JPWO2006006740A1 - 3−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体1型(vr1)活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
参照。)。
1997年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた(例えば、非特許文献2参照。)。そのアミノ酸配列から6回の膜貫通領域を有するイオンチャンネルであろうと推定された。カプサイシンはその構造にバニリル(vanillyl)基を有することからRTXなどの類縁体とともにバニロイド(vanilloid)と総称されており、クローニングされた受容体はバニロイド受容体1型(vanilloid receptor subtype 1(以下VR1))と命名された(なお、このVR1は、TRPV1(transient receptor potential vanilloid receptor 1)と呼ばれることもある。)。その後、アフリカツメガエルの卵母細胞やヒト由来培養細胞にVR1を発現させてパッチクランプ法を用いた電気生理学的な機能解析が行われ、VR1は細胞内セカンドメッセンジャーを介さずにカプサイシンによって直接活性化されること(例えば、Szallasi A,Blumberg PM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159−212参照。)、さらに、VR1が外向き整流性を有するCa2+透過性の高い非選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった(Premkumar LS,Agarwal S,Steffen D.(2002)J.Physiol.545,107−117参照。)。
カプサイシンは痛みを惹起する物質であるが、鎮痛薬として糖尿病性神経症やリウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている(例えば、Szallasi A,Blumberg PM.(1999)Pharmacol.Rev.51,159−212参照。)。これはカプサイシンに暴露された感覚神経終末が他の痛み刺激に対して応答しなくなること、つまり脱感作によると理解されている。VR1の脱感作機構はCa2+を介した調節や電位に依存した調節、また、リン酸化・脱リン酸化によるVR1の活性制御などが関与すると考えられているが、まだ不明の点も多い。
カプサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、カプサイシン感受性の侵害受容神経は複数の刺激に応答することが知られている。VR1はカプサイシンだけでなく43℃以上の熱刺激によっても直接活性化されることが判明した(例えば、Yang D,Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22,6388−6393参照。)。43℃という温度はヒトや動物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、VR1が侵害性熱刺激受容に関与することを示唆している。
炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強したりすることが知られている(例えば、Bevan S,Geppetti P.(1994)Trends Neurosci.17,509−512参照。)。組織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外pHを低下させると酸性化(プロトン)単独でVR1を直接活性化しうることがわかり、VR1は炎症や虚血の際に起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されている(例えば、Yang D,Gereau RW 4th.(2002)J.Neurosci.22,6388−6398参照。)。
炎症部位では正常部位に比べてVR1を発現する無髄C線維の数が増加することが特異的抗体を用いた免疫組織学的な解析によって確認された(Carlton SM,Coggeshall RE.(2001)Neurosci.Lett.310,53−56参照。)。実際、ヒトの炎症性腸疾患で粘膜下神経叢におけるVR1の発現の増加が認められている(例えば、Yiangou Y,Facer P,Dyer NH,Chan CL,Knowles C,Williams NS,Anand P.(2001)Lancet 357,1338−1339参照。)。このようなVR1発現量の増加は炎症組織での末梢性感作を引き起こし、炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えられている。
炎症関連物質である細胞外ATP、ブラジキニン、神経成長因子(neuro growth factor)がVR1活性を増大させることも報告され(例えば、Tominaga M,Wada M,Masu M.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98,6951−6956、Shu X,Mendell LM.(1999)Neurosci.Lett.274,159−162、Chuang HH,Prescott ED,Kong H,Shields S,Jordt SE,Basbaum AI,Chao,MV,Julius D.(2001)Nature 411,957−962、Sugiura T,Tominaga M,Katsuya H,Mizumura K.(2002)J.Neurophysiol.88,544−548参照。)、炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏にVR1が関与することは疑いのない事実であるといわれている(例えば、Numazaki M,Tominaga M(2003)生化学75,359−371参照。)。
VR1欠損マウスの感覚神経細胞は、カプサイシン、プロトン、熱のいずれの刺激にも反応しなかった。行動解析においてもVR1欠損マウスはカプサイシン投与による痛み反応を示さず、熱刺激感受性が低下すること、また、炎症性痛覚過敏も認められないことも報告されている(例えば、Caterina MJ,Leffler A,Malmberg AB,Martin WJ,Trafton J,Peterson−Zeitz KR,Koltzenburg M,Basbaum AI,Julius D.(2000)Science 288,306−313、Davis LB,Gray J,Gunthorpe MJ et al.(2000)Nature 405,183−187 参照。)。このように、VR1欠損マウスの解析によって個体レベルでもVR1が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが確認されている。
また、バニロイド受容体(VR1)と疾患の関係についても、VR1活性を阻害するような物質が、様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、VR1拮抗薬として知られているカプサゼピンが動物モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告(例えば、Ikeda Y,Ueno A,Naraba H,Oh−ishi S,(2001)Life Science 69 参照)なされており、VR1活性阻害作用を有する新たな疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿・尿失禁については、VR1欠損マウスの膀胱収縮機能が低下していることが確認されており、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物又はVR1に対して阻害作用を示す化合物、即ちバニロイド受容体(VR1)活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、例えば、頻尿、尿失禁等に有効な治療薬としても有用である旨が報告されている(例えば、(2002)Nat.Neurosci.5,856−860参照。)。
また、別の文献によれば、バニロイド受容体(VR1)拮抗活性を有する物質、特にVR1受容体のアンタゴニストが、VR1活性が関与する病気の予防と治療、特に切迫性尿失禁、膀胱過活動、慢性痛、神経障害痛、術後疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経損傷、虚血症、神経変性、脳卒中、失禁、炎症性疾患、切迫性尿失禁(UUI)、および/または膀胱過活動を含む症状および病気の予防と治療に有用であるとの報告もなされている(例えば、特開2003−192673号公報 参照。)。
また、バニロイド受容体の活性と関連した疾患には疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、神経性皮膚疾患、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、皮膚、目、もしくは粘膜の刺激、発熱、胃−十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、および炎症性疾患等が含まれ得ることも知られている(例えば、特表2004−506714号公報 参照。)。
してみれば、バニロイド受容体(VR1)拮抗活性を有する物質は、C線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等は勿論のこと、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経病、神経変性疾患、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏、神経性皮膚疾患、脳卒中、切迫性尿失禁、虚血症、炎症性疾患等の治療薬として有用であるといえよう。
次に、既知のバニロイド受容体(VR1)拮抗剤及び本発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
本発明と構造を類似する化合物としては以下の化合物が知られている。
例えば、JP9059236には、下記ピペリジン化合物が抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のピペリジン構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きVR1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない(特開平9−059236号公報 参照。)。
また、WO04/009552公報、WO02/074726公報には、下記化合物がPDE4阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のフェニル基上のアルコキシ基の置換位置は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きVR1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
また、US3773936Aには、下記化合物が抗炎症剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のN−フェニルアセトアミド構造のフェニル基には水素原子以外の置換基はなく、本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きVR1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない(例えば、US3773936A号公報、US3678094A号公報、特公昭48−42054号公報 参照。)。
また、WO02/064545公報には、下記ベンズイミダゾール化合物がNOS阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のベンズイミダゾール構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きVR1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛みの治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
また、WO97/48697公報には、下記インドール化合物がPDE4阻害剤として有用であることが開示されている。
しかしながら、該化合物のインドール構造は本願発明の構造と異なる。また、該化合物が本願発明の如きVR1受容体活性阻害活性作用を有すること又は該化合物が本願発明の如き痛み症状を伴う疾患の治療薬及び/又は予防薬として有用であるとの開示は全くない。
次に、既知のVR1受容体活性阻害作用を有する化合物であって、本願発明化合物に比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WO02/16318号公報には、VR1に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式で表される化合物が記載されている。
該発明の特徴はチオウレア構造を有するところにある。
しかしながら、該発明の特徴はチオウレア構造を有するところにあって、これら化合物は本発明の化合物の特徴であるベンズアミド構造の3位に置換されたアミノ基上にフェニル基又はピリジル基が置換された構造とは異なるものである。
更に、同文献には、本願発明のごときベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示はなく、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
WO03/99284号公報には、VR1に対して拮抗作用を示す化合物として下記一般式で表される化合物が記載されている。
該発明の特徴はピリジン環を含む環を有し、且つその環上に水素原子を必ずひとつ有するアミノ基が置換される構造を有するところにある。
しかしながら、これら化合物は本発明の化合物の特徴であるアルキル基で置換されたアミノ基とはその構造が異なるものである。
更に、本願発明のごとき、ベンズアミド構造を有する化合物の具体的実施例の開示はなく、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
このように、上記の化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。
VR1に作用するカプサイシン様化合物は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序(カプサイシン感受性神経の抑制)に基づいて鎮痛効果を発現すると考えられ、既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリウマチ性関節炎などの種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲットがVR1である事実はVR1に作用する薬剤が種々の炎症性疼痛、間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、これら既存の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、本発明の目的は、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序(カプサイシン感受性神経の抑制)に基づく新たな鎮痛薬、即ちVR1活性阻害剤を提供することである。
本発明者らは、非麻薬性鎮痛剤、ピリン系鎮痛剤、非ピリン系鎮痛剤、NSAIDs等の従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、優れたVR1作用阻害活性を有する3−アミノベンズアミド系化合物を見出し、本発明を完成させた。
本発明は、より詳しくは下記のとおりである。
1.下記一般式[1]で表される3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、
R1は、
下記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
[グループA]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)ハロC1−6アルコキシ基、
5)−NR7R8(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R7、R8及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
6)−CONR7R8(式中、R7及びR8は、前記と同じ。)、
7)−COR9(式中、R9は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
8)−NR71COR9(式中、R9は、前記と同じ。R71は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)
9)−NR71CONR7R8(式中、R7、R8及びR71は、前記と同じ。)、
10)−NR71SO2R10(式中、R71は、前記と同じ。R10は、C1−6アルキル基である。)、及び
11)−SO2R10(式中、R10は、前記と同じ。);
[ここで、上記1)乃至11)におけるC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループAから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。]
R2は、
下記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基であり;
[グループB]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
6)アラルキル基(当該アラルキル基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
7)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
8)−COR11(式中、R11は、
(a)水酸基、
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい炭素数3乃至8個のシクロアルキル基、
(e)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいアラルコキシ基であり、
(h)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基である。)、
9)−NR12R13(式中、R12及びR13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R12、R13及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
10)−CONR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)、
11)−NR121COR11(式中、R121は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、R11は、前記と同じ。)、
12)−NR121CONR12R13(式中、R12、R13及びR121は、前記と同じ。)、
13)−SR14(式中、R14は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至8個のシクロアルキル基である。)、
14)−SOR14(式中、R14は、前記と同じ。)、
15)−SO2R14(式中、R14は、前記と同じ。)、
16)−SO2NR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基(当該複素環基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、及び
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。);
或いは、R1及びR2は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子との間に−CH2−CH2−O−結合を形成してもよく;
R3は、
(1)水素原子、又は
(2)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
mは、1乃至5の整数であり;
nは、0又は1乃至4の整数であり;
R4は、前記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基であって、
mが2以上であるときは、
(1)2つのR4基が一緒になって=Oを形成してもよく、あるいは、
(2)2つのR4基が環P1の隣接する炭素原子と一緒になって、
を形成してもよく(式中R15は前記グループBから選ばれる1乃至4個の置換基である);
R5及びR6は、それぞれ同一若しくは異なって、
(1)水素原子、又は
(2)前記グループBから選ばれる置換基であり;
或いは、R2及びR5は、隣接する炭素原子と一緒になって−O−結合を形成してもよく;
Xは、
(1)CH、又は
(2)Nであり;
環P1は、
(1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
(2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。]
2.上記一般式[1]において、R1及びR2が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって−CH2−CH2−O−を形成せず、かつ、R2及びR5が隣接する炭素原子と一緒になって−O−を形成することのない上記1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. 下記一般式[2]で表される上記1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、X及び環P1は、前記と同じ。ただし、このときnは0でない。]
4. 下記一般式[3]で表される上記1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、R1、R2、R3、R4、R6、m、n、X及び環P1は、前記と同じ。ただし、このときnは0でない。]
5. 環P1の炭素環基又は複素環基が単環である上記1乃至4に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. R1が水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR7R8及び−COR9から選ばれる1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、nが0であるか、又はnが1乃至4の整数でありかつR2がハロゲン原子、水酸基、前記グループBに定義されるC1−6アルキル基、前記グループBに定義されるC1−6アルコキシ基、前記グループBに定義される炭素環基、又は前記グループBに定義されるアラルコキシ基であり、R3が水素原子である上記1、2、4又は5に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. nが0であるか、又はnが1乃至4の整数でありかつR2がハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又は水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)及び−COR11(式中、R11は、前記と同じ。)から選ばれる置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である上記6に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. R4がハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環である複素環基である上記1乃至7に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. XがCH又はNであり、R1が水酸基、C1−6アルコキシ基、−NR7R8(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、−CONR7R8及び(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)及び−COR9(ここで、R9は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)から選ばれる1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、nが0又は1乃至2の整数であり、R2がハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、アリール基、アリールオキシ基又はC1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR7R8及(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)及び−COR9(ここで、R9は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)から選ばれる1乃至2の置換基で置換されてもよい。)であり、R3が水素原子であり、mが1乃至3の整数であり、R4がハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、−CONR12R13(ここで、R12及びR13は、同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環複素環基であり、R5及びR6が、それぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、水酸基又はC1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、−CONR12R13(ここで、R12及びR13は、同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)又は−COR11(ここで、R11は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)であり、環P1がフェニル基又はピリジル基である上記1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. 下記群より選ばれる上記1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド塩酸塩、
(2)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(ピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド塩酸塩、
(3)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル−アミノ]ベンズアミド、
(4)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(5)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−フェノキシベンズアミド、
(6)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−2−メチルベンズアミド、
(7)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−メチルベンズアミド、
(8)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フェニルベンズアミド、
(9)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロベンズアミド、
(10)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(11)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−イソプロピル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(12)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(13)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(ピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(14)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−メトキシメチルオキシベンズアミド、
(15)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−ヒドロキシベンズアミド、
(16)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−イソプロポキシベンズアミド、
(17)N−(4−tert−ブチルフェニル)−10−メチル−10H−ベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
(18)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)オキシベンズアミド、
(19){4−(4−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニル−2−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−フェノキシ}酢酸、
(20)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−カルバモイルメチルオキシ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(21)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(N−メチルカルバモイルメチル)オキシベンズアミド、
(22)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(N、N−ジメチルカルバモイルメチル)オキシベンズアミド、
(23)N−(4−tert−ブチルフェニル)−5−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノベンズアミド、
(24)N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−クロロ−5−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノベンズアミド、
(25)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−ヒドロキシベンズアミド、
(26)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−メトキシベンズアミド、
(27)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)オキシベンズアミド、
(28)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(29)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アミノ]ベンズアミド、
(30)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンズアミド、
(31)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド塩酸塩、
(32)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド塩酸塩、
(33)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、及び
(34)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキサミド。
(35)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド塩酸塩
(36)4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド
(37)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソプロピルフェニル)−ベンズアミド
(38)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−ベンズアミド
(39)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド
(40)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル)−ベンズアミド
(41)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソプロピルオキシフェニル)−ベンズアミド
(42)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ベンズアミド
(43)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(3−フルオロ−4−ピペリジニルフェニル)−ベンズアミド
(44)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド
(45)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(46)N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル}−アミノ酢酸
(47)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(48)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N−メチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(49)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(50)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド、
(51)N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド、
(52)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(53)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド、
(54)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(55)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシ−3−メチルカルバモイルフェニル)−ベンズアミド、
(56)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(3−ジメチルカルバモイル−4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(57)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル]アミノ}−ベンズアミド、
(58)3−[N−(2−アミノエチル)−N−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−4−クロロ−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド、
(59)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(60)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(61)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(62)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(3−フルオロ−4−ピペリジノフェニル)−ベンズアミド、
(63)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−4−メチル−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(64)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−4−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(65)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−ベンズアミド、
(66)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N−メチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(67)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(68)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(69)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(70)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(71)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−メトキシメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(72)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−メトキシメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(73)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸エチル、
(74)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸、
(75)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチンアミド、
(76)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N−メチルニコチンアミド、
(77)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
(78)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(79)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(80)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド、
(81)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(82)3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、および
(83)3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド。
11. 上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
12. 上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
13. 上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物。
14. 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記13に記載の医薬組成物。
15. 上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤。
16. 薬学的に有効量の上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
17. 薬学的に有効量の上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び/又は予防方法。
18. 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記17に記載の治療方法及び/又は予防方法。
19. 上記11乃14に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
20. 上記12に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
21. 上記13に記載の痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
22. 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である上記21に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
23. 上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
24. 上記23に記載の医薬を製造するための上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
25. 抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤と薬学的に有効量のバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
26. バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記25に記載の治療方法及び/又は予防方法。
27. バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤の投与と鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法及び/又は予防方法。
28. バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記27に記載の治療方法及び/又は予防方法。
29. 瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後にバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び/又は予防方法。
30. バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が上記1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記29に記載の治療方法及び/又は予防方法。
本発明の3−アミノベンズアミド化合物は、バニロイド受容体1型(VR1)の活性を効果的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療及び/又は予防に有効である。特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、予防剤として有効である。また、従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待される。
「C1−6アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、
具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。R1、R2、R4、R5及びR6として好ましい「C1−6アルキル基」はC1−4アルキル基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。R2、R4、R5及びR6として好ましい「ハロゲン原子」は塩素原子、フッ素原子である。
「ハロC1−6アルキル基」とは、上記定義の「C1−6アルキル基」が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたものであり、好ましくはそのアルキル基部分が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル基である。具体的には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、1,2−ジクロロメチル基、2,2−ジクロロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」であるアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル基部分が炭素数1乃至4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。R2及びR4として好ましい「C1−6アルコキシ基」は、C1−4アルコキシ基である。
「炭素環基」あるいは「炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基」とは、炭素数3乃至14、好ましくは炭素数3乃至8の飽和若しくは一部に2重結合を有する不飽和の環状炭化水素基であり、具体的には次に述べるようなアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環を意味する。
ここで、「アリール基」とは、炭素数6乃至14の芳香族炭化水素基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、インデニル基、ペンタレニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
ここで、「シクロアルキル基」とは、炭素数3乃至8個の飽和シクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられる。
また「シクロアルケニル基」とは、炭素数3乃至8個のシクロアルケニル基であり、少なくとも1個、好ましくは1又は2個の二重結合を含む。具体的にはシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基(2,4−シクロヘキサジエン−1−イル基、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル基等)、シクロヘプテニル基及びシクロオクテニル基等が挙げられる。
これら「アリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した「縮合炭素環」として具体的には、インデニル基、インダニル基、1,4−ジヒドロナフチル基、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル基(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフチル基、5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル基等)、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。
環P1及びR2として好ましい「炭素環基」は、アリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
「アラルキル基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基、特にフェニル基であり、かつそのアルキル部位が上記定義の「C1−6アルキル基」である、アリールアルキル基であって、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、6−フェニルヘキシル基等が挙げられる。
「アラルコキシ基」とは、そのアリール部位が前述のアリール基、特にフェニル基であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「C1−6アルコキシ基」である、アリールアルコキシ基であって、具体的には、ベンジルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。R2として好ましい「アラルコキシ基」は、ベンジルオキシ基である。
「シクロアルキルアルコキシ基」とは、そのシクロアルキル部位が上記定義の「シクロアルキル基」であり、かつそのアルコキシ部位が上記定義の「C1−6アルコキシ基」である、シクロアルキルアルコキシ基であって、具体的には、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、そのアリール部位が上記定義の「アリール基」であるアリールオキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基である。
「複素環基」あるいは「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ、好ましくは1乃至4個のヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和(部分的不飽和及び完全不飽和を含む)の単環の5員或いは6員の複素環、またはそれら複素環同士の縮合環、或いは、それら複素環とベンゼン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選ばれる炭素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、1,3−ジオキソラニル基、1,3−オキサチオラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキサニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、2−オキソピロリジニル基、2−オキソピペリジニル基、4−オキソピペリジニル基、2,6−ジオキソピペリジニル基等が挙げられる。「窒素含有飽和ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として少なくとも1つの窒素原子を有するこれら「飽和の単環である複素環基」を意味する。
「不飽和の単環である複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソイミダゾリル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−トリアゾリル基、1,2,3−トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−チアジアゾリル基,1,2,4−チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、3,4−ジヒドロ−4−オキソピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、1,3,5−トリアジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基(2−オキサゾリニル基、3−オキサゾリニル基、4−オキサゾリニル基)、イソオキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピラニル基、2−オキソピラニル基、2−オキソ−2,5−ジヒドロフラニル基、1,1−ジオキソ−1H−イソチアゾリル基が挙げられる。環P1として好ましい「不飽和の単環である複素環基」はピペリジニル基、チアゾリル基、ピリジル基、キノリル基であり、特に好ましくはピリジル基である。
「縮合環である複素環基」としては、インドリル基(例えば、4−インドリル基、7−インドリル基等。)、イソインドリル基、1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基(例えば,4−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基等。)、インダゾリル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基(例えば、4−ベンゾチオフェニル基、7−ベンゾチオフェニル基等。)、ベンゾオキサゾリル基(例えば、4−ベンゾオキサゾリル基、7−ベンゾオキサゾリル基等。)、ベンズイミダゾリル基(例えば、4−ベンズイミダゾリル基、7−ベンズイミダゾリル基等。)、ベンゾチアゾリル基(例えば、4−ベンゾチアゾリル基、7−ベンゾチアゾリル基等。)、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キノリジニル基、プリル基、プテリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル基、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基、3,4−メチレンジオキシピリジル基、4,5−エチレンジオキシピリミジニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。環P1として好ましい「縮合環である複素環基」は、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基である。
「1以上の置換基で置換されてもよい」とは、最低1つの置換基で、最大、許容されうる最多数の置換基で置換されてもよいことを意味する。例えば、メチル基の場合は、1乃至3個の置換基で置換されてもよいことを意味し、エチル基の場合は1乃至5個の置換基で置換されてもよいことを意味する。
「グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基」とは、例えば、1乃至3個の置換基で置換されてもよいメチル基、1乃至5個の置換基で置換されてもよいエチル基等を意味するものである。
「R7、R8及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基」とは、例えば、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基等の少なくとも1個の窒素原子を有する飽和の5員又は6員の単環からなる複素環を意味する。
「2つのR4基が一緒になって=Oを形成してもよく」とは、mが2以上のとき、そのうちの2つのR4基が一緒になって=Oを形成することを意味する。
グループAにおける「上記1)乃至11)におけるC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループAから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい」とは、例えば、R7、R8又はR9におけるアルキル基が更にハロゲン原子や水酸基で置換されていてもよいことを意味する。
「R1及びR2は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子の間に−CH2−CH2−O−結合を形成してもよく」とは、R1に隣接する窒素原子及びR2に隣接するベンゼン環の炭素原子との間に−CH2−CH2−O−結合を形成して隣接するベンゼン環と一緒になって2H−ベンゾ[1,4]オキサジン環を形成することを意味する。
mは、1乃至5の整数であり、好ましくは1乃至3、さらに好ましくは1乃至2である。
nは、0又は1乃至4の整数であり、好ましくは0又は1乃至2である。
「R5及びR6は、それぞれ同一若しくは異なって、(1)水素原子、又は(2)前記グループBから選ばれる1乃至2個の置換基であり」とは、R5及びR6の両者がともに水素原子であるか、一方が水素原子で他方がグループBから選ばれる置換基であるか、あるいは両者共にグループBから選ばれる同一又は異なってもよい2個の置換基を意味する。
一般式[1]において、Xとして好ましくは−N=であり、mとして好ましくは1乃至3、特に1又は2であり、環P1として好ましくは単環からなるフェニル基等の芳香族炭素環基又はピリジル基等の芳香族複素環基、あるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基等の縮合環である複素環基であり、R1として好ましくは水酸基、C1−6アルコキシ基、−NR7R8、−CONR7R8(ここでR7、R8は、好ましくは水素原子または水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)及び−COR9(ここでは、R9好ましくは水酸基またはC1−6アルコキシ基である。)から選ばれる1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、nは好ましくは0又は1乃至2の整数であり、R2として好ましくはハロゲン原子、水酸基、前記グループBに定義されるC1−6アルキル基、前記グループBに定義されるC1−6アルコキシ基、前記グループBに定義される炭素環基、又は前記グループBに定義されるアラルコキシ基であり、特に好ましくはハロゲン原子、水酸基、C1−4アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又はC1−4アルコキシ基(該アルコキシ基は、水酸基、C1−4アルコキシ基、−CONR7R8(ここで、R7、R8は、好ましくは水素原子、またはC1−6アルキル基である。)若しくは−COR9(ここで、R9は好ましくは水酸基である。)で置換されてもよい。)であり、R3として好ましくは水素原子又はC1−4アルキル基、特に水素原子であり、R4として好ましくはハロゲン原子、C1−4アルキル基、ハロC1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ハロC1−4アルコキシ基、−CONR12R13(ここで、R12、R13は、好ましくは水素原子又はC1−6アルキル基である。)又は単環からなる6員の窒素含有飽和ヘテロ環基である。
「薬学的に許容されるその塩」とは、上記一般式[1]で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸;又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基;又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基;又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、上記一般式[1]で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてE体及びZ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し、互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。 また、本発明は、上記一般式[1]で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合物及び代謝化合物をも包むものである。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、医薬としての活性を有する化合物に化学変化して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。プロドラッグ化のための修飾部位としては、本発明化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、4−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基等が挙げられる。カルボキシル基の修飾基として具体的には、エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−(アセチルオキシ)エチル基、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、カルボキシルメチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、フェニル基、o−トリル基等が挙げられる。アミノ基の修飾基として具体的には、ヘキシルカルバモイル基、3−メチルチオ−1−(アセチルアミノ)プロピルカルボニル基、1−スルホ−1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキール−4−イル)メチル基等が挙げられる。
「医薬組成物」とは、医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂「組成物」の他に、他の薬剤との合剤等を含むものである。本医薬組成物は、医療現場で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。したがって、本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言うこともできる。
「バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤」とは、バニロイド受容体1型のイオンチャンネルとしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質をいう。具体的には、バニロイド受容体1型アンタゴニスト等が挙げられる。バニロイド受容体1型アンタゴニストとは、バニロイド受容体1型に作用するアゴニストの効果を阻害してバニロイド受容体1型のイオンチャンネルとしての機能を阻害する物質をいう。また、本阻害剤は、VR1とカプサイシン等のリガンドの結合を阻害するものであってもよい。
バニロイド受容体1型に作用するアゴニストとして、具体的には、カプサイシン、カプサイシン誘導体、酸刺激(プロトン)、熱刺激等が挙げられるが、バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤は、このようなカプサイシン、酸刺激(プロトン)又は熱刺激のアゴニスト刺激による細胞内Ca2+流入を阻害する物質であってもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ヒトに限らず、他の哺乳動物(マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒトは勿論のこと動物用医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、1回に0.01mg乃至1gの範囲で、1日1回乃至数回が、経口或いは静脈注射等で投与される。
「予防」とは、神経痛の発症または神経痛の慢性化を予防的に抑制することをいう。具体的には、急性帯状疱疹後神経痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行、帯状疱疹後神経痛の慢性化、術後神経痛の発症、術後神経痛の慢性化、癌性疼痛の発症、癌性疼痛の慢性化、炎症性疼痛の発症、間質性膀胱炎の発症、炎症性疼痛の慢性化、外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予防的に抑制することが挙げられる。
本発明の化合物や医薬組成物は、通常の医療現場で行われている一般的な方法で、1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。
「組み合わせからなる医薬」とは、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含有してなる配合剤であることを特徴とする医薬、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含むキットであることを特徴とする医薬、組み合わせられる医薬組成物又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする医薬等を意味する。
本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々あるが、特に抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−methyl−D−aspartate受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、刺激鎮痛法、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬が好ましい。
抗ウィルス剤としては、具体的には、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、インターフェロンなどが挙げられる。
抗うつ薬として、具体的には、アミトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェン、などが挙げられる。
抗不整脈薬としては、具体的には、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが挙げられる。
局所麻酔薬としては、具体的には、リドカイン、メキシレチン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、テトラカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる。
N−methyl−D−aspartate受容体拮抗薬としては、具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる。
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが挙げられる。
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなどが挙げられる。
麻薬としては、具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなどが挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、具体的には、ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなどが挙げられる。
α2アドレナリン受容体作動薬としては、具体的には、クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなどが挙げられる。
外用薬としては、具体的には、カプサイシンクリームなどが挙げられる。
刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、外科手術を行った後に投薬することにより、痛みを予防又は治療するために使用することができる。本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々あるが、特に瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除が好ましい。
なお、以上の説明は、主として、痛みの予防又は治療への用途として、本発明の化合物の適用を説明したが、C線維の関与する病態、例えば、そう痒症、アレルギー性及びアレルギー性の鼻炎、膀胱過活動型の頻尿・尿失禁、卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を適用することが可能である。
次に、本発明に関わる一般式(1)で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また各工程間に適宜置換基変換(置換基の変換又は更なる修飾)工程が挿入されていてもよい。また反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。また製造方法未記載の原料化合物は市販されているかまたは既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
製造方法A;
(式中、Rはアルキル基をあらわし、加水分解または接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。Eはハロゲン原子または3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を表す。R1は前記と同義であるが、反応性置換基を含む場合、例えば水酸基の場合はテトラヒドロピラニル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の保護基置換体も含まれる。その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。)
第1工程;
化合物(IA)と(IIA)よりパラジウム触媒Buchwald/Hartwig型アミノ化反応によって化合物(IIIA)を得る反応である。
化合物(IA)を、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒と2,2‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム(K3PO4)、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の塩基を用いて、化合物(IIA)と反応させることにより、化合物(IIIA)が得られる。
第2工程;
化合物(IIIA)のRを除去し、カルボン酸(IVA)を得る工程である。
Rがメチル、エチル、プロピル基等の場合、化合物(IIIA)を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩基を用いて加水分解することにより化合物(IVA)が得られる。
Rがtert−ブチル基の場合、化合物(IIIA)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物(IVA)が得られる。
Rがベンジル、パラメトキシベンジル基等の場合、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物(IVA)が得られる。
第3工程;
化合物(IVA)と(VA)の縮合反応によって化合物(1)を得る反応である。縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、化合物(IVA)をN,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物(VA)と反応させることにより化合物(1)が得られる。この場合ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、化合物(IVA)をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ピリジン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて(IVA)の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物(VA)と反応させることにより化合物(1)が得られる。
置換基変換工程;
製造工程途中でR1、R2、R5又はR6に置換基変換反応がある場合、第1工程または第3工程の後に挿入することができる。
例えばR1がアセトキシエチル基の場合、第1工程終了後、テトラヒドロフラン、メタノール等および混合溶媒下、水酸化ナトリウム水、水酸化カリウム水、水酸化リチウム水等を加えて反応させることによりR1をヒドロキシエチル基へ変換することができる。
例えばR2がメトキシエチルオキシ基の場合、第1工程または第3工程終了後、テトラヒドロフラン、メタノール等および混合溶媒下、塩酸を加えて反応させることによりR2を水酸基へ変換することができる。
例えばR2が水酸基の場合、第1工程または第3工程終了後、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン等の溶媒中、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、ハロゲン化アルキル等と反応することによりR2をアルコキシ基へ変換することができる。
製造方法B;
製造方法Aにおける(IIIA)製造法の別法である。式中の記号は前記と同じ。
第1工程;
化合物(IB)と(IIB)よりパラジウム触媒Buchwald/Hartwig型アミノ化反応によって化合物(IIIB)を得る反応である。
化合物(IB)を、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒と2,2‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム(K3PO4)、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムtertブトキシド、ナトリウムtertブトキシド等の塩基を用いて、化合物(IIB)と反応させることにより、化合物(IIIB)が得られる。
第2工程;
化合物(IIIB)をN−アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、p−トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と化合物(IIIB)をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、0℃乃至還流温度で反応させることにより、化合物(IIIA)が得られる。
製造方法C;
(式中Gは有機合成反応で一般的に使用される着脱容易なアミノ保護基、すなわちtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等を意味し、各工程の条件下、あるいは置換基変換を行う上で都合の良い保護基を選択して使用する。その他の記号はそれぞれ前記と同義である。)
第1工程;
化合物(IC)をN−アルキル化する工程である。
ハロゲン化アルキル、p−トルエンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、ジアルキル硫酸等のアルキル化試薬と化合物(IC)をN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、0℃乃至還流温度で反応させることにより、化合物(IIC)が得られる。
第2工程;
化合物(IIC)のRを除去し、カルボン酸(IIIC)を得る工程である。
Rがメチル、エチル、プロピル基等の場合、Gはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物(IIC)を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等またはこれらの水溶液の塩基を用いて加水分解することにより化合物(IIIC)が得られる。
Rがtert−ブチル基の場合、Gはベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物(IIC)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物(IIIC)が得られる。
Rがベンジル、パラメトキシベンジル基等の場合、Gはtert−ブトキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物(IIC)をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物(IIIC)が得られる。
第3工程;
化合物(IIIC)と(IVC)の縮合反応によって化合物(VC)を得る反応である。縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、化合物(IIIC)をN,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド等の縮合剤を用いて化合物(IVC)と反応させることにより化合物(VC)が得られる。この場合1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、Gはベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、クロロアセチル基等である。化合物(IIIC)をクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等と反応させて(IIIC)の酸塩化物を得、これをトルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物(IVC)と反応させることにより化合物(VC)が得られる。
第4工程;
保護基Gを除去する工程である。
Gがtert−ブトキシカルボニル基の場合、化合物(VC)を無溶媒ないし水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて反応させることにより化合物(VIC)が得られる。
Gがベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物(VC)をメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニウム等を用いて反応させることにより化合物(VIC)が得られる。
Gがクロロアセチル基の場合、化合物(VC)を水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、チオ尿素と反応させることにより化合物(VIC)が得られる。
第5工程;
化合物(VIC)と(VIIC)よりパラジウム触媒Buchwald/Hartwig型アミノ化反応によって化合物(1)を得る反応である。
化合物(VIC)を、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、酢酸パラジウム、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウム触媒と2,2‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1、1’−ビナフチルの混合物、および炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム(K3PO4)、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムtertブトキシド、ナトリウムtertブトキシド等の塩基を用いて、化合物(VIIC)と反応させることにより、化合物(1)が得られる。
工程1;
メチル 3−(tert−ブトキシカルバミド)ベンゾエートの製造;
メチル 3−アミノベンズエート(3.02g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.79mL)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(4.47g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物(2.86g)を得た。
工程2;
メチル 3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノベンゾエートの製造;
テトラヒドロフラン(5mL)に水素化ナトリウム(60%)(530mg)を懸濁し、氷冷撹拌下、前工程で得られたメチル 3−(tert−ブトキシカルバミド)ベンゾエート(2.86g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を滴下し、その後室温にて1時間撹拌した。反応液を氷冷し、よう化メチル(1.12mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、飽和食塩水で乾燥後濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。
工程3;
3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ安息香酸の製造;
前工程で得られたメチル 3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノベンゾエートを含む残渣をメタノール(15mL)に溶解し、4M水酸化ナトリウム(5mL)を加えて70℃にて30分間撹拌した。反応液を放冷し、1M塩酸(20mL)を加えて中和後、酢酸エチル−水間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。
工程4;
3−[(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)ベンズアミドの製造;
前工程で得られた3−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル)アミノ安息香酸を含む残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、4−tert−ブチルアニリン(1.96g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.02g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(2.53g)を順次加えて室温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、撹拌して得られた白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(4.87g)を得た。
工程5;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−(N−メチルアミノ)−ベンズアミドの製造;
前工程で得られた3−[N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチル]アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)ベンズアミド(4.87g)をクロロホルム(15mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、6時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン−酢酸エチル=2:1)で精製して表題化合物(2.92g)を得た。
工程6;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド塩酸塩の製造;
前工程で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−メチルアミノ−ベンズアミド(687mg)をトルエン(6mL)に溶解し、2,3−ジクロロピリジン(300mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(151mg)、ナトリウム tert−ブトキシド(390mg)を順次加え、70℃で6時間、さらに90℃で12時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−テトラヒドロフラン=2:1、クロロホルム−メタノール=19:1)で精製し、4N塩化水素/酢酸エチルを加えて析出した淡黄色固体の表題化合物(265mg)を得た。
実施例1の工程6において2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを用いて同様の反応を行い、表題化合物(373mg)を得た。
工程1;
メチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−ベンゾエートの製造;
3−アミノ安息香酸メチル(1g)をトルエン(10mL)に懸濁し、2,3−ジクロロピリジン(890mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(275mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(450mg)、炭酸セシウム(2.94g)を順次加え、80℃で一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物(320mg)を得た。
工程2;
メチル 3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル)アミノ−ベンゾエートの製造;
前工程で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−ベンゾエート(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、氷冷下撹拌しながら60%水素化ナトリウム(46mg)を加え、次いでよう化エチル(0、092mL)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応液に少量の酢酸を加えて反応を停止させ、濃縮した後、酢酸エチル−水間で分層した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:1、ヘキサン−アセトン=8:1)で精製し、表題化合物(80mg)を得た。
工程3;
3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル]アミノ安息香酸の製造;
前工程で得られたメチル 3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル]アミノ−ベンゾエート(80mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4M水酸化ナトリウム水(0.5mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後濃縮し、酢酸エチル−水間で分層し、得られた水層を希塩酸で酸性にし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合物(60mg)を得た。
工程4;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル−アミノ]ベンズアミドの製造;
前工程で得られた3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル]アミノ安息香酸(60mg)を実施例1の工程4と同様の反応に供し、淡黄色固体の表題化合物(30mg)を得た。
工程1;
メチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−4−メトキシベンゾエートの製造;
実施例3の工程1において3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(399mg)を用い、またトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムの代わりに酢酸パラジウムを用いて同様の反応に供し、表題化合物(273mg)を得た。
工程2;
メチル 3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−メトキシベンゾエートの製造;
前工程で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−4−メトキシベンゾエート(273mg)を用い、実施例3の工程2においてよう化エチルの代わりによう化メチルを用いて同様の反応に供し、白色固体の表題化合物(260mg)を得た。
工程3;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−メトキシベンズアミドの製造;
前工程で得られたメチル 3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−メトキシベンゾエート(259mg)を用い、実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、白色固体の表題化合物(297mg)を得た。
3−アミノ−4−フェノキシ安息香酸メチル(537mg)を用い、実施例4と同様の方法で表題化合物(351mg)を得た。
3−アミノ−2−メチル安息香酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
3−アミノ−4−メチル安息香酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
3−アミノ−4−フェニル安息香酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
3−アミノ−4−フルオロ安息香酸メチルを用い、実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
実施例4の工程1の方法で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−4−メトキシベンゾエート(293mg)を用い、実施例3の工程2−4と同様の反応を行い、表題化合物(331mg)を得た。
実施例4の工程1の方法で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−4−メトキシベンゾエート(293mg)を用い、実施例3の工程2においてよう化エチルの代わりによう化イソプピルを用い、以下実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、表題化合物(38mg)を得た。
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(611mg)を用い、実施例4と同様の方法で表題化合物(293mg)を得た。
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(611mg)を用い、実施例4の工程1で2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−ブロモピリジンを用い、以下実施例4の2−3と同様の方法で表題化合物(377mg)を得た。
3−アミノ−4−メトキシメチルオキシ安息香酸メチル(5.25g)を用い、実施例4と同様の方法で表題化合物(1.76g)を得た。
実施例14で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−メトキシメチルオキシベンズアミド(1.48g)をテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(10mL)に溶解し、6M塩酸(10mL)を加えて60℃にて2時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水で弱アルカリ性とし、室温で1時間撹拌して得られた白色固体をろ過、乾燥して表題化合物(1.24g)を得た。
実施例15で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−ヒドロキシベンズアミド(146mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(74mg)、イソプロピルブロミド(0.037mL)を加え、80℃にて13時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて得られた白色固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−テトラヒドロフラン系)で精製し、実施例16化合物(66mg)を得た。
上記実施例の方法を実施したとき、実施例16化合物(66mg)と同時に実施例17化合物(20mg)を得た。
工程1;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(2−アセトキシエチル)オキシベンズアミドの製造;
実施例15で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−ヒドロキシベンズアミド(205mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(345mg)、2−プロモエチル アセテート(0.417mL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製し、白色無定形の表題化合物(229mg)を得た。
工程2;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)オキシベンズアミドの製造;
前工程で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(2−アセトキシエチル)オキシベンズアミド(291mg)をメタノール(1.5mL)、テトラヒドロフラン(1.5mL)、水(1mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(42mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、濃縮し表題化合物(200mg)を得た。
工程1;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(メトキシカルボニルメチル)オキシベンズアミドの製造;
実施例15で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−ヒドロキシベンズアミド(820mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.38g)、ブロモ酢酸メチル(1.53g)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製し、白色油状の表題化合物(1.04g)を得た
工程2;
{4−(4−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニル−2−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−フェノキシ}酢酸の製造;
前工程で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(メトキシカルボニルメチル)オキシベンズアミド(1.04g)をメタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(mL)、水(3mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(210mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1M塩酸(5mL)を加え、濃縮した。濃縮液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄後、濃縮し表題化合物(816mg)を得た。
実施例19で得られた{4−(4−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニル−2−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−フェノキシ}酢酸(200mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、塩化アンモニウム(114mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(90mg)、トリエチルアミン(0.357mL)を順次加えて室温にて48時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水、5%クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=9:1)で精製し、ヘキサンで懸濁洗浄した後、白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(88mg)を得た。
実施例20と同様の方法で塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た
実施例20と同様の方法で塩化アンモニウムの代わりにジメチルアミン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
3−アミノ−5−クロロ安息香酸メチルを用いて実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチルを用いて実施例4と同様の方法で表題化合物を得た。
工程1;
2−メトキシメチルオキシ−3−ニトロ安息香酸の製造;
3−ニトロサリチル酸(2.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、炭酸カリウム(3.5g)を加え、室温で30分撹拌した後氷冷し、メトキシメチルクロリド(1.15mL)を加え、室温に戻しながら一夜撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物(2.64g)を得た。
工程2;
3−アミノ−2−メトキシメチルオキシ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた2−メトキシメチルオキシ−3−ニトロ安息香酸(2.64g)をテトラヒドロフラン(20mL)、酢酸エチル(10mL)に溶解し、5%パラジウム/活性炭(0.25g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物(2.38g)を得た。
工程3;
メチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−2−メトキシメチルオキシベンゾエートの製造;
前工程で得られた3−アミノ−2−メトキシメチルオキシ安息香酸メチル(2.38g)をトルエン(20mL)に懸濁し、2,3−ジクロロピリジン(1.62g)、酢酸パラジウム(123mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(341mg)、炭酸セシウム(5.35g)を順次加え、80℃で15時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物(3.46g)を得た。
工程4;
3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸の製造;
前工程で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−2−メトキシメチルオキシベンゾエート(3.46g)をテトラヒドロフラン(7.5mL)、メタノール(7.5mL)に溶解し、4M水酸化ナトリウム水(4mL)を加え60℃で1時間撹拌した。反応液を放冷し、撹拌しながら1M塩酸を加えpH4に調整し、その後濃縮した。濃縮液に水を加え、1時間室温で撹拌し、得られた白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(1.31g)を得た。
工程5;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−ヒドロキシベンズアミドの製造;
前工程で得られた3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸(1.31g)を実施例1の工程4と同様の反応に供し、白色固体の表題化合物(1.19g)を得た。
実施例25で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−ヒドロキシベンズアミド(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、炭酸カリウム(101mg)、よう化メチル(0.046mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して淡黄色樹脂状の表題化合物(151mg)を得た。
実施例25で得られたN−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−ヒドロキシベンズアミド(200mg)を用いて実施例18と同様の方法で表題化合物(145mg)を得た。
実施例4の工程1の方法で得られたメチル 3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ−4−メトキシベンゾエート(200mg)を用い、実施例3の工程2においてよう化エチルの代わりにtert−ブチルジメチルシリルエチルブロミドを用い、以下実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、表題化合物(162mg)を得た。
工程1;
メチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエートの製造;
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(7g)を用い、実施例4の工程1と同様の方法で表題化合物(5.5g)を得た。
工程2;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アミノ]ベンズアミドの製造;
前工程で得られたメチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエート(600mg)を用い、実施例3の工程2においてよう化エチルの代わりにメトキシエチルブロミドを用い、以下実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、表題化合物(250mg)を得た。
実施例29の工程1で得られたメチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエートを用い、実施例3の工程2においてよう化エチルの代わりに2−ブロモエチルアセテートを用い、以下実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、表題化合物を得た。
工程1;
メチル 4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}ベンゾエートの製造;
実施例29の工程1の方法で得られたメチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエート(2.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、氷冷撹拌下60%水素化ナトリウム(320mg)、2−ブロモエチル−(テトラヒドロピラン−2−イル)エーテルを順次加え、60℃で6時間撹拌した。反応液を希釈し、酢酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=8:1)で精製して油状の表題化合物(1.9g)を得た。
工程2;
4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸の製造;
前工程で得られたメチル 4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}ベンゾエート(1.9g)をメタノール(20mL)に溶解し、4M水酸化ナトリウム水(1.5mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。その後4M水酸化ナトリウム水(1.5mL)を追加し、さらに同温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、濃縮液を水で希釈した後、塩酸でpH5とし、これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にヘキサンを加えて析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(1.48g)を得た。
工程3;
4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミドの製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(250mg)と4−トリフルオロメチルアニリンを実施例1の工程4と同様の縮合反応に供し、表題化合物(120mg)を得た。
工程4;
4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド塩酸塩の製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド(120mg)をメタノール(2mL)に溶解し、6M塩酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製し、濃縮後、4N−HCl/酢酸エチルを加えて析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(45mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と4−トリフルオロメトキシアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(30mg)を得た。
工程1;
3−(2−クロロフェニル)アミノ安息香酸エチルの製造;
2−ブロモ−1−クロロベンゼン(383mg)、3−アミノ安息香酸エチル(661mg)をトルエン(6mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(18mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(12mg)、カリウム tert−ブトキシド(450mg)を順次加え、16時間還流撹拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=5:1)で精製し、無色油状の表題化合物(156mg)を得た。
工程2;
3−[N−(2−クロロフェニル)−N−メチル]アミノ安息香酸エチルの製造;
前工程で得られた3−(2−クロロフェニル)アミノ安息香酸エチル(156mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(10mg)を加えて発泡がおさまるまで室温で撹拌後、よう化メチル(0.028mL)を加えて1時間撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して黄色油状の表題化合物(171mg)を得た。
工程3;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミドの製造;
前工程で得られた3−[N−(2−クロロフェニル)−N−メチル]アミノ安息香酸エチル(170mg)を用いて、以下実施例3の工程3−4と同様の反応を行い、白色固体の表題化合物26mg)を得た。
工程1;
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチルの製造;
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(10g)をメタノール(100mL)に溶解し、濃硫酸(1.5mL)を加えて5時間還流撹拌した。反応液を濃縮し、水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物(7.6g)を得た。
工程2;
4−エトキシカルボニルメチルオキシ−3−ニトロ安息香酸メチルの製造;
前工程で得られた4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(7.6g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.4g)、ブロモ酢酸エチル(4.3mL)を加え、110℃で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、水−酢酸エチル間で分層した。酢酸エチル層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。濃縮残渣にヘキサンを加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物(10.14g)を得た。
工程3;
メチル 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラートの製造;
前工程で得られた4−エトキシカルボニルメチルオキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(10g)をメタノール(50mL)、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、5%パラジウム炭素(2g)を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製して表題化合物(4g)を得た。
工程4;
メチル 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラートの製造;
前工程で得られたメチル 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(3g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、1Mボラン/テトラヒドロフラン溶液(17.4mL)を加え、1.5時間還流撹拌した。反応液を氷冷し、撹拌しながらpH=2となるまで6M塩酸を加え、その後1時間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチル−炭酸水素ナトリウム水間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3:1)で精製して表題化合物(2g)を得た。
工程5;
メチル 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラートの製造;
前工程で得られたメチル 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラート(1g)をトルエン(10mL)に溶解し、2,3−ジクロロピリジン(1.5g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(356mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(242mg)、炭酸セシウム(1.42.53g)を順次加え、80℃で一夜加熱撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去後分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−テトラヒドロフラン=3:1)で精製して油状の表題化合物(250mg)を得た。
工程6;
4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸の製造;
前工程で得られたメチル 4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラート(240mg)をメタノール(2.5mL)に溶解し、4M水酸化リチウム水(0.3mL)を加えて60℃で1.5時間加熱撹拌した。放冷後1M塩酸(4mL)で中和し、水(20mL)を加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物(180mg)を得た。
工程7;
N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキサミドの製造;
前工程で得られた4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸(170mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.7mL)に溶解し、4−tert−ブチルアニリン(0.094mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(90mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(112mg)を順次加えて室温にて一夜撹拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、ジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物(45mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(150mg)と4−イソブチルオキシアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(40mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と4−クロロアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(205mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(210mg)と4−イソプロピルアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(110mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イルアミンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(89mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と4−クロロ−3−トリフルオロメチルアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(175mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と3−フルオロ−4−ピペリジノアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(105mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)と4−イソプロピルオキシアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(13mg)を得た。
工程1;
4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}−N−(2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル)−ベンズアミドの製造;
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(200mg)をピリジン(2mL)に溶解し、塩化チオニル(0.04mL)を加え、1時間室温で撹拌した。次いで2−トリフルオロメチルピリジン−5−イルアミン(79mg)を加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、硫酸水素カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物(120mg)を得た。
工程2;
4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル)−ベンズアミドの製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}−N−(2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル)−ベンズアミド(120mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、6M塩酸を加えて一夜室温撹拌した。反応液を2M水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物(5.8mg)を得た。
実施例42の工程1において2−トリフルオロメチルピリジン−5−イルアミンの代わりに5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルアミン(53mg)を用い、以下同様の方法で表題化合物(79mg)を得た。
実施例31の工程2で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[2−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシエチル]アミノ}安息香酸(180mg)と4−イソブチルオキシアニリンを用い、以下実施例31の工程3−4と同様の反応を行って表題化合物(31mg)を得た。
工程1;
4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[3−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシプロピル]アミノ}安息香酸の製造;
実施例31の工程1と同様の方法により、4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエート(6.5g)を用い、2−ブロモエチル−(テトラヒドロピラン−2−イル)エーテルの代わりに3−ブロモプロピル−(テトラヒドロピラン−2−イル)エーテルを用いて反応を行いて同様の反応を行い、以降実施例31の工程2と同様の反応を行い表題化合物(4.7g)を得た。
工程2;
4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミドの製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[3−(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシプロピル]アミノ}安息香酸(280mg)とtert−ブチルアニリンを用い、実施例31の工程3−4と同様の反応に供し、表題化合物(245mg)を得た。
工程1;
tert−ブチル 4−クロロ−3−ニトロベンゾエートの製造;
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(5.0g)をクロロホルム(50mL)に懸濁し、塩化オキザリル(3.24mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン(50mL)を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド(4.17g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物(6.35g)を得た。
工程2;
tert−ブチル 3−アミノ−4−クロロベンゾエートの製造;
前工程で得られたtert−ブチル 4−クロロ−3−ニトロベンゾエート(6.35g)をメタノール(65mL)に溶解し、活性炭(3g)、塩化鉄(III)6水和物(666mg)、次いでヒドラジン水和物(5.97mL)を加えて1時間還流撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮液を酢酸エチル−水間で分層し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=8:1)で精製し、白色固体の表題化合物(4.14g)を得た。
工程3;
tert−ブチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエートの製造;
前工程で得られたtert−ブチル 3−アミノ−4−クロロベンゾエート(1.48g)を実施例3の工程1と同様の反応に供し、白色固体の表題化合物(3.13g)を得た。
工程4;
tert−ブチル 4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エトキシカルボニルメチル]アミノベンゾエートの製造;
前工程で得られたtert−ブチル 4−クロロ−3−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノベンゾエート(1.62g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、水素化ナトリウム(229mg)、ブロモ酢酸エチル(0.635mL)を順次加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=8:1)で精製し、白色固体の表題化合物(1.55g)を得た。
工程5;
4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エトキシカルボニルメチル]アミノ安息香酸の製造;
前工程で得られたtert−ブチル 4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エトキシカルボニルメチル]アミノベンゾエート(500mg)をクロロホルム(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を含む残渣を精製することなく次工程へ進めた。
工程6;
4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミドの製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エトキシカルボニルメチル]アミノ安息香酸を含む残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、4−tert−ブチルアニリン(192mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(216mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(270mg)を順次加えて室温にて2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=7:1)で精製し、白色無定形の表題化合物(408mg)を得た。
工程7;
N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル}−アミノ酢酸の製造;
前工程で得られた4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(エトキシカルボニルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド(408mg)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(2mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水(1.5mL)を加えて3時間室温にて撹拌した。反応液を1M塩酸で中和後、濃縮した。残渣に水を加えて撹拌し、析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物(372mg)を得た。
実施例46で得られたN−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル−アミノ酢酸(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、塩化アンモニウム(57mg)、トリエチルアミン(0.177mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(49mg)を順次加えて室温にて24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=20:1)で精製し、淡黄色固体の表題化合物(56mg)を得た
実施例46で得られたN−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル−アミノ酢酸(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(39mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(49mg)を順次加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を氷冷し、40%メチルアミン水溶液(0.038mL)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール=20:1)で精製し、淡黄色固体の表題化合物(26mg)を得た。
実施例46で得られたN−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル−アミノ酢酸(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(58mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(73mg)を順次加えて室温にて30分撹拌した。反応液を氷冷し、50%ジメチルアミン水溶液(0.066mL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3:2)で精製し、淡黄色固体の表題化合物(136mg)を得た。
実施例50−実施例56
上記一般製法A乃至C、及び/又は前記実施例28から32に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例50から56の化合物を得た。
実施例57−72
上記一般製法A乃至C、及び/又は前記実施例46から49に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例57から72の化合物を得た。
実施例73
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸エチルの製造
工程1;
6−[(5−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロフェニル)アミノ]−5−クロロニコチン酸エチルの製造
5,6−ジクロロニコチン酸エチル(1.64g)、3−アミノ−4−クロロ安息香酸 tert−ブチルエステル(1.70g)をトルエン(15mL)に溶解し、酢酸パラジウム(84mg)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(232mg)、炭酸セシウム(3.65g)を順次加え、80℃で20時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル−水を加え、不溶物をろ去した後、分層し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル系)で精製し、表題化合物(2.37g)を得た。
工程2;
6−[(5−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロフェニル)−メチル−アミノ]−5−クロロニコチン酸エチルの製造
前工程で得られた6−[(5−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロフェニル)アミノ]−5−クロロニコチン酸エチル(1.37g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(60%)(160mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、よう化メチル(0.311mL)を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.17g)を得た。
工程3;
4−クロロ−3−(3−クロロ−5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)−メチル−アミノ安息香酸の製造
前工程で得られた6−[(5−tert−ブトキシカルボニル−2−クロロフェニル)アミノ]−5−クロロニコチン酸エチル(1.17g)をクロロホルム(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えて5時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和して得られた固体をろ取、乾燥して表題化合物(965mg)を得た。
工程4;
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸エチルの製造
前工程で得られた4−クロロ−3−(3−クロロ−5−エトキシカルボニルピリジン−2−イル)−メチル−アミノ安息香酸(965mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、4−tert−ブチルアニリン(423mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(476mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(595mg)を順次加えて室温にて4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(1.33g)を得た。
実施例74
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸の製造
実施例73で得られた6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸エチル(1.30g)をテトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(5mL)に溶解し、4N水酸化ナトリウム(2mL)を加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液を1N塩酸で中和後、濃縮し、残渣に水を加えて析出した固体をろ取、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ去後、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁し、固体をろ取、乾燥して表題化合物(1.03g)を得た。
実施例75
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチンアミドの製造
実施例74で得られた6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸(200mg)をクロロホルム(5mL)に溶解し、塩化オキザリル(0.055mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えて1時間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解後、28%アンモニア水(1mL)を加えて1時間室温で撹拌した。反応液を水−酢酸エチル間で分層し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物(46mg)を得た。
実施例76
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N−メチルニコチンアミドの製造
実施例74で得られた6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸(200mg)より実施例75と同様の方法で表題化合物(106mg)を得た。
実施例77
6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N,N−ジメチルニコチンアミドの製造
実施例74で得られた6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸(200mg)より実施例75と同様の方法で表題化合物(143mg)を得た。
実施例78−実施例83
上記一般製法A乃至C、及び/又は前記実施例1から28に記載した方法と同様にして、下記表中に示す実施例78から83の化合物を得た。
試験例
次に、本発明化合物のVR1阻害作用の評価方法について説明する。
In vitroでの評価として、VR1のアゴニストであるプロトンによって生じる細胞内へのCa2+流入作用に対する阻害作用について検討を行った。
試験例[1] 細胞内Ca2+流入阻害作用の検討;
ヒトVR1安定発現ラットグリオーマ(C6BU1)細胞を20mM MES緩衝液(pH6.8/20mM 2−モルホリノエタンスルホン酸(以下MES)、115mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、14mM D−glucose)にて1×106cells/mLとなるように懸濁を行った。これに蛍光色素であるFura2−AM solution(株式会社 同仁化学研究所、Cat.No.343−05401)を5μMとなるように細胞懸濁液に添加し、さらにPluronic F−127(和光純薬株式会社、Cat.No.P6866)を0.1%となるように加えた後、37℃で30分間インキュベートを行った。20mM MES緩衝液で3回洗浄後、細胞数が5×105cells/mLとなるように再懸濁を行った。その細胞懸濁液をキュベット(エム・シー・メディカル株式会社、Cat.No.SSR3121)に500μL量り取り、それに250mM CaCl2含有の20mM MES緩衝液を10μL添加し、細胞内にCa2+を取り込ませた。それと同時期に被験物質(DMSOで100μM〜10nMに希釈)を5μL(終濃度1μM〜0.1nM)、もしくはコントロールとしてDMSOのみを5μL添加し(終濃度1%DMSO)、添加10分後に細胞内イオン測定装置(CAF−110、日本分光株式会社)にセットした。アゴニストとして、pH1.1の20mM MES緩衝液を60μL加え細胞懸濁液のpHを5.5とすることによりプロトン刺激を与えた。アゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、刺激後の蛍光強度の最大値との差で被験物質の活性を測定し、コントロールに対する阻害率でIC50値を算出した。
結果を実施例化合物の構造式とともに表1〜表11に示す。
表中、「++」は、IC50値が100nM以下であることを示し、「+」は、IC50値が100nM乃至1000nM
であることを示す。
Claims (30)
- 下記一般式[1]で表される3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
[式中、
R1は、
下記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
[グループA]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)C1−6アルコキシ基、
4)ハロC1−6アルコキシ基、
5)−NR7R8(式中、R7及びR8は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R7、R8及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
6)−CONR7R8(式中、R7及びR8は、前記と同じ。)、
7)−COR9(式中、R9は、
(a)水素原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、又は
(d)C1−6アルコキシ基である。)、
8)−NR71COR9(式中、R9は、前記と同じ。R71は、
(a)水素原子、又は
(b)C1−6アルキル基である。)
9)−NR71CONR7R8(式中、R7、R8及びR71は、前記と同じ。)、
10)−NR71SO2R10(式中、R71は、前記と同じ。R10は、C1−6アルキル基である。)、及び
11)−SO2R10(式中、R10は、前記と同じ。);
[ここで、上記1)乃至11)におけるC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基及び単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環は、更にグループAから選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい。]
R2は、
下記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基であり;
[グループB]
1)ハロゲン原子、
2)水酸基、
3)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
4)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
5)シクロアルキルアルコキシ基(当該シクロアルキルアルコキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
6)アラルキル基(当該アラルキル基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
7)アラルコキシ基(当該アラルコキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
8)−COR11(式中、R11は、
(a)水酸基、
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、
(c)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい炭素数3乃至8個のシクロアルキル基、
(e)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいシクロアルキルアルコキシ基、
(f)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいアラルキル基、又は
(g)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよいアラルコキシ基であり、
(h)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で、又はこれら置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基である。)、
9)−NR12R13(式中、R12及びR13は、それぞれ同一若しくは異なって、
(a)水素原子、若しくは
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(c)R12、R13及び隣接する窒素原子が一緒になって形成される単環からなる窒素含有飽和ヘテロ環基である。)、
10)−CONR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)、
11)−NR121COR11(式中、R121は、
(a)水素原子、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、R11は、前記と同じ。)、
12)−NR121CONR12R13(式中、R12、R13及びR121は、前記と同じ。)、
13)−SR14(式中、R14は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよい炭素数3乃至8個のシクロアルキル基である。)、
14)−SOR14(式中、R14は、前記と同じ。)、
15)−SO2R14(式中、R14は、前記と同じ。)、
16)−SO2NR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)、
17)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基(当該炭素環基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
18)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基(当該複素環基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、及び
19)アリールオキシ基(当該アリールオキシ基は、
(a)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基、又は
(b)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基で置換されてもよい。);
或いは、R1及びR2は一緒になって、隣接する窒素原子及び炭素原子との間に−CH2−CH2−O−結合を形成してもよく;
R3は、
(1)水素原子、又は
(2)前記グループAより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
mは、1乃至5の整数であり;
nは、0又は1乃至4の整数であり;
R4は、前記グループBより選ばれる同一又は異なってもよい1以上の置換基であって、
mが2以上であるときは、
(1)2つのR4基が一緒になって=Oを形成してもよく、あるいは、
(2)2つのR4基が環P1の隣接する炭素原子と一緒になって、
を形成してもよく(式中R15は前記グループBから選ばれる1乃至4個の置換基である);
R5及びR6は、それぞれ同一若しくは異なって、
(1)水素原子、又は
(2)前記グループBから選ばれる置換基であり;
或いは、R2及びR5は、隣接する炭素原子と一緒になって−O−結合を形成してもよく;
Xは、
(1)CH、又は
(2)Nであり;
環P1は、
(1)炭素数3乃至14の飽和若しくは不飽和の炭素環基、又は
(2)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の複素環基である。] - 上記一般式[1]において、R1及びR2が隣接する窒素原子及び炭素原子と一緒になって−CH2−CH2−O−を形成せず、かつ、R2及びR5が隣接する炭素原子と一緒になって−O−を形成することのない請求の範囲1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環P1の炭素環基又は複素環基が単環である請求の範囲1乃至4に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR7R8及び−COR9から選ばれる1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、nが0であるか、又はnが1乃至4の整数でありかつR2がハロゲン原子、水酸基、前記グループBに定義されるC1−6アルキル基、前記グループBに定義されるC1−6アルコキシ基、前記グループBに定義される炭素環基、又は前記グループBに定義されるアラルコキシ基であり、R3が水素原子である請求の範囲1、2、4又は5に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- nが0であるか、又はnが1乃至4の整数でありかつR2がハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又は水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR12R13(式中、R12及びR13は、前記と同じ。)及び−COR11(式中、R11は、前記と同じ。)から選ばれる置換基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である請求の範囲6に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4がハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環である複素環基である請求の範囲1乃至7に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- XがCH又はNであり、R1が水酸基、C1−6アルコキシ基、−NR7R8(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)、−CONR7R8及び(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)及び−COR9(ここで、R9は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)から選ばれる1以上の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、nが0又は1乃至2の整数であり、R2がハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基、アリール基、アリールオキシ基又はC1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、水酸基、C1−6アルコキシ基、−CONR7R8及(ここで、R7及びR8は同一又は異なって水素原子、又は水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)及び−COR9(ここで、R9は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)から選ばれる1乃至2の置換基で置換されてもよい。)であり、R3が水素原子であり、mが1乃至3の整数であり、R4がハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、−CONR12R13(ここで、R12及びR13は、同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)又はヘテロ原子として窒素原子を有する飽和の単環複素環基であり、R5及びR6が、それぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、水酸基又はC1−6アルコキシ基で置換されてもよいC1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、−CONR12R13(ここで、R12及びR13は、同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基である。)又は−COR11(ここで、R11は水酸基又はC1−6アルコキシ基である。)であり、環P1がフェニル基又はピリジル基である請求の範囲1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記群より選ばれる請求の範囲1に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
(1)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド塩酸塩、
(2)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(ピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド塩酸塩、
(3)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル−アミノ]ベンズアミド、
(4)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(5)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−4−フェノキシベンズアミド、
(6)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−2−メチルベンズアミド、
(7)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−メチルベンズアミド、
(8)N(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フェニルベンズアミド、
(9)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロベンズアミド、
(10)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−エチル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(11)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−イソプロピル]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(12)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(13)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(ピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(14)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−メトキシメチルオキシベンズアミド、
(15)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−ヒドロキシベンズアミド、
(16)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−イソプロポキシベンズアミド、
(17)N−(4−tert−ブチルフェニル)−10−メチル−10H−ベンゾ[b]ピリド[2,3−e][1,4]オキサジン−8−カルボキサミド、
(18)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(2−ヒドロキシエチル)オキシベンズアミド、
(19){4−(4−tert−ブチルフェニル)アミノカルボニル−2−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−フェノキシ}酢酸、
(20)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−カルバモイルメチルオキシ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(21)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(N−メチルカルバモイルメチル)オキシベンズアミド、
(22)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−(N、N−ジメチルカルバモイルメチル)オキシベンズアミド、
(23)N−(4−tert−ブチルフェニル)−5−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノベンズアミド、
(24)N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−クロロ−5−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノベンズアミド、
(25)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−ヒドロキシベンズアミド、
(26)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル]アミノ−2−メトキシベンズアミド、
(27)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−2−(2−ヒドロキシエチル)オキシベンズアミド、
(28)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)]アミノ−4−メトキシベンズアミド、
(29)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)アミノ]ベンズアミド、
(30)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンズアミド、
(31)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド塩酸塩、
(32)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド塩酸塩、
(33)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、及び
(34)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキサミド。
(35)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド塩酸塩
(36)4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド
(37)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソプロピルフェニル)−ベンズアミド
(38)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)−ベンズアミド
(39)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド
(40)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル)−ベンズアミド
(41)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソプロピルオキシフェニル)−ベンズアミド
(42)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−ベンズアミド
(43)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(3−フルオロ−4−ピペリジニルフェニル)−ベンズアミド
(44)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド
(45)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(46)N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{2−クロロ−5−[N−(4−tert−ブチルフェニル)カルバモイル]フェニル}−アミノ酢酸
(47)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(48)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N−メチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(49)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N,N−ジメチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド
(50)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メトキシ−ベンズアミド、
(51)N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メトキシ−3−[N−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド、
(52)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(53)N−(4−tert−ブチルフェニル)−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−ベンズアミド、
(54)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(55)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシ−3−メチルカルバモイルフェニル)−ベンズアミド、
(56)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−(3−ジメチルカルバモイル−4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(57)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−{N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−[N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイルメチル]アミノ}−ベンズアミド、
(58)3−[N−(2−アミノエチル)−N−(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−4−クロロ−N−(4−tert−ブチルフェニル)−ベンズアミド、
(59)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(60)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(61)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−ベンズアミド、
(62)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(3−フルオロ−4−ピペリジノフェニル)−ベンズアミド、
(63)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−4−メチル−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(64)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−4−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(65)3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−ベンズアミド、
(66)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(N−メチルカルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(67)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(68)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(69)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(70)4−クロロ−3−[N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(71)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−メトキシメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(72)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−メトキシメチルピリジン−2−イル)−N−(カルバモイルメチル)アミノ]−N−(トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(73)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸エチル、
(74)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチン酸、
(75)6{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロニコチンアミド、
(76)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N−メチルニコチンアミド、
(77)6−{[5−(4−tert−ブチルフェニルカルバモイル)−2−クロロフェニル]−メチル−アミノ}−5−クロロ−N,N−ジメチルニコチンアミド、
(78)N−(4−tert−ブチルフェニル)−4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]ベンズアミド、
(79)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、
(80)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド、
(81)4−クロロ−3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド、
(82)3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズアミド、および
(83)3−[N−(3−クロロ−5−ヒドロキシメチルピリジン−2−イル)−N−メチル−アミノ]−4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−ベンズアミド。 - 請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
- 請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物。
- 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲13に記載の医薬組成物。
- 請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤。
- 薬学的に有効量の請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
- 薬学的に有効量の請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方法及び/又は予防方法。
- 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲17に記載の治療方法及び/又は予防方法。
- 請求の範囲11乃14に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 請求の範囲12に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲13に記載の痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 痛みが疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、又は神経変性症である請求の範囲21に記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤との組み合わせからなる医薬。
- 請求の範囲23に記載の医薬を製造するための請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N−メチル−D−アスパルテート(N−methyl−D−aspartate)受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α2アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬及びカリウムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる1以上の薬剤と薬学的に有効量のバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤を併用することを特徴とする疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛、ニューロパチー、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、神経損傷症、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、そう痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、膀胱過敏症、膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
- バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲25に記載の治療方法及び/又は予防方法。
- バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤の投与と鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激療法、脊髄電気刺激療法、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法から選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛み症状を伴う疾患の治療方法及び/又は予防方法。
- バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲27に記載の治療方法及び/又は予防方法。
- 瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除から選ばれる外科手術を行った後にバニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤を投与することを特徴とする術後疼痛の治療方法及び/又は予防方法。
- バニロイド受容体1型(VR1)活性阻害剤が請求の範囲1乃至10のいずれかに記載の3−アミノベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲29に記載の治療方法及び/又は予防方法。
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