MX2013010587A - Nuevo derivado de octahidrotienoquinolina, composicion farmaceutica que comprende el derivado, y uso de los mismos. - Google Patents

Nuevo derivado de octahidrotienoquinolina, composicion farmaceutica que comprende el derivado, y uso de los mismos.

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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I), (Ver Formula) donde R1 es ciano o similares; R2 y R3 son hidrógeno o similares; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares; R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo o similares; R6 y R7 son cada uno hidrógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares, que tiene una potente actividad estimulante del receptor de dopamina D2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica que comprende el derivado o la sal del mismo, y usos del mismo.

Description

NUEVO DERIVADO DE OCTAHIDROTIENOQUINOLINA.
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE EL DERIVADO, Y USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de octahidrotienoquinolina, los cuales exhiben actividades agonísticas del receptor de dopamina D2, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y sus usos.
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que generalmente afecta pacientes mayores, y el número de pacientes parkinsonianos está creciendo con el envejecimiento progresivo de la sociedad. La patogénesis de la enfermedad de Parkinson es caracterizada por la debilitación en la función motriz coordinada como temblor en reposo, rigidez, aquinesia, inestabilidad postural y similares. Se piensa que la enfermedad de Parkinson resulta de la deficiencia de la dopamina en el cuerpo estriado, que es causado por la degeneración de la neurona de la dopamina en la sustancia negra. Por ésta razón, la L-dopa o los agonistas del receptor de dopamina D2 se usan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La L-dopa es un precursor de la dopamina, y se metaboliza a la dopamina la cual ejerce su eficacia en el cerebro. Puesto que la L-dopa tiene una vida media en suero muy corta, la L-dopa se administra generalmente en combinación con un inhibidor de descarboxilasa del L-aminoácido aromático periférico y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa, que son los inhibidores enzimáticos de metabolización de la L-dopa.
Los agonistas del receptor de dopamina D2 ejercen un efecto antiparkisoniano mediante estimular directamente los receptores de la dopamina D2 del cuerpo estriado. Y, se conoce que los agonistas del receptor de dopamina D2 son útiles para tratar el síndrome de piernas inquietas, hiperprolactinemia o similares (por ejemplo, ver literatura de no relacionada con patente 1 o 2).
Varios agonistas del receptor de dopamina D2 del de tipo ergotamínico o de tipo no ergotamínico se conocen como agonista del receptor de dopamina D2 (por ejemplo, ver la literatura de Patente 1 a 3 sobre el agonista del receptor de dopamina D2 de tipo ergotamínico, y ver la literatura de Patente 4 a 6 sobre el agonista del receptor de dopamina D2 de tipo no ergotamínico).
Los agonistas del receptor de dopamina D2 de de tipo no ergotamínico tienen la duración de desventaja de acción son más cortos que los agonistas del receptor de dopamina D2 de tipo ergotamínico, puesto que la vida media en suero de ellos es más corta que los agonistas del receptor de dopamina D2 de tipo ergotamínico (por ejemplo, ver literatura no relacionada con patente 3). Y además, los agonistas del receptor de dopamina D2 de tipo no ergotamínico tienen problemas de efectos secundarios como el inicio repentino del sueño, somnolencia o similares.
Los agonistas de la dopamina D2 de tipo ergotamínico muestran la eficacia de largo plazo comparada con los agonistas del receptor de dopamina D2 de tipo no ergotamínico. Sin embargo, se ha reportado recientemente que el riesgo del inicio de la enfermedad valvular cardiaca aumenta cuando se toma alta dosis de largo plazo de la pergolida que es un agonista del receptor de dopamina D2 de tipo ergotamínico común. Así pues, la supervisión periódica de la ecocardiografía y similares se requiere durante la administración de los agonistas del receptor de dopamina D2 de tipo ergotamínico. Puesto que se reportó que la enfermedad valvular cardiaca es causada mediante el estímulo del crecimiento de las células valvulares cardiacas mediante la actividad de estímulo del receptor 5-HT2B como patogénesis de la enfermedad valvular cardiaca, la importancia de enfermedades valvulares cardiacas y la actividad de estímulo del receptor 5-HT2B se sugiere fuertemente (por ejemplo, ver literatura no relacionada con patente 4).
Por consiguiente, se ha esperado para los nuevos agonistas del receptor de dopamina D2 que exhiben actividades agonísticas del receptor de dopamina D2 potentes y duraderas con menos actividades estimulantes del receptor 5-HT2B.
Un compuesto representado por la fórmula: Estructura Química 1 se conoce como el derivado de 4, 4a, 5, 6, 7, 8,8a, 9-octahidrotieno[3,2g]quinolina (ver literatura no relacionada con patente 5). Sin embargo, cualquiera de los efectos farmacológicos del compuesto no se describen en absoluto en la literatura no relacionada con patente 5.
LISTA DE CITAS Literatura de patente Literatura de Patente 1: Número de Patente Norteamericana 4,166,182 Literatura de Patente 2: Número de Patente Norteamericana 3,752,814 Literatura de Patente 3: Número de Patente Norteamericana 4,526,892 Literatura de Patente 4: Número de Patente Norteamericana 4,452,808 Literatura de Patente 5: Número de Patente Norteamericana 3,804,849 Literatura de Patente 6: Número de Patente Norteamericana 4,886,812 Literatura no relacionada con patente Literatura no relacionada con patente 1: Happe, S. et al, "CNS Drugs", 2004, vol.18(1), pp.27-36 Literatura no relacionada con patente 2: Crosignani, P. G. et al, "Eur. J. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology", 2006, vol.125, pp.152-164 Literatura no relacionada con patente 3: Prikhojan, A. et al, "J. Neural Transm ", 2000, vol.107, pp.1159-1164 Literatura no relacionada con patente 4: Setola, V. et al, "Mol. Pharmacol.", 2003, vol.63, pp.1223-1229 Literatura no relacionada con patente 5: Bosch, J. et al, "J. Heterocyclic Chem.", 1980, vol.17, pp.745-747 Breve Descripción de la Invención Objetivo que se Solucionará por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tiene actividades estimulantes del receptor de dopamina D2 potente, y más preferiblemente actividades estimulantes del receptor 5-HT2B atenuadas del compuesto.
Medios para Solucionar el Objetivo Los inventores de la presente invención trabajaron diligentemente para alcanzar el objetivo anterior y para encontrar sorpresivamente que los compuestos representados por la fórmula general (I) muestran actividades estimulantes del receptor de dopamina D2 altamente potentes como se comparó con las actividades estimulantes del receptor 5-HT2B- De acuerdo con estos resultados, se ha logrado la presente invención.
Es decir, la presente invención por lo tanto proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I): Estructura Química 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo ciano, b) un grupo carbamoílo, c) un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, o d) un grupo carboxi; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5es cualquiera de los siguientes a) a j): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo cicloalquilo, d) un grupo benzo-cicloalquilo fusionado, e) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, i) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o j) un grupo R 0R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Ra y R.7 son cada uno independientemente cualquiera de los siguientes a) a k): a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heterocicloalquilo, e) a grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, i) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, j) un grupo R12R13N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o k) un grupo R12R13N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 0 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico, donde el grupo amino cíclico está insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 y R13 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico, donde el grupo amino cíclico está insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un agente que trata o de prevenir la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un agonista del receptor de dopamina D2 que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un agente farmacéutico que comprende (1) un compuesto de la fórmula general (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (2) por lo menos un fármaco antiparkisoniano seleccionado de L-dopa, de agonistas del receptor de dopamina D2, de agentes anticolinérgicos, de antagonistas del receptor de adenosina A2A, de antagonistas del receptor de NMDA, de inhibidores de monoamina oxidasa B, de inhibidores de COMT, de inhibidores descarboxilasa del ácido L-amino aromático, de droxidopa, de melevodopa, de treodops, de zonisamida y clorhidrato de amantadina.
Efectos de la Invención Los compuestos de la presente invención exhiben las actividades estimulantes del receptor de dopamina D2 potente. Por otra parte, los compuestos de la presente invención tienen un perfil de seguridad deseable puesto que los compuestos de la presente invención tienen actividades estimulantes del receptor 5-HT2B extremadamente ligeras. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia .
Descripción Detallada de la Invención En un compuesto representado por la fórmula general (I), los siguientes términos tienen los siguientes significados salvo se especifique lo contrario.
El término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono como un grupo metilo, un grupo etilo, grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tere-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferidos para R4 son un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo metilo. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono preferidos para R 0, R11, R12 y R13 son grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo metilo o etilo.
El término "grupo halo-alquilo Ci.6" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 3 átomos de halógeno como un grupo fluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo y similares.
El término "grupo hidroxil-alquilo Ci-6" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo hidroxi como un grupo hidroximetilo, un grupo 1- hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1 , 1 -dimetilmetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-hidroxipropilo y similares.
El término "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi y similares.
El término "grupo alcoxicarbonilo C2-7" se refiere a un (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)- como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo y similares.
El término "grupo acilo C1.7" se refiere un grupo formilo o un grupo representado por un (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-C(O)- como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, · un grupo b uti rilo , un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo y similares.
El término "grupo cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 7 miembros como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo cicloheptilo.
El término "grupo cicloalquilo benzo-fusionado" se refiere a un grupo cicloalquilo fusionado con un anillo benceno como un grupo indan-1-ilo, un grupo indan-2-ilo, un grupo tetrahidro-naftalen-1 -ilo y similares.
El término "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros el cual contiene -NH-, -O- o -S- como un miembro del anillo y está unido a través de un átomo de carbono. Los ejemplos de los grupos heterocicloalquilo incluyen un grupo azetidin-3-ilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidro-piranilo, un grupo pirrolidin-2-ilo, un grupo pirrolidin-3-ilo, un grupo piperidin-2-ilo, un grupo piperidin-3-ilo, un grupo piperidin-4-ilo y similares.
El grupo heterocicloalquilo puede opcionalmente estar sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como un grupo 1 -metilazetidin-3-ilo, un grupo 1 -metilpirrolidin-3-ilo, un grupo 1 -metilpiperidin-4-ilo, un grupo 1 -metil-piperidin-3-ilo y similares.
El término "grupo cicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo y similares, preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo.
El término "grupo heterocicloalquil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo 1 -metilazetidin-3-ilmetilo, un grupo 1 -metilpiperidin-4-ilmetilo y similares.
El término "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono como un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo y un grupo 2-naftilo, preferiblemente un grupo fenilo.
El término "grupo heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, o un heterociclo aromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno y átomo de azufre, a condición de que dichos heterociclos no incluyen átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo aromáticos monocíclicos incluyen pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y similares, preferiblemente tienilo, imidazolilo, tiazolilo o piridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo aromático bicíclico incluyen benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y similares. Los heterociclos incluyen todos los isómeros de posición como 2 - p i r i d i i o , 3-piridilo o 4-piridilo.
El término "grupo aralquilo" se refiere a un grupo aril-alq u i lo de 1 a 6 átomos de carbono como un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 1 -feniletilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo naftilmetilo y similares. Los grupos aralquilo preferidos para R5, R6 y R7 son un grupo fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente un grupo bencilo o fenetilo.
El término "grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 4-piridilmetilo, un grupo 2-piridiletilo, un grupo 3-piridiletilo, un grupo 4-piridiletilo, un grupo 2-tienilmetilo, un grupo imidazol-1 -ilmetilo, un grupo 2-imidazol-3-ilmetilo, un grupo 2-imidazol-1 -Metilo, un grupo 3-¡midazol-1 -ilpropilo, un 2-grupo tiazolilmetilo y similares.
El término "grupo alquenilo 2-de 6 a 10 átomos de carbono" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono como CH2 = CHCH2-, CH2=CHCH2CH2-, CH3CH = CHCH2- y similares.
El término "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyes un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 3-etoxipropilo y similares.
El término "grupo amino cíclico" se refiere a una amina cíclica saturada de 5 a 7 miembros la cual pude contener -NH-, -O- o -S- como un miembro del anillo. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen un grupo 1 -pirrolidilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo [1 ,4]d¡azepam-1 -No y similares.
La numeración de los átomos del anillo del compuesto representado por la fórmula general (I) se da como sigue: Estructura Química 3 En un nombre químico en la presente, descripción, las marcas "*" se entienden la configuración relativa del átomo de carbono asimétrico. Por ejemplo, 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea (Compuesto 1-24) se entiende que los carbonos asimétricos en las posiciones 4a, 6 y 8a son configuraciones relativas.
En el caso donde un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención contiene uno o más átomos de carbono asimétricos, todos los estereoisómeros en la configuración R o S en cada uno de carbonos asimétricos y su mezcla se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En tales casos, los compuestos racémicos, las mezclas racémicas, las soluciones sólidas racémicas, los enantiómeros individuales y las mezclas de diastereómeros también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En el caso donde un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene los isómeros geométricos, todos los isómeros geométricos también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En el caso donde un compuesto representado por la fórmula general (I) tiene los atropisómeros, todos los atropisómeros también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable incluye un solvato con un solvente farmacéuticamente aceptable como agua, etanol y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden existir en la forma de sales. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares; sales básicas formadas con de bases inorgánicas como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y similares; sales básicas formadas con de bases orgánicas como trietilamina, piperidina, morfolina, lisina y similares.
En una modalidad de un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención, preferiblemente R es un grupo ciano; R2 y R3 son preferiblemente un átomo de hidrógeno; R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aún más preferiblemente un grupo metilo; R5 es preferiblemente cualquiera de los siguientes a) a h): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, g) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; más preferiblemente R5 es cualquiera de los siguientes a) a f): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un grupo R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aún más preferiblemente R5 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un grupo R1 °R11 N-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, R7 es preferiblemente cualquiera de los siguientes a) a i): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) a grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R 0R1 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo R12R 3N-alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o i) un grupo R12R13N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; más preferiblemente R7 es cualquiera de los siguientes a) a f): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un grupo R12R 3N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; aún más preferiblemente R7 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un grupo R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; especialmente preferible R7 es cualquiera de los siguientes a) a b): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o b) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y preferiblemente R 0 y R11 son cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico, donde el grupo amino cíclico está insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o preferiblemente R12 y R13 son cada uno independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico, donde el grupo amino cíclico está insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad de un compuesto representado por la fórmula general (I), un compuesto representado por la fórmula general (I) es preferiblemente una fórmula general (II), donde Estructura Química 4 , y la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8a del anillo de 4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-t¡eno[3,2-g]quinol¡na está representada por la configuración relativa, más preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I) es una fórmula general (III), donde Estructura Química 5 , y la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8a del anillo de la quinolina de 4H, 4aH, 5H, 6H, 7H, 8H, 8aH, 9H-tieno[3,2-gjquinolina está representada por la configuración absoluta.
En una modalidad preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano.
En una modalidad más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; y R2 y R3 son un átomo de hidrógeno.
En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a i): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo, h) un R 2R13N-alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo, o i) un grupo R 2R13N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es cualquiera de los siguientes a) a h): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, g) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) un R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo; R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a i): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) a grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo R 2R13N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o i) un grupo R12R13N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5es cualquiera de los siguientes a) a h): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,, c) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, g) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) un R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo; R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a f): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo.
En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo metilo; R5es cualquiera de los siguientes a) a f): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un grupo R1 °R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y un R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo, c) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo. En una modalidad aún más preferible de la presente invención, R1 es un grupo ciano; R2 y R3 son un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo metilo; R5es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un grupo R10R 1N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno, y R7 es cualquiera de los siguientes a) a b): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o b) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de las modalidades preferidas de la presente invención son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-c¡ano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [2-(d¡met¡lamino)et¡l]-1 -propilurea (Compuesto 1-1); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-c¡ano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]qu¡nol¡n-6-¡l]carbon¡l}-1 but¡l-3-[2-(diet¡lam¡no)et¡l]urea (Compuesto 1-3); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3 [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-1 -etililurea (Compuesto 1 -4); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-c¡ano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinol¡n-6-¡l]carbonil}-3 etil-1 -[2-(pirrolidin-1 -i l)eti I] u rea (Compuesto 1-6); 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinol¡n-6-¡l]carbonil}-1 butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea (Compuesto 1-24); 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-c¡ano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]qu¡nol¡n-6-il]carbon¡l}-3 [2-(dimetilam¡no)etil]-1 -(2-fen¡letil)urea (Compuesto 1-30); 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]qu¡nol¡n-6-il]carbon¡l}-3 [2-(dimetilamino)etil]-1 -(3-met¡lbutil)urea (Compuesto 1-43); 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1 butil-3-[2-(p¡peridin-1 -il)etil]urea (Compuesto 1-46); 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quino!in-6-il]carbon¡l}-3 [2-(dimet¡lamino)et¡l]-1-(2,2-dimetilprop¡l)urea (Compuesto 1-56); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etil¡lurea (Compuesto 1-57); 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-c¡ano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-t¡eno[3,2-g]qu¡nolin-6-¡l]carbon¡l}-3-[2-(dimetilamino)-2-metilprop¡l]-1 -propilurea (Compuesto 1-82); 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-t¡eno[3,2-g]quinolin-6-il]carbon¡l}-3-[2-(dimetilam¡no)-2-et¡lbutil]-1 -etilurea (Compuesto 1-84); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-am¡no-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]qu¡nolin-6-¡l]carbonil}-1-(c¡clopropilmet¡l)-3-[3-(d¡met¡lam¡no)-2,2-dimetil-propil]urea (Compuesto 1-104); 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-am¡no-3-c¡ano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinol¡n-6-¡l]carbonil}-3-[2-(dietilamino)etil]-1 -etilurea (Compuesto 1-105); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-¡l]carbonil}-3-[1 -(dimetilamino)-2-met¡lpropan-2-il]-1 -etilurea (Compuesto 1 106); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1 -etilurea (Compuesto 1-107); 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [2-(dimetilam¡no)etil]-1 -etilurea (Compuesto 1-108); y 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-(ciclopropilmet¡l)-3-[2-(dimet¡lamino)etil]urea (Compuesto 1-109), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos como se ilustra en los Esquemas de Reacción 1 y 2.
Estructura Química 6 Esquema de Reacción 1 En la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como se define antes; y R20 es un grupo alquilo 1+-de 6 a 10 átomos de carbono, R30 es un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, X representa un grupo de separación como un átomo de yodo, un grupo trifluorometansulfoniloxi o similares, R40 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo bencilo, Ar representa un grupo arilo como un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 4-nitrofenilo o similares.
Etapa 1-1 Un derivado del ácido carboxílico se puede preparar mediante hidrólisis alcalina de un derivado de éster (X) en un solvente adecuado. Como el solvente usado en la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción está generalmente a 0°C para temperatura reflujo, el tiempo de reacción es generalmente 10 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Un derivado de amida (XII) puede ser preparado al condensar un derivado del ácido carboxílico con amina (XI) en presencia de un reactivo de condensación en un solvente inerte. Como el solvente inerte, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como el reactivo de condensación, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida , clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, azida de difenilfosforilo, clorhidrato de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio y similares puede ser ilustrado. La temperatura de la reacción es generalmente de -20°C a 100°C, el tiempo de reacción es generalmente 10 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, el derivado de amida (XII) puede también ser preparado al convertir un ácido carboxílico a sus derivados reactivos (por ejemplo; un haluro ácido, un anhídrido ácido, un anhídrido ácido mezclado, un benzotriazol-1 -il-éster, un 4- nitrofeniléster, un 2,5-dioxopirrolidinéster y similares) de acuerdo con los métodos convencionales, seguido por la condensación con la amina (XI) o la sal de la misma en un solvente adecuado en presencia o ausencia de una de base. Como el solvente usado en la reacción de condensación, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilforamida, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorforina , N, N-dimetilanilina y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C para la temperatura reflujo, el tiempo de reacción es generalmente 1 hora a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, el derivado de amida (XII) puede también ser preparado al irradiar microonda a una mezcla del derivado de éster (X) y de amina (XI) en un solvente adecuado. Como el solvente usado en la reacción, por ejemplo, etanol, 2-propanol, un solvente mezclado del mismo y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de 100°C a 250°C, el tiempo de reacción es generalmente 1 hora a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-2 Un derivado del carbamato de arilo (XIV) puede ser preparado al permitir que un derivado de amida (XII) reaccione con un cloroformiato de arilo (XIII) en un solvente inerte en presencia de una de base. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, hexametildisilazida de sodio, hexametildisilazida de litio, terc-butóxido de potasio y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de -78°C a 50°C, el tiempo de reacción es generalmente 15 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-3 Un derivado de acilurea (XVI) puede ser preparado al permitir que un derivado del carbamato de arilo (XIV) reaccione con la amina (XV) o la sal de la misma en un solvente inerte en presencia o ausencia de una de base. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, 2-propanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,4-dioxano, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorforina, N , N-dimetilanilina y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 150°C, el tiempo de reacción es generalmente 15 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-4 Un derivado de acilurea (XVI) puede ser preparado al permitir que un derivado de amida (XII) reaccione con isocianato (XVII) en un solvente inerte con el catalizador de metal en presencia o ausencia del ligando. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, tolueno, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como el catalizador de metal, por ejemplo, cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I) y similares puede ser ¡lustrado. Como el ligando, por ejemplo, trifenilfospina, tri-para-tolilfosfina y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a 120°C, el tiempo de reacción es generalmente 15 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-5 Un derivado de octahidro-1 H-quinolina (XVIII) puede ser preparado al eliminar un grupo bencilo de un derivado de la acilurea (XVI) donde R40 es un grupo bencilo en un solvente adecuado bajo una atmosfera de hidrógeno en presencia del catalizador de metal. Como el solvente usado en la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, N ,N-dimetilforamida, tetrahidrofurano y similares puede ser ilustrado. Como el catalizador del metal, por ejemplo, paladio-carbono, dióxido de platino y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción está generalmente a temperatura ambiente a 80°C, el tiempo de reacción es generalmente de 30 minutos a 12 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-6 Un derivado de 6-oxodecaquinolina (XIX) donde R4 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un derivado de 6-oxodecaquinolina (XIX) donde R4 es un átomo de hidrógeno se puede preparar mediante hidrólisis de ácido de un derivado cetal (XVI) donde R40 es grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y un derivado cetal (XVIII) en un solvente adecuado. Como el solvente usado en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetoxietano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano, cloroformo, agua, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como el ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de -50°C a 100°C, el tiempo de reacción es generalmente 10 minuetos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, una 6-oxodecaquinolina (XIX) donde R4 es un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se puede preparar al permitir que un derivado cetal (XVIII) reaccione con un reactivo alquilizante (R30-X) en un solvente inerte en presencia de una de base, y después hidroliza el anillo cetal mediante el mismo método como se define antes. Como el solvente inerte usado en la reacción de alquilación, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, dimetoxietano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, N , -diisopropiletilamina y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-7 Un derivado de octahidrotienoquinolina (la) puede ser preparado al permitir que un derivado del 6-oxodecaquinolina (XIX) reaccione con el compuesto (XX) y azufre en un solvente inerte en presencia o ausencia de una de base. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, etanol, metanol, 1,4-dioxano y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, morfolina, piperidina, trietilamina y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es generalmente de 15 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 1-8 Un derivado de acilamida (I) puede ser preparado al permitir que un derivado de octahidrotienoquinolina (la) reaccione con un reactivo acilante en un solvente inerte en presencia o ausencia de una de base. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, benceno y similares puede ser ¡lustrado. Como el reactivo acilante, por ejemplo, un haluro ácido, un anhídrido ácido, un anhídrido ácido mezclado y similares puede ser ilustrado. Como la de base, por ejemplo, carbonato de potasio, trietilamina , N,N-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorforina, N , N-dimetila n ¡lina y similares puede ser ilustrada. La temperatura de reacción es generalmente de 0°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es generalmente de 15 minutos a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Alternativamente, un derivado de octahidrotienoquinolina (I) donde R2, es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo alcoxicarbonilo R2-7 puede ser preparado al permitir que un derivado del octahidrotienoquinolina (la) reaccione con 1,1'-carbonildiimidazol en un solvente inerte, y después para reaccionar con un alcohol de 1 a 6 átomos de carbono. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de -20°C a 60°C, el tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Estructura Química 7 Esquema de Reacción 2 En la fórmula, R20 y R40 tienen los mismos significados como se define antes.
Etapa 2-1 El compuesto (XXIV) puede ser preparado al conducir la reacción de combinación del monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiono (XXI), amina (XXII) y éster del ácido 2-(bromometil)acrílico (XXIII) en un solvente inerte. Como el solvente inerte usado en la reacción, por ejemplo, tolueno, benceno y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de -50°C a la temperatura de reflujo, el tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 2-2 El compuesto (x) se puede preparar mediante la reducción de un compuesto (XXIV) en un solvente adecuado en presencia de un ácido al usar un reactivo de reducción como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o similares. Como el solvente usado en la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo, 1,4-dioxano, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. Como el ácido, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido acético y similares puede ser ilustrado. La temperatura de reacción es generalmente de -50°C a 50°C, el tiempo de reacción es generalmente de 10 minutos a 12 horas, que varía basada en las materias primas empleadas, el solvente, la temperatura de reacción y similares.
Etapa 2-3 Los compuestos activos ópticos (Xa) y (Xb) pueden ser preparados al permitir que el compuesto (X) se separe por medio de la resolución óptica mediante cristalización como cristalización preferencial, formación de sal diastereomérica, formación de complejos por inclusión, enriquecimiento de preferencia y similares, resolución óptica enzimática o resolución óptica dirigida al usar la cromatografía en columna quiral.
Como la columna quiral usada en la resolución óptica directa mediante la cromatografía en columna quiral, por ejemplo, columna AY-H de CHIRALPAK (marca registrada de Daicel Chemical Industries), columna AD-H, columna IA y similares puede ser ilustrada. Como el solvente eluyente, hexano, metanol, etanol, 2-propanol, dietilamina, un solvente mezclado de los mismos y similares puede ser ilustrado. El flujo eluyente es 0.5 ml/min a 10 ml/min. El caudal de eluyente es generalmente de 10°C a 60°C, y la longitud de onda de detección es 200 nm a 270 nm.
Los Esquemas de Reacción anteriormente mencionados son ejemplares para preparar los compuestos de la presente invención y los intermediarios sintéticos de los mismos. Ésos expertos en la técnica apreciarán que varios cambios o modificaciones de los Esquemas de Reacción anteriormente mencionados pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención e intermediarios para preparar los compuestos de la presente invención se pueden aislar o purificar, si se requiere, de acuerdo con las técnicas de aislamiento o de purificación convencionales bien conocidas por estos en la técnica del campo relevante, como extracción de solvente, cristalización,- recristalización, cromatografía, cromatografía líquida de alto rendimiento preparatoria o similares.
Los compuestos de la presente invención preparados en los Esquemas de Reacción mencionados anteriormente exhiben excelente actividades estimulantes del receptor de dopamina D2, y son por consiguiente útiles como un agente de tratamiento o profiláctico para varias enfermedades mediadas por el receptor de dopamina D2. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles como un agente de tratamiento o profiláctico como enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, hiperprolactinemia o similares, especialmente útiles como agente de tratamiento o prevención como enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la presente invención se pueden también usar, si se requiere, en combinación con otros fármacos antiparkisoniano. Como los otros fármacos antiparkisonianos incluyen, por ejemplo, L-dopa; agonistas del receptor de dopamina D2 como cabergolina, mesilato de bromocriptina, tergurida, clorhidrato de talipexol, clorhidrato de ropinirol, mesilato de pergolida, clorhidrato de pramipexol, rotigotina, apomorfina y similares; agentes anticolinérgicos como profenamina, clorhidrato de trihexifenidilo, clorhidrato de mazaticol, piperiden, clorhidrato de piroheptina, clorhidrato de metixeno y similares; antagonistas del receptor de adenosina A2A como istradefilina y similares; antagonistas del receptor de NMDA como budipina y similares; inhibidores de la monoamina oxidasa B como clorhidrato de selegilina, mesilato de rasagilina, mesilato de safinamida y similares; inhibidores de COMT como entacapona y similares; inhibidores de ácido L-amino descarboxilasa aromático como carbidopa, benserazida y similares; droxidopa, melevodopa, treodops; zonisamida; clorhidrato de amantadina y similares.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se pueden administrar en varias formas de dosificación dependiendo de sus usos. Las formas de dosificación ejemplares incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, ungüentos, supositorios, cataplasmas y similares, que se administran oralmente o parenteralmente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser formuladas al usar un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un aditivo farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas al mezclarse, diluirse o disolverse con aditivos farmacéuticos apropiados como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, amortiguadores, agentes de tonicidad, conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes y similares, de acuerdo con un procedimiento de formulación convencional dependiendo de sus formas de dosificación.
La dosificación de un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es apropiadamente determinado dependiendo de la edad, sexo o peso corporal del paciente individual, la severidad de la enfermedad, la condición que se tratará y similares, que está aproximadamente dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 300 mg por día por humano adulto, preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 30 mg, en el caso de la administración oral, y aproximadamente dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por día por humano adulto, preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg, en el caso de la administración parenteral. Las dosificaciones se pueden administrar en dosis sencillas o divididas, por ejemplo una a varias veces diarias.
Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otros fármacos antiparkisonianos se puede administrar como una composición farmacéutica sencilla que comprende todo de ingredientes activos, o como composiciones farmacéuticas formuladas por separado cada una de las cuales comprende un ingrediente activo sencillo. Donde se usan composiciones farmacéuticas formuladas por separado, las composiciones se pueden administrar por separado, concurrentemente o a diferentes intervalos. Alternativamente, donde se usan las composiciones farmacéuticas formuladas por separado, las composiciones pueden ser mezcladas junto con un diluyente apropiado, y administradas simultáneamente.
Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cualquier otro fármaco anti-Parkinson se usa preferiblemente para el agente de tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, hiperprolactinemia o similares, especialmente usados para el agente de tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson.
En una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otros fármacos antiparkisonianos, la relación de composición del medicamento puede ser apropiadamente determinada dependiendo de la edad, sexo o peso corporal del paciente individual, la severidad de la enfermedad, tiempo de administración, forma de dosificación, método de administración, combinación de medicamentos y similares.
La presente invención se ilustra además más detalladamente por los siguientes Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Prueba. Sin embargo, la presente invención no se limita a la misma.
EJEMPLOS Ejemplo de referencia 1-1 1'-met¡l-2,,3,,4,,5',7,,8,-hexahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo Se agregó una mezcla de 2-(bromometil)acrilato de etilo (20.42 g) y tolueno (320 mi) gota a gota a una mezcla de una solución de metilamina-metanol al 40% (24.1 mi) y tolueno (80 mi) bajo enfriamiento con hielo mientras se agita. Se agitó la mezcla 3 minutos. Se agregó a la mezcla una mezcla de monoetilencetal de 1 ,4-ciclohexandiona (14.00 g) y tolueno (100 mi) bajo las mismas condiciones. Se sometió a reflujo la mezcla con el aparato de Dean-Stark durante 4.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada). Se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente. 0%-40% de acetato de etilo/hexano, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (22.92 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.35 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (4H, m), 2.60 (3H, s), 2.75-3.00 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.85-4.05 (4H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.1Hz).
Los Ejemplo de referencias 1-2 a 1-3 se prepararon de una manera similar a los descritos en el Ejemplo de referencia 1-1 al usar las aminas correspondientes en vez de metilamina. Estos se ilustran en la Tabla 1.
Tabla 1 Los datos físicos de los ejemplos de referencia 1-2 a 1-3 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 1-2 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.15-1.35 (4H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.50 (5H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.90-4.20 (7H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
Ejemplo de referencia 1-3 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.86 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35-1.60 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.10-2.40 (5H, m), 2.65-2.90 (3H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz).
Ejemplo de referencia 2-1 (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1,-metiloctahidro-1,H-espiro-[1 , 3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo Se agregó una mezcla de 1 ,-metil-2,,3',4',5',7',8,-hexahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 1-1) (22.92 g), tetrahidrofurano (260 mi) y metanol (65 mi) a 4 moles/l de solución de cloruro de hidrógeno-dioxano (21.4 mi), seguido por cianoborohidruro de sodio (6.14 g) bajo enfriamiento con baño de hielo mientras se agita. Se agitó la mezcla 10 minutos. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0%-22% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (8.33 g). Se ilustra la estructura en la Tabla 2. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.10-1.30 (4H, m), 1.30-1.75 (6H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.17 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.30 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz).
Se prepararon los ejemplos de referencia 2-2 a 2-3 de una manera similar a los descritos en el Ejemplo de referencia 2-1 al usar las enaminas correspondientes en vez de 1'-metil-2\3\4\5,,7\8,-hexah¡dro-1,H-esp¡ro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo. Se ilustran estas estructuras en la Tabla 2.
Se muestran los datos físicos de los ejemplos de referencia 2-2 a 2-3 a continuación.
Ejemplo de referencia 2-2 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.15-1.30 (4H, m), 1.35-1.95 (8H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.25 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.95 (4H, s), 4.00-4.15 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m).
Ejemplo de referencia 2-3 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.85 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.17 (1H, dd, J = 24.9, 12.5Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.70 (7H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.31 (1H, t, J = 11.4Hz), 2.40-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz).
Ejemplo de referencia 2-4 (3'R*,4,aR*,8'aR*)-1'-etiloctahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo Se agregó una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-bencil-octahidro-1 lH-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 2-2) (200 mg) y etanol (4.0 mi) 10% de paladio-carbono (86 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada) y se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar (3'R*,4,aR*,8'aR*)octahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (154 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm : 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.25-1.55 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.73 (1H, t, J = 12.0Hz), 3.25-3.35 (1H, m), 3.94 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz).
Se agregó una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1 ?-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (154mg) y N, /V-dimetilformamida (2.8 mi) carbonato de potasio (184 mg), seguido por yodoetano (0.053 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó a la mezcla de reacción salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de título (157 mg). Se ilustra la estructura en la Tabla 2. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.99 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.17 (1H, dd, J = 24.9, 12.4Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.50 (2H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.32 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2Hz).
Tabla 2 Las estructuras del Ejemplo de referencia 2-1 a 2-4 en la Tabla 2 indican la configuración relativa.
Ejemplo de referencia 3 (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo Al (3'R*,4'aR*,8,aR*)-1,-metiloctahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 2-1) (14.4g) se repitió la cromatografía al usar una columna de AY-H CHIRALPAK (marca registrada) (Daicel Chemical Industries) (250 mm X 20 mm I.D.) con la siguiente condición: Sistema de solvente; hexano:etanol:dietilamina = 50:50:0.1 (V/V) Longitud de onda de detección; 220 nm Caudal; 5.0 ml/min Temperatura de horno en Columna; 40°C.
El componente eluido del segundo pico se recolectó, y se concentró para dar el compuesto de título (6.9 g). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.10-1.30 (4H, m), 1.30-1.75 (6H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (1 H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.17 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.30 (3H, s), 2.60-2.75 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.93 (4H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz). [a]D29 = -11.50° (c=1.06, MeOH).
Ejemplo de referencia 4-1 (S'R^'aR.e'aRJ-l '-metil-N-propiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida Se agregó una mezcla de (S'R^'aR.e'aRJ-l '-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 3) (1.995 g) y etanol (35 mi) a 5 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (7.06 mi) mientras se agita a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 80°C y se agitó durante 1.5 horas. Después de enfriar en baño de hielo, se neutralizó mediante la adición de 6 moles/l de ácido clorhídrico (5.88 mi). Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxílico.
Se agregó una mezcla de ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxílico, 1 -propilamina (0\638 mi), trietilamina (2.16 mi) y cloruro de metileno (54 mi) 1 -hidroxibenzotriazol (1.19g), seguido por clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.49g) mientras se agita a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla 11 horas. La mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada) y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (1.812 g). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.25-1.70 (9H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.30-5.50 (1H, m). [a]D28 = -8.00° (c=0.30, MeOH).
Ejemplo de referencia 4-4 (3,R,4'aR,8,aR)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1'-met¡loctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6,-quinolina]-3'-carboxamida Se agregó una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metil-octahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 3) (100 mg) y etanol (35 mi) a 1 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (0.42 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de 1 moles/l de ácido clorhídrico (0.42 mi). Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 ?-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3,-carboxílico.
Se agregó una mezcla de ácido (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 ? -espiro -[1,3-dioxo lano-2,6'-quinolina]-3'-carboxílico, (1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina (64 mg) y cloruro de metileno (1 mi) 1 -hidroxibenzotriazol (60 mg), seguido por clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (85 mg) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla 12 horas. La mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada) y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-7% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (105 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-3.05 (3H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 5.55-5.65 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m). [a]D29 = -75.00° (c=0.21, MeOH) Después de disolver una mezcla de (S'R^'aR.e'aRJ-N-tO S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -i l]-1 '-metiloctahidro-1 ?-esp i ro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 4-4) (3mg) y acetonitrilo (1.2 mi) mediante calentamiento a 50°C, se le dejo permanecer a temperatura ambiente durante 6 días para dar un solo cristal. La configuración absoluta del Ejemplo de referencia 4-4 se determinó mediante Análisis cristalográfico de rayos X del único cristal obtenido.
Al determinar la configuración absoluta del (3'R,4'aR,8'aR)-N-[(1 S)-2,3-d i hidro-1 H-¡nden-1-il]-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 4-4), (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metilocta-hidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 3) como la materia prima, se demostró la misma configuración.
Ejemplo de referencia 4-5 (3,R*,4'aR*,8,aR*)-1'-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida Se agregó una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 2-1) (16.67g) y etanol (39 mi) a 5 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio (58.8 mi) bajo enfriamiento en baño de agua, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar en un baño de hielo y sal, se neutralizó mediante la adición de 6 moles/l de ácido clorhídrico (49 mi). Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar ácido (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metiloctahidro-1 ?-espiro-[1,3-dioxo-lane-2,6'-quinolina]-3'-carboxílico.
Se agregó una mezcla de ácido (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxílico, 1 -propilamina (5.32 mi), trietilamina (9.01 mi) y cloruro de metileno (131 mi) 1 -hidroxibenzotriazol (9.9 g), seguido por clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12.4g) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla 14 horas. La mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada) y se lavó el filtrado con 1 moles/l de solución acuosa de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (16.18 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.25-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.35-5.50 (1 H, m).
Se prepararon los ejemplos de referencia 4-2 a 4-3 y los ejemplos de referencia 4-6 a 4-33 de una manera similar a los descritos en el Ejemplo de referencia 4-1 o el Ejemplo de referencia 4-5 al usar los ésteres de decahidroquinolina-3-carboxilato correspondientes y aminas en vez de (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-d¡oxolano-2,6,-quinolina]-3'-carboxilato de etilo y 1 -propilamina. Estos se ilustran en la Tabla Tabla 3 Tabla 3 (continuación) Tabla 3 (continuación) Las estructuras del ejemplo de referencia 4-1 a 4-4 y 4-33 en la Tabla 3 indican la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 4-5 a 4-32 en la Tabla 3 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 4-2 a 4-3 y los ejemplos de referencia 4-6 a 4-33 se muestran a continuación. Ejemplo de referencia 4-2 H- M N (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 8Hz), 1.20-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.30-5.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-3 1 H-RMN (COCI3) d ppm: 1.13 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.25-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.39 (1H, brs). [a]D27 = -20.25° (c=0.32, MeOH).
Ejemplo de referencia 4-6 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.08-1.17 (3H, m), 1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.20-3.41 (2H, m), 3.93 (4H, s), 5.38 (1H, brs) Ejemplo de referencia 4-7 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 8Hz), 1.20-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.30-5.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-8 MS (ESI, m/z):295 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 4-9 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.21-1.87 (11H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.33 (4H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 2.92-3.04 (1H, m), 3.28-3.40 (5H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.93 (4H, s), 6.14 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 4-10 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.90 (8H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.30-4.55 (2H, m), 5.65-5.80 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m).
Ejemplo de referencia 4-11 MS (ESI, m/z):359 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 4-12 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.90 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.25-1.46 (3H, m), 1.48-1.85 (7H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.54 (1H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.90-3.98 (4H, m), 5.35-5.55 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-13 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.10-0.25 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m), 0.85-1.00 (1H, m), 1.20-1.90 (9H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.80-4.00 (4H, m), 5.40-5.60 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-14 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.25-1.45 (3H, m), 1.45-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.75-5.90 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-15 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.50-2.65 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.75 (2H, ddd, J = 18.4, 16.3, 5.6Hz), 6.25-6.35 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.71 (1 H, d, J = 3.3Hz) Ejemplo de referencia 4-16 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, brs), 5.70-6.00 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-17 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20-1.70 (12H, m), 1.70-1.85 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.35-5.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-18 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.80 (2H, m), 1.05-1.90 (18H ,m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.35-5.55 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-19 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (7H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.80-4.00 (4H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.40-5.60 (1H, m), 7.10-7.30 (4H, m).
Ejemplo de referencia 4-20 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.20-1.70 (10H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.30-5.45 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-21 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.25-1.90 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.35-3.55 (6H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.75-5.95 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-22 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.46 (3H, m), 1.46-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.55 (7H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.50 (2H, q, J = 6.4Hz), 3.85-4.00 (4H, m), 5.65-5.80 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-23 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.15-1.90 (11H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.22 (1H, t, J=11.2Hz), 2.28 (3H, s), 2.33-2.46 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.85-3.00 (1H, m), 3.28 (2H, q, J = 6.8Hz), 3.85-4.05 (4H, m), 5.30-5.50 (1H, m), 7.14-7.24 (3H, m), 7.24-7.34 (2H, m).
Ejemplo de referencia 4-24 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.89 (9H, s), 1.25-1.85 (9H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 -(1 H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.05 (2H, d, J = 6.3Hz), 3.94 (4H, s), 5.35-5.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-25 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25-1.47 (3H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.50-5.75 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 4-26 MS (ESI, m/z):313 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 4-27 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25-1.70 (7H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.80 (3H, d, J=4.8Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.35-5.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 4-28 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.89 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.19-1.77 (11 H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06-3.25 (3H, m), 3.88-4.01 (4H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 5.20-5.36 (1H, m), 7.17-7.36 (5H, m).
Ejemplo de referencia 4-29 MS (ESI, m/z):311 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 4-30 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.90-1.05 (3H, m), 1.05-1.20 (3H, m), 1.25-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 5.41 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 4-31 ?-RMN (CDCI3) d ppm: 0.86(3H, t, J = 7.4Hz), 1.20-1.95 (11H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (3H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.25-5.40 (1H, m), 7.15-7.35 (5H, m).
Ejemplo de referencia 4-32 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.07 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.78 (7H, m), 1.79-1.93 (2H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.10-3.31 (3H, m), 3.87-4.00 (4H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.17-5.39 (1H, m), 7.16-7.36 (5H, m).
Ejemplo de referencia 4-33 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.10-0.25 (2H, m), 0.40-0.60 (2H, m), 0.80-1.00 (1H, m), 1.20-1.48 (3H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.35 (4H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.49 (1H, brs). [a]D27 = -18.52° (c=0.30, MeOH) Ejemplo de referencia 5-1 (3'R,4,aR,8'aR)-1'-metil-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]octahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida Se agitó una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1 ? -espiro- [1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 3) (100 mg) y 1 -(2-aminoetil)pirrolidina (0.22 mi) bajo irradiación de microondas a 210°C durante 12 horas. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-10% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (73 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.24-1.46 (3H, m), 1.48-1.70 (4H, m), 1.70-1.86 (6H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.43-2.53 (5H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.90-3.97 (4H, m), 6.05-6.18 (1H, m).
Ejemplo de referencia 5-2 (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N.-[3-(dimetilamino)propil]-1 '-metil-octahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida Se agitó una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 2-1) (2.053 g) y (3-aminoprop¡l)dimetilamina (4.44 mi) bajo irradiación de microondas a 210°C durante 10 horas. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna pe gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-10% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (2.557 g).
H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.55 (13H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 7.35-7.50 (1H, m).
Se prepararon los ejemplos de referencia 5-3 a 5-8 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 5-2 al usar los ésteres de decahidroquinolina-3-carboxilato correspondientes y aminas en vez de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxilato de etilo (Ejemplo de referencia 2-1) y (3-aminopropil)dimetilamina. Estos se ilustran en la Tabla 4.
Tabla 4 La estructura del ejemplo de referencia 5-1 en la Tabla 4 indica la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 5-2 a 5-8 en la Tabla 4 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 5-3 a 5-8 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 5-3 MS (ESI, m/z):368 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 5-4 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.90 (8H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (11H, m), 2.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.42-2.55 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 6.00-6.15 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 5-5 MS (ESI, m/z):354 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 5-6 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.24-1.87 (13H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.22-2.35 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.41-2.62 (7H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 3.89-3.98 (4H, m), 6.05-6.18 (1H, m).
Ejemplo de referencia 5-7 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.20-1.70 (9H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20-2.25 (7H, m), 2.30-2.55 (5H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 7.35-7.45 (1H, m).
Ejemplo de referencia 5-8 1 H -R M N (CDCI3) d ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 7.30-7.45 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 6-1 N-ÍKS'R^'aR.e'aRJ-l'-metiloctahidro-l'H-espiro-II ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo Se agregó una mezcla de (S'R^'aR.e'aRM '-metil-N-propiloctahidro-1 'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 4-1) (1.816 g) y tetrahidrofurano (31 mi) a 1 moles/l de solución de hexametildisilazida-tetrahidrofurano de sodio (7.97 mi) a -42°C.
Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se agregó cloroformiato de fenilo (0.999 mi) a la mezcla, y después se agitó durante 1.5 horas. Después de entibiar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0%-15% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (2.402 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.15-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, t, J=11.3Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.95 (6H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-5 N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1,-metiloctahidro-rH-espiro-[1 ,3-dioxolano-2, 6' -quinolin]-3'-il]carbonil}-N-pro pilca rb amato de fenilo Se agregó una mezcla de (3,R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6,-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 4-5) (539 mg) y tetrahidrofurano (3.6 mi) a 1 moles/l de solución de hexametildisilazida-tetrahidrofurano de sodio (2.4 mi) a -20°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se agregó cloroformiato de fenilo (0.298 mi) a la mezcla, y después se agitó durante 1 hora. Después de entibiar a temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0%-9% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (622 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.10-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (7H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 10.8Hz), 2.90-3.10 (1H, m), 3.65-4.00 (7H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m).
Se prepararon los ejemplos de referencia 6-2 a 6-4 y los ejemplos de referencia 6-6 a 6-40 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 6-1 o el Ejemplo de referencia 6-5 al usar las amidas correspondientes y cloroformiatos de arilo en vez de (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metil-N-propiloctahidro-1 'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida y cloroformiato de fenilo. Estos se ilustran en la Tabla 5.
Tabla 5 Tabla 5 (continuación) Tabla 5 (continuación) Las estructuras del ejemplo de referencia 6-1 a 6-4 y 6-39 a 6-40 en la Tabla 5 indican la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 6-5 a 6-38 en la Tabla 5 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 6-2 a 6-4 y los ejemplos de referencia 6-6 a 6-40 se muestran a continuación. Ejemplo de referencia 6-2 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-3 MS (ESI, m/z):448 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-4 MS (ESI, m/z):536 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-6 MS (ESI, m/z):462 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-7 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.10-1.50 (6H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.65-3.85 (1H, m), 3.85-4.00 (6H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-8 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 1.20-1.75 (10H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.85-4.00 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-9 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.15-1.50 (6H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.85-3.10 (1H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7,45-7.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 6-10 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.15-1.50 (6H, m), 1.50-1.88 (6H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m). Ejemplo de referencia 6-11 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.20-1.50 (6H, m), 1.50-1.75 (5H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.95 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-12 MS (ESI, m/z):415 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-13 MS (ESI, m/z):447 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-14 MS (ESI, m/z):465 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-15 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.20-1.50 (4H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (4H, m), 2.80-3.20 (6H, m), 3.75-4.00 (6H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-16 MS (ESI, m/z):431 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-17 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.30-0.40 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 1.15-1.50 (4H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29(3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.70-3.85 (3H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-18 MS (ESI, m/z):471 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-19 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.42 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.00-3.15 (1H, m), 3.80-4.00 (5H, m), 5.41 (2H, dd, J = 17.3, 16.0Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.3Hz).
Ejemplo de referencia 6-20 MS (ESI, m/z):415 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-21 MS (ESI, m/z):445 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-22 MS (ESI, m/z):471 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-23 MS (ESI, m/z):479 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-24 MS (ESI, m/z):445 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-25 MS (ESI, m/z):447 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-26 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.2Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-27 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.10-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.33-2.42 (1H, m), 2.42-2.55 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.70-3.85 (1 H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-28 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.10-1.50 (3H, m), 1.50-1.85 (5H, m), 1.85-2.10 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 9.2Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.85-3.95 (6H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.38-7.46 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-29 MS (ESI, m/z):490 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-30 MS (ESI, m/z):485 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-31 MS (ESI, m/z):433 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-32 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20-1.50 (3H, m), 1.50-1.75 (4H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.3Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.60-3.75 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-33 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.20-1.75 (7H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.10 (1H, m), 3.37(3H, s), 3.70-3.85 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 8.25-8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-34 MS (ESI, m/z):389 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-35 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.20-2.00 (13H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.24 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.95-3.05 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 13.8Hz), 3.55-3.70 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 8.25- 8.35 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-36 MS (ESI, m/z):431 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-37 MS (ESI, m/z):417 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-38 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.20-1.35 (1H, m), 1.37 (1H, t, J = 12.8Hz), 1.40-1.85 (7H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.28 (1H, t, J = 11.1Hz), 2.90-3.05 (1H, m), 3.21 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.65-3.80 (3H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 4.08 (1H, d, J = 13.9Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
Ejemplo de referencia 6-39 MS (ESI, m/z):474 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 6-40 MS (ESI, m/z):403 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 7-1 ^{[(S'R^'aR.e'aRJ-l'-metiloctahidro-l 'H-espiro[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-3-etil-1 -[2-(pi rro I id i n- 1 - il)etil]urea Se agregaron a una mezcla de (3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metil-N-[2-(pirrolidin-1 - il)etil]octahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 5-1) (73 mg) y 1 ,2-dicloroetano (1 mi) cloruro de cobre(l) (21 mg) e isocianato de etilo (0.049 mi) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla 2.5 horas. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (46 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.48 (3H, m), 1.51-1.73 (4H, m), 1.74-1.91 (6H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.52-2.75 (6H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.14-3.33 (3H, m), 3.55-4.00 (6H, m), 9.28-9.65 (1H, m).
Ejemplo de referencia 7-2 1-{[(3'R*,4,aR*,8,aR*)-1'-metiloctahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea Se agregaron a una mezcla de (3'R*,4,aR*,8'aR*)-N-[3-(dimetilamino)propil]-1'-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (Ejemplo de referencia 5-2) (2.512 g) y 1 ,2-dicloroetano (25 mi) cloruro de cobre(l) (732 mg) e isocianato de etilo (1.75 mi) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla 1 hora. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 2% de metanol/acetato de etilo) para dar el compuesto de título (2.309 9)· 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.40 (12H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.05-3.35 (3H, m), 3.55-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.37 (1H, br).
Se prepararon los ejemplos de referencia 7-3 a 7-9 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 7-2 al usar las amidas correspondientes e isocianatos en vez de (3,R,4,aR,8,aR)-1'-metil-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-octahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3,-carboxamida e isocianato de etilo. Estos se ilustran en la Tabla 6.
Tabla 6.
La estructura del ejemplo de referencia 7-1 en la Tabla 6 indica la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 7-2 a 7-9 en la Tabla 6 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 7-3 a 7-9 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 7-3 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.01 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.10-1.30 (6H, m), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (5H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.40-2.65 (5H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.10-3.35 (4H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.33 (1 H, brs).
Ejemplo de referencia 7-4 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.10-1.25 (7H, m), 1.25-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (7H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.40 (12H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.50-4.05 (7H, m), 9.33 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 7-5 MS (ESI, m/z):397 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 7-6 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.23-1.49 (3H, m), 1.50-1.74 (4H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.31-2.41 (1H, m), 2.44-2.65 (6H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.16-3.39 (3H, m), 3.42-3.66 (1H, m), 3.68-3.84 (1H, m), 3.87-4.00 (4H, m), 9.47-9.96 (1H, m).
Ejemplo de referencia 7-7 1 H-RMN (CDC ) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.49 (3H, m), 1.51-1.91 (10H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.29-2.40 (1H, m), 2.50-2.78 (6H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.11-3.34 (3H, m), 3.56-4.02 (6H, m), 9.33-9.64 (1H, m).
Ejemplo de referencia 7-8 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.85 (12H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 3.94 (4H, s), 9.36 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 7-9 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25-1.50 (3H, m), 1.50-1.70 (3H, m), 1.70-1.85 (4H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.25-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 3.94 (4H, s), 9.37 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-1 l-ítíS'R^'aR.e'aRJ-l'-metiloctahidro-l 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea Se agregó a una mezcla de N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metilo ctahidro-1'? -espiro -[1,3-dioxo lano-2,6'-qu inolin]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo (Ejemplo de referencia 6-1) (2.401 g) y 2-propanol (30 mi) etilendiamina de N,N-dimetilo (1.26 mi) mientras se agita a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 53°C y se agitó durante 13 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-100% de acetato de etilo/hexano, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (2.383 g). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.46 (2H, t, J=6.4Hz), 2.85-3.10 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.33 (1H, br). [a]D28 = -6.62° (c=0.31, MeOH) Ejemplo de referencia 8-6 1-{[(3,R*,4'aR*,8'aR*)-1,-metiloctahidro-1'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea Se agregó a una mezcla de N-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-metilo ctahidro-1 'H-espiro-[1, 3 -dio xo laño -2,6' -quinolin]-3'-il]carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo (Ejemplo de referencia 6-5) (2.025 g) y 2-propanol (26 mi) etilendiamina de N,N-dimetilo (1.06 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla a 50°C y se agitó durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-75% de acetato de etilo/hexano, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (1.984 g). 1 H-RM N (CDCh) d ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 1.30-1.90 (11H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.32-2.50 (3H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.32 (1H, brs).
Se prepararon los ejemplos de referencia 8-2 a 8-5, los ejemplos de referencia 8-7 a 8-83, los ejemplos de referencia 8-85 a 8-89, y los ejemplos de referencia 8-91 a 8-96 de una manera similar a los descritos en el Ejemplo de referencia 8-1 o el ejemplo de referencia 8-6 al usar los carbamatos de fenilo correspondientes y las aminas en vez de N-{[(3'R,4'aR,8'aR)-1 '-metiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-N-propilcarbamato de fenilo y etilendiamina de N,N-dimetilo. Estos se ilustran en la Tabla 7.
Ejemplo de referencia 8-84 1-{[(3,R*,4,aR*,8'aR*)-1'-metiloctahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano- 2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-(2-fluoroetil)urea Se agregó a una mezcla de (3'R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(dimetilamino)propil]-1 '-metiloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxam¡da (Ejemplo de referencia 5-2) (300 mg) y tetrahidrofurano (10 mi) a 1 moles/l de solución de hexametildisilazida-tetrahídrofurano de sodio (1.2 mi) a -40°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 35 minutos, una mezcla de cloroformiato de 4-nitrofenilo (232 mg) y se agregó tetrahidrofurano (1 mi) a la mezcla, y después se agitó durante 1.5 horas. Después de entibiar a temperatura ambiente y agitar durante 20 minutos, se agregaron clorhidrato de 2-fluoroetilamina (176 mg) y trietilamina (0.246 mi) a la mezcla de reacción, y después se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-10% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (195 mg). Se ilustra la estructura en la Tabla 7. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.90 (11H, m), 2.00-2.10 (1 H, m), 2.16-2.39 (3H, m), 2.22 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.88-2.99 (1H, m), 3.12-3.32 (1H, m), 3.44-3.86 (4H, m), 3.88-3.97 (4H, m), 4.46 (1H, t, J = 4.8Hz), 4.58 (1H, t, J=4.8Hz), 9.88-10.09 (1H, m).
Se prepararon los ejemplo de referencia 8-90 de una manera similar a aquellos como se describe en el ejemplo de referencia 8-84 al usar el carbamato de nitrofenilo correspondiente y la amina en vez de (3,R*,4'aR*,8'aR*)-N-[3-(dimetilamino)propil]-1 '-metilo ctahidro-1'H-espi ro-[1,3-dioxo lano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida y clorhidrato de 2-fluoroetilamina. Estos se ilustran en la Tabla 7.
Ejemplo de referencia 8-97 1-{[(3'R*,4,aR*,8'aR*)-1'-(2-fluoroetil)octahidro-1,H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2- (d imetilam ¡no) etil]-1 - propilurea Se agregó a una mezcla de 1 -{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (Ejemplo de referencia 9-4) (111 mg) y N,N-dimetilformamida (1.0 mi) carbonato de potasio (85 mg), seguido por 1 -fluoro-2-yodoetano (124 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 10%-100% de acetato de etilo/hexano, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (23 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.90 (10H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.45 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.66 (1H, t, J = 10.8Hz), 2.75-3.15 (4H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.85-4.00 (4H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 9.28 (1H, brs).
Se prepararon los ejemplos de referencia 8-98 a 8-100 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 8-97 al usar las decahidroquinolinas correspondientes, y haluros de alquilo o triflatos de alquilo en vez de 1-{[(3'R*,4'aR*,8,aR*)octahidro-1'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3- [2 -(dimetilamino)etil]-1 - propilurea y 1 -fluoro-2-yodoetano. Estos se ¡lustran en la Tabla 7.
Tabla 7 Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Tabla 7 (continuación) Las estructuras del ejemplo de referencia 8-1 a 8-5, 8-48 y 8-91 a 8-96 en la Tabla 7 indican la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 8-6 a 8-47, 8-49 a 8-90 y 8-97 a 8-100 en la Tabla 7 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 8-2 a 8-5, los ejemplos de referencia 8-7 a 8-83, los ejemplos de referencia 8-85 a 8-96 y los ejemplos de referencia 8-98 a 8-100 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 8-2 MS (ESI, m/z):497 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-3 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.26-1.48 (5H, m), 1.51-1.88 (8H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.33-2.41 (1H, m), 2.49-2.60 (6H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 9.15-9.38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-4 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.25- 2.45 (10H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.75-4.00 (6H, m), 9.30-9.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-5 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.75 (7H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.00-2.10 (7H, m), 2.10-2.25 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.00-3.20 (5H, m), 3.90- 3.95 (4H, m), 6.05-6.20 (1H, m) 7.10-7.25 (4H, m).
Ejemplo de referencia 8-7 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.17-1.27 (3H, m), 1.34-1.49 (3H, m), 1.51-1.87 (8H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.27-2.41 (6H, m), 2.89-3.10 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 3.91- 4.00 (4H, m), 9.28 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-8 MS (ESI, m/z):397 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-9 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.37 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.50-2.65 (6H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.70-4.00 (6H, m), 9.29 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-10 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.15-1.30 (4H, m), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (7H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.36 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.90-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.75-4.00 (6H, m), 9.15-9.35 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-11 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.32-1.49 (3H, m), 1.51-1.88 (6H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.79-3.09 (4H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 7.16-7.35 (5H, m), 9.24-9.39 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-12 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (5H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.75-4.00 (6H, m), 9.32 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-13 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.33-1.88 (9H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.87-3.10 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.43-3.54 (4H, m), 3.75-4.00 (6H, m), 9.33-9.48 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-14 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.33-1.88 (9H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.28-2.41 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.88-3.11 (2H, m), 3.74-4.02 (6H, m), 9.06-9.26 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-15 MS (ESI, m/z):425 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-16 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35-1.90 (9H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.41 (1H, t, J = 11.4Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.80-4.00 (6H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.0Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.98 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-17 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-18 MS (ESI, m/z):441 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-19 MS (ESI, m/z):459 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-20 MS (ESI, m/z):398 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-21 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.20-1.65 (8H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (10H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.85-4.05 (6H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 9.31 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-22 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.31-1.48 (3H, m), 1.51-1.88 (6H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.81-3.07 (4H, m), 3.47-3.58 (2H, m), 3.74-4.01 (6H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.51 -7.58 (1 H, m), 8.43-8.52 (2H, m), 9.34-9.44 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-23 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.33-1.48 (5H, m), 1.50-1.87 (10H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.28-2.52 (7H, m), 2.32 (3H, s), 2.88-3.09 (2H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.73-4.00 (6H, m), 9.16-9.40 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-24 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.35-1.49 (3H, m), 1.50-1.91 (6H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.90-3.13 (2H, m), 3.78-4.05 (6H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.10-7.32 (2H, m), 8.48-8.64 (2H, m), 9.69-9.88 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-25 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.23 (3?, t, J = 7.1Hz), 1.33-1.89 (13H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.23-2.29 (2H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.88-3.08 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.75-4.01 (6H, m), 9.19-9.35 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-26 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.90 (6H, d, J = 6.4Hz), 1.30-1.95 (10nH, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.40 (10H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.85-2.95 (1 H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.32 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-27 MS (ESI, m/z):423 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-28 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.65 (5H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.45 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.80-2.95 (1H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.19 (2H, dd, J = 34.2, 16.4Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 9.24 (1 H, br).
Ejemplo de referencia 8-29 MS (ESI, m/z):466 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-30 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-31 MS (ESI, m/z):439 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-32 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.85-1.30 (5H, m), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (12H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.25-2.40 (4H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.30-.3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 9.30 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-33 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.20-1.70 (6H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.10-2.55 (16H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.80-4.00 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.10-7.25 (3H, m).
Ejemplo de referencia 8-34 ?-R N (CDC ) d ppm: 0.93 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.30-1.90 (12H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.47 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.75 (1 H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.33 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-35 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.33-1.49 (3H, m), 1.52-1.88 (6H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 2.25-2.39 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.43-2.52 (2H, m), 2.77-3.09 (6H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.77-3.99 (6H, m), 7.10-7.22 (4H, m), 9.28-9.42 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-36 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.26-1.48 (5H, m), 1.51-1.88 (8H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.33-2.41 (1H, m), 2.49-2.60 (6H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 9.15-9.38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-37 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.48 (7H, m), 1.50-1.88 (12H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.28-2.51 (7H, m), 2.31 (3H, s), 2.87-3.09 (2H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.89-4.02 (4H, m), 9.13-9.37 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-38 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.48 (5H, m), 1.50-1.88 (12H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.31-2.42 (1H, m), 2.47-2.58 (4H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.88-3.08 (2H, m), 3.36-3.47 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.17-9.42 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-39 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.33-2.41 (1H, m), 2.45-2.65 (6H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 9.27 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-40 MS (ESI, m/z):451 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-41 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.25-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (10H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.30-3.60 (7H, m), 3.80-4.05 (6H, m), 9.14 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-42 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.34-1.48 (3H, m), 1.51-1.87 (6H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 2.89-3.07 (2H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.75-3.99 (6H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 9.17-9.41 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-43 MS (ESI, m/z):465 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-44 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.33-1.48 (3H, m), 1.51-1.88 (6H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.88-3.07 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.74-4.01 (6H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 9.38-9.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-45 MS (ESI, m/z):487 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-46 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.33-1.90 (9H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.26-2.43 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62-2.75 (1H, m), 2.87-3.08 (2H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.27-3.39 (1H, m), 3.74-4.02 (6H, m), 9.18-9.43 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-47 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.91 (9H, s), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.35 (10H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 3.90-4.00 (4H, m), 8.89 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-48 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.19 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1,33-1.49 (3H, m), 1.51-1.94 (6H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.29-2.43 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.89-3.08 (2H, m), 3.67-4.03 (7H, m), 9.13-9.27 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-49 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.49 (5H, m), 1.49-1.88 (10H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.25-2.41 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.87-3.09 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.89-4.01 (4H, m), 9.20-9.38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-50 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.26-1.90 (17H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.22-2.39 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.87-3.07 (2H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 9.21-9.36 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-51 H-RMN (CDCIs) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.00 (12H, d, J = 6.5Hz), 1.24-1.88 (13H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.50-2.61 (2H, m), 2.86-3.08 (4H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.61-3.86 (2H, m), 3.88-4.00 (4H, m), 9.11-9.37 (1H, m). Ejemplo de referencia 8-52 MS (ESI, m/z):479 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-53 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (10H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.25-2.40 (6H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.30 (1H, s).
Ejemplo de referencia 8-54 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.30-1.90 (15H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.40 (12H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 9.20-9.35 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-55 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.88 (13H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.34-2.47 (5H, m), 2.88-3.08 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.59-3.86 (4H, m), 3.89-4.00 (4H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 9.73-10.02 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-56 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.35-1.89 (9H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.26 (2H, d, J = 4.8Hz), 3.75-4.01 (6H, m), 9.16-9.46 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-57 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.89 (14H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.22-2.74 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.60-3.87 (2H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 9.13-9.42 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-58 MS (ESI, m/z):455 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-59 MS (ESI, m/z):467 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-60 MS (ESI, m/z):441 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-61 MS (ESI, m/z):455 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-62 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.29-1.48 (3H, m), 1.51-1.87 (6H, m), 2.02-2.12 (1 H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.49-2.63 (6H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.86-4.02 (4H, m), 9.16-9.36 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-63 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.35-1.49 (3H, m), 1.51-1.88 (6H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.48-2.55 (2H, m), 2.88-3.08 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.52-3.61 (4H, m), 3.75-4.02 (6H, m), 9.30-9.45 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-64 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.33-1.49 (3H, m), 1.49-1.88 (6H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.29-2.40 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.56-2.68 (1H, m), 2.84-3.09 (4H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.75-4.01 (6H, m), 9.27-9.38 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-65 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.87 (15H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.28-2.52 (7H, m), 2.31 (3H, s), 2.89-2.99 (1H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.36-3.45 (2H, m), 3.88-4.00 (4H, m), 9.18-9.33 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-66 MS (ESI, m/z):482 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-67 MS (ESI, m/z):453 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-68 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, s), 1.29-1.89 (8H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.15 (2H, s), 2.24-2.40 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.91-3.01 (1H, m), 3.07-3.20 (1H, m), 3.19 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.33 (3H, s), 3.88-4.00 (4H, m), 9.39-9.51 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-69 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.23-1.88 (11H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.25-2.36 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.91-3.01 (1H, m), 3.23-3.62 (7H, m), 3.77-4.06 (6H, m), 8.28-9.94 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 8-70 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.25-1.88 (13H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.23-2.38 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.89-3.00 (1H, m), 3.20-3.62 (7H, m), 3.75-4.10 (6H, m), 8.55-9.77 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-71 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.30-0.55 (4H, m), 0.90-1.05 (1H, m), 1.35-1.90 (11H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.30-2.45 (6H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.7Hz), 3.90-4.00 (4H, m), 9.32 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-72 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, s), 1.29-1.49 (3H, m), 1.50-1.88 (6H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.28-2.40 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.91-3.02 (1H, m), 3.16-3.39 (3H, m), 3.33 (3H, s), 3.46-3.58 (2H, m), 3.76-4.07 (6H, m), 8.26-9.55 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-73 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.02 (6H, s), 1.33-1.87 (11H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.25 (2H, d, J = 4.8Hz), 3.60-3.84 (2H, m), 3.88-4.01 (4H, m), 9.09-9.47 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-74 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.86-0.97 (3H, m), 0.91 (6H, s), 1.34-1.50 (3H, m), 1.51-1.88 (8H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.14 (2H, s), 2.28 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.33-2.42 (1H, m), 2.88-3.11 (2H, m), 3.19 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.59-3.83 (2H, m), 3.88-4.02 (4H, m), 9.29-9.52 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-75 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.87 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.34-1.88 (13H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.32 (6H, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30 (2H, d, J = 5.0Hz), 3.75-4.01 (6H, m), 9.10-9.45 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-76 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.34-1.50 (3H, m), 1.51-1.89 (6H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.14 (2H, S), 2.28 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.33-2.42 (1 H, m), 2.90-3.12 (2H, m), 3.19 (2H, d, J = 5.8Hz), 3.75-4.00 (6H, m), 9.33-9.47 (1H, m). Ejemplo de referencia 8-77 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.47 (3H, m), 1.51-1.75 (5H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.85-2.93 (1H, m), 2.94-3.05 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m), 3.73-4.00 (6H, m), 6.63-6.78 (3H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 9.30-9.41 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-78 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.28-1.89 (13H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33-2.43 (1H, m), 2.52-2.63 (4H, m), 2.86-3.08 (2H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.55-3.87 (4H, m), 3.89-4.01 (4H, m), 9.45-9.69 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-79 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.99 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.22-1.36 (2H, m), 1.38-2.02 (11H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.46-2.59 (6H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.48-3.66 (2H, m), 3.91-4.03 (4H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 7.17-7.35 (5H, m), 9.10-9.34 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-80 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.92 (3?, t, J = 7.3Hz), 1.22-2.01 (19H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.28-2.49 (6H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.47-3.65 (2H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 7.16-7.34 (5H, m), 9.07-9.34 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-81 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.21-1.36 (2H, m), 1.39-2.01 (11H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.36-2.44 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.48-3.66 (2H, m), 3.90-4.03 (4H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 7.17-7.35 (5H, m), 9.18-9.36 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-82 MS (ESI, m/z):425 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-83 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 8-85 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.33-1.87 (11H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.03-2.20 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.31-2.41 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.60-2.82 (2H, m), 2.91-3.10 (2H, m), 3.59-4.02 (7H, m), 9.16-9.40 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-86 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.28-1.49 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.96 (9H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.86-3.08 (4H, m), 3.61-4.05 (9H, m), 9.30-9.45 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-87 1H-RMN (CDCU) d ppm: 1.15-1.30 (3H, m), 1.33-1.50 (3H, m), 1.50-1.95 (6H, m), 2.00-2.13 (1 H, m), 2.25-2.40 (7H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 9.59 (1H, d, J = 6.4Hz).
Ejemplo de referencia 8-88 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.95 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.45 (7H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 9.59 (1H, d, J = 6.4Hz) Ejemplo de referencia 8-89 1H-RMN (CDCI3) ó ppm: 0.87 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.35-1.90 (10H, m), 1.90-2.00 (1H, "m), 2.10-2.30 (8H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.5Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 9.30 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-90 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.85-0.90 (6H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35-2.05 (10H, m), 2.11 (2H, s), 2.15-2.35 (7H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.60-3.75 (2H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 4.14 (1H, d, J = 13.7Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 9.34 (1H, br).
Ejemplo de referencia 8-91 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.35-0.42 (2H, m), 0.44-0.52 (2H, m), 0.91 (6H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.73 (4H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.15 (2H, s), 2.20-2.44 (10H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.10-3.30 (3H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.4Hz), 3.90-4.00 (4H, m), 9.42 (1H, brs). [a]D28 = -10.39° (c=0.28, MeOH).
Ejemplo de referencia 8-92 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.20 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.34-1.90 (8H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25-2.45 (4H, m), 2.45-2.65 (7H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.70-3.91 (2H, m), 3.91-4.00 (4H, m), 9.27 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-93 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.34 (6H, s), 1.35-1.90 (9H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.45 (10H, m), 2.49 (2H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 3.70-3.88 (2H, m), 3.88-4.00 (4H, m), 9.35 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-94 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.87 (6H, t, J = 7.6Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.30-1.90 (13H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.45 (10H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30 (2H, d), 3.75-4.00 (6H, m), 9.15-9.45 (1H, m).
Ejemplo de referencia 8-95 1 H-RMN (CDC ) d ppm: 1.24 (3H, t), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.20-2.50 (12H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.75-4.00 (6H, m), 9.20-9.40 (1H, m). [a]D27 = -12.97° (c=0.33, MeOH).
Ejemplo de referencia 8-96 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 0.35-0.45 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 0.90-1.05 (1H, m), 1.30-1.90 (9H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.31 (3H, s), 2.38 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.44 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.90-4.00 (4H, m), 9.29 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-98 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.90 (8H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.32 (6H, m), 3.33-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.90-4.00 (5H, m), 9.23 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 8-99 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35-1.50 (3H, m), 1.50-1.90 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.15 (2H, s), 2,28 (6H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.75-3.15 (3H, m), 3.19 (2H, d, J = 5.6Hz), 3.70-4.00 (6H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 9.38 (1H, brs). Ejemplo de referencia 8-100 MS (ESI, m/z):507 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 9-1 1-{[(3'R*,4,aR*,8'aR*)octahidro-1'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea Se agregó a una mezcla de 1 -{[(3^*,4^*,8^*)-1 '-benciloctahidro-1 'H-espiro-[1 , 3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1 -butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea (Ejemplo de referencia 8-79) (177 mg) y etanol (6.0 mi) 10% de paladio-carbono (70 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se paso a través de una capa de Celite (marca registrada) y se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar el compuesto de título (142 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.29-1.86 (13H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.48-2.62 (6H, m), 2.76-2.95 (2H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.62-3.83 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 9.05-9.40 (1H, m).
Se prepararon los ejemplos de referencia 9-2 a 9-5 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 9-1 al usar las bencilaminas correspondientes en vez de 1-{[(3'R*,4'aR*,8'aR*)-1 '-benciloctahidro-1 'H-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea.
Estos se ilustran en la Tabla 8.
Tabla 8 Las estructuras del ejemplo de referencia 9-1 a 9-5 en la Tabla 8 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 9-2 a 9-5 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 9-2 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.87 (19H, m), 2.17-2.53 (7H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.62-3.83 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 8.98-9.47 (1 H, m).
Ejemplo de referencia 9-3 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27-1.87 (13H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.39-2.48 (2H, m), 2.73-2.97 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.63-3.84 (2H, m), 3.91-4.02 (4H, m), 9.14-9.46 (1H, m).
Ejemplo de referencia 9-4 MS (ESI, m/z):397 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 9-5 MS (ESI, m/z):425 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-1 1 -{[(3R,4aR,8aR)-1 - metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea Se agregó a 1 -{[(3'R, ' aR,8'aR)-1 '-metilo ctahidro-1 ?-espiro-[1 ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (Ejemplo de referencia 8-1) (2.366 g) 2 moles/l de ácido clorhídrico (30 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregó dietiléter a la mezcla de reacción y se lavó, se hizo alcalina la capa acuosa con carbonato de potasio. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno/solvente mezclado con metanol (cloruro de metileno:metanol = 9: 1 ). Después se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de título (1.605 g). 1 H-RM N (CDCIa) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45-1.90 (6H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.10-2.55 (17H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 9.22 (1H, brs). [a]D28 = -37.56° (c=0.38, eOH).
Ejemplo de referencia 10-7 1-{[(3R*,4aR*,8aR*)-1 -metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea Se agregó a 1 -{[(3'R*,4'aR*, 8'aR*)-1 '-metilo ctahidro-1' H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea (Ejemplo de referencia 7-2) (2.305 g) 2 moles/l de ácido clorhídrico (103 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se hizo alcalina la mezcla de reacción con carbonato de potasio. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno/solvente mezclado con metanol (cloruro de metileno:metanol = 9:1 ). Después se secó la capa orgénica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto de título (2.084 g).
MS (ESI, m/z):367 (M + H) + .
Se prepararon los ejemplos de referencia 10-2 a 10-6 y los ejemplos de referencia 10-8 a 10-108 de una manera similar a los descritos en el ejemplo de referencia 10-1 o el ejemplo de referencia 10-7 al usar los cetales correspondientes en vez de 1-{[(S'R^'aR.S'aRJ-l'-metMoctahidro-l'H-espiro-n ,3-dioxolano-2,6'-quinolin]-3'-il]-carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea.
Estos se ilustran en la Tabla 9.
Tabla 9 Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Las estructuras del ejemplo de referencia 10-1 a 10-6, 10-57 y 10-102 a 10-107 en la Tabla 9 indican la configuración absoluta, y las estructuras del ejemplo de referencia 10-7 a 10-56, 10-58 a 10-101 y 10-108 en la Tabla 9 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los ejemplos de referencia 10-2 a 10-6 y los ejemplos de referencia 10-8 a 10-108 se muestran a continuación.
Ejemplo de referencia 10-2 MS (ESI, m/z):353 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-3 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-4 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.91 (6H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz) 1.50-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10 2.60 (17H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 5.6Hz), 3.75 3.90 (2H, m), 9.35 (1 H, brs).
Ejemplo de referencia 10-5 MS (ESI, m/z):441 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-6 MS (ESI, m/z):379 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-8 MS (ESI, m/z):395 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-9 MS (ESI, m/z):381 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-10 MS (ESI, m/z):353 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-11 MS (ESI, m/z):381 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-12 MS (ESI, m/z):379 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-13 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 0.86 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.65 (4H, m), 1.65-1.95 (4H, m), 2.10-2.25 (7H, m), 2.25-2.60 (9H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 9.40 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-14 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.65-1.95 (4H, m), 2.10-2.25 (7H, m), 2.25-2.50 (7H, m), 2.55 (1H, t, J = 11.1Hz), 2.70-2.90 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 9.41 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-15 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.40-1.70 (4H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.10-2.60 (17H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 9.22 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-16 MS (ESI, m/z):367 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-17 MS (ESI, m/z):353 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-18 MS (ESI, m/z):381 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-19 MS (ESI, m/z):324 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-20 MS (ESI, m/z):386 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-21 MS (ESI, m/z):354 (M + H) Ejemplo de referencia 10-22 MS (ESI, m/z):340 (M + H) Ejemplo de referencia 10-23 MS (ESI, m/z):296 (M + H) Ejemplo de referencia 10-24 MS (ESI, m/z):381 (M + H) Ejemplo de referencia 10-25 MS (ESI, m/z):373 (M + H) Ejemplo de referencia 10-26 MS (ESI, m/z):365 (M + H) Ejemplo de referencia 10-27 MS (ESI, m/z):397 (M + H) Ejemplo de referencia 10-28 MS (ESI, m/z):415 (M + H) Ejemplo de referencia 10-29 MS (ESI, m/z):354 (M + H) Ejemplo de referencia 10-30 MS (ESI, m/z):429 (M + H) Ejemplo de referencia 10-31 MS (ESI, m/z):387 (M + H) Ejemplo de referencia 10-32 MS (ESI, m/z):393 (M + H) Ejemplo de referencia 10-33 MS (ESI, m/z):373 (M + H) Ejemplo de referencia 10-34 MS (ESI, m/z):381 (M + H) Ejemplo de referencia 10-35 MS (ESI, m/z):381 (M + H) Ejemplo de referencia 10-36 MS (ESI, m/z):379 (M + H) Ejemplo de referencia 10-37 MS (ESI, m/z):421 (M + H) Ejemplo de referencia 10-38 MS (ESI, m/z):422 (M + H) Ejemplo de referencia 10-39 MS (ESI, m/z):365 (M + H) Ejemplo de referencia 10-40 MS (ESI, m/z):395 (M + H) Ejemplo de referencia 10-41 MS (ESI, m/z):421 (M + H) Ejemplo de referencia 10-42 MS (ESI, m/z):429 (M + H) Ejemplo de referencia 10-43 MS (ESI, m/z):395 (M + H) Ejemplo de referencia 10-44 MS (ESI, m/z):457 (M + H) Ejemplo de referencia 10-45 MS (ESI, m/z):409 (M + H) Ejemplo de referencia 10-46 MS (ESI, m/z):421 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-47 MS (ESI, m/z):407 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-48 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.02 (6H, t, J = 5.6Hz), 1.45-1.90 (6H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.30-2.65 (14H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 9.17 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-49 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 6.0Hz), 1.29-1.90 (12H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.25-2.55 (14H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 9.14 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-50 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.40-1.65 (2H, m), 1.65-2.05 (4H, m), 2.10-2.55 (16H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.30-3.65 (7H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 9.09 (1H, br).
Ejemplo de referencia 10-51 MS (ESI, m/z):390 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-52 MS (ESI, m/z):421 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-53 MS (ESI, m/z):376 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-54 MS (ESI, m/z):443 (M + H) Ejemplo de referencia 10-55 MS (ESI, m/z):367 (M + H) Ejemplo de referencia 10-56 MS (ESI, m/z):395 (M + H) Ejemplo de referencia 10-57 MS (ESI, m/z):367 (M + H) [a]D28 = -8.96° (c=0.43, M Ejemplo de referencia 10-58 MS (ESI, m/z):395 (M + H) Ejemplo de referencia 10-59 MS (ESI, m/z):409 (M + H) Ejemplo de referencia 10-60 MS (ESI, m/z):437 (M + H) Ejemplo de referencia 10-61 MS (ESI, m/z):435 (M + H) Ejemplo de referencia 10-62 MS (ESI, m/z):381 (M + H) Ejemplo de referencia 10-63 MS (ESI, m/z):395 (M + H) Ejemplo de referencia 10-64 MS (ESI, m/z):450 (M + H) Ejemplo de referencia 10-65 MS (ESI, m/z):381 (M + H) Ejemplo de referencia 10-66 MS (ESI, m/z):436 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-67 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-68 MS (ESI, m/z):423 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-69 MS (ESI, m/z):397 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-70 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-71 MS (ESI, m/z):367 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-72 MS (ESI, m/z):397 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-73 MS (ESI, m/z):365 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-74 MS (ESI, m/z):379 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-75 MS (ESI, m/z):438 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-76 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-77 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.45-1.65 (2H, m) 1.70-1.95 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.55 (17H, m), 2.95 3.05 (1H, m), 3.10-3.25 (3H, m), 3.34 (3H, s), 9.30-9.50 (1H, m).
Ejemplo de referencia 10-78 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-79 MS (ESI, m/z):425 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-80 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.35-0.45 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 0.90-1.05 (1H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.65-1.90 (4H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.55 (10H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 9.25 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-81 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-82 MS (ESI, m/z):395 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-83 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-84 MS (ESI, m/z):409 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-85 MS (ESI, m/z):395 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-86 MS (ESI, m/z):415 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-87 MS (ESI, m/z):411 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-88 MS (ESI, m/z):395 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-89 MS (ESI, m/z):407 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-90 MS (ESI, m/z):367 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-91 MS (ESI, m/z):381 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-92 MS (ESI, m/z):367 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-93 MS (ESI, m/z):385 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-94 MS (ESI, m/z):379 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-95 MS (ESI, m/z):393 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-96 MS (ESI, m/z):351 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-97 MS (ESI, m/z):365 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-98 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.40-1.90 (6H, m), 2.10-2.60 (14H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.15 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.40-4.80 (2H, m), 9.19 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-99 1H-RMN (CDC ) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.40-1.90 (4H, m), 2.10-2.27 (7H, m), 2.27-2.70 (8H, m), 2.80-3.05 (2H, m), 3.05-3.34 (4H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 9.14 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-100 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45-1.70 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.10-2.55 (14H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.20 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.75-3.90 (2H, m), 4.40-4.75 (2H, m), 9.31 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 10-101 MS (ESI, m/z):463 (M + H) + .
Ejemplo de referencia 10-102 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.30-0.45 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 0.70-1.10 (7H, m), 1.45-1.65 (3H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.55 (16H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.10-3.30 (3H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 9.35 (1H, brs). [a]D28 = -21.70° (c=0.39, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-103 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.28-2.65 (14H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 9.18 (1H, brs). [a]D28 = -31.40° (c=0.28, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-104 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.34 (6H, s), 1.45-1.70 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.27-2.55 (16H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 9.27 (1 H, brs). [a]D28 = -20.69° (c=0.29, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-105 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.87 (6H, t, J = 7.5Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35-2.55 (24H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.29 (2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.90 (2H, m), 9.00-9.50 (1H, m). [a]D28 = -21.47° (c=0.44, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-106 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40-2.55 (22H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 9.00-9.45 (1 H, m). [a]D27 = -35.33° (c=0.42, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-107 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.30-0.45 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.90-1.05 (1H, m), 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.55 (16H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 9.19 (1H, brs). [a]D28 = -20.70° (c=0.28, MeOH).
Ejemplo de referencia 10-108 MS (ESI, m/z):353 (M + H) + .
Ejemplo 1-1 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (compuesto 1-1) Se agregó a una mezcla de 1 -{[(3R,4aR,8aR)-1 -metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea (Ejemplo de referencia 10-1) (1.602 g) y etanol (44 mi) malononitrilo (435 mg), morfolina (0.572 mi), seguido por azufre elemental (282 mg) mientras se agita a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 55°C y se agitó durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (1.479 g) como un sólido. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45-1.85 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.55 (7H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.27 (1H, br). [a]D29 = -105.54° (c=0.30, MeOH).
Ejemplo 1-7 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-et¡lurea (compuesto 1-7) Se agregaron a una mezcla de 1 -{[(3R*,4aR*,8aR*)-1 -metil- 6-oxodecahidroquinolin-3-il]-carbonil}-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilurea (Ejemplo de referencia 10-7) (216 mg) y etanol (6 mi) malononitrilo (71 mg), morfolina (0.077 mi), seguido por azufre elemental (39 mg) mientras se agita a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla a 55°C y se agitó durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (201 mg) como un sólido. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (7H, m), 2.25-2.45 (7H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.44 (1H, brs).
Se prepararon los compuestos 1-2 a 1-6 y los compuestos 1-8 a 1-110 de una manera similar a los descritos en el Ejemplo 1-1 o el ejemplo 1-7 al usar las octahidroquinolinas correspondientes y 2-cianoacetato de metilo o 2-cianoacetamida en vez de 1-{[(3R, aR,8aR)-1 -metil-6-oxodecahidroquinolin-3-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea y malononitrilo. Estos se ilustran en la Tabla 10.
Tabla 10 Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Tabla 10 (continuación) Las estructuras del compuesto 1-1 a 1-6, 1-57 y 1-104 a 1- 109 en la Tabla 10 indican la configuración absoluta, y las estructuras del compuesto 1-7 a 1-56, 1-58 a 1-103 y 1-110 en la Tabla 10 indican la configuración relativa.
Los datos físicos de los compuestos 1-2 a 1-6 y los compuestos 1-8 a 1-110 se muestran a continuación.
Compuesto 1 -2 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.40-1.90 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.55 (8H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.90-3.15 (3H, m), 3.41 (2H, q, J = 5.8Hz), 3.60-3.85 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 9.37 (1H, brs). [a]D26 = -103.02° (c=0.24, MeOH) Compuesto 1-3 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.27-1.43 (2H, m), 1.46-1.64 (3H, m), 1.68-1.86 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.31-2.72 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.87-3.12 (3H, m), 3.28-3.41 (2H, m), 3.63-3.89 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.01-9.42 (1H, m).
Compuesto 1-4 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.55 (16H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.17 (3H, m), 3.21 (2H, d, J = 5.2Hz), 3.75-3.95 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.38 (1H, brs). [a]D28 = -88.997° (c=0.33, MeOH).
Compuesto 1 -5 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.65-1.85 (4H, m), 1.95-2.25 (11H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.40-2.45 (1H,m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.00-3.25 (5H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 6.15-6.35 (1H,m) 7.10-7.30 (4H, m). [a]D28 = -123.09° (c = 0.45, MeOH).
Compuesto 1-6 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.37-1.51 (1H, m), 1.65-1.89 (5H, m), 1.93-2.23 (3H, m), 2.25-2.47 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.54-2.78 (7H, m), 2,84-2.97 (1H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 3.16-3.43 (3H, m), 3.53-3.96 (2H, m), 4.90 (2H, s), 9.36-9.79 (1H, m). [a]D29 = -112.38° (c=0.25, MeOH).
Compuesto 1-8 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.30-2.50 (7H, m), 2.54 (4H, q, J = 7.2Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 9.39 (1H, br).
Compuesto 1-9 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.18 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.35-1.55 (1H, m), 1.70-1.90 (3H, m), 1.95-2.25 (9H, m), 2.25-2.45 (7H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.45 (1H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 3.85-4.00 (1H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.38 (1H, brs).
Compuesto 1-10 1 H-RM N (D SO-ds) d ppm: 1.20-1.90 (8H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (11H, m), 2.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.42-2.55 (1H, m). 2.90-3.05 (1H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.90-4.01 (4H, m), 6.00-6.15 (1 H, m).
Compuesto 1-11 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.34-1.50 (1H, m), 1.69-1.87 (1H, m), 1.92-2.25 (3H, m), 2.27-2.45 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.46-2.72 (7H, m), 2.86-3.08 (2H, m), 3.16-3.88 (5H, m), 4.63 (2H, s), 9.59-10.00 (1H, m).
Compuesto 1-12 H - R M N (CDCI3) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.36-1.51 (1H, m), 1.51-1.90 (5H, m), 1.93-2.13 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.25-2.48 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.49-2.81 (7H, m), 2.83-3.11 (2H, m), 3.18-3.45 (3H, m), 3.57-3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.31-9.79 (1H, m).
Compuesto 1-13 ?-RMN (CDCI3) d ppm: 0.87 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.40-1.55 (3H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.55 (13H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.68 (2H, brs), 9.42 (1H, br).
Compuesto 1-14 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.01 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.35-1.55 (1H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.45 (11H, m), 2.53 (1H, t, J = 11.1Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 2.75-3.10 (3H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.60- 4.70 (2H, m), 9.42 (1H, brs).
Compuesto 1-15 H-RM N (DMSO-d6) d ppm: 0.75-0.90 (3H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 1.80-2.25 (14H, m), 2.25-2.50 (3H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 7.01 (2H, s), 8.67 (1H, brs).
Compuesto 1-16 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.18-1.35 (5H, m), 1.45-1.88 (3H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.14-2.29 (7H, m), 2.29-2.50 (6H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.90-3.16 (3H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.77-3.92 (2H, m), 4.67 (2H, s), 9.25 (1 H, brs).
Compuesto 1-17 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.65-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.55 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.28 (1H, brs).
Compuesto 1-18 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.56 (1H, q, J = 12.3Hz), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.46 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.50-2.75 (7H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 9.24 (1H, brs).
Compuesto 1-19 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.45-1.65 (3H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.25 (1 H, brs).
Compuesto 1-20 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45-1.63 (1H, m), 1.68-1.86 (1H, m), 1.92-2.12 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.31- 2.48 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.74 (1H, m), 2.80-3.13 (5H, m), 3.48-3.60 (2H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.16-7.36 (5H, m), 9.18-9.41 (1H, m).
Compuesto 1-21 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47-1.65 (1H, m), 1.70-1.87 (3H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.32- 2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.62-2.73 (1 H, m), 2.91-3.15 (3H, m), 3.31-3.48 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.17-9.36 (1H, m).
Compuesto 1 -22 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.48-1.64 (1H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.30-2.52 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.38 (3H, s), 3.44-3.56 (4H, m), 3.79-3.95 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.30-9.45 (1H, m).
Compuesto 1-23 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.48-1.64 (1H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.87 (3H, d, J=4.8Hz), 2.91-3.17 (3H, m), 3.81-3.97 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.02-9.26 (1 H, m).
Compuesto 1-24 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.80-0.95 (3H, m), 1.20-1.37 (3H, m), 1.38-1.54 (2H, m), 1.54-1.70 (1H, m), 1.80-2.25 (14H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.37-2.47 (1 H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 7.02 (2H, s), 8.20-9.00 (1H, m).
Compuesto 1-25 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50-1.70 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.45 (4H, m), 2.49 (1H, t, J = 11.3Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.60-4.70 (4H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.97 (1H, brs).
Compuesto 1 -26 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.64-0.77 (2H, m), 1.08-1.34 (4H, m), 1.41-1.56 (1H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.16-2.49 (12H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.76-2.85 (1 H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.64 (2H, brs), 8.48 (1H, brs).
Compuesto 1-27 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 1.21-1.40 (1H, m), 1.50-1.78 (3H, m), 1.83-2.25 (14H, m), 2.29-2.48 (3H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.17-3.48 (7H, m), 3.53-3.75 (2H, m), 7.02 (2H, s), 8.71 (1H, brs).
Compuesto 1 -28 H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 1.16-1.34 (1H, m), 1.39-1.57 (1H, m), 1.70-1.92 (2H, m), 1.95-2.23 (11H, m), 2.26-2.42 (3H, m), 2.70-2.88 (2H, m), 2.93-3.11 (1H, m), 3.15-3.53 (3H, m), 4.77-5.09 (2H, m), 7.02 (2H, s), 7.17-7.30 (3H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 8.88 (1 H, brs).
Compuesto 1 -29 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.10-1.22 (3H, m), 1.40-1.60 (1H, m), 1.70-2.10 (5H, m), 2.15-2.50 (6H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.10-3.50 (8H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 4.67 (2H, brs), 9.08 (1H, brs).
Compuesto 1 -30 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.45 (1H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.20-2.45 (11H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.50-2.60 (1H, m), 2.75-3.05 (5H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 9.29 (1 H, brs).
Compuesto 1-31 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.44-1.62 (1H, m), 1.69-1.87 (1H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.74 (1H, m), 2.81-3.12 (5H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.76-3.96 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19-7.30 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 8.44-8.52 (2H, m), 9.25-9.45 (1H, m). Compuesto 1-32 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.51-1.64 (5H, m), 1.72-1.85 (1 H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.52 (8H, m), 2.62-2.71 (1H, m), 2.90-3.12 (3H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.79-3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.09-9.32 (1H, m).
Compuesto 1-33 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 1.10 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.19 (3H, s), 3.58-3.78 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 5.7Hz), 7.02 (2H, s), 7.22-7.33 (2H, m), 8.45-8.54 (2H, m), 9.04-9.21 (1H, m).
Compuesto 1-34 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.66 (5H, m), 1.68-1.87 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.17-2.30 (3H, m), 2.21 (6H, s), 2.32-2.49 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.90-3.13 (3H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.79-3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.19-9.32 (1 H, m).
Compuesto 1 -35 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.85-1.00 (6H, m), 1.40-1.65 (1H, m), 1.65-2.10 (4H, m), 2.15-2.50 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 9.22 (1H, brs).
Compuesto 1-36 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.30-0.45 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.80-1.10 (1H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.65-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.55 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 9.26 (1H, brs).
Compuesto 1-37 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.35-1.55 (1H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.20-2.50 (13H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 16.5Hz), 5.35 (1H, d, J = 16.5Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 9.20 (1H, br). Compuesto 1-38 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.46 (1H, q, J = 12.3Hz), 1.65-1.80 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.30(3H, s), 2.30-2.65 (5H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.15-5.50 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 3.3Hz), 9.24 (1H, br).
Compuesto 1-39 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.40-1.80 (1H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.15-2.50 (13H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-3.15 (3H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.35-4.60 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 5.05-5.30 (2H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 9.28 (1H, m). Compuesto 1-40 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20-1.45 (4H, m), 1.45-1.85 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.55 (7H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 9.28 (1H, br).
Compuesto 1-41 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.90-1.10 (2H, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.45-1.85 (8H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.50 (7H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 9.26 (1H, br).
Compuesto 1-42 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.40-1.65 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.90-2.20 (1H, m), 2.20-2.35 (14H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.90-5.15 (2H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 7.10-7.25 (3H, m), 9.36 (1H, brs).
Compuesto 1-43 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (6H, d, J=6.6Hz), 1.45-1.85 (5H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.30-2.55 (7H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 9.27 (1H, brs).
Compuesto 1 -44 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47-1.63 (1H, m), 1.69-1.86 (1H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.16-2.54 (5H, m), 2.32 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.62-2.72 (1H, m), 2.77-3.16 (7H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.10-7.23 (4H, m), 9.23-9.42 (1H, m).
Compuesto 1 -45 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.27-1.43 (2H, m), 1.46-1.64 (3H, m), 1.68-1.86 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.31-2.72 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.87-3.12 (3H, m), 3.28-3.41 (2H, m), 3.63-3.89 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.01-9.42 (1 H, m).
Compuesto 1 -46 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.29-1.85 (12H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.30-2.54 (8H, m), 2.34 (3H, s), 2.60-2.74 (1H, m), 2.88-3.14 (3H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.62-3.89 (2H, m), 4.66 (2H, s), 8.96-9.43 (1H, m).
Compuesto 1 -47 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.28-1.43 (2H, m), 1.46-1.66 (3H, m), 1.69-1.87 (5H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.30-2.74 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.87-3.13 (3H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.63-3.89 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.10-9.39 (1H, m).
Compuesto 1 -48 1 H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.2Hz), 0.94 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.40 (1H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.30 (6H, m), 2.35-2.55 (7H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 7.02 (2H, brs), 8.65 (1H, brs).
Compuesto 1-49 1 H-RM N (DMSO-d6) d ppm: 0.75-0.90 (3H, m), 1.25-1.70 (10H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.25 (6H, m), 2.25-2.50 (7H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.45- 3.65 (2H, m), 7.01 (2H, brs), 8.57 (1H, brs).
Compuesto 1 -50 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.10-2.50 (14H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.30-3.65 (7H, m), 3.80-4.15 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.24 (1H, br).
Compuesto 1-51 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.48-1.60 (1H, m), 1.70-1.84 (1H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.30- 2.48 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 2.89-3.13 (3H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.80-3.93 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.66-6.71 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 9.13-9.37 (1H, m).
Compuesto 1-52 1 H-R M N (DMSO-de) d ppm: 1.20-1.40 (1H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 1.80-2.25 (15H, m), 2.30-2.70 (4H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 7.02 (2H, brs), 8.61 (1H, brs).
Compuesto 1-53 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45-1.59 (1H, m), 1.69-1.86 (1H, m), 1.93-2.12 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.31- 2.48 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.72 (1H, m), 2.87-3.12 (3H, m), 3.51-3.71 (2H, m), 3.76-3.97 (2H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.89-6.98 (1H, m), 7.06-7.10 (1 H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 9.36-9.49 (1H, m).
Compuesto 1-54 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.40-1.70 (2H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.10-2.50 (14H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.68 (2H, brs), 7.10-7.24 (3H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 9.24 (1H, brs).
Compuesto 1-55 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-1.66 (1H, m), 1.69-1.86 (1H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.30-2.53 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.60-2.77 (2H, m), 2.90-3.25 (4H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.10-9.37 (1H, m).
Compuesto 1-56 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (9H, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.50 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 8.77 (1H, br).
Compuesto 1-57 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47-1.65 (1H, m), 1.68-1.87 (1H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.29-2.50 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.74 (1H, m), 2.90-3.13 (3H, m), 3.77-4.03 (3H, m), 4.65 (2H, s), 9.04-9.31 (1H, m). [a]D28 = -78.58° (c = 0.31, MeOH).
Compuesto 1-58 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.45-1.86 (6H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.15-2.51 (5H, m), 2.22 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.61-2.73 (1H, m), 2.90-3.18 (3H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.62-3.88 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.07-9.43 (1H, m).
Compuesto 1-59 'H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.44-1.85 (8H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.14-2.49 (5H, m), 2.21 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.62-2.74 (1H, m), 2.88-3.18 (3H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.62-3.89 (2H, m), 4.67 (2H, s), 9.14-9.37 (1H, m).
Compuesto 1-60 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.00 (12H, d, J = 6.5Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.45-1.64 (3H, m), 1.69-1.86 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.53-2.61 (2H, m), 2.62-2.73 (1H, m), 2.88-3.16 (5H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.64-3.88 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.00-9.36 (1H, m).
Compuesto 1-61 1 H-RM N (DMSO-de) d ppm: 1.50-2.50 (23H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 7.02 (2H, brs), 8.65 (1 H, brs).
Compuesto 1-62 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45-1.90 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.50 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 9.26 (1H, brs).
Compuesto 1-63 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45-1.85 (8H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (9H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 2.60- 2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 9.26 (1H, brs).
Compuesto 1-64 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.48-1.84 (4H, m), 1.92-2.11 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.28-2.44 (5H, m), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.46-2.55 (1H, m), 2.61- 2.72 (1H, m), 2.90-3.14 (3H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.57-3.91 (4H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.70 (2H, s), 9.61-10.05 (1H, m). Compuesto 1-65 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.48-1.69 (1H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 1.94-2.13 (2H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.30-2.43 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.45-2.54 (1H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.89-3.14 (3H, m), 3.27 (2H, d, J = 5.0Hz), 3.78-3.97 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.05-9.42 (1H, m).
Compuesto 1-66 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.47-1.66 (3H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.16-2.73 (14H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.89-3.14 (3H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.65-3.88 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.07-9.38 (1H, m).
Compuesto 1-67 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.02 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.10-2.45 (6H, m), 2.50-2.75 (7H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.25-3.47 (6H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.63 (2H, brs).
Compuesto 1-68 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-1.90 (8H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.10-2.55 (12H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.30-3.45 (6H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.80-4.05 (2H, m), 4.62 (2H, brs).
Compuesto 1 -69 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.30-2.10 (8H, m), 2.10-2.50 (14H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.20-3.60 (8H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.78 (2H, brs).
Compuesto 1-70 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.35-1.65 (3H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.10-2.50 (16H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.20-3.45 (6H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.90 (2H, brs).
Compuesto 1-71 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.43-1.57 (1H, m), 1.68-1.85 (1H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.51-2.62 (6H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.66 (2H, s), 9.12-9.36 (1H, m).
Compuesto 1-72 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.48-1.62 (1H, m), 1.70-1.86 (1H, m), 1.94-2.13 (2H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.32-2.56 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.62-2.73 (1H, m), 2.90-3.13 (3H, m), 3.41-3.64 (6H, m), 3.76-3.96 (2H, m), 4.67 (2H, s), 9.12-9.55 (1 H, m).
Compuesto 1-73 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47-1.62 (1H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.16-2.49 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.57-2.73 (2H, m), 2.85-3.13 (5H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.23-9.43 (1 H, m).
Compuesto 1-74 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 1.35-1.67 (7H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.30-2.53 (8H, m), 2.35 (3H, s), 2.61-2.72 (1H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.65(2H, s), 9.09-9.38 ( ?, m). Compuesto 1-75 MS (ESI, m/z):518 (M + H) + .
Compuesto 1-76 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.40-1.55 (1H, m), 1.65-1.90 (4H, m), 1.90-2.12 (3H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 2.26-2.46 (5H, m), 2.47-2.74 (7H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.25-3.47 (6H, m), 3.47-3.61 (2H, m), 3.81-4.07 (2H, m), 4.79 (2H, brs).
Compuesto 1-77 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.43-1.57 (1H, m), 1.68-1.88 (1H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.14-2.47 (3H, m), 2.16 (2H, s), 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.59-2.72 (1H, m), 2.88-3.27 (3H, m), 3.21 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.36 (3H, s), 4.64 (2H, s), 9.35-9.51 (1H, m).
Compuesto 1-78 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.39-1.55 (1H, m), 1.55-1.83 (3H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.28-2.44 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m), 2.83-3.09 (2H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.40-3.65 (5H, m), 3.77- 4.14 (2H, m), 4.66 (2H, s), 8.42-9.79 (1H, m).
Compuesto 1-79 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.18 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.38-1.85 (6H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.13-2.45 (5H, m), 2.22 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.20-3.34 (2H, m), 3.39-3.63 (5H, m), 3.78-4.11 (2H, m), 4.63 (2H, s), 8.30-9.74 (1H, m).
Compuesto 1-80 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.35-0.45 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.90-1.05 (1H, m), 1.45-1.65 (1H, m), 1.65-1.90 (3H, m), 1.95- 2.15 (2H, m), 2.15-2.50 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 9.28 (1H, brs).
Compuesto 1-81 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, s), 1.38-1.55 (1H, m), 1.69-1.84 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.29-2.47 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 3.30-3.47 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.48-3.61 (2H, m), 3.77-4.04 (2H, m), 4.61 (2H, s).
Compuesto 1-82 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.03 (6H, s), 1.47-1.87 (4H, m), 1.94-2.12 (2H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.29-2.43 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.54 (1H, m), 2.61-2.72 (1H, m), 2.87-3.18 (3H, m), 3.27 (2H, d, J = 5.0Hz), 3.59-3.88 (2H, m), 4.69 (2H, s), 8.85-9.59 (1H, m).
Compuesto 1-83 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.88-0.98 (3H, m), 0.92 (6H, s), 1.47-1.86 (4H, m), 1.95-2.11 (2H, m), 2.12-2.52 (3H, m), 2.16 (2H, s), 2.29 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.58-2.75 (1H, m), 2.89-3.16 (3H, m), 3.20 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.62-3.85 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.22-9.48 (1H, m).
Compuesto 1 -84 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.88 (6H, t, J = 7.5Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.37-1.66 (5H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.94-2.13 (2H, m), 2.15-2.54 (12H, m), 2.59-2.73 (1 H, m), 2.89-3.18 (3H, m), 3.31 (2H, d, J=4.8Hz), 3.75-3.97 (2H, m), 4.65 (2H, s), 8.96-9.55 (1H, m).
Compuesto 1 -85 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.46-1.66 (1H, m), 1.71-1.87 (1H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.12-2.53 (3H, m), 2.16 (2H, s), 2.29 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.60-2.74 (1H, m), 2.89-3.17 (3H, m), 3.21 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.77-3.94 (2H, m), 4.65 (2H, s), 9.23-9.50 (1H, m).
Compuesto 1-86 1H-RMN (CDCIg) d ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.43-1.61 (1H, m), 1.69-1.85 (1H, m), 1.91-2.12 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.30-2.46 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.60-2.73 (1H, m), 2.86-3.15 (3H, m), 2.97 (3H, s), 3.41-3.57 (4H, m), 3.76-3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.64-6.79 (3H, m), 7.17-7.26 (2H, m), 9.25-9.41 (1H, m).
Compuesto 1-87 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.45-1.66 (2H, m), 1.68-1.84 (1H, m), 1.93-2.11 (2H, m), 2.14-2.52 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.53-2.72 (5H, m), 2.87-3.13 (4H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.53-3.92 (4H, m), 4.64 (2H, s), 9.40-9.72 (1H, m).
Compuesto 1-88 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.02 (6H, t, J = 7.1Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.47-1.73 (4H, m), 1.99-2.46 (3H, m), 2.49-2.80 (9H, m), 2.84-3.03 (2H, m), 3.09-3.41 (3H, m), 3.63-3.89 (2H, m), 4.64 (2H, s), 8.81-9.57 (1H, m).
Compuesto 1-89 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.30-1.48 (4H, m), 1.49-1.71 (8H, m), 1.98-2.54 (9H, m), 2.57-2.79 (3H, m), 2.83-3.04 (2H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.64-3.87 (2H, m), 4.66 (2H, s), 8.82-9.51 (1H, m).
Compuesto 1 -90 1 H-RM N (CDCU) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.48-1.69 (4H, m), 1.99-2.29 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.32-2.49 (3H, m), 2.55-2.79 (3H, m), 2.83-3.04 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.64-3.88 (2H, m), 4.66 (2H, s), 8.93-9.47 (1H, m).
Compuesto 1-91 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 1.20-1.40 (3H, m), 1.40-1.90 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.10-2.30 (7H, m), 2.30-2.80 (8H, m), 2.80-3.10 (3H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 9.31 (1H, brs).
Compuesto 1 -92 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 0.95-1.10 (3H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.95-2.10 (2nH, m), 2.15-2.30 (7H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 2.50-3.10 (7H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.31 (1H, brs).
Compuesto 1-93 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.40-1.54 (1H, m), 1.69-1.88 (3H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.15-2.47 (5H, m), 2.22 (6H, s), 2.32 (3H, s), 2.58-2.73 (1 H, m), 2.87-3.07 (2H, m), 3.23-3.87 (5H, m), 4.47 (1H, t, J=4.8Hz), 4.58 (1H, t, J = 4.8Hz), 4.65 (2H, s), 9.87-10.42 (1H, m).
Compuesto 1-94 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.40-1.90 (4H, m), 1.90-2.15 (4H, m), 2.20-2.55 (13H, m), 2.80-3.20 (4H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 5.99 (2H, S), 9.30 (1H, brs).
Compuesto 1 -95 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.10-1.70 (4H, m), 1.70-2.05 (2H, m), 2.05-2.28 (10H, m), 2.28-2.41 (3H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.45-3.75 (3H, m), 6.51 (2H, brs), 6.92 (2H, s), 8.64 (1H, brs).
Compuesto 1-96 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.19-1.31 (3H, m), 1.46-1.64 (3H, m), 1.71-1:86 (1H, m), 1.90-2.30 (7H, m), 2.27 (3H, s), 2.30-2.50 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.61-2.80 (3H, m), 2.90-3.22 (3H, m), 3.64-3.97 (3H, m), 4.64 (2H, s), 9.13-9.39 (1H, m).
Compuesto 1 -97 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.29-1.67 (7H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 1.90-2.12 (4H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.63-2.75 (3H, m), 2.90-3.12 (5H, m), 3.62-3.92 (3H, m), 4.65 (2H, s), 9.18-9.40 (1H, m).
Compuesto 1-98 1 H-RMN (CDC ) d ppm: 1.20-1.34 (3H, m), 1.46-1.62 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.50 (8H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.80-3.15 (5H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.76-3.95 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.50-9.65 (1H, m).
Compuesto 1 -99 1 H-RM N (CDC ) d ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 1.40-1.90 (4H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.29-2.50 (8H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.80-3.15 (5H, m), 3.55-3.85 (4H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.60-4.75 (2H, m), 9.50-9.65 (1H, m).
Compuesto 1-100 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.90-1.00 (3H, m), 1.50-2.10 (5H, m), 2.15-2.31 (7H, m), 2.31-2.55 (4H, m), 2.55-2.77 (2H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 2.94-3.17 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.51-3.86 (2H, m), 4.40-4.80 (4H, m), 9.24 (1H, brs).
Compuesto 1-101 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.40-1.85 (2H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.15-2.35 (7H, m), 2.35-2.55 (3H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 2.95-3.35 (5H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.65 (2H, brs), 9.19 (1H, brs).
Compuesto 1-102 MS (ESI, m/z):507 (M + H) + .
Compuesto 1-103 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.93 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.35 (10H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.00-3.40 (6H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 4.70 (2H, s), 9.32 (1H, brs).
Compuesto 1-104 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.30-0.45 (2H, m), 0.45-0.55 (2H, m), 0.92 (6H, s), 0.95-1.05 (1H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.13-2.55 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.64 (2H, brs), 9.39 (1 H, brs). [a]D28 = -99.54° (c=0.31, MeOH).
Compuesto 1-105 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 1.03 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.49-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.75 (12H, m), 2.80-3.15 (3H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.75-4.00 (2H, m), 4.66 (2H, brs), 9.23 (1H, brs). [a]D27 = -100.82° (c=0.34, MeOH).
Compuesto 1 -106 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 1.15-1.32 (3H, m), 1.35 (6H, s), 1.70-1.85 (1H, m), 1.90-2.14 (2H, m), 2.14-2.55 (15H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.74-3.92 (2H, m), 4.63 (2H, brs), 9.31 (1H, brs). [a]D28 = -85.40° (c=0.30, MeOH).
Compuesto 1-107 1 H-R M N (CDCI3) d ppm: 0.88 (6H, t, J = 7.6Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.40-1.65 (5H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.45 (11 H, m), 2.49 (1H, t, J = 11.2Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.31 (2H, d, J=4.7Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 4.64 (2H, s), 9.24 (1H, brs). [a]D28 = -86.48° (c=0.29, MeOH).
Compuesto 1-108 1 H-RM N (CDC ) d ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50-1.60 (1H, m), 1.70-1.85 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.30-2.45 (7H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.27 (1H, brs). [a]D27 = -118.60° (c = 0.31, MeOH).
Compuesto 1-109 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.35-0.45 (2H, m), 0.45-0.60 (2H, m), 0.90-1.10 (1H, m), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.55 (14H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.70 (2H, s), 9.25 (1 H, brs). [a]D27 = -89.37° (c=0.35, MeOH).
Compuesto 1-1 0 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.40-1.80 (4H, m), 2.00-2.50 (11H, m), 2.55-2.80 (3H, m), 2.80-3.05 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 4.66 (2H, s), 9.00-9.50 (1H, m).
Ejemplo 2-1 N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-acetamida (compuesto 2-1 ) Se agregó a 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [2-(dimetilam¡no)etil]-1 -propilurea (ejemplo 1-15) (100 mg) ácido acético (2 mi) y se calentó la mezcla a 135°C y se sometió a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (26 mg). Se ¡lustra la estructura en la Tabla 11. 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.20-2.40 (12H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 2.90-3.20 (3H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-3.90(2H, m), 8.54 (1H, s), 9.26 (1H, brs).
Ejemplo 2-2 N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]carbamato de metilo (compuesto 2-2) Se agregó a una mezcla de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (13 mg) y cloruro de metileno (1 mi) 4-dimetilaminopiridine (8 mg), seguido por 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (ejemplo 1-15) (30 mg) mientras se agita bajo enfriamiento con baño de hielo, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó a la mezcla de reacción 1 , '-carbonildiimidazol (13 mg), seguido por 4-dimetilaminopiridina (8 mg) y se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se agregó a la mezcla de reacción 1 , 1 '-carbonildiimidazol (50 mg), seguido por 4-dimetilaminopiridina (32 mg) mientras se agita a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. Se agregó a la mezcla de reacción metanol (0.003 mi) mientras se agita a temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-10% de metanol/cloruro de metileno, elución en gradiente) para dar el compuesto de título (18 mg). Se ¡lustra la estructura en la Tabla 11. 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.50-1.90 (4H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.38-2.54 (4H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.15 (3H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.60-3.85 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.12 (1H, brs), 9.26 (1H, brs).
Se preparó el compuesto 2-3 de una manera similar a aquel como se describe en el ejemplo 2-2 al usar 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-1- etilurea (ejemplo 1-85) en vez de 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (ejemplo 1-15). Esto se ilustra en la Tabla 11. 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.92 (6H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.50-1.65 (1H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.20-2.55 (12H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 2.95-3.25 (5H, m), 3.75-3.95 (5H, m), 7.70 (1H, br)., 9.37 (1H, brs).
Ejemplo 3-1 sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-3-Ciano-8-metil-2-(metilamino)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 - propilurea (compuesto 3-1) Se agregó a (3,R*,4,aR*,8'aR*)-1 '-metil-N-propiloctahidro-1'H-espiro-[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-carboxamida (ejemplo de referencia 4-5) (2.137 g) 2 moles/l de ácido clorhídrico (100 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se hizo alcalina con carbonato de potasio. Se extrajo la mezcla con cloruro de metileno/solvente mezclado con metanol (cloruro de metileno: metanol = 9 : 1). Después se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar (3R*,4aR*,8aR*)-1 -metil-6-oxo-N-propil-decahidroquinolina-3-carboxamida (1.840 g)- H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.85-1.00 (4H, m), 1.40-1.90 (5H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.25-2.55 (9H, m), 2.95- 3.05 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 5.43 (1H, brs).
Se agregaron a una mezcla de (3R*,4aR*,8aR*)-1 -metil-6-oxo-N-propildecahidroquinolina-3-carboxamida (1.819 g) y etanol (72 ml) malononitrilo (622 mg), morfolina (0.943 ml), seguido por azufre elemental (303 mg) mientras se agita a temperatura ambiente, y se calentó la mezcla a 54°C y se agitó durante 1.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se trituró el residuo con acetato de etilo para dar (4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolina-6-carboxamida (1.991 g). 1 H - R M N (DMSO-d6) d ppm: 0.83 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.20-1.45 (3H, m), 1.45-1.65 (1H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.25 (6H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 2.75-3.05 (4H, m), 7.00 (2H, s), 7.81 (1H, t, J = 5.6Hz).
Se calentó una mezcla de (4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolina-6-carboxamida (1.99 g) y (dietoximetoxi)etano (20 ml) a 155°C y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter y se recolectó el sólido mediante filtración para dar N-[(4aR*,6R*S,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]carboximidato de etilo (1.70 g).
MS (ESI, m/z):389 (M + H) + .
Se agregó a una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8- metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]carboxim¡dato de etilo (499 mg) y etanol (13 mi) borohidruro de sodio (59 mg) mientras se agita bajo enfriamiento con baño de hielo, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2.5 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, y se extrajo con cloruro de metileno. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida para dar (4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-2-(metilamino)-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolina-6-carboxamida (446 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.40-1.60 (3H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.30-2.55 (6H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.90-3.10 (5H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.40-5.50 (1H, m) Se agregó a una mezcla de (4aR*,6R*,8aR*)-3-c¡ano-8-metil-2-(metilamino)-N-propil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolina-6-carboxamida (446 mg) y acetonitrilo (12 mi) 4-dimetilaminopiridina (79 mg), seguido por di-terc-butildicarbonato (561 mg) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 12 horas. Se agregó a la mezcla de reacción agua, y se extrajo con acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (517 mg). 1 H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.45-1.60 (12H, m), 1.65-1.85 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.20-2.55 (7H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.95-3.15 (5H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 5.40-5.50 (1 H, m).
Se agregó a una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-metil-6-(propilcarbamoil)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (412 mg) y tetrahidrofurano (5 mi) una solución de hexametildisilazida-tetrahidrofurano de sodio a 1 moles/l (1.2 mi) a -40°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, se agregó cloroformiato de 4-nitrofen¡lo (242 mg) a la mezcla, y después se agitó durante 1 hora. Después de entibiar a temperatura ambiente y agitar durante 1.5 horas, se agregaron agua y acetato de etilo. Después se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 80%-100% de acetato de etilo/hexano, elución en gradiente) para dar N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9Htieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-N-propilcarbamato de 4-nitrofenilo (405 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.35-1.52 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.14-2.34 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.37-2.53 (2H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.71-3.92 (3H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 8.28-8.36 (2H, m).
Se agregó a una mezcla de N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}-3-ciano-8-met¡l- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]-quinoMn-6-il]carbon¡l}-N-propilcarbamato de 4-nitrofenilo (200 mg) y tetrahidrofurano (3 mi) etilendiamina de N,N-dimetilo (0.071 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 22 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2-(dimetilamino)etil]-carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno-[3,2-g]-quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (160 mg). 1 H-RM N (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.51 (9H, s), 1.51-1.72 (3H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.26 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.54 (4H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 2.93-3.18 (3H, m), 3.32-3.47 (5H, m), 3.63-3.86 (2H, m), 9.12-9.42 (1 H, m).
Se agregó a una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (160 mg) y acetato de etilo (10 mi) una solución cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a 4 moles/l (5 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 11 horas. Se agregó a la mezcla de reacción a una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a 4 moles/l (5 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y después se agitó a la misma temperatura durante 13 horas. Se recolectó el sólido mediante filtración para dar el compuesto de título (compuesto 3-1) (116 mg). Se ilustra la estructura en la Tabla 11. 1 H-RM N (DMSO-de) d ppm: 0.87 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.42-1.61 (3H, m), 2.09-2.30 (3H, m), 2.57-2.72 (1 H, m), 3.08-3.42 (5H, m), 3.42-3.87 (19H, m), 7.59-7.75 (1H, m), 8.64-8.83 (1H, m), 10.02-10.29 (1H, m), 11.37-11.55 (1H, m).
Ejemplo 3-2 Sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-8-met¡l-2-(metilamino)-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[3-(dimetilamino)propil]-1-propilurea (compuesto 3-2) Se agregó a una mezcla de 4-nitrofenilo N-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-{[(terc-butoxi)carbonil](metil)amino}-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]-quinolin-6-il]carbonil}-N-propilcarbamato (200 mg) y tetrahidrofurano (3 mi) (3-aminopropil)dimetilamina (0.082 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y después se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: 0%-5% de metanol/acetato de etilo, elución en gradiente) para dar N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[3- (dimetilamino)propil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno-[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato de tere-butilo (118 mg). 1H-RMN (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.50-1.76 (5H, m), 1.51 (9H, s), 1.76-1.88 (1H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 2.23 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.40-2.56 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.63-3.84 (2H, m), 9.15-9.35 (1H, m).
Se agregó a una mezcla de N-[(4aR*,6R*,8aR*)-3-ciano-6-[({[3-(dimetilamino)propil]carbamoil}(propil)amino)carbonil]-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-2-il]-N-metilcarbamato tere-butilo (118 mg) y acetato de etilo (10 mi) una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a 4 moles/l (5 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 11 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo a 4 moles/l (5 mi) mientras se agita a temperatura ambiente, y después se agitó a la misma temperatura durante 14 horas. Se recolectó el sólido mediante filtración para dar el compuesto de título (compuesto 3-2) (45 mg). Se ilustra la estructura en la Tabla 11.
H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.86 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.40-1.61 (3H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.06-2.29 (3H, m), 2..50-4.00 (25H, m), 7.58-7.74 (1H, m), 8.44-8.76 (1H, m), 9.91-10.15 (1H, m), 11.33-11.55 (1 H, m).
Ejemplo 4-1 Sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (compuesto 4-1) Se agregó a una mezcla de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(d¡met¡lamino)etil]-1 - propilurea (compuesto 1-1) (10.0 g) y etanol (200 mi) gota a gota una mezcla de ácido clorhídrico a 12 moles/l (3.91 mi) y etanol (30 mi) mientras se agita bajo enfriamiento con baño de hielo, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración, y se lavó dos veces con etanol (20 mi) para dar sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (11.5 g).
Se disolvió Una mezcla de sal de diclorhidrato de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea (8.0 g), etanol (80 mi) y agua (6.5 mi) mediante calentamiento a 60°C mientras se agita. Se agregó a la solución gota a gota etanol (80 mi) y se calentó a la misma temperatura durante 1 hora. Mientras se agita a la misma temperatura, se agregó etanol (160 mi) adicionalmente gota a gota, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después durante 1 hora bajo enfriamiento con baño de hielo. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración, y se lavó dos veces con etanol (10 mi). Después se secó al aire el sólido obtenido durante la noche y se secó a 75°C durante 5 horas bajo presión reducida, adicionalmente se secó al aire durante la noche para dar el compuesto de título (7.3 g) como un cristal. Se ilustra la estructura en la Tabla 11. 1H-RMN (MeOH-d4) d ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.55-1.75 (3H, m), 2.15-2.40 (3H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 2.97 (9H, s), 3.15-3.45 (5H, m), 3.55-3.90 (6H, m).
Se preparó el cristal crudo del compuesto 4-4 al realizar una reacción de formación de sal de una manera similar a aquel como se describe en el ejemplo 4-1 al usar la octahidrotienoquinolina correspondiente en vez dé 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1 -propilurea. Se recristalizó el cristal crudo a partir de etanol y agua para dar el compuesto 4-4 como un cristal. Se ilustra la estructura en la Tabla 11.
Ejemplo 4-2 Sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8- metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1 -(dimeti lamí no) propan-2-il]-1 -etil urea (compuesto 4-2) Se agregó a una mezcla de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-met-hil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-¡l]carbonil}-3-[(2S)-1-(d¡met¡lamino)propan-2-¡l]-1-et¡lurea (compuesto 1-57) (0.88 g) y 2-propanol (17.6 mi) 12 moles/l de ácido clorhídrico (0.36 mi) mientras se agita bajo enfriamiento en baño de agua. Se agregó a la solución gota a gota diisopropiléter (17.6 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después durante 1 hora bajo enfriamiento con baño de hielo. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración, y se lavó dos veces con solvente mezclado con 2-propanol/düsopropiléter enfriado con hielo (2-propanol:diisopropiléter = 1:1) (4.4 mi) para dar sal de diclorhidrato de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H)4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1 -(dimeti lamino) propan-2-il]-1 -etil urea (0.92 9)- Se disolvió una mezcla de sal de diclorhidrato de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1 -(dimetilamino)propan-2-il]-1 -etilurea (1.0 g), acetonitrilo (4.0 mi) y agua (2.0 mi) mediante calentamiento a 60°C mientras se agita. Se agregó a la solución gota a gota acetonitrilo (20 mi) y se enfrió a temperatura ambiente. Mientras se agita a la misma temperatura, se agregó acetonitrilo (15 mi) adicionalmente gota a gota, y se agitó durante 35 minutos bajo enfriamiento con baño de hielo. Se recolectó el sólido resultante mediante filtración, y se lavó tres veces con agua enfriada con hielo/solvente mezclado con acetonitrilo (agua: acetonitrilo =1:50) (5.0 mi). Se secó el sólido obtenido a 50°C durante 13 horas bajo presión reducida para dar el compuesto de título (0.80 g) como un cristal. Se ilustra la estructura en la Tabla 11. 1H-RMN (DMSO-de) d ppm: 1.11 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 2.10-2.30 (3H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.70-2.90 (10H, m), 3.05-3.30 (3H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 7.18 (2H, s), 8.45-8.70 (1H, m), 9.75-9.95 (1H, m), 11.25-11.60 (1H, m).
Se preparó el cristal crudo del compuesto 4-3 al realizar una reacción de formación sal de una manera similar a aquel como se describe en el ejemplo 4-2 al usar la octahidrotienoquinolina correspondiente en vez de 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etilurea. Se recristalizó el cristal crudo a partir de acetonitrilo y agua para dar el compuesto 4-3 como un cristal. Se ilustra la estructura en la Tabla 11.
Tabla 11 Las estructuras del compuesto 2-1 a 2-3 y 3-1 a 3-2 en la Tabla 11 indican la configuración relativa, y las estructuras del compuesto 4-1 a 4-4 en la Tabla 11 indican la configuración absoluta.
Los datos físicos de los compuestos 4-3 a 4-4 se muestran a continuación.
Compuesto 4-3 1H-RMN (DMSO-d6) d ppm: 0.94 (6H, t, J = 7.6Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.45-1.65 (1H, m), 1.65-1.85 (4H, m), 2.05-2.35 (3H, m), 2.55-2.85 (11H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.50-3.90 (6H, m), 7.18 (2H, s), 8.75-9.10 (1H, m), 9.55-9.80 (1H, m), 11.40-11.70 (1H, m).
Compuesto 4-4 1 H-RMN (DMSO-de) d ppm: 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40-1.60 (1H, m), 2.05-2.30 (3H, m), 2.55-2.90 (11H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.45-3.85 (6H, m), 7.18 (2H, s), 8.55-8.85 (1 H, m), 10.00-10.25 (1H, m), 11.25-11.60 (1H, m).
Ejemplo de Prueba 1 Prueba de identificación de actividades estimulantes en el receptor humano de dopamina D2 1) Construcción del plásmido de expresión del receptor humano de dopamina D2 El PCR se realizó al usar el cebador delantero representado como la secuencia de ID No.1, el cebador inverso representado como la secuencia de ID No.2 y la Herculasa (Stratagene) como el molde del cADN del cerebro humano (Japón Becton, Dickinson and Company). Se insertó el producto de PCR en un plásmido (pcDNA3.1 /V5-His-Topo (marca registrada), Invitrogen). El plásmido insertado en el producto de PCR se transformó en E.
Coli (One Shot TOP10 Chemically Competent, Invitrogen). Se incubó esta E. Coli en medio de agar de LB que contenía 50 pg/ml de ampicilina durante un día. Se incubó una colonia seleccionada en medio de LB que contenía 50 pg/ml de ampicilina y se purificó el plásmido insertado en el producto de PCR con el Kit QIAprep Spin Miniprep (QIAGEN). La secuencia de base del sitio de expresión de proteína en el plásmido (secuencia ID No.3) concedida a la secuencia de base del receptor humano de dopamina D2 (N M_000795) registrada en la de base de datos pública (NCBI), excepto 1 de base. Pero, la secuencia de aminoácidos traducida por la secuencia de base de ese plásmido concedida a ella del receptor humano de dopamina D2 (NM_000795) se registró en NCBI totalmente. Por lo tanto, las proteínas inducidas de este plásmido se identificaron con el receptor humano de dopamina D2. Se insertó el pcDNA3.1/V5-His-Topo (marca registrada) de la secuencia de base representado como la secuencia ID No.3, se identificó como el plásmido de expresión del receptor humano de dopamina D2. 2) Preparación de células de expresión del receptor humano de dopamina D2 (1 ) Cultivo celular Se cultivaron células HEK 293 (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) en una incubadora con C02 al 5% a 37°C en medio líquido de D-MEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (estuvieron contenidos glucosa baja, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) en la cual solución de penicilina-estreptomicina (Invitrogen, concentración final: 100 U/ml como penicilina, 100 Mg/ml como estreptomicina) y suero bobino fetal (concentración final: 10%). (2) El paso de células Se lavaron mayormente células HEK293 confluentes con PBS (Solución Salina Amortiguada con Fosfato, Invitrogen), seguido por exfoliación con 0.05% de tripsina-EDTAS (Invitrogen) y se suspendieron con el medio líquido anteriormente mencionado. Después de centrifugar, se eliminó el sobrenadante y se diluyeron las células con el medio y se contó el número de células. Después de esto, se dispersaron las células en concentración celular apropiada. (3) Establecimiento del receptor humano de dopamina D2, las células HEK293 confluentes expresaron establemente el receptor humano de dopamina D2 Se digirió el plásmido de expresión del receptor humano de dopamina D2 con Seal y se cambió al plásmido lineal. Se transfectó el plásmido lineal en células HEK293 al usar el método de lipofección (Lipofectamina (marca registrada) 2000 (Invitrogen)). Después de la obtención de la célula resistente a neomicina al usar 1 mg/ml de Geneticina (marca registrada) (Invitrogen), se seleccionó la línea celular de acuerdo con el método 3) considerado a continuación. 3) Identificación y selección del receptor humano de dopamina D2, las células HEK293 confluentes expresaron establemente el receptor humano de dopamina D2 (1 ) El paso de células Se lavó mayormente el receptor humano de dopamina D2, las células HEK293 confluentes expresaron establemente el receptor humano de dopamina D2 con PBS, seguido por exfoliación con 0.05% de medio líquido de tripsina-EDTA y de D-MEM (estuvieron contenidos glucosa baja, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) que contiene Geneticina (marca registrada) (concentración final: 0.1 mg/ml) como antibióticos y se agregó suero bobino fetal (concentración final: 10%). Después de centrifugar, se eliminó el sobrenadante y se diluyeron las células con el medio líquido anteriormente mencionado. Después de contar número de células, se dispersaron las células en concentración apropiada. (2) Preparación de células Se lavó mayormente el receptor humano de dopamina D2, las células HEK293 confluentes expresaron establemente el receptor humano de dopamina D2, con PBS, seguido por exfoliación con 0.05% de tripsina-EDTAS y se suspendieron las células en medio líquido de D-MEM (estuvieron contenidos rojo de fenol libre, glucosa baja y ácido pirúvico, Invitrogen) que contenía suero bobino fetal (concentración final: el 10%) y GlutaMax (marca registrada) I (Invitrogen, concentración final: 2 mM). Se dispersó la suspensión a 5*104 de células/100 µ?/???? en microplacas de 96 pozos recubiertas con poli-D-lisina (BD BioCoat (marca registrada), Japón Becton, Dickinson and Company). Se cultivaron las células dispersadas en la incubadora con C02 al 5% a 37°C. Para cambiar la señal de la reacción de cAMP receptor humano de dopamina D2 que interactúa con la proteína G¡ 0 a la reacción de calcio, pLEC1-Gqo5-HA (Dispositivos Moleculares) se transfectó en estas células de acuerdo con el procedimiento que se ve a continuación. (3) Transfección de pLEC 1 -Gqo5-HA Se diluyeron pLEC 1 -Gqo5-H A y Lipofectamina (marca registrada) 2000 a 0.008 g/l y 0.016 g/l entres sí con Medio de Suero Reducido OPTI-MEM (marca registrada) I (Invitrogen) e incubaron a temperatura ambiente. Después de la incubación, la solución diluida con pLEC 1 -Gqo5-HA y la solución diluida con Lipofectamina 2000 (marca registrada) se mezclaron en un volumen igual y se incubaron a temperatura ambiente para formar un complejo. Se dispensó el complejo en 50 µ?/???? en las células preparadas antes. Se incubaron las células en la incubadora con C02 al 5% a 37°C durante 2 días y se usaron en la medición de la concentración de calcio intracelular. (4) Identificación con la medición de la concentración de calcio intracelular Se realizó la medición de la concentración de calcio intracelular inducida por cada compuesto de prueba al usar las células de expresión forzada mencionadas anteriormente. Se diluyeron cada uno de los compuestos de prueba que contenía la solución de sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés) a 30 mM a concentración apropiada con amortiguador de ensayo (estuvieron contenidos Solución de sal Balanceada de Hank (HBSS, Invitrogen), 20 mM de HEPES (Invitrogen), 1.3 mM de cloruro de calcio, 0.5 mM de cloruro de magnesio y 0.4 mM de sulfato de magnesio, pH 7.4).
Se lavaron las células de expresión forzada con amortiguador de ensayo, y se agregaron e incubaron 100 µ?/???? de indicador de calcio fluorescente (Kit de Ensayo de Calcio Fluo-4 NW (Molecular Probes™)) en la incubadora con C02 al 5% a 37°C. Después de la incubación, se agregaron 50 µ?/???? de cada compuesto de prueba, y se midió la concentración de calcio intracelular como la señal fluorescente con FlexStation (marca registrada) II (Dispositivos Moleculares). La línea celular expresó establemente el receptor humano de dopamina D2 que tenía buena respuesta se nombró como células hD2R#7. 4) Preparación de homogenizados de membrana a partir de células hD2R#7 (1) El paso de células hD2R#7 boletos Principalmente se lavaron las células hD2R#7 confluentes con PBS, seguido por exfoliación con 0.05% de medio líquido de tripsina-EDTA y de D-MEM (estuvieron contenidos glucosa baja, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) que contuvieron Geneticina (marca registrada) (concentración final: 0.1 mg/ml) como antibióticos y se agregó suero bobino fetal (concentración final: 10%). Después de centrifugar, se eliminó el sobrenadante y se diluyeron las células con el medio líquido anteriormente mencionado. Después de contar el número de células, y de las células se dispersaron en concentración apropiada. (2) Preparación de homogenizados de membrana a partir de células hD2R#7 Las células, que se hicieron crecer para confluencia en platos de 150 mm (IWAKI), se cosecharon con amortiguador isotónico (50 mM de Tris (Sigma), 2 mM de ácido etilendiaminotetraacético ( I nvitrogen) , y 125 mM de cloruro sódico (Wako Puré Chemicals), pH 7.4) y se centrifugaron a 1880 *g y 4°C durante 10 minutos, y las pelotillas celulares entonces se suspendieron en amortiguador isotónico. Después de ser sometidas a un ciclo de congelación y descongelación, se centrifugaron las células a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y se suspendieron las pelotillas celulares en amortiguador isotónico. Se centrifugaron las células a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y se suspendieron las pelotillas celulares en amortiguador isotónico y el amortiguador de homogenizado (10 mM de bicarbonato de sodio (Nacalai) y 5 mM de ácido etilendiaminotetraacético, pH 7.5). La relación de volumen del amortiguador isotónico-a-homogenizado fue 2. Se sonicaron las células y se centrifugaron a 1880 xg y 4°C durante 10 minutos, y los sobrenadantes se ultracentrifugaron a 80000 *g y 4°C durante 30 minutos. Se suspendieron las pelotillas celulares finales en amortiguador de homogenizado que contenía el coctel del inhibidor de proteasa (Nacalai) y se almacenaron a -80°C hasta uso. La concentración de proteína se determinó al usar el Kit de Ensayo de Proteína de BCA (Pierce) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. 5. Determinación del estímulo de las actividades del receptor humano de dopamina D2 Se determinaron las actividades estimulantes del receptor humano de dopamina D2 al medir el potencial de unión de [35S]-guanosina 5'-[gamma-tio]trifosfato ([35S]GTPYS, PerkinElmer) de acuerdo con el método descrito por Newman-Tancredi A. et al. (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1999, vol.359, pp.447-453) con una modificación menor. Los compuestos de prueba y el clorhidrato de dopamina (Fluka) como control positivo se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (CARLBIOCHEM), dando por resultado 30 mM. Se diluyeron ambos compuestos con amortiguador de ensayo (50 mM de Tris, 100 mM de cloruro sódico, 5 mM de cloruro de magnesio (Nacalai), 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético, 1 mM de ditiotreitol (Wako Puré Chemicals), 10 µ? de difosfato de guanosina (Wako Puré Chemicals) y 0.5% de albúminas de suero bobino (Sigma), pH 7.4) a una concentración final de 100 pM (solamente los compuestos de prueba), 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ? (solamente clorhidrato de dopamina). Los homogenizados de membrana y [35S]GTPYS anteriores se diluyeron con amortiguador de ensayo a una concentración final de 0.06 mg/ml y de 0.6 nM, respectivamente. Se mezclaron los compuestos diluidos seriales (50 µ?), los homogenizados de membrana diluidos (50 µ?) y [35S]GTPyS diluidos (50 µ?) en la placa de 96 pozos multi-pantalla (Millipore) y sacudieron ligeramente a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se terminó la reacción mediante filtración de vacío con tres tiempos de lavado de amortiguador de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, 100 mM de cloruro sódico, 5 mM de cloruro de magnesio, y 1 mM de ácido etilendiaminotetraacético, pH 7.4). Después de secar las partes inferiores de la placa a 60°C, se agregó MicroScinti-40 (PerkinElmer) (30 µ?) en la placa. Se sellaron las partes superiores de la placa por TopSeal-A (PerkinElmer), y se determinó la radiactividad en un TopCount NXT (marca registrada) (PerkinElmer) después de sacudir ligeramente durante 5-10 minutos. Se analizaron los datos mediante regresión no lineal y se ajustó la curva de respuesta a dosis sigmoideo al usar GraphPad PRISMA 4.0 (Software GraphPad), y se calcularon los valores de EC50 (concentración del compuesto que produce la mitad del efecto máximo compuesto). Los datos se presentan como valor medio (n = 2). Como ejemplos comparativos, el ropinirol como agonista del receptor de dopamina D2 no ergotamínico y la pergolida como el agonista del receptor de dopamina D2 ergotamínico, se examinaron de una manera similar. Estos resultados se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12 Estos resultados muestran claramente que los compuestos de la presente invención exhibieron potentes actividades estimulantes del receptor humano de dopamina D2.
Ejemplo de Prueba 2 Prueba de identificación de actividades estimulantes en el receptor humano de serotonina 5-HT2B 1) Construcción del plásmido de expresión de receptor humano de serotonina 5-HT2B Se realizó el PCR al usar el cebador delantero representado como la secuencia ID No.4, el cebador inverso representado como la secuencia ID No.5 y KOD-Plus-Ver.2 (TOYOBO) como el molde del cADN de hipocampo del cerebro humano (Clontech). Se insertó el producto de PCR en un plásmido (pcDNA3.1 /V5-His-Topo (marca registrada)). El plásmido insertado en el producto de PCR se transformo en E.coli (One Shot TOP10 Chemically Competent). Donde E.coli se incubó en medio de agar de LB que contenia 50 pg/ml de ampicilina durante un día. Se incubó una colonia seleccionada en medio de LB que contenía 50 pg/ml de ampicilina y se purificó el plásmido insertado en el producto de PCR con el Kit QIAprep Spin Miniprep (QIAGEN). La secuencia de base del sitio de expresión de proteína en el plásmido (secuencia ID No.6) de acuerdo con la secuencia de base del receptor humano de serotonina 5-HT2B (NM_000867) se registró en la de base de datos pública (NCBI) totalmente. Por lo tanto, se identificaron las proteínas inducidas desde este vector con el receptor humano de serotonina 5-HT2B. El pcDNA3.1 /V5-His-Topo (marca registrada) donde se insertó la secuencia de base representada como la secuencia ID No.6, se identificó como el plásmido expresión humano del receptor de serotonina 5-HT2B. 2) Preparación de células de expresión humanas del receptor de serotonina 5-HT2B (1 ) Cultivo celular Se cultivaron células HEK 293 en la incubadora de C02 al 5% a 37°C en medio líquido de D-MEM (estuvieron contenidos glucosa baja, ácido pirúvico y L-glutamina, Invitrogen) en la cual la solución de penicilina-estreptomicina (concentración final: 100 U/ml como penicilina, 100 pg/ml como estreptomicina) como antibióticos y suero bobino fetal (concentración final: 10%) estuvieron contenidos. (2) El paso de una célula Principalmente se lavaron las células confluentes HEK293 con PBS, seguido por exfoliación con 0.05% de tripsina-EDTAS y se agregó el medio líquido anteriormente mencionado. Después de centrifugar, se eliminó el sobrenadante y se diluyeron las células con medio. Después de contar el número de células de las células diluidas, se dispersaron las células en concentración de célula apropiada. (3) Preparación de células Principalmente se lavaron las células confluentes HEK293 con PBS, seguido por exfoliación con 0.05% de tripsina-EDTAS y se suspendieron las células en medio líquido de D-MEM (estuvieron contenidos rojo de fenol libre, glucosa baja, ácido pirúvico) que contiene suero bobino fetal (concentración final: 10%) y GlutaMax (marca registrada) I (concentración final: 2 mM). Se dispersó la suspensión a 5> 104 células/100 µ?/???? en la microplaca de 96 pozos revestida con pol-D-lisina (BD BioCoat (marca registrada)). Se cultivaron las células dispersadas en la incubadora de C02 al 5% a 37°C. Se transfectó el plásmido de expresión humano del receptor de serotonina 5-HT2B en estas células de acuerdo con el procedimiento que se ve a continuación . (4) Transfección del plásmido del receptor humano de serotonina 5-HT2B Se diluyó el plásmido de expresión humano del receptor de serotonina 5-HT2B y Lipofectamina (marca registrada) 2000 (Invitrogen) a 0.008 g/l y a 0.016 g/l con el Medio de Suero Reducido en OPTI-MEM (marca registrada) I e incubó a temperatura ambiente. Después de la incubación, el líquido diluido con plásmido de exoresión del receptor humano de serotonina 5-HT2B y se mezcló el líquido diluido con Lipofectamina 2000 (marca registrada) en un volumen igual y se incubó a temperatura ambiente para formar un complejo. Se dispensó el complejo a 50 µ?/???? en las células preparadas antes. Se incubaron las células en la incubadora de C02 al 5% a 37°C durante 2 días. Después de la incubación, las células se usaron como las células de expresión forzada por el receptor humano de serotonina 5-HT2B para la medición de la concentración de calcio intracelular. 3) Determinación de actividades estimulantes del receptor humano de serotonina 5-HT2B Se determinaron las actividades estimulantes del receptor humano de serotonina 5-HT2B al medir la concentración de calcio intracelular. La solución de sulfóxido de dimetilo (DIVISO, por sus siglas en inglés) a 30 mM contuvo los compuestos de prueba o clorhidrato de serotonina (Sigma) como control positivo, se diluyeron con el amortiguador de ensayo ((HBSS), 20 mM de HEPES, 1.3 mM de cloruro de calcio, 0.5 mM de cloruro de magnesio y 0.4 mM de sulfato de magnesio estuvieron contenidos, pH7.4) para la concentración apropiada.
Se lavaron las células de expresión forzadas con amortiguador de ensayo, y se agregaron 100 µ?/???? de indicador de calcio fluorescente (Kit de Ensayo de Calcio Fluo-4 NW) e incubaron en la incubadora de C02 al 5% a 37°C. Después de la incubación, se agregaron 50 µ?/???? de cada compuesto de prueba, y se midió la concentración de calcio intracelular como señal fluorescente con FlexStation (marca registrada) II (Dispositivos Moleculares). Se analizaron los datos mediante regresión no lineal y se ajustó la curva de respuesta a dosis sigmoidal al usar GraphPad PRISM 4.0, y se calcularon los valores de EC50 (concentración del compuesto que produce la mitad del efecto máximo del compuesto). Se presentan los datos como el valor medio (n = 2). Como ejemplos comparativos, el ropinirol como agonista del receptor de dopamina D2 no ergotamínico y la pergolida como el agonista del receptor de dopamina D2 ergotamínico, se examinaron de una manera similar. Estos resultados se muestran en la Tabla 13.
Tabla 13 Estos resultados muestran claramente que los compuestos de la presente invención exhibieron actividades estimulantes extremadamente menores del receptor humano de serotonina 5- HT2B con respecto al ropinirol y a la pergolida.
Ejemplo de Prueba 3 La evaluación de eficacia de fármaco en ratas hemi-parkisonianas lesionadas con hidroxidopamina unilaterales 1) Materiales Se usaron los siguientes materiales: clorhidrato de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, Sigma); clorhidrato de desipramina (desipramina, Sigma); ácido L-ascórbico (Sigma); pentobarbital sódico (inyección de somnopentilo, Kyoritsu Seiyaku); hemihidrato clorhidrato de R-(-)-apomorfina (apomorfina, Sigma); clorhidrato de ropinirol (ropinirol; Sequoia); 0.5% de solución metilcelulosa (Wako Puré Chemicals); ?,?-dimetilacetamida (DMA, Wako Puré Chemicals); ácido clorhídrico (Wako Puré Chemicals); agua destilada (Otsuka Pharmaceutical Factory.lnc); solución salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical Factory.lnc).
Se disolvió 6-OHDA en 2 mg/ml en una solución salina fisiológica que contenía 0.2% de ácido L-ascórbico. Se disolvió la desipramina en 10 mg/ml en una solución salina fisiológica en un baño de agua caliente. La apomorfina fue disuelta en 0.1 mg/ml en una solución salina fisiológica. Se disolvió el ropinirol en agua destilada. Se disolvieron los compuestos de prueba en una solución que contenía 2% de DMA, 100 o 200% moles de ácido clorhídrico, y 98% de una solución de metilcelulosa al 0.5%. 2) Preparación del modelo lesionado con 6-OHDA Se realizó la preparación del modelo lesionado con 6-OHDA de acuerdo con el método descrito por Koga K. et al. (Eur J Pharmacol, 2000, vol.408, P.249-255) con una modificación menor. Las ratas maco Sprague-Dawley (6 semanas de edad, Charles River Laboratories Japón Inc.) se anestesiaron con inyección de somnopentilo intraperitoneal (45 mg/kg) y se colocaron en un marco estereotáxico (Narishige). Para prevenir el daño inducido por 6-OHDA de neuronas noradrenérgicas, fue inyectó intraperitoneal la desipramina (25 mg/kg) 30 minutos antes de la inyección de 6-OHDA. Después de la identificación del vértice a través de una incisión calvarial media, el cráneo se perforó al usar un taladro dental en el sitio de la inyección de 6-OHDA. Se hizo la lesión al inyectar 6-OHDA (8 pg en 4 pl a una velocidad de 1 µ?/minuto) unilateralmente en el haz medial proencefálico izquierdo al usar una cánula de inyección (aguja de calibre 30) conectada con un microjeringa (Hamilton) (la lesión coordina; A/P -2.5 mm, L/M - 1.8 mm, y V/D - 8.0 mm, del punto de vértice y la superficie del cráneo). La cánula se retiró cuidadosamente del animal después de mantenerla colocada en el sitio de lesión durante 5 minutos. Se rellenó su orificio del cráneo con cemento dental, desinfectado, y la incisión de cuero cabelludo se suturó quirúrgicamente. Los animales recuperados de la anestesia se alojaron como de costumbre hasta el día del experimento. 3) Determinación del comportamiento giratorio contralateral Tres semanas después de la lesión, las ratas se probaron en de base de su comportamiento giratorio contralateral (un solo giro se definió como una vuelta de 360°) en respuesta a 0.1 mg/kg de apomorfina dada subcutáneamente. Para la observación del comportamiento, se colocaron las ratas en cilindros plásticos de un diámetro de 30 cm, y sus comportamientos giratorios contralaterales se grabaron en video y cuantificaron mediante el sistema de autoconteo de giro de rata R-RACS (Kissei Pozocom). En el día experimental, se ayunaron los animales durante la noche, y se administraron los compuestos de prueba oralmente en a dosis de 10 mg/kg. Se midió la potencia de fármaco hasta 24 horas después de la administración como el número de giro contralateral. Se definió la duración de la respuesta como un período de tiempo total a excepción de un período de tiempo que el animal exhibió menos de 10 conteos de giro durante 5 minutos para el periodo de más de 60 minutos. El número total de giros y la duración de la respuesta en período experimental se presentan como el valor medio. Como ejemplo comparativo, el ropinirol como agonista del receptor de dopamina D2 no ergotamínico, se examinó de una manera similar. Estos resultados se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14 Como un resultado de estos experimentos, se reconoce que los compuestos de la presente invención tienen efectos al fármaco duraderos notables en comparación con el ropinirol.
Aplicabilidad Industrial Los compuestos de presente invención exhiben excelentes actividades estimulantes del receptor de dopamina D2, y son por consiguiente útiles para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas o la hiperprolactinemia.
Texto Libre del Listado de Secuencias SEC ID No.1 La secuencia ID No.1 indica la secuencia de cebador delantero empleada para amplificar la secuencia del ADN mostrada en la secuencia ID No. 3.
SEC ID No.2 La secuencia ID No.2 indica la secuencia de cebador inverso empleada para amplificar la secuencia del ADN mostrada en la secuencia ID No. 3.
SEC ID No.3 La secuencia ID No.3 indica la secuencia del ADN, que se propone para expresar el receptor humano de dopamina D2 recombinante, amplificado al usar el par de cebador mostrado en la secuencia ID No.1 y 2.
SEC ID No.4 La secuencia ID No.4 indica la secuencia del cebador delantero empleada para amplificar la secuencia del ADN mostrada en la secuencia ID.6.
SEC ID No.5 La secuencia ID No.5 indica la secuencia del cebador inverso empleada para amplificar la secuencia del ADN mostrada en la secuencia ID.6.
SEC ID No.6 La secuencia ID No.6 indica la secuencia del ADN, que se propone para expresar el receptor humano de serotonina 5-HT2B recombinante, amplificado al usar el par de cebador mostrado en la secuencia ID No.4 y 5.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): Estructura Química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo ciano, b) un grupo carbamoílo, c) un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, o d) un grupo carboxi; R2 y R3 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o un grupo alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5es cualquiera de los siguientes a) a j): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo cicloalquilo, d) un grupo benzo-cicloalquilo fusionado, e) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, i) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o j) un grupo R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno independientemente cualquiera de los siguientes a) a k): a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heterocicloalquilo, e) a grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, i) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, j) un grupo R12R13N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o k) un grupo R12R13N-C(0)-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo, o R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R12 y R13 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono grupo o un grupo arilo, o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo amino cíclico insustituido o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo ciano.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 y R3 son un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a i): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) a grupo heterocicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h) un grupo R12R 3N-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o i) un grupo R12R13N-C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5es cualquiera de los siguientes a) a h): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, f) un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, g) un grupo alcoxi 'de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) un grupo R 0R1 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es: cualquiera de los siguientes a) a f) a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 es un grupo metilo; R5es cualquiera de los siguientes a) a f): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, d) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o f) un grupo R10R11N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es un átomo de hidrógeno; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo aralquilo, donde el anillo del grupo aralquilo está insustituido o sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde el anillo del grupo heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está insustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un grupo R12R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5es cualquiera de los siguientes a) a d): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, b) un grupo cicloalquilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o d) un grupo R10R11 N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R7 es cualquiera de los siguientes a) a b): a) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o b) un grupo R 2R13N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es representado por la fórmula general (II): Estructura Química 2 en el cual la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8a está representada por una configuración relativa.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto es representado por la fórmula general (III): Estructura Química 3 en el cual la configuración en las posiciones 4a, 6 y 8a está representada por una configuración absoluta.
12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [2-(dimetilamino)etil]-1-propilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-t¡eno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1- butil-3-[2-(dietilamino)etil]urea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-1-etililurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- etil-1 - [2-(pirrolidin-1 - il)etil]urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1- butil-3-[2-(dimetilamino)etil]urea; 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[312-g]qu¡nolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2-feniletil)urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(3-metilbutil)urea; 1-{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1- butil-3-[2-(piperidin-1-il)etil]urea; 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-(2,2-dimetilpropil)urea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil- 4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3- [(2S)-1-(dimetilamino)propan-2-il]-1-etililurea; 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinoMn-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-metilpropil]-1-propilurea; 1 -{[(4aR*,6R*,8aR*)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea; 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-1-(ciclopropilmetil)-3-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]urea; 1 -{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dietilamino)etil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-il]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)-2-etilbutil]-1-etilurea; 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-met¡l-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-¡l]carbonil}-3-[2-(dimetilamino)etil]-1-etilurea; y 1-{[(4aR,6R,8aR)-2-amino-3-ciano-8-metil-4H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH,9H-tieno[3,2-g]quinolin-6-¡l]carbonil}-1-(ciclopropilmetil)-3-[2-(d¡metilamino)etil]urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un agente farmacéutico que comprende (1) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) por lo menos un fármaco antiparkisoniano seleccionado de L-dopa, agonistas del receptor de dopamina D2, agentes anticolinérgicos, antagonistas del receptor de adenosina A2A, antagonistas del receptor NMDA, inhibidores de la monoamina oxidasa B, inhibidores de COMT, inhibidores del ácido L-amino descarboxilasa aromático, droxidopa, melevodopa, treodops, zonisamida y clorhidrato de amantadina.
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