fenylpentylamino)cyklohexyl]fenol
4-[4-(5-Fenylpentylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako HCI soľ (0,5 g, 7 %) : 1.1. 252 až 260 °C; IR (KBr): 3243,
2937, 1613 cm'1; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 7,31-
7,14 (m, 5H) , 6, 97 (d, J = 9 HZ, 2H) , 6, 66 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
3,01(m, 1H) , 2, 96 (m, 2H) , 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,39 (m,
2H) , 2,17 (m, 2H) , 1,83 (m, 2H) , 1,73-1, 38 (m, 10H) ; CI-MS
01-2891-02-Ce (metán)(m/z): 338 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C23H31NO, 338,2484; nalezené, 338, 2480; HPLC: metóda A, 6,61 minút (93,7 %); metóda B, 12,25 minút (98,7 %); Anál.
vypočítané pre C23H3]NO. HCI. 0, 25H2O: C, 72, 99; H, 8,66; N, 3,70. Nalezené: C, 72,75; H, 8,62; N, 3,61.
Príklad 10 (a) cis-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl] fenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-((R)-l-hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako HCI sol (0,44 g, 10 %): t.t. 194 až 198 °C; IR (KBr): 3274, 1613, 1516 cm'1; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 40-7,27 (m, 5H) , 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
6,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,78-3, 69 (m, IH), 3, 58- 3, 49 (m, 3H) ,
3,13-2,97 (m, 2H) , 2,82-2,75 (m, IH) , 2,11-1,76 (m, 8H) ; 13C
NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155,4, 137,1, 135,7, 129,3, 128,5,
128, 0, 126,7, 115,0, 58,9, 57,5, 51, 9, 33, 5, 27,4, 26, 0, 26, 0; CI-MS (metán) (m/z): 326 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C21H27NO2, 326,2120; nalezené, 326,2121; HPLC: metóda A, 5,53 minút (99,2 %); metóda B, 10,36 minút (99,7 %J; Anál. vypočítané pre C2iH27NO2.HCl.O, 25H2O: C, 68, 84; H, 7,84; N, 3,82. Nalezené: C, 69, 07; H, 7,85; N, 3,73.
trans-Izomér (b) trans-4-[4-( (R)-l-hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako HCI sol (0,28
01-2891-02-Ce g, 7 %): t.t. 191 až 198 °C; IR (KBr): 3316, 2950, 1615, 1515 cín'1; ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 91-7, 26 (m, SH) , 7, 03 (d J = 9 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 9 HZ, 2H) , 3,73 (br d, J = 12 Hz 1H), 3, 60-3, 50 (m, 2H) , 3,31-3,23 (m, 1H) , 3,01-2,98 (m, 2H) 2, 55-2,45 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, . 2H) , 1,68 1,48 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO~d6) δ 129,2, 128,4, 127,2
126, 6, 115, 0, 57, 6, 57,1, 53, 5, 41,5, 33, 5, 31,9, 28, 5, 28
3; CI-MS (metán) (m/z): 326 [M + H] + ; HRMS API (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C21H27NO2, 326,2120; nalezené, 326,2122; HPLC: metóda A, 5,43 minút (98,2 %); metóda B, 10,03 minút (98,3 %); Anál. vypočítané pre C2iH27NO2 .HCl. 0,25H2O: C, 68,84; H, 7,84 N, 3,82. Nalezené: C, 68,61; H, 8,07; N, 3,66.
Príklad 11 (a) cis-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-(2-fenoxyetylamino)cyklohexyl}fenol sa izoluje ako voľná báza (1,1 g, 31 %): t.t. 165 až
172 °C; IR (KBr): 3261, 2933, 1601 cm'1; NMR (300 MHz, DMSO-
d6) δ 9, 07 (br s, 1H) , 7,39 (t, J = = 7,7 Hz, 3H) , 7,03 (t, J
7,7 Hz, 2H) , 6,98 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 68 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H), 1,79-1, 43 (m, 8H) ; CI-MS (metán) (m/z): 312 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ vypočítané pre C20H25NO2, 312,1963; nalezené, 312,1967; HPLC: metóda A, 5,51 minút (98,7 %); metóda B, 9,95 minút (97,3 %); Anál. vypočítané pre
C20H25NO2.0,125H2O: C, 76, 58; H, 8,11; N, 4,42. Nalezené: C, 76,62; H, 8,04; N, 4,39.
trans-Izomér (b) trans-4-[4-(2-fenoxyetylamino)cyklo01-2891-02-Ce hexyl]fenol sa izoluje ako voľná báza (0,5 g, 10 %): t.t. 190-196 °C; IR (KBr) : 3245, 2926, 1602 cm'1; XH NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 9,09 (s, IH) , 7,29 (dd, J = 9,9 Hz, 2H) , 6,99 (d, J
= 9 Hz, 2H), 6, 93 (d, J = 9 Hz, 2H), 6, 64 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
4,00 (t, J = 5 Hz, 2H), 2,92 (t , J = 5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J
11,2 Hz, 2H) , 2,49 (tt, J = 11, 2 Hz, 2H), 2,01 (br d, J =11
Hz, 2H) , 1/74 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 1,42 (dddd, J = 11, 11,
11/ 2 Hz / 2H) , 1,14 (dddd, J = 11, 11 , 11, 2 Hz, 2H); CI-MS
(metán) (m/z): 312 [M+H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C20H25NO2, 312, 1963; nalezené, 312, 1953; HPLC: metóda A, 5,36 minút (96,7 %); metóda B, 10,02 minút (97,3 %); Anál. vypočítané pre C20H25NO2.O, 33H2O: C, 79, 96; H, 8,84; N, 4,44. Nalezené: C, 79,82; H, 8,84; N, 4,14.
Príklad 12 (a) cis-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-(3-pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako bis-HCl soľ (0,56 g, 11 %): t.t. 261 až 268 °C; IR (KBr): 3158, 2942, 1636, 1610, 1515 cm“1;
XH
4714
NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, J = 6 Hz, 2H) , 8,04 (d, J =
Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 3
3,38 (m, IH) , 3,19-3 /04 (m, 4H) , 2, 77-2,64 (m, 2H) , 2,29-2
(m, 2H) , 2,09- 1,71 (m, 7H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 164,5
156, 8, 142, 6, 137,5, 129,3, 128, 8, 116, 4, 56,7, 46, 3, 41,
f
33, 9, 29, 0, 27, 7, 27, 2; CI-MS (metán) (m/z): 311 [M + H] + ; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ vypočítané pre C20H26N2O, 311,2123; nalezené, 311,2115; HPLC: metóda C, 5,66 minút (97,8 %);
metóda D, 13,03 minút (97,8 %); Anál. vypočítané pre C2oH2eN20.0,25H2O: C, 61,93; H, 7,41; N, 7,22. Nalezené: C,
01-2891-02-Ce
61,74; H, 7,51; N, 7,06.
trans-izomér (b) trans-4-[4-(3-pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako maleátová sol (0,20 g, 4 %):
1.1. 192 až 196 °C; IR (KBr): 2937, 1516 cm'1; XH NMR (300 MHz,
CD3OD) δ 8,46 (d, J = 6, Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 6, Hz, 2H) ,
7,04(d, J = 8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,25 (s, 2H) , 3,17(tt, J = 10, 2 Hz, 1H) , 3,09 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,88 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,47 (tt, J = 10,2 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 8 Hz,
2H), .2,10-1,91 (m, 4H), 1,55 (dddd, 10, 10, 10, 2 Hz, 4H); CIMS(metán) (m/z): 311 [M + H}+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C20H26N2O, 311,2123; nalezené, 311,2110; HPLC [volná báza]: metóda C, 6,68 minút (99,1 %); Anál. vypočítané pre C20H26N2O.C4H4O4: C, 67,59; H, 7,09; N, 6,57. Nalezené: C, 67, 21; H, 7, 26; N, 6, 33.
Príklad 13 trans-4-[4-((S)-l-Metyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol ►H
CH.
trans izomér, trans-4-[4-((S)-l-metyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako volná báza (0,7 g, 12 %): t.t. 183 až 187 °C; IR (KBr) : 3287, 2922, 1612 cm1; ΧΗ NMR (300
MHz, DMSO-de) δ 7,31-7,15 (m, 5H) , 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 2, 82-2, 69 (m, 3H) , 2,49 (tt, J = 12, 3
Hz, 1H) , 2,48 (tt, J = 12,3 Hz, 1H) , 1,94 (br d, J = 12 Hz,
2H), l,39(br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,38 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H) , 1,19 (d, J = 13 Hz, 3H) , 1,09 (dddd, J = 12, 12, 12, 3 Hz, 2H) ; CI-MS (metán) (m/z): 310 [M + H] + ; HRMS-ΑΡΙ (m/z); [M + H]+ Vypočítané pre C21H27NO, 310,2171; nalezené, 310,2166;
HPLC: metóda A, 5,47 minút (99,8 %); metóda B, 10,49 minút
01-2891-02-Ce (99,7 %); Anál. Vypočítané pre C21H27NO. 0,33H2O: C, 79, 96; H, 8,84; N, 4,44. Nalezené: C, 79,82; H, 8,84; N, 4,14.
Príklad 14 (a) cis-4-[4-(3-Pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4-[4-(3-Pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-(3-pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako maleátové sol (2,05 g, 32 %):
t.t. 158 až 162 °C; IR (KBr): 2943, 1578, 1516 cm-1; 2H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, IH) , 8,41 (d, J = 5 Hz, IH), 7,74 (d, J= 8 Hz, IH) , 7,41 (dd, J = 8,5 Hz, IH) , 7,11 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,25 (s, 2H) , 3,41-3,55 (m, IH) , 3,09 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,75-2,68 (m, 1 H), 2,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 1, 95-1,77 (m, 8H) ; 13C NMR (75 MHZ, DMSO-de) δ 167, 1, 155,4, 149,4, 147,4, 136, 12, 135, 8, 135, 6, 127,7, 123,5, 114,9, 53,5, 44,3, 29,0, 27,1, 26, 9,
25,8; CI-MS (metán) (m/z): 311 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M +
H]+ Vypočítané pre C20H26N2O, 311,2123; nalezené, 311,2111; HPLC [volná báza]: metóda C, 6,55 minút (99,7 %), metóda D; 8,28 minút (98,6 %); Anál. vypočítané pre C2oH26N2O.C4H404.0,25H2O: C, 66, 88; H, 7,13; N, 6,50. Nalezené: C, 66, 90; H, 7,04; N, 6,32.
trans-Izomér (b) trans-4-[4-(3-pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako maleátová sol (0,18 g, 3 %): t.t. 175 až 180 °C; IR (KBr): 2938, 1617, 1576, 1516 cm-1; ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, IH) , 8,42 (d, J = 5 Hz, IH) ,
7, 76 (d, J = 8 Hz, IH) , 7, 41 (dd, J = 8,5 Hz, IH) , 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,24 (s, 2H) , 3,213,05(m, IH) , 3,09 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,80 (t, J = 8 Hz, 2H) ,
01-2891-02-Ce
2,55- 2,44 (m, IH), 2,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,10-1,91 (m, 9H) , 1, 67-1, 45 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 311 [M + H}+; HRMS-API (n/z): [M + H]+ vypočítané pre C2oH25N20, 311,2123; nalezené, 311,2128; HPLC [voľná báza]: metóda C, 7,78 minút (99,3 %); metóda D, 7,24 minút (99,3 %); Anál. vypočítané pre
C20H26N2O.C4H4O4.0,25H2O: C, 66, 88; H, 7,13; N, 6,50. Nalezené:
C, 66, 96; H, 7,10; N, 6,30.
Príklad 15 (a) cis-4-[4-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol (b) trans-4'-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexylfenol
cis-Izomér (a) cis-4-[4-(3-pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako maleátová sol (1,1 g, 14 %): t.t.
137 až 140 °C; IR (KBr) : 2948, 1581, 1516 cm“1; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 5 Hz, IH) , 7,80 (t, J = 6 Hz, IH) , 7,36 (d, J = 8 Hz, IH) , 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,72 (d, J = 8
Hz, 2H) , 6,25 (s, 2H), 3,42-3,36 (m, IH) , 3,13 (t, J = 8 Hz,
2H), 2,95 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,76-2, 68 (m, IH), 2,18-2,07 (m,
2H), 2,00-1,75 (m, 8H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 167,2,
159, 9, 155, 4, 148, 9, 136,7, 135, 6, 127, 6, 122, 9, 121,5, 114,9,
53, 4, 44, 6, 34,1, 27,1, 25, 9, 25, 1; CI-MS (metán) (m/z): 311 [M + H]+; HPLC [voľná báza]: metóda C, 8,67 minút (96,4 %); metóda D, 12,70 minút (97,9 %); Anál. vypočítané pre
C20H26N2O.C4H4O4: C, 67, 59; H, 7,09; N, 6,57. Nalezené: C, 67,51; H, 7,07; N, 6,54.
trans-izomér (b) trans-4'-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol sa izoluje ako maleátová sol (0,54 g, 7 %):
01-2891-02-Ce
t.t. 167 až 169 °C; IR (KBr): 2940, 1576, 1516 cm'1; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,80 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7, 03 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,25 (s, 2H) , 3,213,09 (m, 3H) , 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,54-2,53 (m, 1H) , 2,301,90 (m, 6H) , 1, 65-1,46 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 311 [M + H]+; HPLC [volná báza]: metóda C, 4,87 minút (95,7 %); Anál. vypočítané pre C2oH26N2O.C4H404 : C, 67, 59; H, 7,09; N, 6,57. Nalezené: C, 67,39; H, 7,13; N 6,37.
Príklad 16
IUPAC: trans-N-Benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenyl)eyklohexyl]acetamid
K trans-4-(4-benzylaminocyklohexyl)fenolu (296 mg, 1,05 mmol) v 2 N NaOH (5 ml) sa pridá prebytok anhydridu kyseliny octovej. Po 1 hodine sa reakčná zmes vleje do EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9:4:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) sa získa trans-N-benzyl-N-J4~(4hydroxy-fenyleyklohexyl]acetamid (170 mg, 21 %) ako 50:50 zmes rotamérov: t.t. 227 až 235 °C; IR (KBr) : 3200, 2929, 1650,
1612 cm1; XH NMR (300 MHz, DMSO-d e) δ 9,10 (s, 0,5H), 9,09 (s,
0,5H) , 7, 36-7,17 (m, 5H) , 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 65 (d,
J = 9 Hz, 1H) , 6, 64 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4, 57 (s, 1 H) , 4,
51 (s, 1H) , 4,42 (m, 0,5H) , 3,84 (m, 0,5H), 2, 42-2,39 (m, 1H) ,
2,21 (s, 1,5H), 1,97 (s, 1,5H), 1, 75-1,47 (m, 8H) ; CI-MS (metán) (m/z): 324 [M + H]+; HPLC: metóda A, 8,79 minút (97,4 %) ; Anál. vypočítané pre C2iH25NO2: C, 77,99; H, 7,79; N, 4,33. Nalezené: C, 77, 61; H, 7, 76; N 4, 21.
01-2891-02-Ce
Príklad 17 (a) trans-N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)acetamid
Podobným spôsobom ako v príklade 16 sa nechá reagovať trans-4-[4-(3- fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol s anhydridom kyseliny octovej a získa sa trans-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl] -N- (3-fenylpropyl) acetamid. Výťažok (90 mg, 2 %): t.t.
175 až 180 °C; IR (KBr): 3240, 2929, 1620, 1590cm-1,· *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H) , 7,30-7,17 (m, 5H) , 7,00 (d,
J = 9 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 9, 2 Hz, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,25 (m, 4H) , 2,61 (m, 2H) , 2,41 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 1,87-1,75 (m, 4H), 1,72-1,46 (m, 4H); CI-MS (metán) (m/z): 352 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C23H29NO2, 352,2276; nalezené, 352,2278; HPLC: metóda A, 12,08 minút (97,3 %); metóda B, 16,36 minút (98,9 %); Anál. vypočítané pre
C23H29NO2.0,75H2O: C, 75, 67; H, 8,43; N, 3,84. Nalezené: C,
75,40; H, 7,93; N, 3,78.
Príklad 18
Metylester trans-N [4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl) karbámove j kyseliny
01-2891-02-Če
K miešanému roztoku trans-4-[4-(3-fenylpropylamino)cyklohexyl] fenolu (0,40 g, 1,3 mmol) vo zmesi 2 N NaOH (5 ml) a THF (5 ml) sa pridá metylchlórformiát (0,12 ml, 1,6 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa metylchlórformiát (0,5 ml, 0,65 mmol) a v miešaniu sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Zmes sa zriedi s EtOAc (50 ml), premyje sa s H2O, suší sa (Na2SO4) , filtruje sa a zahustí sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 97:3, MeOH/CH2Cl2) sa získa metylester trans-N-[4(4-hydroxyfenyl)-cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny ako nie celkom biela pevná látka (0, 068 g, 14 %) : t.t. 128 až 133 °C; IR (KBr): 3403, 2923, 1673, 1518 cm'1; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,15 (m, 5H) , 7,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H) , 3,91- 3, 78 (m, IH) , 3, 67 (s, 3H) , 3,25-3,13 (m, 2H) , 2, 61 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2,40-2,29 (m, IH), 1,95-1,45 (m, 10H); CI-MS (metán) (m/z): 368 [M + 1]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): (M + 1]+ Vypočítané pre C23H29NO3, 368,2225; nalezené, 368,2227; HPLC: metóda A, 13,78 minút (85,2 %).
Príklad 19
Metylester trans-N-benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]karbámovej kyseliny „M
OH
Postupuje sa pódia postupu popísanom v príklade 18, metylester trans-N-benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]karbámovej kyseliny sa pripraví z trans-4-(4-benzylaminocyklohexyl)fenolu a metylchlórformiátu, výťažok (175 mg, 29
%): t.t. 61 až 66 °C; IR (KBr): 3368, 2930, 1670, 1614 cm-1; ΧΗ
01-2891-02-Ce
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, IH) , 7,34-7,17 (m, 5H) , 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 64 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4, 45 (s, 2 H) , 3, 62 (m, IH) , 3,32 (s, 3H) , 2,51 (m, IH) , 1,75-1,41 (m, 8H) ; CI-MS (metán) (m/z): 340 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C21H25NO3, 340, 1912; nalezené: 340, 1908; HPLC: metóda A, 10,30 minút (98,6 %); metóda B, 16,58 minút (99,6 %) ; Anál. vypočítané pre C21H25NO3· 0,125H2O: C, 73, 82;, H, 7,45; N, 4,10. Nalezené: C, 73, 72; H, 7,58; N, 3,98.
Príklad 20
4-{4- [Metyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol
K ladom chladenému, miešanému roztoku metylesteru transN-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)karbámovej kyseliny (0,30 g, 0,82 mmol) v bezvodnom THF (20 ml) sa pod dusíkom pridá LiAlH4 (95% prášok, 0,034 g, 0,89 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 6 hodín. Pridá sa LAH (95% prášok, 0,07 mg, 1,8 mmol) a v miešaniu sa pokračuje 14 hodín. Reakčná zmes sa potom zhasne pomalým pridávaním vody (2 ml) . Zmes sa rozdelí medzi EtOAc a H2O a vodná vrstva sa extrahuje s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a zahustia sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9:1 MeOH:CH2Cl2) sa získa trans-4{4-[metyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol (0,19 g, 70 %) ako nie celkom biela pevná látka: IR (tenký film): 2931, 1613, 1515 cm _1; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,307,11 (m, 5H) , 7, 00 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 67 (d, J = 8 Hz,
01-2891-02-Ce
2H) , 2, 69-2,49 (m, 5H) , 2,41-2,31 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) ,
2,00-1,78 (m, 6H), 1,55-1,34 (m, 4H); CI-MS (metán) (m/z): 324 (M + H] +; HRMS-ΑΡΙ (m/z) : [M + H] + Vypočítané pre C22H29NO: 324,2327; nalezené, 324,2333; HPLC: metóda A, 7,82 minút (99,8 %); metóda B, 13,89 minút (99,7 %) ; Anál. vypočítané pre
C22H29NO.0,25H2O: C, 80, 57; H, 9,07; N, 4,27. Nalezené: C, 80,51; H, 8,83; N, 4,27.
Príklad 21 trans-N [4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylpropionamid
CtA-ck)-»
Ľadom chladený roztok kyseliny hydroškoricovej (0,20 g, l, 3 mmol), Et3N (0,20 ml, 1,4 mmol), a etylchlórformiátu (0,13 m, 1,3 mmol) v THF (20 m) sa mieša pod dusíkom po dobu 5 minút. Potom sa pridá trans-4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexylamín 5 (0,25 g, 1,3 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote po dobu 2,5 hodín. Reakční zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:2:1 CH2C12:EtOAc:MeOH až 9:1 CH2Cl2:MeOH) sa získa podlá IUPAC: trans-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylpropionamid (140 mg, 32 %) ako nie celkom biela pevná látka: t.t. 201 až 206 °C; IR (KBr): 3298, 2931, 1638, 1514 cm _1; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,30-7,13 (m, 5H) , 7,01 (d, J = 9 Hz,
2H) , 6, 68 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3, 71-3, 49 (m, 1H) , 2, 90 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,41-2,31 (m, 1H) , 1, 95-1, 78 (m, 4H) , 1,58-1, 42 (m, 2H) , 1,35-1,19 (m, 2H) ; CI-MS (metán)(m/z): 324 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H]+ Vypočítané pre C21H25NO2, 324,1963; nalezené, 324, 1962; HPLC: metóda A,
10,88 minút (97,5%); metóda B, 13,57 minút (99,4%); Anál. vypočítané pre C21H25NO2.0, 25H2O: C, 76,91; H, 7,84; N, 4,27. Nalezené: C, 77, 04; H, 7, 84; N, 3, 88.
01-2891-02-Ce
Príklad 22 trans-N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-2-metyl-2-fenoxypropionamid
BOCOCtEtjN
HjNn*·,
Stupeň 1: 2-Metyl-2-fenoxypropiónová kyselina 6 sa pripraví podlá postupu, ktorý publikoval Corey a kol., J. Am. Chem. Soc. 1969; 91: 4782. K ľadom chladenej miešanej suspenzii práškového NaOH (3,2 g, 80 mmol) v acetóne (40 ml) sa pridá fenol (1,88 g, 20 mmol) a potom hydrát 1,1,1trichlór-2-metyl-2-propanolu (7,82 g, 40 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín a potom pri izbovej teplote 2 hodiny. Zmes sa zriedi s H2O, okyslí sa 2 N HCI a extrahuje sa EtOAc. Organická vrstva sa premyje 2 N HCI a potom sa extrahuje s nasýteným NaHCO3 (2x). Vodné extrakty sa spoja, premyjú sa jednou s EtOAc, okyslí sa 2 N HCI a potom sa extrahujú s EtOAc (2x).Spojené organické vrstvy sa premyjú jednou s nasýteným NaCl, sušia sa (MgSO4) a zahustia sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou sa získa 6 (1,36 g, 38 %) : ΣΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,28 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7,08 (t, J = 8 Hz, IH) , 6, 96 (d, J = 8 Hz, 2H) , 1, 52 (s, 6H) .
Stupeň 2: trans-N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-2-metyl-2-fenoxypropionamid: Reakciou trans-l-amino-4-(4hydroxyfenyl)-cyklohexánu 5 s 6, podlá postupu popísanom v
01-2891-02-Če príklade 5 sa získa trans-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-2metyl-2-fenoxypropionamid (0,40 g, 86 %) : t.t. 114 až 117 °C; IR (KBr) : 3355, 2930, 1654, 1515 cm-1; τΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 30-7, 22 (m, 2H) , 7, 05-6, 80 (m; 3H) , 6,90 (br d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 68 (brd, J = 8 Hz, 2H) , 3,83-3,71 (m, 1H) , 2,48-2,32 (m, 1H) , 2,0-1,8 (m, 4H) , 1,5 (s, 6H) , 1,61-1,30 (m, 4H) ; CIMS(metán) (m/z): 354 [M+l]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + 1] +
Vypočítané C22H27NO3: 354, 2069; nalezené, 354,2058; HPLC: metóda A, 12,22 minút (95,1 %); metóda B, 8,70 minút (96,9 %); Anál. Vypočítané pre C22H27NO3.0, 25H2O: C, 73, 82; H, 7,74; N, 3,91. Nalezené: C, 73, 46; H, 7, 76; N, 3, 80.
Príklad 23 trans-4-[4-(3-Fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol
Stupeň 1: l-fenyl-2-propyn-l-ylmetánsulfonát. K ladom chladenému roztoku l-fenyl-2-propyn-l-olu (0,50 g, 3,8 mmol) v THF (15 ml) sa pod dusíkom pridá Et3ON (0,78 ml, 5,7 mmol), a potom metánsulfonylchlorid (0,35 ml, 4,5 mmol). Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedi s EtOAc (50 ml), premyje sa 2 N HCl, H2O, nasýteným NaHO3 a nasýteným NaCI. Organická vrstva sa suší (Na2SO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku a získa sa mesylát 7 (0,79 mg, 100 %), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 2: trans-4-[4-(3-fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol. Zmes trans-4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexylamínu 5 (0,35 g,
01-2891-02-Ce
1,8 mmol) a mesylátu 7 (0,32 g, 1,5 mmol) v THF (15 ml) sa zohrieva pri spätnom toku pod dusíkom po dobu 17 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s EtOAc (40 ml) a premyje sa H2O, potom nasýteným roztokom NaCl, suší sa (Na2SO4), filtruje sa koncentruje sa zá zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 99:1 CHCl3:MeOH až 97:3 CHCl3:MeOH) a konverziou na maleátovú soľ sa získa trans-4-[4(3-fenylprop-2-ynylamino)-cyklohexyl]fenol (160 mg, 26 %) ako nie celkom biela pevná látka: t.t. 171 až 179 °C; IR (KBr): 2938, 1700, 1516 cm1; ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,52-7,35 (m,
5H) , 7,04 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,25 (s, 2H), 4,21 (s, 2H) , 3,45-3,35 (obs m, IH) 2,52-2,42 (m, IH) , 2,31-2,20 (m, 2H) , 2,05-1, 60 (m, 2H), 1,67-1, 48 (m, 4H) ; CI-MS (metán) (m/z): 306 [M + H]+; HPLC: metóda A, 7,63 minút (97,9 %); metóda B, 14,01 minút (97,6 %) ; Anál. vypočítané pre C2iH23NO.C4H4O4: C, 71,24; H, 6,46; N, 3,32. Nalezené: C, 71,21; H, 6,51; N, 3,22.
Príklad 24 trans-4-[4-(3-fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol
1. EDC, HOBT, DMF
Stupeň 1: Roztok fenylsulfanyloctovej kyseliny (0,22 g, 1,3 mmol), amínu 5 (0,25 g, 1,3 mmol), EDC (0,31 g, 1,6 mmol),
01-2891-02-Če a HOBT (0,18 g, 1,3 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša pod dusíkom cez noc. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 9:1 CH2Cl2:MeOH) sa získa žiadaný amid (0,27 g, 61 %): CI-MS (metán) m/z = 342 [M + H] + .
Stupeň 2: K magneticky miešanej suspenzii amidu (0,27 g, 0,78 mmol) v THF (5 m) sa pridá pod dusíkom DIBAL-H (1,6 ml 1 M roztoku v THF, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa zohrieva pri spätnom toku. Po 1 hodine zohrievania pri spätnom toku sa pridá ďalší DIBAL-H (1,6 ml 1 M roztoku v THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Pridá sa ďalší DIBAL-H (0,8 m 1 M roztoku v THF, 0,8 mmol) a po 4 hodinách sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa uhasí pridaním MeOH (50 ml) a vzniklá zmes sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 15 minút. Zvyšná pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5 CH2Cl2:MeOH) sa získa trans-4-[4-(3-fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol (0,11 g,
%) ako biela pevná látka: t.t. 131 až 136 °C, IR (KBr):
2921, 1611, 1592, 1514cm-1; XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,42-7,19 (m, 5H) , 7, 00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 67 (d, J = 9 Hz, 2H) ,
3, 08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2, 83 (t, J = 7 Hz, 2H) 2, 51 (tt, J = 15, 3 Hz, 1H), 2,39 (tt, J = 15, 3 Hz, 1H) , 1,98 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,83 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,50 (dddd, J = 15,
15, 15, 3, 2H), 1,22 (dddd, J = 15, 15, 15, 3 Hz, 2H) : CI-MS (metán) (m/z): 328 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+
Vypočítané pre C2oH25NOS, 328, 1735; nalezené, 328, 1746; HPLC:
metóda A, 7,69 minút (97,9 %); metóda B, 14,13 minút (99,7 %);
Anál. vypočítané pre C20H25NOS: C, 72,36; H, 7,74; N, 4,22.
Nalezené: C, 72, 70; H, 7, 73; N, 4, 21 .
01-2891-02-Ce
Príklad 25 trans-4-[4-(2-Fenylaminoetylamino)cyklohexyl]fenol
K miešanému roztoku 4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexanónu (1,0 g, 5,3 mmol) vo zmesi 2-propanolu (40 ml) a THF (20 ml) sa pridá N-fenyletyléndiamín (0,72 g, 5,3 mmol) a 3Ä molekulárne sita. Po 3 hodinách sa pridá borohydrid sodný (0,27 g, 7,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa uhasí s MeOH, filtruje sa cez celit a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Produkt sa čistí okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 95:5 CH2Cl2:MeOH) a prevedie sa na maleátovú sol. Rekryštalizáciou zo zmesi MeOH/Et2O sa získa trans-4-[4(2-fenylaminoethylamino)cyklohexyl]fenol (0,31 g, 14 %) , ako žltá pevná látka: t.t. 180 až 184 °C; IR (KBr): 3368, 2945, 2863, 1516 cm1; ΤΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H) , 8,40 (br s, 2H), 7,15-7,00 (m, 4H) , 6,70-6,55 (m, 5H), 6,02 (s,
2H) , 5, 65 (br S, 1H) , 3, 40-3, 25 (m, 2H) , 3, 20-3, 10 (m, 3H) , 2,45-2,40 (m, 1H) , 2,20-2,10 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,50-1,35 (m, 4H) ; ΑΡΙ-MS (m/z): 311 [M + H]+; HPLC: metóda A, 7,38 minút (99,1 %); metóda B, 13,29 minút (99,1 %); Anál. vypočítané pre C2oH26N2O.C4H404: C, 67,59; H, 7,09; N, 6,57. Nalezené: C, 67,38; H, 7,01; N 6,55.
Príklad 26
01-2891-02-Če trans-4-{4-[N-Etyl-N-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol
K miešanému roztoku trans-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl) -N- (3-fenylpropyl) acetamidu (282 mg, 0,80 mmol) v bezvodnom THF (5 ml) sa pridá LÍA1H9 (1,2 ml 1 M roztoku v Et2O, 1,2 mmol). Po 18 hodinách sa reakčná zmes uhasí pridaním zmesi H2O (2 ml), 2 N NaOH (4 ml) a nasýteného NaCl (2 ml). Vzniklá zmes sa zriedi s Et2O (100 ml) a vznikla zmes sa filtruje. Filtrát sa suší (Na2SO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (90:9:1 CH2C12:MeOH:NH4OH) sa získa trans-4-{4-[N-etyl-N-(3-fenylpropyl) amino] cyklohexyl] f enol (130 mg, 48 %) ako biela pevná látka: t.t. 192 až 194 °C; IR (KBr): 3197, 2939, 1614, 1516 cm _1; ΧΗ NMA (500 MHz, DMSO-de) δ 9,16 (br s, 1H) , 7,35-7,23 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 2H) , 3,353,12 (m, 5H) , 2, 68 (q, J = 5, 2 Hz, 2H) , 2, 42 (tt, J = 9, 2 HZ, 1H) , 2,12 (br d, J = 9 Hz, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,87 (br d, J = 9 Hz, 2H) , 1,63 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H) , 1,53 (dddd, J = 9, 9, 9, 2 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 5 Hz, 3H) ; CI-MS (metán) (m/z): 338 [M + H)+; HPLC: metóda A, 8,80 minút (97,8
%); metóda B, 10,66 minút (99,9 %); Anál. vypočítané pre C23H3iNO.HC1.0,125H2O: C, 73, 43; H, 8,64; N, 3,72. Nalezené: C, 73, 36; H, 8, 75; N, 3, 56.
Príklad 27 trans-4-{4-[N-izopropyl-N-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl)fenol
01-2891-02-Ce
OH
K miešanému roztoku trans-4-[4-(3-fenylpropylamino)cyklohexyl] fenolu a acetónu (2 ml) vo zmesi 2:1 THF:MeOH (10 ml) sa pridá kyanborohydrid sodný (153 mg, 2,42 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na 60 °C a kyslosť sa udržuje pridávaním kyseliny octovej. Zmes sa mieša cez noc, potom sa uhasí 2 N NaOH a zahusti sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (90:9:1 CH2C12:MeOH:NH4OH) sa získa trans-4-[4-[N-izopropyl-N-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol (130 mg, 48 %), ako biela pevná látka: t.t. 146 až 154 °C; IR (KBr): 3198, 2941, 1613 cm _1; JH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,32-7,21 (m, 5H) , 6, 98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6, 66 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
3, 67 (m, 1H) , 3,28 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 2,48 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 2,02 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 1,83 (m,
2H) , 1,49 (m, 2H), 1,24 (d, J = 8 Hz, 3H) , 1,19 (d, J = 8 Hz,
3H) ; CI-MS(metán) (m/z): 352 [M + H]+; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C2aH33NO, 352,2640; nalezené, 352,2637; HPLC: metóda A, 6,37 minút (95,3 %) ; metóda B, 10,85 minút (100 %); Anál. vypočítané pre C24H33NO.HC1.0, 5 NaCl: C, 69, 09; H, 8,21; N,3,36. Nalezené: C, 69, 33; H, 8,32; N, 3,22.
Príklad 28 trans-4-{4-[3-(4-Metoxyfenyl)propylamino]cyklohexyl}fenol
OH
K miešanému roztoku amínu 5 (0,30 g, 1,6 mmol) a 3-(4-metoxyfenyl ) propionaldehydu (0,26 g, 1,6 mmol) vo zmesi MeOH (5
01-2891-02-Če ml) a 1,2-dichlóretánu (10 ml) sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (0,47 g, 2,2 mmol). Po 4 hodinách sa rozpúšťadlá odstráni za zníženého tlaku. Produkt sa rozdelí medzi EtOAc a
H20 a zmes sa trasie, dokiaľ sa väčšina pevných látok nerozpustí. Organický roztok sa premyje nasýteným NaHCO3; filtruje sa a potom sa premyje zmesou 1 N HCI obsahujúcej malé množstvo NaCl. Vzniklá zrazenina sa zoberie filtráciou. Rekryštalizáciou z MeOH sa získa HCI sol, trans-4-{4-[3-(4methoxyfenyl)propylamino]-cyklohexyl}fenolu (0,22 g, 62 %) , ako biela pevná látka: t.t.
235 až 241 °C; IR (KBr) : 1514, 1299, 1033 cm _1; ľH NMR ( 500
MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 8,79 (br s, 2H), 7, 16, 7, 00,
6,88, a 6, 67 (vždy d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3,
03 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2, 37 (m,
1H) , 2,12 (brd, J = 12,1 Hz, 2H) , 2, 12 (tt, J = 7, 6, 7, 6 Hz, 2H) , 1, 83 (brd, J = 12,3 Hz, 2H) , 1, 53-1,35 (m, 4H) ; CIMS (metán) (m/z): 340 [M + H) + ; HRMS-ΑΡΙ (m/z): [M + H] + Vypočítané pre C22H29NO2, 340, 2276; nalezené, 340,2273; HPLC: metóda A, 7,76 minút (99,4 %); metóda B, 14,04 minút (99,9 %); Anál. Vypočítané pre C22H29NO2.HCI. 0,125H2O: C, 69, 87; H, 8,06; N, 3,70. Nalezené: C,69,77; H, 7,71; N, 3,60.
Príklad 29
4-(4-(Benzyl(3-fenylpropyl)aminoJcyklohexyl}fenol
01-2891-02-Ce
E^HOMF.
ii.KjCOj.McOH
Stupeň 1: Zmes 1 (10 g, 0,05 mol) a benzylamínu (5,75 ml, 0,05 mol) v toluéne (150 ml) sa zohrieva pri Dean-Starkových podmienkach po dobu 3 hodín. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a zahustí sa za zníženého tlaku. Pridá sa 2-PrOH (100 ml) a zmes sa zohrieva pri spätnom toku dokial sa pevná látka nerozpustí. Roztok sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa borohydrid sodný (3 g, 0,079 mol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa metanol (100 ml) a miešanie pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Zmes sa okyslí 2 N HCI a pretrepe sa medzi vodu a Et2O. Z roztoku sa vyzráža trans-izomér 9, výťažok 9,35 g (59 %) : ΧΗ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (br s,
2H), 9,14 (br s, IH), 7,60 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7,40-7,48
(m, 3H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 6, 68 (d, J = 9 Hz , 2H), 4,17
(t, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (m, IH), 2,49 (tt, J =12, 9 Hz, IH),
2,25 (br d, J = 11 HZ, 2H) 1,85 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,61
(dddd, J = 12, 12, 12, 3 HZ, 2H) , 1,42 (dddd, J = 12, 12, 12,
Hz, 2H).
01-2891-02-Ce
Stupeň 2: K roztoku kyseliny hydroškoricovej (1,0 g, 6,6 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridá DMF (5 kvapiek) a oxalylchlorid (0,7 ml, 8,0 mmol). Zmes sa mieša 30 minút a pomaly sa pridá DMF (10 ml). Akonáhle ukončí intenzívny vývoj plynu, CH2CI2 sa odstráni za zníženého tlaku. Pridá sa zlúčenina 9 (1,0 g, 3,2 mmol) a trietylamín (1,7 ml, 12,2 mmol) a zmes sa zohrieva na 80 °C. Po 1 hodine sa pridá trietylamín (1,0 ml, 7,2 mmol) a zohrievaní pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a rozdelí sa medzi EtOAc a 2 N HCl.
Organická vrstva sa premyje s 2 N HCl, vodou, nasýteným NaHCO3 a nasýteným NaCl, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prenesie do MeOH (20 ml), pridá sa K2CO3 (0,5
g) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou a EtOAc a potom sa okyslí s 2 N HCl.
Organická vrstva sa premyje s 2 N HCl, nasýteným NaHCO3 a nasýteným NaCl, suší sa (MgSO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (4:1 až 3:1 až 2:1 hexány:EtOAc) sa získa 10 (0,86 g, 66 %) ako zmes izomérov 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,70-7,40 (m, 14H) , 4,63 (m, 1H) , 4,62 a 4,90 (obe s, 2H) , 3,73 (m, 1H) , 3,09 a 2,98 (obe t, J = 7 Hz, 2H), 2,70 a 2,55 (obe t, J = 7 Hz, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 1,301,95 (m, 8H) .
Stupeň 3: Roztok amidu 10 (0,86 g, 2 mmol) a BH3.Sme2 (2 ml 2 M roztoku v THF, 4 mmol) v THF (20 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc a potom sa zohrieva pri spätnom toku 15 minút. Po ochladení na izbovú teplotu sa pridá MeOH (20 ml) a zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Pridá sa MeOH (20 ml) a potom koncentrovaná HCl (0,5 ml) a zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát prenesie do MeOH (20 ml) a znovu sa zahustí. Produkt sa rekryštalizuje z MeOH (5 ml). Produkt sa rozpustí v horúcej zmesi MeOH:CHCl3 a vzniklý roztok sa neutralizuje zriedeným NaHCO3. Voľný amín sa extrahuje do
01-2891-02-Ce
CHCI3. Organický roztok sa suší (MgSO4) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, eluent CHCI3 až 98:2 CHC13:MeOH) a následnou konverziou na HCI sol sa získa 4-[4-[benzyl-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol (0,62 g, 68%), ako biela pevná látka: t.t. 259 až 264 °C; IR (KBr): 1613, 1515, 1225 cm NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 9,58 (br s, IH) , 9,12 (br s, IH) , 7,57 (dd, J = 6, 2 Hz, IH) , 7, 46 (d, J = 2 Hz, IH) , 7, 45 (d, J
= 6, 1 H) , 7, 28 (t , J = 7 Hz, 2H) , 7, 19 (t, J = 7 Hz, IH),
7, 16 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7, 00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6, 68 (d,
J = 8 Hz, 2H) , 4, 46 (dd, J = = 13, 4 Hz, IH) , 4,24 (dd, J =
13, 7 Hz, IH), 3, 35- 3,40 (m, IH) , 3,12-3,20 (m, IH) , 2,99 (br
t, J = 11 Hz, 1H) , 2,40- 2,60 (m, 3H) , 2,17 (d, J = 11 Hz,
2H), 1,96-2,06 (m, IH) ; 1,88 (d, J = 11 Hz, 2H), 1,68-1,86 (m,
3H) , 1,42-1,52 (m, 2H) ; CI-MS (metán) (m/z): 400 [M + H]+;
HPLC: metóda A , 7,52 min (96,5 %); metóda B, 11,25 min ( > 99
%); Anál. vypočítané pre C28H33NO.HCI: C, 77,13; H, 7,86; N,
3,21. Nalezené: C, 76,78; H, 8, 09; N, 3, 14.
Príklad 30
K miešanému roztoku 4-[4-(2-fenoxyetylamino)cyklohexyl] fenolu (0,35 g, 1,13 mmol) v zmesi MeOH (10 ml), vody (1 ml) a CH2CI2 (5 ml) sa pridá p-formaldehyd (0,17 g, 5,62 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, pridá sa triaceoxyborohydrid sodný (0,33 g, 1,58 mmol) a miešanie pokračuje cez noc. Potom sa pridáva pevný NaOH, dokiaľ roztok nie je číry.
01-2891-02-Ce
Pridá sa silikagél a rozpúšťadlá sa odstráni za zníženého tlaku. Čistením okamihovou chromatografiou (10:1 CH3Cl:MeOH) sa získa 4-{4-[metyl(2-fenoxyetyl)amino]cyklohexyl}fenol (264 mg, 72 %) ako biela pevná látka: t.t. 216 až 220 °C; IR (KBr): 3149, 2936, 1599 cm _1; XH NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 9,14 (br S,
IH) , 7,34 (dd, J = 9, 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9 Hz, SH), 6, 68
(d, J = 9 Hz, 2H) , 4,42 (br s, 2H), 3, 61-3,33 (m, 3 H), 2,82
(s, 3H) , 2, 92 (t, J = = 5 Hz, 2H) , 2, 49 (tt, J = 10, 2 Hz,
IH) , 2,19 (dd, J = 10 , 2 HZ), 1,88 (br d, J = 10 Hz, 2H) ,
1,74 (dddd, J = 3 .0, 10, 10, 2 Hz, 2H) , 1,47 (dddd, J = 10, 10,
10, 2 Hz, 2H); CI-MS (metán) (m/z): 326 [M + H]+; HPLC: metóda A, 5,64 min (95,3 %); metóda B, 9,63 min (99,2 %); Anál. vypočítané pre C24H33NO.HCI: C, 69, 69; H, 7,80; N, 3,87. Nalezené: C, 69,49; H, 7,81; N, 3,80.
Príklad 31
2-Aminometyl-4-{4-[etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol
(Stokker G. E., Deana A. A., deSolms S. J., Schultz E. M., Smith R. L., Cragoe E. J. Jr., J. Med. Chem., 1980; 23: 1414).
Zmes HOAc a H2SO4 (1 ml, 9:1, objem : objem) sa ochladí na 10 °C a po častiach sa pridá 4-{4-[etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol (200 mg, 0,53 mmol) a 2-chlór-N-(hydroxymetyl) acetamid (66 mg, 0,53 mmol). Reakčná zmes sa zohreje na
01-2891-02-Ce izbovú teplotu a mieša sa 16 hodín. Zmes sa vleje do ľadu (1 g) a pridá sa voda (10 ml). Po zahustení za zníženého tlaku sa pridá zmes EtOH a HCI (6,5 ml, 10:3, objem:objem) a zmes sa zohrieva pri spätnom toku po dobu 1,5 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje sa za zníženého tlaku.
Čistením okamihovou chromatografiou (oxid kremičitý, 90:10:0,5 CH2C12 :MeOH:NH4OH) a následnou tvorbou HCI soli sa získa 2-aminometyl-4-{4-[etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol (65 mg, 28 %), ako žltá pevná látka: t.t. 168 až 173 °C; IR(KBr):
2940, 1510, 1453 cm 1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 10,16
(br s, IH) , 9, 96 (s, IH), 8,1 (br s, 2H) , 7,35-7,17 (m, 6H) ,
7, 06 (dd, J = 8 Hz, IH) , 6, 85 (d, J = 8 Hz, IH) , 3, 90 (br
d, J = 5 Hz, 2H), 3, 45-2, 98 (m, 4H), 2,71-2,65 (m, 2H) , 2,522,39(m, 2H), 2,19-2,10 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,70-1,49 (m, 4H) , 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H) API-MS (metán) (m/z) : 367 [M + H]+; HRMS-API (m/z): [M + H]+ vypočítané pre C24H34N2O, 367,2749; nalezené, 367,2741; Anál. vypočítané pre C24H34N2O.2HC1.H2O: C, 64,93; H, 8,29; N, 6,31. Nalezené: C, 64, 90; H, 8, 53; N, 6, 09.
Elektrofyziologické skúšky na podjednotkách NMDA receptora
Príprava PNA.
Použili sa cDNA klony, kódujúce NR1A, NR2A, NR2B a NR2C krysí receptorové subtypy NMDA (viď Moriyoshi a kol., Náture (Lond.), 1991; 354: 31-37); Kutsuwada a kol., Náture (Lond.),
1992; 358: 36-41; Monyer a kol., Science (Washington, D. C.),
1992; 256: 1217-1221; Ikeda a kol., FEBSLett., 1992; 313: 3438; Ishii a kol.; J: Biol. Chem. 1993; 268: 2836-2843 o podrobnostiach o týchto klonoch alebo ich myšacích homológoch). Klony sa transformovali do príslušnej hostiteľskej, baktérie a plazmidové preparáty sa pripravili bežnými prečisťovacími DNA technikami. Vzorka každého klonu sa
01-2891-02-Če linearizoval reštrikciou enzýmového štiepenia a cRNA sa syntetizovala pomocou T3 RNA polymerázy. cRNA sa zriedila na 400 ng/μΙ a uchovala sa v 1 μΐ alikvotách pri -80 °C do okamihu injekčnej aplikácie.
Oocytový expresný systém rodu Xenopus
U dospelých samíc rodu Xenopus laevis sa previedla anestézia (20-40 minút) za použitia 0,15% etylesteru 3aminobenzoovej kyseliny (MS-222) a chirurgicky sa odstránili 2 až 4 vaječníkové vrecká. Z vaječníka sa vyoperovali oocyty vo IV-VI štádiu zretia (Dumont J. N., J. Morphol., 1972; 136:
153-180), ešte obalené vaječníkovým tkanivom. Do folikulom obalených oocytov sa mikroinjekčne aplikovali zmesi 1:1 RN1A:NR2A, 2B alebo 2C; injekcie 1 až 10 ng kóduje každú receptorovú podjednotku. NR1A kódujúcu RNA sa injekčné aplikovala samostatne v množstve približne 20 ng. Oocyty sa uchovali v Barthovom médiu obsahujúcom (v mM) : NaCl, 88; KCl, 1; CaCl2, 0,41; Ca (NO3)2, 0,33; MgSO4, 0,82; NaHCO3, 2,4; HEPES 5, pH 7,4 s 0,11 mg/ml síranu gentamicínu. Zatial čo oocyty boli obalené obaľujúcimi vaječníkovými tkanivami, do Barthova média sa pridalo 0,1 % hovädzieho séra. Oocyty sa zbavili folikulu za 1 až 2 dni a potom nasledovala injekčná aplikácia ošetrenia s kolagenázou (0,5 mg/ml Sigma typ I po dobu 0,5-1 hodiny (Mieledi a Woodward, J. Physiol. (Lond.), 1989; 416:
601-621) a následne boli uchované v médiu bez séra.
Elektrické merania sa uskutočnili za použitia bežnej dvoj. elektródovej voltovej svorky (Dagan TEV-200) počas 3 až 21 dní po injekčnej aplikácii (Woodward a kol., Mol. Pharmacol. 41: 89-103, 1982). Oocyty boli umiestnené v 0,1 ml meracej komôrke kontinuálne premývanej (5-15 ml/min.) Ringersovým roztokom, ktorý obsahuje (v mM) : NaCl, 115; KCl, 2; BaCl2, 1, 8; HEPES,
5; pH 7,4. Liečivá sa aplikovali pomocou premývania v kúpeli.
01-2891-02-Ce
Použitím oocytov, exprimujúcich rôzne kombinácie podjednotiek NMDA receptora boli jestvujúce NMDA aktivované súčasnou aplikáciou glutamátu (100 μΜ) a glycínu (1-100 μΜ) . Inhibičná sila nových antagonistov sa merala podía odpovedi vyvolanej konštantnými koncentráciami glutamátu a glycínu, meraním zníženia indukcie postupne so zvyšujúcimi koncentráciami antagonistu.
Koncentračné inhibičné krivky sa vytvorili pomocou rovnice
1.
I/Ikontroia = 1/ (1 + ( [antagonista]/10plc5°) n) rovnica 1 kde Ikontroia je vyvolaná iba samotnými agonistami, pICso = -log IC50, IC50 je koncentrácia antagonistu, ktorá spôsobí polovičnú maximálnu inhibíciu a n je faktor sklonu (De Lean a kol., Am.
J. Physiol., 1978; 235: E97-102). Analýza neúplných kriviek bola nespoľahlivá a hodnoty IC50 sa vyrátali jednoduchou regresiou lineárnou časťou kriviek (Zdroj: Microcal Software).
Výsledky elektrofyziologických skúšok sú uvedené v tabulkách 1-4.
Skúška krýs za použitia 6-OHDA
Ku skúške sa použili krysy, u ktorých boli spôsobené lézie použitím 6-hydroxydopamínu (viď Ungerstedt U., Arbuthnott,
G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine systém. Brain Res., 1971; 24(3): 485-93). Dospelí samce krýs
Sprague-Dawley sa anestetizovali chlórhydrátom a jednostranné lézie nigrostriatálneho dopamínového systému sa dokončia infúziou 8 pg hydrobromidu 6-hydroxydopamínu (6-OHDA) do pravej časti predného mozgu. Krysy boli predtým 30 minút predbežne intraperitoneálne (IP) ošetrené despiramínom HCI v
01-2891-02-Če množstve 25 mg/kg, aby chránili noradrenergné neuróny a pargylínom v množstve 25 mg/kg IP, aby sa posilnil účinok 6OHDA. Minimálne 3 týždne po chirurgickom ošetrení sa skúma točivý pohyb krýs indukovaný amorfínom HCI v množstve 50 pg/kg subkutánne. V predkladanom experimente sa použili iba tie krysy, ktoré vykazovali viacej ako 10 kontraverzívnych otáčok/hodinu v reakcii na amorfín.
Rotačné správanie bolo merané za použitia automatického meracieho systému (Rotorat Rotational Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Antiparkinsonová aktivita sa hodnotila ako schopnosť zlúčenín podlá vynálezu zosiliť kontraverzívnu rotáciu indukovanú metylesterom L-DOPA, 10 mg/kg SC počas 6 hodinovej periódy. Experimenty sa uskutočnili za použitia krížového paradigmatu, kde každá krysa obdržala buď vehikulum a L-DOPA alebo testovanú zlúčeninu a L-DOPA v náhodnom poradí. Krysy boli testované v 7 denných intervaloch. V experimentoch, v ktorých sa zlúčenina testovala orálne, boli krysy bez potravy 16 hodín. Štatistické analýzy medzi ošetrenými skupinami sa uskutočnili za použitia párového p-testu. Výsledky sú uvedené v tabulke 1 ako minimálna účinná dávka (MED) zlúčeniny potrebná k vyvolaniu štatisticky významného zvýšenia kontraverzívnych rotácií v zrovnaní s krysami, ktoré dostávali iba L-DOPA.
01-2891-02-Ce
Tabuľka 1
o- - (CHA- XO^oh
Príklad č. N cis/trans NRla/NR2B Oocytí IC50 (μΜ)
2b 3 trans 0,034
lb 4 trans 0,035
2a 3 cis 0,60
9 5 trans 0/35
3b 2 trans 0,45
3a 2 cis 0,83
la 4 cis 0,90
4b 1 trans 43,00
4a 1 cis 70,00
11b
6b
6a
11a
O
H trans 0,02
H trans 0,05 ·
H trans 0,07
H trans 0,10
H cis 0,60
H cis 2,0
H trans . 16
H trans 301
01-2891-02-Ce
Tabuľka pokračovanie
. Ozt<ĽK>oh
Príklad č. Z R cis/trans . IC50 (μΜ)
6d
H trans 0,07
10b
H trans
H trans
0,05
5,0
10a
H cis 29
16 ch2 C(O)CH3 trans 200
18 ch3 trans 0,05
17 (CH2)3 C(O)CH3 trans 4,4
19 ch2 C(O)CH3 trans 240
Tabuľka 3
Ar- (ϋΗ^^-θ-Ο-ΟΗ H
Príklad č. N Ar cis/trans NRla/NR2B Oocyl IC50(gM)
15b 3 • 2-pyridinyl trans 0,53
14b 3 3-pyridinyl trans 0,75
12b 3 4-pyridinyl trans 2,1
15b 3 2-pyridinyl cis 11,5
14b 3 3-pyridinyl cis 24
12b 3 4-pyridinyl cis 60
7b 1 3-pyridinyl trans 100
7a 1 3-pyridinyl cis 135
01-2891-02-Ce
Ar Cis/Trans NRla/NR2B Alfa D2Raclopridi Oocyti 1 cocn IC50 (μΜ)
IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
Príklad č.
”28
8b
5b
5a . 8a
-metoxy Trans fenyl 4-metoxy fenyl 4-metoxy fenyl
4-florofenyl Cis fenyl
4-metoxy c/ fenvl
Trans
Trans
0,07
0,24
0,75
U
2,4
5,10
9,20
2,97
1,90
2,7
5,00
Aj keď formy predkladaného vynálezu popísané v tomto dokumente, napríklad zlúčeniny obecných vzorcov I-IV a uvedený spôsob liečby Parkinsonovej choroby, tvoria výhodné uskutočnenia, sú možné aj iné formy. Je treba vziať v úvahu, že uvedené zlúčeniny obecných vzorcov I-IV a výhodné spôsoby použitia v žiadnom prípade neobmedzujú predkladaný vynález od rozsahu uvedenom v nárokoch. Taktiež sa nedá predpokladať, že v uvedenom dokumente sú zahrnuté všetky možné ekvivalentné formy alebo dôsledky vynálezu. Je treba vziať v úvahu, že výrazy tu používané, sú iba popisné, ale nie obmedzujúce. Napríklad výraz Parkinsonova choroba je iba popisný, ale nie obmedzujúci, výrazu neurodegeneratívna choroba.

Claims (22)

1. Zlúčenina obecného vzorca I (¾ alebo jej farmaceutický prijateľná soľ kde
Ar je substituovaný 1 až 3x alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný 1 až 3x alebo nesubstituovaný heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 14 atómov, ktorý má od 1 do 2 heteroatómov, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria N, O a S, kde substituenty sú vybrané zo skupín F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH,
CN, N02, OCH3, OC(O)CH3, CF3, OCH2CH2OH, NHC(O)CH3, NHCH3, alebo N(CH3)2.
alebo
Rj R) n I I m-v-o
I ľ *2 R2 kde V j e - (CH2) n~,
-C(=O) -, -S(0)- alebo -S(0)2 -,
01-2891-02-Ce
W je -(CH2)n-, -C(=0)-, -S (O)-, -S (O) 2-, -0-, -S-, -C=Calebo entgegen alebo zusammen -CH (Ri) =CH (R2) d je celé číslo od 1 do 2, n je celé číslo od 1 do 6, q je celé číslo od 0 do 6,
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, OH, hydroxyalkyl, aminoalkyl, arylalkyl alebo N(R4) (R5),.kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, a tioalkyl;
R je vodík, alkyl, C(0)R6, C(0)0R6, C(0)NHR6, arylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl alebo OH, kde R6 alkyl alebo arylalkyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby;
X je nezávisle vybrané z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(0)0R8, C(0)NHRe, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej
01-2891-02-Ce elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená trans.
4. Zlúčenina podía nároku 1, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Z je ako je definované v nároku 1 a ďalej skupina kde Ar a atóm dusíka v obecnom vzorci I sú oddelené 2 až 4 atómami;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je izostéra karboxylovej kyseliny, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHRg, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
01-2891-02-Če
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, alkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená trans.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde:
kde Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
O CHj
1 I
OH CH3O
I · I I
-{CHjXn-CH-CH^· -0-0—C-,-S-(CH2)m'. -C-OCHj,
I
CHj
Z je alebo -C=C- (CH2) 2kde m je celé číslo 1 až 3;
R je vodík, metyl alebo C(O)CH3;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, ktorou je
OH;
H je vodík; a * znamená trans.
6. Zlúčenina podlá nároku 1, vybraná zo súboru, ktorý tvoria
4-{4-[Etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
4-{4-[Izopropyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
cis-4-[4-(4-Fenylbutylamino)cyklohexyl]fenol;
01-2891-02-Ce trans-4-[4-(4-Fenylbutylamino)cyklohexyl]fenol;
cis-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-(3-Fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
4-(4-Fenetylaminocyklohexyl)fenol;
trans-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol;
cis-4-(4-Benzylaminocyklohexyl)fenol;
trans-4-{4-[2-(4-Fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; cis-4-{4-[2-(4-Fluórfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; trans-4-[4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-((R)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-((S)-l-Metyl-3-fenylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-{4-[(Pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol; cis-4-{4-[(Pyridín-3-ylmetyl)amino]cyklohexyl}fenol; trans-4-{4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl}fenol; cis-4-(4-[2-(4-Metoxyfenyl)etylamino]cyklohexyl]fenol;
4-[4-(5-Fenylpentylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol;
cis-4-[4-((R)-l-Hydroxymetyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol;
cis-4-[4-(2-Fenoxyetylamino)cyklohexyl]fenol;
trans-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridín-4-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol;
4-[4-((S)-l-Metyl-2-fenyletylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-(3-Pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridín-3-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; trans-4-[4-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; cis-4-[4-(3-Pyridín-2-ylpropylamino)cyklohexyl]fenol; N-Benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenylcyklohexyl]acetamid;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl)acetamid; Metylester N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]-N-(3-fenylpropyl) karbámovej kyseliny;
01-2891-02-Ce
Metylester N-benzyl-N-[4-(4-hydroxyfenyl)cyklohexyl]karbámovej kyseliny;
4- [4- [Metyl-(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-3-fenylpropiónamid;
N-[4-(4-Hydroxyfenyl)cyklohexyl]-2-metyl-2-fenoxypropionamid; 4-[4-(3-Fenylprop-2-ynylamino)cyklohexyl]fenol;
4-[4-(2-Fenylsulfanyletylamino)cyklohexyl]fenol;
4-{4-[3-(4-Metoxyfenyl)propylamino]cyklohexyl}fenol;
4-{4-[Benzyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol;
4-{4-[Metyl(2-fenoxyetyl)amino]cyklohexyl}fenol; a 2-Aminometyl-4-{4-[etyl(3-fenylpropyl)amino]cyklohexyl}fenol.
7. Zlúčenina podía nároku 1, obecného vzorca II
0Qd alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
Ar je aryl alebo heteroaryl, kde heteroaryl obsahuje 5 až 14 atómov, ktorý má od 1 do 2 heteroatómov, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria N, 0 a S;
T je
R3 Rl i I
I «2 alebo
01-2891-02-Ce
R3R1 Ί I
I R2 ' kde U je -(CH2)n-, -C(=O)-, -S (O)- alebo -S(O)2-,
A je — (CH2)n—, -C(=O)-, -S (O)- alebo -S(O)2-, t je celé číslo od 1 do 3,
Ri a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, OH, hydroxyalkyl, aminoalkyl, tioalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, guanidinyl, (aminokarbonyl)alkyl-, karboxyalkyl-, (metyltio)alkyl- alebo N(R4) (R5) , kde R4 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík·, alkyl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, ureidoalkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alebo tioalkyl;
R je vodík, alkyl, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)NHR6, arylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, amino(hydroxy)alkyl, karboxyalkyl alebo OH, kde R6 alkyl alebo arylalkyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby;
X nezávisle vybraté z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny; a * označuje cis alebo trans alebo ich zmes.
8. Zlúčenina podlá nároku 7, kde:
Y je donorová skupina schopná vodíkové väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je
01-2891-02-Ce karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHRt, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)Rb, C(O)ORs, C(0)NHR8, SO2Re alebo SO2NHRg a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorou tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl.
9. Zlúčenina podía nároku 7, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR?, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(0)R8, C(O)ORez C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHRe a Re je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl;
a * znamená trans.
10. Zlúčenina podía nároku 7, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Ar a atóm dusíka, ktorý nesie R sú oddelené 3 alebo 4 atómami;
01-2891-02-Ce
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7/ kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, alkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená trans.
11. Zlúčenina pódia nároku 7, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
HR]O H RjO HORt
1 i I l 1 1 in . í *2 1 t HORÍ HR] H fcl .111 1 1 1- I (AKj-N-C-C-CV, -<A\>.1-N-C-CH2-, (AWN-CHs-C-C^-. J 1 I *2 r2 H R) i H Rj • i 1 <A)<pVN-CK2-C-, 1 1 -<A)o.1-N-cii2-acn2s I í «2 R2 vodík alebo metyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, ktorou je
01-2891-02-Ce
OH;
H je vodík; a * znamená trans.
12. Zlúčenina podlá nároku Ί, menovite
4-[4-(2-fenylaminoetylamino)cyklohexyl]fenol.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, obecného vzorca III
P0d
14. Zlúčenina podľa nároku 1, obecného vzorca IV
IV
15. Zlúčenina podľa nároku 7, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je
01-2891-02-Ce karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7, kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a Re je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, aminoalkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená cis.
16. Zlúčenina podía nároku 7, kde:
Ar je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl;
Y je donorová skupina schopná vodíkovej väzby, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria OH, heterocyklus, kde heterocyklus je karboxylová kyselina alebo amidová izostéra, NH2, SH a NHR7/ kde R7 je alkyl, arylalkyl, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NHR8, SO2R8 alebo SO2NHR8 a R8 je alkyl, arylalkyl alebo aryl; a
X sa nezávisle vyberie z vodíka alebo skupiny odoberajúcej elektróny vybrané zo skupiny, ktorú tvoria halogén, nitro, kyano, alkyl, CF3, C(O)CH3 a halogénalkyl; a * znamená cis.
17. Farmaceutický prostriedok, užitočný pre liečbu chorôb súvislých s blokádou N-metyl-D-aspartátových receptorových subtypov, prípadne chorôb, ako je mŕtvica, cerebrálna ischémia, trauma, hypoglykémia, neurodegeneratívne choroby, úzkosť, depresia, migréna hlavy, konvulzia, strata sluchu, indukovaná aminoglykozidovými antibiotikami, psychóza,
01-2891-02-Ce glaukóm, retinitída CMV, tolerancia alebo odvykanie závislosti od opiátov, chronická bolesť alebo močová inkontinencia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 7.
18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, kde neurodegeneratívna choroba je Parkinsonova choroba.
19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje agonistu dopamínu alebo jeho prekurzor, v množstve, ktoré je účinné pre liečbu Parkinsonovej choroby.
20. Spôsob liečenia chorôb súvislých so selektívnym blokovaním syntézy N-metyl-D-aspartátových subtypov u cicavca, ktorý trpí takými chorobami, vyznačujúci satým, že sa podá uvedenému cicavcovi jednotková dávková forma, aspoň jednej zlúčeniny predstavovanej obecným vzorcom I podľa nároku 1, alebo vzorcom II podľa nároku 7.
21. Spôsob podľa nároku 20, kde choroba je Parkinsonova choroba.
22. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje podanie cicavcovi, ktorý trpí Parkinsonovou chorobou, zlúčeniny ktoréhokoľvek obecného vzorca I až IV, v jednotkovej dávkovej forme.
SK1515-2002A 2000-04-26 2001-04-24 Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora SK15152002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19976200P 2000-04-26 2000-04-26
PCT/US2001/013176 WO2001081295A1 (en) 2000-04-26 2001-04-24 Cyclohexylamine derivative as subtype selective nmda receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15152002A3 true SK15152002A3 (sk) 2003-05-02

Family

ID=22738909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1515-2002A SK15152002A3 (sk) 2000-04-26 2001-04-24 Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6919377B2 (sk)
EP (1) EP1278716B1 (sk)
JP (1) JP2003531187A (sk)
KR (1) KR20020093950A (sk)
CN (1) CN1441773A (sk)
AP (1) AP2002002664A0 (sk)
AT (1) ATE337292T1 (sk)
AU (1) AU2001255620A1 (sk)
BG (1) BG107258A (sk)
BR (1) BR0110247A (sk)
CA (1) CA2406272A1 (sk)
CZ (1) CZ20023479A3 (sk)
DE (1) DE60122495T2 (sk)
EA (1) EA200200952A1 (sk)
EE (1) EE200200612A (sk)
ES (1) ES2267759T3 (sk)
HU (1) HUP0300600A2 (sk)
IL (1) IL152424A0 (sk)
IS (1) IS6569A (sk)
MA (1) MA26895A1 (sk)
MX (1) MXPA02009659A (sk)
NO (1) NO20025136L (sk)
OA (1) OA12253A (sk)
PL (1) PL358584A1 (sk)
SK (1) SK15152002A3 (sk)
WO (1) WO2001081295A1 (sk)
ZA (1) ZA200208177B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0100623D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
CA2510322A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Pfizer Inc. 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
NZ551603A (en) * 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
JP2008504280A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション ２−メチルプロパンアミドおよびその医薬としての使用
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
EP2203163B1 (en) 2007-09-12 2014-08-27 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Titration package for neramexane and its use in the treatment of an inner ear disorder
EP2341044B1 (en) 2008-08-22 2014-02-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkylamine derivative
KR101755737B1 (ko) 2009-09-11 2017-07-07 프로비오드룩 아게 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
EP3071541B1 (en) 2013-11-21 2023-06-07 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US9187506B2 (en) 2014-01-09 2015-11-17 Bristol-Myers Squibb Company (R)-3-((3S,4S)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
US9221796B2 (en) * 2014-01-09 2015-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
KR20190004743A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW209868B (sk) 1991-04-04 1993-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
DE4438020A1 (de) 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
AU715216B2 (en) 1995-10-26 2000-01-20 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
EP0982026B1 (en) 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025136D0 (no) 2002-10-25
DE60122495D1 (de) 2006-10-05
ES2267759T3 (es) 2007-03-16
IL152424A0 (en) 2003-05-29
AP2002002664A0 (en) 2002-12-31
US6919377B2 (en) 2005-07-19
BR0110247A (pt) 2003-03-05
HUP0300600A2 (hu) 2003-08-28
NO20025136L (no) 2002-12-20
EP1278716B1 (en) 2006-08-23
KR20020093950A (ko) 2002-12-16
OA12253A (en) 2006-05-11
EP1278716A1 (en) 2003-01-29
PL358584A1 (en) 2004-08-09
ZA200208177B (en) 2004-02-11
EE200200612A (et) 2004-06-15
WO2001081295A1 (en) 2001-11-01
CA2406272A1 (en) 2001-11-01
DE60122495T2 (de) 2007-03-29
CZ20023479A3 (cs) 2003-04-16
ATE337292T1 (de) 2006-09-15
BG107258A (bg) 2003-07-31
JP2003531187A (ja) 2003-10-21
US20030236286A1 (en) 2003-12-25
MXPA02009659A (es) 2003-03-10
IS6569A (is) 2002-09-27
CN1441773A (zh) 2003-09-10
AU2001255620A1 (en) 2001-11-07
MA26895A1 (fr) 2004-12-20
EA200200952A1 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15152002A3 (sk) Cyklohexylamínový derivát ako subtyp selektívnych antagonistov NMDA receptora
US20080312237A1 (en) Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
SK12892001A3 (sk) Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy
DE60112574T2 (de) Bicyclische cyclohexylamine und ihre verwendung als nmda-rezeptor antagonisten
EP1286975B1 (en) Biclyclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antagonists
US6765022B2 (en) Cyclohexylamine derivatives as subtype selective nmda receptor antagonists
JP2003527395A (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮環イミダゾール