TW202035395A - 4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎的通式A 之4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物

Description

4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途
本發明係關於新穎的通式A 之4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物
Figure 02_image006
， 其製備方法、含有其之醫藥組合物以及其在療法中，尤其在治療或預防與NR2B負向立體異位調節特性相關之病況中的用途。
根據通式A 之本發明化合物展示NR2B負向立體異位調節特性。
過去二十年之廣泛研究已表明，N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體(NMDA)在阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、運動困難症、中風、運動神經性疾病、精神病、癲癇症、焦慮、精神分裂症及疼痛中發揮相關作用。
非選擇性NMDA受體拮抗劑氯胺酮(外消旋以及S對映異構體)，一種主要用於開始及保持麻醉之藥物，在過去幾年裏已證實在以亞麻醉劑量治療重度抑鬱症(MDD)方面的臨床功效(Murrough等人，2013, Am J Psychiatry. 170: 1134；Singh等人，2016, Biol Psychiatry. 80: 424)。更確切而言，氯胺酮使功效快速起效，該功效在未充分對標準藥物療法作出反應之MDD患者中持續數天(Berman等人，2000. Biol Psychiatry 47:351, Serafini等人，2014. Curr. Neuropharmacol.12:444)。然而，非選擇性NMDA受體拮抗劑具有一定範圍的限制其應用之非所要作用。詳言之，分裂性及精神性副作用對於諸如氯胺酮之非選擇性NMDA受體拮抗劑突出(Krystal等人，1994. Arch. Gen. Psychiatry 51:199)。在1990年代早期，發現存在多種NMDA受體亞型，其含有不同NR2(A-D)次單元(Paoletti等人，2013 Nat Rev. Neurosci 14:383)。近年來，NR2B亞型選擇性NMDA受體負向立體異位調節劑(NR2B NAM)引起了人們的興趣且已展示出在大範圍臨床適應症(諸如注意力、情緒、情感及疼痛)中之潛能，以及涉及許多不同的人類病症(Mony等人，2009. Br. J. Pharmacol. 157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia & Critical Care 19, 183)。詳言之，NR2B NAM亦已證實在早期臨床試驗中之抗抑鬱功效(Preskorn等人，2008. J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及應用各種轉殖基因小鼠菌株之臨床前研究已展示出，含有NR2B之NMDA-受體調節氯胺酮在(例如)強迫游泳實驗中的積極作用(Miller等人，2014 eLife 3:e03581；Kiselycznyk 等人，2015, Behav Brain Res, 287:89)。此外，歸因於極大減弱之分裂性及擬精神病的副作用，選擇性NR2B NAM具有優於非選擇性NMDA受體拮抗劑(諸如氯胺酮)之優點(Jimenez-Sanchez等人，2014. Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今為止所描述之NR2B NAM已顯現出關於其受體藥理學及/或關於在人類藥物療法中之潛在用途受限的其他藥物特性之缺點(Taylor等人，2006, Clin Pharmacokinet.45: 989；Addy等人，2009 J of Clinical Pharmacology 49:856)。
WO2015/130905揭示式(I)化合物
Figure 02_image008
其為用於治療多發性硬化症、多神經炎、多發性神經炎、肌肉萎縮性側索硬化症、阿茲海默症或帕金森氏病之Nav1.6之抑制劑。WO2015/130905揭示特定實例100 、105 、106 及107 ，其中環B對應於間二取代苯環。
Figure 02_image010
實例100 實例105 實例106 實例107
WO2015/130905報導特定實例100 、105 、106 及107 為較弱的Nav1.6抑制劑(實例100 、105 及107 在1-5 µM處之Nav 1.6堵塞，及實例106 在＞5 µM處之Nav 1.6堵塞)。
本發明之化合物一般涵蓋WO2015/130905之式(I)。本發明之化合物在結構上不同於WO2015/130905中明確揭示之實例100 、105 、106 及107 ，因為其含有代替間二取代苯環之對二取代嘧啶基次結構。
結構差異出乎意料地產生強力NR2B負向立體異位調節劑(參見表1)，而WO2015/130905之特定實例100 、105 、106 及107 並不展示NR1-NR2B離子通道上之任何活性(參見表2)。此外，本發明之化合物在WO2015/130905之特定實例100 及105 抑制Nav 1.6之濃度處並不抑制Nav 1.6 (5 µM；參見表3及表4)。
此外，本發明之化合物展示良好膜滲透性且無活體外流出(參見表5之MDCK分析MDR1 (P-gp))。因此，預期本發明之化合物展示靈驗的CNS藥物所需之有利的腦穿透。
MDCK分析提供關於化合物穿過血腦障壁之潛能的資訊。橫跨可滲透過濾器支撐體上所生長的偏振匯合MDCK-MDR1細胞單層之滲透性量測係用作活體外吸收模型：在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)輸送方向上量測(pH 7.4，37℃)橫跨MDCK-MDR1細胞單層之化合物之表觀滲透係數(PE)。AB滲透性(PEAB)表示藥物自血液至大腦中之吸收且BA滲透性(PEBA)表示藥物經由被動滲透以及主動轉運機制兩者自大腦流出返回至血液中，該等主動輸送機制係由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝取轉運體、主要由過度表現之人類MDR1介導。在兩個轉運方向上的相同或相似滲透性指示被動滲透(PEBA/PEAB ≤1)，向量滲透率指示另外之主動轉運機制。PEBA高於PEAB (PEBA/PEAB ＞5)指示涉及由MDR1介導之主動流出，其可使目標折衷以達成充分大腦暴露。因此，此分析提供寶貴之支援以供選擇適用於另外的活體內測試之化合物。未受到血腦障壁處之流出限制的高滲透性為待用於主要在CNS中起作用的藥物之化合物的有利特徵。
此外，本發明之化合物在人類肝臟微粒體中為代謝穩定的(參見表6，代謝穩定性)。因此，預期本發明之化合物在人體內具有有利活體內清除率且因此具有所要作用持續時間。
人類肝臟微粒體中之穩定性係指在選擇及/或設計具有有利的藥物動力學特性之藥物環境中化合物對生體轉化之易感性。用於許多藥物之主要代謝部位為肝臟。人類肝臟微粒體含有細胞色素P450 (CYP)，且因此表示用於研究活體外藥物代謝之模型系統。人類肝臟微粒體中之經增強穩定性係與若干優點相關，包括增加之生物可用性及足夠半衰期，其可實現患者之較低及較不頻繁的給藥。因此，人類肝臟微粒體中之經增強穩定性為待用於藥物之化合物的有利特徵。
因此，本發明之化合物必須更適合人類使用。
因此，目標技術問題為提供強力及選擇性NR2B負向立體異位調節劑。
本發明提供新穎的式A 之4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉
Figure 02_image012
其中R1 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、環丁基；R2 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基； 或其鹽，尤其其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，在通式A 中，R2 具有如前述實施例中任一者所定義之相同含義，及R1 表示甲基。
在另一個實施例中，在通式A 中，R1 具有如前述實施例中任一者所定義之相同含義，及R2 表示
Figure 02_image014
。
本發明提供新穎的通式A 之4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉，其出乎意料地為NR2B之強力及選擇性負向立體異位調節劑。
本發明之另一態樣係指作為具有高膜滲透率且無活體外流出之強力及選擇性NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。
本發明之另一態樣係指作為在人類肝臟微粒體中具有高代謝穩定性之強力及選擇性NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。
本發明之另一態樣係指作為在人類肝臟微粒體中具有高膜滲透率、無活體外流出及高代謝穩定性之強力及選擇性NR2B負向立體異位調節劑的根據式A 之化合物。
本發明之另一態樣係指醫藥組合物，其含有至少一種根據式A 之化合物，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明之另一態樣係指根據式A 之化合物，其用於預防及/或治療與NR2B負向立體異位調節劑相關的病症。
本發明之另一態樣係指製造本發明之化合物的方法。
製備 以下流程將藉助於實例大體上說明如何製造根據通式A之化合物及對應中間化合物。若流程之上下文中未另外定義，則縮寫之取代基可如上文所定義。
流程 1
Figure 02_image016
流程1說明通式A 之嘧啶衍生物之合成。第一步為經取代酚衍生物R2-OH及2-氯-嘧啶-5-甲醛之親核取代；最後一步由涉及醛及稍微過量之(S)-嗎啉-2-羧酸之醯胺衍生物的還原胺化來表示，該醯胺衍生物藉由使(S)-嗎啉-2-羧酸甲酯與對應的胺反應來獲得。
描述之合成方法亦可用於應用不同純化技術(諸如結晶或管柱層析法)之公克標度合成。
一般定義 未在本文中特定地定義之術語應經賦予一般熟習此項技術者依據本發明及上下文將對其賦予之含義。
NR2B離子通道應理解為含有NR2B蛋白之NMDA受體。
在本發明之化合物以化學名稱以及化學式形式描述的情況下，若有任何不一致之情況，則應以化學式為準。
星號可在子式中使用以指示連接至核心分子或連接至如所定義之與其鍵結之取代基的鍵。
如本文所使用之術語「經取代」意謂在指定原子上之任何一或多個氫經自指定基團之選擇置換，其限制條件為未超出指定原子之有效價數，且取代產生穩定化合物。
立體化學 ： 除非特別指示，否則貫穿本說明書及所附申請專利範圍，給定的化學式或名稱將涵蓋其旋轉異構體、互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z 異構體等)及外消旋體，以及呈不同比例之個別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或存在此類異構體及對映異構體之前述形式中之任一者的混合物。
鹽 ： 片語「醫藥學上可接受」在本文中用於係指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之衍生物，其中親本化合物與酸或鹼形成鹽或錯合物。
與含有鹼性部分之親本化合物形成醫藥學上可接受之鹽的酸之實例包括無機酸或有機酸，該無機酸或有機酸包括苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。
與含有酸性部分之親本化合物形成醫藥學上可接受之鹽的陽離子及鹼之實例包括Na+ 、K+ 、Ca2+ 、Mg2+ 、NH4 + 、L-精胺酸、2,2'-亞胺雙乙醇、L-離胺酸、N-甲基-D-葡糖胺或參(羥基甲基)-胺基甲烷。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性部分或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸之水溶液或有機稀釋液(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物反應來製備此類鹽。除了(例如)適用於純化或分離本發明之化合物(例如三氟乙酸鹽)之上述彼等酸以外的其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
生物分析法及資料縮寫清單 DMEM   杜爾貝可氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) FBS       胎牛血清 FLIPR    螢光成像平板讀取儀 HEK293 源自人類胚胎腎細胞之細胞株 HEPES   羥基乙基-哌嗪乙烷-磺酸緩衝液 IC50      半最大抑制濃度 MDCK   馬丁-達比(Madin-Darby)犬腎 MDR1    多藥耐藥蛋白1 P-gp      p-糖蛋白 SEM      平均標準誤差 EGTA    (乙二醇-雙(β-胺基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸)，亦稱為依他酸 (egtazic acid)
活體外效應 ： 活體外藥理學活性之測定 可使用以下活體外NMDA NR1/NR2B細胞分析證明本發明之化合物之活性：
方法 ： 將具有NMDA NR1/NR2B受體之四環素可誘導之表現的人類HEK293細胞株用作化合物功效及效能之測試系統。細胞株係購自ChanTest，目錄號#CT6121。藉由在FLIPRtetra系統(分子裝置)中量測化合物對由甘胺酸/麩胺酸促效作用誘導之胞內鈣濃度的影響來測定化合物活性。
細胞培養： 在低溫小瓶中獲得呈冷凍細胞形式之細胞且將其儲存直至在-150℃下使用為止。
細胞生長於培養基(DMEM/F12，10% FBS，5µg/mL殺稻瘟菌素(Blasticidin)，150 µg/mL新黴素(Zeozin)，500µg/mL遺傳黴素(Geneticin))中。重要的係密度不超過80%滿度(confluence)。為了傳代培養，藉由維爾烯(Versene)將細胞與燒瓶分離。為了分析，將細胞分離，用誘導培養基(不含麩醯胺酸之DMEM/F12，10% FBS，2µg/mL四環素，2mM氯胺酮)洗滌兩次，且在誘導培養基中進行分析之前，接種至384孔純塗胺盤(Becton Dickinson，50 µl中50000個細胞/孔)48 h。
化合物製備 將測試化合物以10 mM之濃度溶解於100% DMSO中，且在第一步驟中在DMSO中稀釋至5 mM之濃度，隨後為在100% DMSO中的連續稀釋步驟。稀釋因子及稀釋步驟之數目可根據需要而變化。通常，一式兩份地製備8種不同濃度之1:5稀釋液，利用分析緩衝水溶液(137mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl2 ，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.4)進行對物質之進一步中間稀釋(1:37.5)，使化合物濃度比最終測試濃度高3倍及DMSO為2.7%，從而使分析中之最終DMSO濃度為0.9%。
FLIPR 分析 ： 在分析日，利用分析緩衝液(如上文所描述)將細胞洗3次，在洗後將10 µL緩衝液保留在孔中。將10 µL Ca套組加樣緩衝液(loading buffer) (AAT Bioquest；由含有以下組分之套組製備：組分A：將溶解於200µL DMSO中之Fluo-8 NW及20 µl此溶液與由組分B及C製備之10 ml緩衝液混合，成分B：10× Pluronic® F127 Plus在組分C中稀釋1:10，組分C：HHBS (具有20 mM Hepes之Hanks))添加至細胞中且將盤加蓋在室溫培育60分鐘。將含有60 µM甘胺酸(20µM最終)及3 µM麩胺酸(1 µM最終)之20 µl分析緩衝液添加至第1至23行，第24行得到不含甘胺酸/麩胺酸之分析緩衝液以用作陰性未刺激對照。在FLIPRtetra裝置上讀取螢光(指示由於NR1/NR2B離子通道活化造成的鈣流入)60秒，以監測麩胺酸誘導之效應。在2分鐘之後，將20 µL如上文所述製備之化合物稀釋液或對照(第1至22列)於分析緩衝液中小心地添加至孔中。在FLIPR tetra裝置上再讀取螢光6分鐘，以監測在藉由促效劑活化之後化合物誘導之效應。計算化合物添加後5分鐘及5分10秒時的2次量測之平均值，且將該平均值進一步用於IC50計算。各分析微量滴定化合物稀釋盤含有具有DMSO對照替代化合物作為甘胺酸/麩胺酸誘導螢光之對照(高對照)的孔(在第23或24行中)及具有1 µM參考NR2b NAM作為低對照(化合物22；參考：Layton, Mark E等人，ACS Chemical Neuroscience 2011, 2(7), 352-362)的孔。
資料評估及計算： 讀取儀之輸出檔案含有孔編號及所量測之平均螢光單元。對於資料評估及計算而言，低對照之量測設定為0%對照，且高對照之量測設定為100%對照。使用標準4參數邏輯回歸公式計算IC50值。計算：[y=(a-d)/(1+ (x/c)^b)+d]，a=低值，d=高值；x=濃度M；c=IC50 M；b=斜率。
一般結構A 所涵蓋且展現低IC50 值之NR2B負向立體異位調節劑為較佳。
表 1 如FLIPR分析中所獲得之本發明之化合物的活體外NR2B親和力
實例編號 IC50 [nM]
20 133
21 702
22 1107
23 143
24 98
25 216
26 550
27 350
28 500
32 547
33 509
34 362
35 933
表 2 如在與表1中化合物相同的FLIPR分析中獲得之最接近先前技術化合物(WO2015/130905中之實例100 、105 、106 及107 )之活體外NR2B親和力
WO2015/130905 中之 實例編號 IC50 [nM]
100 ＞8887
105 ＞9261
106 ＞9255
107 ＞9257
Nav 1.6. 抑制之測定 設備 ： IonWorks Quattro電生理學平台
化合物培養盤製備 化合物以1及5μM之最終分析濃度的300倍在DMSO中製備。
將300倍DMSO儲備溶液轉移至分析盤中，其中放入每孔2μl之各300倍儲備溶液。將所有分析盤儲存在-80℃下，直至分析當天。
在分析當天，將適當之分析盤在室溫下解凍、離心且添加198μl外部記錄溶液且徹底混合。
此提供1:100稀釋。當在IonWorks Quattro電生理學平台中添加至細胞時產生另一1:3稀釋，總計得到1:300稀釋。
在各分析盤上，保留至少8個孔用於媒劑對照(0.3% DMSO)及至少8個孔用於對測試細胞株具特異性之各陽性對照。陽性對照在最大阻斷及約IC50濃度下經測試。作為陽性對照，使用濃度為30及1000 µM之利多卡因(Lidocaine)。
電生理學記錄溶液 用於記錄Nav1.6 電流之溶液如下：外部記錄溶液 NaCl 137mM KCl 4mM MgCl2 1mM CaCl2 1.8mM HEPES 10mM 葡萄糖10mM pH 7.3 (藉由10M NaOH滴定)
內部記錄溶液 CsF 90mM CsCl 45mM HEPES 10mM EGTA 10mM pH 7.3 (藉由1M CsOH滴定)
雙性黴素B用以在內部記錄溶液中以200 μg/ml之最終濃度獲得至細胞內部的電接入。
實驗方案 & 資料分析 Nav1.6 實驗方案 狀態-依賴性抑制：當鈉通道保持在去極化電位或長測試脈衝時，通道打開且失活，且隨後保持失活直至膜電位逐步回至超極化電位，此時失活之通道自失活恢復至閉合狀態。實例為四卡因(Tetracaine)抑制，其在去極化電位處比在超極化電位處更強。
Figure 02_image018
Nav1.6 資料分析 細胞保持在-120mV。為了使鈉通道(脈衝1)完全失活，在步進至+0mV持續20ms (脈衝2)之前，將細胞脈衝至+0mV持續2500ms且步進回至-120mV持續10ms (以自失活完全恢復，然而結合有藥物之通道將不會自失活恢復)。
離子通道分析器資料過濾器
資料過濾器 平台 指標
密封品質 IonWorks Quattro ＞30MΩ
密封壓降(Seal Drop) IonWorks Quattro ＜50%密封壓降(密封前化合物/密封後化合物)
電流振幅 IonWorks Quattro ＞200pA
分析對照結果 與所分析之各細胞株相關之陽性及媒劑對照資料兩者如下文作為實例展示。各陽性及陰性對照之平均值展示為實心符號，其中緊鄰實心符號給出個別孔重複之總數目。另外，各孔之個別資料在圖上展示為空心符號，使得可容易地評估關於平均值之變化。提供此等資料有助於判定化合物相對於對照資料是否在離子通道上具有活性且提供分析變化之指示，且因此用於判斷可檢測之化合物特異性效應的效應大小。
以下展示Nav1.6 IonWorks Quattro分析之分析對照。利多卡因，Nav1.6參考化合物，以一種濃度抑制誘發電流且按預測使用依賴性方式。
Figure 02_image020
P1-脈衝1；P25-脈衝25。
後/前值1.0對應於0%抑制，後/前值0.0對應於100%抑制。為說明分析之變化，展示Nav 1.6在5 µM處之14%抑制(標準化，參見表3)的WO2015/130905之實例106 及展示Nav 1.6在5 µM處之-18.8%抑制(標準化，參見表4)的本發明之實例25 兩者分別在與分析對照資料相比時，皆在分析之變化內，且因此未展示Nav 1.6通道在5 µM處之任何顯著抑制。
表3及表4展示Nav1.6通道之標準化抑制百分比。標準化資料展示標準化為媒劑對照(0%抑制)及最大抑制對照(100%抑制)之化合物資料；在整個實驗中，1000 µM利多卡因(未標準化)在P1處之最大抑制在46.4%至47.2%範圍內。(亦參見上圖分析對照結果)。
表 3 如在與表4中化合物相同的電生理學分析中獲得之最接近先前技術化合物(WO2015/130905中之實例100 、105 、106 及107 )之標準化活體外Nav 1.6抑制(濃度：1 µM及5 µM)。
WO2015/130905 中之 實例編號 在1 µM 處之 標準化抑制 % 在5 µM 處之 標準化抑制 % 在1 µM 處之SEM 百分比 在5 µM 處之SEM 百分比
100 2.2 37.8 6.2 8.4
105 18.2 68 2.6 4.1
106 -0.7 14 1.6 0.4
107 -8.5 13.1 3.9 2.8
表 4 如在與表3中先前技術化合物相同的電生理學分析中獲得之本發明之化合物的標準化活體外Nav 1.6抑制(濃度：1 µM及5 µM)。
實例編號 在1 µM 處之 標準化抑制 % 在5 µM 處之 標準化抑制 % 在1 µM 處之SEM 百分比 在5 µM 處之SEM 百分比
20 -8.9 -10.1 3.1 3.5
21 1.3 3.6 2.4 3.2
22 3.8 -10.4 2.5 2.8
23 0.1 2.9 5.7 3.8
24 5.8 -3.7 3.3 2.6
25 -11.8 -18.8 5.4 1.3
26 12.8 5.7 0.3 4.0
27 -3.1 4.3 8.7 7.0
28 -6.2 -14.6 6.0 4.0
32 -7.7 -13.5 2.1 3.7
較佳由通式結構A 涵蓋之NR2B負向立體異位調節劑不展示任何顯著Nav1.6抑制。
本發明之化合物未展示Nav 1.6通道分別在1及5 µM處之任何顯著抑制(參見表4及分析對照結果)，而WO2015/130905之實例100 及105 分別展示Nav 1.6在5 µM處之37.8%及68%抑制(參見表3)。WO2015/130905之實例106 及107 未展示Nav 1.6通道分別在1及5 µM處之任何顯著抑制(亦即，抑制在分析變化內，參見表3及分析對照結果)。
MDCK 分析 P-gp 在自頂端至基底(AB)及自基底至頂端(BA)方向上量測橫跨MDCK-MDR1單層(經人類MDR1 cDNA表現質體轉染之MDCKII細胞)之化合物之表觀滲透係數(Papp)。
將MDCK-MDR1細胞(6 × 105 個細胞/cm2 )接種於過濾器芯(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4 μm微孔尺寸)上且培養9至10天。將溶解於DMSO儲備溶液中之化合物(1至20 mM)用補充有0.25% BSA之HTP-4水性緩衝液(128.13 mM NaCl、5.36 mM KCl、1 mM MgSO4 、1.8 mM CaCl2 、4.17 mM NaHCO3 、1.19 mM Na2 HPO4 、0.41 mM NaH2 PO4 、15 mM HEPES、20 mM葡萄糖，pH 7.4)稀釋，以製備輸送溶液(最終濃度：1或10 μM，最終DMSO ＜= 0.5 %)。將輸送溶液施加至頂端或基底外側供體側面以用於分別量測A-B或B-A滲透性。接收器側面含有補充有0.25% BSA之HTP-4緩衝液。在實驗開始及結束時自供體收集樣品且在至多2小時之各種時間間隔處亦自接收器側面收集樣品，藉由HPLC-MS/MS (快速高通量MS系統(Agilent)耦合至QTrap 6500 (AB Sciex)或TSQ Vantage (Thermo Scientific))進行濃度量測。用新製接收器溶液替換取樣後之接收器體積。將Papp (b-a)值除以Papp (a-b)值來計算流出比率。結果展示於表5中。表 5
實例 Papp (a-b) 平均值[10-6 cm/s] 流出比率 PEBA/PEAB
20 80 0.7
21 56 1.0
22 57 0.7
23 65 0.9
24 56 0.8
25 88 0.5
26 95 0.6
27 54 0.7
28 83 0.5
32 82 0.5
上文實驗結果展示本發明之化合物為具有高膜滲透率且無活體外流出之強力NR2B NAM，預測具有穿過血腦屏障之極佳能力。
代謝穩定性 在37℃下使用所收集之人類肝臟微粒體來分析測試化合物之代謝降解。60 μl之最終培育體積在每個時間點含有在室溫下pH 7.6之TRIS緩衝液(0.1 M)、氯化鎂(5 mM水溶液)、微粒體蛋白(對於人類為1 mg/mL)及最終濃度為1 μM之測試化合物。在37℃下之短預培育時期之後，反應係藉由添加呈還原形式之β菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1 mM)開始且藉由在不同時間點後將等分試樣轉移至乙腈中終止。在離心(10000 g，5 min)之後，藉由如上文所描述之HPLC-MS/MS分析上清液之等分試樣以用於親本化合物的量之MDCK分析P-gp。藉由濃度-時間特徵曲線之半對數曲線圖的斜率來測定半衰期。結果展示於表6中。表 6
實例 半衰期- t1/2 [min] 人類肝臟微粒體
20 ＞130
21 ＞130
22 ＞130
23 ＞130
24 ＞130
25 ＞130
26 ＞130
27 ＞130
28 ＞130
32 ＞130
上文實驗結果展示本發明之化合物為在人類肝臟微粒體中具有較高穩定性之強力NR2B NAM。
本發明提供根據式A 之化合物，其出乎意料地產生以下關鍵參數之有利組合： 1)        NR2B之強力及選擇性負向立體異位調節， 2)        於人類肝臟微粒體中之較高穩定性，及 3)        MDCK-MDR1細胞轉運體之高滲透率及無活體外流出。
醫藥組合物 用於投與本發明之化合物之適合製劑將為一般此項技術者顯而易知且包括例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物之含量可在整體組合物之0.1至95 wt%，較佳5.0至90 wt%之範圍內變化。
舉例而言，藉由將本發明之化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合且壓製所得混合物以形成錠劑，可獲得適合之錠劑。
治療用途 / 使用方法 NR2B NAM之人類治療應用已概括於Traynelis等人(Traynelis等人，Pharmacology Reviews, 2010, 62:405)、Beinat等人(Beinat等人，Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:4166)及Mony等人(Mony等人，British J. Pharmacology, 2009, 157:1301)之綜述中。
本發明係關於適用於治療精神病症、疾病及病況之化合物，其中NR2B之負向立體異位調節具有治療益處，其包括：(1)情緒障礙及情感性情緒障礙；(2)精神分裂症系列障礙；(3)包括焦慮症之神經性、壓力相關及身體型疾患；(4)心理發展障礙；(5)與生理紊亂及身體因素相關之行為症候群；(6)物質相關及成癮症；(7)與負價及正價症狀相關之疾病；(8)疼痛；(9)腦血管疾病；(10)間歇性及陣發性病症；(11)神經退化性疾病。
鑒於其藥理學效果，本發明之化合物適合用於治療選自由以下組成之清單的病症、疾病或病況： (1)治療情緒障礙及情感性情緒障礙，其包括I型躁鬱症(抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式)；II型躁鬱症；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病性症狀之抑鬱症；伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情緒一致型精神病特徵、情感不一致型精神病特徵、緊張症之重度抑鬱症。 (2)治療屬於精神分裂症系列及其他精神病性病症(包括具有相關負向性症狀及認知症狀之精神分裂症及分裂情感性精神障礙)之情緒障礙。 (3)治療屬於神經性、壓力相關及身體型(somatoform)疾患之病症，包括焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症伴有或不伴有畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、慢性焦慮症；強迫症；對嚴重壓力及適應障礙的反應，諸如創傷後壓力症；其他精神官能疾患(neurotic disorders)，諸如人格解體-現實感喪失症候群(depersonalisation-derealisation syndrome)。 (4)治療心理發展障礙，包括廣泛性(pervasive)發展障礙，包括阿斯伯格氏症候群(Asperger's syndrome)及雷特氏症候群(Rett's syndrome)、自閉症、兒童自閉症及與智力遲鈍及刻板動作相關之過度活動症、特定的運動功能發育障礙、特定的學術性技能發育障礙、注意力不足/過動症。 (5)治療與生理紊亂及身體因素相關之行為症候群，包括與產後期(puerperium)相關之精神及行為障礙，包括出生後(postnatal)及產後(postpartum)抑鬱症；飲食障礙，包括神經性厭食症及神經性暴食症，及其他衝動控制病症。 (6)治療物質相關病症及成癮症，其為由酒精、大麻、迷幻劑、刺激劑、催眠劑、菸草誘發之物質使用病症。 (7)治療與負價及正價症狀相關之疾病，包括快感缺乏、持續性威脅及喪失、自殺意念。 (8)治療關於神經病(例如糖尿病性神經病或多發性神經病)、生理過程及身體障礙之急性及慢性疼痛，包括例如下背痛、關節疼痛、肌肉骨胳系統及結締組織疾病(例如風濕、肌痛)，神經、神經根及神經叢病症，例如伴有疼痛之幻肢症候群、腕隧道症候群。 (9)治療腦血管疾病，例如腦內或蛛網膜下出血、腦梗塞、中風、閉塞及狹窄、大腦動脈粥樣硬化、大腦澱粉樣血管病。 (10)治療間歇性及陣發性病症，例如癲癇症。 (11)治療包括神經退化形式之疾病，例如中風、阿茲海默症及亨廷頓病(Huntingon's disease)。
如本文所使用，除非另外說明，否則術語「治療(treating/ treatment)」應包括管理及護理人類個體或人類患者用於對抗疾病、病況或病症之目的，且包括投與本發明之化合物以預防症狀或併發症之發作，緩解症狀或併發症，或消除疾病、病況或病症。
如本文所使用，除非另外說明，否則術語「預防(prevention)」應包括(a)降低一或多種症狀之頻率；(b)降低一或多種症狀之嚴重程度；(c)延遲或避免另外症狀之發展；及/或(d)延遲或避免病症或病況之發展。
根據另一態樣，本發明提供式A 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防上述病況。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電擊痙攣休克療法)及其他療法之外還使用式A 化合物。
組合療法 根據本發明之化合物可與已知用於此項技術中關於治療任何本發明焦點治療適應症的其他治療選項組合。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除用一或多種抗抑鬱劑治療之外還投與式A 化合物，該一或多種抗抑鬱劑選自由以下組成之清單：度洛西汀(duloxetine)、依地普蘭(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普蘭(citalopram)、維拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、鋰、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。術語「抗抑鬱劑」應意謂可用於治療抑鬱或與抑鬱症狀相關之疾病的任何醫藥製劑或藥物。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除用一或多種抗精神病藥治療之外還投與式A 化合物，該一或多種抗精神病藥選自由以下組成之清單：阿立哌唑(aripiprazole)、棕櫚酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)、魯拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齊拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、阿立哌唑十二烷酸酯(aripiprazole lauroxil)。術語「抗精神病藥」應意謂可用於治療與精神病性或抑鬱性症狀相關之疾病的任何醫藥製劑或藥物。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除用一或多種精神興奮藥治療之外還投與式A 化合物，該一或多種精神興奮藥選自由以下組成之清單：離胺酸安非他明(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫達非尼(armodafinil)、莫達非尼(modafinil)。術語「精神興奮藥」應意謂可用於治療如情緒障礙或衝動控制病症之疾病的任何醫藥製劑或藥物。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，其特徵在於除用促智藥治療之外還投與式A 化合物，該促智藥選自由以下組成之清單：奧拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然產品金絲桃草(St John's-wort)。
根據另一態樣，本發明提供如前述態樣中任一項之式A 化合物，除用一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、促智藥或天然產品治療之外還投與該式A 化合物，其特徵在於除行為療法、TMS (經顱磁刺激)、ECT (電擊痙攣休克療法)及其他療法之外還使用式A 化合物與一或多種抗抑鬱劑、抗精神病藥、精神興奮藥、促智藥或天然產品之組合。
實驗部分 縮寫 ： ACN           乙腈 APCI           大氣壓化學電離 Boc             第三丁氧基羰基 CDI            1,1'-羰基二咪唑 CO2 二氧化碳 D                天數 DA             二極體陣列 DCM           二氯甲烷 DIPE          二異丙基醚 DIPEA        二異丙基乙胺 DMF           二甲基甲醯胺 e.e.             對映異構體過量 ESI             電噴霧電離(在MS中) EtOAc         乙酸乙酯 EtOH               乙醇 Ex.             實例 h                小時 HATU         O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 108137206-A0304-12-01
六氟磷酸鹽 HPLC          高效液相層析 HPLC-MS    耦合高效液相層析-質譜分析 M                    莫耳(mol/L) MeOH         甲醇 min             分鐘 MS             質譜分析 MW            分子量 NH3 氨 PSI             磅/平方吋 rt                室溫 Rt 滯留時間 scCO2 超臨界CO2 solv            溶劑 TBTU         四氟硼酸O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N ' ,N ' -四甲基
Figure 108137206-A0304-12-01
TEA            三乙胺 TFA            三氟乙酸 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析法 SFC            超臨界流體層析頻譜資料內之縮寫 ： 1H- NMR    質子核磁共振 br               寬峰 δ                化學位移 d                雙重峰 dd              雙二重峰 dt               雙三重峰 DMSO-d 6 六氘化二甲亞碸 H                質子 Hz              赫茲(=1/秒)J 耦合常數 m               多重峰 ppm            百萬分率 q                四重峰 s                 單重峰 t                 三重峰 td               三雙重峰
通用分析 . 所有反應係使用商品級試劑及溶劑進行。使用TopSpin 3.2 pl6軟體將NMR頻譜記錄於Bruker AVANCE IIIHD 400 MHz儀器上。化學位移係以δ單元中相對於內部參考三甲基矽烷之百萬分率(ppm)低場形式給出。所選擇資料係按以下方式報導：化學位移、多重性、耦合常數(J )、積分。使用Merck矽膠60 F254盤進行分析型薄層層析(TLC)。使用短波UV光將所有化合物可視化為單點。使用由耦合至Agilent 6130四極質譜儀(電噴霧正電離)之Agilent 1100系列LC組成的液相層析質譜儀(LCMS)獲得低解析度質譜。
方法 ： HPLC-MS 方法： 方法 1
方法名稱： Z003_S05
裝置描述： 具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱： XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 μm
管柱產生器： Waters
描述：   
梯度/溶劑 時間[min] 溶劑[水0.1% NH3 ]% 溶劑[乙腈]% 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 95.0 5.0 2.2 60.0   
0.2 95.0 5.0 2.2 60.0   
1.2 0.0 100.0 2.2 60.0   
1.25 0.0 100.0 3.0 60.0   
1.4 0.0 100.0 3.0 60.0   
方法 2
方法名稱： Z011_S03
裝置描述： 具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱： XBridge C18_3.0 × 30 mm_2.5 µm
管柱產生器： Waters
描述：   
梯度/溶劑 時間[min] 溶劑[水0.1% NH3 ]% 溶劑[乙腈]% 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 97.0 3.0 2.2 60.0   
0.2 97.0 3.0 2.2 60.0   
1.2 0.0 100.0 2.2 60.0   
1.25 0.0 100.0 3.0 60.0   
1.4 0.0 100.0 3.0 60.0   
方法 3
方法名稱： Z017_S04
裝置描述： 具有DA-及MS-偵測器之Agilent 1200
管柱： Sunfire C18_3.0 × 30 mm_1.8 µm
管柱產生器： Waters
描述：   
梯度/溶劑 時間[min] 溶劑[水0.1% TFA]% 溶劑[乙腈]% 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 97.0 3.0 2.2 60.0  
0.2 97.0 3.0 2.2 60.0   
1.2 0.0 100.0 2.2 60.0  
1.25 0.0 100.0 3.0 60.0  
1.4 0.0 100.0 3.0 60.0  
對掌性 SFC 分析方法： 方法 4 ： I_SA_20_IPA_NH3 _001
方法名稱： I_SA_20_IPA_NH3 _001
裝置描述： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： CHIRAL ART® Amylose SA_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱產生器： YMC
梯度/溶劑 時間[min] 溶劑[scCO2 ]% 溶劑[ETOH 20mM NH3 ]% 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 85.0 15.0 4.0 40.0 2175.0
10.0 85.0 15.0 4.0 40.0 2175.0
方法 5 ： I_IC_30_IPA_NH3 _001
方法名稱： I_IC_30_IPA_NH3 _001
裝置描述： 具有DAD及MS之Agilent 1260 SFC
管柱： Chiralpak® IC_4.6 × 250 mm_5 µm
管柱產生器： Daicel
梯度/溶劑 時間[min] 溶劑[scCO2 ]% 溶劑[MEOH 20mM NH3 ]% 流率[ml/min] 溫度[℃] 背壓[PSI]
0.0 70.0 30.0 4.0 40.0 2175.0
10.0 7.0 30.0 4.0 40.0 2175.0
純化之製備型 HPLC 條件： 儀器：(Agilent 1100)。溶離劑：水-NH4 OH 5%水溶液-CH3 CN；流率：50 ml/min；溫度60℃；管柱：XBridge C18。
製備中間產物： 實例 1a
Figure 02_image022
將(S)-嗎啉-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(35 g；192.7 mmol)與400 ml 8M之甲胺於EtOH中之溶液混合在一起。將反應混合物在室溫下攪拌超過60小時。減壓移除溶劑，添加THF (500 ml)及TEA (50 ml)且在室溫下攪拌反應混合物12小時。形成沈澱物；經由玻璃過濾器過濾懸浮液且減壓蒸發濾液溶液。獲得23.5 g呈固體狀之所需產物。
實例1：
對掌性SFC方法：I__IC_30_IPA_NH3 _001.M Rt [min]：3.72；e.e. 100%
MS：145 (M+H)+
實例 6a
Figure 02_image024
將2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及2-氟-4-甲基-苯酚(0.5 ml；4.63 mmol)溶解於DMF (5 ml)中且添加K2 CO3 (873 mg；6.3 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱超過2小時。隨後添加水，接著EtOAc (100 ml)；分離各相且用1N NaOH水溶液(2× 50 ml)洗滌有機相兩次。有機相經Na2 SO4 乾燥且在溶劑蒸發之後獲得的粗產物按原樣用於下一步驟。獲得：740 mg。
實例6a
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.94 MS：233(M+H)+
實例 6b
Figure 02_image026
實例6b類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及4-氟-2-甲基-苯酚(584 mg；4.63 mmol)。獲得：400 mg。
實例6b
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.91 MS：233 (M+H)+
實例 6c
Figure 02_image028
實例6c類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及2,4-二甲基-苯酚(0.53 ml；4.42 mmol)。獲得：800 mg按原樣用於下一步驟。
實例6c
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.96 MS：261 (M+H+ MeOH)+
實例 6d
Figure 02_image030
實例6d類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.21 mmol)及2,4-二氟-苯酚(0.40 ml；4.2 mmol)。獲得：340 mg按原樣用於下一步驟。
實例6d
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.88 MS：236 (M)+ ；269 (M+H+MeOH)+
實例 6e
Figure 02_image032
實例6e類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及4-氯-2-氟-苯酚(0.49 ml；4.63 mmol)。獲得：380 mg按原樣用於下一步驟。
實例6e
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：1.02 MS：253及255 (M+H)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
實例 6f
Figure 02_image034
實例6f類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及4-氯-苯酚(600 mg；4.63 mmol)。獲得：310 mg按原樣用於下一步驟。
實例6f
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.92 MS：267及269 (M+H+MeOH)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
實例 6g
Figure 02_image036
實例6g類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及2-氯-苯酚(0.48 ml；4.63 mmol)。獲得：500 mg按原樣用於下一步驟。
實例6g
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：1.01 MS：235及237 (M+H)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
實例 6h
Figure 02_image038
實例6h類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及2-氟-苯酚(0.41 ml；4.63 mmol)。獲得：500 mg按原樣用於下一步驟。
實例6h
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.85 MS：218 (M)+
實例 6i
Figure 02_image040
實例6i類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(198 mg；1.39 mmol)及4-甲基-苯酚(150 mg；1.39 mmol)。獲得：278 mg (含量50%)按原樣用於下一步驟。
實例6i
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.855 MS：247 (M+H+MeOH)+
實例 6j
Figure 02_image042
實例6j類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.2 mmol)及4-氟-苯酚(0.57g；5 mmol)。 獲得：570 mg按原樣用於下一步驟。
實例6j
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.84 MS：251 (M+H+MeOH)+
實例 6k
Figure 02_image044
實例6k類似於實例6a來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.21 mmol)及苯酚(0.48 g；5.05 mmol)。 獲得：380 mg按原樣用於下一步驟。
實例6k
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.82 MS：200 (M*)+
實例 6l
Figure 02_image046
將2-氯-嘧啶-5-甲醛(600 mg；4.21 mmol)及2,6-二氟苯酚(657 mg；5.05 mmol)溶解於DMF (5 ml)中且添加K2 CO3 (873 mg；6.31 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2小時。將混合物用水稀釋且用二乙醚(70 ml)萃取。有機相經Na2 SO4 脫水、過濾且在溶劑蒸發之後獲得的粗產物按原樣用於下一步驟。獲得：890 mg所需產物。
實例6l
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.89 MS：236 (M*)+
實例 6m
Figure 02_image048
實例6m類似於實例6l來合成。起始物質：2-氯-嘧啶-5-甲醛(300 mg；2.11 mmol)及2-氟-6-甲苯酚(292 mg；2.32 mmol)。 獲得：500 mg按原樣用於下一步驟(含量75%)。
實例6m
HPLC-MS (方法)：Z017_S04 Rt [min]：0.92 MS：265 (M+H+MeOH)+
例示性實施例 實例 20
Figure 02_image050
將實例6a (100 mg；0.43 mmol)及實例1a (68.3 mg，0.47 mmol)溶解於THF (3 ml)中；添加DIPEA (0.11 ml；0.60 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30 min。隨後添加NaBH(OAc)3 (137 mg，0.65 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。隨後用MeOH (3 ml)稀釋反應混合物並將所得溶液用針筒過濾器過濾且經由製備型HPLC純化。獲得49 mg所需化合物。
實例20
HPLC-MS方法：Z003_S05；Rt [min]：1.02 MS：361(M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.82；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.94 (m, 1 H); 2.12 (m, 1 H); 2.34 (s, 3 H); 2.55 - 2.59 (m, 3H); 2.60 - 2.66 (m, 1 H); 2.89 (m, 1 H); 3.50 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.06 (m, 1 H); 7.19 (m, 1 H); 7.25 (m, 1 H); 7.64 - 7.72 (m, 1 H); 8.55 (s, 2 H)。
實例 21
Figure 02_image052
實例21類似於實例20來合成。 起始物質：實例6b (100 mg；0.43 mmol) +實例1a (67 mg，0.47 mmol)。經由製備型HPLC純化粗產物。獲得120 mg所需化合物。
實例21
HPLC-MS方法：Z003_S05；Rt [min]：1.01 MS：361 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.20
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.94 (m, 1 H); 2.07 (s, 3 H); 2.12 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.60 - 2.66 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.50 (s, 2 H); 3.56 (m, 1 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.03 - 7.10 (m, 1 H); 7.15 - 7.20 (m, 2 H); 7.64 - 7.71 (m, 1 H); 8.54 (s, 2 H)。
實例 22
Figure 02_image054
實例22類似於實例20來合成。 起始物質：實例6c (100 mg；含量90%；0.39 mmol)及實例1a (62.5 mg，0.43 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得116 mg所需化合物。
實例22
HPLC-MS方法：Z003_S05；Rt [min]：1.06 MS：357 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：3.01 e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.94 (m, 1 H); 2.01 (s, 3 H); 2.12 (m, 1 H); 2.29 (s, 3 H); 2.55 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 - 2.66 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.45 - 3.59 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 6.96 - 7.05 (m, 2 H); 7.10 (m, 1 H); 7.64 - 7.71 (m, 1 H); 8.51 (s, 2 H)。
實例 23
Figure 02_image056
實例23類似於實例20來合成。 起始物質：實例6d (100 mg；0.42 mmol)及實例1a (67 mg，0.47 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。
實例23
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：0.99 MS：365 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.07 e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.95 (m, 1 H); 2.09 - 2.16 (m, 1 H); 2.55 - 2.59 (m, 3 H); 2.60 - 2.66 (m, 1 H); 2.89 (m, 1 H); 3.48 - 3.59 (m, 3 H); 3.83 - 3.89 (m, 2 H); 7.13 - 7.19 (m, 1 H); 7.43 - 7.51 (m, 2 H); 7.66 - 7.71 (m, 1 H); 8.58 (s, 2 H)。
實例 24
Figure 02_image058
實例24類似於實例20來合成。 起始物質：實例6e (100 mg；含量75%；0.30 mmol)及實例1a (47 mg，0.33 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。
實例24
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：1.07 MS：381及383 (M+H)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.99；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.95 (m, 1 H); 2.13 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.61 - 2.67 (m, 1H); 2.89 (m, 1 H); 3.48 - 3.59 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.36 (m, 1 H); 7.48 (m, 1 H); 7.61 - 7.72 (m, 2 H); 8.58 (s, 2 H)。
實例 25
Figure 02_image060
實例25類似於實例20來合成。 起始物質：實例6f (100 mg；含量85%；0.36 mmol)及實例1a (57.5 mg，0.04 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得77 mg。
實例25
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：1.04 MS：363及365 (M+H)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：3.81；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.94 (m, 1 H); 2.07 - 2.16 (m, 1 H); 2.54 - 2.59 (m, 3 H); 2.61 - 2.67 (m, 1 H); 2.87 - 2.93 (m, 1 H); 3.47 - 3.59 (m, 3 H); 3.84 - 3.89 (m, 2 H); 7.27 (m, 2 H); 7.48 (m, 2 H); 7.65 - 7.70 (m, 1H); 8.56 (s, 2 H)。
實例 26
Figure 02_image062
實例26類似於實例20來合成。 起始物質：實例6g (100 mg；含量70%；0.30 mmol)及實例1a (47 mg，0.33 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。
實例26
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：0.99 MS：363及365 (M+H)+ ；觀察到1 Cl之同位素模式
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：3.38；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.95 (m, 1 H); 2.07 - 2.16 (m, 1 H); 2.57 (m, 3 H); 2.64 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.47 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.29 - 7.35 (m, 1 H); 7.39 - 7.45 (m, 2 H); 7.59 (m, 1 H); 7.64 - 7.71 (m, 1 H); 8.56 (s, 2 H)。
實例 27
Figure 02_image064
實例27類似於實例20來合成。 起始物質：實例6h (100 mg；0.46 mmol)及實例1a (72.7 mg，0.50 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得70 mg。
實例27
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：0.95 MS：347 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.50；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.95 (m, 1 H); 2.12 (m, 1 H); 2.56 - 2.59 (m, 3 H); 2.61 - 2.67 (m, 1H); 2.89 (m, 1 H); 3.46 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.91 (m, 2 H); 7.24 - 7.43 (m, 4 H); 7.63 - 7.74 (m, 1 H); 8.57 (s, 2 H)。
實例 28
Figure 02_image066
實例28類似於實例11來合成。 起始物質：實例6i (277 mg；50%含量；0.65 mmol)及實例1a (116.5 mg；含量80%；1.0 mmol)。藉由製備型HPLC純化粗產物。獲得93 mg。
實例28
HPLC-MS；方法：Z011_S03；Rt [min]：0.866 MS：343 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.96；e.e. 99%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.87 - 2.01 (m, 1 H); 2.05 - 2.18 (m, 1 H); 2.32 (s, 3 H); 2.54 - 2.67 (m, 4 H); 2.90 (m, 1 H); 3.49 (m, 2 H); 3.56 (m, 1 H); 3.80 - 3.93 (m, 2 H); 7.07 (m, 2 H); 7.22 (m, 2 H); 7.68 (m, 1 H); 8.53 (s, 2 H)。
實例 32
Figure 02_image068
實例32類似於實例20來合成。 起始物質：實例6j (100 mg；0.46 mmol)及實例1a (72 mg，0.50 mmol)。藉由製備型純化粗產物。
實例32
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：0.95 MS：347 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.56；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 1.94 (m, 1 H); 2.12 (m, 1 H); 2.56 - 2.59 (m, 3 H); 2.62 - 2.69 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.45 - 3.60 (m, 3 H); 3.82 - 3.91 (m, 2 H); 7.24 - 7.28 (m, 4 H); 7.68 (m, 1 H); 8.55 (s, 2 H)。
實例 33
Figure 02_image070
實例33類似於實例20來合成。 起始物質：實例6k (100 mg；0.50 mmol)及實例1a (79.2 mg，0.55 mmol)。經由製備型HPLC純化粗產物。獲得120 mg所需化合物。
實例33
HPLC-MS；方法：Z011_S03；Rt [min]：0.80 MS：329 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：3.06；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ ppm: 1.95 (m, 1 H); 2.08 - 2.16 (m, 1 H); 2.58 (m, 3 H); 2.65 (m, 1 H); 2.91 (m, 1 H); 3.49 - 3.60 (m, 3 H); 3.79 - 3.94 (m, 2 H); 7.18 - 7.28 (m, 3 H); 7.43 (m, 2 H); 7.62 - 7.73 (m, 1 H); 8.55 (s, 2 H)。
實例 34
Figure 02_image072
實例34類似於實例20來合成。 起始物質：實例6l (120 mg；0.51 mmol)及實例1a (80.6 mg；0.56 mmol)。經由製備型HPLC純化粗產物。獲得102 mg所需化合物。
實例34
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：0.98 MS：365 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.28；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ ppm: 1.97 (m, 1 H); 2.13 (m, 1 H); 2.55 - 2.66 (m, 4 H); 2.90 (m, 1 H); 3.51 - 3.59 (m, 3 H); 3.82 - 3.92 (m, 2 H); 7.26 - 7.42 (m, 3 H); 7.63 - 7.74 (m, 1 H); 8.61 (s, 2 H)。
實例 35
Figure 02_image074
實例35類似於實例20來合成。 起始物質：實例6m (140 mg；含量75%；0.45 mmol)及實例1a (71.7 mg；0.50 mmol)。經由製備型HPLC純化粗產物。獲得115 mg所需化合物。
實例35
HPLC-MS；方法：Z003_S05；Rt [min]：1.01 MS：361 (M+H)+
對掌性SFC方法：I_SA_20_IPA_NH3 _001 Rt [min]：2.3；e.e. 100%
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ ppm: 1.96 (m, 1 H); 2.08 - 2.17 (m, 4 H); 2.58 (m, 3 H); 2.60 - 2.66 (m, 1 H); 2.90 (m, 1 H); 3.49 - 3.60 (m, 3 H); 3.83 - 3.90 (m, 2 H); 7.14 - 7.22 (m, 3 H); 7.68 (m, 1 H); 8.56 (s, 2 H)。
Figure 108137206-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種式A 化合物
    Figure 03_image004
    R1 表示甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、H3 C-CH2 -CH2 -CH2 -、環丁基；R2 表示視情況經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、乙基、環丙基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 表示甲基；R2 表示
    Figure 03_image077
    Figure 03_image079
    。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，即選自由以下組成之群的(S) -對映異構體化合物
    Figure 03_image081
    Figure 03_image083
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其係用作藥物。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其用於治療及/或預防I型躁鬱症，抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式；II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情感一致型精神病特徵、情感不一致型精神病特徵、緊張症。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其用於治療及/或預防單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病症狀之抑鬱症。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中除用另一抗抑鬱藥物治療之外投與該化合物。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中除行為療法之外投與該化合物。
  9. 一種如請求項1至3中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  11. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防I型躁鬱症，抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式；II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情感一致型精神病特徵、情感不一致型精神病特徵、緊張症。
  12. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病症狀之抑鬱症。
  13. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其中除用另一抗抑鬱藥物治療之外投與該化合物。
  14. 如請求項9之醫藥學上可接受之鹽，其中除行為療法之外投與該化合物。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。
  16. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療及/或預防I型躁鬱症，抑鬱、輕躁狂、躁狂及混合形式；II型躁鬱症；抑鬱症；重度抑鬱症伴有或不伴有焦慮窘迫、混合特徵、憂鬱型特徵、非典型特徵、情感一致型精神病特徵、情感不一致型精神病特徵、緊張症之藥物。
  17. 一種如請求項1至3中任一項之化合物或如請求項9之醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療及/或預防單次抑鬱發作或復發性重度抑鬱症、輕微抑鬱症、產後發作之抑鬱症、具有精神病症狀之抑鬱症的藥物。
  18. 請求項16至17中任一項之用途，其中除用另一抗抑鬱藥物治療之外投與該化合物。
  19. 請求項16至17中任一項之用途，其中除行為療法之外投與該化合物。
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