CN112867508B - 4-吡啶基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式A的新颖4‑吡啶基甲基‑吗啉衍生物，其制备方法、包含其的药物组合物，及其在疗法中(特别是在治疗或预防与NR2B负别构调节性质有关的病状中)的用途。

Description

4-吡啶基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途
本发明涉及通式A的新颖4-吡啶基甲基-吗啉衍生物
其制备方法、包含其的药物组合物，及其在疗法中(特别是在治疗或预防与NR2B负别构调节性质有关的病状中)的用途。
根据通式A的本发明化合物显示NR2B负别构调节性质。
在过去的二十年中，广泛的研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)在阿尔茨海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、运动障碍、中风、运动神经元疾病、精神病、癫痫症、焦虑症、精神分裂症及疼痛中起着相关作用。
非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(外消旋物以及S对映异构体)(主要用于开始并维持麻醉的药物)在最近几年已证实在以亚麻醉剂量治疗重度抑郁症(MDD)中的临床效力(Murrough等人2013，Am J Psychiatry.170:1134；Singh等人2016，Biol Psychiatry.80:424)。更准确地说，氯胺酮可迅速起效，此在对标准药物疗法反应不佳的MDD患者中持续数天(Berman等人2000.Biol Psychiatry 47:351，Serafini等人2014.Curr.Neuropharmacol.12:444)。然而，非选择性NMDA受体拮抗剂具有一系列非需要效应，此限制其应用。特定言之，非选择性NMDA受体拮抗剂(诸如氯胺酮)的解离性及精神性副作用是突出的(Krystal等人1994.Arch.Gen.Psychiatry 51:199)。在1990年代初，发现存在多种NMDA受体亚型，其包含不同NR2(A-D)亚单元(Paoletti等人，2013 NatRev.Neurosci 14:383)。最近，NR2B亚型选择性NMDA受体负别构调节剂(NR2B NAM)提高人们的兴趣并已显示在广泛临床适应症(诸如注意力、情感、情绪及疼痛)以及涉及许多不同人类病状的临床适应症中的潜力(Mony等人2009.Br.J.Pharmacol.157:1301；Chaffey等人，Current Anaesthesia&Critical Care 19，183)。特定言之，NR2B NAM在临床试验的早期阶段亦已证实抗抑郁效力(Preskorn等人2008.J Clin Psychopharmacol 70:58)。使用NR2B NAM以及应用各种转基因小鼠品系的临床前研究证实包含NMDA-受体的NR2B在(例如)强制游泳测试中介导氯胺酮的积极效应(Miller等人2014 eLife 3:e03581；Kiselycznyk等人2015，Behav Brain Res，287:89)。此外，选择性NR2B NAM由于解离性及拟精神病性副作用大大地减小而具有优于非选择性NMDA受体拮抗剂(诸如氯胺酮)的优势(Jimenez-Sanchez等人2014.Neuropsychopharmacology 39:2673)。迄今描述的NR2B NAM在就其受体药理学及/或其他药物性质方面展示缺点，所述缺点限制在人类药物疗法中的潜在用途(Taylor等人，2006，Clin Pharmacokinet.45:989；Addy等人2009 J of ClinicalPharmacology 49:856))。
WO2015/130905公开式(I)化合物
其系Nav1.6的抑制剂，可用于治疗多发性硬化症、多神经炎、多发性神经炎、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默氏症或帕金森氏症。WO2015/130905公开特定实施例100、105、106及107，其中环B对应于间-二取代的苯基环。
WO2015/130905报告特定实施例100、105、106及107为弱Nav1.6抑制剂(实施例100、105及107在1至5μM下阻断Nav 1.6，及实施例106在>5μM下阻断Nav 1.6)。
WO2015/130905的式(I)通常涵盖本发明的化合物。本发明的化合物在结构上不同于明确公开WO2015/130905中的实施例100、105、106及107，因为它们包含对-二取代的吡啶基子结构替代间-二取代的苯基环。
结构差异出人意料地导致强效NR2B负别构调节剂(参见表1)，而WO2015/130905的特定实施例100、105、106及107未显示对NR1-NR2B离子通道的任何活性(参见表2)。此外，本发明的化合物在WO2015/130905的特定实施例100及105抑制Nav 1.6的浓度(5μM；参见表3及4)下不抑制Nav 1.6。
此外，本发明的化合物显示良好膜渗透性并无体外流出物(关于MDCK分析MDR1(P-gp)，参见表5)。因此，预期本发明的化合物展示有效CNS药物所需的有利的脑渗透。
MDCK分析提供有关化合物通过血液脑屏障的潜力的信息。跨越生长在可渗透过滤器支持物上的极化、汇合的MDCK-MDR1细胞单层的渗透性测量用作体外吸收模型：测量化合物沿根尖向(AB)及根尖向(BA)运输方向跨越MDCK-MDR1细胞单层的表观渗透系数(PE)(pH7.4，37℃)。AB渗透性(PEAB)代表药物从血液吸收进入至大脑中，及BA渗透性(PEBA)代表通过被动渗透性以及由表达于MDCK-MDR1细胞上(主要通过过度表达的人类MDR1表达)的流出及吸收转运体介导的主动转运机制，药物从脑流出回至血液中。在两个转运方向上相同或相似的渗透性指示被动渗透(PEBA/PEAB≤1)，矢量渗透性指示另外主动转运机制。PEBA高于PEAB(PEBA/PEAB>5)指示由MDR1介导的主动流出物的涉及，此可能会损及达成足够脑暴露的目标。因此，该分析为选择适用于进一步体内测试的化合物提供有价值的支持。对于欲用于主要在CNS中起作用的药物的化合物而言，不受血液脑屏障处的流出物限制的高渗透性系一种有利特性。
此外，本发明的化合物在人类肝脏微粒体中是代谢稳定的(参见表6，代谢稳定性)。因此，预期本发明的化合物具有有利的体内清除率并因此具有所需的人体内作用时间。
人类肝脏微粒体中的稳定性是指在选择及/或设计具有有利药物动力学性质的药物的情况下化合物进行生物转化的感受性。许多药物的主要代谢部位系肝脏。人类肝脏微粒体包含细胞色素P450(CYP)，并因此代表用于研究体外药物代谢的模型系统。人类肝脏微粒体中的稳定性的增强存在几种优势，包括提高的生物可利用性及足够的半衰期，此可使得患者的给药较少或给药频率较少。因此，人类肝脏微粒体中的提高的稳定性是欲用于药物的化合物的有利特性。
因此，对于人类使用而言，本发明的化合物必须是更加可行的。
因此，客观技术问题是提供有效且具选择性的NR2B负别构调节剂。
本发明提供式A的新颖4-吡啶基甲基-吗啉衍生物
其中
X1为N及X2为CH，或
X1为CH及X2为N，
R1表示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、H3C-CH2-CH2-CH2-、环丁基；
R2表示任选经1个、2个或3个选自由氟、氯、甲基、乙基、环丙基组成的群的取代基取代的苯基；
或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
根据另一个实施方式，本发明包括通式A1或式A2的化合物
其中R1及R2具有与前述实施方式中任一实施方式中所定义相同的含义。
在另一个实施方式中，在通式A、A1、A2、X1、X2中，R2具有与前述实施方式中任一实施方式中所定义相同的含义，及
R1表示甲基。
在另一个实施方式中，在通式A、A1、A2、X1、X2中，R1具有与前述实施方式中任一实施方式中所定义相同的含义，及
R2表示
本发明提供通式A的新颖4-吡啶基甲基-吗啉衍生物，其出人意料地系NR2B的有效且具选择性的负别构调节剂。
本发明的另一个方面是指作为具有高膜渗透性且无体外流出物的有效且具选择性的NR2B负别构调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一个方面是指作为在人类肝脏微粒体中具有高代谢稳定性的有效且具选择性的NR2B负别构调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一个方面是指作为在人类肝脏微粒体中具有高膜渗透性、无体外流出物及高代谢稳定性的有效且具选择性的NR2B负别构调节剂的根据式A的化合物。
本发明的另一个方面是指包含根据式A的至少一种化合物(任选与一或多种惰性载剂及/或稀释剂一起)的药物组合物。
本发明的另一个方面是指用于预防及/或治疗与NR2B负别构调节剂有关的病症的根据式A的化合物。
本发明的另一个方面是指本发明化合物的制造方法。
制法
以下方案将以实施例的方式大体上说明如何制造根据通式A的化合物及对应的中间体化合物。若在方案的上下文中没有另外定义，则缩写取代基可系如以上所定义。
方案1
方案1说明通式A2的吡啶衍生物的合成。第一步骤系经取代的苯酚衍生物R2-OH及6-氯-吡啶-3-甲醛的亲核取代；最后一个步骤系以还原性胺化为代表，该还原性胺化涉及醛及通过使(S)-吗啉-2-羧酸甲酯与对应的胺R1-NH2反应获得的略微过量的(S)-吗啉-2-羧酸的酰胺衍生物。
所述的合成方法亦可用于应用不同纯化技术(诸如结晶或管柱色谱)的克规模合成。
方案2
方案2说明通式A1的吡啶衍生物的合成。第一步骤系经取代的苯酚衍生物R2-OH及5-氟-吡啶-2-甲醛的亲核取代；最后一个步骤系以还原性胺化为代表，该还原性胺化涉及醛及通过使(S)-吗啉-2-羧酸甲酯与对应的胺R1-NH2反应获得的略微过量的(S)-吗啉-2-羧酸的酰胺衍生物。
所述的合成方法亦可用于应用不同纯化技术(诸如结晶或管柱色谱)的克规模合成。
一般定义
根据本公开内容及上下文，应对本文未明确定义的术语赋予本领域技术人员将赋予其的含义。
NR2B离子通道应理解为包含NR2B蛋白的NMDA受体。
假若本发明的化合物系以化学名称以及化学式的形式描绘，则应以化学式为准以防任何不一致。
子式中可使用星号指示连接至核心分子或连接至其如所定义结合的取代基的键。
如本文所用，术语“经取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢系经选自指定组取代，其限制条件是不超过指定原子的可行的价数，且该取代产生稳定化合物。
立体化学：
除非具体指出，否则在整个说明书及随附权利要求书中，给定的化学式或化学名称应包括旋转异构体、互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体、以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或存在这些异构体及对映异构体的任何前述形式的混合物。
盐：
本文使用词组“药学上可接受”以指在合理医学判断范围内适合与人类组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症并符合合理的效益/风险比的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物(其中母体化合物与酸或碱形成盐或络合物)。
与包含碱性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸或有机酸，包括苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。
与包含酸性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的阳离子及碱的实例包括Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、L-精氨酸、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自包含碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适宜碱或酸在水中或在有机稀释剂(诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈、或其混合物)中反应来制备。除了那些以上提及者以外的其他酸的盐(其(例如)可用于纯化或分离本发明的化合物)(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明的一部分。
生物分析及资料
缩写清单
DMEM 杜贝卡氏改良伊格氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
FBS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像板读取器
HEK293 源自人类胚胎肾细胞的细胞系
HEPES 羟基乙基-哌嗪乙烷-磺酸缓冲液
IC50 半数最大抑制浓度
MDCK Madin-Darby犬类肾
MDR1 多药物抗性蛋白质1
P-gp p-糖蛋白
SEM 平均标准误差
EGTA (乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸)，亦称为依他酸(egtaz
ic acid)
体外效应：
体外药理活性的测定
可使用以下体外NMDA NR1/NR2B细胞分析证实本发明化合物的活性：
方法：
使用四环素诱导表达NMDA NR1/NR2B受体的人类HEK 293细胞系作为化合物效力及效价的测试系统。该细胞系购自ChanTest，Catalog#CT6121。化合物活性系通过测量在FLIPRtetra系统(Molecular Devices)中化合物对甘氨酸/谷氨酸激动作用诱导的细胞内钙浓度的效应来确定。
细胞培养：
细胞系以冷冻小瓶中的冷冻细胞获得并储存在-150℃直至使用时。
细胞系在培养基(DMEM/F12，10％FBS、5μg/mL杀稻瘟菌素(Blasticidin)、150μg/mL卓辛霉素(Zeozin)、500μg/mL遗传霉素(Geneticin))中生长。重要的是密度不超过80％满度(confluence)。为进行继代培养，通过维尔烯(Versene)从烧瓶分离细胞。为进行分析，将细胞分离，用诱导培养基(DMEM/F12，不含谷酰氨酸、10％FBS、2μg/mL四环素、2mM氯胺酮)洗两次，并在诱导培养基中进行分析前48小时接种至384孔纯涂(pure coat)胺板(BectonDickinson，50000个细胞/孔在50μl中)。
化合物的制备
将测试化合物以10mM的浓度溶解在100％DMSO中，并在第一步骤中于DMSO中稀释至5mM的浓度，随后在100％DMSO中进行连续稀释步骤。稀释因子及稀释步骤数可根据需要改变。通常一式两份制备8种不同浓度的1:5稀释液，用水性分析缓冲液(137mM NaCl、4mMKCl、1.8mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖，pH 7.4)进行物质的进一步中间稀释(1:37.5)导致化合物浓度3倍高于最终测试浓度，及2.7％的DMSO导致分析中最终DMSO浓度为0.9％。
FLIPR分析：
在分析日，用分析缓冲液(如上所述)洗细胞3次，洗后孔中剩余10μL缓冲液。将10μL Ca试剂盒加载缓冲液(AAT Bioquest；自包含以下组分的试剂盒制备：组分A：Fluo-8 NW溶解在200μL DMSO中，且将20μl该溶液与由组分B及C制备的10ml缓冲液混合，组分B：10XF127 Plus于组分C中1:10稀释，组分C：HHBS(Hanks，具有20mM Hepes))添加至细胞中，并将板加盖在室温培育60分钟。将包含60μM甘氨酸(最终20μM)及3μM谷氨酸(最终1μM)的20μl分析缓冲液添加至第1-23栏、第24栏获得的不含甘氨酸/谷氨酸的分析缓冲液以作为阴性未受刺激的对照。在FLIPRtetra装置上读取荧光(指示由于NR1/NR2B离子通道活化引起的钙流动)60秒以监测谷氨酸诱导的效应。2分钟后，将20μL如以上制备的化合物稀释液或含在分析缓冲液中的对照(第1-22行)小心地添加至孔。在FLIPR tetra装置上再读取荧光6分钟以监测在通过激动剂活化后化合物诱导的效应。计算添加化合物后5分钟及5分钟10秒的2次测量的平均值并进一步用于IC50计算。各分析微量滴定化合物稀释板包含具有DMSO对照替代作为甘氨酸/谷氨酸诱导的荧光的对照的化合物(高对照)的孔(在第23栏或第24栏)及具有1μM参考NR2b NAM作为低对照的孔(化合物22；参考文献：Layton、MarkE等人，ACS Chemical Neuroscience 2011，2(7)，352-362)。
数据评估及计算：
读取器的输出文件包含孔编号及测得的平均荧光单位。为进行数据评估及计算，将低对照的测量设为0％对照及将高对照的测量设为100％对照。使用标准4参数逻辑回归公式计算IC50值。计算：[y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]，a＝低值，d＝高值，x＝浓度M；c＝IC50M；b＝斜率。
以一般结构A涵盖的并展示低IC50值的NR2B负别构调节剂为优选。
表1如在FLIPR分析中获得的本发明化合物的体外NR2B亲和力
表2如在与表1中的化合物相同的FLIPR分析中获得的最接近的现有技术化合物(WO2015/130905中的实施例100、105、106及107)的体外NR2B亲和力
Nav 1.6.抑制的测定
设备：
IonWorks Quattro电生理学平台
化合物板的制备
在DMSO中以300x的最终分析浓度1μM及5μM制备化合物。
将300x DMSO储备溶液转移至分析板中，所述分析板放置2μl/孔的每种300x储备溶液。将所有分析板储存在-80℃下直至分析当天。
在分析当天，在室温下将适宜的分析板解冻，离心，并添加198μl外部记录溶液并彻底混合。
此提供1:100稀释液。在IonWorks Quattro电生理学平台中添加至细胞后又进行1:3稀释，总共得到1:300稀释液。
在每个分析板上，保留至少8个孔用于媒剂对照(0.3％DMSO)及至少8个孔用于对所测试细胞系具特异性的各阳性对照。在最大阻断及约IC50浓度下测试阳性对照。关于阳性对照，使用浓度为30μM及1000μM的利多卡因(Lidocaine)。
电生理学记录溶液
用于记录Nav1.6电流的溶液如下：
外部记录溶液
NaCl 137mM
KCl 4mM
MgCl2 1mM
CaCl2 1.8mM
HEPES 10mM
葡萄糖10mM
pH 7.3(用10M NaOH滴定)
内部记录溶液
CsF 90mM
CsCl 45mM
HEPES 10mM
EGTA 10mM
pH 7.3(用1M CsOH滴定)
两性霉素B用于以含在内部记录溶液中的200μg/ml的最终浓度电进入至细胞内部。
实验方案&数据分析
Nav1.6实验方案
状态依赖性抑制：钠通道当保持在去极化电势或长测试脉冲时，通道会打开并失活并然后保持失活直至膜电势退回至超极化电势，此时失活的通道会从失活恢复为闭合状态。一个实施例系地卡因(Tetracaine)抑制，其在去极化电势下比在超极化电势下要强得多。
Nav1.6数据分析
使细胞保持在-120mV。为使钠通道完全失活(脉冲1)，将细胞脉冲至+0mV 2500ms并退回至-120mV 10ms(以完全从失活恢复，然而，结合药物的通道将不会从失活恢复)，然后步进至+0mV 20ms(脉冲2)。
离子信道轮廓数据过滤器
分析对照结果
作为一个实施例，以下显示与所分析的每种细胞系相关的阳性及媒剂对照数据。每个阳性及阴性对照的平均值显示为实心符号，并在实心符号后面给出个别孔重复的总数。此外，每个孔的个别数据在图中显示为空心符号，以便可轻易地评估平均值的变化。提供这些数据以帮助确定化合物相对于对照数据是否在离子信道上具有活性且提供分析变异性的指示并因此用于判断可检测到的化合物特异性效应的效应大小。
以下显示用于Nav1.6 IonWorks Quattro分析的分析对照。利多卡因(Nav1.6参考化合物)以预期的浓度及使用依赖性方式抑制引起的电流。
P1–脉冲1；P25–脉冲25。
1.0之后/前值对应于0％抑制，0.0之后/前值对应于100％抑制。为说明分析的变化，WO2015/130905的在5μM下显示对Nav 1.6的14％抑制的样品106(标准化，参见表3)及本发明的在5μM下显示对Nav 1.6的-6.3％抑制的实施例19(标准化，参见表4)与分析对照数据相比分别均在分析的变化范围内，并因此在5μM下未显示对Nav 1.6信道的任何限制抑制。
表3及4显示Nav1.6信道的标准化抑制百分比。标准化数据显示经标准化至媒剂对照(0％抑制)及最大抑制对照(100％抑制)的化合物数据；在实验中，在P1下通过1000μM利多卡因(未经标准化)的最大抑制在46.4％至47.2％的范围内。(亦可参见图式，以上分析对照结果)。
表3如在与表4中的化合物相同的电生理学分析中获得的最接近的现有技术化合物(实施例100、105、106及107，WO2015/130905)(浓度：1μM及5μM)的标准化体外Nav 1.6抑制。
表4如在与表3中的现有技术化合物相同的电生理学分析中获得的本发明化合物(浓度：1μM及5μM)的标准化体外Nav 1.6抑制。
优选由通式A涵盖的NR2B负别构调节剂，其不显示任何显著Nav1.6抑制。
本发明的化合物分别在1μM及5μM时未显示对Nav 1.6信道的任何显著抑制(参见表4及分析对照结果)，而WO2015/130905的实施例100及105在5μM时显示对Nav 1.6的37.8％及68％抑制(参见表3)。WO2015/130905的实施例106及107分别在1μM及5μM时未显示对Nav 1.6信道的任何显著显抑制(亦即，抑制在分析可变性范围内，参见表3及分析对照结果)。
MDCK分析P-gp
沿顶端至基端(AB)及基端至顶端(BA)方向测量跨MDCK-MDR1单层(用人类MDR1cDNA表达质体转染的MDCKII细胞)的化合物的表观渗透系数(Papp)。
将MDCK-MDR1细胞(6x 105个细胞/cm2)接种于过滤器插入件(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4μm孔径)上并培养9至10天。用补充0.25％BSA的HTP-4水性缓冲液(128.13mMNaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4、0.41mMNaH2PO4、15mM HEPES、20mM葡萄糖，pH 7.4)稀释溶解于DMSO储备溶液中的化合物(1-20mM)以制备转运溶液(最终浓度：1或10μM，最终DMSO<＝0.5％)。将该转运溶液施加至顶端或基端外侧供体侧，分别用于测量A-B或B-A渗透性。接收者侧包含补充0.25％BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时从供体及以不同时间间隔亦从接收者侧长达2小时收集样品，以通过HPLC-MS/MS(耦合至QTrap 6500(AB Sciex)或TSQ Vantage(Thermo Scientific)的RapidFire高通量MS系统(Agilent))进行浓度测量。采样的接受者体积改由新制接受者溶液更换。流出物比率系以Papp(a-b)值除以Papp(b-a)值来计算。结果显示于表5中。
表5
以上实验结果显示本发明的化合物系具有高膜渗透性并没有体外流出物的有效NR2B NAM，预期具有跨血液脑屏障的极佳的能力。
代谢稳定性
在37℃下用组并的人类肝脏微粒体分析测试化合物的代谢降解。每个时间点60μl的最终培养体积包含室温下pH 7.6的TRIS缓冲液(0.1M)、氯化镁(5mM水溶液)、微粒体蛋白(对于人类，为1mg/mL)及终浓度为1μM的测试化合物。于37℃下短暂的预培养期后，通过添加还原型贝尼替丁(betanicotinamide)腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)引起反应，并通过在不同时间点后将等分试样转移至乙腈中来终止。离心(10000g，5min)后，如以上针对用于母体化合物的量的MDCK分析P-gp所述，通过HPLC-MS/MS分析上清液的等分试样。由浓度-时间曲线的半对数图的斜率确定半衰期。结果显示于表6中。
表6
以上实验结果显示本发明的化合物系在人类肝脏微粒体中具有高稳定性的强效NR2B NAM。
本发明提供根据式A的化合物，其意外地导致以下关键参数的有利组合：
1)NR2B的强效且具选择性的负别构调节，
2)在人类肝脏微粒体中的高稳定性，及
3)高通透性并在MDCK-MDR1细胞转运体处没有体外流出物。
药物组合物
用于给予本发明的化合物的适宜制剂为一般技术者明了并包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、片剂、溶液、糖浆、酏剂、小袋、注射液、吸入剂、粉剂等。药物活性化合物的含量可在整体组合物的0.1至95重量％，优选5.0至90重量％的范围内改变。
适宜的片剂可(例如)通过将本发明的化合物与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂及/或润滑剂)混合并将所得混合物压制形成片剂来获得。
在治疗/使用方法中的用途
NR2B NAM的人类治疗性应用已概述于Traynelis等人(Traynelis等人，Pharmacology Reviews，2010，62:405)、Beinat等人(Beinat等人，Current MedicinalChemistry，2010，17:4166)及Mony等人(Mony等人，British J.Pharmacology，2009，157:1301)的评论中。
本发明涉及可用于治疗其中NR2B的负别构调节具有治疗益处的精神病症、疾病及病状的化合物，包括：(1)情绪障碍及情绪情感障碍；(2)精神分裂症谱系障碍；(3)神经性障碍、压力相关障碍及身体型障碍，包括焦虑症；(4)心理发展障碍；(5)与生理紊乱及身体因素有关的行为综合征；(6)物质相关及成瘾性病症；(7)与负价及正价症状有关的疾病；(8)疼痛；(9)脑血管疾病；(10)阵发性及突发性病症；(11)神经退化性疾病。
有鉴于其药理学效应，本发明的化合物适用于治疗选自由以下组成的清单的病症、疾病或病状
(1)治疗情绪障碍及情绪情感障碍，包括I型躁郁症，抑郁、轻度躁狂、躁狂及混合形式；II型躁郁症；抑郁症，诸如单发性抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、具有产后发作的抑郁症、具有精神症状的抑郁症；重度抑郁症，其伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征(melancholic features)、非典型特征、情绪一致型(mood-congruent)精神特征、情绪不一致型(mood-incongruent)精神特征、紧张症。
(2)治疗归属于精神分裂症谱系的情绪障碍及其他精神病性障碍，包括精神分裂症及具有相关负面及认知症状的分裂情感性障碍。
(3)治疗归属于神经性、压力相关及身体型障碍的病症，包括焦虑症、一般性焦虑症、具有或不具有广场恐慌症的恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧症、慢性焦虑症；强迫症；对严重压力及调节障碍的反应，诸如创伤后压力障碍；其他神经症性病症，诸如去人格化-去现实化综合征。
(4)治疗心理发展障碍，包括广泛性发育病症，包括阿斯伯格综合征(Asperger'ssyndrome)及雷氏综合征(Rett's syndrome)、自闭症、儿童自闭症及与智力发育迟缓及定型运动有关的过度活跃症、特定运动功能发育障碍、特定学业技能发育障碍、注意缺陷/过动障碍。
(5)治疗与生理紊乱及身体因素有关的行为综合征，包括与产后有关的精神及行为障碍，包括出生后及产后抑郁症；饮食障碍，包括神经性厌食症及神经性贪食症及其他冲动控制障碍。
(6)治疗物质相关病症及成瘾性病症，所述病症系由酒精、大麻、迷幻剂、兴奋剂、催眠药、烟草引起的物质使用病症。
(7)治疗与正价及负价症状相关的疾病，包括情感缺乏、持续威胁及损失、自杀意念。
(8)治疗与神经病变有关的急性及慢性疼痛，例如糖尿病性神经病变或多神经病变、生理过程及身体病症，包括(例如)下背部疼痛、关节疼痛、肌肉骨骼系统及结缔组织的疾病，例如风湿病、肌痛、神经、神经根及神经丛病症，例如具有疼痛的幻肢综合征、腕管综合征。
(9)治疗脑血管疾病，例如脑内或蛛网膜下腔出血、脑梗塞、中风、闭塞及狭窄、脑动脉粥样硬化、脑淀粉样血管病。
(10)治疗发作性及阵发性病症，例如癫痫。
(11)治疗包括神经退化形式的疾病，例如中风、阿尔茨海默氏症及亨丁顿氏症(Huntingon’s disease)。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗(treating/treatment)”将包括出于对抗疾病、病状或病症而对人类个体或人类患者的管理及照护，并包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发作，缓解症状或并发症，或消除疾病、病状或病症。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“预防”将包括(a)减少一或多种症状的频率；(b)减轻一或多种症状的严重度；(c)延迟或避免另外症状的发展；及/或(d)延迟或避免病症或病状的发展。
根据另一个方面，本发明提供用于治疗及/或预防以上所提及病状的式A化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于除了行为疗法、TMS(穿颅磁刺激)、ECT(电击痉挛疗法)及其他疗法之外使用式A化合物。
组合疗法
根据本发明的化合物可与已知用于本技术中与任何本发明聚焦的治疗适应症的治疗有关的其他治疗选项组合。
根据另一个方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于除了用一或多种选自由度洛西汀(duloxetine)、依西普兰(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、伏替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西酞普兰(citalopram)、维拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左米那普伦(levomilnacipran)、锂、多塞平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)组成的清单的抗抑郁药治疗之外给予式A化合物。术语“抗抑郁药”将意指可用于治疗抑郁症或与抑郁症状相关疾病的任何药剂或药物。
根据另一个方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于在除了用选自由阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮棕榈酸酯(paliperidonepalmitate)、鲁拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布雷西哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡哌嗪(cariprazine)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿米舒必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟奋乃静(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)组成的清单的一或多种抗精神病药治疗之外给予式A化合物。术语“抗精神病药”应意指可用于治疗与精神病性症状或抑郁症状相关的疾病的任何药剂或药物。
根据另一个方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于除了用选自由赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amfetamine)、右旋安非他明(dexamfetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫达非(armodafinil)、莫达非尼(modafinil)组成的清单的一或多种精神刺激药治疗之外给予式A化合物。术语“精神兴奋剂”应意指可用于治疗疾病(例如情绪障碍或冲动控制障碍)的任何药剂或药物。
根据另一个方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于除了用选自由奥拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然产物圣约翰草(StJohn's-wort)组成的清单的益智药治疗之外给予式A化合物。
根据另一个方面，本发明提供式A化合物，除了用根据前述方面中任一方面的一或多种抗抑郁药、抗精神病药、精神刺激药、益智药或天然产物治疗之外给予该化合物，其特征在于除了行为疗法、TMS(穿颅磁刺激)、ECT(电击痉挛疗法)及其他疗法之外，使用式A化合物及一或多种抗抑郁药、抗精神病药、精神刺激药、益智药或天然产物的组合。
实验部分
缩写：
ACN 乙腈
APCI 大气压化学电离
Boc 叔丁基氧基羰基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
CO2 二氧化碳
D 天
DA 二极管阵列
DCM 二氯甲烷
DIPE 二异丙基醚
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
e.e. 对映异构体过量
ESI 电喷雾电离(单位为MS)
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实施例
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
HPLC-MS 耦合高效液相色谱-质谱
M 摩尔浓度(mol/L)
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱
MW 分子量
NH3 氨
PSI 磅/平方英寸
rt 室温
Rt 保留时间
scCO2 超临界CO2
solv 溶剂
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
SFC 超临界流体色谱
光谱数据中的缩写：
1H-NMR 质子核磁共振
br 宽峰
δ 化学位移
d 二重峰
dd 双重双峰
dt 双重三峰
DMSO-d6 六-氘-二甲基亚砜
H 质子
Hz 赫兹(＝1/秒)
J 耦合常数
m 多重峰
ppm 每百万份中的份数
q 四重峰
s 单重峰
t 三重峰
td 三重双峰
一般分析
所有反应均使用商业级试剂及溶剂进行。NMR光谱系记录在使用TopSpin 3.2 pl6软件的Bruker AVANCE IIIHD 400MHz仪器上。化学位移系在内部参考三甲基硅烷低场以每百万份中的份数(ppm)表示，单位为δ单位。所选的数据以以下方式报告：化学位移、多重性、耦合常数(J)、积分。分析型薄层色谱(TLC)系使用Merck硅胶60 F254板进行。使用短波UV光将所有化合物显示为单个斑点。低分辨率质谱系使用液相色谱质谱仪(LCMS)获得，该液相色谱质谱仪系由耦合至Agilent 6130四极质谱仪(电喷雾正电离)的Agilent 1100系列LC所组成。
方法：
HPLC-MS方法：
方法1
/>
方法2
方法3
手性SFC分析方法：
方法4：G_IG_IPA_NH3_001
方法5：G_IG_MeOH_NH3_001
方法6：G_C4_MeOH_NH3_001
方法7：I_SA_20_MEOH_NH3_001
方法8：I_IC_30_IPA_NH3_001
微波设备：Biotage引发剂+
用于纯化的制备型HPLC方法：
仪器：(Agilent 1100)。洗脱剂：水-含在水中的5％NH4OH溶液-CH3CN；流量：50ml/min；温度60℃；管柱：XBridge C18。
中间物的制备：
实施例1a
将(S)-吗啉-2-羧酸甲酯盐酸盐(35.0g；193mmol)与甲胺含在EtOH中的400ml 8M溶液一起混合。在室温下搅拌反应混合物60小时。在减压下除去溶剂，添加THF(500ml)及TEA(50ml)并在室温下搅拌反应混合物12小时。形成沉淀，经由玻璃过滤器滤过悬浮液并在减压下蒸发滤液溶液。获得呈固体的23.5g所需产物。
实施例5a
在微波小瓶中将6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2,4-二氟-苯酚(1.22ml；12.7mmol)溶解在DMF(10ml)中；添加K2CO3(2.20g；15.9mmol)并在110℃下搅拌反应混合物30分钟。然后使反应混合物分配在乙酸乙酯(150ml)与水(80ml)之间；分离有机相且用K2CO3(10％含在水中)溶液洗并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后获得的粗产物通过快速色谱纯化(洗脱剂：汽油醚/乙酸乙酯4/1)。获得的2.3g所需化合物(含量70％)原样用于下一步骤中。
实施例5b
类似于实施例5a合成实施例5b。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2-氟-4-甲基苯酚(1.38ml；12.7mmol)。
使处理后获得的粗产物透过硅胶垫(洗脱剂：汽油醚/乙酸乙酯4/1)。获得的1.60g所需化合物(含量50％)原样用于下一步骤中。
实施例5c
/>
类似于实施例5a合成实施例5c。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2,-4-二甲基苯酚(1.51ml；12.7mmol)。
使处理后获得的粗产物透过硅胶垫(洗脱剂：汽油醚/乙酸乙酯4/1)。获得的2.30g所需化合物(含量50％)原样用于下一步骤中。
实施例5d
类似于实施例5a合成实施例5d。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及4-氟-苯酚(1.43g；12.7mmol)。
获得的1.40g所需化合物原样用于下一步骤中。
实施例5e
类似于实施例5a合成实施例5e。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2-氟-4-氯-苯酚(1.35ml；12.7mmol)。
获得的2.20g所需化合物(含量80-90％)原样用于下一步骤中。
实施例5f
类似于实施例5a合成实施例5f。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及4-氯-苯酚(1.63g；12.7mmol)。
获得的2.40g所需化合物原样用于下一步骤中。
实施例5g
类似于实施例5a合成实施例5g。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2-氯-苯酚(1.29ml；12.7mmol)。
获得的2.40g所需化合物原样用于下一步骤中。
实施例5h
类似于实施例5a合成实施例5h。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2-氟-苯酚(1.13ml；12.7mmol)。
获得的2.00g所需化合物原样用于下一步骤中。
实施例5i
类似于实施例5a合成实施例5i。起始物质：6-溴-吡啶-3-甲醛(1.89g；10.2mmol)及4-甲基-苯酚(1.10g；10.2mmol)。
获得的2.40g所需化合物(含量70％)原样用于下一步骤中。
实施例5j
将4-氟-苯酚(1.34g；12.0mmol)溶解在DMSO(30ml)中；在室温下添加叔丁醇钾(1.48g；13.2mmol)并在室温下搅拌混合物1h。然后添加5-氟-2-甲酰基吡啶(1.50g；12.0mmol)并在室温搅拌反应混合物16小时。添加200ml1/1混合物乙醚/乙酸乙酯，随后添加70ml水。分离各相并用水(20ml)再一次洗有机相。然后经Na2SO4干燥有机相；蒸发溶剂后获得的残余物通过快速色谱，采用作为洗脱剂的石油醚/乙酸乙酯(比率：7/3)纯化。获得1.80g。
实施例5k
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将5-氟-2-甲酰基吡啶(0.25g；2.00mmol)及Cs2CO3(0.98g；3.00mmol)悬浮在DMF(10ml)中；添加2,4-二氟-苯酚(0.31g；2.40mmol)并在80℃下搅拌反应混合物3小时。加入乙腈(20ml)，并过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化。获得0.25g所需化合物。
实施例5l
类似于实施例5k合成实施例5l。起始物质：5-氟-2-甲酰基吡啶(0.25g；2.00mmol)及4-氯-2-氟-苯酚(0.26ml；2.40mmol)。获得：0.35g所需产物。
实施例5m
类似于实施例5k合成实施例5m。起始物质：5-氟-2-甲酰基吡啶(0.25g；2.00mmol)及2-氟-苯酚(0.21ml；2.40mmol)。
获得：0.23g所需产物。
实施例5n
/>
类似于实施例5k合成实施例5n。起始物质：5-氟-2-甲酰基吡啶(0.25g；2.00mmol)及2-氟-4-甲基-苯酚(0.30g；2.40mmol)。
获得：0.34g所需产物。
实施例5o
添加5-氟-2-甲酰基吡啶(0.50g；4.00mmol)及苯酚(0.45g；4.80mmol)溶解在DMF(8ml)中；添加Cs2CO3(1.43g；4.40mmol)并在80℃下搅拌反应混合物16小时。然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(80ml)与水(40ml)之间；分离有机相并经Na2SO4干燥。用MeOH/H2O(10mL)稀释蒸发溶剂后获得的粗产物，过滤并通过制备型HPLC纯化。获得216mg所需化合物。
实施例5p
在微波小瓶中将6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及苯酚(1.20g；12.7mmol)溶解在DMF(10ml)中；添加K2CO3(2.20g；15.9mmol)并在110℃下搅拌反应混合物30分钟。用水(50ml)稀释反应混合物并滤去获得的沉淀，用水洗并在空气中干燥。获得1.38g所需化合物。
实施例5q
在微波小瓶中将6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2,6-二氟-苯酚(1.65g；12.7mmol)溶解在DMF(10ml)中；添加K2CO3(2.20g；15.9mmol)并在110℃下搅拌反应混合物30分钟。然后用水(50ml)稀释反应混合物并以乙醚(70ml)萃取。分离有机相并经Na2SO4干燥。蒸发后获得的粗产物原样用于下一步骤中。获得2.30g所需化合物。
实施例5r
类似于实施例5q合成实施例5r。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(0.40g；2.83mmol)及2-氟-6-甲基-苯酚(0.39g；3.11mmol)。获得：0.43g所需产物(含量85％)。
实施例5s
在微波小瓶中将5-氟-2-甲酰基吡啶(0.50g；4.00mmol)及2,6-二氟苯酚(0.62g；4.80mmol)溶解在DMF(8ml)中；添加Cs2CO3(1.56g；4.80mmol)并在80℃下搅拌反应混合物16小时。用水(40ml)稀释反应混合物并滤去获得的沉淀，用水洗并在空气中干燥。获得0.73g所需化合物(含量85％)。
实施例5t
在微波小瓶中将6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2,5-二氟-苯酚(1.65g；12.7mmol)溶解于DMF(10ml)中；添加K2CO3(2.20g；15.9mmol)并在110℃下搅拌反应混合物30分钟。添加水(50ml)并搅拌反应混合物30分钟。第二次用水(20ml)洗过滤后获得的沉淀，干燥并原样用于下一步骤中。获得2.32g所需化合物。
实施例5u
类似于实施例5t合成实施例5u。起始物质：6-氯-吡啶-3-甲醛(1.50g；10.6mmol)及2-氯-5-二氟-苯酚(1.32ml；12.7mmol)。获得2.4g所需化合物。
示例性实施方式
实施例11
将实施例1a(150mg；含量70％；0.45mmol)及实施例5a(77.2mg，0.54mmol)溶解在DMF中；添加乙酸(0.08ml；1.34mmol)及DIPEA(0.11ml；0.63mmol)并在50℃下搅拌反应混合物30min；然后添加NaBH(OAc)3(0.14g；0.67mmol)并在室温下搅拌该混合物22小时。然后用MeOH稀释反应混合物，通过注射过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化获得的溶液。获得120mg所需化合物。
实施例12
类似于实施例11合成实施例12。
起始物质：实施例5b(150mg；含量50％；0.32mmol)+实施例1a(56.1mg；0.39mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得105mg所需化合物。
实施例13
类似于实施例11合成实施例13。
起始物质：实施例5c(200mg；含量50％；0.44mmol)+实施例1a(76.1mg；0.53mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得119mg所需化合物。
实施例14
类似于实施例11合成实施例14。
起始物质：实施例5d(150mg；0.69mmol)+实施例1a(119mg；0.83mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。
获得149mg所需化合物。
实施例15
类似于实施例11合成实施例15。
起始物质：实施例5e(150mg；含量85％；0.51mmol)+实施例1a(87.7mg；0.61mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得132mg所需化合物。
实施例16
类似于实施例11合成实施例16。
起始物质：实施例5f(150mg；0.64mmol)+实施例1a(111mg；0.77mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得85mg所需化合物。
实施例17
类似于实施例11合成实施例17。
起始物质：实施例5g(150mg；含量90％；0.58mmol)+实施例1a(100mg；0.69mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得191mg所需化合物。
实施例19
类似于实施例11合成实施例19。
起始物质：实施例5h(150mg；0.69mmol)+实施例1a(119mg；0.83mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得147mg所需化合物。
实施例29
类似于实施例11合成实施例29。
起始物质：实施例5i(250mg；60％含量；0.70mmol)及实施例1a(127mg；含量80％；0.70mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。
获得174mg所需产物。
实施例30
类似于实施例11合成实施例30。
起始物质：实施例5j(150mg；0.69mmol)及实施例1a(124.5mg；含量80％；0.69mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。
获得157mg所需化合物。
/>
实施例31
将实施例1a(67.4mg；0.47mmol)及实施例5k(100mg；0.43mmol)溶解在THF(3ml)中；添加DIPEA(0.11ml；0.64mmol)并在添加NaBH(OAc)3(126mg；0.60mmol)之前搅拌反应混合物30min。在室温下搅拌该混合物3小时，用MeOH稀释，通过注射过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化。
获得53mg所需化合物。
实施例32
类似于实施例31合成实施例32。
起始物质：实施例5l(100mg；0.40mmol)及实施例1a(63.0mg；0.44mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得21mg所需化合物。
实施例33
类似于实施例31合成实施例33。
起始物质：实施例5m(100mg；0.46mmol)及实施例1a(73.0mg；0.51mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得42mg所需化合物。
实施例34
类似于实施例31合成实施例34。
起始物质：实施例5n(100mg；0.43mmol)及实施例1a(74.8mg；0.52mmol)。通过制备型HPLC纯化粗产物。
获得62mg所需化合物。
实施例35
类似于实施例31合成实施例35。
起始物质：实施例5o(100mg；0.50mmol)及实施例1a(79.6mg；0.55mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得95.0mg所需化合物。
实施例36
类似于实施例31合成实施例36。
起始物质：实施例5p(120mg；0.60mmol)及实施例1a(95.5mg；0.66mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得140mg所需化合物。
实施例37
将实施例1a(76.9mg；0.53mmol)及实施例5q(120mg；含量95％；0.49mmol)溶解在THF(3ml)中；添加DIPEA(0.12ml；0.68mmol)并搅拌反应混合物30min，接着添加NaBH(OAc)3(126mg；0.60mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时，用MeOH稀释，通过注射过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化。用水(5ml)稀释产物并滤去所获得的沉淀，用水洗并在空气中干燥。获得106mg所需化合物。
实施例38
将实施例1a(75.8mg；0.53mmol)及实施例5r(130mg；含量85％；0.48mmol)溶解在THF(3ml)中；添加DIPEA(0.12ml；0.67mmol)并搅拌反应混合物30min，接着添加NaBH(OAc)3(152mg；0.72mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时，用MeOH(3ml)稀释，通过注射过滤器过滤并通过制备型HPLC纯化。
获得129mg所需化合物。
实施例39
类似于实施例38合成实施例39。
起始物质：实施例5s(130mg；含量85％；0.47mmol)及实施例1a(74.5mg；0.52mmol)。在室温下搅拌该混合物18小时。通过制备型HPLC纯化粗产物。获得75.0mg所需化合物。
实施例40
类似于实施例38合成实施例40。
起始物质：实施例5t(100mg；0.43mmol)及实施例1a(67.43mg；0.47mmol)。
通过制备型HPLC纯化粗产物。获得130mg所需化合物。
实施例41
类似于实施例38合成实施例41。
起始物质：实施例5u(100mg；0.4mmol)及实施例1a(63mg；0.44mmol)。获得135mg所需化合物。
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Claims (12)

1.一种式A化合物
其中
X1为N及X2为CH，或
X1为CH及X2为N，
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、H3C-CH2-CH2-CH2-、环丁基；
R2表示任选经1个、2个或3个选自由氟、氯、甲基、乙基、环丙基组成的群的取代基取代的苯基。
2.如权利要求1的化合物，亦即式A1或式A2的化合物
其中R1及R2具有与权利要求1中所定义相同的含义。
3.如权利要求1至2中任一项的化合物，其中
R1表示甲基；
R2表示
4.如权利要求1的化合物，其为(S)-对映异构体，且选自由以下组成的群的化合物：
5.一种如权利要求1至4中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与NR2B负别构调节性质有关的病症。
7.如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗及/或预防I型躁郁症，抑郁、躁狂及混合形式；II型躁郁症；抑郁症。
8.如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗及/或预防I型躁郁症，抑郁、轻度躁狂；重度抑郁症，其伴有或不伴有焦虑窘迫、混合特征、忧郁型特征、非典型特征、情绪一致型精神特征、情绪不一致型精神特征、紧张症。
9.如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗及/或预防单发性抑郁或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、产后发作的抑郁症、具有精神症状的抑郁症。
10.如权利要求6至8中任一项的用途，其特征在于除给予如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐之外还给予另一抗抑郁药治疗。
11.如权利要求6至8中任一项的用途，其特征在于除给予如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐之外还给予行为疗法。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项的化合物或权利要求5的药学上可接受的盐以及药学上可接受的佐剂、稀释剂及/或载剂。
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