JP2009518409A - モルホリンカルボキサミドプロキネチシン受容体アンタゴニスト - Google Patents
モルホリンカルボキサミドプロキネチシン受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
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Abstract
本発明はプロキネチシン受容体のアンタゴニスト、特にプロキネチシン2受容体のアンタゴニストであり、プロキネチシン受容体が関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用なモルホリンカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物にも関し、更にプロキネチシン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
Description
全真核植物及び動物(ヒトを含む)は概日リズムを示す。生体リズムは時間に伴う生体プロセスの周期的変動であり、概日変動や季節変動がある。概日ないし約24時間のリズムとしては、ホルモン等の生体分子の産生、体温調節、並びに覚醒、清明、睡眠及び活動周期等の行動が挙げられる。概日リズムは原核生物からヒトに至る生物に存在する24時間周期の内在性自律変動である(J S Takahashiら,Science,217,1104−1111(1982))。
自然界において、概日リズムはこれらの変動の多くに24時間パターンを設定する環境合図と密接な関係がある。環境からのシグナルによる概日リズムの調節は概日リズムの「同調」を伴う。概日リズムの同調をもたらす環境シグナルは「同調因子(zeitgebers)」と呼ばれ、その1例が明暗サイクルである。哺乳動物における多くの概日リズムの制御は視交叉上核(SCN)と呼ばれる脳の部分の働きにより行われる。ヒト及び他の哺乳動物では、全ての内在概日リズムを制御する概日時計が視床下部のSCNに配置されている。活動、清明、深層体温及び多数のホルモンはいずれもSCNにより制御される内在概日リズムをもつ。SCNは哺乳動物における概日リズムの主要なペースメーカーである。概日リズムは主に明暗サイクルにより同調される。概日時計の最も重要で再現性の高い特徴の1つは外部明暗シグナルに応答できることである。概日時計は光入力経路、時計及びエフェクター経路の3部分から構成される。光シグナルは網膜によりSCNに伝達され、松果腺はSCNにより調節されるメラトニン(N−アセチル−5−メトキシトリプタミン)を産生する。光に関する情報は直接経路である網膜視床下部路(RHT)と間接経路である外側膝状体(LGN)を介して網膜からSCNに伝達される。
睡眠は生存に必要であるが、恒常性におけるその厳密な役割は分かっていない。睡眠は均質状態ではなく、逆に個体のEEGを試験することによりモニターすることが可能な数段階からなる。非急速眼球運動(ノンレム)型(合計睡眠時間の75〜80%)睡眠は1〜4(4が最も深い眠り)の異なる4段階により特徴付けられる。ステージ1睡眠は浅い眠りであり、EEGは個体の覚醒時のEEGに比較して電圧が低く、周波数が混在しており、αリズムの低下を示す。ステージ2では、ステージ1と同様のバックグラウンド活動に加え、やや高周波数の「睡眠紡錘波」の突発と散発的な高振幅徐波複合が認められる。第3段階と第4段階の睡眠は高振幅徐波活動の増加を示す。残りの睡眠時間は個体が急速眼球運動(レム)を発現する別の睡眠段階に相当し、この段階は正常夜間睡眠中に5〜6回生じる。レム睡眠は低電圧、高周波数EEG及び個体の覚醒時に生じる特徴と同様の他の特徴をもち、他の4つの睡眠段階はノンレム睡眠に分類される。
睡眠要求は個体により大きく異なり、そのときの精神状態等の多数の因子により左右される。自然老化プロセスは各種概日リズム及び日周リズムの変化に関係がある。加齢に伴う睡眠タイミング及び構造の変化は高齢者にとって驚くほど一般的な問題であり、有意疾病率につながることが多い。加齢と共に、合計睡眠時間は短くなる傾向がある。ステージ4が減少又は消失する場合があり、睡眠はより断片化し、中断し易い。高齢者の睡眠パターンの調査によると、睡眠タイミングの前進も認められ、特に女性で顕著である。入眠と覚醒が早まるこの傾向は自分が社会から取り残されていると感じている高齢者には非常にストレスになる。更に、高齢者の睡眠品質は低下し、徐波睡眠の著しい減少、熟睡段階(特にステージ4)の減少、睡眠の断片化及び頻回覚醒を伴う。同様に、高齢者以外でも正常睡眠プロセスの異常を示す場合がある。睡眠構造のこれらの変化は居眠りの頻度の増加、日中の清明度の低下並びに知的機能及び認知能力の低下に相関されている。レム睡眠の剥奪は反復活動を介して学習能力に関与する記憶統合を妨害することが示唆されており、徐波睡眠はイベントの長期記憶統合に重要であると考えられている。同様に、レム段階睡眠時間の減少は認知機能と学習の低下、特に記憶保持の低下に結び付けられている。
正常睡眠を助長し、睡眠障害及び睡眠異常を治療するために当分野では多数の化合物が利用されており、例えば鎮静剤、催眠剤、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、5HT−2アンタゴニスト等が挙げられる。同様に、光線療法の使用、持続陽圧呼吸療法(CPAP)又は選択された神経もしくは神経束への変調電気信号の印加等の物理的方法も睡眠障害患者を治療するために利用されている。
しかし、公知治療レジメンには多数の問題があり、例えば残眠感及び関連する日中機能の有害な影響、記憶障害、依存症の可能性、反跳性不眠、場合により夢の強さの増大と悪夢の出現を伴う「レム反跳」、発作誘発、他の医薬及びアルコールとの相互作用により、重度障害及び他の健康上の問題等の原因となる。従って、より生理的な方法で睡眠を強化し、他の神経精神障害及び疾患を治療することが非常に望ましい。
プロキネチシンは概日リズム;睡眠;血管形成;胃収縮性及び運動性;胃酸及びペプシノーゲン分泌;疼痛;並びに神経発生等の数種の生体機能に役割をもつ分泌型蛋白質である(例えばBullockら,Mol Pharmacol.,65(3):582−8(2004);Chengら,Nature.,417(6887):405−10(2002);Chengら,BMC Neurosci.,6(1):17(2005);Cottrellら,J Neurosci.,24(10):2375−9(2004);Liら,Mol Pharmacol.,59(4):692−8(2001),Negriら,Brit.Journal of Pharmacology,137,1147−1154(2002),Zhou,Q.−Y.and Cheng,M.Y.,FEBS Journa1,272,(2005),5703−5709参照)。プロキネチシン1(PK1)及びプロキネチシン2(PK2)はプロキネチシン受容体1(PK−R1)及びプロキネチシン受容体2(PKR2)と呼ばれるG蛋白共役型受容体と結合して受容体シグナル伝達を活性化することにより細胞応答を誘導する。正常なプロキネチシン受容体シグナル伝達はヒトにおける各種組織の発生と機能に寄与する。この正常なシグナル伝達が例えば疾患や環境条件により妨害されると、細胞、組織及び生物全体のレベルで望ましくない変化が生じる可能性がある。これらの変化はプロキネチシン受容体シグナル伝達異常に関連する各種症状及び疾患で発現される可能性がある。
(発明の概要)
本発明はプロキネチシン受容体のアンタゴニスト、特にプロキネチシン2受容体のアンタゴニストであり、プロキネチシン受容体が関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用なモルホリンカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物にも関し、更にプロキネチシン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
本発明はプロキネチシン受容体のアンタゴニスト、特にプロキネチシン2受容体のアンタゴニストであり、プロキネチシン受容体が関与する神経精神障害及び疾患の治療又は予防に有用なモルホリンカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物にも関し、更にプロキネチシン受容体が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
(発明の詳細な説明)
本発明は式I:
本発明は式I:
X及びYは独立して置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−(C1−6アルキレン)−であり;
R1a、R1b及びR1cはAの原子価によりこのような置換が可能でない場合には不在でもよく、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−Op−C1−6アルキル[mは0又は1であり、pは0又は1であり(mが0又はpが0の場合には結合が存在する。)、アルキルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。]
(5)−(C=O)m−Op−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−Op−フェニル又は−(C=O)m−Op−ナフチル(フェニル又はナフチルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−Op−複素環(複素環は置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11[R10及びR11は
(a)水素、
(b)置換されていないか又はR13で置換されたC1−6アルキル、
(c)置換されていないか又はR13で置換されたC3−6アルケニル、
(d)置換されていないか又はR13で置換されたシクロアルキル、
(e)置換されていないか又はR13で置換されたフェニル、及び
(f)置換されていないか又はR13で置換された複素環から構成される群から独立して選択される。]
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)t−R12(tは0、1又は2であり、R12はR10及びR11の定義から選択される。)、
(12)−CO2H、
(13)−CN、及び
(14)−NO2から構成される群から独立して選択され;
R2は
(1)水素、
(2)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−フェニルから構成される群から選択され;
R3は
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシ、及び
(4)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルから独立して選択されるか、
あるいは同一位置の2個のR3は一緒になってフラン、オキセタン又はピラン環を形成するか、
あるいは隣接位置の2個のR3は一緒になってフェニル環を形成し;
R13は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−Op−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−Op−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−Op−フェニル又は−(C=O)m−Op−ナフチル(フェニル又はナフチルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−Op−複素環(複素環は置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)t−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、及び
(14)−NO2から構成される群から選択され;
R14は
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、及び
(11)−CNから構成される群から選択され;
nは0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは0、1、2、3又は4である。}の化合物又はそのN−オキシド又はその個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー又はその医薬的に許容可能な塩に関する。
本発明の1実施形態は式Ia’:
本発明の1実施形態は式Ia”:
本発明の1実施形態は式Ib:
本発明の1実施形態は式Ic:
本発明の1実施形態は式Id:
本発明の1実施形態は式Ie:
本発明の1実施形態は式If:
本発明の1実施形態は式Ig:
本発明の1実施形態は式Ihg:
本発明の1実施形態は式Ii:
本発明の1実施形態は式Ij:
本発明の1実施形態はAがフェニルである化合物を含む。
本発明の1実施形態はAがピリジルである化合物を含む。
本発明の1実施形態はXが−CH2−である化合物を含む。
本発明の1実施形態はYが−CH2−である化合物を含む。
本発明の1実施形態はnが0である化合物を含む。本発明の1実施形態はnが1である化合物を含む。本発明の1実施形態はnが2である化合物を含む。本発明の1実施形態はnが3である化合物を含む。本発明の1実施形態はnが5である化合物を含む。
本発明の1実施形態はR1a、R1b及びR1cが
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、
(4)置換されていないか又は−C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC2−4アルケニル、
(5)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されたフェニル、
(7)−NR10R11(R10及びR11は独立して水素及びC1−6アルキルから選択される。)、
(8)テトラゾリル、
(9)チエニル、
(10)トリアゾリル、
(11)ベンゾチエニル、
(12)ピラゾリル、
(13)イミダゾリル、
(14)−NO2、
(15)ヒドロキシル、及び
(16)−CNから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、
(4)置換されていないか又は−C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC2−4アルケニル、
(5)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されたフェニル、
(7)−NR10R11(R10及びR11は独立して水素及びC1−6アルキルから選択される。)、
(8)テトラゾリル、
(9)チエニル、
(10)トリアゾリル、
(11)ベンゾチエニル、
(12)ピラゾリル、
(13)イミダゾリル、
(14)−NO2、
(15)ヒドロキシル、及び
(16)−CNから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
この実施形態において、本発明はR1bが水素であり、R1cが水素であり、R1aが
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたC1−6アルキル、
(4)置換されていないか又はC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC2−4アルケニル、
(5)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されたフェニル、
(7)−NR10R11(R10及びR11は独立して水素及びC1−6アルキルから選択される。)、
(8)テトラゾリル、
(9)チエニル、
(10)トリアゾリル、
(11)ベンゾチエニル、
(12)ピラゾリル、
(13)イミダゾリル、
(14)−NO2、
(15)ヒドロキシル、及び
(16)−CNから構成される群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されたC1−6アルキル、
(4)置換されていないか又はC3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC2−4アルケニル、
(5)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されたフェニル、
(7)−NR10R11(R10及びR11は独立して水素及びC1−6アルキルから選択される。)、
(8)テトラゾリル、
(9)チエニル、
(10)トリアゾリル、
(11)ベンゾチエニル、
(12)ピラゾリル、
(13)イミダゾリル、
(14)−NO2、
(15)ヒドロキシル、及び
(16)−CNから構成される群から選択される化合物を含む。
この実施形態において、本発明はR1bが水素であり、R1cが水素であり、R1aが
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−O−C1−6アルキル、及び
(4)フェニルから構成される群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−O−C1−6アルキル、及び
(4)フェニルから構成される群から選択される化合物を含む。
この実施形態において、本発明はAがフェニルであり、R1bが水素であり、R1cが水素であり、R1aが
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−O−C1−6アルキル、及び
(4)フェニルから構成される群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−O−C1−6アルキル、及び
(4)フェニルから構成される群から選択される化合物を含む。
更にこの実施形態において、本発明はAがフェニルであり、R1bが水素であり、R1cが水素であり、R1aが
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)−O−CH3から構成される群から選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)−O−CH3から構成される群から選択される化合物を含む。
本発明の1実施形態はR2が置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されたC1−6アルキルである化合物を含む。
この実施形態において、本発明はR2が
(1)C1−6アルキル、及び
(2)C1−6アルキル−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択される化合物を含む。
(1)C1−6アルキル、及び
(2)C1−6アルキル−C3−6シクロアルキルから構成される群から選択される化合物を含む。
更にこの実施形態において、本発明はR2がC1−6アルキルである化合物を含む。
更にこの実施形態において、本発明はR2がイソプロピルである化合物を含む。
本発明の1実施形態はR3が
(1)水素、
(2)ハロゲン、及び
(3)C1−6アルキルから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)ハロゲン、及び
(3)C1−6アルキルから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
この実施形態において、本発明はR3が
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)メチルから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)メチルから構成される群から独立して選択される化合物を含む。
本発明の1実施形態はqが0であり、R3が不在である化合物を含む。
本発明の特定実施形態としては、下記実施例の標題化合物から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明の化合物は1個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して2種の光学異性体を生じ、混合物として存在するものと純化合物又は部分精製化合物として存在するものを含めた可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。式Iは好ましい立体配置を指定せずにこのような化合物の構造を示す。
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のX線結晶解析により決定することができる。所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。同様に、C1−6アルキル等におけるC1−6とはこの基が直鎖又は分岐鎖配置で1、2、3、4、5又は6個の炭素をもつことを意味すると定義され、従って、C1−8アルキルとしては具体的にメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。ある基が独立して置換基で置換されていると言う場合には、独立して複数のこのような置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「複素環」なる用語は不飽和及び飽和複素環部分を意味し、不飽和複素環部分(本明細書では「ヘテロアリール」と言う)としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそのN−オキシドが挙げられ、飽和複素環部分としては、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのN−オキシドが挙げられる。
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は2種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二及び第三アミン、置換アミン(天然置換アミンを含む)、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂(例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等)の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。当然のことながら、本明細書で式Iの化合物と言う場合にはその医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
本発明の化合物はプロキネチシン受容体活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者における前記活性の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与することを含む方法において有用である。本発明はプロキネチシン受容体活性のアンタゴニストとしての本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
本発明は更に、ヒト治療用医薬又はプロキネチシン受容体活性の阻害用医薬又はヒト及び動物における明細書に記載する障害及び疾患の治療用医薬の製造における本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明の方法で治療する対象は一般に雌雄哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。当然のことながら、当業者は有効量の本発明の化合物を使用して前記神経精神障害に現在冒されている患者を治療するか又は前記障害に冒されている患者を予防的に治療することにより前記障害を処置することができる。本明細書で使用する「治療」及び「治療する」なる用語は本明細書に記載する神経精神障害の進行を遅延、中断、阻止、抑制又は停止させる等の全プロセスを意味するが、必ずしも全障害症状の完全な根絶や、特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記状態の予防的治療を意味するものではない。化合物「の投与」及び/又は「を投与する」なる用語は治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は活性成分と担体を構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意2種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の1種以上の解離、又は成分の1種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を混合することにより製造される任意組成物を含む。「医薬的に許容可能」とは担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
プロキネチシン受容体アンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は過度の実験を必要とせずにプロキネチシン受容体アッセイ等の当分野で周知の方法により容易に確認することができる。プロキネチシン2受容体活性の蛍光測定画像解析用プレートリーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader:FLIPR)アッセイを以下のように実施した。ポリ−D−リジンをコーティングした透明底384ウェルプレート(Becton−Dickinson製品)にチンパンジーPKR2受容体を発現するCHONFAT細胞をLabsystems Multidropにより20K細胞/ウェルの密度で播種した。播種した細胞を6% CO2の存在下に37℃で一晩増殖させた。翌日、Skatron Emblaセルウォッシャーを使用して細胞をアッセイバッファー(ハンクス平衡塩類溶液に20mM HEPES、2.5mMプロベネシド及び0.1%ウシ血清アルブミンを添加)3×100μlで洗浄した。細胞に1μM Fluo−4AM(Molecular Probes)を添加し、37℃、6% CO2下に1時間インキュベートした。上記のように洗浄することにより細胞外色素を除去した。蛍光測定画像解析用プレートリーダーであるMolecular Devices FLIPR384を使用してCa2+フラックスを測定した。アンタゴニスト試験には、合成アカゲザルPK2(終濃度1nM)の添加前に5分間各種濃度の化合物と共に細胞をインキュベートした。
本発明で使用することができる化合物の固有プロキネチシン受容体アンタゴニスト活性は上記等のアッセイにより測定することができる。特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでプロキネチシン受容体を阻害する活性をもち、一般にIC50は約10μM未満であった。本発明に含まれる好ましい化合物は上記アッセイでプロキネチシン受容体を阻害する活性をもち、IC50は約1μM未満であった。このような結果はプロキネチシン受容体活性のアンタゴニストとして使用する際に化合物が固有活性をもつことを示す。他のモルホリニル化合物と比較して、本発明の化合物は他の受容体及び/又はイオンチャネルに対する選択性の増加等の予想外の特性を示す。
プロキネチシン受容体は多様な生体機能に関係があると考えられている。従って、これらの受容体はヒト又は他の種における各種疾患プロセスに潜在的役割をもつと考えられている。本発明の化合物はプロキネチシン受容体に関連する各種神経精神障害の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用であり、このような障害としては以下の症状又は疾患の1種以上が挙げられる:概日リズムの調節;概日周期に関連する症状並びに時間帯域をまたぐ旅行及びローテーション交代勤務スケジュールに関連する心身障害、副作用としてレム睡眠短縮作用のある薬剤に起因する症状、非24時間型睡眠覚醒症候群、急速時間帯域変化症候群、交代制勤務症候群、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、不規則型睡眠覚醒パターン症候群、振幅低下に関連する症候群、季節性情動障害の治療;睡眠障害、睡眠異常(例えば睡眠品質強化、睡眠品質改善、睡眠効率増加、睡眠維持増加);対象の睡眠時間を対象が取ろうとしている睡眠時間で割ることにより計算される値の増加;入眠の改善;睡眠潜伏時間ないし開始時間(入眠までの時間)の短縮;入眠困難の低減;睡眠持続時間の増加;睡眠中の覚醒回数の低減;睡眠中の断続覚醒の低減;夜間覚醒の低減;最初の入眠後に覚醒に消費される時間の低減;合計睡眠量の増加;睡眠の断片化の低減;レム睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変;徐波(即ちステージ3又は4)睡眠期のタイミング、頻度又は長さの改変;ステージ2睡眠の量及び百分率の増加;徐波睡眠の促進;睡眠中のEEG−δ活動の強化;睡眠サイクル初期のδ睡眠量の増加、睡眠サイクル後期のレム睡眠の増加;夜間覚醒、特に早朝覚醒の低減;日中の清明度の増加;日中嗜眠の低減;過剰な日中の眠気の治療又は緩和;睡眠強度に対する満足の増加;睡眠維持の増加;特発性不眠症;睡眠障害;不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、断続睡眠、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、交代勤務性睡眠障害、睡眠異常症、夜間恐怖症、鬱病、情緒/気分障害、アルツハイマー病又は認知障害に伴う不眠症、夢遊病及び遺尿症、並びに加齢に伴う睡眠障害;線維筋肉痛;非回復性睡眠により発現される症候群及び睡眠中の呼吸障害に伴う筋肉痛又は睡眠時無呼吸;睡眠品質低下に起因する疾患;心臓病、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、性機能及び生殖機能障害(例えば受精障害、不妊症)、脳に異常振動活動が生じる疾患又は障害(例えば鬱病、偏頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症)並びに特に視床を介する活動の連動異常を生じる疾患又は障害;認知機能強化;記憶強化;記憶保持増加;動作訓練の増進;免疫応答増加;免疫機能増加;ホットフラッシュ;寝汗;寿命延長;統合失調症;心拍リズム等の神経系による興奮/弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害や他の心臓血管系障害;血管拡張又は血管収縮及び血圧等の細胞増殖に関連する疾患;癌;心臓不整脈;高血圧;鬱血性心不全;泌尿生殖系疾患;性機能及び妊娠障害;腎機能不全;麻酔薬反応;気分障害、例えば鬱病又はより特定的には鬱病性障害(例えば単発性又は反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害)、又は双極性障害(例えばI型双極性障害、II型双極性障害及び気分循環性障害)、一般病状に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害;不安障害(例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般病状に起因する不安症);急性神経精神障害(例えば心臓バイパス手術及び移植、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳欠損);ハンチントン舞踏病;筋委縮性側索硬化症;多発性硬化症;眼球損傷;網膜症;認知障害;特発性及び薬物誘発性パーキンソン病;筋攣縮及び筋痙縮に関連する障害(例えば振戦、癲癇、痙攣);(アルツハイマー病、虚血、外傷、血管障害又は脳卒中、HIV病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般病状又は物質濫用に関連する。)痴呆症を含む認知障害;譫妄、健忘症又は加齢による認知低下;統合失調症又は統合失調症を含む精神病(妄想型、破瓜型、緊張型又は未分化型)、統合失調症型障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般病状に起因する精神障害及び物質誘発性精神障害;物質関連障害及び常習行為(例えば物質誘発性譫妄、持続性痴呆症、持続性健忘症、精神障害又は不安障害);アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤又は不安緩解剤等の物質に対する耐性、依存性又は禁断症状;運動障害として、無動症及び無動・硬直症候群(例えばパーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ALS痴呆複合及び大脳基底核石灰化症)、慢性疲労症候群、疲労(例えばパーキンソン病の疲労、多発性硬化症の疲労、睡眠障害又は概日リズム障害に起因する疲労)、薬物誘発性パーキンソン病(例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬物誘発性姿勢時振戦)、ジルドラツーレット症候群、発作障害、癲癇及びジスキネジア[例えば振戦(例えば安静時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦及び企図時振戦)、舞踏病(例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及びヘミバリスム)、ミオクローヌス(例えば全般性ミオクローヌス及び焦点性ミオクローヌス)、チック症(例えば単純チック、複雑チック及び症候性チック症)、下肢静止不能症候群及びジストニア(特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作性ジストニア等の全般性ジストニアと、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頚、軸性ジストニア、ジストニア書痙及び片麻痺ジストニア等の焦点性ジストニア)];注意欠陥多動性障害(ADHD);行為障害;片側痛(例えば偏頭痛);尿失禁;物質耐性、物質禁断症状(例えばアヘン、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤等の物質);精神病;統合失調症;不安症(例えば全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害);気分障害(例えば鬱病、躁病、双極性障害);三叉神経痛;難聴;耳鳴り;眼球損傷を含むニューロン損傷;網膜症;黄斑変性症;嘔吐;脳浮腫;疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、重度疼痛、難治性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛(変形性骨関節炎)、反復性運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋肉痛)、周術期疼痛(一般外科、婦人科)、片側痛、偏頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼に起因する疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、癌、化学療法に関連又は起因する疼痛、HIV及びHIV治療により誘発される神経障害;局部麻酔薬としての使用;胃腸(GI)疾患;過敏性腸症候群(IBS、例えば下痢型及び下痢/便秘交替型のIBS);炎症性腸疾患(IBD、例えば潰瘍性大腸炎やクローン病);胃食道逆流症(GERD);分泌性下痢;病原体に誘発される分泌性腸障害;IBS又はIBDに関連するもの等の内臓痛又は痛覚過敏;胃腸管癌、生殖器癌、精巣癌、卵巣癌、ライディッヒ細胞癌、大小腸癌;更に多嚢胞性卵巣症候群。
従って、好ましい実施形態では、本発明はその必要のある哺乳動物患者における睡眠品質強化;睡眠維持増加;レム睡眠増加;徐波睡眠増加;睡眠パターンの断片化の低減;不眠症の治療;概日リズムの調節;概日周期に関連する症状並びに時間帯域をまたぐ旅行及びローテーション交代勤務スケジュールに関連する心身障害、副作用としてレム睡眠短縮作用のある薬剤に起因する症状の治療;認知強化;記憶保持増加;鬱病の治療又は抑制;失神癲癇を含む癲癇の治療、抑制、改善又は危険低減;本態性振戦の治療;神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は抑制;パーキンソン病の治療又は抑制;精神病の治療又は抑制;あるいは統合失調症の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び症状の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法でも有用である。
本発明の組成物中の活性成分の用量は各種用量とすることができるが、適切な剤形が得られるように活性成分の量を選択することが必要である。活性成分は最適な医薬効果を提供する用量でこのような治療を必要とする患者(動物又はヒト)に投与することができる。選択する用量は所望治療効果、投与経路及び治療期間により異なる。用量は疾患の種類と重篤度、患者の体重、患者が順守している特別な食生活、併用投薬及び当業者に自明の他の因子により患者間で異なる。一般に、プロキネチシン受容体の有効な阻害を得るためには、0.0001〜10mg/kg体重/日の用量レベルを患者(例えばヒト及び高齢者)に投与する。用量範囲は一般に患者1人1日当たり約0.5mg〜1.0gであり、一度に投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。用量範囲は患者1人1日当たり約0.5mg〜500mgが好ましく、患者1人1日当たり約0.5mg〜200mgがより好ましく、患者1人1日当たり約5mg〜50mgが更に好ましい。本発明の医薬組成物は好ましくは活性成分約0.5mg〜500mg、より好ましくは活性成分約1mg〜250mgを含有する固体製剤として投与することができる。医薬組成物は活性成分約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg又は250mgを含有する固体製剤として投与することが好ましい。
経口投与の場合、組成物は治療する患者の症状に合わせて活性成分1.0〜1000mg、特に1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及び1000mgを含有する錠剤として提供することが好ましい。化合物は1日1〜4回、好ましくは1日1回又は2回のレジメンで投与することができる。
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物又は他の薬剤が有用であり得る疾患又は症状の治療、予防、抑制、改善又は危険低減に他の1種以上の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の1種以上の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は本発明の化合物と1種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。1種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記併用は本発明の化合物と他の1種の活性化合物との併用のみならず、2種以上の他の活性化合物との併用も含む。
同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は症状の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を他の1種以上の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
本発明の化合物と第2の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を別の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200である。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲に含まれるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質の前に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよい。
本発明の化合物は睡眠品質を強化し、睡眠障害及び睡眠異常を予防及び治療するために有用であることが当分野で知られている他の化合物(例えば鎮静剤、催眠剤、抗鬱剤、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、5HT−2アンタゴニスト、ヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンH3逆アゴニスト、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、オレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト等)と併用投与することができ、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エタノール、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パルアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、プルバンセリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、ゾピクロン及びその塩並びにその組合わせ等が挙げられ、あるいは本発明の化合物は光線療法や電気刺激法等の物理的方法と併用投与することもできる。
別の実施形態では、本発明の化合物は抗鬱剤又は抗不安剤と併用することができ、例えば、ノルエピネフリン再取込み阻害剤(例えば第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系)、選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤(RIMA)、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−1受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、5−HT1Aアゴニスト又はアンタゴニスト、特に5−HT1A部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストが挙げられる。特定薬剤としてはアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン;アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン;フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン;イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン;モクロベミド;ベンラファキシン;アプレピタント;ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム;ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物はアルツハイマー病治療剤;βセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;成長ホルモン分泌促進剤;組換え成長ホルモン;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;NSAID(例えばイブプロフェン);ビタミンE;抗アミロイド抗体;CB−1受容体アンタゴニスト又はCB−1受容体逆アゴニスト;抗生物質(例えばドキシサイクリン及びリファムピン);N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト(例えばメマンチン);コリンエステラーゼ阻害剤(例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン);成長ホルモン分泌促進剤(例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン);ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE IV阻害剤;GABAA逆アゴニスト;又はニューロンニコチンアゴニストと併用することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は(カルビドパやベンセラジド等の選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤との併用下又は非併用下の)レボドパ、抗コリン薬(例えば(場合によりその塩酸塩又は乳酸塩としての)ビペリデン及び塩酸トリヘキシルフェニジル(ベンズヘキソール))、COMT阻害剤(例えばエンタカポン)、MOA−B阻害剤、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト(例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソール)と併用することができる。当然のことながら、ドーパミンアゴニストは医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる(例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリド)。リスリドとプラミペキソールは一般に非塩形態で使用される。
別の実施形態では、本発明の化合物はカルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン又はゾニサミド等の抗発作剤と併用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパ+ベンセラジド、レボドパ+カルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はバルプロン酸と併用することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物はフェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン類の神経遮断薬から選択される化合物と併用することができる。フェノチアジンの適切な例としてはクロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としてはクロルプロチキセンとチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの1例はクロザピンである。ブチロフェノンの1例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの1例はピモジドである。インドロンの1例はモリンドンである。他の神経遮断薬としてはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。当然のことながら、神経遮断薬を本発明の化合物と併用する場合には、医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる(例えば塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、琥珀酸ロキサピン及び塩酸モリンドン)。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは一般に非塩形態で使用される。
別の実施形態では、本発明の化合物はオピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば5−リポキシゲナーゼ阻害剤)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤)、インターロイキン阻害剤(例えばインターロイキン−1阻害剤)、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬と併用することができ、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、ガバペンチン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ等の化合物と併用することができる。同様に、本発明の化合物は鎮痛剤;効力増強剤(例えばカフェイン、H2アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム);充血除去剤(例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン);鎮咳薬(例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデクストラメトルファン);利尿薬;及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用投与することもできる。
本発明の化合物は経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント)、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した従来の医薬的に許容可能な非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独又は複数を配合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も1種以上の補助成分を構成する担体と活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は症状に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される1種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤(例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム);顆粒化剤及び崩壊剤(例えばコーンスターチ又はアルギン酸);結合剤(例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム)及び滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク)が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。経口用組成物は更に活性成分を不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体(例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油)と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。油性懸濁液剤は適切な油に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。水中油エマルションも利用できる。水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。本発明の医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。本発明の化合物は直腸投与用座剤形態で投与することもできる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用することができる。本発明の化合物は吸入投与用に製剤化することもできる。本発明の化合物は当分野で公知の方法により経皮パッチにより投与することもできる。
本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順に従って製造するか又は本明細書に例証するように製造する。本明細書では以下の略語を使用する。Me:メチル;Et:エチル;t−Bu:tert−ブチル;Ar:アリール;Ph:フェニル;Bn:ベンジル;Ac:アセチル;THF:テトラヒドロフラン;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’− エチルカルボジイミド;Boc:tert−ブチルオキシカルボニル;Et3N:トリエチルアミン;DCM:ジクロロメタン;DCE:ジクロロエタン;BSA:ウシ血清アルブミン;TFA:トリフルオロ酢酸;DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;SOCl2:塩化チオニル;CDI:カルボニルジイミダゾール;rt:室温;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は種々の方法で製造することができる。
式Iの化合物はスキーム1に示すように製造することができる。第1段階では、1,2−ジクロロエタン等の適切な有機溶媒中で酢酸の存在下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用してアリールアルデヒドを過剰のアルキルアミンで還元アミノ化する(A.F.Abdel−Magid,CA.Maryanoff and K.G.Carson,Tetrahedron Letters,1990.5595−5598)。ジクロロメタン、THF又はDMF等の適切な有機溶媒中でHOAt又はHOBtの存在下にEDC等の標準アミドカップリング試薬を使用し、得られた第2級アミンを4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸等の4−アルキルモルホリン−2−カルボン酸とカップリングする。4−アルキルモルホリン−2−カルボン酸は文献(F.D.King and R.T.Martin,Tetrahedron Letters,1991,2281−2284参照)に記載されているように製造してもよいし、市販品を購入してもよい。
式Iの化合物はスキーム2に示すように製造することもできる。第1段階では、1,2−ジクロロエタン等の適切な有機溶媒中で酢酸の存在下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用してアリールアルデヒドを過剰のアルキルアミンで還元アミノ化する(A.F.Abdel−Magid,CA.Maryanoff and K.G.Carson,Tetrahedron Letters,1990.5595−5598)。ジクロロメタン、THF又はDMF等の適切な有機溶媒中でHOAt又はHOBtの存在下にEDC等の標準アミドカップリング試薬を使用し、得られた第2級アミンを4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸等のN保護モルホリン−2−カルボン酸とカップリングする。tert−ブトキシカルボニル型の保護基はジオキサン中でTFA又はHCl等の酸で短時間処理することにより容易に除去される。THF又は1,4−ジオキサン等の適切な有機溶媒中で酢酸の存在下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用し、得られたモルホリン−2−カルボキサミド中間体をアリール、ヘテロアリール又はアルキルアルデヒドで還元アルキル化する(A.F.Abdel−Magid,CA.Maryanoff and K.G.Carson,Tetrahedron Letters,1990,5595−5598)。
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。場合により、反応を助長するため又は望ましくない反応生成物を避けるように上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。以下、本発明を更に十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
(±)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル1L中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド35g、1,3−ジブロモプロパン50g(0.97当量)及び炭酸セシウム127g(1.5当量)の混合物を窒素下に60℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル500mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=179.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.82(s,1H),7.42(m,2H),7.02(m,1H),4.32(t,2H),4.24(t,2H),2.22(m,2H)。
ステップ1:3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル1L中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド35g、1,3−ジブロモプロパン50g(0.97当量)及び炭酸セシウム127g(1.5当量)の混合物を窒素下に60℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル500mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=179.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.82(s,1H),7.42(m,2H),7.02(m,1H),4.32(t,2H),4.24(t,2H),2.22(m,2H)。
ステップ2:N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
1,2−ジクロロエタン100mL中の3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド15gとイソブチルアミン67mL(8当量)の氷冷混合物に酢酸50mL(10当量)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25g(1.4当量)を加えた。混合物を昇温し、一晩撹拌した後、クロロホルム500mLで希釈し、5N NaOH 500mLで洗浄した。水層をクロロホルム100mLで更に4回抽出し、抽出層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥後、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=236.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.0−6.8(m,3H),4.2(q,4H),3.65(s,2H),2.42(d,2H),2.2(m,2H),1.8(m,1H),0.9(d,6H)。
1,2−ジクロロエタン100mL中の3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド15gとイソブチルアミン67mL(8当量)の氷冷混合物に酢酸50mL(10当量)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25g(1.4当量)を加えた。混合物を昇温し、一晩撹拌した後、クロロホルム500mLで希釈し、5N NaOH 500mLで洗浄した。水層をクロロホルム100mLで更に4回抽出し、抽出層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥後、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=236.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.0−6.8(m,3H),4.2(q,4H),3.65(s,2H),2.42(d,2H),2.2(m,2H),1.8(m,1H),0.9(d,6H)。
ステップ3:(±)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン10mL中のN−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン0.1g、(±)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸塩酸塩0.1g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.1g及びトリエチルアミン0.1mLの混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル25mLと飽和炭酸ナトリウム25mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン)により、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=439.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−7.2(m,5H),6.9(m,1H),6.8−6.7(m,2H),4.62(m,1H),4.4−4.3(m,1H),4.2(m,4H),3.9(t,3H),3.7−3.22(overlapping m,3H),3.3(m,1H),3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.9(m,2H),2.62(t,1H,)2.5(t,1H),2.3−2.1(overlapping m,3H),2.0(m,1H),0.85(m,6H)。
ジクロロメタン10mL中のN−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン0.1g、(±)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸塩酸塩0.1g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.05g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.1g及びトリエチルアミン0.1mLの混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル25mLと飽和炭酸ナトリウム25mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。分取TLC(75%酢酸エチル/ヘキサン)により、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=439.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−7.2(m,5H),6.9(m,1H),6.8−6.7(m,2H),4.62(m,1H),4.4−4.3(m,1H),4.2(m,4H),3.9(t,3H),3.7−3.22(overlapping m,3H),3.3(m,1H),3.2(m,1H),3.0(m,1H),2.9(m,2H),2.62(t,1H,)2.5(t,1H),2.3−2.1(overlapping m,3H),2.0(m,1H),0.85(m,6H)。
ステップ4:(S)−(+)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド及び(R)−(−)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド。100%エタノールを溶離液とし、ChiralPak ADで1mL/分にてアイソクラチック溶出を使用して分取HPLCにより純エナンチオマー分離を実施した。これらの条件下では、(R)−(−)異性体が(S)−(+)異性体の後に溶出する。(S)−(+)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=+10°(c=1,MeOH),(R)−(−)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=−10°(c=1,MeOH)。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:(2R)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸エチル
20%エタノール、20%メタノール及び60%ヘキサンを溶離液とし、調整剤として1mL/Lジエチルアミンを添加し、Chiralcel OJで60mL/分にてアイソクラチック溶出を使用して分取HPLCにより純エナンチオマー分離を実施した。これらの条件下では、(R)−(−)異性体が先に溶出する。(2R)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸(−)−エチル:[α]D 25=−31.75°(c=2.0,MeOH);MS(m+1)=179.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.3(m,5H),4.22(q,2H),4.02(dt,1H),3.7(td,1H),3.5(dd,1H),2.22(m,2H),2.95(d,1H),2.6(d,1H),2.4−2.3(m,2H),1.3(t,3H)。(2S)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸(+)−エチル:[α]D 25=+32.1°(c=2.3,MeOH)。
20%エタノール、20%メタノール及び60%ヘキサンを溶離液とし、調整剤として1mL/Lジエチルアミンを添加し、Chiralcel OJで60mL/分にてアイソクラチック溶出を使用して分取HPLCにより純エナンチオマー分離を実施した。これらの条件下では、(R)−(−)異性体が先に溶出する。(2R)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸(−)−エチル:[α]D 25=−31.75°(c=2.0,MeOH);MS(m+1)=179.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.3(m,5H),4.22(q,2H),4.02(dt,1H),3.7(td,1H),3.5(dd,1H),2.22(m,2H),2.95(d,1H),2.6(d,1H),2.4−2.3(m,2H),1.3(t,3H)。(2S)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸(+)−エチル:[α]D 25=+32.1°(c=2.3,MeOH)。
ステップ2:(−)−(2R)−2,4−モルホリンジカルボン酸4−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル
エタノール100mL中の(2R)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸エチル10g、二炭酸ジ−tert−ブチル9g(1.05当量)及び炭素担持10%パラジウム触媒1gの混合物を55psi水素下に一晩振盪した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、次段階に適した白色固体(10.5g)として生成物を得た。ヘキサンを加えてトリチュレーションすることにより更に精製してもよい。[α]D 25=−50°(c=1.1,MeOH);1H NMR(400MHz,CDCl3)4.25(q,2H),4.08(d,1H),4.0(d,1H),3.8(d,1H),3.7(t,1H),3.1(m,2H),2.95(d,1H),1.5(s,9H)1.3(t,3H)。
エタノール100mL中の(2R)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボン酸エチル10g、二炭酸ジ−tert−ブチル9g(1.05当量)及び炭素担持10%パラジウム触媒1gの混合物を55psi水素下に一晩振盪した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、次段階に適した白色固体(10.5g)として生成物を得た。ヘキサンを加えてトリチュレーションすることにより更に精製してもよい。[α]D 25=−50°(c=1.1,MeOH);1H NMR(400MHz,CDCl3)4.25(q,2H),4.08(d,1H),4.0(d,1H),3.8(d,1H),3.7(t,1H),3.1(m,2H),2.95(d,1H),1.5(s,9H)1.3(t,3H)。
ステップ3:(−)−(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸
(−)−(2R)−2,4−モルホリンジカルボン酸4−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル10g、ジオキサン150mL、水40mL及び水素化リチウム一水和物6.8gの混合物を室温で3時間撹拌した後に減圧下においた。残留物を酢酸エチル3×50mLと氷冷1N塩酸200mLに分配した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、生成物を白色固体として得た(96%)。[α]D 25=−44.7°(c=1.0,MeOH);1H NMR(400MHz,CDCl3)4.08(d,1H),4.0(d,1H),3.8(d,1H),3.6(t,1H),3.08(t,2H),2.95(d,1H),1.45(s,9H)。
(−)−(2R)−2,4−モルホリンジカルボン酸4−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル10g、ジオキサン150mL、水40mL及び水素化リチウム一水和物6.8gの混合物を室温で3時間撹拌した後に減圧下においた。残留物を酢酸エチル3×50mLと氷冷1N塩酸200mLに分配した。抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、生成物を白色固体として得た(96%)。[α]D 25=−44.7°(c=1.0,MeOH);1H NMR(400MHz,CDCl3)4.08(d,1H),4.0(d,1H),3.8(d,1H),3.6(t,1H),3.08(t,2H),2.95(d,1H),1.45(s,9H)。
ステップ4:(−)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン100mL中のN−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン5.6g、(−)−(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸5.0g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.8g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩5g及びトリエチルアミン3mLの混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%−50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)により、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=449.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−6.7(complex m,5H),4.6(br d,1H),6.8−6.7(m,2H),4.4(d,1H),4.2(m,4H),4.15(q,1H),4.08(br d,1H),3.95(m,1H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),3.0(dd,1H),2.2(m,1H),2.0(m,1H.)1.45(2xs,9H),0.9(dd,6H)。
ジクロロメタン100mL中のN−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン5.6g、(−)−(2R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸5.0g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.8g、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩5g及びトリエチルアミン3mLの混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル100mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20%−50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出)により、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=449.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−6.7(complex m,5H),4.6(br d,1H),6.8−6.7(m,2H),4.4(d,1H),4.2(m,4H),4.15(q,1H),4.08(br d,1H),3.95(m,1H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),3.0(dd,1H),2.2(m,1H),2.0(m,1H.)1.45(2xs,9H),0.9(dd,6H)。
ステップ5:(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
ジオキサン中の(−)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド8.79gと4N HCl 50mLの混合物を3時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム3×50mLと飽和炭酸ナトリウム20mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=349.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−6.7(complex m,5H),4.6(br d,1H),6.8−6.7(m,2H),4.4(d,1H),4.2(m,4H),4.15(q,1H),4.08(br d,1H),3.95(m,1H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),3.0(dd,1H),2.2(m,1H),2.0(m,1H)1.45(2xs,9H),0.9(dd,6H)。
ジオキサン中の(−)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド8.79gと4N HCl 50mLの混合物を3時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム3×50mLと飽和炭酸ナトリウム20mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。減圧乾燥し、生成物を樹脂として得た。MS(m+1)=349.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.3−6.7(complex m,5H),4.6(br d,1H),6.8−6.7(m,2H),4.4(d,1H),4.2(m,4H),4.15(q,1H),4.08(br d,1H),3.95(m,1H),3.5(m,1H),3.2(m,1H),3.0(dd,1H),2.2(m,1H),2.0(m,1H)1.45(2xs,9H),0.9(dd,6H)。
ステップ6:(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド0.1g、2−メトキシベンズアルデヒド0.05g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.1g、酢酸0.1mL及びTHF 5mLの混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル3×10mLと飽和炭酸ナトリウム10mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサン中25%酢酸エチルを溶離液として分取TLCにより、生成物を樹脂として得た。[α]D 23=−5.7°(c=1.0,MeOH);MS(m+1)=469.3;H NMR(500MHz,CDCl3)7.34−7.21(m,2H),6.93−6.85(m,3H),6.81−6.71(m,2H),4.64(m,1H),4.41−4.17(m,6H),3.3(m,1H),3.81(d,3H),3.73−3.60(m,3H),3.33−3.16(m,1H),3.01−2.88(m,2H),2.71(m,1H),2.53(t,1H,)2.39−2.28(m,1H),2.18(m,2H),1.97(m,1H),0.87(m,6H)。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド0.1g、2−メトキシベンズアルデヒド0.05g、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.1g、酢酸0.1mL及びTHF 5mLの混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル3×10mLと飽和炭酸ナトリウム10mLに分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ヘキサン中25%酢酸エチルを溶離液として分取TLCにより、生成物を樹脂として得た。[α]D 23=−5.7°(c=1.0,MeOH);MS(m+1)=469.3;H NMR(500MHz,CDCl3)7.34−7.21(m,2H),6.93−6.85(m,3H),6.81−6.71(m,2H),4.64(m,1H),4.41−4.17(m,6H),3.3(m,1H),3.81(d,3H),3.73−3.60(m,3H),3.33−3.16(m,1H),3.01−2.88(m,2H),2.71(m,1H),2.53(t,1H,)2.39−2.28(m,1H),2.18(m,2H),1.97(m,1H),0.87(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−カルボアルデヒドから実施例1に記載したと同様に製造した。
ステップ1:2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル1L中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド10g、1,4−ジブロモプロパン16g(0.97当量)及び炭酸セシウム58gの混合物を窒素下に60℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル500mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10%メチルtert−ブチルエーテル)により精製し、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=193.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.8(s,1H),7.45(m,2H),7.0(m,1H),4.6(t,2H),4.22(t,2H),2.0(m,2H),1.82(m,2H)。
無水アセトニトリル1L中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド10g、1,4−ジブロモプロパン16g(0.97当量)及び炭酸セシウム58gの混合物を窒素下に60℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル500mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10%メチルtert−ブチルエーテル)により精製し、生成物を透明油状物として得た。MS(m+1)=193.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.8(s,1H),7.45(m,2H),7.0(m,1H),4.6(t,2H),4.22(t,2H),2.0(m,2H),1.82(m,2H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(3,3,4,4−テトラフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
3,3,4,4−テトラフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−カルボアルデヒドから実施例1に記載したと同様に製造した。
ステップ1:ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2,3,3−テトラフルオロブタン−1,4−ジイル
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタンジオール5gと無水ピリジン9mL(3.5当量)を無水エーテル100mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物15.4mL(3当量)を滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、大気中で安定な白色結晶固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.8(複合対称多重項)。
2,2,3,3−テトラフルオロ−1,4−ブタンジオール5gと無水ピリジン9mL(3.5当量)を無水エーテル100mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物15.4mL(3当量)を滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、大気中で安定な白色結晶固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.8(複合対称多重項)。
ステップ2:3,3,4,4−テトラフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2,3,3−テトラフルオロブタン−1,4−ジイル10g及び炭酸セシウム12gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−35%酢酸エチル)により精製し、生成物を結晶固体として得た。MS(m+1)=265.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.85(s,1H),7.6(m,2H),7.2(d,1H),4.64(r,2H),4.45(t,2H)。
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2,3,3−テトラフルオロブタン−1,4−ジイル10g及び炭酸セシウム12gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−35%酢酸エチル)により精製し、生成物を結晶固体として得た。MS(m+1)=265.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.85(s,1H),7.6(m,2H),7.2(d,1H),4.64(r,2H),4.45(t,2H)。
(±)−4−ベンジル−N−[(3,3−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
3,3−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒドから実施例1に記載したと同様に製造した。
ステップ1:ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジイル
2,2−ジフルオロ−1,3−プロパンジオール1.6gと無水ピリジン5mLを無水エーテル100mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物7.2mLを滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、茶色油状物を得た。
2,2−ジフルオロ−1,3−プロパンジオール1.6gと無水ピリジン5mLを無水エーテル100mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物7.2mLを滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、茶色油状物を得た。
ステップ2:3,3−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジイル6g及び炭酸セシウム12gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=215.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.85(s,1H),7.6(m,2H),7.1(d,1H),4.48(m,4H)。
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジイル6g及び炭酸セシウム12gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=215.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.85(s,1H),7.6(m,2H),7.1(d,1H),4.48(m,4H)。
(2R)−N−[(3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−カルボアルデヒドから実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2−フルオロプロパン−1,3−ジイル
2−フルオロ−1,3−プロパンジオール1gと無水ピリジン3mLを無水エーテル50mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物5.5mLを滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、油状物を得た。
2−フルオロ−1,3−プロパンジオール1gと無水ピリジン3mLを無水エーテル50mLに溶かした氷冷溶液(内部温度0℃)に内部温度を15℃未満に維持しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物5.5mLを滴下した。氷浴中で20分間撹拌後に、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次に混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、無水エーテルに再溶解し、再濾過し、再びロータリーエバポレーターで濃縮した。減圧乾燥し、油状物を得た。
ステップ2:3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボアルデヒド
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジイル2.6g及び炭酸セシウム10gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=197.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.82(s,1H),7.45(m,2H),7.05(d,1H),5.1(多重項のうちの二重項,JHF=58Hz,1H),4.5(m,4H)。
無水アセトニトリル100mL中の3,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド2g、ビス(トリフルオロメタンスルホン酸)2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジイル2.6g及び炭酸セシウム10gの混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル250mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−25%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=197.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.82(s,1H),7.45(m,2H),7.05(d,1H),5.1(多重項のうちの二重項,JHF=58Hz,1H),4.5(m,4H)。
(±)−4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−カルボアルデヒドから実施例1に記載したと同様に製造した。
ステップ1:2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−カルボアルデヒド
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(Z.J.Song,M.Zhao,L.Frey,J.Li,L.Tan,C.Y.Chen,D.M.Tschaen,R.Tillyer,E.J.J.Grabowski,R.Volante,P.J.Reider,Y.Kato,S.Okada,T.Nemoto,H.Sato,A.Akao,T.Mase,Organic Letters,2001,Vol.3,No.21,3357−3360に記載されているように製造)1gの無水THF(20mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム4mLを加えた。10分間−78℃で撹拌後、無水DMF 0.5mLを加え、混合物を−20℃まで昇温し、3N HCl 20mLでクエンチし、エーテル2×50mLで抽出した。抽出層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=149.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.9(s,1H),7.4(m,2H),7.3(s,1H),4.62(t,2H),3.28(t,4H)。
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(Z.J.Song,M.Zhao,L.Frey,J.Li,L.Tan,C.Y.Chen,D.M.Tschaen,R.Tillyer,E.J.J.Grabowski,R.Volante,P.J.Reider,Y.Kato,S.Okada,T.Nemoto,H.Sato,A.Akao,T.Mase,Organic Letters,2001,Vol.3,No.21,3357−3360に記載されているように製造)1gの無水THF(20mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム4mLを加えた。10分間−78℃で撹拌後、無水DMF 0.5mLを加え、混合物を−20℃まで昇温し、3N HCl 20mLでクエンチし、エーテル2×50mLで抽出した。抽出層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=149.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.9(s,1H),7.4(m,2H),7.3(s,1H),4.62(t,2H),3.28(t,4H)。
(±)−4−ベンジル−N−[(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒドから実施例1に記載したと同様に製造した。
ステップ1:5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒド
5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン(H.Hart,J.L.Corbin,C.R.Wagner,C−Y.,Wu,J.Am.Chem.Soc,1963,85,3269−73に記載されているように製造)0.6gの無水ジクロロメタン(10mL)溶液に冷却下(内部温度0℃)にジクロロメタン中1M SnCl4 6mLを加えた。10分間撹拌後、氷浴を除去し、水10mLで反応をクエンチし、ジクロロメタン25mLで希釈した。有機層を水3×10mL、3N HCl 3×10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−8%メチルtert−ブチルエーテル)により精製し、第1の異性体5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−9−カルボアルデヒド[1H NMR(400MHz,CDCl3)10.45(s,1H)]を得た後、5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒド0.3gを油状物として得た。MS(m+1)=205.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.9(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,1H),7.5(d,1H),4.0(dd,2H),2.1(m,2H),1.7(m,2H),1.4(s,4H)。
5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン(H.Hart,J.L.Corbin,C.R.Wagner,C−Y.,Wu,J.Am.Chem.Soc,1963,85,3269−73に記載されているように製造)0.6gの無水ジクロロメタン(10mL)溶液に冷却下(内部温度0℃)にジクロロメタン中1M SnCl4 6mLを加えた。10分間撹拌後、氷浴を除去し、水10mLで反応をクエンチし、ジクロロメタン25mLで希釈した。有機層を水3×10mL、3N HCl 3×10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−8%メチルtert−ブチルエーテル)により精製し、第1の異性体5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−9−カルボアルデヒド[1H NMR(400MHz,CDCl3)10.45(s,1H)]を得た後、5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒド0.3gを油状物として得た。MS(m+1)=205.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.9(s,1H),7.85(s,1H),7.65(d,1H),7.5(d,1H),4.0(dd,2H),2.1(m,2H),1.7(m,2H),1.4(s,4H)。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピラジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
2−メトキシベンズアルデヒドの代わりに3−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒドを使用して実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:3−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル
3−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(J.H.Jones,W.H.Holtz,E.J.C.Cragoe,J.Med.Chem.,1969,12,285−287に記載されているように製造)2gのメタノール(50mL)溶液にメタノール中30% NaOMe 4mLを加えた。30分間撹拌後、反応を酢酸6mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル50mLと飽和NaHCO3 50mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=169.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.3(m,2H),4.1(s,3H),4.0(s,3H)。
3−ブロモピラジン−2−カルボン酸メチル(J.H.Jones,W.H.Holtz,E.J.C.Cragoe,J.Med.Chem.,1969,12,285−287に記載されているように製造)2gのメタノール(50mL)溶液にメタノール中30% NaOMe 4mLを加えた。30分間撹拌後、反応を酢酸6mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル50mLと飽和NaHCO3 50mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=169.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.3(m,2H),4.1(s,3H),4.0(s,3H)。
ステップ2:3−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒド
3−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル1gのトルエン(50mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム6mLを加えた。10分間撹拌後、メタノール5mLで反応をクエンチし、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン100mLに溶かした溶液に撹拌下に水10mL、次いでMgSO4 10gを加えた。混合物を濾過し、活性MnO2 1.5gを加えた。混合物を窒素下に5時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。減圧濃縮し、生成物を有香固体として得た。MS(m+1)=139.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)10.25(s,1H),8.4(m,2H),4.15(s,3H)。
3−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル1gのトルエン(50mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム6mLを加えた。10分間撹拌後、メタノール5mLで反応をクエンチし、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン100mLに溶かした溶液に撹拌下に水10mL、次いでMgSO4 10gを加えた。混合物を濾過し、活性MnO2 1.5gを加えた。混合物を窒素下に5時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。減圧濃縮し、生成物を有香固体として得た。MS(m+1)=139.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)10.25(s,1H),8.4(m,2H),4.15(s,3H)。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
2−メトキシベンズアルデヒドの代わりに5−メトキシニコチンアルデヒドを使用して実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:5−ヒドロキシニコチン酸メチル
5−ヒドロキシニコチン酸1g、Amberlyst 15イオン交換樹脂2g及びメタノール150mLの混合物を24時間撹拌下に加熱還流し、冷却し、メタノール中10%アンモニアで塩基性化し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム50mLに取り、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、黄褐色結晶固体を得た。MS(m+1)=154.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(s,1H),8.32(s,1H),7.72(s,1H),3.94(s,3H)。
5−ヒドロキシニコチン酸1g、Amberlyst 15イオン交換樹脂2g及びメタノール150mLの混合物を24時間撹拌下に加熱還流し、冷却し、メタノール中10%アンモニアで塩基性化し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム50mLに取り、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、黄褐色結晶固体を得た。MS(m+1)=154.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.68(s,1H),8.32(s,1H),7.72(s,1H),3.94(s,3H)。
ステップ2:5−メトキシニコチン酸メチル
5−ヒドロキシニコチン酸メチル0.5g、塩化フェニルトリメチルアンモニウム1.2g(2当量)、炭酸セシウム4.8g(3当量)及び無水アセトニトリル5mLの混合物を80℃まで6時間加熱し、冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル25mLに取り、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−50%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=168.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.72(s,1H),8.4(s,1H),7.67(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H)。
5−ヒドロキシニコチン酸メチル0.5g、塩化フェニルトリメチルアンモニウム1.2g(2当量)、炭酸セシウム4.8g(3当量)及び無水アセトニトリル5mLの混合物を80℃まで6時間加熱し、冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル25mLに取り、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−50%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=168.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.72(s,1H),8.4(s,1H),7.67(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H)。
ステップ3:5−メトキシニコチンアルデヒド
3−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル0.2gのトルエン(25mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム3mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。減圧濃縮し、(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノール0.2gを樹脂として得た(MS(m+1)=140.1)。(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(0.2g)を無水アセトニトリル10mLに取り、アセトニトリル10mL中の過ヨウ素酸0.5gとアセチルアセトン酸クロム(III)0.05gの混合物に撹拌下に加えた。5時間室温で撹拌後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム20mLと酢酸エチル3×50mLに分配した。抽出層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生成物をオレンジ色−茶色油状物として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=138.1。
3−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル0.2gのトルエン(25mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム3mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。減圧濃縮し、(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノール0.2gを樹脂として得た(MS(m+1)=140.1)。(5−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(0.2g)を無水アセトニトリル10mLに取り、アセトニトリル10mL中の過ヨウ素酸0.5gとアセチルアセトン酸クロム(III)0.05gの混合物に撹拌下に加えた。5時間室温で撹拌後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、飽和炭酸ナトリウム20mLと酢酸エチル3×50mLに分配した。抽出層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。生成物をオレンジ色−茶色油状物として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=138.1。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
2−メトキシベンズアルデヒドの代わりに2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−カルボアルデヒドを使用して実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル
2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル1g、メタノール20mL及びメタノール中30%ナトリウムメトキシド2mLの混合物を窒素下に室温で3時間撹拌し、酢酸3mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム25mLと酢酸エチル3×20mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=183.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.5(s,1H),4.1(s,3H),4.0(s,3H),2.58(s,3H)。
2−クロロ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル1g、メタノール20mL及びメタノール中30%ナトリウムメトキシド2mLの混合物を窒素下に室温で3時間撹拌し、酢酸3mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム25mLと酢酸エチル3×20mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=183.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.5(s,1H),4.1(s,3H),4.0(s,3H),2.58(s,3H)。
ステップ2:2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−カルボアルデヒド
2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル0.5gをトルエン15mLとジクロロメタン15mLに溶かした溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム6mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、生成物を樹脂として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=153.1及び171.1(水和物)。
2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸メチル0.5gをトルエン15mLとジクロロメタン15mLに溶かした溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム6mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、生成物を樹脂として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=153.1及び171.1(水和物)。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
2−メトキシベンズアルデヒドの代わりに3−メトキシイソニコチンアルデヒドを使用して実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:3−メトキシイソニコチンアルデヒド
3−メトキシイソニコチン酸メチル0.192gのトルエン(10mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム2mLを加えた。10分間撹拌後、メタノール5mLで反応をクエンチし、減圧濃縮した。残留物(0.15g)のジクロロメタン(50mL)溶液に撹拌下に水1mL、次いでMgSO4 1gを加えた。混合物を濾過し、活性MnO2 0.75gを加えた。混合物を窒素下に5時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。減圧濃縮し、樹脂を得た。MS(m+1)=138.1。
3−メトキシイソニコチン酸メチル0.192gのトルエン(10mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム2mLを加えた。10分間撹拌後、メタノール5mLで反応をクエンチし、減圧濃縮した。残留物(0.15g)のジクロロメタン(50mL)溶液に撹拌下に水1mL、次いでMgSO4 1gを加えた。混合物を濾過し、活性MnO2 0.75gを加えた。混合物を窒素下に5時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。減圧濃縮し、樹脂を得た。MS(m+1)=138.1。
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリミジン−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
2−メトキシベンズアルデヒドの代わりに4−メトキシピリミジン−5−カルボアルデヒドを使用して実施例2に記載したと同様に製造した。
ステップ1:4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸メチル
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル5g、メタノール250mL及びメタノール中30%ナトリウムメトキシド5mLの混合物を窒素下に室温で5時間撹拌し、酢酸10mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム100mLと酢酸エチル200mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=215.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.85(s,1H),4.1(s,3H),4.05(s,3H),3.85(s,3H)。
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチル5g、メタノール250mL及びメタノール中30%ナトリウムメトキシド5mLの混合物を窒素下に室温で5時間撹拌し、酢酸10mLでクエンチし、減圧濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム100mLと酢酸エチル200mLに分配し、抽出層をMgSO4で乾燥した。減圧濃縮し、白色結晶固体を得た。MS(m+1)=215.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.85(s,1H),4.1(s,3H),4.05(s,3H),3.85(s,3H)。
ステップ2:4−メトキシピリミジン−5−カルボン酸メチル
4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸メチル2.2g、ラネーニッケル(メタノールで洗浄して水を除去)15g及びメタノール200mLの混合物を1気圧水素下に一晩撹拌した。LCMSによると変換は不完全であったので、混合物を濾過し、新たにラネーニッケル15gを加えて水素下に一晩処理した。濾過及び減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%−10%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=169.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.0(s,1H),8.82(s,1H),4.1(s,3H),3.9(s,3H)。
4−メトキシ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸メチル2.2g、ラネーニッケル(メタノールで洗浄して水を除去)15g及びメタノール200mLの混合物を1気圧水素下に一晩撹拌した。LCMSによると変換は不完全であったので、混合物を濾過し、新たにラネーニッケル15gを加えて水素下に一晩処理した。濾過及び減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0%−10%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=169.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.0(s,1H),8.82(s,1H),4.1(s,3H),3.9(s,3H)。
ステップ3:4−メトキシピリミジン−5−カルボアルデヒド
4−メトキシピリミジン−5−カルボン酸メチル0.3gのジクロロメタン(20mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム2mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、生成物を樹脂として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=171.1(水和物)。
4−メトキシピリミジン−5−カルボン酸メチル0.3gのジクロロメタン(20mL)溶液に冷却下(内部温度−78℃)にトルエン中1M水素化ジイソブチルアルミニウム2mLを加えた。10分間撹拌後、水5mLで反応をクエンチし、室温まで昇温し、MgSO4 5gで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、生成物を樹脂として得、それ以上精製せずに使用した。MS(m+1)=171.1(水和物)。
(−)−(2R)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
市販1,4−ベンゾジオキサン−6−カルボキシアルデヒドから実施例2に記載したと同様に製造した。[α]D 23=−5.0°(c=1.0,MeOH);MS(m+1)=455.3;H NMR(500MHz,CDCl3)7.34−7.21(m,2H),6.93−6.85(m,2H),6.80(m,1H),6.72−6.63(m,2H)4.63(t,1H),4.41−4.21(m,6H),3.92(m,1H),3.81(d,3H),3.72−3.60(m,3H),3.31−3.15(m,1H),3.00−2.90(m,2H),2.70(t,1H),2.53(t,1H,)2.39−2.28(m,1H),1.97(m,1H),0.87(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:4−(2,5−ジブロモフェノキシ)ブタン−1−オール
2,4−ジブロモ−1−フルオロベンゼン25g(99mmol)、1,4−ブタンジオール127mL及び1−メチル−2−ピロリジノン12.7mLの混合物に撹拌下に窒素下で周囲温度にてカリウムtert−ブトキシド38.9g(347mmol,3.5当量)を5分間かけて少量ずつ加えた。得られた暗色混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水50mLを30分間かけて加えた。混合物を濾過し、不溶性固体を1,3−プロパンジオール2×6mLで洗浄した。濾液を合わせ、水440mLを30分間かけて加えた。混合物を氷浴で1.5時間冷却した。オレンジ色油状物が分離し、上清をデカントした。油状物をエーテル100mLに溶かし、水3×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物をオレンジ色油状物として得た。MS(m+1)=325.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,1H,J 8Hz),7.01(d,1H,J 2Hz),6.96(m,1H),4.06(t,2H,J 6Hz),3.76(t,2H,J 6Hz),1.96(m,2H),1.80(m,2H),1.52(s,1H)。水層をエーテル3×150mLで抽出し、黄色油状物を得た。
2,4−ジブロモ−1−フルオロベンゼン25g(99mmol)、1,4−ブタンジオール127mL及び1−メチル−2−ピロリジノン12.7mLの混合物に撹拌下に窒素下で周囲温度にてカリウムtert−ブトキシド38.9g(347mmol,3.5当量)を5分間かけて少量ずつ加えた。得られた暗色混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水50mLを30分間かけて加えた。混合物を濾過し、不溶性固体を1,3−プロパンジオール2×6mLで洗浄した。濾液を合わせ、水440mLを30分間かけて加えた。混合物を氷浴で1.5時間冷却した。オレンジ色油状物が分離し、上清をデカントした。油状物をエーテル100mLに溶かし、水3×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物をオレンジ色油状物として得た。MS(m+1)=325.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,1H,J 8Hz),7.01(d,1H,J 2Hz),6.96(m,1H),4.06(t,2H,J 6Hz),3.76(t,2H,J 6Hz),1.96(m,2H),1.80(m,2H),1.52(s,1H)。水層をエーテル3×150mLで抽出し、黄色油状物を得た。
ステップ2:1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼン
4−(2,5−ジブロモフェノキシ)ブタン−1−オール12.63g(39mmol)のトルエン(83mL)溶液に三臭化リン1.65mL(17.6mmol,0.45当量)を加えた。溶液を窒素下に90℃で2.5時間撹拌した。更に三臭化リン(0.37mL,3.9mmol,0.10当量)と水0.21ml(11.5mmol,0.3当量)を加え、混合物を窒素下に90℃で8時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、1N NaOH 69mLを30分間かけて滴下し、層分離した。水層をトルエン25mLで抽出した。有機層を合わせて水及びブライン各25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階に適した濁った黄色油状物として生成物を得た。MS(m+1)=386.1,385.1,381.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,1H,J 8Hz),6.98(m,2H),4.05(t,2H,J 6Hz),3.53(t,2H,J 6Hz),2.12(m,2H),2.03(m,2H)。
4−(2,5−ジブロモフェノキシ)ブタン−1−オール12.63g(39mmol)のトルエン(83mL)溶液に三臭化リン1.65mL(17.6mmol,0.45当量)を加えた。溶液を窒素下に90℃で2.5時間撹拌した。更に三臭化リン(0.37mL,3.9mmol,0.10当量)と水0.21ml(11.5mmol,0.3当量)を加え、混合物を窒素下に90℃で8時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、1N NaOH 69mLを30分間かけて滴下し、層分離した。水層をトルエン25mLで抽出した。有機層を合わせて水及びブライン各25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、次段階に適した濁った黄色油状物として生成物を得た。MS(m+1)=386.1,385.1,381.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(d,1H,J 8Hz),6.98(m,2H),4.05(t,2H,J 6Hz),3.53(t,2H,J 6Hz),2.12(m,2H),2.03(m,2H)。
ステップ3:8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン
窒素下にドライアイス/アセトン浴で冷却下の無水テトラヒドロフラン220mLとヘキサン55mLに1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼン12.7g(33mmol)を溶かした溶液に、内部温度を<−70℃に維持しながらテトラヒドロフラン中2.5M n−ブチルリチウム14.5mL(36.3mmol,1.1当量)を滴下した。混合物を30分間冷却下、次いで周囲温度で撹拌した。5時間後に水220mLを加え、層分離した。水層をエーテル2×160mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物7.7gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を黄色油状物として得た。MS(m+1)=228.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.15(d,1H,J 2Hz),7.09(m,1H),6.99(d,1H,J 8Hz),4.01(m,2H),2.76(m,2H),1.96(m,2H),1.71(m,2H)。
窒素下にドライアイス/アセトン浴で冷却下の無水テトラヒドロフラン220mLとヘキサン55mLに1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼン12.7g(33mmol)を溶かした溶液に、内部温度を<−70℃に維持しながらテトラヒドロフラン中2.5M n−ブチルリチウム14.5mL(36.3mmol,1.1当量)を滴下した。混合物を30分間冷却下、次いで周囲温度で撹拌した。5時間後に水220mLを加え、層分離した。水層をエーテル2×160mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物7.7gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−20%酢酸エチル)により精製し、生成物を黄色油状物として得た。MS(m+1)=228.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.15(d,1H,J 2Hz),7.09(m,1H),6.99(d,1H,J 8Hz),4.01(m,2H),2.76(m,2H),1.96(m,2H),1.71(m,2H)。
ステップ4:2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒド
窒素下にドライアイス/アセトン浴で冷却下の無水テトラヒドロフラン54mLとヘキサン13.5mLに8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン2.01g(8.8mmol)を溶かした溶液に、内部温度を<−65℃に維持しながらテトラヒドロフラン中2.5M n−ブチルリチウム4.1mL(10.2mmol,1.15当量)を滴下した。混合物を45分間冷却下に撹拌した。ジメチルホルムアミド1.03mL(13.3mmol,1.5当量)の無水テトラヒドロフラン(9mL)溶液を5分間滴下した。混合物を周囲温度まで昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物を2N HCl 81mLに注ぎ、層分離した。水層をエーテル3×85mLで抽出した。有機層を合わせて水及びブライン各75mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物1.64gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−40%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=177.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.92(s,1H),7.49(m,2H),7.29(d,1H,J 7.5Hz),4.03(m,2H),2.89(m,2H),2.00(m,2H),1.76(m,2H)。
窒素下にドライアイス/アセトン浴で冷却下の無水テトラヒドロフラン54mLとヘキサン13.5mLに8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン2.01g(8.8mmol)を溶かした溶液に、内部温度を<−65℃に維持しながらテトラヒドロフラン中2.5M n−ブチルリチウム4.1mL(10.2mmol,1.15当量)を滴下した。混合物を45分間冷却下に撹拌した。ジメチルホルムアミド1.03mL(13.3mmol,1.5当量)の無水テトラヒドロフラン(9mL)溶液を5分間滴下した。混合物を周囲温度まで昇温しながら一晩撹拌した。反応混合物を2N HCl 81mLに注ぎ、層分離した。水層をエーテル3×85mLで抽出した。有機層を合わせて水及びブライン各75mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物1.64gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−40%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=177.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.92(s,1H),7.49(m,2H),7.29(d,1H,J 7.5Hz),4.03(m,2H),2.89(m,2H),2.00(m,2H),1.76(m,2H)。
ステップ5:2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミン
1,2−ジクロロエタン22mL中の2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒド0.48g(2.7mmol)とイソブチルアミン1.33mL(13.5mmol,5当量)の混合物に酢酸0.86mL(15.0mmol,5.5当量)を加えた。混合物を窒素下に周囲温度で20分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.64g(3.0mmol,1.1当量)を加えた。混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル125mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン各60mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物0.67gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中0−10%メタノール)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=234.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.07(d,1H,J 8Hz),7.09(d,1H,J 1.5Hz),6.99(m,1H),3.99(m,2H),3.72(s,2H),2.70(m,2H),2.43(d,2H,J 7Hz),1.95(m,2H),1.77(m,1H),1.71(m,2H),1.5(br s,1H),0.91(d,6H,J 7Hz)。
1,2−ジクロロエタン22mL中の2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒド0.48g(2.7mmol)とイソブチルアミン1.33mL(13.5mmol,5当量)の混合物に酢酸0.86mL(15.0mmol,5.5当量)を加えた。混合物を窒素下に周囲温度で20分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.64g(3.0mmol,1.1当量)を加えた。混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル125mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン各60mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物0.67gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中0−10%メタノール)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=234.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.07(d,1H,J 8Hz),7.09(d,1H,J 1.5Hz),6.99(m,1H),3.99(m,2H),3.72(s,2H),2.70(m,2H),2.43(d,2H,J 7Hz),1.95(m,2H),1.77(m,1H),1.71(m,2H),1.5(br s,1H),0.91(d,6H,J 7Hz)。
ステップ6:2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
ジクロロメタン15mL中の2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミン0.51g(2.2mmol)、(±)−4−tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(Chem−Impex International)0.51g(2.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.59g(4.4mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.84g(4.4mmol)及びトリエチルアミン0.71mL(5.1mmol)の混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル90mLと飽和炭酸水素ナトリウム30mLに分配し、層分離した。有機層を水及びブライン各30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−70%酢酸エチル)により精製し、生成物0.84g(86%)を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=447.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.09(m,1H),6.8(m,2H),4.7(m,1H),4.44(d,1H,J 17Hz),4.2−3.8(m,6H),3.50(m,1H),3.21(m,2H),3.02(m,2H),2.79(m,2H),1.96(m,3H),1.72(m,2H),1.45(d,9H,J 13Hz),0.85(m,6H)。
ジクロロメタン15mL中の2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミン0.51g(2.2mmol)、(±)−4−tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(Chem−Impex International)0.51g(2.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.59g(4.4mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.84g(4.4mmol)及びトリエチルアミン0.71mL(5.1mmol)の混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル90mLと飽和炭酸水素ナトリウム30mLに分配し、層分離した。有機層を水及びブライン各30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−70%酢酸エチル)により精製し、生成物0.84g(86%)を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=447.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.09(m,1H),6.8(m,2H),4.7(m,1H),4.44(d,1H,J 17Hz),4.2−3.8(m,6H),3.50(m,1H),3.21(m,2H),3.02(m,2H),2.79(m,2H),1.96(m,3H),1.72(m,2H),1.45(d,9H,J 13Hz),0.85(m,6H)。
ステップ7:(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
氷浴で冷却したジオキサン3.6mLに2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル0.798g(1.79mmol)を溶かした溶液にジオキサン中4M HCl 3.6mL(14.4mmol,8当量)を加えた。溶液を冷却下に30分間、次いで周囲温度で3.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残留物にエーテルを加えてトリチュレーションし、減圧乾燥し、生成物を白色固体として得た。MS(m+1)=347.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.12(m,1H),6.84(m,2H),4.8−4.6(m,2H),4.58−4.39(m,1H),4.1−3.85(m,4H),3.5−3.35(m,3H),3.24(m,2H),3.15−2.92(m,1H),2.78(m,2H),2.02(m,1H),1.95(m,2H),1.71(m,2H),0.89(m,6H)。
氷浴で冷却したジオキサン3.6mLに2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル0.798g(1.79mmol)を溶かした溶液にジオキサン中4M HCl 3.6mL(14.4mmol,8当量)を加えた。溶液を冷却下に30分間、次いで周囲温度で3.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残留物にエーテルを加えてトリチュレーションし、減圧乾燥し、生成物を白色固体として得た。MS(m+1)=347.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.12(m,1H),6.84(m,2H),4.8−4.6(m,2H),4.58−4.39(m,1H),4.1−3.85(m,4H),3.5−3.35(m,3H),3.24(m,2H),3.15−2.92(m,1H),2.78(m,2H),2.02(m,1H),1.95(m,2H),1.71(m,2H),0.89(m,6H)。
ステップ8:(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
1,2−ジクロロエタン0.5mL中の(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩31mg(0.080mmol)、o−アニスアルデヒド0.0106mL(0.088mmol)及び酢酸ナトリウム6.6mg(0.080mmol)の混合物を窒素下に周囲温度で10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム19mg(0.088mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した後に酢酸エチル5mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン各2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色ガム41mgを得た。分取TLC(60%酢酸エチル/ヘキサン)により、生成物遊離塩基25mg(68%)をガムとして得た。ガムをメタノール1mLに取り、ジオキサン中4M HCl 5滴で処理し、混合物を濃縮した。残留物にエーテルを加えてトリチュレーションし、減圧乾燥し、塩酸塩を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=467.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.45(m,2H),7.10(m,3H),6.85(m,2H),4.97(m,1H),4.81(m,1H),4.56−4.39(m,3H),4.1−3.7(m,8H),3.6−3.2(m,3H),3.2−2.85(m,2H),2.77(d,2H,J 6Hz),2.04(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),0.90(m,6H)。
1,2−ジクロロエタン0.5mL中の(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩31mg(0.080mmol)、o−アニスアルデヒド0.0106mL(0.088mmol)及び酢酸ナトリウム6.6mg(0.080mmol)の混合物を窒素下に周囲温度で10分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム19mg(0.088mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した後に酢酸エチル5mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブライン各2mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、無色ガム41mgを得た。分取TLC(60%酢酸エチル/ヘキサン)により、生成物遊離塩基25mg(68%)をガムとして得た。ガムをメタノール1mLに取り、ジオキサン中4M HCl 5滴で処理し、混合物を濃縮した。残留物にエーテルを加えてトリチュレーションし、減圧乾燥し、塩酸塩を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=467.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.45(m,2H),7.10(m,3H),6.85(m,2H),4.97(m,1H),4.81(m,1H),4.56−4.39(m,3H),4.1−3.7(m,8H),3.6−3.2(m,3H),3.2−2.85(m,2H),2.77(d,2H,J 6Hz),2.04(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),0.90(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=437.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.53(m,5H),7.10(m,1H),6.82(m,2H),4.96(m,1H),4.75(m,1H),4.58−4.3(m,3H),4.18(m,2H),3.94(m,3H),3.57−3.20(m,3H),3.18−2.90(m,2H),2.77(d,2H,J 10Hz),2.02(m,1H),1.94(m,2H),1.69(m,2H),0.87(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:2,4−ジブロモ−1−(4−ブロモブトキシ)ベンゼン
無水アセトニトリル50mL中の2,4−ジブロモフェノール5g、1,4−ジブロモブタン21.5g(5当量)及び炭酸セシウム8g(1.2当量)の混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をエーテル100mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10%酢酸エチル)により精製し、生成物を結晶固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.38(dd,1H),6.88(d,1H),4.05(m,2H),3.5(m,2H),2.5(m,2H),2.0(m,2H)。
無水アセトニトリル50mL中の2,4−ジブロモフェノール5g、1,4−ジブロモブタン21.5g(5当量)及び炭酸セシウム8g(1.2当量)の混合物を窒素下に50℃まで一晩加熱した。混合物を放冷後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をエーテル100mLと飽和炭酸ナトリウム100mLに分配した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0−10%酢酸エチル)により精製し、生成物を結晶固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.65(d,1H),7.38(dd,1H),6.88(d,1H),4.05(m,2H),3.5(m,2H),2.5(m,2H),2.0(m,2H)。
ステップ2:7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン
1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンの代わりに2,4−ジブロモ−1−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンを使用した以外は実施例15,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=229.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.22(m,1H),6.85(d,1H,J 8Hz),6.77(d,1H,J 9Hz),3.96(m,2H),2.75(m,2H),1.95(m,2H),1.71(m,2H)。
1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンの代わりに2,4−ジブロモ−1−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンを使用した以外は実施例15,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=229.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.22(m,1H),6.85(d,1H,J 8Hz),6.77(d,1H,J 9Hz),3.96(m,2H),2.75(m,2H),1.95(m,2H),1.71(m,2H)。
ステップ3:2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒド
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンを使用した以外は実施例15,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=177.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.90(s,1H),7.67(m,2H),7.09(d,1H,J 8Hz),4.09(t,2H,J 5Hz),2.90(m,2H),2.00(m,2H),1.78(m,2H)。
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンを使用した以外は実施例15,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=177.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.90(s,1H),7.67(m,2H),7.09(d,1H,J 8Hz),4.09(t,2H,J 5Hz),2.90(m,2H),2.00(m,2H),1.78(m,2H)。
ステップ4:2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)プロパン−1−アミン
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりに2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=234.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.09(d,1H,J 2Hz),7.07(m,1H),6.93(d,1H,J 8Hz),3.98(t,2H,J 5Hz),3.70(s,2H),2.80(m,2H),2.45(d,2H,J 7Hz),1.95(m,2H),1.78(m,1H),1.71(m,2H),1.5(br s,1H),0.91(d,6H,J 7Hz)。
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりに2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=234.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.09(d,1H,J 2Hz),7.07(m,1H),6.93(d,1H,J 8Hz),3.98(t,2H,J 5Hz),3.70(s,2H),2.80(m,2H),2.45(d,2H,J 7Hz),1.95(m,2H),1.78(m,1H),1.71(m,2H),1.5(br s,1H),0.91(d,6H,J 7Hz)。
ステップ5:2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりに2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=447.3;H NMR(400MHz,CDCl3)6.93(m,3H),4.6(m,1H),4.46(d,1H,J 17Hz),4.2−3.8(m,6H),3.51(m,1H),3.23(m,2H),3.02(m,2H),2.78(m,2H),1.97(m,3H),1.72(m,2H),1.46(d,9H,J 13Hz),0.90(m,6H)。
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりに2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=447.3;H NMR(400MHz,CDCl3)6.93(m,3H),4.6(m,1H),4.46(d,1H,J 17Hz),4.2−3.8(m,6H),3.51(m,1H),3.23(m,2H),3.02(m,2H),2.78(m,2H),1.97(m,3H),1.72(m,2H),1.46(d,9H,J 13Hz),0.90(m,6H)。
ステップ6:(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=347.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.00(m,2H),6.96(m,1H),4.78−4.65(m,2H),4.57−4.38(m,1H),4.09−3.85(m,4H),3.51−3.35(m,3H),3.26(m,2H),3.14−2.92(m,1H),2.78(m,2H),2.03(m,1H),1.95(m,2H),1.70(m,2H),0.90(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=347.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.00(m,2H),6.96(m,1H),4.78−4.65(m,2H),4.57−4.38(m,1H),4.09−3.85(m,4H),3.51−3.35(m,3H),3.26(m,2H),3.14−2.92(m,1H),2.78(m,2H),2.03(m,1H),1.95(m,2H),1.70(m,2H),0.90(m,6H)。
ステップ7:(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=467.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(m,1H),7.41(d,2H,J 7Hz),7.15(m,1H),7.03(m,2H),6.93(m,2H),5.01(m,1H),4.71(m,1H),4.55−4.36(m,3H),4.2−3.75(m,8H),3.6−3.25(m,4H),3.18−2.90(m,1H),2.77(m,2H),2.05(m,1H),1.94(m,2H),1.69(m,2H),0.90(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=467.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(m,1H),7.41(d,2H,J 7Hz),7.15(m,1H),7.03(m,2H),6.93(m,2H),5.01(m,1H),4.71(m,1H),4.55−4.36(m,3H),4.2−3.75(m,8H),3.6−3.25(m,4H),3.18−2.90(m,1H),2.77(m,2H),2.05(m,1H),1.94(m,2H),1.69(m,2H),0.90(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりに5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ビラゾール−4−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例17,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=490.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.07−6.87(m,3H),5.03(m,0.5H),4.72(m,1H),4.51(m,1.5H),4.32(m,2H),4.00(d,1H,J 14Hz),4.12−3.90(m7 3H),3.83(s,3H),3.71−3.58(m,1H),3.53−3.54(m,3H),3.30(m,1H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.15−2.87(m,1H),2.77(m,2H),2.33(d,3H,J 9Hz),2.05(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),0.89(m,6H)。
(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:3−(2,5−ジブロモフェノキシ)プロパン−1−オール
1,4−ブタンジオールの代わりに1,3−プロパンジオールを使用した以外は実施例15,ステップ1に記載した手順を利用し、生成物を固体として得た。
1,4−ブタンジオールの代わりに1,3−プロパンジオールを使用した以外は実施例15,ステップ1に記載した手順を利用し、生成物を固体として得た。
ステップ2:1,4−ジブロモ−2−(3−ブロモプロポキシ)ベンゼン
4−(2,5−ジブロモフェノキシ)ブタン−1−オールの代わりに3−(2,5−ジブロモフェノキシ)プロパン−1−オールを使用した以外は実施例15,ステップ2に記載した手順を利用し、生成物を油状物として得た。
4−(2,5−ジブロモフェノキシ)ブタン−1−オールの代わりに3−(2,5−ジブロモフェノキシ)プロパン−1−オールを使用した以外は実施例15,ステップ2に記載した手順を利用し、生成物を油状物として得た。
ステップ3:7−ブロモクロマン
1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンの代わりに1,4−ジブロモ−2−(3−ブロモプロポキシ)ベンゼンを使用した以外は実質的に実施例15,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を淡黄色油状物として得た。MS(m+1)=214;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.93(m,2H),6.88(m,1H),4.16(t,2H,J 5Hz),2.72(t,2H,J 6Hz),1.99(m,2H)。
1,4−ジブロモ−2−(4−ブロモブトキシ)ベンゼンの代わりに1,4−ジブロモ−2−(3−ブロモプロポキシ)ベンゼンを使用した以外は実質的に実施例15,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を淡黄色油状物として得た。MS(m+1)=214;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.93(m,2H),6.88(m,1H),4.16(t,2H,J 5Hz),2.72(t,2H,J 6Hz),1.99(m,2H)。
ステップ4:クロマン−7−カルボアルデヒド
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに7−ブロモクロマンを使用した以外は実施例15,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を淡黄色油状物として得た。MS(m+1)=163.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.90(s,1H),7.35(m,1H),7.28(d,1H,J 2Hz),7.18(m,1H),4.23(t,2H,J 5Hz),2.86(t,2H,J 6Hz),2.04(m,2H)。
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに7−ブロモクロマンを使用した以外は実施例15,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を淡黄色油状物として得た。MS(m+1)=163.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.90(s,1H),7.35(m,1H),7.28(d,1H,J 2Hz),7.18(m,1H),4.23(t,2H,J 5Hz),2.86(t,2H,J 6Hz),2.04(m,2H)。
ステップ5:N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりにクロマン−7−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=220.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.98(d,1H,J 8Hz),6.78(m,1H),6.75(s,1H),4.17(t,2H,J 5Hz),3.70(s,2H),2.77(d,2H,J 6Hz),2.42(d,2H,J 7Hz),1.99(m,2H),1.76(m,1H),1.42(br s,1 H),0.90(d,6H,J 7Hz)。
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりにクロマン−7−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=220.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.98(d,1H,J 8Hz),6.78(m,1H),6.75(s,1H),4.17(t,2H,J 5Hz),3.70(s,2H),2.77(d,2H,J 6Hz),2.42(d,2H,J 7Hz),1.99(m,2H),1.76(m,1H),1.42(br s,1 H),0.90(d,6H,J 7Hz)。
ステップ6:2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりにN−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=433.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.00(m,1H),6.63(m,2H),4.7(m,1H),4.42(d,1H,J 18Hz),4.19−3.72(m,6H),3.49(m,1H),3.21(m,2H),3.01(m,2H),2.77(m,2H),1.99(m,3H),1.46(d,9H,J 13Hz),0.88(m,6H)。
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりにN−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=433.3;H NMR(400MHz,CDCl3)7.00(m,1H),6.63(m,2H),4.7(m,1H),4.42(d,1H,J 18Hz),4.19−3.72(m,6H),3.49(m,1H),3.21(m,2H),3.01(m,2H),2.77(m,2H),1.99(m,3H),1.46(d,9H,J 13Hz),0.88(m,6H)。
ステップ7:(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を白色固体として得た。MS(m+1)=333.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.01(m,1H),6.70(t,1H,J 8Hz),6.61(t,1H,J 10Hz),4.80−4.61(m,2H),4.54−4.35(m,1H),4.14(m,2H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.51−3.34(m,3H),3.25(m,2H),3.13−2.92(m,1H),2.77(m,2H),2.00(m,3H),0.90(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を白色固体として得た。MS(m+1)=333.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.01(m,1H),6.70(t,1H,J 8Hz),6.61(t,1H,J 10Hz),4.80−4.61(m,2H),4.54−4.35(m,1H),4.14(m,2H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.51−3.34(m,3H),3.25(m,2H),3.13−2.92(m,1H),2.77(m,2H),2.00(m,3H),0.90(m,6H)。
ステップ8:(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=453.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.50(m,1H),7.39(m,1H),7.14(m,1H),7.04(m,2H),6.69(m,2H),4.98(m,1H),4.79(m,1H),4.59(m,1H),4.39(s,2H),4.14(t,2H,J 5Hz),3.89−3.70(m,5H),3.42(m,3H)7 3.3−2.9(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),2.00(m,3H),1.94(m,2H),0.89(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=453.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.50(m,1H),7.39(m,1H),7.14(m,1H),7.04(m,2H),6.69(m,2H),4.98(m,1H),4.79(m,1H),4.59(m,1H),4.39(s,2H),4.14(t,2H,J 5Hz),3.89−3.70(m,5H),3.42(m,3H)7 3.3−2.9(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),2.00(m,3H),1.94(m,2H),0.89(m,6H)。
ステップ9:(S)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド及び(R)−(−)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
20%イソプロパノールと80%ヘキサンを溶離液とし、調整剤として1mL/Lジエチルアミンを添加し、ChiralPak ADで80mL/分にてアイソクラチック溶出を使用して分取HPLCにより純エナンチオマー分離を実施した。これらの条件下では、(R)−(−)異性体が先に溶出する。(R)−(−)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=−36°(c=0.25,MeOH)。(S)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=+36°(c=0.26,MeOH)。
20%イソプロパノールと80%ヘキサンを溶離液とし、調整剤として1mL/Lジエチルアミンを添加し、ChiralPak ADで80mL/分にてアイソクラチック溶出を使用して分取HPLCにより純エナンチオマー分離を実施した。これらの条件下では、(R)−(−)異性体が先に溶出する。(R)−(−)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=−36°(c=0.25,MeOH)。(S)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド:[α]D 25=+36°(c=0.26,MeOH)。
(±)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例19,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=423.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.54(m,5H),7.00(m,1H),6.64(m,2H),4.95(m,1H),4.72(m,1H),4.6−4.3(m,3H),4.13(m,3H),3.82(m,1H),3.39−3.30(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.21(m,2H),3.08−2.89(m,1H),2.75(t,2H,J 6Hz),1.98(m,3H),0.87(d,6H,J 7Hz)。
(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりにN−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン(実施例8,ステップ1に記載した手順を使用してクロマンのホルミル化後に実施例1,ステップ2に記載したように過剰のイソブチルアミンで還元アミノ化することにより製造)を使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=433.4;H NMR(400MHz,CDCl3)6.88(m,2H),6.74(m,1H),4.6(m,1H),4.43(d,1H,J 17Hz),4.19−4.00(m,4H),3.96−3.84(m,2H),3.51(m,1H),3.22(m,2H),3.01(m,2H),2.76(m,2H),2.00(m,3H),1.46(d,9H,J 11Hz),0.90(m,6H)。
2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりにN−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−2−メチルプロパン−1−アミン(実施例8,ステップ1に記載した手順を使用してクロマンのホルミル化後に実施例1,ステップ2に記載したように過剰のイソブチルアミンで還元アミノ化することにより製造)を使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=433.4;H NMR(400MHz,CDCl3)6.88(m,2H),6.74(m,1H),4.6(m,1H),4.43(d,1H,J 17Hz),4.19−4.00(m,4H),3.96−3.84(m,2H),3.51(m,1H),3.22(m,2H),3.01(m,2H),2.76(m,2H),2.00(m,3H),1.46(d,9H,J 11Hz),0.90(m,6H)。
ステップ2:(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=333.3;H NMR(400MHz,CD3OD)6.93(m,2H),6.69(m,1H),4.76−4.66(m,2H),4.52−4.34(m,1H),4.14(m,2H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.49−3.33(m,3H),3.25(m,2H),3.12−2.92(m,1H),2.75(m,2H),2.01(m,1H),1.97(m,2H),0.90(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)(イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=333.3;H NMR(400MHz,CD3OD)6.93(m,2H),6.69(m,1H),4.76−4.66(m,2H),4.52−4.34(m,1H),4.14(m,2H),4.04(m,1H),3.89(m,1H),3.49−3.33(m,3H),3.25(m,2H),3.12−2.92(m,1H),2.75(m,2H),2.01(m,1H),1.97(m,2H),0.90(m,6H)。
ステップ3:(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=453.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(t,1H,J 8Hz),7.41(m,1H),7.15(m,1H),7.06(t,1H,J 7Hz),6.93(m,2H),6.69(m,1H),5.01(m,1H),4.68(m,1H),4.58−4.38(m,3H),4.14(m,2H),4.01−3.82(m,5H),3.57−3.36(m,3H),3.27−2.89(m,3H),2.75(t,2H,J 6Hz),2.04(m,1H),1.96(m,2H),0.88(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=453.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(t,1H,J 8Hz),7.41(m,1H),7.15(m,1H),7.06(t,1H,J 7Hz),6.93(m,2H),6.69(m,1H),5.01(m,1H),4.68(m,1H),4.58−4.38(m,3H),4.14(m,2H),4.01−3.82(m,5H),3.57−3.36(m,3H),3.27−2.89(m,3H),2.75(t,2H,J 6Hz),2.04(m,1H),1.96(m,2H),0.88(m,6H)。
(±)−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オール
窒素下に氷浴で冷却下のエタノール40mLに3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(J.Med.Chem.2000,43,2049−2063)1.91g(8.0mmol)を溶かした溶液に、撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム0.635g(16.8mmo1,2.1当量)を加えた。3時間後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液32mLを加え、混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去した。水性残留物を水8mLで希釈し、酢酸エチル2×80mLで抽出した。抽出層を合わせて水及びブライン各10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=242.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(s,1H),7.25(m,1H),6.95(d,1H,J 8Hz),4.89(d,1H,J 9Hz),2.84(m,1H),2.65(d,1H,J 12Hz),1.99(m,2H),1.78(m,4H),1.38(m,1H)。
窒素下に氷浴で冷却下のエタノール40mLに3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オン(J.Med.Chem.2000,43,2049−2063)1.91g(8.0mmol)を溶かした溶液に、撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム0.635g(16.8mmo1,2.1当量)を加えた。3時間後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液32mLを加え、混合物を減圧濃縮し、エタノールを除去した。水性残留物を水8mLで希釈し、酢酸エチル2×80mLで抽出した。抽出層を合わせて水及びブライン各10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物を白色結晶固体として得た。MS(m+1)=242.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(s,1H),7.25(m,1H),6.95(d,1H,J 8Hz),4.89(d,1H,J 9Hz),2.84(m,1H),2.65(d,1H,J 12Hz),1.99(m,2H),1.78(m,4H),1.38(m,1H)。
ステップ2:(±)−2−[(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)オキシ]テトラヒドロ−2H−ピラン
塩化メチレン38mL中の(±)−3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オール1.88g(7.8mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン1.07mL(11.7mmol,1.5当量)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.20g(0.80mmol,0.1当量)の混合物を窒素下に周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテル115mLで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液45mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、濁った油状物2.8gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−30%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=327.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(s,0.5H),7.39(d,0.5H,J 2Hz),7.25(m,1H),6.95(m,1H),4.90(t,0.5H,J 3Hz),4.80(m,1H),4.48(t,0.5H,J 3Hz),3.95(m,0.5H),3.67(m,0.5H),3.52(m,0.5H),3.42(m,0.5H),2.85(m,1H),2.67(m,1H),2.10−1.83(m,3.5H),1.82−1.52(m,8H),1.43(m,0.5H)。
塩化メチレン38mL中の(±)−3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−オール1.88g(7.8mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン1.07mL(11.7mmol,1.5当量)、及びp−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.20g(0.80mmol,0.1当量)の混合物を窒素下に周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエーテル115mLで希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液45mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、濁った油状物2.8gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−30%酢酸エチル)により精製し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=327.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(s,0.5H),7.39(d,0.5H,J 2Hz),7.25(m,1H),6.95(m,1H),4.90(t,0.5H,J 3Hz),4.80(m,1H),4.48(t,0.5H,J 3Hz),3.95(m,0.5H),3.67(m,0.5H),3.52(m,0.5H),3.42(m,0.5H),2.85(m,1H),2.67(m,1H),2.10−1.83(m,3.5H),1.82−1.52(m,8H),1.43(m,0.5H)。
ステップ3:(±)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボアルデヒド
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに(±)−2−[(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)オキシ]テトラヒドロ−2H−ピランを使用した以外は実施例1,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=275.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.98(d,1H,J 10Hz),8.06(s,0.5H),7.78(s,0.5H),7.67(m,1H),7.25(m,1H),4.93(m,1.5H),4.48(t,0.5H,J 4Hz),3.97(m,0.5H),3.65(m,0.5H),3.52(m,0.5H),3.41(m,0.5H),3.04(m,1H),2.79(m,1H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),1.84−1.66(m,4H),1.62−1.45(m,5H)。
8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピンの代わりに(±)−2−[(3−ブロモ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)オキシ]テトラヒドロ−2H−ピランを使用した以外は実施例1,ステップ4に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=275.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)9.98(d,1H,J 10Hz),8.06(s,0.5H),7.78(s,0.5H),7.67(m,1H),7.25(m,1H),4.93(m,1.5H),4.48(t,0.5H,J 4Hz),3.97(m,0.5H),3.65(m,0.5H),3.52(m,0.5H),3.41(m,0.5H),3.04(m,1H),2.79(m,1H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),1.84−1.66(m,4H),1.62−1.45(m,5H)。
ステップ4:(±)−2−メチル−N−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミン
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりに(±)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=332.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.46(s,0.5H),7.18(s,0.5H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),4.92(t,0.5H,J 3Hz),4.85(m,1H),4.47(t,0.5H,J 4Hz),3.96(m,0.5H),3.75(d,2H,J 8Hz),3.70(m,0.5H),3.50(m,0.5H),3.40(m,0.5H),2.95(m,1H),2.68(m,1H),2.44(m,2H),2.15−1.95(m,2H),1.91(m,2H),1.76(m,4H),1.62−1.56(m,6H),0.91(m,6H)。
2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−カルボアルデヒドの代わりに(±)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例15,ステップ5に記載した手順を利用し、生成物を無色油状物として得た。MS(m+1)=332.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.46(s,0.5H),7.18(s,0.5H),7.10(m,1H),7.05(m,1H),4.92(t,0.5H,J 3Hz),4.85(m,1H),4.47(t,0.5H,J 4Hz),3.96(m,0.5H),3.75(d,2H,J 8Hz),3.70(m,0.5H),3.50(m,0.5H),3.40(m,0.5H),2.95(m,1H),2.68(m,1H),2.44(m,2H),2.15−1.95(m,2H),1.91(m,2H),1.76(m,4H),1.62−1.56(m,6H),0.91(m,6H)。
ステップ5:2−[(イソブチル{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸(±)−terr−ブチル
(±)−2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりに(±)−2−メチル−N−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=545.4;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(m,0.5H),7.10−6.94(m,2.5H),4.91(s,0.5H),4.85(m,1H),4.72(m,1H),4.52(s,0.5H),4.48(m,1H),4.06(m,2H),3.93(m,3H),3.65(m,0.5H),3.56−3.35(m,2.5H),3.21(m,2H),3.06−2.88(m,3H),2.70(m,1H),2.12−1.88(m,4H),1.82−1.65(m,5H),1.56(m,3H,H2Oピークと重なり、不明瞭),1.45(m,9H),0.89(m,6H)。
(±)−2−メチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)プロパン−1−アミンの代わりに(±)−2−メチル−N−{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}プロパン−1−アミンを使用した以外は実施例15,ステップ6に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=545.4;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(m,0.5H),7.10−6.94(m,2.5H),4.91(s,0.5H),4.85(m,1H),4.72(m,1H),4.52(s,0.5H),4.48(m,1H),4.06(m,2H),3.93(m,3H),3.65(m,0.5H),3.56−3.35(m,2.5H),3.21(m,2H),3.06−2.88(m,3H),2.70(m,1H),2.12−1.88(m,4H),1.82−1.65(m,5H),1.56(m,3H,H2Oピークと重なり、不明瞭),1.45(m,9H),0.89(m,6H)。
ステップ6:2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
エタノール25mL中の2−[(イソブチル{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル1.91g(3.5mmol)とp−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.088g(0.35mmol,0.1当量)の混合物を窒素下に55℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%酢酸エチル)により精製し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=461.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.29(m,1H),7.05(m,1H),6.96(m,1H),4.91(t,1H,J 8Hz),4.75(m,1H),4.48(d,1H,J 16Hz),4.18−4.02(m,2H),4.01−3.80(m,2H),3.57−3.38(m,2H),3.21(m,1H),3.10−2.85(m,3H),2.69(m,1H),2.01(m,3H),1.78(m,3H),1.57(m,2H,H2Oピークと重なり、不明瞭),1.45(d,9H,J 15Hz),0.90(m,6H)。
エタノール25mL中の2−[(イソブチル{[9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル1.91g(3.5mmol)とp−トルエンスルホン酸ピリジニウム0.088g(0.35mmol,0.1当量)の混合物を窒素下に55℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%酢酸エチル)により精製し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=461.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.29(m,1H),7.05(m,1H),6.96(m,1H),4.91(t,1H,J 8Hz),4.75(m,1H),4.48(d,1H,J 16Hz),4.18−4.02(m,2H),4.01−3.80(m,2H),3.57−3.38(m,2H),3.21(m,1H),3.10−2.85(m,3H),2.69(m,1H),2.01(m,3H),1.78(m,3H),1.57(m,2H,H2Oピークと重なり、不明瞭),1.45(d,9H,J 15Hz),0.90(m,6H)。
ステップ7:N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=361.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.35(m,1H),7.09(m,1H),7.00(m,1H),4.85(m,2.5H,CD3OHピークと重なり、不明瞭),4.66(m,0.5H),4.60−4.44(m,1H),4.05(m,1H),3.87(m,1H),3.44(m,2H),3.39−3.20(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.92(m,1H),2.86(m,1H),2.72(m,1H),2.00(m,3H),1.82(m,2H),1.62(m,1H),1.33(m,1H),0.91(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=361.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.35(m,1H),7.09(m,1H),7.00(m,1H),4.85(m,2.5H,CD3OHピークと重なり、不明瞭),4.66(m,0.5H),4.60−4.44(m,1H),4.05(m,1H),3.87(m,1H),3.44(m,2H),3.39−3.20(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.92(m,1H),2.86(m,1H),2.72(m,1H),2.00(m,3H),1.82(m,2H),1.62(m,1H),1.33(m,1H),0.91(m,6H)。
ステップ8:(±)−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=481.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(d,1H,J 8Hz),7.48−7.30(m,2H),7.15(m,1H),7.08−6.95(m,3H),5.01(d,0.5H,J 12Hz),4.78(m,0.5H),4.61−4.50(m,1H),4.42(m,2.5H),4.20−4.05(m,0.5H),4.01−3.89(m,5H),3.56(m,1H),3.49−3.39(m,3H),3.3(m,2H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.71(t,1H,J 12Hz),1.99(m,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H),1.31(m,1H),0.89(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=481.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(d,1H,J 8Hz),7.48−7.30(m,2H),7.15(m,1H),7.08−6.95(m,3H),5.01(d,0.5H,J 12Hz),4.78(m,0.5H),4.61−4.50(m,1H),4.42(m,2.5H),4.20−4.05(m,0.5H),4.01−3.89(m,5H),3.56(m,1H),3.49−3.39(m,3H),3.3(m,2H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.71(t,1H,J 12Hz),1.99(m,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H),1.31(m,1H),0.89(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例22,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=451.4;H NMR(400MHz,CD3OD)7.54(m,5H),7.32(m,1H),7.09−6.92(m,2H),4.97(d,0.5H,J 16Hz),4.8(m,0.5H,CD3OHピークと重なり、不明瞭),4.70(d,0.5H,J 11Hz),4.55(m,1.5H),4.41(m,1H),4.19(d,1H,J 13Hz),4.1−3.8(m,1H),3.54−3.3(m,6H),3.22(m,1H),3.12(m,0.5H),2.8S(m,1.5H),2.71(t,1H,J 12Hz),1.99(m,3H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),1.29(m,1H),0.87(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:2−({イソブチル[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
無水テトラヒドロフラン1mL中の60%水素化ナトリウム/鉱油分散液25mg(0.62mmol,1.2当量)とヨードメタン0.047mL(0.75mmol,1.5当量)の混合物に窒素下で撹拌下に2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル230mg(0.50mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液を5分間かけて加えた。混合物を密閉フラスコで周囲温度にて3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液2mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。抽出層を水及びブライン各3mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ガム263mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%酢酸エチル)により精製し、生成物171mg(72%)を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=475.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.06(m,2H),6.96(m,1H),4.7(m,1H),4.50(d,1H,J 16Hz),4.28(m,1H),4.18−4.02(m,2H),3.97−3.80(m,2H),3.50(m,1H),3.31(d,3H,J 10Hz),3.22(m,2H),2.99(m,3H),2.65(m,1H),2.01(m,2H),1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.45(d,9H,J 14Hz),0.89(m,6H)。
無水テトラヒドロフラン1mL中の60%水素化ナトリウム/鉱油分散液25mg(0.62mmol,1.2当量)とヨードメタン0.047mL(0.75mmol,1.5当量)の混合物に窒素下で撹拌下に2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル230mg(0.50mmol)の無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液を5分間かけて加えた。混合物を密閉フラスコで周囲温度にて3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液2mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。抽出層を水及びブライン各3mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ガム263mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10−50%酢酸エチル)により精製し、生成物171mg(72%)を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=475.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.06(m,2H),6.96(m,1H),4.7(m,1H),4.50(d,1H,J 16Hz),4.28(m,1H),4.18−4.02(m,2H),3.97−3.80(m,2H),3.50(m,1H),3.31(d,3H,J 10Hz),3.22(m,2H),2.99(m,3H),2.65(m,1H),2.01(m,2H),1.86(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.45(d,9H,J 14Hz),0.89(m,6H)。
ステップ2:(±)−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−({イソブチル[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=375.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.16(s,1H),7.00(m,2H),4.81(m,1.5H),4.80(m,0.5H),4.63−4.41(m,1H),4.33(m,1H),4.03(m,1H),3.89(m,1H),3.38−3.22(m,8H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.12(m,0.5H),2.97(m,1.5H),2.68(m,1H),2.00(m,2H),1.80(m,3H),1.59(m,2H),0.92(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−({イソブチル[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=375.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.16(s,1H),7.00(m,2H),4.81(m,1.5H),4.80(m,0.5H),4.63−4.41(m,1H),4.33(m,1H),4.03(m,1H),3.89(m,1H),3.38−3.22(m,8H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.12(m,0.5H),2.97(m,1.5H),2.68(m,1H),2.00(m,2H),1.80(m,3H),1.59(m,2H),0.92(m,6H)。
ステップ3:(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=495.4;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(t,1H,J 8Hz),7.41(d,1H.J 7Hz),7,20−6.99(m,5H),5.02(m,0.5H),4.74(m,1H),4.59(m,0.5H),4.40(m,2H),4.32(m,1H),4.20−4.04(m,1H),4.01−3.80(m,4H),3.57−3.38(m,3H),3.3(m,6H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.92(m,2H),2.68(m,1H),2.02(m,2H),1.88−1.72(m,3H),1.59(m,2H),0.88(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=495.4;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(t,1H,J 8Hz),7.41(d,1H.J 7Hz),7,20−6.99(m,5H),5.02(m,0.5H),4.74(m,1H),4.59(m,0.5H),4.40(m,2H),4.32(m,1H),4.20−4.04(m,1H),4.01−3.80(m,4H),3.57−3.38(m,3H),3.3(m,6H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.16−2.92(m,2H),2.68(m,1H),2.02(m,2H),1.88−1.72(m,3H),1.59(m,2H),0.88(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例24,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=465.4;H NMR(400MHz,CD3OD)7.54(m,5H),7.16−6.95(m,3H),4.97(m,0.5H),4.73(m,1H),4.56(m,1.5H),4.41(m,1H),4.31(m,1H),4.17(m,1H),4.12−3.75(m,1H),3.55−3.20(m,9H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.10(m,0.5H),2.95(m,1.5H),2.67(m,1H),2.03(m,2H),1.80(m,3H),1.61(m,2H),0.87(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
ステップ1:2−{[イソブチル(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル
エタノール5mL中の2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル230mg(0.50mmol)と炭素担持10%パラジウム触媒60mgの混合物を水素(1気圧)下に4時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中33%酢酸エチルを溶離液として残留物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を乾燥し、生成物をガム状フォームとして得た。MS(m+1)=445.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.04(m,1H),6.89(m,2H),4.7(m,1H),4.45(d,1H,J 16Hz),4.18−4.02(m,2H),3.90(m,2H),3.51(m,1H),3.22(m,2H),3.03(m,2H),2.77(m,4H),2.00(m,1H),1.82(m,2H),1.63(m,4H),1.45(d,9H,J 15Hz),0.91(m,6H)。
エタノール5mL中の2−{[[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル](イソブチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチル230mg(0.50mmol)と炭素担持10%パラジウム触媒60mgの混合物を水素(1気圧)下に4時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中33%酢酸エチルを溶離液として残留物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を乾燥し、生成物をガム状フォームとして得た。MS(m+1)=445.4;H NMR(400MHz,CDCl3)7.04(m,1H),6.89(m,2H),4.7(m,1H),4.45(d,1H,J 16Hz),4.18−4.02(m,2H),3.90(m,2H),3.51(m,1H),3.22(m,2H),3.03(m,2H),2.77(m,4H),2.00(m,1H),1.82(m,2H),1.63(m,4H),1.45(d,9H,J 15Hz),0.91(m,6H)。
ステップ2:(±)−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[イソブチル(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=345.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.05(m,1H),6.95(m,2H),4.78(m,1.5H),4.65(m,0.5H),4.56−4.38(m,1H),4.03(m,1H),3.88(m,1H),3.50−3.31(m,2H),3.3−3.21(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.14−2.92(m,1H),2.78(m,4H),2.02(m,1H),1.85(m,2H),1.61(m,4H),0.91(m,6H)。
2−{[イソブチル(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルの代わりに2−{[イソブチル(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}モルホリン−4−カルボン酸(±)−tert−ブチルを使用した以外は実施例15,ステップ7に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=345.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.05(m,1H),6.95(m,2H),4.78(m,1.5H),4.65(m,0.5H),4.56−4.38(m,1H),4.03(m,1H),3.88(m,1H),3.50−3.31(m,2H),3.3−3.21(m,3H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.14−2.92(m,1H),2.78(m,4H),2.02(m,1H),1.85(m,2H),1.61(m,4H),0.91(m,6H)。
ステップ3:(±)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=465.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(m,1H),7.41(d,1H,J 7Hz),7.15(d,1H,J 9Hz),7.07−6.88(m,4H),5.00(d,0.5H,J 14Hz),4.73(m,1.5H),4.55−4.35(m,3H),4.18−3.75(m,5H),3.56(d,1H,J 12Hz),3.49−3.37(m,2H),3.3(m,2H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.18−2.89(m,1H),2.78(m,4H),2.05(m,1H),1.85(m,2H),1.60(m,4H),0.90(m,6H)。
(±)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩の代わりに(±)−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド塩酸塩を使用した以外は実施例15,ステップ8に記載した手順を利用し、生成物を固体白色フォームとして得た。MS(m+1)=465.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.51(m,1H),7.41(d,1H,J 7Hz),7.15(d,1H,J 9Hz),7.07−6.88(m,4H),5.00(d,0.5H,J 14Hz),4.73(m,1.5H),4.55−4.35(m,3H),4.18−3.75(m,5H),3.56(d,1H,J 12Hz),3.49−3.37(m,2H),3.3(m,2H,CH3ODピークと重なり、不明瞭),3.18−2.89(m,1H),2.78(m,4H),2.05(m,1H),1.85(m,2H),1.60(m,4H),0.90(m,6H)。
(±)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
o−アニスアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例26,ステップ3に記載した手順を利用し、生成物を塩酸塩として得た。MS(m+1)=435.3;H NMR(400MHz,CD3OD)7.54(m,5H),7.06−6.90(m,3H),4.96(d,0.5H,J 16Hz),4.75(m,1.5H),4.58(m,1H),4.37(d,1H,J 15Hz),4.20−3.75(m,3H),3.50(m,1H),3.41(m,2H),3.22(m,2H),3.12−2.76(m,1H),2.76(m,4H),2.01(m,1H),1.84(m,2H),1.60(m,4H),0.87(m,6H)。
以上、所定の特定実施形態について本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの各種応用、変更、変形、代用、削除又は追加を実施することができる。
Claims (21)
- 式Iの化合物
Aはフェニル、ナフチル及びヘテロアリールから構成される群から選択され;
Bは
X及びYは独立して置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−(C1−6アルキレン)−であり;
R1a、R1b及びR1cはAの原子価によりこのような置換が可能でない場合には不在でもよく、及び
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシル、
(4)−(C=O)m−Op−C1−6アルキル[mは0又は1であり、pは0又は1であり(mが0又はpが0の場合には結合が存在する。)、アルキルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。]
(5)−(C=O)m−Op−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−Op−フェニル又は−(C=O)m−Op−ナフチル(フェニル又はナフチルは置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−Op−複素環(複素環は置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11[R10及びR11は
(a)水素、
(b)置換されていないか又はR13で置換されたC1−6アルキル、
(c)置換されていないか又はR13で置換されたC3−6アルケニル、
(d)置換されていないか又はR13で置換されたシクロアルキル、
(e)置換されていないか又はR13で置換されたフェニル、及び
(f)置換されていないか又はR13で置換された複素環
から構成される群から独立して選択される。]
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)t−R12(tは0、1又は2であり、及びR12はR10及びR11の定義から選択される。)、
(12)−CO2H、
(13)−CN、及び
(14)−NO2から構成される群から独立して選択され;
R2は
(1)水素、
(2)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換された−フェニル
から構成される群から選択され;
R3は
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)ヒドロキシ、及び
(4)置換されていないか又はR13から選択される1個以上の置換基で置換されたC1−6アルキル
から独立して選択されるか、
あるいは同一位置の2個のR3は一緒になってフラン、オキセタン又はピラン環を形成するか、
あるいは隣接位置の2個のR3は一緒になってフェニル環を形成し;
R13は
(1)ハロゲン、
(2)ヒドロキシル、
(3)−(C=O)m−Op−C1−6アルキル(アルキルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(4)−On−(C1−3)ペルフルオロアルキル、
(5)−(C=O)m−Op−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(6)−(C=O)m−C2−4アルケニル(アルケニルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(7)−(C=O)m−Op−フェニル又は−(C=O)m−Op−ナフチル(フェニル又はナフチルは置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(8)−(C=O)m−Op−複素環(複素環は置換されていないか又はR14から選択される1個以上の置換基で置換されている。)、
(9)−(C=O)m−NR10R11、
(10)−S(O)2−NR10R11、
(11)−S(O)t−R12、
(12)−CO2H、
(13)−CN、及び
(14)−NO2
から構成される群から選択され;
R14は
(1)ヒドロキシル、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)−C3−6シクロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O(C=O)−C1−6アルキル、
(7)−NH−C1−6アルキル、
(8)フェニル、
(9)複素環、
(10)−CO2H、及び
(11)−CN
から構成される群から選択され;
nは0、1、2、3、4、5又は6であり;
qは0、1、2、3又は4である。}
又はそのN−オキシド又はその医薬的に許容可能な塩。 - Aがフェニルである請求項1の化合物。
- Aがピリジルである請求項1の化合物。
- Xが−CH2−である請求項1の化合物。
- Yが−CH2−である請求項1の化合物。
- R1a、R1b及びR1cが
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、
(4)置換されていないか又は−C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC2−4アルケニル、
(5)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−O−C1−6アルキルで置換された−O−C1−6アルキル、
(6)置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−SH、−S−C1−6アルキル、−NO2、−CO2Hもしくは−CNで置換されたフェニル、
(7)−NR10R11(R10及びR11は独立して水素及びC1−6アルキルから選択される。)、
(8)テトラゾリル、
(9)チエニル、
(10)トリアゾリル、
(11)ベンゾチエニル、
(12)ピラゾリル、
(13)イミダゾリル、
(14)−NO2、
(15)ヒドロキシル、及び
(16)−CN
から構成される群から独立して選択される請求項1の化合物。 - R1bが水素であり、R1cが水素であり、及びR1aが
(1)水素、
(2)フルオロ、
(3)−O−C1−6アルキル、及び
(4)フェニル
から構成される群から選択される請求項11の化合物。 - Aがフェニルであり、R1bが水素であり、R1cが水素であり、及びR1aが
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)−O−CH3
から構成される群から選択される請求項7の化合物。 - R2が
(1)C1−6アルキル、及び
(2)C1−6アルキル−C3−6シクロアルキル
から構成される群から選択される請求項1の化合物。 - R3が独立して
(1)水素、
(2)ハロゲン、及び
(3)C1−6アルキル
から選択される請求項1の化合物。 - R3が独立して
(1)水素、
(2)フルオロ、及び
(3)メチル
から選択される請求項15の化合物。 - 4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(3,3,4,4−テトラフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(3,3−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−[(3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(5,5−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピラジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリミジン−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−(2−メトキシベンジル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(R)−4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(S)−4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(シクロヘキシルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−プロピルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−4−ベンジルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−4−ベンジル−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(シクロペンチルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−シクロブチル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−シクロペンチル−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−イソプロピルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(4−フルオロベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−フェニルエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)エチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2S)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(1−フェニルエチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−8−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2,3,4−トリフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2,3,5,6−テトラフルオロベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(2−フリルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メチル−2−フリル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[4−(ジエチルアミノ)−2−ヒドロキシベンジル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メチルベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[4−(アセチルアミノ)ベンジル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[4−(メチルチオ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(3−フリルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−{[4−(ジメチルアミノ)−1−ナフチル]メチル}−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(4−プロポキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(5−エチル−2−フリル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(6,8−ジクロロ−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル)メチル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(ビフェニル−4−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(4’−クロロビフェニル−4−イル)メチル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2,5−ジフルオロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−(4−シアノベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(2−フルオロベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2−シアノベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(4−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−(3−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(3,4−ジメチルベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2’−メチルビフェニル−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(3−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(1H−インドール−3−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−{4−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ベンジル}モルホリン−2−カルボキサミド;
4−{[2−(ジエチルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]メチル}−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピラジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−ピペリジン−1−イル−2−フリル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−(ビフェニル−2−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(ビフェニル−3−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2’−メチルビフェニル−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−{[1−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−{[1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(1,3−オキサゾール−5−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−ピリジン−2−イル−1H−ピロール−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−{[5−(メトキシメチル)−2−フリル]メチル}モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(イソオキサゾール−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[3−(シクロペンチルオキシ)ベンジル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−[2−(シクロペンチルオキシ)ベンジル]−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(6−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−{[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(3−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−[(5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(3−フルオロピリジン−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピリジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(4−ヒドロキシブチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2S)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メトキシピラジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシ−6−メチルピリミジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
8−[(4−ベンジルモルホリン−2−イル)カルボニル]−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキセピノ[2,3−g]イソキノリン;
8−{[4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル]カルボニル}−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−[1,4]ジオキセピノ[2,3−g]イソキノリン;
(2R)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2S)−4−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(3,3,4,4−テトラフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,6−ベンゾジオキソシン−8−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(4−メトキシピリミジン−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(3,3−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(1,2−ジメチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(5−メトキシ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−{2−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(2,5−ジメチル−3−フリル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2−メチルプロピル)−4−(フェニルメチル)−N−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,7−ベンゾジオキソニン−9−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1,8−ベンゾジオキセシン−10−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−(スピロ[1,5−ベンゾジオキセピン−3,3’−オキセタン]−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1,8−ベンゾジオキセシン−10−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(スピロ[1,5−ベンゾジオキセピン−3,3’−オキセタン]−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(2−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン−2−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−1,7−ベンゾジオキソニン−9−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(6,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]ジオキソシン−2−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピリジン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピリジン−4−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2,5−ジメトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イルメチル)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2,3−ジメトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2,6−ジメトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(6−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−エトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(3−エトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(1,6−ナフチリジン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−[(3−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−{[3−(ベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル]メチル}−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−{[(3R)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル]メチル}−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−{[(3S)−3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル]メチル}−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−[(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−7−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−イソブチル−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−[(9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−[(9−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(5−イソプロピル−2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−[(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)メチル]−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(ピリダジン−4−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−[(3−メチルピリダジン−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−2−メチルモルホリン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(3−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−4−(4−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イルメチル)−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−{[3−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル]メチル−N−イソブチル−4−(2−メトキシベンジル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−4−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1−ベンゾオキセピン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−N−イソブチル−4−(キノリン−8−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(3−ヒドロキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−(2−ヒドロキシ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(−)−(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イルメチル)−4−{[3−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルピリジン−4−イル]メチル}−N−イソブチルモルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−(3−メトキシ−4−メチルベンジル)−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−(2−メトキシ−4−メチルベンジル)−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルメチル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−ヒドロキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(4−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(3−エトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−エトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−フルオロ−3−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,6−ジメトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,3−ジメトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)−4−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イルメチル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イルメチル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,5−ジメトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(2−クロロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(4−クロロベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(3−クロロベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−フルオロベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−[(2−メトキシピリジン−3−イル)メチル]−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(4−ブロモ−2−チエニル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−(3−メトキシベンジル)−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−(3,4−ジメチルベンジル)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)−4−[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−[(5−メチル−2−チエニル)メチル]−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−(2−メチルベンジル)−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−イソブチル−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イルメチル)−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(2R)−4−ベンジル−N−イソブチル−N−(キノリン−6−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド
から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - 不活性担体と、請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
- 哺乳動物患者における概日リズムの調節用医薬の製造における請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 非24時間型睡眠覚醒症候群;急速時間帯域変化症候群;交代制勤務症候群;睡眠相後退症候群;睡眠相前進症候群;不規則型睡眠覚醒パターン症候群;振幅低下に関連する症候群;季節性情動障害;時間帯域をまたぐ旅行に関連する心身障害;ローテーション交代勤務スケジュールに関連する心身障害;及び副作用としてレム睡眠短縮作用のある薬剤に起因する症状から選択される症候群又は障害の治療、抑制又は危険低減を必要とする哺乳動物患者における前記症候群又は障害の治療、抑制又は危険低減方法であって、治療有効量の請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む前記方法。
- 睡眠品質の強化を必要とする哺乳動物患者における睡眠品質の強化方法であって、治療有効量の請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む前記方法。
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