TW202035396A

TW202035396A - 4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途

Info

Publication number: TW202035396A
Application number: TW108137207A
Authority: TW
Inventors: 瑞卡多吉歐維尼; 安傑羅賽西; 西瑟克柯奈莉雅朵娜; 羅蘭普法; 威登梅爾戴特
Original assignee: 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司
Priority date: 2018-10-17
Filing date: 2019-10-16
Publication date: 2020-10-01
Also published as: US11155539B2; JP2022505081A; EP3866854B1; WO2020079042A1; CN112867508A; EP3866854A1; JP7093469B2; CN112867508B; US20200123141A1

Abstract

本發明係關於通式A之新穎4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物

Description

4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途

本發明係關於通式A 之新穎4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物

其製備方法、包含其之醫藥組合物，及其在療法中(特別是在治療或預防與NR2B負別構調節性質有關之病狀中)之用途。

根據通式A 之本發明化合物顯示NR2B負別構調節性質。

在過去的二十年中，廣泛的研究表明，N-甲基-D-天冬胺酸受體(NMDA)在阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、運動障礙、中風、運動神經元疾病、精神病、癲癇症、焦慮症、精神分裂症及疼痛中起著相關作用。

非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮(外消旋物以及S對映異構體)(主要用於開始並維持麻醉之藥物)在最近幾年已證實在以亞麻醉劑量治療重度抑鬱症(MDD)中之臨床效力(Murrough等人2013，Am J Psychiatry. 170:1134；Singh等人2016，Biol Psychiatry. 80:424)。更準確地說，氯胺酮可迅速起效，此在對標準藥物療法反應不佳的MDD患者中持續數天(Berman等人2000. Biol Psychiatry 47:351，Serafini等人2014. Curr. Neuropharmacol. 12: 444)。然而，非選擇性NMDA受體拮抗劑具有一系列非所欲效應，此限制其應用。特定言之，非選擇性NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)之解離性及精神性副作用係突出的(Krystal等人1994. Arch. Gen. Psychiatry 51: 199)。在1990年代初，發現存在多種NMDA受體亞型，其包含不同NR2(A-D)亞單元(Paoletti等人，2013 Nat Rev. Neurosci 14:383)。最近，NR2B亞型選擇性NMDA受體負別構調節劑(NR2B NAM)提高人們的興趣並已顯示在廣泛臨床適應症(諸如注意力、情感、情緒及疼痛)以及涉及許多不同人類病狀之臨床適應症中之潛力(Mony等人2009. Br. J. Pharmacol. 157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia & Critical Care 19，183)。特定言之，NR2B NAM在臨床試驗的早期階段亦已證實抗抑鬱效力(Preskorn等人2008. J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及應用各種轉基因小鼠品系之臨床前研究證實包含NMDA-受體之NR2B在(例如)強制游泳測試中介導氯胺酮之積極效應(Miller等人2014 eLife 3: e03581；Kiselycznyk等人2015，Behav Brain Res，287: 89)。此外，選擇性NR2B NAM由於解離性及擬精神病性副作用大大地減小而具有優於非選擇性NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)之優勢(Jimenez-Sanchez等人2014. Neuropsychopharmacology 39: 2673)。迄今描述的NR2B NAM在就其受體藥理學及/或其他藥物性質方面展示缺點，該等缺點限制在人類藥物療法中之潛在用途(Taylor等人，2006，Clin Pharmacokinet. 45: 989；Addy等人2009 J of Clinical Pharmacology 49: 856))。

WO2015/130905揭示式(I)化合物

其係Nav1.6之抑制劑，可用於治療多發性硬化症、多神經炎、多發性神經炎、肌萎縮側索硬化症、阿茲海默氏症或帕金森氏症。WO2015/130905揭示特定實例100 、105 、106 及107 ，其中環B對應於間-二取代之苯基環。

WO2015/130905報告特定實例100 、105 、106 及107 為弱Nav1.6抑制劑(實例100、105及107在1至5 µM下阻斷Nav 1.6，及實例106 在＞5 µM下阻斷Nav 1.6)。

WO2015/130905之式(I)通常涵蓋本發明之化合物。本發明之化合物在結構上不同於明確揭示WO2015/130905中之實例100 、105 、106 及107 ，因為其等包含對-二取代之吡啶基子結構替代間-二取代之苯基環。

結構差異出人意料地導致強效NR2B負別構調節劑(參見表1)，而WO2015/130905之特定實例100 、105 、106 及107 未顯示對NR1-NR2B離子通道之任何活性(參見表2)。此外，本發明之化合物在WO2015/130905之特定實例100 及105 抑制Nav 1.6之濃度(5 µM；參見表3及4)下不抑制Nav 1.6。

此外，本發明之化合物顯示良好膜滲透性並無體外流出物(關於MDCK檢定MDR1(P-gp)，參見表5)。因此，預期本發明之化合物展示有效CNS藥物所需的有利的腦滲透。

MDCK檢定提供有關化合物通過血液腦障壁之潛力之資訊。跨越生長在可滲透過濾器支持物上之極化、匯合之MDCK-MDR1細胞單層之滲透性測量用作體外吸收模型：測量化合物沿根尖向(AB)及根尖向(BA)運輸方向跨越MDCK-MDR1細胞單層之表觀滲透係數(PE)(pH 7.4，37℃)。AB滲透性(PEAB)代表藥物從血液吸收進入至大腦中，及BA滲透性(PEBA)代表藉由被動滲透性以及由表現於MDCK-MDR1細胞上(主要藉由過度表現之人類MDR1表現)之流出及吸收轉運體介導之主動轉運機制，藥物從腦流出回至血液中。在兩個轉運方向上相同或相似之滲透性指示被動滲透(PEBA/PEAB ≤1)，矢量滲透性指示另外主動轉運機制。PEBA高於PEAB (PEBA/PEAB ＞5)指示由MDR1介導之主動流出物之涉及，此可能會損及達成足夠腦暴露之目標。因此，該檢定為選擇適用於進一步體內測試之化合物提供有價值之支持。對於欲用於主要在CNS中起作用之藥物之化合物而言，不受血液腦障壁處之流出物限制之高滲透性係一種有利特性。

此外，本發明之化合物在人類肝臟微粒體中係代謝穩定的(參見表6，代謝穩定性)。因此，預期本發明之化合物具有有利的體內清除率並因此具有所需的人體內作用時間。

人類肝臟微粒體中之穩定性係指在選擇及/或設計具有有利藥物動力學性質之藥物之情況下化合物進行生物轉化之感受性。許多藥物之主要代謝部位係肝臟。人類肝臟微粒體包含細胞色素P450(CYP)，並因此代表用於研究體外藥物代謝之模型系統。人類肝臟微粒體中之穩定性之增強存在幾種優勢，包括提高之生物可利用性及足夠之半衰期，此可使得患者之給藥較少或給藥頻率較少。因此，人類肝臟微粒體中之提高的穩定性係欲用於藥物之化合物之有利特性。

因此，對於人類使用而言，本發明之化合物必須係更加可行的。

因此，客觀技術問題係提供有效且具選擇性之NR2B負別構調節劑。

本發明提供式A 之新穎4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物

其中X₁ 為N及X₂ 為CH，或X₁ 為CH及X₂ 為N，R¹ 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、H₃ C-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、環丁基；R² 表示視需要經1個、2個或3個選自由氟、氯、甲基、乙基、環丙基組成之群之取代基取代之苯基；或其鹽，特別是其醫藥上可接受之鹽。

根據另一個實施例，本發明包括通式A1 或式A2 之化合物

其中R¹ 及R² 具有與前述實施例中任一實施例中所定義相同的含義。

在另一個實施例中，在通式A 、A1 、A2 、X₁ 、X₂ 中，R² 具有與前述實施例中任一實施例中所定義相同的含義，及R¹ 表示甲基。

在另一個實施例中，在通式A 、A1 、A2 、X₁ 、X₂ 中，R¹ 具有與前述實施例中任一實施例中所定義相同的含義，及R² 表示

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本發明提供通式A 之新穎4-吡啶基甲基-嗎啉衍生物，其出人意料地係NR2B之有效且具選擇性之負別構調節劑。

本發明之另一個態樣係指作為具有高膜滲透性且無體外流出物之有效且具選擇性之NR2B負別構調節劑之根據式A 之化合物。

本發明之另一個態樣係指作為在人類肝臟微粒體中具有高代謝穩定性之有效且具選擇性之NR2B負別構調節劑之根據式A 之化合物。

本發明之另一個態樣係指作為在人類肝臟微粒體中具有高膜滲透性、無體外流出物及高代謝穩定性之有效且具選擇性之NR2B負別構調節劑之根據式A 之化合物。

本發明之另一個態樣係指包含根據式A 之至少一種化合物(視需要與一或多種惰性載劑及/或稀釋劑一起)之醫藥組合物。

本發明之另一個態樣係指用於預防及/或治療與NR2B負別構調節劑有關之病症之根據式A 之化合物。

本發明之另一個態樣係指本發明化合物之製造方法。

製法

以下方案將以實例之方式大體上說明如何製造根據通式A 之化合物及對應之中間化合物。若在方案之上下文中沒有另外定義，則縮寫取代基可係如以上所定義。方案 1

方案1說明通式A2 之吡啶衍生物之合成。第一步驟係經取代之苯酚衍生物R2-OH及6-氯-吡啶-3-甲醛之親核取代；最後一個步驟係以還原性胺化為代表，該還原性胺化涉及醛及藉由使(S)-嗎啉-2-羧酸甲酯與對應之胺R1-NH₂ 反應獲得的略微過量之(S)-嗎啉-2-羧酸之醯胺衍生物。

所述的合成方法亦可用於應用不同純化技術(諸如結晶或管柱層析)之公克規模合成。方案 2

方案2說明通式A1 之吡啶衍生物之合成。第一步驟係經取代之苯酚衍生物R2-OH及5-氟-吡啶-2-甲醛之親核取代；最後一個步驟係以還原性胺化為代表，該還原性胺化涉及醛及藉由使(S)-嗎啉-2-羧酸甲酯與對應之胺R1-NH₂ 反應獲得的略微過量之(S)-嗎啉-2-羧酸之醯胺衍生物。

所述的合成方法亦可用於應用不同純化技術(諸如結晶或管柱層析)之公克規模合成。一般定義

根據本揭示內容及上下文，應對本文未明確定義的術語賦予熟習此項技術者將賦予其之含義。

NR2B離子通道應理解為包含NR2B蛋白之NMDA受體。

假若本發明之化合物係以化學名稱以及化學式之形式描繪，則應以化學式為準以防任何不一致。

子式中可使用星號指示連接至核心分子或連接至其如所定義結合的取代基之鍵。

如本文所用，術語「經取代」意指指定原子上的任何一個或多個氫係經選自指定組取代，其限制條件係不超過指定原子的可行的價數，且該取代產生穩定化合物。立體化學：

除非具體指出，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，給定的化學式或化學名稱應包括旋轉異構體、互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、 E/Z 異構體等)及其外消旋異構物、以及不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或存在此等異構體及對映異構體之任何前述形式之混合物。鹽：

本文使用片語「醫藥上可接受」以指在合理醫學判斷範圍內適合與人類組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症並符合合理的效益/風險比之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物(其中親本化合物與酸或鹼形成鹽或錯合物)。

與包含鹼性部分之親本化合物形成醫藥上可接受之鹽之酸之實例包括無機酸或有機酸，包括苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。

與包含酸性部分之親本化合物形成醫藥上可接受之鹽之陽離子及鹼之實例包括Na⁺ 、K⁺ 、Ca²⁺ 、Mg²⁺ 、NH₄ ⁺ 、L-精胺酸、2,2’-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、N-甲基-D-葡糖胺或參(羥基甲基)-胺基甲烷。

本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自包含鹼性或酸性部分之親本化合物來合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適宜鹼或酸在水中或在有機稀釋劑(諸如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈、或其混合物)中反應來製備。除了彼等以上提及者以外的其他酸之鹽(其(例如)可用於純化或分離本發明之化合物)(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。生物檢定及資料縮寫清單 DMEM 杜貝卡氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) FBS 胎牛血清 FLIPR 螢光成像板讀取器 HEK293 源自人類胚胎腎細胞之細胞系 HEPES 羥基乙基-哌嗪乙烷-磺酸緩衝液 IC50 半數最大抑制濃度 MDCK Madin-Darby犬類腎 MDR1 多藥物抗性蛋白質1 P-gp p-糖蛋白 SEM 平均標準誤差 EGTA (乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N′,N′-四乙酸)，亦稱為依他酸(egtazic acid) 體外 效應： 體外藥理活性之測定 可使用以下體外NMDA NR1/NR2B細胞檢定證實本發明化合物之活性：方法：

使用四環素誘導表現NMDA NR1/NR2B受體之人類HEK 293細胞系作為化合物效力及效價之測試系統。該細胞系購自ChanTest，Catalog #CT6121。化合物活性係藉由測量在FLIPRtetra系統(Molecular Devices)中化合物對甘胺酸/麩胺酸促效作用誘導之細胞內鈣濃度之效應來確定。細胞培養：

細胞係以冷凍小瓶中之冷凍細胞獲得並儲存在-150℃直至使用時。

細胞係在培養基(DMEM/F12，10% FBS、5 µg/mL殺稻瘟菌素(Blasticidin)、150 µg/mL卓辛黴素(Zeozin)、500 µg/mL遺傳黴素(Geneticin))中生長。重要的是密度不超過80%滿度(confluence)。為進行繼代培養，藉由維爾烯(Versene)從燒瓶分離細胞。為進行檢定，將細胞分離，用誘導培養基(DMEM/F12，不含麩醯胺酸、10% FBS、2 µg/mL四環素、2 mM氯胺酮)洗兩次，並在誘導培養基中進行檢定前48小時接種至384孔純塗(pure coat)胺板(Becton Dickinson，50000個細胞/孔在50 µl中)。化合物之製備

將測試化合物以10 mM之濃度溶解在100% DMSO中，並在第一步驟中於DMSO中稀釋至5 mM之濃度，隨後在100% DMSO中進行連續稀釋步驟。稀釋因子及稀釋步驟數可根據需要改變。通常一式兩份製備8種不同濃度之1:5稀釋液，用水性檢定緩衝液(137 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl₂ 、10 mM HEPES、10 mM葡萄糖，pH 7.4)進行物質之進一步中間稀釋(1:37.5)導致化合物濃度3倍高於最終測試濃度，及2.7%之DMSO導致檢定中最終DMSO濃度為0.9%。FLIPR 檢定：

在檢定日，用檢定緩衝液(如上所述)洗細胞3次，洗後孔中剩餘10 μL緩衝液。將10 µL Ca套組加載緩衝液(AAT Bioquest；自包含以下組分之套組製備：組分A：Fluo-8 NW溶解在200 µL DMSO中，且將20 µl該溶液與由組分B及C製備的10 ml緩衝液混合，組分B：10X Pluronic® F127 Plus於組分C中1:10稀釋，組分C：HHBS (Hanks，具有20 mM Hepes))添加至細胞中，並將板加蓋在室溫培育60分鐘。將包含60 µM甘胺酸(最終20 µM)及3 µM麩胺酸(最終1 µM)之20 µl檢定緩衝液添加至第1-23欄、第24欄獲得的不含甘胺酸/麩胺酸之檢定緩衝液以作為陰性未受刺激之對照。在FLIPRtetra裝置上讀取螢光(指示由於NR1/NR2B離子通道活化引起之鈣流動)60秒以監測麩胺酸誘導之效應。2分鐘後，將20 µL如以上製備的化合物稀釋液或含在檢定緩衝液中之對照(第1-22行)小心地添加至孔。在FLIPR tetra裝置上再讀取螢光6分鐘以監測在藉由促效劑活化後化合物誘導之效應。計算添加化合物後5分鐘及5分鐘10秒之2次測量之平均值並進一步用於IC50計算。各檢定微量滴定化合物稀釋板包含具有DMSO對照替代作為甘胺酸/麩胺酸誘導之螢光之對照之化合物(高對照)之孔(在第23欄或第24欄)及具有1 µM參考NR2b NAM作為低對照之孔(化合物22；參考文獻：Layton、Mark E等人，ACS Chemical Neuroscience 2011，2(7)，352-362)。數據評估及計算：

讀取器之輸出文件包含孔編號及測得的平均螢光單位。為進行數據評估及計算，將低對照之測量設為0%對照及將高對照之測量設為100%對照。使用標準4參數邏輯回歸公式計算IC50值。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]，a=低值，d=高值，x=濃度M；c=IC50 M；b=斜率。

以一般結構A 涵蓋的並展示低IC₅₀ 值之NR2B負別構調節劑為較佳。表 1 如在FLIPR檢定中獲得的本發明化合物之體外NR2B親和力

實例編號	IC₅₀ [nM]
11	103
12	117
13	442
14	198
15	69
16	205
17	188
19	199
29	194
30	454
31	275
32	255
33	366
34	133
35	457
36	353
37	203
38	419
39	282
40	452
41	286

表 2 如在與表1中之化合物相同的FLIPR檢定中獲得的最接近的先前技術化合物(WO2015/130905中之實例100 、105 、106 及107 )之體外NR2B親和力

WO2015/130905 中之實例編號	IC50 [nM]
100	＞8887
105	＞9261
106	＞9255
107	＞9257

Nav 1.6. 抑制之測定 設備： IonWorks Quattro電生理學平臺 化合物板之製備

在DMSO中以300x的最終檢定濃度1 μM及5 μM製備化合物。

將300x DMSO儲備溶液轉移至檢定板中，該等檢定板放置2 μl/孔之每種300x儲備溶液。將所有檢定板儲存在-80℃下直至檢定當天。

在檢定當天，在室溫下將適宜之檢定板解凍，離心，並添加198 μl外部記錄溶液並徹底混合。

此提供1:100稀釋液。在IonWorks Quattro電生理學平臺中添加至細胞後又進行1:3稀釋，總共得到1:300稀釋液。

在每個檢定板上，保留至少8個孔用於媒劑對照(0.3% DMSO)及至少8個孔用於對所測試細胞系具特異性之各陽性對照。在最大阻斷及約IC50濃度下測試陽性對照。關於陽性對照，使用濃度為30 µM及1000 µM之利多卡因(Lidocaine)。電生理學記錄溶液 用於記錄Nav1.6 電流之溶液如下：外部記錄溶液 NaCl 137 mM KCl 4 mM MgCl₂ 1 mM CaCl₂ 1.8 mM HEPES 10 mM 葡萄糖 10 mM pH 7.3(用10 M NaOH滴定)內部記錄溶液 CsF 90 mM CsCl 45 mM HEPES 10 mM EGTA 10 mM pH 7.3(用1M CsOH滴定)

兩性黴素B用於以含在內部記錄溶液中之200 μg/ml之最終濃度電進入至細胞內部。實驗方案 & 數據分析 Nav1.6 實驗方案

狀態依賴性抑制：鈉通道當保持在去極化電勢或長測試脈衝時，通道會打開並失活並然後保持失活直至膜電勢退回至超極化電勢，此時失活的通道會從失活恢復為閉合狀態。一個實例係地卡因(Tetracaine)抑制，其在去極化電勢下比在超極化電勢下要強得多。

Nav1.6 數據分析

使細胞保持在-120 mV。為使鈉通道完全失活(脈衝1)，將細胞脈衝至+0 mV 2500 ms並退回至-120 mV 10 ms(以完全從失活恢復，然而，結合藥物之通道將不會從失活恢復)，然後步進至+0 mV 20 ms(脈衝2)。離子通道輪廓數據過濾器

數據過濾器	平臺	標準
密封品質	IonWorks Quattro	＞30 MΩ
密封差	IonWorks Quattro	＜50%密封差(密封前化合物/密封後化合物)
電流幅度	IonWorks Quattro	＞200pA

檢定對照結果

作為一個實例，以下顯示與所檢定的每種細胞系相關之陽性及媒劑對照數據。每個陽性及陰性對照之平均值顯示為實心符號，並在實心符號後面給出個別孔重複之總數。此外，每個孔之個別數據在圖中顯示為空心符號，以便可輕易地評估平均值之變化。提供此等數據以幫助確定化合物相對於對照數據是否在離子通道上具有活性且提供檢定變異性之指示並因此用於判斷可偵測到的化合物特異性效應之效應大小。

以下顯示用於Nav1.6 IonWorks Quattro檢定之檢定對照。利多卡因(Nav1.6參考化合物)以預期的濃度及使用依賴性方式抑制引起之電流。

P1–脈衝1；P25–脈衝25。

1.0之後/前值對應於0%抑制，0.0之後/前值對應於100%抑制。為說明檢定之變化，WO2015/130905之在5 μM下顯示對Nav 1.6之14%抑制之樣品106 (標準化，參見表3)及本發明之在5 μM下顯示對Nav 1.6之‑6.3%抑制之實例19 (標準化，參見表4)與檢定對照數據相比分別均在檢定之變化範圍內，並因此在5 µM下未顯示對Nav 1.6通道之任何限制抑制。

表3及4顯示Nav1.6通道之標準化抑制百分比。標準化數據顯示經標準化至媒劑對照(0%抑制)及最大抑制對照(100%抑制)之化合物數據；在實驗中，在P1下藉由1000 µM利多卡因(未經標準化)之最大抑制在46.4%至47.2%之範圍內。(亦可參見圖式，以上檢定對照結果)。表 3 如在與表4中之化合物相同的電生理學檢定中獲得的最接近的先前技術化合物(實例100 、105 、106 及107 ，WO2015/130905)(濃度：1 µM及5 µM)之標準化體外Nav 1.6抑制。

WO2015/130905 中之實例編號	在 1 µM 下之標準化抑制 %	在 5 µM 下之標準化抑制 %	在 1 µM 下之 SEM 百分比	在 5 µM 下之 SEM 百分比
100	2.2	37.8	6.2	8.4
105	18.2	68	2.6	4.1
106	-0.7	14	1.6	0.4
107	-8.5	13.1	3.9	2.8

表 4 如在與表3中之先前技術化合物相同的電生理學檢定中獲得的本發明化合物(濃度：1 µM及5 µM)之標準化體外Nav 1.6抑制。

實例編號	在 1 µM 下之標準化抑制 %	在 5 µM 下之標準化抑制 %	在 1 µM 下之 SEM 百分比	在 5 µM 下之 SEM 百分比
11	4.2	-3.6	2.7	3.9
12	5.1	10.2	3.9	0.7
13	-3.1	-1.8	1.0	6.6
14	0.7	0.4	-	2.5
15	-17.4	-1.4	5.5	3.4
16	-0.5	7.1	2.1	4.4
17	22	-4.3	4.3	4.2
19	5.2	-6.3	1.4	-
29	1.8	3.0	3.4	2.5
30	7.6	6.8	0.7	3.6

較佳係由通式A 涵蓋的NR2B負別構調節劑，其不顯示任何顯著Nav1.6抑制。

本發明之化合物分別在1 µM及5 µM時未顯示對Nav 1.6通道之任何顯著抑制(參見表4及檢定對照結果)，而WO2015/130905之實例100 及105 在5 µM時顯示對Nav 1.6之37.8%及68%抑制(參見表3)。WO2015/130905之實例106 及107 分別在1 µM及5 µM時未顯示對Nav 1.6通道之任何顯著顯抑制(亦即，抑制在檢定可變性範圍內，參見表3及檢定對照結果)。 MDCK 檢定 P-gp

沿頂端至基端(AB)及基端至頂端(BA)方向測量跨MDCK-MDR1單層(用人類MDR1 cDNA表現質體轉染的MDCKII細胞)之化合物之表觀滲透係數(Papp)。

將MDCK-MDR1細胞(6 x 10⁵ 個細胞/cm² )接種於過濾器插入件(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4 μm孔徑)上並培養9至10天。用補充0.25% BSA之HTP-4水性緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO₄ 、1.8 mM CaCl₂ 、4.17 mM NaHCO₃ 、1.19 mM Na₂ HPO₄ 、0.41 mM NaH₂ PO₄ 、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，pH 7.4)稀釋溶解於DMSO儲備溶液中之化合物(1-20 mM)以製備轉運溶液(最終濃度：1或10 μM，最終DMSO＜=0.5%)。將該轉運溶液施加至頂端或基端外側供體側，分別用於測量A-B或B-A滲透性。接收者側包含補充0.25% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及結束時從供體及以不同時間間隔亦從接收者側長達2小時收集樣品，以藉由HPLC-MS/MS(耦合至QTrap 6500(AB Sciex)或TSQ Vantage(Thermo Scientific)之RapidFire高通量MS系統(Agilent))進行濃度測量。採樣的接受者體積改由新製接受者溶液更換。流出物比率係以Papp(a-b)值除以Papp(b-a)值來計算。結果顯示於表5中。表 5

實例	Papp (a-b) 平均值 [10-6 cm/s]	流出物比率 PEBA/PEAB
11	72	0.6
12	80	0.7
13	45	1.0
14	92	0.4
15	42	0.7
16	51	0.7
17	67	0.6
19	75	0.7
29	58	0.8
30	86	0.5
31	63	0.7
32	80	0.5
33	71	0.5
34	58	0.8

以上實驗結果顯示本發明之化合物係具有高膜滲透性並沒有體外流出物之有效NR2B NAM，預期具有跨血液腦障壁之極佳的能力。代謝穩定性

在37℃下用組併的人類肝臟微粒體檢定測試化合物之代謝降解。每個時間點60 μl之最終培養體積包含室溫下pH 7.6之TRIS緩衝液(0.1 M)、氯化鎂(5 mM水溶液)、微粒體蛋白(對於人類，為1 mg/mL)及終濃度為1 μM之測試化合物。於37℃下短暫的預培養期後，藉由添加還原型貝尼替丁(betanicotinamide)腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)引起反應，並藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至乙腈中來終止。離心(10000 g，5 min)後，如以上針對用於親本化合物的量之MDCK檢定P-gp所述，藉由HPLC-MS/MS檢定上清液之等分試樣。由濃度-時間曲線之半對數圖之斜率確定半衰期。結果顯示於表6中。表 6

實例	半衰期 –t1/2[min] 人類肝臟微粒體
11	＞130
12	＞130
13	＞130
14	＞130
15	＞130
16	＞130
17	＞130
19	＞130
29	＞130
30	＞130
31	＞130
32	＞130
33	＞130
34	＞130

以上實驗結果顯示本發明之化合物係在人類肝臟微粒體中具有高穩定性之強效NR2B NAM。

本發明提供根據式A之化合物，其意外地導致以下關鍵參數之有利組合： 1) NR2B之強效且具選擇性之負別構調節， 2) 在人類肝臟微粒體中之高穩定性，及 3) 高通透性並在MDCK-MDR1細胞轉運體處沒有體外流出物。醫藥組合物

用於投與本發明之化合物之適宜製劑為一般技術者明瞭並包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、片劑、溶液、糖漿、酏劑、小袋、注射液、吸入劑、粉劑等。醫藥活性化合物之含量可在整體組合物之0.1至95重量%，較佳5.0至90重量%之範圍內改變。

適宜之錠劑可(例如)藉由將本發明之化合物與已知的賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合並將所得混合物壓製形成錠劑來獲得。在治療 / 使用方法中之用途

NR2B NAM之人類治療性應用已概述於Traynelis等人(Traynelis等人，Pharmacology Reviews，2010，62:405)、Beinat等人(Beinat等人，Current Medicinal Chemistry，2010，17:4166)及Mony等人(Mony等人，British J. Pharmacology，2009，157:1301)之評論中。

本發明係關於可用於治療其中NR2B之負別構調節具有治療益處之精神病症、疾病及病狀之化合物，包括：(1)情緒障礙及情緒情感障礙；(2)精神分裂症譜系障礙；(3)神經性障礙、壓力相關障礙及身體型障礙，包括焦慮症；(4)心理發展障礙；(5)與生理紊亂及身體因素有關之行為症候群；(6)物質相關及成癮性病症；(7)與負價及正價症狀有關之疾病；(8)疼痛；(9)腦血管疾病；(10)陣發性及突發性病症；(11)神經退化性疾病。有鑑於其藥理學效應，本發明之化合物適用於治療選自由以下組成之清單之病症、疾病或病狀

(1)治療情緒障礙及情緒情感障礙，包括第I型躁鬱症抑鬱、輕度躁狂、躁狂及混合形式；第II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單發性抑鬱症或復發性重度抑鬱症、輕度抑鬱症、具有產後發作之抑鬱症、具有精神症狀之抑鬱症；重度抑鬱症，伴有或不伴有焦慮困擾、混合特徵、憂鬱病質特徵、非典型特徵、情緒一致之精神特徵、情緒不一致之精神特徵、緊張症。

(2)治療歸屬於精神分裂症譜系之情緒障礙及其他精神病性障礙，包括精神分裂症及具有相關負面及認知症狀之分裂情感性障礙。

(3)治療歸屬於神經性、壓力相關及身體型障礙之病症，包括焦慮症、一般性焦慮症、具有或不具有廣場恐慌症之恐慌症、特定恐懼症、社交恐懼症、慢性焦慮症；強迫症；對嚴重壓力及調節障礙之反應，諸如創傷後壓力障礙；其他神經症性病症，諸如去人格化-去現實化症候群。

(4)治療心理發展障礙，包括廣泛性發育病症，包括阿斯伯格症候群(Asperger's syndrome)及雷氏症候群(Rett's syndrome)、自閉症、兒童自閉症及與智力發育遲緩及定型運動有關之過度活躍症、特定運動功能發育障礙、特定學業技能發育障礙、注意缺陷/過動障礙。

(5)治療與生理紊亂及身體因素有關之行為症候群，包括與產後有關之精神及行為障礙，包括出生後及產後抑鬱症；飲食障礙，包括神經性厭食症及神經性貪食症及其他衝動控制障礙。

(6)治療物質相關病症及成癮性病症，該等病症係由酒精、大麻、迷幻劑、興奮劑、催眠藥、煙草引起之物質使用病症。

(7)治療與正價及負價症狀相關之疾病，包括情感缺乏、持續威脅及損失、自殺意念。

(8)治療與神經病變有關之急性及慢性疼痛，例如糖尿病性神經病變或多神經病變、生理過程及身體病症，包括(例如)下背部疼痛、關節疼痛、肌肉骨骼系統及結締組織之疾病，例如風濕病、肌痛、神經、神經根及神經叢病症，例如具有疼痛之幻肢症候群、腕管症候群。

(9)治療腦血管疾病，例如腦內或蛛網膜下腔出血、腦梗塞、中風、閉塞及狹窄、腦動脈粥樣硬化、腦澱粉樣血管病。

(10)治療發作性及陣發性病症，例如癲癇。

(11)治療包括神經退化形式之疾病，例如中風、阿茲海默氏症及亨丁頓氏症(Huntingon’s disease)。

如本文所用，除非另有說明，否則術語「治療(treating/ treatment)」將包括出於對抗疾病、病狀或病症而對人類個體或人類患者之管理及照護，並包括投與本發明之化合物以預防症狀或併發症之發作，緩解症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。

如本文所用，除非另有說明，否則術語「預防」將包括(a)減少一或多種症狀之頻率；(b)減輕一或多種症狀之嚴重度；(c)延遲或避免另外症狀之發展；及/或(d)延遲或避免病症或病狀之發展。

根據另一個態樣，本發明提供用於治療及/或預防以上所提及病狀之式A 化合物或其醫藥上可接受之鹽。

根據另一個態樣，本發明提供根據前述態樣中任一態樣之式A 化合物，其特徵在於除了行為療法、TMS(穿顱磁刺激)、ECT(電擊痙攣療法)及其他療法之外使用式A 化合物。組合療法

根據本發明之化合物可與已知用於本技術中與任何本發明聚焦的治療適應症之治療有關之其他治療選項組合。

根據另一個態樣，本發明提供根據前述態樣中任一態樣之式A 化合物，其特徵在於除了用一或多種選自由度洛西汀(duloxetine)、依西普蘭(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、伏替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西酞普蘭(citalopram)、維拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左米那普倫(levomilnacipran)、鋰、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)組成之清單之抗抑鬱藥治療之外投與式A 化合物。術語「抗抑鬱藥」將意指可用於治療抑鬱症或與抑鬱症狀相關疾病之任何藥劑或藥物。

根據另一個態樣，本發明提供根據前述態樣中任一態樣之式A 化合物，其特徵在於在除了用選自由阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮棕櫚酸酯(paliperidone palmitate)、魯拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布雷西哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡哌嗪(cariprazine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿米舒必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟奮乃靜(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、月桂醯阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)組成之清單之一或多種抗精神病藥治療之外投與式A 化合物。術語「抗精神病藥」應意指可用於治療與精神病性症狀或抑鬱症狀相關之疾病之任何藥劑或藥物。

根據另一個態樣，本發明提供根據前述態樣中任一態樣之式A 化合物，其特徵在於除了用選自由賴右苯丙胺(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫達非(armodafinil)、莫達非尼(modafinil)組成之清單之一或多種精神刺激藥治療之外投與式A 化合物。術語「精神興奮劑」應意指可用於治療疾病(例如情緒障礙或衝動控制障礙)之任何藥劑或藥物。

根據另一個態樣，本發明提供根據前述態樣中任一態樣之式A 化合物，其特徵在於除了用選自由奧拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然產物聖約翰草(St John's-wort)組成之清單之益智藥治療之外投與式A 化合物。

根據另一個態樣，本發明提供式A 化合物，除了用根據前述態樣中任一態樣之一或多種抗抑鬱藥、抗精神病藥、精神刺激藥、益智藥或天然產物治療之外投與該化合物，其特徵在於除了行為療法、TMS(穿顱磁刺激)、ECT(電擊痙攣療法)及其他療法之外，使用式A 化合物及一或多種抗抑鬱藥、抗精神病藥、精神刺激藥、益智藥或天然產物之組合。實驗部分 縮寫： ACN 乙腈 APCI 大氣壓化學電離 Boc 第三丁基氧基羰基 CDI 1,1’-羰基二咪唑 CO₂ 二氧化碳 D 天 DA 二極管陣列 DCM 二氯甲烷 DIPE 二異丙基醚 DIPEA 二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 e.e. 對映異構體過量 ESI 電噴霧電離(單位為MS) EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Ex. 實例 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓- 六氟磷酸鹽 HPLC 高效液相層析 HPLC-MS 耦合高效液相層析-質譜 M 莫耳(mol/L) MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜 MW 分子量 NH3 氨 PSI 磅/平方英寸 rt 室溫 R_t 滯留時間 scCO2 超臨界CO₂ solv 溶劑 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 SFC 超臨界流體層析光譜數據中之縮寫 ： 1H- NMR 質子核磁共振 br 寬峰 δ 化學位移 d 二重峰 dd 雙重雙峰 dt 雙重三峰 DMSO-d ₆ 六-氘-二甲基亞碸 H 質子 Hz 赫茲(=1/秒)J 耦合常數 m 多重峰 ppm 每百萬份中之份數 q 四重峰 s 單重峰 t 三重峰 td 三重雙峰一般分析

所有反應均使用商業級試劑及溶劑進行。NMR光譜係記錄在使用TopSpin 3.2 pl6軟體之Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz儀器上。化學位移係在內部參考三甲基矽烷低場以每百萬份中之份數(ppm)表示，單位為δ單位。所選的數據以以下方式報告：化學位移、多重性、耦合常數(J )、積分。分析型薄層層析(TLC)係使用Merck矽膠60 F254板進行。使用短波UV光將所有化合物顯示為單個斑點。低解析度質譜係使用液相層析質譜儀(LCMS)獲得，該液相層析質譜儀係由耦合至Agilent 6130四極質譜儀(電噴霧正電離)之Agilent 1100系列LC所組成。方法： HPLC-MS 方法： 方法 1

*方法名稱：*	*Z003_S05*
裝置描述：	具有DA-偵測器及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	XBridge C18_3.0 x 30 mm_2.5 μm
管柱生產商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[min]	溶膠%[水 0.1% NH₃ ]	溶膠%[乙腈]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	2.2	60.0
0.2	95.0	5.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

方法 2

*方法名稱：*	*Z011_S03*
裝置描述：	具有DA-偵測器及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	XBridge C18_3.0 x 30 mm_2.5 µm
管柱生產商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[min]	溶膠%[水 0.1% NH₃ ]	溶膠%[乙腈]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	97.0	3.0	2.2	60.0
0.2	97.0	3.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

方法 3

*方法名稱：*	*Z017_S04*
裝置描述：	具有DA-偵測器及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱：	Sunfire C18_3.0 x 30 mm_1.8 µm
管柱生產商：	Waters
描述：

梯度/溶劑時間[min]	溶膠%[水 0.1% TFA]	溶膠%[乙腈]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	97.0	3.0	2.2	60.0
0.2	97.0	3.0	2.2	60.0
1.2	0.0	100.0	2.2	60.0
1.25	0.0	100.0	3.0	60.0
1.4	0.0	100.0	3.0	60.0

對掌性 SFC 分析方法： 方法 4 ： G_IG_IPA_NH₃ _001

*方法名稱：*	G_IG_IPA_NH₃ _001
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	CHIRALPAK® IG_4.6 x 250 mm_5 µm
管柱生產商：	Daicel

梯度/溶劑時間[min]	溶膠% [scCO2]	溶膠%[IPA 20 mM NH₃ ]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	4.0	40.0	2175.0
9.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0

方法 5 ： G_IG_MeOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	G_IG_MeOH_NH₃ _001
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	CHIRALPAK® IG_4.6 x 250 mm_5 µm
管柱生產商：	Daicel

梯度/溶劑時間[min]	溶膠% [scCO2]	溶膠%[MeOH 20 mM NH₃ ]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	4.0	40.0	2175.0
9.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0

方法 6 ： G_C4_MeOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	G_C4_MeOH_NH₃ _001
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	LUX®纖維素-4 6 x 250 mm_5 µm
管柱生產商：	Phenomenex

梯度/溶劑時間[min]	溶膠% [scCO2]	溶膠%[MeOH 20 mM NH₃ ]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	95.0	5.0	4.0	40.0	2175.0
9.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	40.0	60.0	4.0	40.0	2175.0

方法 7 ： I_SA_20_MEOH_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_SA_20_IPA_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	CHIRAL ART®直鏈澱粉SA_4.6 x 250 mm_5 µm
管柱生產商：	YMC

梯度/溶劑時間[min]	溶膠% [scCO2]	溶膠%[ETOH 20 mM NH₃ ]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	80.0	20.0	4.0	40.0	2175.0

方法 8 ： I_IC_30_IPA_NH₃ _001

*方法名稱：*	*I_IC_30_IPA_NH₃ _001*
裝置描述：	具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱：	Chiralpak® IC_4.6 x 250 mm_5 µm
管柱生產商：	Daicel

梯度/溶劑時間[min]	溶膠% [scCO2]	溶膠%[MEOH 20 mM NH₃ ]	流量[ml/min]	溫度[℃]	背壓[PSI]
0.0	70.0	30.0	4.0	40.0	2175.0
10.0	7.0	30.0	4.0	40.0	2175.0

微波設備： Biotage引發劑⁺ 用於純化之製備型 HPLC 方法：

儀器：(Agilent 1100)。洗脫劑：水-含在水中之5% NH₄ OH 溶液-CH₃ CN；流量：50 ml/min；溫度60℃；管柱：XBridge C18。中間物之製備： 實例 1a

將(S)-嗎啉-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(35.0 g；193 mmol)與甲胺含在EtOH中之400 ml 8M溶液一起混合。在室溫下攪拌反應混合物60小時。在減壓下除去溶劑，添加THF(500 ml)及TEA(50 ml)並在室溫下攪拌反應混合物12小時。形成沉澱，經由玻璃過濾器濾過懸浮液並在減壓下蒸發濾液溶液。獲得呈固體之23.5 g所需產物。

實例1a：
對掌性SFC法：I__IC_30_IPA_NH₃ _001.M	Rt [min]：3.72；e.e. 100%
	MS：145 (M+H)⁺

實例 5a

在微波小瓶中將6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2,4-二氟-苯酚(1.22 ml；12.7 mmol)溶解在DMF(10 ml)中；添加K₂ CO₃ (2.20 g；15.9 mmol)並在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。然後使反應混合物分配在乙酸乙酯(150 ml)與水(80 ml)之間；分離有機相且用K₂ CO₃ (10%含在水中)溶液洗並經Na₂ SO₄ 乾燥。蒸發溶劑後獲得的粗產物藉由快速層析純化(洗脫劑：汽油醚/乙酸乙酯 4/1)。獲得的2.3 g所需化合物(含量70%)原樣用於下一步驟中。

實例5a：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.98	MS：236 [ M+H]⁺

實例 5b

類似於實例5a合成實例5b。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2-氟-4-甲基苯酚(1.38 ml；12.7 mmol)。

使處理後獲得的粗料透過矽膠墊(洗脫劑：汽油醚/乙酸乙酯 4/1)。獲得的1.60 g所需化合物(含量50%)原樣用於下一步驟中。

實例5b：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 1.02	MS：232 [M+H]⁺

實例 5c

類似於實例5a合成實例5c。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2,-4-二甲基苯酚(1.51 ml；12.7 mmol)。

使處理後獲得的粗料透過矽膠墊(洗脫劑：汽油醚/乙酸乙酯 4/1)。獲得的2.30 g所需化合物(含量50%)原樣用於下一步驟中。

實例5c：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 1.06	MS：228 [M+H]⁺

實例 5d

類似於實例5a合成實例5d。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及4-氟-苯酚(1.43 g；12.7 mmol)。

獲得的1.40 g所需化合物原樣用於下一步驟中。

實例5d：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.94	MS：218 [M+H]⁺ ；250 (M+H+MeOH)⁺

實例 5e

類似於實例5a合成實例5e。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2-氟-4-氯-苯酚(1.35 ml；12.7 mmol)。

獲得的2.20 g所需化合物(含量80-90%)原樣用於下一步驟中。

實例5e：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 1.05	MS：252及254 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案

實例 5f

類似於實例5a合成實例5f。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及4-氯-苯酚(1.63 g；12.7 mmol)。

獲得的2.40 g所需化合物原樣用於下一步驟中。

實例5f：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 1.02	MS：234及236 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案

實例 5g

類似於實例5a合成實例5g。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2-氯-苯酚(1.29 ml；12.7 mmol)。

獲得的2.40 g所需化合物原樣用於下一步驟中。

實例5g：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.99	MS：234及236 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案

實例 5h

類似於實例5a合成實例5h。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2-氟-苯酚(1.13 ml；12.7 mmol)。

獲得的2.00 g所需化合物原樣用於下一步驟中。

實例5h：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.95	MS：218 [M+H]⁺

實例 5i

類似於實例5a合成實例5i。起始物質：6-溴-吡啶-3-甲醛(1.89 g；10.2 mmol)及4-甲基-苯酚(1.10 g；10.2 mmol)。

獲得的2.40 g所需化合物(含量70%)原樣用於下一步驟中。

實例5i：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.95	MS：214 [M+H]⁺

實例 5j

將4-氟-苯酚(1.34 g；12.0 mmol)溶解在DMSO (30 ml)中；在室溫下添加第三丁醇鉀(1.48 g；13.2 mmol)並在室溫下攪拌混合物1 h。然後添加5-氟-2-甲醯基吡啶(1.50 g；12.0 mmol)並在室溫攪拌反應混合物16小時。添加200 ml 1/1混合物乙醚/乙酸乙酯，隨後添加70 ml水。分離各相並用水(20 ml)再一次洗有機相。然後經Na₂ SO₄ 乾燥有機相；蒸發溶劑後獲得的殘餘物藉由快速層析，採用作為洗脫劑之石油醚/乙酸乙酯(比率：7/3)純化。獲得1.80 g。

實例5j：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.90	MS：218 [M+H]⁺

實例 5k

將5-氟-2-甲醯基吡啶(0.25 g；2.00 mmol)及Cs₂ CO₃ (0.98 g；3.00 mmol)懸浮在DMF(10 ml)中；添加2,4-二氟-苯酚(0.31 g；2.40 mmol)並在80℃下攪拌反應混合物3小時。加入乙腈(20 ml)，並過濾混合物，然後藉由製備型HPLC純化。獲得0.25 g所需化合物。

實例5k：
HPLC-MS(方法)： Z011_S03；R_t [min]： 0.96	MS：236 [M+H]⁺

實例 5l

類似於實例5k合成實例5l。起始物質：5-氟-2-甲醯基吡啶(0.25 g；2.00 mmol)及4-氯-2-氟-苯酚(0.26 ml；2.40 mmol)。獲得：0.35 g所需產物。

實例5l：
HPLC-MS(方法)： Z011_S03；Rt [min]：1.03	MS：252及254 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案

實例 5m

類似於實例5k合成實例5m。起始物質：5-氟-2-甲醯基吡啶(0.25 g；2.00 mmol)及2-氟-苯酚(0.21 ml；2.40 mmol)。

獲得：0.23 g所需產物。

實例5m：
HPLC-MS(方法)： Z011_S03：Rt [min]： 0.94	MS：218 [M+H]⁺

實例 5n

類似於實例5k合成實例5n。起始物質：5-氟-2-甲醯基吡啶(0.25 g；2.00 mmol)及2-氟-4-甲基-苯酚(0.30 g；2.40 mmol)。

獲得：0.34 g所需產物。

實例5n：
HPLC-MS(方法)：Z011_S03：R_t [min]： 1.02	MS：232 [M+H]⁺

實例 5o

添加5-氟-2-甲醯基吡啶(0.50 g；4.00 mmol)及苯酚(0.45 g；4.80 mmol)溶解在DMF(8 ml)中；添加Cs₂ CO₃ (1.43 g；4.40 mmol)並在80℃下攪拌反應混合物16小時。然後將反應混合物分配在乙酸乙酯(80 ml)與水(40 ml)之間；分離有機相並經Na₂ SO₄ 乾燥。用MeOH/H2O(10 mL)稀釋蒸發溶劑後獲得的粗產物，過濾並藉由製備型HPLC純化。獲得216 mg所需化合物。

實例5o：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04：R_t [min]： 0.94	MS：200 [M+H]⁺

實例 5p

在微波小瓶中將6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及苯酚(1.20 g；12.7 mmol)溶解在DMF(10 ml)中；添加K₂ CO₃ (2.20 g；15.9 mmol)並在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水(50 ml)稀釋反應混合物並濾去獲得的沉澱，用水洗並在空氣中乾燥。獲得1.38 g所需化合物。

實例5p：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.93	MS：200 [ M+H]⁺

實例 5q

在微波小瓶中將6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2,6-二氟-苯酚(1.65 g；12.7 mmol)溶解在DMF(10 ml)中；添加K₂ CO₃ (2.20 g；15.9 mmol)並在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。然後用水(50 ml)稀釋反應混合物並以乙醚(70 ml)萃取。分離有機相並經Na₂ SO₄ 乾燥。蒸發後獲得的粗產物原樣用於下一步驟中。獲得2.30 g所需化合物。

實例5q：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.98	MS：236 [ M+H]⁺

實例 5r

類似於實例5q合成實例5r。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(0.40 g；2.83 mmol)及2-氟-6-甲基-苯酚(0.39 g；3.11 mmol)。獲得：0.43 g所需產物(含量85%)。

實例5r：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04：R_t [min]： 1.01	MS：232 [M+H]⁺

實例 5s

在微波小瓶中將5-氟-2-甲醯基吡啶(0.50 g；4.00 mmol)及2,6-二氟苯酚(0.62 g；4.80 mmol)溶解在DMF(8 ml)中；添加Cs₂ CO₃ (1.56 g；4.80 mmol)並在80℃下攪拌反應混合物16小時。用水(40 ml)稀釋反應混合物並濾去獲得的沉澱，用水洗並在空氣中乾燥。獲得0.73 g所需化合物(含量85%)。

實例5s：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.97	MS：236 [ M+H]⁺

實例 5t

在微波小瓶中將6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2,5-二氟-苯酚(1.65 g；12.7 mmol)溶解於DMF(10 ml)中；添加K₂ CO₃ (2.20 g；15.9 mmol)並在110℃下攪拌反應混合物30分鐘。添加水(50 ml)並攪拌反應混合物30分鐘。第二次用水(20 ml)洗過濾後獲得的沉澱，乾燥並原樣用於下一步驟中。獲得2.32 g所需化合物。

實例5t：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 0.98	MS：236 [ M+H]⁺

實例 5u

類似於實例5t合成實例5u。起始物質：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50 g；10.6 mmol)及2-氯-5-二氟-苯酚(1.32 ml；12.7 mmol)。獲得2.4 g所需化合物。

實例5u：
HPLC-MS(方法)：Z017_S04 R_t [min]： 1.02	MS：252及254 [ M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案

示例性實施例 實例 11

將實例1a(150 mg；含量70%；0.45 mmol)及實例5a(77.2 mg，0.54 mmol)溶解在DMF中；添加乙酸(0.08 ml；1.34 mmol)及DIPEA(0.11 ml；0.63 mmol)並在50℃下攪拌反應混合物30 min；然後添加NaBH(OAc)₃ (0.14 g；0.67 mmol)並在室溫下攪拌該混合物22小時。然後用MeOH稀釋反應混合物，藉由注射過濾器過濾並藉由製備型HPLC純化獲得的溶液。獲得120 mg所需化合物。

實例11
HPLC-MS(方法)：Z011_S03；R_t [min]：0.93	MS：364 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 1.83； e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.06 - 2.14 (m, 1 H); 2.57 (d,J =4.71 Hz, 3 H); 2.63 (br d,J =11.17 Hz, 1 H); 2.88 (br d,J =11.17 Hz, 1 H); 3.40 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.89 (m, 2 H); 7.09 - 7.16 (m, 1 H); 7.11 (d,J =8.44 Hz, 1 H); 7.36 - 7.45 (m, 2 H); 7.67 (q,J =4.42 Hz, 1 H); 7.81 (dd,J =8.42, 2.37 Hz, 1 H); 7.99 (d,J =2.33 Hz, 1 H)。

實例 12

類似於實例11合成實例12。

起始物質：實例5b(150 mg；含量50%；0.32 mmol)+實例1a(56.1 mg；0.39 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得105 mg所需化合物。

實例12
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]： 1.11	MS：360 [M +H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.39；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.89 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.09 (br dd,J =11.47, 8.19 Hz, 1 H); 2.33 (s, 3 H); 2.54 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 - 2.65 (m, 1 H); 2.88 (br d,J =11.28 Hz, 1 H); 3.40 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.89 (m, 2 H); 7.05 (t,J =10.04 Hz, 2 H); 7.13 - 7.21 (m, 2 H); 7.67 (br d,J =5.09 Hz, 1 H); 7.78 (dd,J =8.42, 2.38 Hz, 1 H); 7.97 (d,J =2.35 Hz, 1 H)。

實例 13

類似於實例11合成實例13。

起始物質：實例5c(200 mg；含量50%；0.44 mmol)+實例1a(76.1 mg；0.53 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得119 mg所需化合物。

實例13
HPLC-MS法：Z011_S03；R_t [min]： 0.98	MS：356 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.95； e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm: 1.88 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.00 - 2.12 (m, 1 H); 2.03 (s, 3 H); 2.28 (s, 3 H); 2.53 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 - 2.65 (m, 1 H); 2.89 (br d,J =11.28 Hz, 1 H); 3.39 - 3.59 (m, 4 H); 3.80 - 3.90 (m, 2 H); 6.92 (dd,J =8.27, 1.87 Hz, 2 H); 7.02 (dd,J =8.16, 2.22 Hz, 1 H); 7.10 (s, 1 H); 7.64 - 7.77 (m, 2 H); 7.98 (d,J =2.38 Hz, 1 H)。

實例 14

類似於實例11合成實例14。

起始物質：實例5d(150 mg；0.69 mmol)+實例1a(119 mg；0.83 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。

獲得149 mg所需化合物。

實例14
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]： 1.05	MS：346 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.23； e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (t,J =10.82 Hz, 1 H); 2.11 (td,J =11.37, 3.33 Hz, 1 H); 2.54 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 – 2.68 (m, 1 H); 2.89 (dt,J =11.19, 2.12 Hz, 1 H); 3.41 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 7.01 (d,J =8.40 Hz, 1 H); 7.15 - 7.26 (m, 4 H); 7.62 - 7.71 (m, 1 H); 7.78 (dd,J =8.40, 2.39 Hz, 1 H); 8.03 (s, 1 H)。

實例 15

類似於實例11合成實例15。

起始物質：實例5e(150 mg；含量85%；0.51 mmol)+實例1a(87.7 mg；0.61 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得132 mg所需化合物。

實例15
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]：1.14	MS：380及382 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.48；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm 1.89 (t,J =10.80 Hz, 1 H); 2.06 - 2.14 (m, 1 H); 2.52 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 - 2.65 (m, 1H); 2.88 (dt,J =11.22, 2.13 Hz, 1 H); 3.41 - 3.60 (m, 3 H); 3.81 - 3.90 (m, 2 H); 7.13 (d,J =8.40 Hz, 1 H); 7.31 - 7.41 (m, 2 H); 7.60 (dd,J =10.46, 2.40 Hz, 1 H); 7.64 - 7.70 (m, 1 H); 7.82 (dd,J =8.42, 2.37 Hz, 1 H); 7.99 (d,J =2.28 Hz, 1 H)。

實例 16

類似於實例11合成實例16。

起始物質：實例5f(150 mg；0.64 mmol)+實例1a(111 mg；0.77 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得85 mg所需化合物。

實例16
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]： 1.12	MS：362及364 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 3.21；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ); δ ppm 1.90 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.11 (td,J =11.38, 3.33 Hz, 1 H); 2.56 – 2.67 (m, 4 H); 2.90 (br d,J =11.29 Hz, 1 H); 3.41 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 7.04 (d,J =8.37 Hz, 1 H); 7.15 - 7.20 (m, 2 H); 7.43 - 7.48 (m, 2 H); 7.67 (q,J =4.63 Hz, 1 H); 7.80 (dd,J =8.39, 2.40 Hz, 1 H); 8.04 (d,J =2.38 Hz, 1 H)。

實例 17

類似於實例11合成實例17。

起始物質：實例5g(150 mg；含量90%；0.58 mmol)+實例1a(100 mg；0.69 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得191 mg所需化合物。

實例17
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]： 1.08	MS：362及364 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.75；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.05 - 2.16 (m, 1 H); 2.52 - 2.67 (m, 4 H); 2.89 (br d,J =11.43 Hz, 1 H); 3.41 - 3.60 (m, 3 H); 3.79 - 3.92 (m, 2 H); 7.08 (d,J =8.39 Hz, 1 H); 7.25 - 7.32 (m, 2 H); 7.37 - 7.42 (m, 1 H); 7.57 (dd,J =7.94, 1.58 Hz, 1 H); 7.63 - 7.72 (m, 1 H); 7.80 (dd,J =8.42, 2.38 Hz, 1 H); 7.99 (d,J =2.36 Hz, 1 H)。

實例 19

類似於實例11合成實例19。

起始物質：實例5h(150 mg；0.69 mmol)+實例1a(119 mg；0.83 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得147 mg所需化合物。

實例19
HPLC-MS法：Z003_S05；R_t [min]： 1.04	MS：346 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.11；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (t,J =10.81 Hz, 1 H); 2.10 (td,J =11.35, 3.25 Hz, 1 H); 2.56 – 2.66 (m,J =4.71 Hz, 4 H); 2.89 (br d,J =11.23 Hz, 1 H); 3.41 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 7.10 (d,J =8.40 Hz, 1 H); 7.21 - 7.37 (m, 4 H); 7.62 - 7.72 (m, 1 H); 7.80 (dd,J =8.42, 2.38 Hz, 1 H); 7.99 (d,J =2.34 Hz, 1 H)。

實例 29

類似於實例11合成實例29。

起始物質：實例5i(250 mg；60%含量；0.70 mmol)及實例1a(127 mg；含量80%；0.70 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。

獲得174 mg所需產物。

實例29
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [min]： 0.94	MS：342 (M+H)⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 3.23；e.e. 99%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (t,J =10.83 Hz, 1 H); 2.06 - 2.14 (m, 1 H); 2.30 - 2.33 (m, 3 H); 2.54 - 2.67 (m, 4 H); 2.86 - 2.92 (m, 1 H); 3.40 - 3.59 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 6.93 - 7.02 (m, 3 H); 7.20 (d,J =7.77 Hz, 2 H); 7.64 - 7.70 (m, 1 H); 7.75 (dd,J =8.46, 2.41 Hz, 1 H); 8.02 (d,J =2.21 Hz, 1 H)。

實例 30

類似於實例11合成實例30。

起始物質：實例5j(150 mg；0.69 mmol)及實例1a(124.5 mg；含量80%；0.69 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。

獲得157 mg所需化合物。

實例30
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [min]： 0.89	MS：346[M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.22；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.98 (m, 1 H); 2.18 (m, 1 H); 2.55 - 2.59 (m, 3 H); 2.64 - 2.71 (m, 1 H); 2.95 (m, 1 H); 3.55 - 3.65 (m, 3 H); 3.84 - 3.91 (m, 2 H); 7.11 - 7.16 (m, 2 H); 7.22 – 7.28 (m, 2 H); 7.37 - 7.47 (m, 2 H); 7.68 (m, 1 H) 8.28 (m, 1 H)。

實例 31

將實例1a(67.4 mg；0.47 mmol)及實例5k(100 mg；0.43 mmol)溶解在THF(3 ml)中；添加DIPEA(0.11 ml；0.64 mmol)並在添加NaBH(OAc)3(126 mg；0.60 mmol)之前攪拌反應混合物30 min。在室溫下攪拌該混合物3小時，用MeOH稀釋，藉由注射過濾器過濾並藉由製備型HPLC純化。

獲得53 mg所需化合物。

實例31
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.074	MS：364 (M+H)⁺
對掌性SFC法：G_IG_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 5.75；e.e. 94.8%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.98 (m, 1 H); 2.18 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.62 - 2.71 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 3.54 - 3.66 (m, 3 H); 3.83 - 3.92 (m, 2 H); 7.12 - 7.18 (m, 1 H); 7.33 - 7.53 (m, 4 H); 7.60 - 7.72 (m, 1 H); 8.29 (m, 1 H)。

實例 32

類似於實例31合成實例32。

起始物質：實例5l(100 mg；0.40 mmol)及實例1a(63.0 mg；0.44 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得21 mg所需化合物。

實例32
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.139	MS：380及382 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案
對掌性SFC法：G_C4_MeOH_NH₃ _001	R_t [min]： 4.26；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.99 (m, 1 H); 2.18 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.62 - 2.75 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.55 - 3.66 (m, 3 H); 3.83 - 3.92 (m, 2 H); 7.26 - 7.35 (m, 2 H); 7.41 - 7.48 (m, 2 H); 7.62 - 7.72 (m, 2 H); 8.33 (m, 1 H)。

實例 33

類似於實例31合成實例33。

起始物質：實例5m(100 mg；0.46 mmol)及實例1a(73.0 mg；0.51 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得42 mg所需化合物。

實例33
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.056	MS：346 [M+H]⁺
對掌性SFC法：G_IG_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 6.41；e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.99 (m, 1 H); 2.18 (m, 1 H); 2.58 (m, 3 H); 2.63 - 2.70 (m, 1 H); 2.94 (m, 1 H); 3.55 - 3.65 (m, 3 H); 3.84 - 3.91 (m, 2 H); 7.23 - 7.33 (m, 3 H); 7.34 - 7.50 (m, 4 H); 7.67 (m, 1 H); 8.30 (m, 1 H)。

實例 34

類似於實例31合成實例34。

起始物質：實例5n(100 mg；0.43 mmol)及實例1a(74.8 mg；0.52 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗料。

獲得62 mg所需化合物。

實例34
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.12	MS：360 [M+H]⁺
對掌性SFC法：G_IG_MeOH_NH₃ _001	R_t [min]： 5.96；e.e.：100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm：1.98 (m, 1 H); 2.12 - 2.23 (m, 1 H); 2.33 (s, 3 H); 2.57 (m, 3 H); 2.62 - 2.69 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 3.54 - 3.64 (m, 3 H); 3.83 - 3.91 (m, 2 H); 7.03 - 7.09 (m, 1 H); 7.16 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.32 (m, 1 H); 7.42 (m, 1 H); 7.66 (m, 1 H); 8.26 (m, 1 H)。

實例 35

類似於實例31合成實例35。

起始物質：實例5o(100 mg；0.50 mmol)及實例1a(79.6 mg；0.55 mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得95.0 mg所需化合物。

實例35
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [min]： 0.88	MS：328 (M+H)⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.5； e.e.：100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.00 (m, 1 H) 2.19 (m, 1 H) 2.58 (m, 3 H) 2.68 (m, 1 H) 2.96 (m, 1 H) 3.56 - 3.65 (m, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 7.07 (m, 2 H) 7.18 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 4 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 8.29 (m, 1 H)

實例 36

類似於實例31合成實例36。

起始物質：實例5p(120 mg；0.60 mmol)及實例1a(95.5 mg；0.66 mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得140 mg所需化合物。

實例36
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [min]： 0.88	MS：328 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.73；e.e.：100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.90 (m, 1 H); 2.11 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.61 - 2.67 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.43 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 6.99 (d,J =8.37 Hz, 1 H); 7.10 - 7.23 (m, 3 H); 7.41 (t,J =7.53 Hz, 2 H); 7.62 - 7.71 (m, 1 H); 7.78 (dd,J =8.40, 2.41 Hz, 1 H); 8.04 (d,J =2.36 Hz, 1 H)。

實例 37

將實例1a(76.9 mg；0.53 mmol)及實例5q(120 mg；含量95%；0.49 mmol)溶解在THF(3 ml)中；添加DIPEA(0.12 ml；0.68 mmol)並攪拌反應混合物30 min，接著添加NaBH(OAc)₃ (126 mg；0.60 mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時，用MeOH稀釋，藉由注射過濾器過濾並藉由製備型HPLC純化。用水(5 ml)稀釋產物並濾去所獲得的沉澱，用水洗並在空氣中乾燥。獲得106 mg所需化合物。

實例37
HPLC-MS；方法：Z011_S03；R_t [min]： 0.93	MS：364 (M+H)⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 1.8； e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.91 (m, 1 H); 2.05 - 2.16 (m, 1 H); 2.54 - 2.65 (m, 4 H); 2.89 (m, 1 H); 3.46 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.89 (m, 2 H); 7.19 - 7.36 (m, 4 H); 7.62 - 7.69 (m, 1 H); 7.85 (m, 1 H); 7.99 (m, 1 H)。

實例 38

將實例1a(75.8 mg；0.53 mmol)及實例5r(130 mg；含量85%；0.48 mmol)溶解在THF(3 ml)中；添加DIPEA(0.12 ml；0.67 mmol)並攪拌反應混合物30 min，接著添加NaBH(OAc)₃ (152 mg；0.72 mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時，用MeOH(3 ml)稀釋，藉由注射過濾器過濾並藉由製備型HPLC純化。

獲得129 mg所需化合物。

實例38
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.10	MS：360 (M+H)⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 1.9； e.e. 100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.89 (m, 1 H); 2.05 - 2.14 (m, 4 H); 2.57 (m, 3 H); 2.60 - 2.65 (m, 1 H); 2.89 (m, 1 H); 3.41 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.90 (m, 2 H); 7.09 - 7.19 (m, 4 H); 7.64 - 7.70 (m, 1 H); 7.80 (m, 1 H); 7.96 (m, 1 H)。

實例 39

類似於實例38合成實例39。

起始物質：實例5s(130 mg；含量85%；0.47 mmol)及實例1a(74.5 mg；0.52 mmol)。在室溫下攪拌該混合物18小時。藉由製備型HPLC純化粗料。獲得75.0 mg所需化合物。

實例39
HPLC-MS；方法；Z003_S05；R_t [min]： 1.06	MS：364 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 1.98；e.e.：100%
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )；δ ppm：1.98 (m, 1 H); 2.17 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.61 - 2.69 (m, 1 H); 2.93 (m, 1 H); 3.54 - 3.65 (m, 3 H); 3.83 - 3.91 (m, 2 H); 7.31 - 7.45 (m, 5 H); 7.67 (m, 1 H); 8.32 (m, 1 H)。

實例 40

類似於實例38合成實例40。

起始物質：實例5t(100 mg；0.43 mmol)及實例1a(67.43 mg；0.47 mmol)。

藉由製備型HPLC純化粗料。獲得130 mg所需化合物。

實例40
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.08	MS：364 [M+H]⁺
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 1.78；e.e.：100%

實例 41

類似於實例38合成實例41。

起始物質：實例5u(100 mg；0.4 mmol)及實例1a(63 mg；0.44 mmol)。獲得135 mg所需化合物。

實例41
HPLC-MS；方法：Z003_S05；R_t [min]： 1.11	MS：380及382 [M+H]⁺ ；觀察到1 Cl之同位素圖案
對掌性SFC法：I_SA_20_IPA_NH₃ _001	R_t [min]： 2.22；e.e.：100%

Claims

一種式A 化合物
A 其中X₁ 為N及X₂ 為CH，或X₁ 為CH及X₂ 為N，R¹ 甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、H₃ C-CH₂ -CH₂ -CH₂ -、環丁基；R² 表示視需要經1個、2個或3個選自由氟、氯、甲基、乙基、環丙基組成之群之取代基取代之苯基。
如請求項1之化合物，亦即式A1 或式A2 之化合物
A1 A2 ，其中R¹ 及R² 具有與請求項1中所定義相同的含義。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中R¹ 表示甲基；R² 表示
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
如請求項1至2中任一項之化合物，亦即選自由以下組成之群之(S)-對映異構體化合物實例實例 11
， 12
， 13
， 14
， 15
， 16
， 17
， 19
， 29
， 30
， 31
， 32
， 33
， 34
， 35
， 36
， 37
， 38
， 39
， 40
， 41
。
如請求項1至2中任一項之化合物，其係用作藥物。
如請求項1至2中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防第I型躁鬱症抑鬱、輕度躁狂、躁狂及混合形式；第II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症，伴有或不伴有焦慮困擾、混合特徵、憂鬱病質特徵(melancholic features)、非典型特徵、情緒一致(congruent)之精神特徵、情緒不一致(incongruent)之精神特徵、緊張症。
如請求項1至2中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防單發性抑鬱或復發性重度抑鬱症、輕度抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神症狀之抑鬱症。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中除了用另一抗抑鬱藥治療之外投與該化合物。
如請求項1至2中任一項之化合物，其中除了行為療法之外投與該化合物。
一種如請求項1至4中任一項之化合物之醫藥上可接受之鹽。
如請求項10之醫藥上可接受之鹽，其係用作藥物。
如請求項10之醫藥上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防第I型躁鬱症抑鬱、輕度躁狂、躁狂及混合形式；第II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症，伴有或不伴有焦慮困擾、混合特徵、憂鬱病質特徵、非典型特徵、情緒一致之精神特徵、情緒不一致之精神特徵、緊張症。
如請求項10之醫藥上可接受之鹽，其係用於治療及/或預防單發性抑鬱症或復發性重度抑鬱症、輕度抑鬱症、具有產後發作之抑鬱症、具有精神症狀之抑鬱症。
如請求項10之醫藥上可接受之鹽，其中除了用另一抗抑鬱藥治療之外投與該化合物。
如請求項10之醫藥上可接受之鹽，其中除了行為療法之外投與該化合物。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項10之醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。
一種如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項10之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或預防第I型躁鬱症抑鬱、輕度躁狂、躁狂及混合形式；第II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症，伴有或不伴有焦慮困擾、混合特徵、憂鬱病質特徵、非典型特徵、情緒一致之精神特徵、情緒不一致之精神特徵、緊張症之藥物。
一種如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項10之醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療及/或預防單發性抑鬱症或復發性重度抑鬱症、輕度抑鬱症、具有產後發作之抑鬱症、具有精神症狀之抑鬱症的藥物。
如請求項17至18中任一項之用途，其中除了用另一抗抑鬱藥治療之外投與該化合物。
如請求項17至18中任一項之用途，其中除了行為療法之外投與該化合物。