JP2011512334A - 3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐2‐アミノ‐プロピオン酸アミドおよび鎮痛活性を有する関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、Aは、式C1‐7O1‐2S0‐1N1‐2H2‐16F0‐2を有するアミド成分であり;
Bは、式C1‐12H2‐30O1‐4S0‐1N1‐3F0‐2Cl0‐2Br0‐2I0‐2を有するアミン、N‐アミドまたはスルホンアミド成分であり;そして、
Rは、H、C1‐6アルキルまたはC1‐6アシルである)。
典型的には、上記化合物を含有する投与剤形(例えば、経口投与用のピル、錠剤またはカプセル剤或いは注入用の液剤)を調合し、この投与剤形を、治療を必要とする哺乳類に投与する。適切な投与剤形の調合は、当該技術において既知である。例えば、2007年7月24日に出願された米国特許出願第11/814,604号は、適切な方法を記載している。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、示した構造式または化学名を有する化学存在物の任意の化合物、製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびこれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
(式中、各R2は、A中の炭素原子の総数が1〜7個であることを条件として、個々に、水素または線状アルキルである)。
例えば、一方のR2はC1‐6アルキルであり得、他方のR2は水素であり得る。また、双方のR2が水素であり得、或いは双方のR2がアルキルであり得る)。
アルキルは、1本のみの共有結合を有する、即ち、二重または三重結合が存在しない、炭素と水素のみを含有する成分である。
本明細書において示していないAにおける他の成分も可能であるが、それらの成分は、本明細書において定義した限定に従うことを条件とする。
また、Bは、式‐NH‐CH2-Phを有する成分(Phは置換または非置換フェニルである)を意味するベンジルアミンであり得る。任意の置換基がフェニル上に存在し得るが、その置換基は、本明細書においてBについて定義した限定に従うことを条件とする。有用な置換基の例としては、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‐6アルキル、O‐(C1‐6アルキル)、S‐(C1‐6アルキル)、CO2HおよびCNがある。
を有し、窒素からの2本の結合の1つは分子の残余に結合し、窒素からの結合の1本とカルボニル炭素からの結合はN‐アミド成分の残余(即ち、Bの残余部分)に結合している。
上記式中、Phは、置換または非置換のフェニルである。任意の置換基がフェニル上に存在し得るが、その置換基は、本明細書においてBについて定義した限定に従うことを条件とする。有用な置換基の例としては、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‐6アルキル、O‐(C1‐6アルキル)、S‐(C1‐6アルキル)、CO2HおよびCNがある。
1つの実施態様においては、上記で示すC1‐6アルキルは線状である。
AおよびBの双方において、ヘテロ原子間の直接結合は存在しない(O、NおよびSの任意の組合せ間での直接結合(例えば、‐O‐O‐、‐S‐S‐、‐O‐S‐、‐O‐N‐等)が、スルホンアミドの場合を除いて存在しないことを意味する)。
もう1つの実施態様においては、上記化合物は、エリトロ形の(+)‐鏡像体である。
もう1つの実施態様においては、上記化合物は、エリトロ形の(−)‐鏡像体である。
もう1つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形である。
もう1つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形の(+)‐鏡像体である。
もう1つの実施態様においては、上記化合物は、トレオ形の(−)‐鏡像体である。
もう1つの実施態様は、本発明に従う化合物の、哺乳類における疼痛の治療用医薬品の製造における使用である。
もう1つの実施態様は、本発明に従う化合物と製薬上許容し得る賦形剤を含む投与剤形である。
例えば、下記:
本明細書において開示する数種の化合物を、L5およびL6脊髄神経の強結紮を含む、外傷性部分神経損傷に関連する脊髄神経結紮(SNL)のラットモデルにおいて試験した(KimおよびChung、1992年)。機械的異痛および温熱性痛覚過敏のような疼痛は、術後2ヵ月よりも長くに亘って進行性の組織損傷がなくても持続する。上記薬物が機械的異痛を軽減する能力を、薬剤投与前後において、同側後足の中央足底領域に適用した1群のフォンフレイ毛(Von Frey hair)を使用して評価した。足防御反射(paw withdrawal)閥値を、標準のアップダウン試験法(Dixon、1980年)を使用して測定し、無傷ラットにおける足防御反射閥値と対比して示した。下記の表1に示すように、1mg/kgでの化合物1および化合物3は、それぞれ、チャンモデルにおいて疼痛を64%および86%反転させた。興味あることに、4位での塩素またはヨウ素のいずれかによる置換は、この鎮痛活性を無効にした。これらの結果は、4位置置換に対してサイズ制限が存在することを示唆している。
Kim SH、Chung JM:An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50 (3): 355‐63。
Dixon WJ:Efficient analysis of experimental observations. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1980; 20: 441‐62。
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物1;
(+)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物2;
(−)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物3;
(±)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物4;
(+)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物5;
(−)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物6;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(モルホリン‐4‐イル)‐プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物7;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物8;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐3‐(4-フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物9;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物10;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物11;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物12;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物13;
比(1:1)での(2R,3S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリドと(2S,3R)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物14;
(±)‐トレオ‐2‐(ベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物15;
(±)‐トレオ‐2‐(3,4‐ジクロロベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物16;
(1S,2R)‐2‐アミノ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物17;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物18。
一般的事項
1H NMRスペクトルは、Avance 300 (Bruker社)分光計によって周囲温度で記録した。
融点は、Buchi B‐545融点測定装置によって測定し、補正しなかった。反応生成物を単離するには、溶媒を、40℃を越えない水浴温度を有する真空ロータリーエバボレーターを使用して蒸発させることによって除去した。
HPLC分析は、7分間での溶媒A中での5%〜100%溶媒Bの直線勾配を使用して実施した。溶媒Aは0.05%のTFAを含むH2Oであり、溶媒Bは0.05%のTFAを含むCH3CNであった(方法A)。
HPLC分析は、25分間での溶媒A中の2%〜100%溶媒Bの直線勾配を使用して実施した。溶媒Aは0.05%のTFAを含むH2Oであり、溶媒Bは0.05%のTFAを含むCH3CNであった(方法B)。
2‐イソシアノ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)エタノン、BLE 04098
撹拌し冷却(0℃)しているメチル 2‐イソシアノアセテート(96%工業級、5.0g、47.8ミリモル)に、ピロリジン(6.5mL、78ミリモル)を0.75時間内でゆっくり添加した。混合物を、連続冷却しながら1.5時間撹拌し、その後濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2:ヘキサンから二回共蒸発させて残留ピロリジンを除去した。2‐イソシアノ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)エタノン BLE 04098を、黄色固形物として得(6.85g、98%収率)、さらに精製することなく次の工程において使用した。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.81〜2.08 (m、4H、2×CH2)、3.35〜3.45 (m、2H、NCH2)、3.50〜3.60 (m、2H、NCH2)、4.23 (s、2H、CH2CO)。
撹拌し冷却(+4℃、氷水浴)しているMeOH (42mL)中のKOH (3.5g、14.7ミリモル)溶液に、2‐イソシアノ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)エタノン BLE 04098 (6.60g、48ミリモル)および分割方式での4‐フルオロベンズアルデヒド (6.10g、48ミリモル)を連続して添加した。混合物を窒素雰囲気下に7時間撹拌した(4℃〜室温)。溶媒を30℃で蒸発させ、得られた残留物を真空ポンプによって1時間乾燥させた。その後、水(30mL)と氷(20g)の混合物を、撹拌しながら残留物に添加した。固形物を濾過し、水(3×20mL)で洗浄し、乾燥後に、(±)‐トランス‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(ピロリジン‐1‐イル)メタノン TTA 13162を白色固形物として得た(11.1g、88%収率)。
Rf = 0.45 (EtOAc)。
1H NMR (CD3OD、δ):1.80〜2.05 (m、4H、2×CH2)、3.42〜3.55 (m、3H、1.5×CH2N)、3.90〜3.98 (m、1H、CH2N)、4.55 (dd、1H、J = 7.7HzおよびJ = 2.2Hz、CHN)、6.13 (d、1H、J = 7.7Hz、CHO)、7.01〜7.10 (m、3H、2×ArHおよびCH=N)、7.27〜7.33 (d、2H、2×ArH)。
13C NMR (CD3OD、δ):24.1、26.0、46.4、46.6、75.7、80.9、115.8 (2×C、J = 22.0Hz)、127.7 (2×C、J = 8.2Hz)、135.5 (J = 3.3Hz)、155.2、162.7 (J = 247.5Hz)、166.6。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):263.1 ([MH]+、100)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 3.89分、ピーク領域99.0%。
MeOH (8mL)中の(±)‐トランス‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(ピロリジン‐1‐イル)メタノン TTA 13162 (200mg、0.76ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (37%、1.27mL、15.25ミリモル)を添加した。50℃で3時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcと2回共蒸発させた。粉末化し(CH2Cl2)、乾燥させることによって、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4-フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物1を白色固形物として得た(167mg、76%収率)。
Rf = 0.4 (CH2Cl2:MeOH = 9:1、遊離塩基)。
1H NMR (CD3OD、δ):1.40〜1.85 (m、4H、2×CH2)、2.30 (m、1H、0.5×NCH2)、3.15〜3.42 (m、3H、1.5×NCH2)、4.11 (d、1H、J = 9.1Hz、NCH)、7.10〜7.19 (m、2H、2×ArH)、7.42〜7.49 (m、2H、2×ArH)。OCHは観測されず(4.86でのH2Oの広いピークによる隠蔽)。4.86ppmおよび73.5ppmでのHSQC 1H‐13C相関スペクトル中で検出されたシグナル。
13C NMR (CD3OD、δ):24.8、26.6、47.2、47.7、59.4、73.5、116.4 (d、2×C、J = 21.8Hz)、129.8 (d、2×C、J = 8.3Hz)、136.7 (d、J = 3.2Hz)、164.4 (d、J = 246.4Hz)、166.2。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):253.1 ([MH]+、35)、97.9 (100)。
HPLC:方法A、検出UV 260nm、RT = 3.72分、ピーク領域96.4%。
サンプルをEtOH中に溶解する。化合物1およびその相応する遊離塩基は、使用するクロマトグラフィー条件において同一のクロマトグラムを示した。塩の低い溶解性故に、分離は、遊離塩基上で行った。オンライン偏光計が示したサインは、クロマトグラフィー分離において使用した溶媒中の遊離塩基のサインである。
0℃のMeOH (100mL)中の(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物1(2.2g、7.6ミリモル)の溶液に、H2O (3×100mL)で洗浄し、NaOH (1N) (100mL)で10分間処理し、濾過し、H2O (4×100mL)とMeOH (4×100mL)で洗浄したアンバーライトCl−を使用して調製した固形のアンバーライトOH− (50mL)を添加した。不均一混合物を20分間撹拌し、濾過し、濾液の揮発性物質を減圧下に蒸発させて、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐ピロリジン‐1‐イルプロパン‐1‐オン、化合物1、遊離塩基 (1.5g)を白色固形物として得た。
EtOH中化合物1の1mg/mL溶液の20μLを、Chiralpak(登録商標) IAに注入した:流量 = 1mL/分、温度 = 25℃、移動相 ヘキサン:エタノール = 8:2、UV 220nmおよび偏光計での検出、Rt(+) = 9.67分、Rt(−) = 12.01分、k(+) = 2.17、k(−) = 2.94、α = 1.35、および分解能Rs = 2.92 (クロマトグラム図1)。
EtOH (40mL)中ラセミ化合物1遊離塩基 (300mg、1.19ミリモル)の7.5mg/mL溶液を調製し、この溶液の500μLを、Chiralpak(登録商標) IAに10分毎に注入した:流速 = 5mL/分、移動相 ヘキサン:エタノール = 8:2、UV 254nmでの検出。80回の連続注入を行った。2つの主画分をUVで同定し、2つの異なるフラスコに収集した。溶媒を35℃の真空中で除去した。得られた固形物を50mLのCH2Cl2中に溶解し、その後、0.45μmのミリポア膜で濾過した。CH2Cl2の蒸発後、固形物を50mLのメタノール中に溶解し、その後、濾過した。2つの画分(各々135mg)は、99%よりも高い鏡像体過剰率を有している(分析的キラルHPLCによって測定)。
キラル分離後、約135mgの各鏡像体(遊離塩基)を120mLのEtOH中に溶解し、8.6mLのHCl (0.25N、4当量)を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、100mLのEtOHを添加し、その後、真空中で除去した。生成物を2mLのMeOH中に溶解し、30mLのEtOAcと20mLのヘキサンを添加した。溶媒を除去して白色固形物を得、固形物を真空下のP2O5上で1夜乾燥させた。化合物2(白色固形物、150mg、44%収率)および化合物3(白色固形物、150mg、44%収率)の鏡像体過剰率(e.e.)を、再生した塩の分析的注入によってチェックした。
40.0mgの(+)鏡像体化合物2を4mLのMeOH中に溶解し、この溶液をセル内に入れた。また、(−)鏡像体化合物3においても40.0mgを使用した。
化合物3:
e.e. = 99.3% (クロマトグラム図3)。
α25 D = −30.9 (MeOH、c = 1)
α25 578 = −32.2 (MeOH、c = 1)
α25 546 = −37.3 (MeOH、c = 1)
α25 436 = −68.9 (MeOH、c = 1)
化合物3は、単結晶X線回折により、(2R,3S)‐2‐アミノ‐3‐(4-フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリドセスキ水和物として同定した (図7および8)。
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、SLA 19084
CH2Cl2 (104mL)中の(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オン ヒドロクロリド、化合物1(3.00g、10.39ミリモル)の溶液に、Et3N (4.33mL、31.17ミリモル)を添加した。混合物をN2下に0℃に冷却し、ジ‐tert‐ブチルジカルボネート (Boc2O) (2.27g、10.39ミリモル)を添加した。混合物を、連続撹拌しながら25℃に16時間温めた。溶液を塩水(3×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH2Cl2中の0‐1%MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、SLA 19084 (2.84g、78%収率)を淡黄色固形物として得た。
Rf:0.30 (MeOH:CH2Cl2 = 99:1)。
1H NMR (CDCl3、δ):1.33 (s、9H、C(CH3)3)、1.76〜1.88 (m、4H、2×CH2)、3.11〜3.55 (m、4H、2×CH2)、4.51 (d、1H、J = 5.6Hz、NCH)、4.60 (d、1H、J = 1.8Hz、OH)、5.01 (d、1H、J = 3.6Hz、OCH)、5.56 (d、1H、J = 8.7Hz、NH)、7.02 (t、2H、J = 8.7Hz、2×ArH)、7.35〜7.44 (m、2H、2×ArH)。
13C NMR (CDCl3、δ):23.9、25.7、28.0 (3×C)、45.8、46.4、56.9、73.5、80.0、114.8 (d、J = 22.6Hz、2×C)、127.8 (d、J = 7.5Hz、2×C)、135.1、155.7、162.2 (d、J = 249.1Hz、CF)、169.5。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):375.1 (12、[M+Na] +)。
HPLC:方法A、254nmでの検出、RT = 5.17分、ピーク領域99%。
CH2Cl2 (80mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、SLA 19084 (2.79g、7.92ミリモル)の溶液に、1,1,1‐トリアセトキシ‐1,1‐ジヒドロ‐1,2‐ベンズヨードキソール‐3‐(1H)‐オン (デス・マーチンペルヨージナン;3.36g、7.92ミリモル)を0℃で添加した。この混合物を25℃で1夜撹拌し、CH2Cl2 (100mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (2×50mL)、1N Na2S2O3 (2×50mL)および塩水(2×50mL)で連続して洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH2Cl2中の0〜1%MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、tert‐ブチル (±)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1,3‐ジオキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、SLA 19086 (2.11g、76%収率)を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (CDCl3、δ):1.40 (s、9H、C(CH3)3)、1.85〜1.98 (m、4H、2×CH2)、3.42〜3.67 (m、4H、2×CH2)、5.72 (d、1H、J = 7.9Hz、NCH)、6.08 (d、1H、J = 7.8Hz、NH)、7.14 (t、2H、J = 8.6Hz、2×ArH)、8.06〜8.13 (m、2H、2×ArH)。
13C NMR (CDCl3、δ):23.7、25.7、26.9 (3×C)、46.6、46.7、60.0、80.6、115.8 (d、J = 22.6Hz、2×C)、131.3、132.5 (d、J = 7.5Hz、2×C)、155.1、164.8、166.0 (d、J = 256.6Hz、CF)、192.4。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):351.0 (28、[MH]+)。
HPLC:方法A、254nmでの検出、RT = 5.72分、ピーク領域80%。
0℃に冷却したMeOH (29mL)中のtert‐ブチル (±)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1,3‐ジオキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、SLA 19086T (1.00g、2.85ミリモル)の溶液に、固形物としてのNaBH4 (119mg、3.14ミリモル)を添加した。混合物を4℃で3時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させて固形物を得、これを、EtOAc (100mL)と0.5M NaOH (2×50mL)を使用して分配させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固蒸発させた。得られた残留物を、CH2Cl2中の0〜1%MeOH勾配[容量/容量]を使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、80:20の比の(±)‐エリトロ:(±)‐トレオ混合物としての、tert‐ブチル (±)‐エリトロ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメートとtert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメートの混合物、SLA 19088 (700mg、70%収率)を淡黄色固形物として得た。
Rf:0.30 (MeOH:CH2Cl2 = 1:99)。
1H NMR (CDCl3、δ):主要エリトロ異性体 1.42 (s、9H、C(CH3)3)、1.63〜1.85 (m、4H、2×CH2)、2.77〜3.56 (m、4H、2×CH2)、4.58〜4.62 (m、1H、NCH)、4.90〜4.94 (m、1H、OCH)、5.00 (bs、1H、OH)、5.73 (d、1H、J = 8.9Hz、NH)、7.02 (t、2H、J = 8.7Hz、2×ArH)、7.28〜7.37 (m、2H、2×ArH)。
13C NMR (CD3OD、δ):主要エリトロ異性体 27.8、29.3、31.1 (3×C)、49.7、61.1、76.7、83.1、118.2 (2×C、d、J = 15.1Hz)、132.8 (2×C、d、J = 7.5Hz)、141.5、159.6、164.8 (d、J = 241.5Hz、CF)、168.0、173.3。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):375.1 (37、[M+Na]+)。
HPLC:方法A、254nmでの検出、RT = 5.23分、混合物エリトロ:トレオ = 80:20、ピーク領域99%。
CH2Cl2 (18mL)中のトリフルオロ酢酸(2.70mL)の溶液に、tert‐ブチル (±)‐エリトロ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメートとtert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメートの80:20混合物、SLA 19088 (620mg、0.176 ミリモル)を0℃で添加し、溶液を、連続撹拌しながら25℃に2時間温めた。揮発物を蒸発させて淡黄色油状物を得、これを、0℃のMeOH中に溶解し、そして、H2O (3×100mL)で洗浄し、1N NaOH (100mL)と一緒に10分間撹拌し、濾過し、H2O (4×100mL)およびMeOH (4×100mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して得られた固形のアンバーライト OH− (10mL)で処理した。不均一混合物を20分間撹拌し、濾過し、乾固蒸発させて黄色固形物(348mg)を得た。100mgの粗生成物を、溶離剤として7分間での溶離剤A中の0%溶離剤B〜12%溶離剤B勾配を使用し、Prep C18 XterraR 19×50mmカラム 186001108による分取HPLCによって精製した(溶離剤A:H2O (0.05%TFA)、溶離剤B:CH3CN (0.05%TFA))。乾固蒸発した後、得られた固形物(62mg)を、MeOH (3mL)中に溶解し、0.18M HCl溶液(113μL)で0℃にて処理し、0℃で15分間撹拌して、乾固蒸発後、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐ピロリジン‐1‐イル‐プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物4 (49mg、38%収率)を白色固形物として得た。
1H NMR (CD3OD、δ):1.77〜1.90 (m、4H、2×CH2)、3.00〜3.53 (m、4H、2×CH2)、4.42 (d、1H、J = 5.5Hz、NCH)、5.12 (d、1H、J = 5.6Hz、OCH)、7.14 (t、2H、J = 8.5Hz、2×ArH)、7.46 (t、2H、J = 8.2Hz、2×ArH)。
13C NMR (CD3OD、δ):24.9、26.8、48.0、48.2、57.7、72.4、116.6 (d、J = 22.6Hz、2×C)、130.2 (d、J = 7.6Hz、2×C)、136.1、164.1 (d、J = 241.5Hz、CF)、166.1。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):253.0 (36、[MH]+)。
HPLC:方法A、254nmでの検出、RT = 3.58分、ピーク領域99%。
サンプルをEtOH中に溶解する。化合物4およびその相応する有機塩基は、使用するクロマトグラフィー条件において同一のクロマトグラムを示す。塩の低い溶解性故に、分離は、遊離塩基において行った。オンライン偏光計が示すサインは、クロマトグラフィー分離において使用した溶媒中の遊離塩基のサインである。
化合物4遊離塩基の1mg/mL溶液の20μLを、Sepapak(登録商標)-2 HRカラムに注入した:流量 = 1mL/分、温度 = 25℃、移動相 ヘキサン:エタノール = 6:4、UV220nmおよび偏光計での検出、Rt(+) = 9.37分、Rt(−) = 11.05分、k(+) = 1.91、k(−) = 2.43、α = 1.27および分解能Rs = 2.92 (クロマトグラム図4)。
0℃のMeOH (10mL)中の(±)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐ピロリジン‐1‐イル‐プロパン‐1‐オントリフルオロアセテート(326mg、0.89ミリモル)の溶液に、H2O (3×100mL)で洗浄し、1N NaOH (100mL)で10分間処理し、濾過し、H2O (4×100mL)とMeOH (4×100mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して得られた固形のアンバーライト OH− (10mL)を添加した。不均一混合物を20分間撹拌し、濾過し、濾液の揮発性物質を減圧下に蒸発させて、(±)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐ピロリジン‐1‐イル‐プロパン‐1‐オン、化合物4、遊離塩基 (224mg)を白色固形物として得た。
ラセミ化合物4遊離塩基(190mg)の5mg/mL溶液を調製し、この溶液の400μLを、Sepapak(登録商標)-2 HRに10分毎に注入した:流量 = 1mL/分、移動相 ヘキサン:エタノール = 7:3、UV254nmでの検出。95回の連続注入を行った。2つの主要画分をUVで同定し、2つの異なるフラスコに収集した。溶媒を35℃の真空中で除去した。得られた固形物を50mLのCH2Cl2中に溶解し、その後、0.45μmのミリポア膜で濾過した。CH2Cl2の蒸発後、固形物を50mLのメタノール中に溶解し、その後濾過した。2つの画分(各々65mg)は、98%よりも高い鏡像体過剰率を有している(分析的キラルHPLCによって測定)。
キラル分離後、約65mgの各鏡像体 (遊離塩基)を、100mLのEtOH中に溶解し、4.2mLのHCl (0.25N、4当量)を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、100mLのEtOHを添加し、その後、真空中で除去した。生成物を2mLのMeOH中に溶解し、30mLのEtOAcと50mLのヘキサンを添加した。溶媒を除去し、白色固形物を得、固形物を真空下のP2O5上で1夜乾燥させた。化合物5(白色固形物、75mg、34%収率)および化合物6 (白色固形物、75mg、34.5%収率)の鏡像体過剰率(e.e.)を、再生した塩の分析的注入によってチェックした。
20.0mgの(+)鏡像体化合物5を2mLのMeOHに溶解し、この溶液をセル内に入れた。(−)鏡像体化合物6においては、30.0mgを3mLのMeOHに溶解した。
化合物5:
e.e. = 98.6% (クロマトグラム図5)。
α25 D = +28.2 (MeOH、c = 1)
α25 578 = +29.4 (MeOH、c = 1)
α25 546 = +34.9 (MeOH、c = 1)
α25 436 = +62.7 (MeOH、c = 1)
2‐イソシアノ‐1‐モルホリノエタノン、SLA 19178
撹拌し冷却(0℃)しているメチル 2‐イソシアノアセテート(96%工業級;1.0g、10.09ミリモル)に、モルホリン (1.05g、12.11ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を室温で連続撹拌しながら1時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2:ヘキサン混合物から2回共蒸発させて、粗2‐イソシアノ‐1‐モルホリノエタノン、SLA 19178を黄色油状物として得(1.65g、99%収率)、さらに精製することなく次の工程において使用した。
分子量:154.17、収率:99%、黄色油状物。
1H‐NMR (CDCl3、δ):3.40〜3.48 (m、2H、CH2)、3.58〜3.67 (m、2H、CH2)、3.70〜3.74 (m、4H、2×CH2)、4.25 (s、2H、CH2CO)。
MeOH (100mL)中のKOH (0.60g、10.70ミリモル)の撹拌し冷却(0℃)している溶液に、4‐フルオロベンズアルデヒド(1.21g、9.73ミリモル)と2‐イソシアノ‐1‐モルホリノエタノン SLA 19178 (1.50g、9.73ミリモル)を連続して添加した。溶液を16時間撹拌し(0℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH2Cl2 (20mL)と塩水(20mL)間に分配させた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2 (3×20mL)で抽出した。有機層を混ぜ合せ、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗淡黄色固形物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(FlorisilR、溶離剤CH2Cl2:MeOH = 98:2)によって精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トランス‐(5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(モルホリノ)メタノン、SLA 19180を淡黄色油状物として得た(0.65g、24%収率)。
分子量:278.28、収率:24%、淡黄色油状物。
Rf:0.30 (CH2Cl2:MeOH = 98:2)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):3.40〜3.99 (m、8H、4×CH2)、4.60 (d、1H、J = 7.6Hz、NCH)、6.20 (d、1H、J = 7.6Hz、OCH)、6.90〜7.10 (m、3H、2×ArHおよびOCHN)、7.23〜7.32 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CDCl3、δ):42.7、46.1、53.5、66.5、66.7、74.4、80.4、116.2、115.7 (d、2×C、J = 15.1Hz)、127.6 (d、2×C、J = 7.6Hz)、135.4 (d、J = 3.0Hz)、155.1、162.6 (d、J = 247.5Hz)、166.9。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):279.2 ([MH]+、37)、114.0 (100)。
MeOH (23mL)中の(±)‐トランス‐(5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(モルホリノ)メタノン、SLA 19180 (623mg、2.24ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (37%、206μL、2.46ミリモル)を添加した。52℃で4時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcで2回共蒸発させた。CH2Cl2で粉末化し乾燥させて、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐モルホリン‐4‐イル‐プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物7を淡黄色固形物として得た(581mg、85%収率)。
1H NMR (CD3OD、δ):2.65〜2.80 (m、2H、CH2)、3.03〜3.60 (m、6H、3×CH2)、4.47 (d、1H、J = 8.9Hz、NCH)、4.76〜4.84 (m、1H、OCH)、7.19 (t、2H、J = 8.6Hz、2×ArH)、7.49 (t、2H、J = 8.7Hz、2×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):43.6、47.2、56.7、66.9、67.2、73.8、116.7 (2×C、J = 22.6Hz)、130.2 (2×C、J = 8.38Hz)、136.8 (d、J = 3.25Hz)、165.0 (d、J = 241.5Hz)、166.7。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):269.2 ([MH]+、22)、114.0 (100)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 3.3分、ピーク領域98.8%。
2‐イソシアノ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、SLA 07116B
撹拌し冷却(0℃)しているメチル 2‐イソシアノアセテート (96%工業級;2.46g、24.63ミリモル)に、ピペリジン(3.22mL、37.85ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を室温で連続撹拌しながら1時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、有機層を10%クエン酸水溶液(2×25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。2‐イソシアノ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、SLA 07116Bを、橙色固形物として得(3.13g、83%収率)、これを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
分子量:152.19、収率:83%、橙色固形物、Mp (℃):81.6。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.56〜1.74 (m、6H、3×CH2)、3.33 (t、2H、J = 5.7Hz、CH2N)、3.58 (t、2H、J = 5.7Hz、CH2N)、4.29 (s、2H、CH2CO)。
MeOH (27mL)中のKOH (0.19g、2.89ミリモル)の撹拌し冷却(0℃)している溶液に、4‐フルオロベンズアルデヒド(0.49g、3.94ミリモル)と2‐イソシアノ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)エタノン、SLA 07116B (0.40g、2.63ミリモル)を連続して添加した。溶液を16時間撹拌し(0℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH2Cl2 (20mL)と塩水 (20mL)間に分配させた。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2 (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗淡黄色固形物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(FlorisilR、溶離剤CH2Cl2:MeOH = 98:2)により精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トランス‐(5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(ピペリジン‐1‐イル)メタノン、SLA 19138を淡黄色油状物として得た(0.66g、91%収率)。
Rf:0.30 (CH2Cl2:MeOH = 98:2)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.56〜1.66 (m、6H、3×CH2)、3.43〜3.56 (m、2H、NCH2)、3.68〜3.79 (m、2H、NCH2)、4.65 (dd、1H、J = 2.1Hz、J = 7.6Hz、NCH)、6.18 (d、1H、J = 7.6Hz、OCH)、7.00 (d、1H、J = 2.1Hz、OCH=N)、7.02〜7.08 (m、2H、2×ArH)、7.26〜7.35 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CDCl3、δ):24.4、25.5、26.4、43.7、46.8、74.5、81.0、115.8 (d、2×C、J = 21.9Hz)、127.8 (d、2×C、J = 7.6Hz)、135.6 (d、J = 3.0Hz)、154.9、162.7 (d、J = 247.5Hz)、166.3。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):277.1 ([MH]+、20)、111.8 (100)。
MeOH (24mL)中の(±)‐トランス‐(5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(ピペリジン‐1‐イル)メタノン、SLA 19138 (660mg、2.39ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (37%、2.00mL、23.90ミリモル)を添加した。52℃で1.5時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物を、固化する前に、EtOAcで2回共蒸発させた。粉末化し(CH2Cl2)、乾燥させて、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物8を淡黄色固形物として得た(405mg、56%収率)。
Rf = 0.3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5、遊離塩基)。
1H NMR (CD3OD、δ):0.65〜0.85 (m、1H、0.5×CH2)、1.24〜1.54 (m、5H、2.5×CH2)、2.66〜2.74 (m、1H、0.5×NCH2)、3.08〜3.18 (m、1H、0.5×NCH2)、3.28〜3.39 (m、1H、0.5×NCH2)、3.43〜3.50 (m、1H、0.5×NCH2)、4.47 (d、1H、J = 8.8Hz、NCH)、4.82 (d、1H、J = 8.9Hz、OCH) 7.15 (t、2H、J = 8.8Hz、2×ArH)、7.45 (t、2H、J = 8.6Hz、2×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):24.9、26.2、26.7、44.3、47.8、56.7、73.8、116.6 (d、2×C、J = 21.9Hz)、130.0 (d、2×C、J = 8.3Hz)、136.5 (d、J = 3.0Hz)、164.4 (d、J = 246.0Hz)、166.2。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):267.2 ([MH]+、26)、112.1 (100)。
N,N‐ジエチル‐2‐イソシアノアセトアミド、SLA 19136
撹拌し冷却(0℃)しているメチル 2‐イソシアノアセテート(96%工業級;2.51g、25.36ミリモル)に、ジエチルアミン(2.78g、38.04ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を52℃で16時間撹拌し、その後、濃縮した。得られた油状物を、CH2Cl2:ヘキサンと2回共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤;シクロヘキサン:EtOAc = 6:4)を使用し精製して、蒸発および乾燥後に、N,N‐ジエチル‐2‐イソシアノアセトアミド、SLA 19136を褐色油状物として得た(890g、25%収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.00〜1.35 (m、6H、2×CH3)、3.15〜3.35 (m、2H、NCH2)、3.36〜3.55 (m、2H、NCH2)、4.30 (s、2H、CH2CO)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):140.9 ([MH]+、100)。
MeOH (36mL)中のKOH (0.26g、3.92ミリモル)の撹拌し冷却(0℃)している溶液に、4‐フルオロベンズアルデヒド(0.443g、3.56ミリモル)とN,N‐ジエチル‐2‐イソシアノアセトアミド (0.50g、3.57ミリモル)を連続して添加した。溶液を16時間撹拌し(0℃〜室温)、その後、濃縮した。残留物を、CH2Cl2 (20mL)と塩水(20mL)間に分配させた。有機層を分離し、所望の生成物をCH2Cl2 (3×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗淡黄色固形物を得た。粗淡黄色固形物によって、(±)‐トランス‐N,N‐ジエチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボキサミド、SLA 19142は、褐色油状物として得た(0.86g、91%収率)。
分子量:264.30、収率:91%、褐色油状物。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.12〜1.20 (m、6H、2×CH3)、3.17〜3.60 (m、4H、2×NCH2)、4.60 (d、1H、J = 6.0Hz、NCH)、6.14 (d、1H、J = 6.0Hz、OCH)、6.90〜7.11 (m、2H、ArHおよびOCH=N)、7.25〜7.31 (m、2H、2×ArH)、7.33〜7.43 (m、1H、1×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):265.2 ([MH]+、23)、100 (100)。
MeOH (32.5mL)中の(±)‐トランス‐N,N‐ジエチル‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボキサミド、SLA 19142 (0.86mg、3.25ミリモル)の撹拌溶液に、濃HCl (2.71mL、32.50ミリモル)を添加した。52℃で2時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色油状物をEtOAcと2回共蒸発させた。
0℃のMeOH (65mL)中の粗(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、SLA 19144 (0.96g)の溶液に、H2O (3×50mL)で洗浄し、NaOH (1N) (50mL)で10分間処理し、濾過し、H2O (4×50mL)とMeOH (4×50mL)で洗浄したアンバーライト Cl−を使用して調製したOH−形のアンバーライト OH− (25mL)を添加した。不均一混合物を20分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固させて黄色固形物(289mg)を得た。この粗生成物(325mg)を、10分間での溶離剤A中の8%溶離剤B〜12%溶離剤B勾配を使用し、Prep C18 XterraR 19×50mmカラム 186001108による分取HPLCを使用して精製した(溶離剤A:H2O (0.05%TFA)、溶離剤B:CH3CN (0.05%TFA))。得られた固形物(240mg)を、0℃のMeOH (3mL)中に溶解し、MeOH中HCl (0.123M)の溶液で処理し、0℃で15分間撹拌して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐3‐(4-フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド、化合物9(240mg、53%収率)を淡黄色固形物として得た。
Rf = 0.3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5、遊離塩基)。
1H NMR (CDCl3、δ):0.88 (t、3H、J = 6.0Hz、CH3)、0.99 (t、3H、J = 6.0Hz、CH3)、2.60〜2.74 (m、1H、0.5×NCH2)、2.79〜2.93 (m、1H、0.5×NCH2)、2.99〜3.11 (m、1H、0.5×NCH2)、3.44〜3.56 (m、1H、0.5×NCH2)、4.27 (d、1H、J = 9.1Hz、NCH)、4.88 (d、1H、J = 9.4Hz、OCH)、7.08〜7.16 (m、2H、2×ArH)、7.42〜7.48 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):12.7、13.9、41.8、42.8、57.1、73.9、116.5 (d、2×C、J = 21.8Hz)、130.0 (d、2×C、J = 8.29Hz)、136.7、164.5 (d、J = 246.47Hz)、167.2。
MS−ESI m/z (% rel. Int.):255.2 ([MH]+、16)、100.0 (100)。
(±)‐トランス‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボン酸カリウム、ANP 20162
MeOH (50mL)中のKOH (3.04g、46.02ミリモル)の撹拌し冷却(0℃)している溶液に、4‐フルオロベンズアルデヒド(4.13mL、38.35ミリモル)とメチル 2‐イソシアノアセテート(4.00g、38.35ミリモル)をゆっくり添加した。この混合物をN2雰囲気下に室温で7時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下に1夜乾燥させて、(±)‐トレオ‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボン酸カリウム、ANP 20162 (10.09g、定量収率)をベージュ色粉末として得た。この物質は、さらに精製を行うことなく次の反応において使用した。
1H‐NMR (D2O、δ):4.42 (dd、1H、J = 7.7Hz、J = 1.9Hz、CHN);5.53〜5.55 (d、1H、J = 7.7Hz、CHO)、7.15〜7.21 (m、2H、2×ArH)、7.31 (d、1H、J = 1.8Hz、CH=N)、7.38〜7.43 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (D2O、δ):74.2、81.5、113.5 (d、2×C、J = 22.1Hz)、125.7 (d、2×C, J = 8.5Hz)、133.0 (d、J = 249Hz)、154.8、160.4 (d、J = 249Hz)、175.5。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):182 (100)。
4℃の50mLの無水CHCl3中の(±)‐トレオ‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボン酸カリウム、ANP 20162 (500mg、2.02ミリモル)とトリエチルアミンヒドロクロリド(278.3mg、2.02ミリモル)の溶液に、HOBT (300.5mg、2.22ミリモル)とEDCI (426.3mg、2.22ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に4℃で10分間撹拌し、4‐メチルピペリジン(477.5μL、4.04ミリモル)を滴下して添加した。反応混合物を窒素下に4℃〜室温で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をEtOAc (150mL)と1N NaOH (50mL)間に分配させた。有機層を塩水 (20 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トランス‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)メタノン、LPO 26074を赤色油状物として得た(590mg、100%粗収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):0.83〜0.98 (m、4H、2×CH2)、1.11〜1.28 (m、3H、CH3)、1.56〜1.78 (m、4H、2×NCH2)、2.31〜2.38 (m、1H、CH)、3.09〜3.29 (m、1H、NCH)、4.99〜5.06 (m、1H、OCH)、6.97〜7.11 (m、2H、2×ArH)、6.99〜7.06 (m、1H、CH=N)、7.29〜7.39 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):291.2 ([MH]+、20)、581.2 (2M+1、4)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 4.25分、ピーク領域70%。
(±)‐トランス‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐イル)(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)メタノン、LPO 26074 (590mg、2.03ミリモル)をMeOH (3mL)中に溶解し、HCl (37%、1.94mL、23.3ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を窒素下に45℃で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させて粗黄色固形物を得た。粗生成物をEtOAc (150mL)および1M K2CO3 (40mL)間に分配させた。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3-ヒドロキシ‐1‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オン、LPO 26080Aを黄色油状物として得た(300mg)。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 98:2〜95:5)によって精製して、蒸発後、白色固形物を得た(40.7mg、0.145ミリモル)。この白色固形物をMeOH (2mL)中に溶解し、MeOH中1.56N HCl溶液(102μL、0.16ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を4℃で10分間撹拌した。蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物10を白色固形物として得た(54mg、7%収率)。
Rf:0.25 (CH2Cl2:MeOH = 95:5) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):0.72〜0.89 (m、3H、CH3)、0.97〜1.64 (m、5H、0.5×NCH2および2×CCH2)、1.86〜3.59 (m、3H、1.5×NCH2)、4.37〜4.44 (m、2H、NCHおよびCCH)、4.75〜4.83 (m、1H、OCH)、7.10〜7.17 (m、2H、2×ArH)、7.39〜7.48 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):281.3 ([MH]+、100)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 4.05分、ピーク領域96%。
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO 22180
(±)‐トレオ‐5‐(4‐フルオロフェニル)‐4,5‐ジヒドロオキサゾール‐4‐カルボン酸カリウム、ANP 20162 (6.00g、24.30 ミリモル)を、磁性撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコ内の6N HCl (150mL、0.90モル)の溶液に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下に90℃で1時間撹拌し、溶媒を65℃で蒸発させ、さらに、水(20mL)と共蒸発させて、乾燥後に、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO 22180 (KCl混在)を白色固形物として得た(6.5g、86%収率)。この材料は、さらに精製することなく次の反応において使用した。
1H‐NMR (D2O、δ):4.19 (d、1H、J = 9.56Hz、CH);5.34 (d、1H、J = 7.69Hz、CH);7.08〜7.14 (m、2H、2×ArH);7.38〜7.42 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (D2O、δ):56.9、67.8、113.5 (d、2×C、J = 21.9Hz)、125.6 (d、2×C、J = 8.6Hz)、131.7 (d、1×C、J = 3Hz)、160.4 (d、1×C、J = 249Hz)、167.7。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):182 (100)、200.2 ([MH]+、5)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 0.87分、ピーク領域 < 70%。
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸ヒドロクロリド、LPO 22180 (6.50g、20.25ミリモル)を、磁性撹拌棒を備えた500mLの丸底フラスコ内で、DIEA (11.1mL、67.06ミリモル)の存在下にTHF:H2O (120.0mL:50.0mL)の混合物中に溶解した。THF (70mL)中のジ‐tert‐ブチルジカルボネート (5.50g、25.14ミリモル)の溶液を4℃で滴下して添加した。混合物を窒素雰囲気下に室温で8時間撹拌し、溶媒を45℃で蒸発させた。残留物を真空下に乾燥させ、カラムクロマトグラフィー (SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 95:5〜92:8)よって精製して、蒸発および乾燥後に、(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (1.2g、26%収率)を、白色固形物として得た。
Rf:0.15 (CH2Cl2:MeOH = 95:5)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.15 (s、3H、0.33×tBu、少量回転異性体)、1.31 (s、6H、0.66×tBu、主要回転異性体)、4.42 (d、0.33H、J = 8.4Hz、0.33×CHN、少量回転異性体)、4.57 (d、0.66H、J = 7.9Hz、0.66×CHN、主要回転異性体)、5.38 (s、1H、CHO)、5.53 (d、0.66H、J = 8.9Hz、0.66×NH、主要回転異性体)、6.12 (広いs、2H、OH)、6.51 (d、0.33H、J = 8.1Hz、0.33×NH)、6.99〜7.04 (m、2H、2×ArH)、7.26〜7.34 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CDCl3、δ):27.8 (0.66×tBu、主要回転異性体)、28.1 (0.33×tBu、少量回転異性体)、59.2、72.5、80.8、115.2 (d、2×C、J = 22.4Hz)、127.7 (d、2×C、J = 7.7Hz)、135.2、156.2、162.4 (d、1×C、J = 249Hz)、174.2。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):621.4 ([2M+23]+、4)、322.2 ([M+23]+、6)、300.2 ([MH]+、3)、136.1 (100)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 4.9分、ピーク領域99%。
10mLの4℃の無水CH2Cl2中の(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (250mg、0.835ミリモル)の溶液に、HOBT (118.5mg、0.877ミリモル)とEDCI (168.1mg、0.877ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に4℃で10分間撹拌し、4‐メトキシピペリジン (217μL、1.754ミリモル)を滴下して添加した。反応混合物を窒素下に4℃〜室温で15時間撹拌した。CH2Cl2 (80mL)と水 (30mL)を添加した。分離後、有機層を0.5N NaOH溶液(2×20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐イル)‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート、LPO 26092を淡黄色固形物として得た(199mg、60%収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.30 (s、9H、3×CH3)、1.45〜1.85 (m、4H、2×CCH2)、3.08〜4.13 (m、4H、2×NCH2)、3.34 (s、3H、OCH3)、4.68 (s、1H、NCH)、5.06 (s、1H、OCH)、6.99〜7.04 (m、2H、2×ArH)、7.30〜7.39 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):397.3 ([MH]+、10)、419.2 (2M+23、30)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 5.18分、ピーク領域97%。
CH2Cl2 (2.30mL)とTFA (2.30mL、30.12ミリモル)中の(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐イル)‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート、LPO 26092 (199mg、0.50ミリモル)の溶液を、室温で15分間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて黄色固形物を得た。この粗生成物をEtOAc (150mL)と1M K2CO3水溶液(40mL)間に分配させた。分離後、有機層を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてLPO 26100Bの白色油状物 (140mg)を得た。LPO 26100B (140mg)を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 95:5〜92:8)によって精製して、蒸発後、白色固形物を得た(85.5mg、0.29ミリモル)。この固形物(85.5mg、0.29ミリモル)をMeOH (2mL)中に溶解し、MeOH中1.56N HCl溶液(203μL、0.317ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を4℃で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物11を、白色固形物として得た(87.2mg、52%収率)。
Rf:0.25 (CH2Cl2:MeOH = 95:5) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):0.68〜1.76 (m、4H、2×CCH2)、2.50〜3.64 (m、4H、2×NCH2)、3.25〜3.33 (m、4H、OCH3およびCCH)、4.51 (d、1H、J = 8.8Hz、NCH)、4.83 (d、1H、J = 8.8Hz、OCH)、7.12〜7.17 (m、2H、2×ArH)、7.43〜7.48 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):297.3 ([MH]+、50)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 3.68分、ピーク領域97%。
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イル‐カルバメート
20mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (800mg、2.67ミリモル)とヘキサメチレンイミン(298mg、2.94ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(992μL、5.88ミリモル)、HOBT (459mg、2.94ミリモル)およびEDCI (627mg、3.21ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、5%NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 99:1〜98:2)によって精製して、蒸発後に、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イル‐カルバメートを黄色油状物として得た(954mg、94%収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.31 (s、9H、3×CH3)、1.34〜1.76 (m、8H、4×CH2)、3.46 (m、4H、2×NCH2)、4.66 (m、1H、NCH)、4.84 (広いs、1H、OH)、5.02 (d、1H、J = 3.3Hz、OCH)、5.60 (d、1H、J = 9.9Hz、NH)、6.96〜7.06 (m、2H、2×ArH)、7.33〜7.40 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):325.2 ([M−tBu+H]+、85)、381.2 ([MH]+、100)。
HPLC:方法C、検出UV 205nm、RT = 21.71分、ピーク領域98.0%。
CH2Cl2 (6mL)とTFA (6mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イル‐カルバメート (944mg、2.48ミリモル)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて白色固形物を得た。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 99:1〜90:10)によって精製して、蒸発後に、白色固形物(220mg、0.78ミリモル)を得た。この固形物をMeOH (5mL)中に溶解し、Et2O中2N HCl溶液(780μL、1.60ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒の蒸発および乾燥後、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物12をベージュ色固形物として得た(233mg、33%収率)。
Rf:0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.09〜1.13 (m、8H、4×CH2)、2.70 (m、1H、0.5×NCH2)、3.13〜3.27 (m、2H、NCH2)、3.52 (m、1H、0.5×NCH2)、4.39 (d、1H、J = 9.0Hz、NCH)、4.88 (4.89ppmでの水の広いピークによって部分的に隠遁されたd、1H、OCH)、7.09〜7.17 (m、2H、2×ArH)、7.43〜7.50 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):281.3 ([MH]+、100)。
HPLC:方法C、検出UV 207nm、RT = 14.06分、ピーク領域99.6%。
tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(3,3 -ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート
20mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (800mg、2.67ミリモル)と3,3‐ジフルオロピロリジンヒドロクロリド(422mg、2.94ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.80mL、10.7ミリモル)、HOBT (459mg、2.94ミリモル)およびEDCI (627mg、3.21ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、5%NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、tert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(3,3 -ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメートを淡黄色固形物として得た(1.02g、89%)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.34 (s、9H、3×CH3)、2.15〜2.40 (m、2H、CH2)、3.30〜3.94 (m、4H、2×NCH2)、4.35〜4.54 (m、2H、OHおよびNCH)、5.02 (m、1H、OCH)、5.64 (m、1H、NH)、6.98〜7.07 (m、2H、2×ArH)、7.33〜7.39 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):333.1 ([M−tBu+H]+、100)、389.2 ([MH]+、50)。
HPLC:方法C、検出UV 205nm、RT = 20.28分、ピーク領域98.6%。
CH2Cl2 (7mL)とTFA (6mL)中のtert‐ブチル (±)‐トレオ‐1‐(3,3 -ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート (1.02g、2.63ミリモル)の溶液を、室温で1時間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させた。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてベージュ色固形物を得た。この固形物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 99:1〜90:10)によって精製して、蒸発後に、白色固形物を得た(550mg、1.90ミリモル)。この固形物(522mg、1.81ミリモル)をMeOH (6mL)中に溶解し、Et2O中2N HCl溶液(1.80mL、3.60ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物13をベージュ色固形物として得た(566mg、66%収率)。
Rf:0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.43〜2.57 (m、2.8H)、2.82〜2.96 (m、0.2H)、3.39〜3.97 (m、3H)、4.14 (d、0.5H、J = 9.3Hz、0.5×NCH)、4.26 (d、0.5H、J = 8.7Hz、0.5×NCH)、4.62 (d、0.1H、J = 8.4Hz、0.1×OCH)、4.72 (d、0.2H、J = 8.7Hz、0.2×OCH)、5.02〜5.15 (m、0.5H、0.5×OCH)、5.38 (m、0.2H、0.2×OCH)、7.13〜7.30 (m、2H、2×ArH)、7.46〜7.57 (m、1.7H、1.7×ArH)、7.65〜7.71 (m、0.3H、0.3×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):289.3 ([MH]+、100)。
HPLC:方法C、検出UV 206nm、RT = 12.94分、ピーク領域97.3%。
tert‐ブチル (1R,2S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメートおよびtert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート (1:1)
20mLの無水DMF中の(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (1.0g、3.30ミリモル)と(S)‐3‐フルオロピロリジンヒドロクロリド(462mg、3.68ミリモル)の溶液に、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.80mL、10.7ミリモル)、HOBT (574mg、3.68ミリモル)およびEDCI (784mg、4.01ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、EtOAcを反応混合物に添加し、溶液を、5%NaHCO3溶液、飽和NH4Cl溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、tert‐ブチル (1R,2S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメートとtert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメートの1:1混合物を黄色固形物として得た(602mg、49%収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.32 (s、9H、3×CH3)、1.65〜2.34 (m、3H、1.5×CH2)、3.10〜3.96 (m、3H、1.5×CH2)、4.35〜4.59 (m、0.5H、0.5×NCH)、5.02 (m、0.5H、0.5×NCH)、5.06〜5.10 (m、1H、OCH)、5.24〜5.34 (m、0.5H、0.5×CHF)、5.42〜5.56 (m、0.5H、0.5×CHF)、6.97〜7.07 (m、2H、2×ArH)、7.33〜7.41 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):315.1 ([M−tBu+H]+、100), 371.2 ([MH]+、72)。
HPLC:方法C、検出UV 205nm、RT = 19.12分、ピーク領域95.6%。
CH2Cl2 (4mL)とTFA (3mL)中のtert‐ブチル (1R,2S)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメートおよびtert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート (1:1) (602mg、1.62ミリモル)を、室温で1時間撹拌した。溶媒およびTFAを蒸発させ、得られた残留物を乾燥させて褐色固形物を得た。この粗生成物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 99:1〜90:10)によって精製して、蒸発後に、橙色固形物を得た(296mg、1.09ミリモル)。この固形物(276mg、0.78ミリモル)をMeOH (3mL)中に溶解し、Et2O中2N HCl溶液(1.0mL、2.0ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、(2R,3S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリドと(2S,3R)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリドの1:1混合物、化合物14を、ベージュ色固形物として得た(305mg、61%収率)。
Rf:0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 遊離塩基
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.33〜2.39 (m、2.5H、2.5×CH2)、2.55〜2.69 (m、0.5H、0.5×CH2)、3.13〜3.85 (m、3H、1.5×CH2)、4.10 (d、0.2H、J = 9.3Hz、0.2×NCH)、4.17〜4.25 (m、0.8H、0.8×NCH)、4.82 (4.89ppmでの水の広いピークによって部分的に隠遁されたd、1H、OCH)、4.97 (m、0.2H、0.2×CHF)、5.07 (m、0.3H、0.3×CHF)、5.14 (m、0.2H、0.2×CHF)、5.24 (m、0.3H、0.3×CHF)、7.08〜7.21 (m、2H、2×ArH)、7.43〜7.53 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):271.3 ([MH]+、100)。
HPLC:方法C、検出UV 205nm、RT = 11.75分、ピーク領域97.2%。
CH2Cl2 (5mL)中の(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐ピロリジン‐1‐イルプロパン‐1‐オン (化合物1の遊離塩基;220mg、0.872ミリモル)の溶液に、ベンズアルデヒド(97.5μL、0.959ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素下に室温で5分間撹拌し、酢酸(60.1μL、1.744ミリモル)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(60.3mg、0.959ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を窒素雰囲気下に室温で6.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc (250mL)と1M K2CO3水溶液(60mL)間に分配させた。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色油状生成物(310mg)を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:EtOAc = 9:1〜6:4)によって精製して、蒸発させ、乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐2‐(ベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オン、LPO 22054Aを得た(152mg、50%収率)。LPO 22054A (152mg、0.44ミリモル)をMeOH (4mL)中に溶解し、MeOH中0.65N HCl溶液(752.2μL、0.49ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を4℃で10分間撹拌した。蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐2‐(ベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物15を、白色固形物として得た(157.3mg、48%収率)。
Rf:0.25 (CH2Cl2:EtOAc = 6:4) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.23〜1.29 (m、2H、CH2)、1.41〜1.65 (m、2H、CH2)、1.79〜1.86 (m、1H、0.5×NCH2)、2.57〜2.64 (m、1H、0.5×NCH2)、3.06〜3.18 (m、2H、NCH2)、3.91 (d、1H、J = 9.5Hz、NCH)、4.25 (s、2H、NHCH2)、4.85〜4.89 (m、1H、OCH)、7.08〜7.13 (m、2H、2×ArH)、7.38〜7.46 (m、7H、7×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):24.6、26.3、47.1、47.3、51.2、65.3、73.8、116.4 (d、2×C、J = 22Hz)、129.8 (d、2×C、J = 8Hz)、130.2 (2×C)、130.7、131.3 (2×C)、132.2、136.5、164.5 (d、J = 249.0Hz)、165.3。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):343.2 ([MH]+、100)、365.2 (M+23、6)。
HPLC:方法A、検出UV 210、RT = 4.75分、ピーク領域98%。
CH2Cl2 (6mL)中の(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オン (化合物1の遊離塩基;200mg、0.79ミリモル)の溶液に、3,4‐ジクロロベンズアルデヒド(145.5mg、0.83ミリモル)を添加した。溶液を窒素下に室温で5分間撹拌し、その後、酢酸(79.3μL、1.38ミリモル)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(52.2mg、0.83ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で15時間撹拌した。蒸発後、残留物をEtOAc (250mL)と1M K2CO3水溶液(60mL)間に分配させた。有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて白色固形物(230mg)を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:EtOAc = 8:2)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐2‐(3,4‐ジクロロベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オン、LPO 22042Aを得た(93mg、37%収率)。LPO 22042A (93mg、0.23ミリモル)をMeOH (3mL)中に溶解し、MeOH中0.65N HCl溶液(417μL、0.271ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を4℃で10分間撹拌した。蒸発させ乾燥させた後、(±)‐トレオ‐2‐(3,4‐ジクロロベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物16を白色固形物として得た(91.5mg、29%収率)。
Rf:0.25 (CH2Cl2:EtOAc = 6:4) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.32〜1.67 (m、4H、2×CH2)、1.87〜1.92 (m、1H、0.5×NCH2)、2.84〜2.90 (m、1H、0.5×NCH2)、3.09〜3.15 (m、2H、NCH2)、4.10 (d、1H、J = 9.5Hz、N‐CH)、4.11〜4.36 (m、2H、NHCH2)、4.80 (m、1H、OCH)、7.12 (t、2H、J = 8.7Hz、2×ArH)、7.40〜7.46 (m、3H、3×ArH)、7.61 (d、1H、J = 8.3Hz、ArH)、7.70 (s、1H、ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):24.6、26.4、47.2、47.5、50.1、65.7、73.6、116.3、116.6、129.7、129.8、131.5、132.2、132.3、133.7、133.8、135.0、136.2、163.6 (d、J = 246.9Hz)、164.7。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):411.1 ([MH]+、100)、433.1 (M+23、8)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 4.85分、ピーク領域98%。
tert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、CCH 23140‐1
磁性撹拌棒を備えた50mLの丸底フラスコ内の乾燥CH2Cl2 (17mL)中の(−)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド、化合物3(375mg、1.30ミリモル)の溶液に、NEt3 (0.43mL、3.09ミリモル)、DMAP (15mg、123μモル)およびジ‐tert‐ブチルジカルボネート(312mg、1.43ミリモル)を連続して添加した。反応混合物を室温で1夜撹拌し、10%クエン酸水溶液(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下35℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 CH2Cl2:MeOH = 98:2)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、tert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、CCH 23140‐1を、白色固形物として得た(434mg、95%収率)。
α22 D = −13.8 (MeOH、c = 1)。
Rf:0.35 (CH2Cl2:MeOH = 97:3)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.33 (s、9H、3×CH3)、1.80〜1.89 (m、4H、2×CH2)、3.07〜3.53 (m、4H、2×NCH2)、4.50 (d、1H、J = 6.9Hz、OH)、4.59 (d、1H、J = 1.6Hz、NCH)、5.02 (d、1H、J = 1.6Hz、OCH)、5.53 (d、1H、NH、J = 8.3Hz)、6.99〜7.05 (m、2H、2×ArH)、7.35〜7.40 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):253.2 (100)、353.2 ([MH]+、5)、375.2 ([M+23]+、20)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 5.1分、ピーク領域97%。
磁性撹拌棒を備えた50mLの丸底フラスコ内の0℃の乾燥CH2Cl2 (15mL)中のtert‐ブチル (1S,2R)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐2‐イルカルバメート、CCH 23140‐1 (434mg、1.23ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルアミノメチル‐ポリスチレン樹脂(1.0g、3.0ミリモル)、DMAP (15mg、123μモル)および無水酢酸(130μL、1.38ミリモル)を連続して添加した。反応混合物を室温で1夜撹拌し、その後、脱脂綿で濾過し、塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下に35℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 シクロヘキサン:EtOAc = 3:2)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(1S,2R)‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロピルアセテート、CCH 23140‐2を無色油状物として得た(338mg、70%収率)。
Rf:0.2 (シクロヘキサン:EtOAc = 3:2)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.41 (s、9H、C(CH3)3)、1.623〜1.90 (m、4H、2×CH2)、2.12 (s、3H、CH3)、2.82〜2.89 (m、1H、0.5×NCH2)、3.14〜3.22 (m、1H、0.5×NCH2)、3.34〜3.52 (m、2H、NCH2)、4.74 (dd、1H、J = 8.1および9.5Hz、NHCH)、5.50 (d、1H、J = 9.5Hz、NHCH)、6.01 (d、1H、J = 8.1Hz、OCH)、6.99〜7.05 (m、2H、2×ArH)、7.30〜7.40 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CDCl3、δ):20.9 (CH3)、23.9 (CH2)、25.7 (CH2)、28.2 (C(CH3)3)、45.7 (CH2)、46.4 (CH2)、56.7 (CH)、74.7 (CH)、79.8 (C(CH3)3)、115.2 (d、J = 21.6Hz、2×CH)、128.7 (d、J = 8.2Hz、2×CH)、132.4 (d、J = 3.0Hz、C)、155.2 (CO)、163.3 (d、J = 247.5Hz、CF)、167.2 (C=O)、169.9 (C=O)。
磁性撹拌棒を備えた100mLの丸底フラスコ内のEt2O (20mL)中の(1S,2R)‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロピルアセテート、CCH 23140‐2 (104mg、264μモル)の溶液を、HCl流の存在下に1時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で3日間乾燥させて、(1S,2R)‐2‐アミノ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド、化合物17を白色固形物として得た(86mg、98%収率)。
α22 D = −17.7 (MeOH、c = 1)。
1H‐NMR (CD3OD、δ):1.41〜1.70 (m、4H、2×CH2)、2.10 (s、3H、CH3)、2.37〜2.45 (m、1H、0.5×NCH2)、3.04〜3.37 (m、3H、1.5×CH2)、4.49 (d、1H、J = 9.1Hz、NCH)、5.85 (d、1H、J = 9.1Hz、OCH)、7.06〜7.12 (m、2H、2×ArH)、7.34〜7.39 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):20.8 (CH3)、24.8 (CH2)、26.6 (CH2)、47.4 (CH2)、47.9 (CH2)、56.7 (CH)、75.0 (CH)、116.9 (d、J = 22.2Hz、2×CH)、130.1 (d、J = 8.5Hz、2×CH)、132.3 (d、J = 3.2Hz、C)、164.7 (d、J = 247.8Hz、CF)、165.1 (CO)、170.8 (CO)。
MS‐ESI m/z (rel. int.):98 (100)、277 (32)、295 ([M+H]+、8)、317 ([M+Na]+、12)。
HPLC:方法A、検出UV 254nm、RT = 3.76分、ピーク領域95.7%。
(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート、TTA 24064
18mLの無水CH2Cl2中の(±)‐トレオ‐2‐(tert‐ブトキシカルボニルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン酸、LPO 22182 (300mg、1.00ミリモル)の溶液に、DIEA (435μL、1.754ミリモル)、HOBT (176mg、1.30ミリモル)およびEDCI (250mg、1.30ミリモル)を4℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下に4℃で10分間撹拌し、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(128mg、1.3ミリモル)を滴下して添加した。4℃〜室温で15時間撹拌した後、CH2Cl2 (80mL)および水(30mL)を添加した。有機層を0.5N NaOH (2×20mL)溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート、TTA 24064を淡黄色固形物として得た(340mg、99%収率)。
1H‐NMR (CDCl3、δ):1.33 (s、9H、3×CH3)、3.20 (s、3H、NCH3)、3.72 (s、3H、NCH3)、3.34 (s、3H、OCH3)、4.93 (d、1H、J = 7.1Hz、NCH)、5.02 (d、1H、J = 2.8Hz、OCH)、5.47 (d、1H、J = 8.1Hz、NH)、7.00〜7.07 (m、2H、2×ArH)、7.33〜7.40 (m、2H、2×ArH)。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):243.2 ([MH‐Boc]+、40)、365.2 (M+23、30)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 5.24分、ピーク領域95%。
CH2Cl2 (5mL)とTFA (1mL、13ミリモル)中の(±)‐トレオ‐tert‐ブチル‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐ヒドロキシ‐3‐(メトキシ(メチル)アミノ)‐3‐オキソプロパン‐2‐イルカルバメート、TTA 24064 (250mg、0.73ミリモル)の溶液を、室温で15分間撹拌した。溶媒とTFAを蒸発させ、残留物を乾燥させて黄色固形物を得た。この粗生成物をCH2Cl2 (80mL)と1M K2CO3溶液 (30mL)間に分配させた。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物(160mg)を得た。この粗油状物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤 EtOAc:MeOH = 9:1)によって精製して、蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミド、TTA 24068を得た(88mg、50%収率)。化合物TTA 24068 (88mg、0.36ミリモル)をMeOH (3mL)中に溶解し、MeOH中0.2N HCl溶液(3mL、0.39ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を4℃で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ乾燥させた後に、(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド、化合物18を白色固形物として得た(95mg、47%収率)。
Rf:0.20 (EtOAc:MeOH = 9:1) 遊離塩基。
1H‐NMR (CD3OD、δ):3.12 (s、3H、NCH3)、3.55 (s、3H、OCH3)、4.40 (d、1H、J = 6.02Hz、NCH)、5.05 (d、1H、J = 5.8Hz、OCH)、7.10〜7.15 (m、2H、2×ArH)、7.42〜7.46 (m、2H、2×ArH)。
13C‐NMR (CD3OD、δ):32.4、57.8、62.1、72.1、116.4 (d、2×C、J = 22.0Hz)、129.5 (d、2×C、J = 7.7Hz)、136.8、164.3 (d、1C、J = 245.0Hz)、168.2。
MS‐ESI m/z (% rel. Int.):243.2 ([MH]+、25)。
HPLC:方法A、検出UV 210nm、RT = 3.64分、ピーク領域97%。
Claims (15)
- RがHである、請求項1記載の化合物。
- BがNH2である、請求項2記載の化合物。
- BがNH2である、請求項3記載の化合物。
- エリトロ形である、請求項6記載の化合物。
- (+)‐鏡像体である、請求項7記載の化合物。
- (−)‐鏡像体である、請求項7記載の化合物。
- トレオ形である、請求項6記載の化合物。
- (+)‐鏡像体である、請求項10記載の化合物。
- (−)‐鏡像体である、請求項10記載の化合物。
- 前記化合物が、下記のいずれか1つである、請求項1記載の化合物:
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(+)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(−)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(+)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(−)‐エリトロ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(モルホリン‐4‐イル)‐プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐N,N‐ジエチル‐3‐(4-フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパンアミドヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メチルピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(4‐メトキシピペリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(アゼパン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐1‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
比(1:1)の(2R,3S)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリドと(2S,3R)‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐1‐((S)‐3‐フルオロピロリジン‐1‐イル)‐3‐ヒドロキシプロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐(ベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(±)‐トレオ‐2‐(3,4‐ジクロロベンジルアミノ)‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシ‐1‐(ピロリジン‐1‐イル)プロパン‐1‐オンヒドロクロリド;
(1S,2R)‐2‐アミノ‐1‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐オキソ‐3‐(ピロリジン‐1‐イル)プロピルアセテートヒドロクロリド;または、
(±)‐トレオ‐2‐アミノ‐3‐(4‐フルオロフェニル)‐3-ヒドロキシ‐N‐メトキシ‐N‐メチルプロパンアミドヒドロクロリド。 - 請求項1記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む疼痛の治療方法。
- 請求項1記載の化合物および製薬上許容し得る賦形剤を含む投与剤形。
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