KR101610972B1 - 아미노알칸올 유도체, 아미노알칸올의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

아미노알칸올 유도체, 아미노알칸올의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 아미노알칸올 유도체 그룹, 더욱 상세하게는 [(페녹시)알킬]아미노알칸올 및 [(페녹시)아실]아미노알칸올, 이들의 제조 방법, 및 신경학적 원인을 가지는 질환이나 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하는 약의 제조 및 다양한 원인의 발작, 대뇌 변연계, 간대성 근경련 또는 소리 유발성 발작, 정신운동성 간질 뿐만 아니라 신경병증성 또는 염증성 통증의 경감에 사용하는 경련 방지 활성을 가지는 약의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

아미노알칸올 유도체, 아미노알칸올의 제조 방법 및 이의 용도{Derivatives of aminoalkanols, method of obtaining of aminoalkanols and their use}
본 발명은 신규한 아미노알칸올 유도체 그룹, 더욱 상세하게는 [(페녹시)알킬]아미노알칸올 및 [(페녹시)아실]아미노알칸올, 이들의 제조 방법, 및 신경학적 원인을 가지는 질환이나 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하는 약의 제조 및 다양한 원인의 발작, 대뇌 변연계, 간대성 근경련 또는 소리 유발성 발작, 정신운동성 간질 뿐만 아니라 신경병증성 또는 염증성 통증의 경감에 사용하는 경련 방지 활성을 가지는 약의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
아미노알칸올 그룹의 생물학적 활성에 관한 문헌 전반은 예를 들어 자체적으로 전기적 활성을 나타내는 세포의 전위를 안정시키는 약물 중에 경련 방지 특성을 나타내는 화합물을 선별할 가능성을 제시한다. 프로프라노롤은 고혈압 및 부정맥의 치료에 유익한 특성을 나타낼 뿐만 아니라 몇몇의 종류의 발작을 예방하는 특성을 보이기 때문에 하나의 예로서 들 수 있다[1]. MES, ScMet 및 소리 유발성 발작 보호를 나타내는 멕실레틴(mexiletine)에서도 유사한 특성을 관찰할 수 있다[2]. 이것은 프로프라노롤과 멕실레틴 모두 발작을 억제하는 메커니즘이 주로 전압개폐성 나트륨 채널의 억제이면서, 부정맥 치료시에는 두 약물이 각각 β-아드레날린성 수용체의 길항 작용 또는 칼륨 채널의 개방을 통해 다르게 작용한다는 점에서 중요하다[3]. 그러나, 국부 발작을 억제함에도 불구하고 ED50 (maximum electroshock MES, mice, intraperitoneal)보다 대단히 높지 않은 투여량으로 발작 역치(seizure threshold)를 낮추기 때문에, 간질 치료시 멕실레틴 용법의 능력은 매우 낮다. 이러한 해로운 전-경련 활성(pro-convulsant activity)을 배제하기 위하여, 경련 방지 활성을 나타내는 유사한 구조의 모든 물질을 위한 예비적인 약리학적 분석에서 역치 강직성 신장(threshold tonic extension, TTE) 테스트를 수행할 필요가 있다[4]. 더 나아가, 간질 치료시, 심장에도 활성을 나타내는 프로프라노롤 또는 멕실레틴 같은 약물을 사용하는 것은 적절하지 않다. 그러므로, 심장혈관계(CVS)는 해치지 않고 중추신경계(CNS)에 작용하는 새로운 구조가 이러한 방식으로 설계되어야 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 치료, 특별히 신경학적인 원인의 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용한, 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 신경학적인 원인의 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는, 치환된 아미노알칸올 유도체 그룹, 바람직하기로는 (페녹시)알킬- 및 [(페녹시)아세틸]아미노알칸올 그룹, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물에 관한 것이다. 본 특허출원에서 기재하고 있는 새로운 화합물들은 최대 전기자극 발작(Maximum Electroshock Seizures, MES, mice, rats), 해마 자극 발작(hippocampal kindling seizures, rats)을 포함하는 다양한 발작 모델에서 경련 방지 활성을 나타내고, 입증된 경련 방지 활성을 나타내는 부정맥 치료에 사용되는 몇몇의 공지 약물(프로프라노롤, 멕실레틴)의 몇몇 구조적 구성요소를 포함한다[1, 2]. 새로운 물질 뿐만 아니라 언급된 부정맥 방지 약물의 활성의 공통적인 전형적 특징은 그들 스스로 전기적 활성을 나타내는 세포(신경 세포)에 영향을 미친다는 것이다. 그러나, 부정맥 방지 약물은 중추 및 말초에 작용하고, 본 발명에서 제공하는 화합물은 그들의 친유성으로 인하여 주로 CNS 내에서 작용한다.
신경학적인 원인의 질환 또는 증상의 예방 또는/및 치료와 관련하여 언급한 목적 및 문제의 해결에 대한 구체예가 본 발명에서 구현된다. 상기 정의되어진 목적이 본 발명에 의해 달성되었다는 것은 예기치 않은 것이었다.
하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식의 아미노알칸올 유도체이다:
Figure 112010047133687-pct00001
상기 식에서,
R1은 CH3, H 또는 Cl이고,
R2는 CH3, H 또는 Cl이며,
R3는 CH3, H 또는 Cl이고,
n은 1 내지 5의 정수, 바람직하기로는 1 내지 3의 정수이며,
X는
Figure 112010047133687-pct00002
여기서 Z는 아미노알칸올
또는
Figure 112010047133687-pct00003
여기서 Z는 아미노알칸올 또는 아미노산이고,
다만, 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물은 제외된다:
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
R,S-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
R-(-)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2N-메틸아미노-1-부탄올,
R,S-1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
R-(-)-1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
S-(+)-1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
R,S-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
R-(-)-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
R,S-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염,
R,S-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 염산염,
D,L-trans-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 염산염,
R,S-1-[(4-클로르-3-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올,
R,S-1-[(4-클로르-3-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올,
R-(+)-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올,
S-(-)-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올,
R,S-2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올,
R,S-2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
R,S-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
R-(-)-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2-[(4-클로르-3-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
R,S-1-[(4-클로르-3-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 염산염,
R,S-2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
R,S-2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
2-[(2-클로르-5-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
R,S-1-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올,
R,S-1-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올,
R,S-2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올,
D,L-2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]알라닌 메틸 에스테르,
R,S-1-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
R,S-2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
R,S-1-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
R,S-2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올,
D,L-trans-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올,
R,S-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염,
S-(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염,
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 염산염,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 염산염,
R,S-1-[(4-클로르-3-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 염산염,
R-(-)-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염,
S-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2N-메틸아미노-1-부탄올 염산염, 및
S-(+)-1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올.
바람직하기로는, X가
Figure 112010047133687-pct00004
일 때,
Z는 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 아미노알칸올이다:
2-아미노-1-에탄올, 3-아미노-1-프로판올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 3-메틸-2-아미노-1-부탄올, 3-메틸-3-아미노-1-부탄올, D,L-trans-1,2-시클로헥산올아민, trans-1,4-시클로헥산올아민, N-메틸아미노에탄올, N-에틸아미노에탄올, N-메틸-2-아미노-1-부탄올, N-메틸-2-아미노-1-프로판올, N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올, 및 L-treo-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올.
바람직하기로는, X가
Figure 112010047133687-pct00005
일 때,
Z는 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 아미노알칸올 또는 아미노산이다:
2-아미노-1-에탄올, 3-아미노-1-프로판올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 3-메틸-2-아미노-1-부탄올, 3-메틸-3-아미노-1-부탄올, D,L-trans-1,2-시클로헥산올아민, trans-1,4-시클로헥산올아민, N-메틸아미노에탄올, N-에틸아미노에탄올, N-메틸-2-아미노-1-부탄올, N-메틸-2-아미노-1-프로판올, N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올, L-treo-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올, 글리신 또는 글리신아미드 또는 글리신 에스테르, 알라닌 또는 알라닌아미드 또는 알라닌 에스테르, 2-아미노- 및 4-아미노부티르산 또는 적절한 아미드 또는 에스테르.
바람직하기로는, 상기 화합물은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다:
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (1),
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (2),
2N-[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 (3),
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (4),
R,S-1N-[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (5),
R,S-2N-[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (6),
R,S-1N-[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (7),
R,S-2N-[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (8),
R,S-2N-[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (9),
R-(-)-1N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (10),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (11),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염 (1 1a),
R-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (12),
R-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염 (12a),
S-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (13),
S-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염 (13a),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2N-메틸아미노-1-프로판올 염산염 (14),
3N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-3-메틸-1-부탄올 염산염 (15),
L-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-3-메틸-1-부탄올 염산염 (16),
5N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-펜탄올 염산염 (17),
D,L-trans-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (18),
D,L-trans-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 염산염 (18a),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (19),
R-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (20),
S-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (21),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2N-메틸아미노-1-페닐에탄올 염산염 (22),
R,S-1N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (23),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (24),
R,S-1N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (25),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (26),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (26a),
R-(-)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (27),
R-(-)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (27a),
S-(+)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (28),
S-(+)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (28a)
2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-l,3-프로판디올 (29),
D,L-trans-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (30),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (31),
R,S-1N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (32),
R,S-2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (33),
R,S-1N-(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (34),
R,S-2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (35),
2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-l-프로판올 (36),
R,S-2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (37),
R,S-2N-[(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (38),
R,S-2N-[(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (39),
R-(-)-2N-[(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (40),
S-(+)-2N-[(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (41),
R,S-2N-[(2,3,5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 염산염 (42),
R-(-)-2N-[(2,4,6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (43),
D,L-trans-2N-[(2,4,6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (44),
R,S-2N-[(2,4,6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (45),
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (46),
2N-[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-메틸-1-프로판올 (47),
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 (48),
R,S-2N-[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-페닐에탄올 (49),
R,S-1N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-프로판올 (50),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (51),
R-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 염산염 (52),
2N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-메틸-1-프로판올 (53),
R,S-1N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-부탄올 (54),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 염산염 (55),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-페닐에탄올 (56),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (57),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 염산염 (58),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]-2N-메틸아미노-1-에탄올 (59),
R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (60),
R-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (61),
S-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (62),
R,S-1N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (63),
trans-4N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-시클로헥산올 (64),
D-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노프로피온아미드 (65),
D,L-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노부티르아미드 (66),
D,L-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노프로피온산 N-메틸아미드 (67),
R,S-1N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올 (68),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (69),
R-(-)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (70),
S-(+)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (71),
R,S-1N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (72),
R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올 (73),
D,L-N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (74),
D-(+)-N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (75),
L-(-)-N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (76),
D,L-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르산 (77),
D,L-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르아미드 (78),
4N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르산 (79),
R,S-1N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올 (80),
R,S-1N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (81),
R,S-2N-[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올 (82), 및
R,S-2N-[(2,4,6-트리메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올 (83).
다른 양태로서, 본 발명은 신경학적인 원인의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약물 또는 전구약물의 제조를 위한 하기 화학식의 아미노알칸올 유도체의 용도이다:
Figure 112010047133687-pct00006
상기 식에서,
R1은 CH3, H 또는 Cl이고,
R2는 CH3, H 또는 Cl이며,
R3는 CH3, H 또는 Cl이고,
n은 1 내지 5의 정수, 바람직하기로는 1 내지 3의 정수이며,
X는
Figure 112010047133687-pct00007
, 상기 Z는 아미노알칸올
또는
Figure 112010047133687-pct00008
, 상기 Z는 아미노알칸올 또는 아미노산이고,
다만, 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 화합물은 예외됨:
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올, 및
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올.
바람직하기로는, 사용된 유도체는 상기에서 언급한 화합물에 따른 화합물이다.
바람직하기로는, 사용된 유도체는 하기로부터 선택된 화합물이다:
R-(-)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
S-(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올, 바람직하기로는: R-(-)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
R,S-2-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R-(-)-2-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
S-(+)-2-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
바람직하기로는 R-(-)-2-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올,
R-(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올,
S-(-)-2-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올,
더욱 바람직하기로는 R-(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올.
바람직하기로는, 신경학적인 원인의 질환 또는 증상은 간질, 특히 대발작 간질, 정신운동성 간질, 국부 발작, 간질 지속상태, 근간대성 발작 또는 다양한 기원의 발작(소리, 빛, 화학적 자극, 유전적 기원, 신경 손상)은 물론 신경병증성 또는 염증성 통증이다.
바람직하기로는, 제조된 약물은 진통성, 항-염증성, 경련 방지성 또는 항간질성이다.
바람직하기로는, 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 화합물은 간질 관련 또는 비관련 발작, 부분 및 전신 강직성-간헐적 경련성의 발작(대발작 간질), 강직성 발작, 간헐적 경련성 발작, 근간대성 발작, 대뇌 변연계 기원의 발작, 정신운동성 간질, 약 내성의 간질(pharmacoresistant epilepsy) 또는 다른 기원의 발작 치료는 물론 신경병증성 또는 염증성 통증의 경감을 위하여, 경련 방지 약물로서 사용되는 경련 방지 활성을 가지는 약물 또는 전구약물의 제조를 위하여 사용된다:
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올,
2-[(4-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올,
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올,
R,S-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올,
1-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올, 및
2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올.
바람직하기로는, 질환 또는 증상은 다음의 다양한 병인의 통증을 포함하는 신경병증성 통증이다: 당뇨병성 신경병, 암 통증, AIDS 신경병, 척수 손상, 환지 통증, 또는 섬유근육통.
다른 양태로서, 본 발명은 0.010-0.015 몰의 적절한 (페녹시)에틸 또는 3-(페녹시)프로필 브로마이드를 100 ㎖ 플라스크에 넣은 다음, 0.010-0.015 몰의 적절한 아미노알칸올과 과량의 무수 K2CO3를 넣고, 상기 혼합물을 대략 3-15 시간 동안 환류 하에 톨루엔 내에서 가열한 후, 냉각되도록 방치한 다음, 그 후 실리카 겔을 넣고 상기 혼합물을 다시 가열한 뒤, 상기 겔과 침전된 KBr을 여과하고 잔여 혼합물을 증류하여 유성 잔류물로 만든 다음, 10-20% HCl과 활성 탄소를 첨가하고 상기 혼합물을 가열하고, 그 후 상기 현탁액을 여과한 뒤 유리 성분(free basis)을 침전시키기 위하여 상기 여과액을 5-20% NaOH로 알칼리화한 후, 벤젠 또는 톨루엔으로 추출한 뒤, 유기상을 건조시키고(무수 MgSO4), 유기 용매를 유성 잔류물을 얻을 때까지 증류하여 제거한 다음 결정화함으로써, 적절한 (페녹시)알킬 브로마이드로 상기 아미노알칸올을 N-알킬화하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 아미노알칸올 유도체, 바람직하기로는 [(페녹시)알킬]아미노알칸올을 제조하는 방법이다.
다른 양태로서, 본 발명은 30 ㎖ 톨루엔 내 0.015-0.025 몰의 적절한 아미노알칸올을 플라스크에 넣고, 과량의 K2CO3를 50 ㎖ 물 내에 용해시켜 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 냉각시켜 교반기 위에 올려 놓은 다음, 상기 혼합물에 소량의 톨루엔 내 적절한 (페녹시)아세틱 클로라이드 용액을 첨가하고, 상기 에멀젼을 대략 0.5 시간 동안 교반기 위에 방치한 다음 가열하고, 냉각시킨 후 유기상을 분리하여 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 적절한 유도체의 흰색 침전물로 결정화하는, K2CO3의 존재 하에 2 개의 상을 갖는 환경(톨루엔/물)에서 적절한 (페녹시)알칸산의 염화물을 사용하여 상기 아미노알칸올 또는 아미노산 에스테르의 염산염을 N-아세틸화하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 따른 아미노알칸올, 바람직하기로는 [(페녹시)아세틸]아미노알칸올을 제조하는 방법이다.
첨부된 도면은 본 발명에 대한 이해를 더욱 촉진하며 또한 본 발명의 특징을 나타낸다.
도 1은 [(페녹시)알킬]아미노알칸올의 합성 도식을 보여준다.
도 2는 [(페녹시)아세틸]아미노알칸올의 합성 도식을 보여준다.
도 3은 R-(-)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올에 대한 포르말린 테스트 결과를 나타낸다.
도 4는 R,S-2-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올에 대한 포르말린 테스트 결과를 나타낸다.
도 5는 화합물 26과 공지의 약물 투여 후 마우스가 느끼는 통증을 비교한 결과를 나타낸다.
이하, 상기에서 기술한 본 발명의 실시예를 나타낸다.
실시예 1. 본 발명에 따른 화합물의 분류 및 이들의 합성을 위한 기본 도식
본 발명에 따른 새로운 화합물은 하기 화학식과 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 정의된다. 일반적으로, 본 발명은 다음의 2 개 하위그룹의 아미노알칸올 유도체로 나타낸다: 치환된 [(페녹시)알킬]아미노알칸올(화학식 1) 및 치환된 [(페녹시)아세틸]아미노알칸올(화학식 2).
[화학식 1]
Figure 112010047133687-pct00009
n=1, 2, 3...
R Z - 아미노알칸올
· 2,5-(CH3)2 · 5-아미노-1-펜탄올
· 2,6-(CH3)2 · 1-아미노-2-프로판올
· 2,3-(CH3)2 · 2-아미노-1-프로판올
· 2,3,5-(CH3)3 · 1-아미노-2-부탄올
· 2,4,6-(CH3)3 · 2-아미노-1-부탄올
· 2-Cl, 6-CH3 · 2-아미노-1-페닐에탄올
· 4-Cl, 2-CH3 · 2-아미노-2-메틸-1-프로판올
· 2-Cl, 5-CH3 · 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올
· 3-메틸-2-아미노-1-부탄올
· 3-메틸-3-아미노-1-부탄올
· D,L-trans-1,2-시클로헥산올아민
· N-메틸-2-아미노-1-부탄올
· N-메틸-2-아미노-1-프로판올
· N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올
[(페녹시)알킬]아미노알칸올의 합성(도 1)
적절한 [(페녹시)알킬]아미노알칸올을 얻기 위한 합성 반응을 하기 몇몇 방법으로 수행하였다:
1) 적절한 (페녹시)알칸올의 톨루엔설포네이트의 아미노 분해[5];
2) 전-후 단계가 변경된 공개된, 적절한 (페녹시)알킬 브로마이드를 사용하여 적절한 아미노알칸올의 N-알킬화[5];
3) 디에틸 에테르/N2 중에 LiAlH4를 사용하여 적절한 [(페녹시)아세트아미도]알칸올의 적절한 아민으로의 환원[6].
몇몇의 화합물은 에탄올 중에 HCl의 포화 용액 또는 HCl 가스를 사용하여 염산염의 형태로 제조한 다음 에틸 아세테이트/EtOH (3:1)의 혼합물로 결정화를 수행한다.
라세미 화합물 또는 거울상 이성질체인 화합물을 얻기 위하여, 상업적으로 입수 가능한 아미노알칸올을 사용하였으며, R,S-1-아미노-2-부탄올, R-(-) 및 S-(+)-2-아미노-1-부탄올 뿐만 아니라 D,L-trans-시클로헥산올아민은 제외하였다[7]. 몇몇의 필요한 시약은 이전에 공개된 방법에 따라 얻을 수 있다[5, 7, 8].
[화학식 2]
Figure 112010047133687-pct00010
n=2
R Z - 아미노알칸올
· 2,5-(CH3)2 · 1-아미노-2-프로판올
· 2,6-(CH3)2 · 2-아미노-1-프로판올
· 2,3-(CH3)2 · 1-아미노-2-부탄올
· 2,3,5-(CH3)3 · 2-아미노-1-부탄올
· 2,4,6-(CH3)3 · 2-아미노-1-페닐에탄올
· 2-Cl, 6-CH3 · 2-아미노-2-메틸-1-프로판올
· 4-Cl, 2-CH3 · 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올
· 2-Cl, 5-CH3 · 3-메틸-2-아미노-1-부탄올
· 3-메틸-3-아미노-1-부탄올
· trans-1,4-시클로헥산올아민
· N-메틸아미노에탄올
· N-메틸-2-아미노-1-부탄올
· N-메틸-2-아미노-1-프로판올
· N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올
· 글리신 또는 글리신아미드 또는 에스테르
· 알라틴 또는 알라닌아미드 또는 에스테르 · 2-아미노- 또는 4-아미노부티르산 또는 적절한 아미드 또는 에스테르
[(페녹시)아세틸]아미노알칸올 또는 [(페녹시)아세틸]아미노산 및 이들의 몇몇 유도체의 합성(도 2)
1) K2CO3의 존재 하에 2 상 환경(톨루엔/물)에서 적절한 (페녹시)알칸산의 염화물을 사용하여 적절한 아미노알칸올 또는 아미노산 에스테르의 염산염의 N-아세틸화를 수행한다[6]. 유기상을 분리하고, 10% NaHCO3로 세척한 후 건조하고 증발시켜 잔류물을 얻은 다음 추가적으로 n-헵탄/톨루엔(1:2) 혼합물로 결정화하여 반응 생성물을 얻는다. 적절한 아미노산의 에스테르의 경우, 추가적으로 10% NaHCO3를 사용하여 가수분해하고, 산성화한 다음 결정화하였다(도 2).
나트륨 형태의 적절한 할로게노알칸산을 사용하여 (나트륨 페놀레이트로서) 적절한 페놀을 O-알킬화하여 필요한 페녹시알칸산을 제조하였다. 상업적으로 입수 가능한 산(에스테르 형태)을 사용하였다.
2) 택일적이고 편리한 방법은 트리에틸아민과 함께 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 혼합된 무수물을 반응시키는 것이다.
3) 사용된 다른 합성 방법은 적절한 아미노알칸올로 적절한 (페녹시)알칸산의 암모늄염을 공비 혼합 탈수시키는 것이다.
4) 몇몇의 알칸올아미드를 제조하기 위해 사용된 또 다른 방법은 트리에틸아민과 BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스)디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재 하에 적절한 (페녹시)알칸산과 아미노알칸올을 사용하여 합성하는 것이다.
5) 몇몇의 아미노산의 (페녹시)아세틸 유도체를 얻기 위하여, (이전에 제조된 [(페녹시)아세틸]아미노알칸올로부터의) 알코올 그룹의 산화 방법을 사용하였다(도 2).
실시예 2. 특별한 생성물의 합성 설명
2.1 2,3-, 2,5-, 2,6-디메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 4-클로르-2-메틸-, 2,3,5- 및 (2,4,6-트리메틸페녹시)에탄올 또는 적절한 3-(페녹시)-1-프로판올의 합성
나트륨 에타놀레이트 용액을 750 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 준비하고(0.5 몰의 나트륨을 에탄올에 용해시킴), 여기에 0.5 몰의 적절한 페놀을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 가열하고 끓는 점에서 2-브로모- 또는 2-클로로에탄올 (또는 3-클로로-1-프로판올) 용액을 대략 3 시간 동안 방울방울 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 다시 2 시간 동안 가열하고 냉각되도록 방치하였다. 침전된 흰색 침전물(NaBr 또는 NaCl)을 여과하여 걸러내고, 여과액을 증류시켜 유성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 200 ㎖의 물과 10% NaOH 용액에 첨가하였다(잔류 페놀을 제거하기 위하여). 그 다음, 벤젠으로 추출을 수행하고 유기상을 10% NaOH, 물로 추가적으로 세척한 뒤, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증류한 후, 유성 잔류물을 얻었다. 조생성물을 추가적인 브롬화를 위해 사용하였다.
2.2 2,3-, 2,5-, 2,6-디메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 4-클로르-2-메틸-, 2,3,5- 및 (2,4,6-트리메틸페녹시)알킬 브로마이드의 합성
0.15 몰의 적절한 (페녹시)에탄올 또는 (페녹시)프로판올 유도체를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 0.05 몰의 PBr3를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 수조에서 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음 상기 혼합물을 얼음이 담긴 플라스크에 넣고 15% NaHCO3로 중성화한 후, 벤젠으로 추출을 수행하였다. 유기상을 건조한 후(무수 MgSO4), 용매를 증류하여 제거하고 유성의 잔류물을 얻었다. 조생성물을 추가적인 아미노 분해를 위해 사용하였다.
2.3 2,3-, 2,5-, 2,6-디메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 4-클로르-2-메틸-, 2,3,5- 및 [(2,4,6-트리메틸페녹시)알킬]아미노알칸올의 합성
0.012 몰의 적절한 (페녹시)에틸 또는 3-(페녹시)프로필 브로마이드를 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서 0.012 몰의 적절한 아미노알칸올과 과량의 무수 K2CO3를 첨가하였다. 상기 혼합물을 대략 5 시간 동안 환류 하에 톨루엔 내에서 가열하고, 냉각되도록 방치하였다. 그 후 실리카 겔을 첨가하고 상기 혼합물을 다시 가열하였다. 상기 겔과 침전된 KBr을 여과하여 제거하고 잔류 혼합물을 증류하여 유성 잔류물을 얻었다. 그 다음 10% HCl과 활성 탄소를 첨가하고 상기 혼합물을 가열하였다. 그 후, 상기 현탁액을 여과하고 유리 성분을 침전시키기 위하여 여과액을 10% NaOH로 알칼리화한 뒤, 벤젠으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(무수 MgSO4), 유기 용매를 증류하여 제거하고 유성의 잔류물을 얻은 다음 결정화하였다.
2.4 2,6-디메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 (4-클로르-2-메틸페녹시) 아세트산의 합성
250 ㎖ 물 내 0.3 몰의 NaOH 용액을 750 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 준비하였다. 그 다음 0.3 몰의 적절한 페놀을 첨가하였다. 개별적으로, 300 ㎖ 10% NaHCO3 중 0.3 몰의 클로르아세트산을 플라스크에 준비하고, 상기 혼합물을 이전에 제조된 적절한 나트륨 페놀레이트 용액에 첨가하고 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 다음 활성 탄소를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 상기 현탁액으로부터 여과해내고, 냉각 후 여과액을 10% HCl로 산성화하였다. 여과 및 건조 후 침전된 산을 헵탄/톨루엔 (1:1)의 혼합물로부터 결정화하고, 그 후에 흰색 결정 침전물을 얻었다.
2.5 2,6-디메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 (4-클로르-2-메틸페녹시) 아세트산 염화물의 합성
0.15 몰의 적절한 (페녹시)아세트산을 500 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 0.75 몰의 SOCl2 (d=1.63 g/㎤)를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 대략 30 분 동안 환류 하에 가열하였다. 그 후, 과량의 티오닐 염화물을 감압 하에 증류하여 제거하고, 잔류 액체 산 염화물에 톨루엔을 100 ㎖까지 첨가한 뒤, 조 염화물 용액을 적절한 아미노알칸올과의 반응을 위해 사용하였다.
2.6 2,6-디메틸-, 2,4,6-트리메틸-, 2-클로르-6-메틸-, 및 (4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노알칸올의 합성
30 ㎖ 톨루엔 중 0.02 몰의 적절한 아미노알칸올을 삼각 플라스크에 넣고, 과량의 K2CO3를 50 ㎖의 물에 용해하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 전자기 교반기 위에 올려 놓았다. 상기 혼합물에 소량의 톨루엔 내 적절한 (페녹시)아세틱 클로라이드 용액을 첨가하고, 상기 에멀젼을 대략 0.5 시간 동안 교반기 상에 방치한 뒤 가열하였다. 냉각 후 유기 상을 분리하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 그 다음 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 결정화하여 적절한 유도체의 흰색 침전물을 얻었다.
실시예 3. 본 발명에 따른 몇몇 유도체의 물리화학적 데이터
물리화학적 파라미터 (용융점 M.p., 대표적인 용리액에 대한 Rf, IR 및 1H NMR 스펙트럼 및/또는 광회전 [α])를 표준 분석 방법을 이용하여 몇몇의 제조된 화합물에 대해 측정하였다.
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (1)
M.p.=76-78 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.47 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3735, 3649, 3295, 3127, 2964, 2931, 2886, 2833, 2601, 2361, 2116, 1909, 1587, 1461, 1266, 771; 1H- NMR: (δ ppm) 7.01 (dd, J=7.9, J=7.5, 1H, H-5); 6.77 (d, J=7.9, 1H, H-4); 6.74 (d, J=7.5, 1H, H-6); 4.54 (t, J=5.2, 1H, OH); 4.03-3.97 (m, 1H, CHH-OAr); 3.97-3.91 (m, 1H, CHH- OAr); 3.27-3.24 (m, 1H, CHH-OH); 3.24-3.17 (m, 1H, CHH-OH); 2.97-2.90 (m, 1H, CHH-N); 2.90-2.83 (m, 1H, CHH-N); 2.71-2.62 (m, 1H, CH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar (2)); 2.07 (s, 3H, CH3-Ar (3)); 1.89 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.4, 3H, CH3).
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (2)
M.p.=55-56 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf= 0.51 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3158, 2964, 2931, 2875, 2837, 1900, 1585, 1470, 1263, 1109, 1062, 762; [%]: Ncalc /analyzed: 5.90/5.82; Ccalc /analyzed: 70.86/70.76; Hcalc /analyzed: 9.77/9.76.
2 N -[(2.3-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 (3)
M.p.=75-77 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf= 0.44 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3154, 2986, 2971, 2926, 2877, 2827, 2756, 2557, 2359, 1584, 1464, 1263, 1068, 768; [%]: Ncalc /analyzed: 5.90/5.72; Ccalc /analyzed: 70.85/70.70; Hcalc /analyzed: 9.77/9.90.
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (4)
M.p.=118-120 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3310, 3064, 3033, 2975, 2921, 2899, 2871, 2836, 2735, 2519, 2364, 1892, 1588, 1453, 1266, 1108, 762; [%] Ncalc /analyzed: 4.91/4.82; Ccalc /analyzed: 75.75/75.83; Hcalc /analyzed: 8.12/8.28.
R,S -1 N -[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (5)
M.p.=64-66 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.39 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); Rf = 0.58 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3309, 3140, 2968, 2956, 2921, 2833, 2753, 1511, 1441, 1271, 1152, 1045, 803, 443, 408; 1H-NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.44 (d, J=4.3, 1H, OH); 4.03-3.94 (m, 2H, CH2-O); 3.71-3.64 (m, 1H, HO-CH); 2.88 (t, J=5.5, 2H, 0-CH2-CH2-N); 2.54-2.45 (m, 2H, N-CH2); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.09 (s, 3H, 2-CH3); 1.85 (bs, 1H, NH); 1.04 (d, J=6.3, 2H, CH3-R); C13H21NO2 (223.31); [%] : Ncalc /analyzed: 6.27/6.21; Ccalc /analyzed: 69.92/69.90; Hcalc /analyzed: 9.48/9.38.
R,S -2 N -[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (6)
M.p.=74-76 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.36 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3300, 3151, 2970, 2922, 2846, 2601, 1876, 1614, 1444, 1263, 1045, 804; 1H- NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.53 (t, J=5.0, 1H, OH); 4.04-3.98 (m, 1H, O-CHH); 3.98-3.93 (m, 1H, O-CHH); 3.33-3.28 (m, 1H, N-CHH); 3.24-3.18 (m, 1H, N-CHH); 2.96-2.90 (m, 1H, CHHOH); 2.89-2.84 (m, 1H, CHHOH); 2.71-2.64 (m, 1H, CH); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.10 (s, 3H, 2-CH3); 1.88 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.3, 3H, R-CH3); C13H21NO2 (223.31), [%]: Ncalc /analyzed: 6.27/6.19; Ccalc /analyzed: 69.92/69.90; Hcalc /analyzed: 9.48/9.32.
R,S -1 N -[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (7)
M.p.=63-65 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.39 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3267, 3142, 2974, 2964, 2920, 2876, 2847, 2802, 1620, 1587, 1512, 1267, 1131, 800; 1H-NMR: (δ ppm) 6.97 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.41 (bs, 1H, OH); 4.03-3.95 (m, 2H, 0-CH2); 3.42 (bs, 1H, CH); 2.88 (t, J=5.5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2.57 (dd, J=11.6, J=4.0, 1H, N-CHH); 2.48 (dd, J=11.6, J=4.0, 1H, N-CHH); 1.84 (bs, 1H, NH); 1.45-1.26 (m, 2H, CH2); 0.86 (t, J=7.5, 3H, CH3); C14H23NO2 (237.34); [%]: Ncalc /analyzed: 5.90/5.78; Ccalc /analyzed: 70.85/70.80; Hcalc /analyzed: 9.77/9.77.
R,S -2 N -[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (8)
M.p.=66-68 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.44 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3296, 3151, 2964, 2927, 2876, 2862, 2826, 2733, 2361, 2342, 1458, 1268, 1065, 801, 470; 1H-NMR: (δ ppm) 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 4.40 (t, J=5.4, 1H, OH); 4.03-3.93 (m, 2H, CH 2 -OH); 3.42-3.22 (m, 2H, CH 2 -OH); 2.90 (t, J=5.5, 2H, N-CH2); 2.49-2.42 (m, 1H, CH); 2.25 (s, 3H, N-CH3); 2.09 (s, 3H, 2-CH3); 1.76 (bs, 1H, NH); 1.41-1.30 (m, 2H, R-CH2-R); 0.85 (t, J=7.5, 3H, CH3-R); C14H23NO2 (237.34); [%]: Ncalc /analyzed: 5.90/5.74; Ccalc /analyzed: 70.85/70.76; Hcalc /analyzed: 9.77/9.69.
R,S -2 N -[(2,5-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (9)
M.p.=124-126 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3308, 3061, 2973, 2921, 2839, 2740, 2360, 2341, 1584, 1439, 1270, 1132, 803, 701; 1H-NMR: (δ ppm) 7.39-7.26 (m, 4H, H(Ar)); 7.25-7.20 (m, 1H, H(Ar)); 6.98 (d, J=7.4, 1H, H-3); 6.73 (s, 1H, H-6); 6.63 (d, J=7.4, 1H, H-4); 5.26 (d, J=3.5, 1H, OH); 4.68-4.61 (m, 1H, CH); 3.98 (t, J=5.5, 2H, O-CH2); 2.92 (t, J=5.5, 2H, 0-CH2-CH2-N); 2.72 (d, J=6.2, 2H, N-CH2-CH); 2.25 (s, 3H, 5-CH3); 2.05 (s, 3H, 2-CH3); 1.89 (bs, 1H, N-H); [%] Ncalc /analyzed: 4.91/4.90; Ccalc /analyzed: 75.76/75.49; Hcalc /analyzed: 8.12/8.05.
R-(-)-1 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (10)
M.p.=76-77 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); C13H21NO2 (223.32) [%] Ncalc /analyzed: 6.27/6.01; Ccalc /analyzed: 69.92/69.90; Hcalc /analyzed: 9.48/9.58.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (11)
M.p.=66-68 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3291, 3147, 3068, 2982, 2964, 2930, 2843, 2593, 1473, 1201, 1041, 757, 434.
R -(-)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (12)
M.p.=84-86 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3291, 3147, 2964, 2930, 2844, 1642, 1473, 1201, 1041, 757; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 7.07-6.96 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.84 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.57 (t, J=5.2, 1H, OH); 3.85-3.71 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.33-3.19 (m, 2H, CH 2 -OH); 2.97-2.80 (m, 2H, CH2N); 2.74-2.61 (m, 1H, CH); 2.22 (s, 6H, Ar(CH3)2); 1.97 (bs, 1H, NH); 0.93 (d, J=6.2, 3H, CH3); C13H21NO2 (223.31); [%]: Ncalc /analyzed: 6.27/6.17; Ccalc /analyzed: 69.9/69.9; Hcalc /analyzed: 9.48/9.58; (c=1%, CHCl3): [α]589 24.1= - 36.6°; [α]546 22.7= - 38.0°; ee=100%.
R -(-)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염 (12a)
M.p.=107-109 ℃, 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 9.10 ( bs, 2H, NH2 +); 7.07-7.00 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.99-6.91 (m, 1H, H-4(Ar)); 5.42 (bs, 1H, OH); 4.07 (t, J=5.8, 2H, Ar-O-CH2); 3.74-3.54 (m, 2H, CH 2 -OH); 3.36 (t, J=5.8, 2H, CH2-N); 3.37-3.26 (m, 1H, CH); 2.26 (s, 6H, Ar-(CH3)2); 1.28 (d, J=6.7, 3H, CH3); [α]589 25.0= - 7.96°; [α]546 24.0= - 6.0 (c = 2%, CH3OH); C13H22NO2Cl (259.77): [%]: Ncalc /analyzed: 5.39/5.36; Ccalc /analyzed: 60.10/60.36; Hcalc /analyzed: 8.54/8.19.
S -(+)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (13)
M.p.=83-85 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.56 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.04-6.88 (m, 3H, H-Ar); 5.0-4.2 (bb, 1H, OH); 3.78 (t, J=5.5, 2H, Ar-O-CH2); 3.32 (dd, J=5.2, J=10.4, 1H, HCH-OH); 3.23 (dd, J=6.8, J=10.4, 1H, HCH-OH); 2.99-2.72 (m, 2H, CH2N); 2.75-2.58 (m, 1H, CH); 2.28 (s, 6H, Ar(CH3)2); 0.93 (d, J=7.4, 3H, CH3); (c=l%, CHCl3): [α]D 22.7= + 37.7°; [α]546 24.1= + 35.0°.
S -(+)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 염산염 (13a)
M.p.=107-109 ℃; [α]589 25.1= + 8.04°, [α]589 24.0= + 6.0° (c=2%, CH3OH); C13H22NO2Cl (259.77).
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2 N -메틸아미노-1-프로판올 염산염 (14)
M.p.=130-132 ℃; Rf = 0.63 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3356, 3021, 2967, 2930, 2674, 2647, 2360, 2342, 1475, 1199, 771; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.45 (bs, 1H, NH+); 11.12 (bs, 1H, NH+) 7.04 (d, J=7.5, 2H, H-3, H-5); 6.95 (dd, J=7.5, J=7.5, 1H, H-4); 5.54 (bs, 1H, OH); 5.48 (bs, 1H, OH) 4.26-4.12 (m, 2H, CH 2 -OH); 4.16-4.08 (m, 1H, CH); 3.72-3.59 (m, 1H, CHH-O); 3.59-3.47 (m, 1H, CHH-O); 3.30-3.00 (m, 2H, CH2-N); 2.96, 2.93 (bs, 3H, CH3-N); 2.26 (s, 6H, (CH3-Ar)2; 1.14 (d, J=6.3, 3H, CH3-R); C14H24NO2Cl (273.80); [%]: Ncalc /analyzed: 5.11/5.01; Ccalc /analyzed: 61.41/61.27; Hcalc /analyzed: 8.83/8.82.
3 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-3-메틸-1-부탄올 염산염 (15)
M.p =170-172 ℃; Rf = 0.69 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3379, 2963, 2874, 2822, 2740, 2463, 2360, 2343, 1597, 1584, 1466, 1200, 1044, 770; C15H26NO2Cl (287.83), [%]: Ncalc /analyzed: 4.87/4.89; Ccalc /analyzed: 62.59/62.24; Hcalc /analyzed: 9.10/9.01.
L -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-3-메틸-1-부탄올 염산염 (16)
M.p.=162-164 ℃; Rf = 0.75 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)).
5 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-펜탄올 염산염 (17)
M.p.=138-140 ℃; C15H26NO2Cl (287.83).
D,L - trans -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (18)
M.p.=88-90 ℃; Rf = 0.52 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 7.00 (d, 2H, J=7.5, H-Ar); 6.89 (t, J=7.5, 1H, H-Ar); 4.65 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.84-3.75 (m, 2H, CH2-O-Ar); 3.17-3.08 (m, 1H, CH-OH); 2.95-2.88 (m, 1H, CHH-N); 2.86-2.78 (m, 1H, CHH-N); 2.36 (bs, 1H, NH); 2.27-2.22 (m, 1H, CH-N); 2.22 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 1.96-1.87 (m, 1H, C6H10); 1.86-1.75 (m, 1H, C6H10); 1.68-1.53 (m, 1H, C6H10); 1.27-1.09 (m, 2H, C6H10); 1.00-0.87 (m, 3H, C6H10); 0.98-0.88 (m, 1H, C6H10), C16H25NO2 (263.38); [%]: Ncalc /analyzed: 5.32/5.34; Ccalc /analyzed: 72.97/72.83; Hcalc /analyzed: 9.57/8.89.
D,L - trans -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 염산염 (18a)
M.p.=174-176 ℃; Rf = 0.61 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6): 9.54 (s, 1H, NHH+); 8.75 (s, 1H, NHH+); 7.04 (d, 2H, J=7.5, H-Ar); 6.94 (t, J=7.5, 1H, H-Ar); 5.68 (d, J=5.1, 1H, OH); 4.10 (t, J=5.7, 2H, CH2-O-Ar); 3.68-3.60 (m, 1H, CH-OH); 3.42 (t, J=5.7 2H, CH2-N); 3.00-2.92 (m, 1H, N-C-H); 2.26 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 2.21-2.15 (m, 1H, C6H10); 1.98-1.91 (m, 1H, C6H10); 1.76-1.66 (m, 1H, C6H10); 1.66-1.59 (m, 1H, C6H10); 1-53-1.41 (m, 3H, C6H10); 1.31-1.13 (m, 3H, C6H10); C16H26NO2Cl (299.84); [%]: Ncalc /analyzed: 4.69/4.86; Ccalc /analyzed: 64.09/63.87; Hcalc /analyzed: 8.74/8.47.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (19)
M.p.=110-111 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38).
R -(-)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (20)
M.p.=78-80 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38); (c=1%, CH3OH): [α]D 22.7= - 23.80°; [α]546 24.1= + 23.0°.
S -(+)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (21)
M.p.=78-80 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (CH3OH); C18H23NO2 (285.38); (c=1%, CH3OH): [α]D 22.7= + 23.31°; [α]546 24.1= + 22.5°.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)에틸]-2 N -메틸아미노-1-페닐에탄올 염산염 (22)
M.p =130-132 ℃; Rf = 0.69 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3220, 3019, 2950, 2806, 2718, 1477, 1465, 1363, 1200, 1092, 909, 701; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.45-10.06 (bs, 1H, NH+); 7.49-7.36 (m, 4H, H-Ar); 7.34-7.30 (m, 1H, H-Ar); 7.04 (d, J=7.4; 2H, H-3, H-5); 6.95 (t, J=7.4, 1H, H-4); 6.33-6.28 (bs, 1H, OH); 5.28-5.11 (m, 1H, CH); 4.21-4.10 (m, 2H, 0-CH2); 3.80-3.55 (m, 2H, 0-CH2-CH2-N); 3.50-3.25 (m, 2H, N-CH 2 -CH); 3.04 (s, 3H, N-CH3); 2.26 (s, 6H, Ar-(CH3)2); C19H26NO2Cl (335.87); [%]: Ncalc /analyzed: 4.17/3.99; Ccalc /analyzed: 67.95/67.84; Hcalc /analyzed: 7.80/7.77.
R,S -1 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (23)
M.p.=72-73 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.54 (톨루엔/아세톤 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3300, 3121, 3065, 2960, 2917, 2838, 1464, 1438, 1262, 1227; 1H-NMR: (500.13 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.6, J=0.8 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.6, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.6 1H, H-4); 4.44 (d, J=4.5, 1H, OH); 3.92 (t, J=5.6, 2H, O-CH2); 3.68 (dq, J=4.5, J=6.2 1H, C-H); 2.89 (dt, J=1.1, J=5.6, 2H, CH2-N); 2.28 (J=0.8, 3H, CH3-Ar); 1.88 (bs, 1H, NH); C12H18NO2Cl (243.74); [%]: Ncalc /analyzed:5.75/5.74; Ccalc /analyzed: 59.14/59.08; Hcalc /analyzed: 7.44/7.33.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올(24)
M.p =65-66 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf= 0.50 (톨루엔/아세톤 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3284, 3133, 3067, 2983, 2962, 2935, 2844, 2594, 1462, 1441, 1261; 1H-NMR: (500.13 MHz, δ ppm, DMSO-d6) 7.28 (ddq, J=7.9, J=1.6, J=0.6 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.5, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (ddq, J=7.9, J=7.5, J=0.4 1H, H-4); 4.52 (dd, J=5.0, J=5.6 1H, OH); 3.97-3.89 (m 2H, ArO-CH2); 3.30 (ddd, J=10.3, J=5.1, J=5.1 1H, CHH-OH); 3.23 (ddd, J=10.3, J=6.7, J=5.6 1H, CHH-OH); 2.96-2.85 (m, 2H, CH 2 -NH); 2.71-2.64 (m, 1H, CH); 2.28 (ddd, J=0.6, J=0.8, J=0.4, 3H, Ar-CH3); 1.94 (bs, 1H, NH); 0.93 (d, J=6.3, 3H, CH3-R); C12H18NO2Cl (243.74); [%]: Ncalc /analyzed:5.75/5.71; Ccalc /analyzed: 59.14/59.05; Hcalc /analyzed: 7.44/7.50.
R,S -1 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (25)
M.p.=46-48 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.62 (톨루엔/아세톤 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3304, 3178, 2957, 2923, 2836, 2364, 2342, 1458, 1444, 1264, 1226; 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.7, J=O.7, 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.5, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.5, 1H, H-4); 4.41 (d, J=4.8, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.6, 2H, Ar-OCH2); 3.46-3.40 (m, 1H, CH); 2.90 (td, J=5.6, J=1.2, 2H, CH2N); 2.57 (dd, J=11.7, J=4.1, 1H, N-CHH); 2.48 (dd, J=11.7, J=7.6, 1H, C-HH); 2.28 (dd, J=0.7, J=0.8, 3H, CH3-Ar); 1.91 (bs, 1H, NH); 1.47-1.38 (m, 1H, CH2Et); 1.36-1.27 (m, 1H, CH2Et); 0.87 (bs, 1H, NH), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.52; Ccalc /analyzed: 60.58/60.63; Hcalc /analyzed: 7.82/7.54.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (26)
M.p.=68-69 ℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.56 (톨루엔/아세톤 (1/1)); Rf=0.45 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.28 (ddq, J=8.0, J=1.6, J=0.6, 1H, H-3); 7.18 (ddq, J=7.6, J=1.6, J=0.8, 1H, H-5); 7.03 (dd, J=8.0, J=7.6, J=0.4, 1H, H-4); 4.42 (t, J=5.2, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.6, 2H, Ar-OCH2); 3.42-3.37 (m, 1H, CHHOH); 3.30-3.25 (m, 1H, CHHOH); 2.96-2.86 (m, 2H, CH2N); 2.49-2.43 (m, 1H, CH); 2.28 (ddd, J=0.6, J=0.8, J=0.4, 3H, CH3-Ar); 1.84 (bs, 1H, NH); 1.40-1.33 (m, 2H, CH2Et); 0.85 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.47; Ccalc /analyzed: 60.58/60.59; Hcalc /analyzed: 7.82/7.65.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (26a)
M.p =108-110 ℃; Rf=0.68 (CH3OH); Rf=0.59 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 9.16 (bs, 1H, NH+); 8.97 (bs, 1H, H+); 7.32-7.04 (m, 3H, Ar); 5.39 (t, J=5.1, 1H, -0-CH2-CHH-N); 4.20 (t, J=5.9, 2H, -0-CH2-); 3.80-3.73 (m, 1H, -CHH-OH); 3.61-3.57 (m, 1H, CHH-OH); 3.39-3.33 (m, 2H, -0-CH2-CHH-NH + OH); 3.16-3.15 (m, 1H, -CH(C2H5)-CH2OH); 2.31 (s, 3H, CH3Ar); 1.80-1.68 (m, 2H, -CH2-CH3); 0.92 (t, J=7.4, 3H, -CH2-CH3), C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: Ncalc /analyzed:4.76/4.72; Ccalc /analyzed: 53.06/52.80; Hcalc /analyzed: 7.20/7.60.
R -(-)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (27)
M.p.=66-68℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.56 (톨루엔/아세톤 (1/1)); Rf = 0.45 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; 1H-NMR: (CDCl3, 300 MHz, δ ppm) 7.26-6.92 (m, 3H, Ar); 4.08-3.97 (m, 2H, Ar-O-CH 2 ); 3.66 (dd, J=3.9, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.35 (dd, J=6.2, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.18-3.10 (m, 1H, 0-CH2-CHH-NH); 2.96-2.85 (m, 1H, 0-CH2-CHH-NH); 2.69-2.61 (m, 1H, NH-CH(C2H5)-CH2OH); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.63-1.40 (m, 2H, -CH 2 -CH3); 0.96 (t, J=7.4, 3H, -CH2-CH 3 ); C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.40; Ccalc /analyzed: 60.58/60.26; Hcalc /analyzed: 7.82/7.77; (c=1%, CHCl3): [α]546 24.1= - 22.0°, [α]589 22.7= - 20.94°, ee=100%.
R -(-)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (27a)
M.p.=113-115℃; Rf=0.60 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: Ncalc /analyzed:4.76/4.75; Ccalc /analyzed: 53.06/52.83; Hcalc /analyzed: 7.20/7.19; (c=1%, CH3OH): [α]589 23.3= - 1.6.
S -(+)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (28)
M.p.=66-68℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=O.56 (톨루엔/아세톤 (1/1)); Rf=0.45 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/3)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (dd, J=7.9, J=1.7, 1H, H-3(Ar)); 7.18 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5(Ar)); 7.03 (dd, J=7.9, J=7.6, 1H, H-4(Ar)); 4.47 (bs, 1H, OH); 3.93 (t, J=5.7, 2H, Ar-O-CH 2 ); 3.41 (dd, J=4.9, J=10.6, 1H, CHH-OH); 3.28 (dd, J=6.5, J=10.6, 1H, CHH-OH); 2.96-2.87 (m, 2H, -CH 2 -N); 2.49-2.42 (m, 1H, NH-CH(C2H5)-CH2OH); 2.28 (s, 3H, CH3-Ar); 1.96 (bs, 1H, NH); 1.44-1.31 (m, 2H, -CH 2 -CH3); 0.86 (t, J=7.6, 3H, -CH2-CH 3 ); (c=l%, CHCl3): [α]546 24.1=+ 21.00°; [α]589 22.7=+ 21.04°, ee=100%.
S -(+)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (28a)
M.p.=113-115℃; Rf=0.60 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz DMSO-d6, δ ppm) 8.96 (bs, 1H, NH2 +); 7.32 (dd, J=8, J=1.6, 1H, H-3); 7.22 (dd, J=7.6, J=1.6, 1H, H-5); 7.09 (dd, J=8.05 J=7.6, 1H, H-4); 5.38 (t, J=4.7, 1H, OH); 4.21 (t, J=5.8, 2H, Ar-0-CH2-); 3.78 (ddd, J=12.5, J=4.7, J=3.7, 1H, CHH-OH); 3.63 (ddd, J=12.5, J=5.2, J=4.7, 1H, CHH-OH); 3.41 (t, J=5.8, 2H, -CH2-N); 3.21-3.14 (m, 1H, -CH<); 2.32 (s, 3H, Ar-CH3); 1.82-1.72 (m, 1H, -CHH-Et); 1.72-1.61 (m, 1H, -CHH-Et); 0.94 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H21NO2Cl2 (294.22), [%]: Ncalc /analyzed:4.76/4.74; Ccalc /analyzed: 53.06/52.97; Hcalc /analyzed: 7.20/7.25; (c=l%, CH3OH): [α]589 23.3=+ 1.4°.
2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 (29)
M.p.=83-85℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf = 0.52 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3307, 2973, 2928, 2876, 2679, 1446, 1227, 1048, 773; C13H20NO3Cl (273.76), [%]: Ncalc /analyzed:5.12/5.12; Ccalc /analyzed: 57.04/57.28; Hcalc /analyzed: 7.36/7.46.
D,L - trans -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (30)
M.p.=73-75℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.48 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3298, 3135, 2932, 2855, 2365, 1456, 1261, 1219, 1048, 896, 763; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (ddd, J=0.7, J=1.6, J=8.0, 1H, H-3); 7.18 (ddd, J=0.8, J=1.6, J=7.6, 1H, H-5); 7.02 (dd, J=7.8, J=7.6, 1H, H-4); 4.57 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.96 (ddd, J=4.8, J=9.4, J=14.6, 1H, CHH-O-Ar); 3.91 (ddd, J=4.6, J=9.4, J=12.3, 1H, CHH-O-Ar); 3.16-3.08 (m, 1H, H-1(C6H10)); 2.95 (ddd, J=4.6, J=9.4, J=12.3, 1H, CHH-N); 2.86 (ddd, J=4.8, J=7.4, J=12.3, 1H, CHH-N); 2.30 (bs, 1H, NH); 2.28 (s, 3H, CH3-Ar); 2.26-2.20 (m, 1H, CH-NH); 1.94-1.88 (m, 1H, (C6H10)); 1.84-1.76 (m, 1H, (C6H10)); 1.66-1.54 (m, 2H, (C6H10)); 1.25-1.10(m, 3H, (C6H10)); 1.00-0.86 (m, 1H, (C6H10)), C15H22NO2Cl (283.80), [%]: Ncalc /analyzed:4.94/4.93; Ccalc /analyzed: 63.48/63.38; Hcalc /analyzed: 7.81/7.79.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (31)
M.p.=98-100℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.60 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3405, 3308, 3064, 3031, 2937, 2898, 2838, 2737, 2360, 1454, 1261; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.42-6.92 (m, 8H, H-Ar); 4.76 (dd, J=3.9, J=8.9, 1H, Ar-CHOH-CH2); 4.07-3.98 (m, 2H, -0-CH 2 -CH2-NH); 3.17-3.02 (m, 3H, 0-CH2-CHH-NH, NH-CH2-CHOH); 2.80 (dd, J=8.7, J=12.1, 1H, 0-CH2-CHH-NH); 2.30 (s, 3H, CH3-Ar); 1.40 (bs, 1H, OH), C17H20NO2Cl (305.81), [%]: Ncalc /analyzed:4.58/4.50; Ccalc /analyzed: 66.71/66.59; Hcalc /analyzed: 6.59/6.57.
R,S -1 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-프로판올 (32)
M.p.=74-76℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=O.35 (CHC13/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3274, 3119, 2964, 2955, 2920, 2849, 1497, 1253, 1190, 1132, 966, 787; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.12 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=8.0, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.7, 1H, H-6); 4.06 (t, J=5.1, 2H, 0-CH2-CH2-NH); 3.89-3.79 (m, 1H, C* HOH); 3.15-3.02 (m, 2H, 0-CH2-CH2-NH); 2.85 (dd, J=12.1, J=3.1, 1H, NH-CHH-C*HOHCH3); 2.72 (bs, 2H, OH, NH); 2.52 (dd, J=12.2, J=9.6, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar); 1.16 (d, J=6.2, 3H, CH3), C12H18NO2Cl (243.74), [%]: Ncalc /analyzed:5.75/5.66; Ccalc /analyzed: 59.14/59.07; Hcalc /analyzed: 7.44/7.82.
R,S -2 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올(33)
M.p.=84-86℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.38 (CHC13/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3294, 3158, 2963, 2919, 2839, 2363, 1496, 1458, 1382, 1295, 1246, 1192, 1133, 1044; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.10 (s, 1H, H-3); 7.09 (d, J=8.2, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.06 (t, J=4.6, 2H, 0-CH2-CH2-NH); 3.63 (dd, J=10.6, J=3.8, 1H, CHHOH); 3.31 (dd, J=10.8, J=7.1, 1H, CHHOH); 3.19-3.13 (m, 1H, N-CHH); 3.00-2.85 (m, 2H, N-C*H, NCHH) 2.42 (bs, 2H, OH, NH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.11 (d, J=6.4, 3H, N-C*H-CH 3 ), C12H18NO2Cl (243.74), [%]: Ncalc /analyzed:5.75/5.43; Ccalc /analyzed: 59.14/58.87; Hcalc /analyzed: 7.44/6.89.
R,S -1 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-부탄올 (34)
M.p.=72-74℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.45 (CHC13/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3272, 3189, 2974, 2930, 2879, 2836, 2797, 2736, 1495, 1483, 1250, 1191, 1136; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.11 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=7.9, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.05 (t, J=5.13, 2H, 0-CH 2 -CH2-NH); 3.61-3.53 (m, 1H, C* HOH); 3.10- 3.00 (m, 2H, 0-CH2-CH 2 -NH); 2.83 (dd, J=12.1, J=3.1, 1H, NH-CHH-C*HOHCH3); 2.58 (bs, 2H, OH, NH); 2.52 (dd, J=12.2, J=9.2, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.52-1.42 (m, 2H, CH 2 -CH3); 0.97 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH 3 ), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.04; Ccalc /analyzed: 60.58/60.34; Hcalc /analyzed: 7.82/7.37.
R,S -2 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (35)
M.p.=68-70℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.49 (CHC13/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3257, 3113, 2971, 2932, 2874, 2846, 2826, 2348, 1493, 1374, 1251; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.11 (s, 1H, H-3); 7.08 (d, J=7.4, 1H, H-5); 6.72 (d, J=8.9, 1H, H-6); 4.10-3.99 (m, 2H, 0-CH 2 -CH2-NH); 3.65 (dd, J=10.8, J=3.8, 1H, CHHOH); 3.34 (dd, J=10.8, J=6.7, 1H, CHHOH); 3.17-3.11 (m, 1H, 0-CH2-CHH-NH); 3.01-2.94 (m, 1H, O-CH2-CHH-NH); 2.70-2.62 (m, 1H, C* H-NH); 2.42 (bs, 2H, OH, NH); 2.19 (s, 3H, CH3-Ar); 1.60-1.42 (m, 2H, CH 2 -CH3); 0.95 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH 3 ), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.25; Ccalc /analyzed: 60.58/60.46; Hcalc /analyzed: 7.82/7.77.
2 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-2-메틸-1-프로판올 (36)
M.p =122-123℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.46 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3428, 3273, 3097, 2961, 2932, 2875, 2822, 2759, 1494, 1250, 1072, 796; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500MHz, δ ppm) 7.10-7.01 (m, 2H, NH, H-3, H-5 Ar); 6.71 (d, J=8.0, 1H, H-6 Ar); 4.03 (t, J=5.3, 2H 0-CH 2 -CH2-); 3.33 (s, 2H, CH 2 -OH); 2.94 (t, J=5.3 2H 0-CH2-CH 2 -); 2.19 (s, 4H, CH3Ar, OH); 1.12 (s, 6H, C(CH 3 ) 2 ), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.42; Ccalc /analyzed: 60.58/60.69; Hcalc /analyzed: 7.82/8.13.
R,S -2 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (37)
M.p.=119-121℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.56 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3313, 3149, 3061, 3034, 2950, 2935, 2920, 2890, 2836, 2361, 2342, 1497, 1257; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.37-7.28 (m, 4H, H-Ar); 7.25-7.20 (m, 1H, H-Ar); 7.19 (d, J=2.3, 1H, H-3); 7.16 (dd, J=8.7, J=2.3, 1H, H-5); 6.92 (d, J=8.7, 1H, H-6); 5.29 (bs, 1H, OH); 4.64 (t, J=6.3, 1H, CH-OH); 4.00 (t, J=5.4, 2H, 0-CH2); 2.92 (t, J=5.4, 2H, N-CH2); 2.72 (d, J=6.3, 2H, N-CH 2 -CH); 2.10 (s, 3H, CH3-Ar); 1.90 (bs, 1H, NH), C17H20NO2Cl (305.80), [%]: Ncalc /analyzed:4.58/4.58; Ccalc /analyzed: 66.71/66.99; Hcalc /analyzed: 6.59/6.56.
R,S -2 N -[(2.3.5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (38)
M.p.=73-75℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.25 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H- NMR(CDCl3): (δ ppm) 6.62 (s, 1H, Ar-H); 6.54 (s, 1H, Ar-H); 4.05-4.02 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.61 (dd, J=4.1, J=10.5, 1H, CHHOH); 3.27 (dd, J=5.0, J=10.5, 1H, CHHOH); 3.15-3.11 (m, 1H, CHH-N); 2.96-2.91 (m, 1H, CHH-N); 2.88-2.84 (m, 1H, N-CH); 2.28 (s, 3H, Ar-CH3); 2.23 (s, 3H, Ar-CH3); 2.10 (s, 3H, Ar-CH3); 1.10 (d, J=6.5 3H, CH-CH 3 ); 2.50-1.50 (b.b., 2H, NH, OH), C14H23NO2 (237.34), [%]: Ncalc /analyzed:5.90/5.78; Ccalc /analyzed: 70.85/71.13; Hcalc /analyzed: 9.77/9.36.
R,S -2 N -[(2.3.5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (39)
M.p.=61-62℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=O.63 (CH3OH/에틸 아세테이트 (5/1)); 1H-NMR (DMSO-d6, 500.13 MHz): (δ ppm) 6.59 (s, 1H, H-4); 6.56 (s, 1H, H-6); 4.45 (b.b., 1H, OH); 3.95 (t, J=5.3, 2H, Ar-O-CH2); 3.50-3.20 (m, 2H, CH 2 -OH); 2.90 (t, 2H, CH 2 -N); 2.55-2.40 (m, 1H, CH); 2.21 (s, 3H, Ar-CH3); 2.16 (s, 3H, Ar-CH3); 2.02 (s, 3H, Ar-CH3); 1.45-1.3 (m, CH 2 -CH3); 0.85 (t, J=7.2, 3H, CH2-CH3), C15H25NO2 (251.35), [%]: Ncalc /analyzed:5.57/5.54; Ccalc /analyzed: 71.68/71.30; Hcalc /analyzed: 10.03/9.90.
R -(-)-2 N -[(2.3.5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (40)
M.p.=47-49℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=O.37 (CH3OH/벤젠 (1/5)).
S -(+)-2 N -[(2.3.5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (41)
M.p.=47-49℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=O.37 (CH3OH/벤젠 (1/5));
R,S -2 N -[(2.3.5-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 염산염 (42)
M.p.=146-148℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.36 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500MHz, δ ppm) 9.37 (s (b.b.), 2H, NH2 +); 7.48-7.23 (m, 5H, H-Ar); 6.62 (d, J=4.7, 2H, H-Ar); 6.26 (d, J=4.7, 1H, OH); 5.13-5.0 (m, 1H, CH); 4.34-4.19 (m, 2H, O- CH2); 3.40-3.03 (m, 4H, CH2-N); 2.22 (s, 3H, CH3-Ar); 2.15 (s, 3H, CH3-Ar); 2.02 (s, 3H, CH3-Ar), C19H26NO2Cl (335.87), [%]: Ncalc /analyzed:4.17/4.02; Ccalc /analyzed: 67.94/67.91; Hcalc /analyzed: 7.80/7.42.
R -(-)-2 N -[(2.4.6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올 (43)
M.p.=91-92℃; Rf=0.40 (에탄올/에틸 아세테이트 (1/1)); C14H23NO2 (237.33), [%]: Ncalc /analyzed:5.90/5.92; Ccalc /analyzed: 70.85/71.15; Hcalc /analyzed: 9.77/9.86 (c=1%, CHCl3): [α]589 20.5=-34.4°.
D,L - trans -2 N -[(2.4.6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-시클로헥산올 (44)
M.p.=90-91℃; Rf=0.55 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 6.80 (s, 2H, H-Ar); 4.63 (d, J=5.1, 1H, OH); 3.80-3.69 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3.15-3.08 (m, 1H, CH-OH); 2.93-2.87 (m, 1H, CHH-N); 2.84-2.77 (m, 1H, CHH-N); 2.44 (bs, 1H, NH); 2.26-2.19 (m, 1H, N-CH); 2.17 (s, 6H, o-Ar-(CH3)2); 2.17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 1.96-1.87 (m, 1H, C6H10); 1.85-1.76 (m, 1H, C6H10); 1.85-1.54 (m, 2H, C6H10); 1.27-1.10 (m, 3H, C6H10); 0.98-0.88 (m, 1H, C6H10); C17H27NO2 (277.41), [%]: Ncalc /analyzed:5.07/4.95; Ccalc /analyzed: 73.58/72.80; Hcalc /analyzed: 9.81/9.87.
R,S -2 N -[(2.4.6-트리메틸페녹시)에틸]아미노-1-페닐에탄올 (45)
M.p.=90-91℃; Rf=0.58 (CH3OH/벤젠 (1/5)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.40-7.28 (m, 4H, o.m-H-Ar); 7.26-7.20 (m, 1H, H-Ar); 6.80 (s, 2H, H-Ar); 5.33 (d, J=2.6, 1H, OH); 4.66 (d, J=2.6, 1H, CH-OH); 3.73 (t, J=5.3, 2H, Ar-O-CH2); 2.84-2.82 (m, 2H, CH2-N); 2.72 (d, J=6.3, 2H, N-CH2); 2.17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 2.16 (s, 6H, o-Ar-CH3); 2.11 (bs, 1H, NH); C19H25NO2 (299.41), [%]: Ncalc /analyzed:4.68/4.81; Ccalc /analyzed: 76.22/76.26; Hcalc /analyzed: 8.42/8.65.
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (46)
M.p =88-90℃; Rf=0.24 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3260, 3110, 2957, 2924, 2824, 2599, 2359, 1593, 1481, 1257, 1091, 768, 1H-NMR: (DMSO-d6) 500.13 MHz, δ ppm) 7.00 (dd, J=8.2, J=7.5, 1H, H-5); 6.76 (d, J=8.5, 1H, H-4); 6.73 (d, J=7.5, 1H, H-6); 4.45 (bs, 1H, OH); 3.91 (t, J=6.2, 2H, CH2-OAr); 3.28-3.18 (m, 2H, CH 2 -OH); 2.80-2.70 (m, 2H, CH2-N); 2.69-2.55 (m, 1H, CH); 2.20 (s, 3H, CH3-Ar(2)); 2.07 (s, 3H, CH3-Ar(3)); 1.87-1.80 (m, 2H, R-CH2-R); 1.56 (bs, 1H, NH); 0.90 (d, J=6.4, 3H, CH3).
2 N -[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-메틸-1-프로판올 (47)
M.p =128-130℃; Rf=0.22 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3275, 3074, 2963, 2904, 2870, 2814, 2752, 2718, 2662, 2568, 2349, 2147, 1881, 1584, 1469, 1263, 1089; C15H25NO2 (251.37) [%] Ncalc /analyzed:5.57/5.51; Ccalc /analyzed: 71.67/71.57; Hcalc /analyzed: 10.02/10.07.
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 (48)
M.p.=82-84℃; Rf=0.24 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3258, 3100, 2964, 2922, 2863, 2815, 1910, 1584, 1464, 1255, 1096, 768; C15H25NO2 (251.37) [%]: Ncalc /analyzed:5.57/5.53; Ccalc /analyzed: 71.67/71.43; Hcalc /analyzed: 10.02/10.01.
R,S -2 N -[(2,3-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-페닐에탄올 (49)
M.p.=111-112℃; Rf=0.38 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3333, 3322, 3063, 3030, 2946, 2922, 2895, 2844, 2754, 1953, 1582, 1256, 1102, 703; C19H25NO2 (299.42) [%]: Ncalc /analyzed:4.68/4.63; Ccalc /analyzed: 76.22/76.21; Hcalc /analyzed: 8.42/8.43.
R,S -1 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-프로판올 (50)
M.p.=76-78℃; Rf=0.28 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C14H23NO2 (237.34).
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (51)
M.p.=84-86℃; Rf=0.25 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3307, 3134, 2972, 2948, 2930, 2876, 2838, 2680, 2361, 2341, 1473, 1207, 1053, 782; C14H23NO2 (237.34) [%]: Ncalc /analyzed:5.90/5.85; Ccalc /analyzed: 70.85/70.87; Hcalc /analyzed: 9.77/9.44.
R -(-)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 염산염 (52)
M.p.=119-120℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); C14H24NO2Cl (273.80).
2 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-메틸-1-프로판올 (53)
M.p.=73-75℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.27 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3272, 3071, 2988, 2970, 2942, 2902, 2870, 2817, 2757, 1592, 1477, 1210, 1073, 764; C15H25NO2 (251.37) [%]: Ncalc /analyzed:5.57/5.44; Ccalc /analyzed: 71.67/71.60; Hcalc /analyzed: 10.02/10.10.
R,S -1 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-2-부탄올 (54)
M.p.=62-64℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.26 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3259, 3122, 2972, 2960, 2917, 2850, 2820, 2776, 2348, 1911, 1594, 1476, 1461, 1204, 1064; 1H-NMR: (DMSO-d6) 500.13 MHz, δ ppm) 7.00 (d, J=7.5, 2H, H-3, H-5); 6.88 (dd, J=7.5, J=7.5, 1H, H-4); 4.38 (bs, 1H, OH); 3.77 (t, J=6.2, 2H, CH2-OAr); 3.46-3.37 (m, 1H, CH); 2.78-2.67 (m, 2H, CH2-CH 2 -N); 2.55 (dd, J=11.4, J=4.4, 1H, NH-CHH-CH); 2.42 (dd, J=11.4, J=7.5, 1H, NH-CHH-CH); 2.21 (s, 6H, CH3-Ar(2.6)); 1.89-1.82 (m, 2H, R-CH 2 -R); 1.63 (bs, 1H, NH); 1.47-1.37 (m, 1H, CHH(Et)); 1.35-1.25 (m, 1H, CHH(Et)); 0.86 (t, J=7.4, 3H, CH3(Et)), C15H25NO2 (251.37), [%]: Ncalc /analyzed:5.57/5.52; Ccalc /analyzed: 71.67/71.68; Hcalc /analyzed: 10.02/10.41.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 염산염 (55)
M.p.=125-127℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.26 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3301, 3020, 2970, 2921, 2845, 2813, 2670, 2504, 2355, 1460, 1202, 761; C15H26NO2Cl (287.82), [%]: Ncalc /analyzed:4.87/4.88; Ccalc /analyzed: 62.60/62.39; Hcalc /analyzed: 9.10/8.94.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)프로필]아미노-1-페닐에탄올 (56)
M.p.=90-92℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.39 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3308, 3063, 3031, 2928, 2896, 2837, 2769, 2733, 1454, 1199, 759, 699; C19H25NO2 (299.42), [%]: Ncalc /analyzed:4.68/4.68; Ccalc /analyzed: 76.21/76.64; Hcalc /analyzed: 8.42/8.76.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)프로필]아미노-1-프로판올 (57)
M.p =74-75℃ (톨루엔/헵탄 (1/1)); Rf=0.27 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3287, 3109, 2978, 2960, 2937, 2902, 2864, 2842, 1594, 1465, 1265, 1083, 1046, 778; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.28 (ddd, J=7.9, J=1.7, J=0.6, 1H, H-3); 7.17 (ddd, J=7.6, J=1.7, J=0.7, 1H, H-5); 7.02 (ddd, J=7.9, J=7.6, J=0.4, 1H, H-4); 4.52 (bs, 1H, OH); 3.92 (t, J=6.3, 2H, Ar-O-CH2); 3.26 (dd, J=10.4, J=5.6, 1H, CHH-OH); 3.24 (dd, J=10.4, J=6.2, 1H, CHH-OH); 2.85-2.54 (m, 3H, C-H + CHH-NH + CHH-NH); 2.28- 2.26 (m, 3H, Ar-CH3); 1.88 (M.P., J=6.3, J=6.7, 2H, R-CH2-R); 1.64 (bs, 1H, NH); 0.92 (d, J=6.3, 3H, R-CH3), C13H20NO2Cl (257.77), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.41; Ccalc /analyzed: 60.58/60.49; Hcalc /analyzed: 7.82/7.73.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)프로필]아미노-1-부탄올 염산염 (58)
M.p=116-118℃; Rf=0.36 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3352, 3035, 2968, 2898, 2848, 1463, 1261, 764; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 9.06 (bs, 2H, NH2 +); 7.25-6.92 (m, 3H, H-Ar); 4.62 (bs, 1H, OH); 4.05-4.00 (m, 3H, -CH 2 -OH, ArO-CH2-); 3.90-3.84 (m, 1H, -CH 2 -OH); 3.53-3.35 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH 2 -N); 3.14 (bs, 1H, NH-CH); 2.52-2.43 (m, 2H, 0-CH2-CH 2 -CH2-NH); 2.29 (s, 3H, Ar-CH3); 1.91 (m, 2H, -CH-CH 2 -CH3); 1.05 (t, J=7.4, 3H, -CH-CH2-CH 3 ), C14H23NO2Cl2 (308.25), [%]: Ncalc /analyzed:4.54/4.55; Ccalc /analyzed: 54.55/54.45; Hcalc /analyzed: 7.52/7.45.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]-2 N -메틸아미노-1-에탄올 (59)
M.p.=90-91℃; Rf=0.66 (톨루엔/아세톤 (5/1)); 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.05-6.99 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.89 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.83 (t, J=5.3, 0.6H, OH); 4.64 (t, J=5.5, 0.4H, OH); 4.53 (s, 1.2H, 0-CH2-C=O); 4.45 (s, 0.8H, 0-CH2-C=O); 3.56-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.42-3.32 (m, 2H, CH 2 -OH); 3.01 (s, 1.2H, N-CH3); 2.87 (s, 1.8H, N-CH3); 2.22 (s, 2.4H Ar-(CH3)2); 2.21 (s, 3.6H, Ar-(CH3)2); C13H19NO3 (237.30); [%]: Ncalc /analyzed:5.90/5.88; Ccalc /analyzed: 65.80/65.96; Hcalc /analyzed: 8.07/8.02.
R,S -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (60)
M.p.=95-96℃; Rf=0.76 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
R -(+)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (61)
M.p=121-123℃; Rf=0.76 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
S -(-)-2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (62)
M.p.=121-123℃; Rf=0.76 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C13H19NO3 (237.30).
R,S -1 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (63)
M.p.=96-97℃; C14H21NO3 (251.30).
trans -4 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-시클로헥산올 (64)
M.p.=161-162℃; Rf=0.48 (톨루엔/아세톤 (5/1)); 1H-NMR: (DMSO-d6) 500.13 MHz, δ ppm) 7.80 (d, J=8.2, 1H, NH); 7.06-6.97 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6.96-6.90 (m, 1H, H-4(Ar)); 4.49 (d, J=4.4, 1H, OH); 4.16 (s, 2H, 0-CH2-C=O); 3.70-3.57 (m, 1H, CH-OH(C6H10)); 3.43-3.33 (m, 1H, CH-NH(C6H10)); 2.22 (s, 6H, Ar-(CH3)2); 1.92-1.71 (m, 4H, C6H10); 1.44-1.16 (m, 4H, C6H10); C16H23NO3 (277.35), [%]: Ncalc /analyzed:5.05/5.06; Ccalc /analyzed: 69.30/69.50; Hcalc /analyzed: 8.36/8.35.
D -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노프로피온아미드 (65)
M.p.=177-178℃; Rf=0.77 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3351, 3266, 3182, 3076, 2980, 2970, 2927, 2865, 2805, 1666, 1200, 774; C13H18N2O3 (250.30), [%]: Ncalc /analyzed:11.19/11.22; Ccalc /analyzed: 62.38/62.08; Hcalc /analyzed: 7.25/7.60.
D,L -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노부티르아미드 (66)
M.p=182-184℃; Rf=0.71 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); Rf=0.88 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); C14H20N2O3 (264.33), [%] : Ncalc /analyzed:10.64/10.51; Ccalc /analyzed: 63.58/63.54; Hcalc /analyzed: 7.62/7.52.
D,L -2 N -[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노프로피온산의 N -메틸아미드 (67)
M.p.=129-131℃; Rf=0.78 (CHC13/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3297, 3116, 3041, 2978, 2956, 2923, 2878, 2854, 1651, 1531, 1198, 764; C14H20N2O3 (264.33), [%]: Ncalc /analyzed:10.60/10.53; Ccalc /analyzed: 63.61/62.91; Hcalc /analyzed: 7.62/7.44.
R,S -1 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올 (68)
M.p.=102-104℃; Rf=0.82 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3425, 3350, 2961, 2920, 2874, 1654, 1542, 1467, 1262, 1044; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.38 (bs, 1H, NH); 7.26-6.97 (m, 3H, H-Ar); 4.43 (s, 2H, 0-CH2-CO); 4.08-3.98 (m, 1H, -CH-OH); 3.62-3.54 (m, 1H, NH-CHH); 3.34-3.25 (m, 1H, NH-CHH); 2.51 (bs, 1H, OH); 2.31 (s, 3H, CH3-Ar); 1.25 (d, J=6.4, 3H, CH-CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.12; Ccalc /analyzed: 55.93/56.19; Hcalc /analyzed: 6.26/6.32.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (69)
M.p =88-90℃; Rf=0.87 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3407, 3376, 2973, 2927, 2879, 1651, 1556, 1267; 1H-NMR: (DMSO-d6) 500.13 MHz, δ ppm) 7.76 (d, J=8.5, 1H, NH); 7.31 (dd, J=8.0, J=1.8, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.8, 1H, H-5); 7.07 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.78 (bs, 1H, OH); 4.35 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.28 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.04-3.82 (m, 1H, CH); 3.48-3.33 (m, 2H, CH 2 -OH); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.10 (d, J=6.7, 3H, -CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.35; Ccalc /analyzed: 55.93/56.19; Hcalc /analyzed: 6.26/6.39.
R -(-)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (70)
M.p =111-113℃; Rf = 0.82 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3407, 3295, 2974, 2934, 2875, 1655, 1541 1264; 1H-NMR: (DMSO-d6) 500.13 MHz, δ ppm) 7.36-6.98 (m, 4H, NH, H-Ar); 4.41 (s, 2H, -0-CH2-CO); 4.24-4.12 (m, 1H, -CH-CH3); 3.75 (dd, J=3.6, J=11.0, 1H, CHH-OH); 3.64 (dd, J=6.2, J=11.0, 1H, CHH-OH); 2.77 (bs, 1H, OH); 2.31 (s, 3H, CH3-Ar); 1.28 (d, J=6.9, 3H, CH-CH3), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.38; Ccalc /analyzed: 55.93/56.06; Hcalc /analyzed: 6.26/6.48; (c=1%, CH3OH): [α]546 19.5=-3.50°; [α]589 19.1=-3.80°.
S -(+)-2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (71)
M.p.=111-113℃; Rf=0.82 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); (c=l%, CH3OH): [α]546 19.5=+ 3.50°; [α]589 19.1=+ 3.74°.
R,S -1 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (72)
M.p.=96-97℃; Rf = 0.70 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3421, 3337, 2969, 2921, 2878, 1655, 1541, 1458, 1225, 1045; 1H-NMR: (DMSO-d6 500.13 MHz, δ ppm) 7.91 (dd, J=6.1, J=5.2, 1H, NH); 7.32 (dd, J=8.0, J=1.5, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.5, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.73 (d, J=5.3, 1H, OH); 4.34 (s, 2H, O-CH2-C-O); 3.52-3.45 (m, 1H, CH); 3.26 (ddd, J=13.1, J=6.1, J=4.8, 1H, CHHC); 3.10 (ddd, J=13.1, J=6.9, J=5.2, 1H, CHHC); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.48-1.19 (m, 1H, CHH(Et)); 1.36-1.26 (m, 1H, CHH(Et)); 0.88 (t, J=7.5, 3H, CH3(Et)), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: Ncalc /analyzed:5.15/5.24; Ccalc /analyzed: 57.46/58.02; Hcalc /analyzed: 6.67/6.60.
R,S -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-부탄올 (73)
M.p.=59-60℃; Rf = 0.84 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3278, 3075, 2966, 2934, 2875, 1655, 1547, 1263, 1047; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.67 (d, J=8.7, 1H, NH); 7.31 (dd, J=8.2, J=1.7, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=8.0, J=7.6, 1H, H-4); 4.74 (t, J=5.5, 1H, OH); 4.38 (d, J=14.1, 1H, 0-CH-HC=O); 4.31 (d, J=14.1, 1H, 0-CHHC=O); 3.80-3.72 (m, 1H, CH); 3.51-3.32 (m, 2H, CH2-OH); 2.30 (s, 3H, Ar-CH3); 1.62 (qdd, J=18.9, J=7.4, J=5.2, 1H, CHH(Et)); 1.43 (qdd, J=18.9, J=8.6, J=7.4, 1H, CHH(Et)); 0.87 (t, J=7.4, 3H, -CH3), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: Ncalc /analyzed:5.15/5.15; Ccalc /analyzed: 57.46/57.79; Hcalc /analyzed: 6.68/7.25.
D,L- N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (74)
M.p.=199-201℃; Rf=0.86 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1421, 1247, 1221; 1H-NMR: (DMS0-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.50 (bs, 1H, CO-NH); 7.25-6.98 (m, 3H, H-Ar); 4.80-4.70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4.46 (dd, J=14.9, J=20.3, 2H, 0-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.58 (d, J=7.2, 3H, CH-CH 3 ), C12H14NO4Cl (271.70), [%]: Ncalc /analyzed:5.16/5.12; Ccalc /analyzed: 53.04/53.17; Hcalc /analyzed: 5.19/5.37.
D -(+)- N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (75)
M.p.=186-188℃; Rf=0.53 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1224; 1H-NMR: (DMS0-d6; 500.13 MHz, δ ppm) 7.50 (bs, 1H, CO-NH); 7.25-6.98 (m, 3H, H-Ar); 4.80-4.70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4.46 (dd, J=14.9, J=20.3, 2H, 0-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 1.58 (d, J=7.2, 3H, CH-CH 3 ), C12H14NO4Cl (271.70), [%]: Ncalc /analyzed:5.16/5.11; Ccalc /analyzed: 53.04/53.23; Hcalc /analyzed: 5.19/5.43; (c=1%, CH3OH): [α]546 19.5=+ 9.40°; [α]589 19.1=+ 8.48°.
L -(-)- N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]알라닌 (76)
M.p.=186-188℃; Rf=0.53 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); (c=1%, CH3OH): [α]546 19.5=- 9.40°; [α]589 19.1=- 9.10°.
D,L -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르산 (77)
M.p.=172-174℃; Rf=0.62 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3372, 2978, 2925, 2880, 2747, 2548, 1727, 1633, 1241, 1047, 777; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 8.11 (d, J=7.8, 1H, NH); 7.31 (dd, J=7.8, J=1.7, 1H, H-3); 7.21 (dd, J=7.6, J=1.7, 1H, H-5); 7.08 (dd, J=7.8, J=7.6, 1H, H-4); 4.44 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.37 (d, J=14.0, 1H, CHH-O-Ar); 4.32-4.22 (m, 1H, CH); 2.31 (s, 3H, Ar-CH3); 1.94-1.64 (m, 2H, -CH 2 -CH3); 0.90 (t, J=7.3, 3H, CH2-CH 3 ), C13H16NO4Cl (285.73), [%]: Ncalc /analyzed:4.90/4.87; Ccalc /analyzed: 54.65/54.70; Hcalc /analyzed: 5.64/5.69.
D,L -2 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르아미드 (78)
M.p.=169-171℃; Rf=0.77 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/3)); IR (KBr, cm-1) ν: 3369, 3262, 3194, 3065, 2968, 2930, 2872, 1650, 1428, 1261; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz δ ppm) 7.45 (bs, 1H, CO-NH); 7.26-6.98 (m, 3H, H-Ar); 6.15 (bs, 1H, CO-NH 2 ); 5.52 (bs, 1H, CO-NH 2 ); 4.56-4.49 (m, 1H, CO-NH-CH); 4.45 (s, 2H, 0-CH2-CO); 2.32 (s, 3H, CH3-Ar); 2.17-1.98 (m, 1H, CHH-CH3); 1.87-1.62 (m, 1H, CHH-CH3); 1.03 (t, J=7.4, 3H, CH2-CH 3 ), C13H17N2O3Cl (284.75), [%] : Ncalc /analyzed:9.84/9.75; Ccalc /analyzed: 54.83/55.01; Hcalc /analyzed: 6.02/6.12.
4 N -[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노부티르산 (79)
M.p.=103-105℃; Rf=0.70 (CH3OH/에틸 아세테이트 (1/1)); IR (KBr, cm-1) ν: 3394, 2955, 2925, 2729, 2672, 1730, 1646, 1206, 1038; C13H16NO4Cl (285.73), [%]: Ncalc /analyzed:4.90/4.66; Ccalc /analyzed: 54.65/54.47; Hcalc /analyzed: 5.64/5.63.
R,S -1 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-프로판올 (80)
M.p.=76-78℃; Rf=0.86 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3426, 3330, 2972, 2919, 2875, 1651, 1248, 1192, 1134, 805; 1H-NMR: (DMSO-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.16-7.10 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 6.97 (bs, 1H, NH); 6.69 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.49 (s, 2H, 0-CH2-CO); 4.02-3.92 (m, 1H, NH-CH2-CHOH); 3.60-3.52 (m, 1H, NH-CHH); 3.25-3.16 (m, 1H, NH-CHH); 2.26 (s, 3H, CH3Ar); 2.10 (bs, 1H, OH); 1.21 (d, J=6.4, 3H, CH-CH 3 ), C12H16NO3Cl (257.72), [%]: Ncalc /analyzed:5.43/5.24; Ccalc /analyzed: 55.93/56.03; Hcalc /analyzed: 6.26/6.48.
R,S -1 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (81)
M.p =78-80℃; Rf=O.88 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3429, 3326, 2963, 2936, 2917, 2878, 1549, 1245, 803; 1H-NMR: (DMS0-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.13-7.08 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 7.01 (bs, 1H, NH); 6.6 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.45 (s, 2H, 0-CH2-CO); 3.70-3.54 (m, 2H, NH-CHH-CHOH); 3.24-3.15 (m, 1H, NH-CHH-CHOH); 2.58 (s, 1H, OH); 2.23 (s, 3H, CH3Ar); 1.54-1.44 (m, 2H, -CH 2 -CH3); 0.95 (d, J=7.5, 3H, CH2-CH3), C13H18NO3Cl (271.75), [%]: Ncalc /analyzed:5.15/5.24; Ccalc /analyzed: 57.46/57.45; Hcalc /analyzed: 6.68/7.01.
R,S -2 N -[(4-클로르-2-메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올 (82)
M.p=111-112℃; Rf=0.90 (CH3OH); IR (KBr, cm-1) ν: 3379, 3288, 3084, 3061, 3027, 2989, 2954, 2925, 2866, 1657, 1548, 1491, 1250; 1H-NMR: (DMS0-d6, 500.13 MHz, δ ppm) 7.37-7.10 (m, 7H Ar); 6.9 (bs, 1H, CO-NH); 6.3 (d, J=8.5, 1H, H-6 Ar); 4.88-4.84 (m, 1H, CH-OH); 4.43 (s, 2H, 0-CH2-CO); 3.83-3.75 (m, 1H, NH-CHH); 3.50-3.43 (m, 1H, NH-CHH); 2.86 (bs, 1H, OH); 2.18 (s, 3H, CH3Ar), C17H18NO3Cl (319.79), [%]: Ncalc /analyzed:4.38/4.36; Ccalc /analyzed: 63.85/64.07; Hcalc /analyzed: 5.67/5.52.
R,S -2 N -[(2.4.6-트리메틸페녹시)아세틸]아미노-1-페닐에탄올 (83)
M.p.=119-120℃; Rf=0.79 (톨루엔/아세톤 (5/1)); 1H-NMR: (500.13 MHz, DMSO-d6,δ ppm) 7.87 (t, J=5.6, 1H, NH); 7.41-7.30 (m, 4H, H-2(Ar)', H-3(Ar)', H-5(Ar)', H-6(Ar)'); 7.28-7.21 (m, 1H, H-4(Ar)'); 6.81 (s, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 5.52 (d, J=4.4, 1H, OH); 4.77-4.72 (m, 1H, CH); 4.12 (s, 2H, 0-CH2-C=O); 3.56-3.48 (m, 2H, N-CH2); 3.47-3.41 (m, 1H, NH-CHH-CH); 3.37-3.29 (m, 1H, NH-CHH-CH); 2.18 (s, 3H, Ar-4-(CH3)); 2.15 (s, 6H, Ar-2.6-(CH3)2, C19H23NO3 (313.38), [%]: Ncalc /analyzed:4.47/4.57; Ccalc /analyzed: 72.82/72.90; Hcalc /analyzed: 7.39/7.41.
표 1. [(페녹시)에틸]아미노알칸올
Figure 112010047133687-pct00011
Figure 112010047133687-pct00012
Figure 112010047133687-pct00013
Figure 112010047133687-pct00014
Figure 112010047133687-pct00015
표 2. [(페녹시)프로필]아미노알칸올
Figure 112010047133687-pct00016
Figure 112010047133687-pct00017
Figure 112010047133687-pct00018
표 3. [(페녹시)아세틸]아미노알칸올
Figure 112010047133687-pct00019
Figure 112010047133687-pct00020
Figure 112010047133687-pct00021

실시예 4. 제조된 화합물의 생물학적 활성 분석
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 테스트를 수행하였다: 마우스 및 래트에서의 MES (최대 전기자극 발작, maximal electroshock seizures), ScMet (피하 펜틸렌테트라졸, subcutaneous pentylenetetrazol) 및 TOX (신경독성 테스트, neurotoxicity test)(복막 내 및 경구 투여).
경련 방지 활성을 측정하기 위하여, 발작 동물 모델을 이용하여 스크리닝 테스트를 수행하였다. 테스트는 처음에 마우스(Carworth Farms No. 1)에서 수행하고, 만일 활성이 입증되면 래트(Sprague-Dawley)에서 수행하였다. 테스트는 동물에게 화합물을 투여하고 일정한 시간 후에 인간에서의 간질 발작과 유사한 상태를 유도하는데 기초하였다. 각각의 물질(메틸셀룰로즈 내에 용해된 후)은 2 개의 가능한 투여 경로인 복막 내 또는 경구로 30, 100, 및 300 mg/kg 체중(b.w.)(마우스)의 투여량 또는 30 및 50 mg/kg 체중(래트)의 투여량으로 표준적으로 테스트하였다. 적절한 테스트를 화합물의 투여 0.5 및 4 시간 후에 수행하였다. 30 mg/kg 체중(마우스)에서 활성을 나타내는 물질의 경우, 10 및 3 mg/kg 체중의 투여량에서도 테스트를 수행하였다.
최대 전기자극 발작( MES ) 테스트는 전신성 강직성-간대성 발작(대발작 간질)에 대한 활성을 확인하는, 전기적 테스트이다 [9]. 문헌에 따르면, 최대 활성 화합물은 전압개폐성 나트륨 채널을 억제하는 것이다 [10]. 그 과정은 언급된 투여량을 동물에게 투여하고, 0.5 또는 4 시간 후에 각막 전극을 부착한 뒤(마취제 점안 후: 0.9% NaCl 내 0.5% 테트라카인 하이드로클로라이드) 전류를 가하는 것이다(60 Hz, 0.2 s, 50 mA (마우스) 또는 150 mA (래트)). 테스트된 물질이 경련 방지 활성을 나타내면, 사용된 전기 펄스가 동물에서 강직성-간대성 발작을 나타내지 않을 것이다. 보통, 30 mg/kg 체중의 투여량에서 테스트는 1 마리의 마우스에서 0.5 또는 4 시간 후에 수행되며, 100 mg/kg 체중의 투여량에서는 3마리의 마우스에서, 300 mg/kg 체중의 투여량에서는 1 마리의 마우스에서 수행된다 [11-12].
피하 메트라졸 테스트( ScMet )는 발작이 없을 때(소발작) 화합물의 활성을 테스트하는, 화학적 테스트이다. 펜테트라졸(메트라졸)은 GABAA 수용체 복합체 내 염 화물 채널을 막기 위해 고려되어지며, 이에 따라 동물 내 특정 투여량에서 간대성 근경련을 야기하고, 그 후 간헐적 발작을 야기한 다음 강직성 발작을 야기한다. 그 과정은 테스트되는 화합물을 투여하고, 0.5 또는 4 시간 후에 0.9% NaCl 내 0.85% 용액으로 85 mg/kg 체중(마우스) 또는 70 mg/kg 체중(래트)의 투여량으로 펜틸렌테트라졸을 피하 투여하는 것이다. 펜틸렌테트라졸의 투여량이 동물 내에서 발작을 유도하지 않으면 테스트되는 물질이 경련 방지 활성을 나타낸다. 보통 테스트는 단 한 마리의 동물에서 수행된다.
신경독성 테스트 ( TOX )는 신경독성을 나타내는 물질을 제거하기 위하여 수행된다. 이는 로타로드 테스트를 이용하여 수행된다. 동물을 6 rpm으로 회전하는 플라스틱 로드(직경 1 inch) 상에 올려놓았다. 상기 로드를 동물이 뛰어내리는 것을 단념하는 높이에 두었다. 테스트되는 화합물(테스트 0.5 또는 4 시간 전에 투여된)이 신경독성 효과(운동 실조, 진정 작용, 흥분)를 나타내지 않는다면, 동물은 적어도 1 분 동안 로드 상에서 그 위치를 유지할 것이다. 신경독성은 동물이 3 회의 시험 중 어느 한 번이라도 1 분 동안 로드 상에 머무르지 못하는 경우를 나타낸다 [11]. 보통 테스트는 4 마리(0.5 시간) 및 2 마리(4 시간)의 마우스에서 30 mg/kg 체중의 투여량으로, 8 마리(0.5 시간) 및 4 마리(4 시간)의 마우스에서 100 mg/kg 체중의 투여량으로, 4 마리(0.5 시간) 및 2 마리(4 시간)의 마우스에서 300 mg/kg 체중의 투여량으로 수행한다. 또 다른 일반적으로 사용되는 테스트 - 침니 테스트 - 의 결과가 상기에서 기술한 테스트와 일치한다는 점이 언급되어야 한다 [13].
마우스에서의 결과
화합물 1 - 83에 대하여 초기 약리학적 스크리닝을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure 112010047133687-pct00022
Figure 112010047133687-pct00023
Figure 112010047133687-pct00024
Figure 112010047133687-pct00025
Figure 112010047133687-pct00026
Figure 112010047133687-pct00027
Figure 112010047133687-pct00028
a) 보호된 동물의 수 / 사용된 동물의 수; b) 운동 장애를 나타내는 동물의 수 / 사용된 동물의 수; - 비활성 또는 신경무독성; │테스트 안함.
최대 활성 물질에 대하여, 복막 내 및 경구 투여에 대한, 최대 효과에 도달하는 시간(time to peak effect, TPE), ED50 투여량(동물의 50%에서 활성인 최저 투여량), TD50 (동물의 50%에서 신경독성인 최저 투여량) 및 보호 지수(PI)가 있다.
몇몇의 화합물에 대하여, 전-경련 활성을 위한 테스트(TTE 테스트)는 물론 국부 발작에서의 활성에 대한 테스트(대뇌 변연계 관련, 6 Hz 테스트, 해마 자극)가 수행되었다. 약물내성 발작에서의 활성이 나타났다(라모트리진-내성의 편도 자극, 래트, 복막 내). 소리에 의해 유도된 발작 억제에 대한 테스트(Frings mice)가 화합물 12 및 26-28에 대해 수행되었다. 비쿠쿨린, 피크로톡신 및 NMDA에 의해 유도된 발작에 대하여 전기 생리학적 테스트를 또한 수행하였다. (필로카르핀 유도) 간질 상태의 예방이 주의된다.
포르말린 테스트가 신경병증성 통증은 물론 염증성 통증 상태에서의 진통 활성을 나타내었다. 돌연변이 작용에 대한 테스트(Ames' and Vibrio harveyi)에서 이 문제에 관한 광범위한 안전성이 나타났다. 다른 약물과의 가능한 상호작용 예측을 위한 시토크롬 P450에서의 테스트에서 광범위한 안전성이 나타났다 - CYP2D6의 비-길항적인 억제 (Ki=22.3 μM).
그 결과 화합물 12가 마우스 및 래트 내에서 MES에 대한 활성이 있음이 나타났다. 하기에 ED50과 몇몇 테스트에 대한 PI 값을 나타내었다:
TPET0X = 0.25 시간; TPEMES= 0.25 시간
ED50 (MES, 마우스, 복막 내, 0.25 시간)=5.34 mg/kg 체중; PI (MES, 마우스, 복막 내)=5.51
ED50 (MES, 암컷 마우스, 복막 내, 0.25 시간)=22.28 mg/kg 체중; PI (MES, 마우스, 복막 내)=1.74
ED50 (MES, 마우스, 경구, 0.25 시간)=51,19 mg/kg 체중; PI (MES, 마우스, 경구)=2.82
ED50 (MES, 래트, 경구, 0.25 시간)=28,60 mg/kg 체중; PI (MES, 래트, 경구) > 17.48
ED50 (MES, 래트, 복막 내, 0.25 시간)=7.43 mg/kg 체중; PI (MES, 래트, 복막 내)=6.74
ED50 (6 Hz, 마우스, 복막 내, 44 mA, 0.25 시간)=30.02 mg/kg 체중
ED50 (6 Hz, 암컷 마우스, 복막 내, 44 mA, 0.25 시간)=41.3 mg/kg 체중
ED50 (6 Hz, 마우스, 복막 내, 22 mA, 0.25 시간)=43.81 mg/kg.
ED50 (6 Hz, 암컷 마우스, 복막 내, 22 mA, 0.25 시간)=7.06 mg/kg.
ED50 (프링스(Frings) 마우스, 0.25 시간)=5.39 mg/kg 체중
ED50 (자극, 래트, 해마, 0.25 시간) > 30 mg/kg 체중
ED50 (BIC, 0.25 시간) > 75 mg/kg 체중
ED50 (PIC, 0.25 시간) > 75 mg/kg 체중
화합물 12는 전압에 의존하여 전압개폐성 나트륨 채널을 막는다. MES 테스트에서, 시냅스 후 흥분성 전류를 억제함으로써 발작을 억제한다. 전기적 자극에서(래트, 해마), 상기 물질은 60 mg/kg 체중의 투여 후 0.25 시간에 활성을 나타낸다. 메트라졸 테스트에서, 첫 번째 경련까지의 평균 시간은 대조구에서의 30.07 (±1.23) 분 대비, 5 mg/kg 체중의 투여량에서는 27.3 ± 0.2 분이었고, 30 mg/kg 체중의 투여량에서는 27.6 (±0.3) 분이었다. 투여 후 첫 번째 간헐성 경련까지의 평균 시간은 대조구에서의 34.38 (±0.94) 분 대비, 5 mg/kg 체중의 투여량에서는 33.6 (±1.23) 분이었고, 30 mg/kg 체중의 투여량에서는 32.70 (±1.28) 분이었다. 도 3의 포르말린 테스트 결과는 신경병증성 통증(처음 10분 상태) 및 염증성 통증(다음 30분 상태)을 억제하는 것으로 나타났다.
포르말린 테스트는 또한 화합물 26에 대해서도 수행하였다.
테스트는 뒷다리에 포르말린을 주입한 마우스에서 통증(신경병증성과 그 후의 염증성)을 유발하는 물질로서 포름알데하이드를 사용하여 수행하였다. 테스트는 복막 내로 마우스에 21.44 mg/kg 체중이 투여되는 ED50 (MES, 마우스, 복막 내)과 동등한 테스트되는 물질의 투여량을 사용하고, TPE 시간 (MES, 마우스, 복막 내 = 0.25 시간) 이후에 통증 자극에 대해 동물이 반응하는 시간(사지 핥기)을 측정하기 위하여 포르말린을 투여하였다.
투여 후 처음 10 분 동안, 마우스는 뒷다리를 핥았으며(급성 상태), 그 후 행동 변화에 있어 짧은 정지가 있었고, 그 다음 마우스는 이후 20-30 분 (염증성 상태) 동안 다시 다리를 핥았다 (화합물 12에 대한 도 3 및 화합물 26에 대한 도 4).
급성 상태는 말초 신경에 대한 직접적인 영향을 나타내고 염증 상태는 손상된 조직과 신경으로부터의 염증 매개물질의 분비와 관련된다. 상기 기술된 모델은 말초 신경 활성화에 따른 급성 및 만성의 과도한 신경 방전을 억제하는 물질의 효과를 테스트한다.
도 4는 21 mg/kg 체중의 투여량(MES ED50 (마우스, 복막 내)=21.44 mg/kg 체중과 상응함)에 있어, 상기 테스트에서 8 마리의 동물에 대한 계산된 평균 결과(시간)를 나타내는 그래프를 보여준다. 이로부터 알 수 있듯이, 화합물 26은 포르말린 테스트의 급성 상태를 억제하며(포르말린 투여 후 처음 대략 10분)(대조구의 64%), 이는 신경병증성 통증에서의 진통 활성을 의미한다. 상기 결과는 통계적으로 유의하다 (p<0.01). 염증성 상태에서 통증을 낮추는 것(대조구의 72%)은 통계적으로 유의하지 않다. 상기 결과를 완전히 해석하기 위하여, 도 5는 전형적인 투여량에서 카바마제핀 (CBZ) 및 밸프로산 (VPA)과 같은 공지의 항간질 약물 (AEDs)과의 비교를 나타낸다. 대조구(메틸셀룰로즈, MC)와 비교한 AUC (곡선하면적, area under curve)의 %가 작아질수록, 막대 그래프가 짧아지고 더 강한 진통 활성을 나타낸다. 그러므로, 상기 화합물이 급성 상태에서 VPA보다 더 효과적이고 VPA 및 CBZ에 비해 염증 상태에서 활성이 더 작다고 말할 수 있다.
이성질체에 대한 복막 내 및 경구 투여 후 마우스 및 래트 내 MES에서의 경련 방지 활성 비교
R,S , R -(-)i S -(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)에틸]아미노-1-프로판올
표 5
Figure 112010047133687-pct00029

상기에서 알 수 있듯이(표 5), 마우스에서, ED50은 S 거울상체보다 R 거울상체에서 더 낮았고(각각 5.34 및 8.59 mg/kg 체중), 더 높은 보호 지수 (PI)를 나타냈으며(각각 5.51 및 4.38 mg/kg 체중), 이는 R 거울상체의 더 높은 효과와 더 큰 안전성을 나타내는 것이다. 래트에서(복막 내), R은 또한 S 보다 더 높은 PI를 보였다(각각 6.74 및 5.51). 래트에서(경구), R 거울상체는 라세메이트 보다 더 유리한 ED50 (각각 28.60 및 47.03 mg/kg 체중)과 더 유리한 PI (각각 >17.48 및 <10.63)를 나타냈다. 그러므로, 이성질체들 중에서 R (화합물 12)이 S (13) 및 R,S (11)보다 더 유리한 약리학적 특성을 나타낸다고 할 수 있다.
모든 결과를 TPE=0.25 시간(MES에서와 같이) 이후에 얻었다. PI 계산을 위해 사용된 TD50s는 신경독성을 위한 로타로드(TOX) 테스트로부터 얻었다.
거울상체 R -(-)- 및 S -(+)-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (각각 화합물 27 및 28)의 활성 비교
급성 독성 - 급성 운동 장애를 야기하는 물질의 최소 투여량(복막 내); 상기 테스트는 적어도 12 마리의 래트를 사용하였으며, 투여 4 시간 후에 관찰하였다(그래프 1).
그래프 1 최소 운동 장애를 야기하는 화합물 27의 투여량 측정
Figure 112010047133687-pct00030
간질 지속상태 예방 - 동물(수컷 스프라그 다우리 알비노 래트)에게 테스트되는 물질의 투여량을 투여하였다. 0, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 시간 후에 필로카르핀을 투여하였다. 유도된 발작을 라시네스 스코어(Racine's score)에 의해 평가하였다. 화합물 27 및 28을 각각 25 및 45 mg/kg 체중의 투여량으로 복막 내 투여하였다. 이들 모두 8 마리 중 2 내지 3마리의 래트에서 보호를 나타내었다. 상기 결과를 하기에 나타내었다. 평균 체중 감소량을 투여 24 시간 후에 측정하였다.
화합물 27 및 28의 간질 지속상태 예방
표 6
Figure 112010047133687-pct00031

상기에서 알 수 있는 바와 같이(표 6), 이러한 테스트에서 활성에 필요한 투여량은 두 거울상체에서 다르며 - R이 더 유리한 것으로 확인되었다. 그러나, 복막 내 래트에서 전기적 해마 자극 발작에서는 S가 더 활성인 것으로 나타났다. 그러므로, 요약하면 거울상체 R이 간질 지속상태를 예방하는데 더욱 효과적이며, S는 대뇌 변연계의 국부적 발작을 예방하는데 더욱 효과적이었다.
하기에 화합물 26 및 28에 대한 결과를 나타내었다.
26 TPETOX = 0.25 시간; TPEMES = 0.25 시간,
26 ED50 (MES, 마우스, 복막 내, 0.25 시간) = 21.44 mg/kg 체중; PI (MES, 마우스, 복막 내) = 2.56,
26 ED50 (MES, 래트, 경구, 0.25 시간) = 67.69 mg/kg 체중; PI (MES, 래트, 경구) > 3.55,
26 ED50 (MES, 래트, 복막 내, 0.25 시간) = 7.3 mg/kg 체중; PI (MES, 래트, 복막 내) = 4.5,
26 TPE (6 Hz, 마우스, 복막 내, 32 mA) = 0.5 시간,
28 ED50 (자극, 래트, 해마, 0.25 시간) = 15.81 mg/kg 체중,
26 (LTG- 내성 편도체 발작) t = 0.25 시간; 효과적인 투여량 = 15 mg/kg 체중,
26 ED50 (소리 유발 발작, 마우스, 0.25 시간) = 6.05 mg/kg 체중,
26 ED50 (PIC, 0.25 시간) > 70 mg/kg 체중,
26 ED50 (BIC, 0.25 시간) > 70 mg/kg 체중,
26 신경병증성 통증 억제 (포르말린 테스트, 21 mg/kg 체중) = 36%.
하기에 최적의 거울상체 R -(+)-2-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (화합물 68)에 대한 약리학적 데이터를 나타내었다:
Figure 112010047133687-pct00032
ED50 (MES, 마우스, 복막 내) = 97.93 mg/kg 체중
PI (MES, 마우스, 복막 내) = 1.43
참고문헌
Figure 112010047133687-pct00033

Claims (13)

  1. 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 아미노알칸올 유도체:
    R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (26),
    R,S-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (26a),
    R-(-)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (27),
    R-(-)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 염산염 (27a),
    S-(+)-2N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)에틸]아미노-1-부탄올 (28),
    R,S-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (60),
    R-(+)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (61),
    S-(-)-2N-[(2,6-디메틸페녹시)아세틸]아미노-1-프로판올 (62), 및
    R,S-1N-[(2-클로르-6-메틸페녹시)아세틸]아미노-2-부탄올 (72).
  2. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 신경학적인 원인의 질환 또는 증상의 예방 및/또는 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 신경학적인 원인의 질환 또는 증상이 간질, 발작, 신경병성 통증 및 염증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 간질이 대발작 간질, 정신운동성 간질, 국부 발작, 및 간질 지속상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 발작이 근간대성 발작, 및 소리, 빛, 화학적 자극, 유전적 기원, 또는 신경 손상에 의한 발작으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 신경병성 통증이 당뇨병성 신경병성 통증, 암 통증, AIDS 신경병성 통증, 척수 손상 통증, 환지 통증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  6. 0.010-0.015 몰의 (페녹시)에틸 또는 3-(페녹시)프로필 브로마이드를 100 ㎖ 플라스크에 넣은 다음, 0.010-0.015 몰의 아미노알칸올과 무수 K2CO3를 넣고, 상기 혼합물을 3-15시간 동안 환류 하에 톨루엔 내에서 가열한 후, 냉각되도록 방치한 다음, 그 후 실리카 겔을 넣고 상기 혼합물을 다시 가열한 뒤, 상기 겔과 침전된 KBr을 여과하고 잔여 혼합물을 증류하여 유성 잔류물로 만든 다음, 10-20% HCl과 활성 탄소를 첨가하고 상기 혼합물을 가열하고, 그 후 상기 현탁액을 여과한 뒤 유리 성분(free basis)을 침전시키기 위하여 상기 여과액을 5-20% NaOH로 알칼리화한 후, 벤젠 또는 톨루엔으로 추출한 뒤, 유기상을 건조시키고, 유기 용매를 유성 잔류물을 얻을 때까지 증류하여 제거한 다음 결정화함으로써, (페녹시)알킬 브로마이드로 상기 아미노알칸올을 N-알킬화하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 아미노알칸올 유도체를 제조하는 방법.
  7. 30 ㎖ 톨루엔 내 0.015-0.025 몰의 아미노알칸올을 플라스크에 넣고, K2CO3를 50 ㎖ 물 내에 용해시켜 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 냉각시켜 교반기 위에 올려 놓은 다음, 상기 혼합물에 톨루엔 내 (페녹시)아세틱 클로라이드 용액을 첨가하고, 상기 에멀젼을 0.5시간 동안 교반기 위에 방치한 다음 가열하고, 냉각시킨 후 유기상을 분리하여 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 유도체의 흰색 침전물로 결정화하는, K2CO3의 존재 하에 2개의 상을 갖는 환경(톨루엔/물)에서 (페녹시)알칸산의 염화물을 사용하여 상기 아미노알칸올 또는 아미노산 에스테르의 염산염을 N-아세틸화하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 아미노알칸올을 제조하는 방법.
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